1. Ce este cancerul?

În termeni descriptivi, cuvântul cancer este un termen-umbrelă utilizat

pentru a desemna un mare grup de boli (între 150- 200) cu caracteristici
comune, care pot apare la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ,
determinând o varietate de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca
modalitate de debut, posibilităţi de detectare precoce, diagnostic, stadiu de
diferenţiere celulară, rată de creştere, potenţial de invazie şi metastazare,
prognostic, opţiuni terapeutice, evoluţie şi complicaţii.

Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce

invadează local şi poate disemina la distanţă (metastaza) în orice sediu din
corpul uman, determinând o varietate enormă de aspecte clinice.

O masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de

normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale, şi care
continuă în acelaşi mod progresiv chiar după încetarea stimulului care a
determinat-o.

Cancerul, în fapt este un grup de boli caracterizat de creştere celulară

necontrolată şi invazia cu diseminarea celulelor din sediul de origine, sau sediul
primar către alte sedii din organism la distanţă.

O persoană din trei a fost, este sau va fi diagnosticată cu cancer pe

parcursul vieţii.
In prezent, aproximativ 70% din pacienţii cu cancer supravieţuiesc mai
mult de 5 ani.
Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate
din populaţie ar putea fi diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit
moment al vieţii.

2. Factori de risc exogen in cancer: factorul ocupationala, tipuri de

cancere profesionale
Factori exogeni:
ocupaţionali: 4-aminofenil, benzen, benzidină, clorură de vinil, etilenoxid, gazul
azot iperita, coloranţi, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom, nichel, beriliu;
azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, praf de rumeguş, etc.

Factorul ocupaţional ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor

prin cancer.
Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale) pot fi prevenite prin
adoptarea de măsuri adecvate de prevenţie primară şi educaţie a celor implicaţi.
 O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de
sânge şi alte lichide biologice infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au
un risc crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea pot determina
ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular.
De asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina
sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a
riscului la o varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere, aceste
tumori pot fi incluse în categoria cancerelor ocupaţionale la personalul din
domeniul sanitar.

3. Care sunt principalele trasaturi morfologice ale celulei maligne?

Fenotipul malign
Comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor boli de a dezvolta fenotipul
malign.
Semnalizare proliferativă susţinută (autonomia faţă de semnalele de creştere)
Independenţa faţă de semnalele inhibitorii
Potenţial replicativ nelimitat
Rezistenţa la apoptoză
Angiogeneza susţinută
Activarea invaziei şi metastazării
Reprogramarea metabolismului energetic
Evadarea (sustragerea de mecanismele de distrucţie imună)

Achiziţia celor opt „capacităţi” ale sistemului imun este posibilă prin apariţia a
a două „ condiţii favorizante”: instabilitatea genică şi inflamaţia cronică.
Una din consecinţele importante ale inflamaţiei cronice este elaborarea de
semnale proinflamatorii. Aceste semnale sub forma citokinelor şi chemokinelor
sunt capabile să iniţieze răspunsuri imune de tip înnăscut sau dobândit.
Inflamaţia este un răspuns imun care facilitează capacitatea de achiziţiona
capacităţile esenţiale ale cancerului. De exemplu, celulele inflamatorii pot
elibera factori de creştere şi enzime care promovează angiogeneza şi invazia.
De asemenea, celulele inflamatorii eliberează radicali liberi de oxigen care sunt
mutagenici.
Cancere diferite exprimă fiecare dintre aceste „capacităţi” diferit. Aceste
proprietăţi pot fi dobândite pas cu pas, devenind mai evidente în stadiile variate
în cursul progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre aceste trăsături
singure nu este specifică cancerului.
4. Caracteristici comparative intre tumorile benigne si maligne
Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur. Tumorile
benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit încapsulate, fără invazia
ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, cu consecinţe negative asupra
funcţiei acestora.
Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine spre
ganglionii limfatici şi spre alte ţesuturi ale corpului uman, sau pe calea
seroaselor în marile cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi nu
metastazează.
Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile din care iau
naştere. Iniţial, unele tumori maligne se aseamănă structural şi funcţional cu
ţesutul de origine, pentru ca ulterior, pe măsura progresiei procesului malign –
prin invazie şi metastazare – să piardă aceste similitudini.
Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezintă o rată
rapidă de creştere (săptămâni-luni), spre deosebire de cele benigne care
prezintă o creştere lentă pe parcursul a mai multor ani.
Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii nutritive a
gazdei, ducând în cele din urmă la decesul acesteia. Aceste tumori comprimă şi
invadează ţesuturile vecine, metastazează în organele vitale (creier, măduvă,
pulmon, ficat) determinând compromiterea funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele
cele mai frecvente sunt: caşexia, hemoragia şi infecţiile

5. Factori de risc exogen in cancer: stilul de viata

Fumatul
Cancerele puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, oro-faringian,
laringian, esofagian, de vezică urinară (relaţie directă), precum şi cele
pancreatice, renale şi gastrice.
Cancerele probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută, cancerul de
col uterin, colo-rectal, prostata (mai ales la populatia afro-americana) şi hepatic.
Relatia intre fumat si cancerul mamar ramane controversata.

Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în

fumul de ţigară; carcinogenii din fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu
mucoasa tractului respirator, determinȃnd un proces inflamator local şi
modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea
mucusului de la suprafaţa tractului respirator), alterȃnd şi bariera naturală a
organismului.

Dieta (alimentaţia)
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare /
conservare a unor alimente.
favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor
(concentraţie ridicată în unele alimente sau în apa potabilă) în nitrozamine
(ex. Helicobacter pylori).
Există o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne (pancreas,
endometru, hepatic).
Exista o corelaţie mai puternică intre dieta bogata in grăsimi si apariţia
cancerului de prostată, prin creşterea sintezei de testosteron.

Alcoolