CATEDRA FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLININCĂ

UNIVERSITATEADE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „N. TESTEMIŢANU”

TEMA cursului:

Farmacodinamia

şef catedră farmacologie

şi farmacologie clinică :
profesor universitar, d.h.ş.m. V. Ghicavîi

conferenţiar universitar, d.ş.m. V. Gavriluţa

Chişinău 2009
 Farmacodinamia – este o ramură a farmacologiei generale care studiază
locul de acţiune a medicamentelor, mecanismul lor de acţiune şi efectele
farmacologice.
Prin locul de acţiune a medicamentelor se subînţelege ineracţiunea
substanţelor medicamentoase cu substraturile biochimice, aşa numite «substraturi
ţintă».
În calitate de «substraturi ţintă» pentru medicamente servesc:
 receptorii;
 canalele ionice;
 enzimele;
 sisteme transportoare.

Receptorii. Proprietăţile şi tipurile de receptori.

Receptori - sunt macromolecule funcţional active, capabile să se unească cu

substanţele (liganzi) iniţiind reacţii biochimice în lanţ în rezultatul cărora apar
anumite efecte farmacologie.
În calitate de liganzi pot fi: neuromediatorii, hormonii, unele substanţe
biologic active endogene şi exogene şi substanţele medicamentoase. Receptorii
interacţionează numai cu anumite substanţe (substanţe care au anumite structuri
chimice). Ei posedă o anumită selectivitate faţă de ele, deaceia sunt numiţi
receptori specifici.
Rreceptorii, după localizarea lor la nivel celular se divizează în:
- membranari;
- citoplasmatici;
- nucleari.
În dependenţă de sistemele ce sunt reglate, receptorii se divizează în:
- receptorii ce efectuează controlui direct al funcţiilor enzimelor efectoare;
- receptori ce efectuează controlul direct asupra funcţiilor canalelor ionice;
- receptori cuplaţi cu G-proteinele;
- receptori ce reglează mecanismele de transcriere a acizilor nucleici
(ADN).
Receptorii enzimatici mai des sunt cuplaţi cu tirozinchinazele. La
interacţiunea lor cu liganzii are loc activarea tirozinchinazei care fosforilează
proteinele intracelulare modificând activitatea lor. Către acest tip de recepori se
referă receptorii pentru insulină, unor factori de creştere şi citochinelor. Sunt
cunoscuţi receptori cuplaţi cu guanilatciclaza. De exemplu: cuplarea cu ei a
factorului natriuretic atrial provoacă activarea guanilatciclazei şi ca rezultat creşte
nivelul de GMPc.
Receptorii cuplaţi cu canalele ionice constau din câteva subunităţi ce
înconjoară canalul ionic. La interacţiunea liganzilor cu receptorii respectivi are loc
deschiderea canalelor cu modificarea permiabilităţii membranelor celulare pentru
diferiţi ioni. Către acest tip de receptori se referă: N-colinoreceptorii, GABA-
receptorii etc. N-colinoreceptorii sunt cuplaţi cu canalele ionice de sodiu, ca
rezultat al stimulării lor are loc pătrunderea ionilor de Na intracelular (în
musculatura scheletală acest proces provoacă contracţia musculară). GABA-
receptorii deasemenea sunt cuplaţi cu canalele ionice de clor. La stimularea lor are
lor pătrunderea ionilor de Cl inracelular cu hiperpolarizarea membranelor celulare
(în sistemul nervos central acest proces provoacă întensificarea proceselor de
frânare în SNC).
Receptorii cplaţi cu G-proteinele. Aceşti receptori interacţionează cu
enzimele şi canalele ionice prin intermediul proteinelor intermediare aşa numite G-
proteine GTP dependente. De regulă un receptor este cuplat cu mai multe G-
proteine, la rândul său fiecare G-proteină în acelaşi moment poate să interacţioneze
cu câteva enzime sau canale ionice. Rezulatul acestor interacţiuni este amplificarea
efectelor.
Bine sunt studiate mecanismele declanşate la interacţiunea G-proteinelor cu
adenilatciclaza şi fosfolipaza C. Adenilatciclaza este o ezimă membranară ce
hidrolizează ATP în AMPc care activează proteinchinaza AMPc-dependentă. Ca
rezultat are lor fosforilarea proteinelor celulare. După acţiunea lor asupra activităţii
adenilatciclazei, G- proteinele se divizează în:
Gs-proteine – stimulează adenilatciclaza
Gi-proteine – inhibă adenilatciclaza
De exemplu B1-adrenoreceptorii sunt cuplaţi cu Gs-proteinele, M2-
colinoreceptori cu Gi-proteinele. Aceşti receptori sunt localizaţi pe membranele
cardiomiocitelor. La stimularea B1-adrenoreceptorilor are loc majorarea activităţii
adenilatciclazei respectiv se măreşte cantitatea de AMPcîn cardiomiocite – ca
rezultat se activează proteinchinaza ce fosforilează canalele de calciu din
membranele cardiomiocitelor prin care ionii ce Ca 2+ pătrund in interiorul celulelor.
Ca rezultat se mareşte cantitatea ioniilor de Ca intracelular cu creşterea
automatismului nodulului sinusal şi intensificarea frecvenţei contracţiilor cardiace.
Efecte contrare apar la stimularea M2-colinoreceptorilor cardiomiocitelor
(diminuarea automatismului şi frecvenţei cardiace).
Cu fosfolipaza C sunt cuplate Gq-proteinele (acivează acest ferment). Cu
Gq-proteinele sunt cuplaţi α1- adrenoreceptorii musculaturii netede a vaselor. La
stimularea acestor receptori se măreşte activitatea fosfolipazei C ce hidrolizează
fosfatidilinozitolul-4,5-difosfatul membranelor celulare cu formarea inozitol-1,4,5-
trifosfatului care interacţionează cu canalele de Ca 2+ din reticolul sarcoplasmatic
celular cu eliminarea ionilor de Ca în citoplasmă. Ionii de Ca formează complexele
Ca2+-calmodulină care activează chinazele ce fosforilează lanţurile de miozină. În
rezultat se uşurează interacţiunea dintre actină şi miozină cu majorarea
contracţiilor musculaturii netede a vaselor.
In afară de M-colinoreceptori şi adrenoreceptori mai interacţionează cu G-
proteinele şi receptorii doppaminici, unele subtipuri de receptori serotoninici,
opioizi şi histaminici.
Receptorii ce reglează transcripţia ADN-ului sunt receptori intracelulari
nucleari. Liganzi pentru aceşti receptori servesc substanţele lipofile: hormonii
steroidieni, vitaminele grupei A şi D. Ca rezultat al interacţiunii substanţelor cu
receptorii respectivi se modifică (creşte sau se micşorează) sinteza unor proteine
funcţional active.
Interacţiunile substanţă+receptor
Penrtu ca substanţa să acţioneze asupra receptorului, ea trebuie să se lege cu
receptorul. În rezultat se formează complexul «substanţă-receptor». Formarea
complexul «substanţă-receptor» se realizează pe baza legăturilor intermoleculare.
Există câteva tipuri de aceste legături:
 Legături covalente – сel mai dur tip de legături intermoleculare. Ele se
formează între doi atomi pe baza perechei comune de electroni. Legăturile
covalente сel mai des asigură legăturile ireversibie a substanţelor
(fenoxibenzamina cu α-adrenoreceptorii).
 Legături ionice – mai puţin dure – apar între grupările cu sarcini diferite
(interacţiuni electrostatice).
 Ion-dipol şi dipol-dipol legături – după caracter sunt asemănătoare cu
legăturile ionice. Moleculele electroneutre ale substanţelor medicamentoase
nimerind în câmpul electrostatic al membranelor celulare sau aflându-se în
înconjurate de ioni sunt implicate în formarea dipolilor induşi.
 Legături hidrogenice – sunt legeturi slabe. Atomul de hidrogen este capabil
de a se lega cu atomii de oxigen, azot, sulf. Pentru formarea acestor legături este
necesar ca moleculele să se afle la distanţa dintre ele nu mai mare de 0,3 nm.
 Legăturile Van-der-vaals – cele mai slabe legaturi. Se formează între orice
doi atomi, dacă ei se află la o distanţă nu mai mare de 0,2 nm. La mărirea distanţei
aceste legături se slăbesc.
 Legăturile hidrofobe – se formează la interacţiunea moleculelor nepolare
aflate în mediul hidric.
Pentru caracterizarea legăturilor «substanţă-receptor» se utilizează termenul
de afinitate.
Afinitate (din lat. Affinis – înrudit) – se defineşte ca capacitatea substanţei
de a se lega cu receptorul, în rezultatul căreia se formează complexul «substanţă-
receptor». În afară de aceasta, termenul de afinitate se itilizează pentru a
caracteriza duritatea legăturilor substanţelor cu receptorii (durata de existenţă a
complexului «substanţă-receptor»). Măsura cantitativă a afinităţii este consanta de
disociere (Kd).
Constanta de disociere este egală cu concentraţia substanţei, în prezenţa
cărei jumate de receptori din sistemul dat sunt legaţi cu substanţa. Se exprimă în
moli/l (M). Între afinitate şi constanta de disociere există o relaţie invers
proporţională: cu cât Kd este mai mică cu atât afinitate este mai mare. De exemplu:
dacă Kd substanţei A = 10-3M, iar Kd substanţei B= 10-10M, atunci afinitatea
substanţei B este mai mare ca afinitatea substanţei A.

Activitatea intrinsecă a substanţelor medicamentoase.

Noţiune despre agonişi şi antagonişti aireceptorilor.
 Substanţele ce posedă afinitate, pot poseda activitate intrinsecă. Activitate
intrinsecă – este capacitatea substanţei la interacţiunea cu receptorul de al stimula
provocând anmite efecte.
În dependenţă de prezenţa activităţii intrinseci substanţele medicamentoase
se divizeză în: agoniste şi antagoniste.
Agoniste (din greacă Agonistes – concorent, agon – luptă) sau mimetice –
substanţe ce posedă afinitate şi activitate intrinsecă. La interacţiunea cu receptorii
specifici substanţele îi stimulează, provoacă modificări conformaţionale a lor, în
rezultatul cărora se instalează reacţii biochimice în lanţ şi se dezvoltă anumite
efecte farmacologice.
Agonişti deplini – la interacţiunea cu receptorii, provoacă efectul maximal
posibil (posedă activitate intrinsecă maximal posibilă).
Agonişti parţiali – la interacţiunea cu receptorii, provocă efect mai mic ca
maximal (nu posedă activitate intrinsecă maximă).
Antagonişti (din greacă antagonisma – concurenţă, anti – contra, agon –
luptă) – substanţe ce posedă afinitate dar fără activitate intrinsecă. Aceste substanţe
se leagă cu receptorii şi preîntâmpină actiunea asupra lor a agoniştilor endogeni
(neuromediatorilor, hormonilor). Din aceste cosiderente aceste substanţe se mai
numesc blocatoare. Efectele antagonitilor sunt contrare celor provocate de
neuromediatori sau substanţelor agoiste.
Dacă antagoniştii ocupă aceiaşi receptori ca agonişii, ei pot să se înlăture
unii pe alţii din locurile de acţiune. Acest tip de antagonism se numeşte concurent
îar substanţele se numesc antagoniste concurente. În cazul remediilor antagoniste
se instalează efectele substanţei ce posedă concentraţii mai mari, deoarece ea va
respinge substanţa concurentă din locul acţiunii. În practica medicală remediile
antagoniste se utilizează pentru a înlătura efectele toxice ale substanţelor
medicamentoase. De exemplu: în intoxicaţia cu opioide se utilizeaze substanţele
antagoniste (naloxona, naltrexona). În unele cazuri agoniştii parţiali ca şi
antagoniştii se folosecsc în tratamentul aceleiaşi patologii. De exemplu: agoniştii
parţiale a beta adrenoreceptorilor (oxprenolol, pindolol) ca şi antagoniştii acestor
receptori (propranolol, atenolol), ambele grupe se utilizează în tratamentul bolii
hipertensive.
Dacă antagoniştii ocupă diferite sectoare ale macromoleculelor, ce nu se
atârnă la receptorii specifici, dar sunt legate cu ei, atunci acest tip de antagonism se
numeşte neconcurent.
Unele substanţe asociază în proprietăţile lor capacitatea de a stimmulă un
subtip de receptori şi blochează altul. Aceste substanţe se definesc ca agonişti –
antagonişti. De exemplu: pentazocina este antagonistă faţă de receptorii opioizi μ
şi agonişti cu receptorii σ şi κ.

Alte substraturi ţintă ale substanţelor medicamentoase.

Unele substanţele medicamentoase pot acţiona direct asupra canalelor

ionice, enzimelor sau proteinelor transportoare, fără a interacţiona cu receptorii
specifici.
 Pentru unele substanţe medicamentoase substrate ţintă servesc canalele
ionice potenţeal dependente de Na+, Ca2+, K+ ş.a. Aceste substanţe medicamentoase
pot bloca sau activa canalele dereglâng influxul sau exfluxul ionilor. De exemplu:
remediile anestezice (procaina ....), unele antiaritmice (grupa Ib lidocaina...),
antiepileptice (carbamazepină ...) blochează canalele potenţial dependente de Na+.
Un efect impunător în tratamentul multor afecţiuni cardio-vasculare (boala
hipertonică, arimii cardiace, stenocardie) îl au blocantele canalelor de Ca 2+
(verapamil, nifedipină). Unele blocante de Ca2+ (cinarizina, nimodipina) sunt
utilizate în tratamentul dereglărilor circulatorii cerebrale.
Activatorii canalelor de K+ (minoxidil, diazoxid) şi-au gasit utilizarea în
calitate de remedii hipotensive. Blocatorii canalelor potenţial dependene de K+
(amiodarona, sotalol) sunt utilizate în tratamentul aritmiilor cardiace.
Multe substanţe medicamentoase sunt inhibitoare enzimatice. De exemplu:
remediile antidepresive (inhibitorii MAO). Mecanismul de acţiune al
antiinflamatoarelor nesteroidiene este legat de inhibarea ciclooxigenazelor şi
dereglarea sintezei prostaglandinelor. Inhibitoarele acetilcolinesterazei
(anticolinesterazicele) sunt remedii utilizate pentru majorarea tonusului
musculaturii netede ale tubului digestiv. Cardiotonicele glicozidice blocheză Na+,
K+-ATP-aza membranară a cardiomiocitelor.
Unele antidepresive (de exemplu: triciclice) blochează proteinele
transportoare, care transportă noradrenalina şi serotonina prin membrana
presinaptică, blocând respectiv procesul de recaptare a mediatorilor sinaptici.
Sunt posibile şi alte substaraturi ţintă asupra căror acţionează substanţele
medicamentoase. De exemplu: remediile antacide acţionează asupra acidului
clorhidric stomacal.
Un subsart ţintă de perspectivă a substanţelor medicamentoase sunt genele
din codul genetic uman.

Tipurile de acţine a substanţelor medicamentoase.

Se deosebesc următoarele tipuri de acţiune ale substanţelor medicamentoase:
locală (topică), rezorbtivă (sistemică), directă, indirectă, reflectorie, acţiunea de
bază, acţiuni adverse e.t.c.
Acţiunea locală (topică) – este acţiunea substanţelor medicamentoase în
locul administrării lor (de obicei acestea sunt pielea sau mucoasele). De exemplu:
anestezicele locale.
Acţiunea rezorbtivă (sistemică) – este acţiunea substanţelor
medicamentoase care se manifestă după absorbţia lor în circuitul sistemic şi
distribuţia lor la locul de acţiune. De exemplu: remediile antihipertensive
(inhibitorii receptorilor angiotenzinici).
Acţiunea reflectorie – se manifestă în urma stimulării terminaţinilor
nervoase ale pielii sau mucoaselor (extero- sau interoreceptorilor) după care au loс
reacţii reflectorii din partea organelor localizate la distanţă de contactul
substanţelor cu receptorii sensibili. Exemplu: stimularea chimoreceptorilor
globulului carotidian şi excitarea reflectorie a centrului respirator din SNC de către
lobelină sau cititon.
 Acţiunea directă (primară) – este acţiune asubstanţelor medicamentoase
direct asupra ţesuturilor şi celulelor unor organe (cord, vase, intestin e.t.c.). De
exemplu: glicozidele cardiotonice, acţionând direct asupra cardiomiocitelor –
provoacă majorarea forţei de contracţie a miocardului, în acelaş moment ele
intensifică diureza ca rezultat al mării debitului cardiac şi ameliorării
hemodinamicii. Acest tip acţiune, prin care substanţele medicamentoase modifică
funcţa unor organe, acţionând asupra altora, se numeşte acţiune indirectă
(secundară).
Aciunea de bază – este acţiunea substanţelor medicamentoase preconizată
pentru obţinerea efectului aşteptat în tratamentul unei afecţiuni date. De exemplu:
fenitoina cu acţiune anticonvulsivantă şi antiaritmică. În tratamentul epilepsiei
efectul aşteptat de la fenioină este anticonvulsivant, iar în tratamentul aritmiilor
cardiace – este antiaritmic, care a fost provocat de supradozarea glicozidelor
cardiotonice.
Toate celelalte acţiuni ale substanţelor medicamentoase, care apar la
administrarea lor în doze terapeutice, paralel cu сel de bază sunt apreciate ca
acţiuni adverse. Aceste acţiuni des sunt nocive. De exemplu: acidul acetilsalicilic
poate provoca apariţia ulcerelor gastrice sau duodenale, antibioticele
aminoglicozidice – ootoxicitate. Efectele negative, deseori sunt cauza limitării
utilizării acestor medicamente sau excluderea lor din lista substanţelor
medicamentoase.
Acţiune selectivă – acţiunea substanţelor medicamentoase este direcţionată
preponderent asupra unui organ sau factor etiologic din patogenia unei maladii. De
exemplu: oxitocina care î-si manifestă acţiunea asupra miometrului uterin, sau
antimicoticele cu acţiune selectiva asupra unor specii de fungi patogeni.
Acţiune centrală – apare în rezultatul acţiunei substanţelor medicamentoase
direct asupra sistemului nervos central. Acţiunea centrală este caracteristică pentru
substanţele medicamentoase care penetrează bariera hematoencefalică. De
exemplu: remediile hipnotice, nootrope, anxiolitice (tranchilizante) e.t.c.
Acţiune periferică – este cauzată de acţiunea substanţelor medicamentoase
asupra compartimentelor sistemului nervos periferic sau asupra unor ţesuturi. De
exemplu: miorelaxantele periferice, vasodilatatoarele periferice e.t.c.
Acţiune reversibilă – este caracterizată prin restabilirea funcţiilor ţesuturilor
sau organelor după desfacerea legăturilor dintre receptori şi substanţele
medicamentoase. Această acţiune este carateristică pentru majoritatea substanţelor
medicamentoase.
Acţiune ireversibilă – apare ca rezultat al legăturilor covalente dintre
substanţele medicamentoase cu receptorii specifici. Sunt specifice pentru unele
substanţe citostatice utilizate în tratamentul cancerului, sau acidului acetilsalicilic
la interacţiunea lui cu ciclooxigenazele trombocitelor – se instalează efectul
antiagregant.

Factorii ce influenţează procesele farmacodinamice

ale substanţelor medicamentoase.
 Factorii ce influenţează asupra proceselor farmacodinamice ale substanţelor
medicamentoase sunt divizaţi în:
- detpendenţi de proprietăţile substanţelor medicamentoase (structura
chimică, proprietăţile fizico-chimice, doză şi concentraţia substanţelor
medicamentoase);
- dependenţi de forma medicamentoasă şi particularităţile tehnologice de
preparare a ei;
- dependenţi de starea organismului şi particularităţile individuale a lui
(vârstă, gen, factorii genetici, tip constituţional, tip de alimentare e.t.c.);
- dependenţi de regimul de dozare (administrarea repetată, utilizarea
asociată) a substanţelor medicamentoase şi condiţiile de utilizare a lor
(ritmurile diurne, starea mediului ambian: temperatura aerului, presiunea
atmosferică, starea ecologică şi epidemiologică a teritoriului, anotimpul
la moment).

Factorii legaţi de proprietăţile substanţelor medicamentoase

Procesele farmacodinamice ale substanţelor medicamentoase pot fi
influenţate de structura chimică, proprietăţile fizico-chimice, doză şi concentraţia
substanţelor medicamentoase.
Structura chimică a substanţelor medicamentoase influenţează caracterul
acţiunii lor. Substanţele medicamentoase apropiate după structura lor chimică
(benzodiazepinele, barbituricele), de regulă, posedă efecte farrmacologice
asemănătoare. Aceste efecte sunt legate de aceia că interacţiune substanţelor
medicamentoase cu receptorii este dependentă de structura lor chimică, prezenţa
radicalilor activi funcţionali, orientării spaţiale alor şi mărimea moleculelor. Pentru
ca substanţa medicamentoasă să poată să acţioneze asupra receptorilor, este
necesar nu numai ca ea să posede structură chimică corespunzătoare dar şi spaţial
să corespundă receptorilor specifici, cu alte cuvinte să fie o înfăţişare structurală
reflectaţă ca în oglindă.

M R

Procesele farmacodinamice ca şi cele farmacocinetice depind şi de

proprietăţile fizico-chimice a substanţelor medicamentoase: lipo- sau
hidrosolubilitate, polaritate şi gradul de ionizare. De exemplu: gradul de lipofilitate
a substanţei medicamentoase determină capacitatea ei de a traversă bariera
hematoencefalică şi a acţiona la nivelul SNC.
Acţiunea substanţelor medicamentoase (viteza dezvoltării efectelor
farmacologice, gradul de exprimare a lor, durăta şi caracterul efectelor) depind de
doza medicamentului. Doza este cantitatea de medicament necesară pentru o
priză.
La majorarea dozei substanţei medicamentase acţiunea ei va creşte şi la un
moment dat ea va atinge nivelul maxim. În dependenţă de nivelul lor dozele se
divizează în terapeutice minime, medii şi maxime.
 Terapeutice minime se mai numesc pragale – este cantitatea minimă de
medicament care provoacă efectul terapeutic minim. De regulă ele sunt de 2-3 ori
mai mici decât cele terapeutice medii.
Terapeutică medie – este cantitatea de medicament care la majoritatea
pacienţilor provoacă efectul farmacologin necesar. În practica medicală dozele
terapeutice sunt calculate pentru o priză şi doza care pacientul trebuie să o
folisească timp de 24 ore (doza nictimerală). Deoarece sensibilitatea individuală a
pacienţilor faţă de medicamente şi gravitatea bolilor pot varia, dozele terapeutice
sunt exprimate sub formă de limită de doze. De exemplu: doza unică a
diclofenacului constituie de la 0,025 – 0,05. De obicei în timpul utilizării
antibioticelor, sulfamidelor şi altor smedicamente, tratamentul se începe cu
utilizarea dozelor de saturaţie (de atac) – doze ce depăşesc pe cele terapeuice
medii. Aceasta se face pentru a atinge rapid concentraţia înaltă a medicamentului
în sânge. După atingerea unui efect terapeutic anumit se trece la dozele de
susţinere (menţinere) a efectului. În cazurile utilizarii îndelungate a substanţelor
medicamentoase se indică doza lor pentru o cură de tratament.
Dozele terapeutice maxime se utilizează în cazurile când dozele terapeutice
medii nu provoacă efecul dorit. Acestea sunt dozele limită mai sus de care se află
dozele toxice (substanţele pot să provoace efecte toxice). Din aceste considerente
în cazul indicării dozelor terapeutice maxime este necesară o atenţie majoră
deoarece pot apărea efecte adverse foarte grave.
Dozele, care provoacă acţiuni toxice asupra organismului sunt denumite
doze toxice şi dozele, care provoacă letalitatea organismului, sunt denumite doze
letale.
Pentru a calcula dozele şi determina limitele lor se utilizează câţiva
parametri de securitate:
- diapazonul terapeutic – este limita dintre doza terapeutică minimă
(DE25) şi doza terapeutică maximă (DE99).
- Indicele terapeutic – este un indice care în condiţii de cercetare a unui
medicament nou va determina posibilitatea de utilizare a lui în practica
medicală. El reprezintă în condiţii experimentale raportul dintre doza
letală 50% şi doza terapeutică 50%. IT = DL 50/DE50. Dacă IT > 10 atunci
substanţa medicamentoasă poate fi folosită în practica medicală. În
condiţii clinice IT=
- Factorul de securitate FS = DL1/DE99.
- Limita de securitate standard DL1-DE99/DE99× 100
În condiţii experimentale dependenţa gradului de exprimare a efectuluii de
doza medicamentului (relaţi doză-efect) este exprimată grafic.
Matematic dependenţa doză-efect reprezintă o funcţie liniară.
efectul

Cu cât creşte doza creşte şi efectul

 doza
Relaţia exprimată printr-o funcţie exponenţială reprezintă o hiperbolă
efectul
Emax

1/2Emax

DE50 doza
Logaritmic acest grafic este reprezentat printr-o sigmoidă.

efectul
Emax

1/2Emax

DE50 doza
Cu ajutorul acestor grafice în dependenţă de nivelul dozei se apreciază
activitatea substanţei medicamentoase. Cu acest scop se determină doza care indică
efectul mediu a substanţei medicamentase DE50.Aceste doze se utilizează pentru a
compara activităţile substanţelor. Cu cât ED50 este mai mic, cu atât este mai mare
activitatea substanţei. De exemplu: ED50 a substanţei A este de 10 ori mai mic
decât ED50 a substanţei B, de aici rezultă ca substanţe A este de 10 ori mai activă.
Cu ajutorul acestor grafice se compară şi eficacitatea substanţelor.
În condiţiile clinice dozele medicamentelor se calculează individual pentru
fiecare pacient în parte. În dependenţă de greutatea pacientului se utilzează
formula: DI = Dtm/70×m unde
DI – doza individuală
Dtm – doza terapeutică medie
m - greutatea pacientului
70 – greutatea medie a unui adult
Calcularea dozelor la copii se face în dependenţă de doza terapeutică medie
pentru un adult şi relaţia (dozis-factor) – raportul dintre suprafaţa corpului şi
greutatea lui: 6 luni-1an – 1,8
1-6 ani - 1,6
6-10 ani – 1,4
 11-14 ani – 1,2
Adulţi – 1,0
Doza pentru adulţi se împarte la 70kg, apoi se îmulţeşte cu dozis-factor şi
greutatea corpului.
Penru persoanele vârstnice calcularea dozelor se va face conform tabelelor în
dependenţă de nivelul plasmatic al creatininei, deaorece procesul de filtrare renală
la vârstnici va fi diminuat şi în dependenţă de gradul de diminuare a lui va fi şi
viteza de eliminare a substanţelor medicamentoase.

Factorii dependenţi de forma medicamentoasă

Forma medicamentului şi procesul tehnologic de preparare a lui influenţează
asupra vitezei de eliberare a principiilor active, asupra căii de administrare şi
vitezei de absorbţie şi respectiv asupra vitezei apariţiei efectului şi duratei lui.
Cu ajutorul diferitor procese tehnologice pot fi acătuite forme
medicamentoase ce permit eliberearea lentă a substanţei active asigurând o durată
lungă de acţiune a lor, aşa numite forme medicamentoase retard. Includerea unor
substanţe auxiliare în formele medicamentoase permit înlarurarea acţiunei iritante a
substanţelor active sau înlătură gustul şi mirosul neplăcut a lor.

Factorii dependenţi de starea organismului

Către fatorii dependenţi de starea organismului şi particularităţile individuale
a lui se referă: genul, vârstă, factorii genetici, tip constituţional, tip de alimentare a
pacientului.
Genul. Sunt date clinice ce demonstrează că bărbaţii şi femeile au o
sensibilitate diferită faţă de acţiunea unor substanţe medicamentoase. Efectul
aritmogen al remediilor antiaritmice mai des apare la femei, acţiunea analgezică a
morfinei se instalează la femei în doze mai mici ca la bărbaţi. Remediile
inhibitoare a SNC (barbituricele) pot provoca o sare de excitare la femei, pe când
la bărbaţi acest efect nu se observă.
Vârsta pacientului. Sensibilitatea faţă de medicamente variază foarte mult la
grupele de vârsă: nounăscuţi şi persoane de vârstă peste 60 ani. Compartimentul
farmacologiei ce se ocupă de studiul particularităţilor de acţiune a medicamentelor
asupra copiilor se numeşte farmacologia pediatrică, separat se studiază acţiunea
medicamentelor asupra copiilor de vârstă până la 4 săptămâni şi fătului în ultimul
trimestru al gravităţii (farmacologia perinatală). Nounăscuţii în prima lună de veaţă
posedă o sensibilitate crescută faţă de substanţele medicamentoase. Mai sensibili ei
sunt faţă de morfină, neostigmină.
Cu studiul paricularităţilor acţiunii medicamentelor asupra pacienţilor de
vârstă senilă se ocupă compartimentul farmacologiei cu denumirea de
farmacologie geriatrică. Pentru persoanele de vârstă peste 60 ani se recomandă de
micorat doza în jumătate a medicamentelor din grupul hipnoticelor, analgezicelor
opioide, glicozidelor cardiotonice, diuretice.
Starea organismului: Diverse stări patologice deasemenea pot influenţa
procesele farmacodinamice a substanţelor medicamentoase.
 În afecţiunile renale şi hepatice din cauză dereglării proceselor de
biotransformare a medicamentelor creşte duraa lor de aciune. În aceste condiţii la
administrarea repetată a medicamentelor poate apărea cumularea lor în organism.
Unele medicamente pot acţiona doar numai în prezenţa sărilor patologice
(glicozidele cardiotonice).
Starea fizică şi alimentarea pacienţilor influenţează reactivitatea
organismului la medicamentul administrat. Persoanele fizic slab dezvolate,
epuizate şi deshidratate sunt mult mai sensibile fată de medicamente comparativ cu
cei dezvoltaţi fizic. Dozele pentru aceste persoane se recomandă de micşorat de 1,5
– 2,0 ori. O atenţie deosebită este necesară la administarea medicamentelor
gravidelor şi mamelor ce alimentează, deoarece medicamentele cu un gradde
liposolubilitate mare trec barierele placentară şi mamară.

Factorii dependenţi de regimul de dozare

a substanţelor medicamentoase
Asupra acţiunii medicamentelor influenţează şi regimul de administrare
repetat al substanţelor medicamentoase şi adnimistrarea concomitenă (combinată,
unimomentană) a lor.

I. Efectele ce apar la administrarea repetată a substanţelor

medicamentase
Administrarea repetată a unei şi aceiaşi subsutanţe medicamentoase poate
provoca modificări atât cantitative (de majorare sau micşorare) cât şi calitative ale
efectului farmacologic. Prntre aceste fenomene sunt: cumularea, sensibilizarea,
obişnuinţa (toleranţa), dependenţa medicamentoasă, fenomenele Rebound şi de
abstinenţă.
Cumularea (din lat. Cumulatio – majorare, acumulare) – este acumularea
în organism a principiilor farmacologic activi sau a efectelor provocate de ei.
Respectiv cumularea poate fi materială sau funcţională.
Cumularea materială – este cumularea cantitativă a medicamentului în
organism care apare la administrarea repetată a medicamentelor din cauza
dereglării proceselor de biotransformare sau eliminare a medicamentelor din
organism, sau legării intensive a lor de proteinele plasmatice, sau depozitării
intensive în unele ţesuturi. Aceste dereglări mai des sunt provocate de patologiile
ficatului (ciroză, hepatite) sau rinichilor (pielonefrite, glomerulonefrite).
Dacă la administrarea repetată a medicamentului se observă cumularea
efectului fără majorarea concentraţiei plasmatice a lui, acest fenomen se numeşte
cumulare funcţională. Acest tip de cumulare are loc la administrarea repetată a
alcoolului. Psihoza alcoolică se menţine şi în lipsa alcolului în organism.
Cumularea funcţională este caracterisitică şi pentru inhibitorii MAO.
Sensibilizarea – multe medicamente formează complexe cu poteinele
plasmatice, care in anumite condiţii se reorganizează şi î-şi asumă proprietăţi
antigenice. Acest mecansm include formarea anticorpilor cu sensibilizarea
organismului. Ca rezultat la administrarea repeată a medicamentelor apar reacţii
alergice uneori desul de periculoase. Reacţii alergice mai des apar la administrarea
repetată a penicilnelor, procainei, sulfanilamidelor, vitaminelor hidrosolubile.
Toleranţa (din lat. Tolerantia – răbdare) - este micşorarea efectului la
administrarea repetată a medicamentului în aceiaşi doză.
Toleranţa apare mai des în cazul micşorări sensibilităţii receptorilor faţă de
medicament, sau micşorării densităţii lor de pe suprafaţa membranelor. Toleranţa
la barbiturice se instalează din cauza intensificării metabolizării lor ca rezultat al
stimilării de către aceste medicamente a activităţii enzimelor hepatice. În caz de
toleranţă pentru a obţine efectul solicitat este necesar de mărit doza
medicamentului în cauză, care provoacă mărirea frecvenţei de apariţie a efectelor
adverse. Din această cauză unii medici fac o întrerupere în administrarea
medicamentului sau prelungesc tratamentul cu un al medicament analogic după
acţiune dar din altă grupă chimică. În azul schimbării unui medicament cu altul,
indiferent de structura chimică a lui poate apărea o toleranţă încrucişată, dacă
aceste substanţe interacţionează cu acelaş substrat.
Tahifilaxia (din greac tachys – rapid, phylaxia- apărare) – este o dezvoltare
rapidă a toleranţei la administrarea repetată a medicamentelor în intervale mici de
timp (0-15 minute). Este bine cunoscută tahifilaxia la efedrină, care este provocată
de epuizarea mediatorului din terminaţiunile simpatice adrenergice.
Dependenţa – este o necesitate imperioasă în utilizarea permanentă sau
periodică a anumitor substanţe medicamentoase sau unei grupe de medicamente.
La început utilizarea unor medicamente este legată de obţinerea efectului de
euforie, pentru a obţine un comfort sufletes cu înlăturarea unor emoţii negative,
alarmante, retrăieli. Peste scurt timp necesitatea în administrarea medicamentului
devine de neînvins, doarece se agravează sindromul de abstinenţă cu apariţia unor
stări grave a organismului legate nu numai de modificarea sferei psihologice dar şi
de dereglările somatice care apar la întreruperea administrării medicamenului.
Dependenţa medicamentoasă poate fi psihică şi fizică. Dependenţa psihică –
se caracterizează prin înrăutăţirea bruscă a dispoziţiei, instalarea unui disconfort
emoţional, sesizării unei oboseli din cauza întreruperii utilizării medicamentului.
Mai des apare dependenţa la utilizarea nicotinei sau cânepei indiene (marecuana)
prin fumat, cocainei şi altor psihostimulatoare, halucinogenelor e.t.c.
Dependenţa fizică – se caracterizează nu numai prin disconfortul emoţional
dai şi prin instalarea sindromului de abstinenţă. Este caracteristică pentru heroină,
morfină, barbiturice, alcool. Dependenţa medicamentoasă des se asociază cu
toleranţa, în aceste cazuri este necesar de marit doza pentru a obţine efectul
aşteptat. Utilizarea substanţelor cu scopul de obţinere a efectului de confuzie
mentală se numeşte toxicomanie. Narcomania este o varietate a toxicomaniei când
în calitate de substanţă confuzivă se utilizează remediile ce provoacă dependenţă
medicamentoase (remedii opioide) supuse evidenţei.
Sidromul Rebound – este caracterizat prin reapariţia aceloraşi acuze ale
maladiei în unele cazuri şi mai intensive după gradul de exprimare la întreruperea
bruscă a administrarii unor medicamente.
Sindromul de abstinenţă – este caracterizat prin lipsa fiziologică a activităţii
unui organ care apare după administrarea indelungaă a unui medicament şi
întreruperea bruscă a administrării lui. Este caracterstic pentru remediile
glucocorticoide la care la întreruperea bruscă administrării lor se instaleaz o
insuficienţă a acivităţii suprarenalelor.

Administrarea combinată a medicamentelor.

La administrarea combinată a medicamentelor acţiunea lor poate să crească
(sinergism) sau să se diminueze (antagonism).
Sinergismul – (din grecă syn – împreună, erg – lucru) – este acţiunea
unidirecţională a două sau mai multe medicamente, la care se determină o
exprimare mai evidentă a afectului decât la administrarea fiecărui medicament
aparte. Sinergismul poate fi în două forme: sumar şi aditiv.
Sinergismul sumar apare la administrarea substanţelor medicamentoase cu
acţiune pe aceleaşi substraturi şi este egal cu suma efectelor substanţelor
administrate aparte. De exemplu: se sumează efectul vasoconstrictor şi hipertensiv
al norepinefrinei şi mezatonului.
Atucni câd în urma administrării a două substanţe efectul final este cu mult
mai mare decât cel sumar se vorbeşte despre sinergismul aditiv sau potenţiat. Este
caracteristic pentru clorpromazina care vădit mareşte efectul remediilor anestezice.
Atunci când două remedii acţionează asupra aceluiaşi substrat – sinergismul
se numeşte direct, iar atunic când ele acţionează pe substraturi diferite- sinergismul
se numeşte indirect.
Fenomenul de sinergism se utilizează în practica medicală pentru
administrarea medicamentelor în doze mai mici pentru diminuarea apariţiei
efectelor adverse a medicamentelor.
Antagonismul (din greacă anti – contra, agon – luptă) este micşorarea sau
înlăturarea completă a efectului farmacologic unei substanţe medicamentoase de
către alta la administrarea lor concomitentă.
Fenomenele de antagonism sunt utilizate în practca medicală pentru
tratamentul inoxicaţiilor sau pentru înlăturarea efectelor adverse a medicamentelor.
Se deosebesc următoarele tipuri de antagonism.
Antagonismul direct funcţional, se dezvoltă în cazurile când substanţele
medicamentoase provoacă efecte contrare acţionând pe acelaşi substraturi
biologice (receptori, fermenţi, sisteme de transport). Antagonişti funcţionali direcţi
sunt beta-adrenomimeticele şi beta-adrenoblocantele.
Antagonismul indirect funcţional se dezvoltă în cazurile când substanţele
medicamentoase provoacă efecte contrare acţionând asupra unui organ dar acţiunea
lor se realizează prin diferite mecanisme. De exemplu: aceclidina (măreşte tonusul
musculaturii netede stimulând M-colinoreceptorii) şi papaverina (mişorează
tonusul musculaturii netede prin acţiunea directă asupra lor).
Antagonismul fizic – apare în rezultatul interacţiunii fizice a substanţelor
medicamentoase, atunci când absorbţia unei substanţe este influenţată de alta. Ca
rezultat se formează complecşi care greu se absorb. De exemplu: absorbţia
substanţelor medicamentoase şi toxinelor pe suprafaţa cărbunelui medical.
Antagonismul chimic – apare în rezultatul reacţiilor chimice dintre
medicamente, ca rezultat se formează compuşi inactivi. Antagoniştii care
acţionează în aşa fel se numesc antidoţi. De exemplu în intoxicaţia cu compuşi de
seleniu, mercur şi plumb se utilizează tiosulfatul de sodiu, ca rezultat al reacţiilor
chimice se formează sulfiţi ne toxici. În intoxicaţia cu heparină sa uilizează
protamina sulfat.
Cronofarmacologia – este o ramură a farmacologie care studiază
modificările periodice a activităţii medicamentelor în dependenţă de timpul
administrării lor şi influenţa substanţelor medicamentoase asupra ritmurilor
biologice.
Ritmurile biologice – sunt modificări periodice repetate ale caracterului şi
intensităţii proceselor biologice în organism.
Cele mai studiate sunt ritmurile biologice circadiene ale proceselor din
organismul uman. În cronofarmacologie sunt definiţi următorii termini:
cronofarmacocinetica, cronestezia şi cronergia.
Cronofarmacocinetica include dereglările ritmice ale absorbţiei, distribuţiei,
metabolizării şi eliminării substanţelor medicamentoase.
Cronestezia – sunt modificările ritmice ale sensibilităţii şi reactivităţii
organismului faţă de substanţele medicamentoase timp de 24 ore.
Cronergia – este o totalitate de acţiunii a cronocineticii şi cronesteziei asupra
nivelului efectului farmacologic a substanţei medicamentoase.

Bibliografia utilizată:
1. Р.Н. Аляутдин, Фармакология, 2004
2. D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba rusă de: V. Ghicavîi,
N. Bacinschi, E.Stratu, Medicina, 2008.
3. Ю.Ф. Крылов, В.М. Бобырев, Фармакология, 2008.
4. Ю.В. Редькина, Фармакология, 2008.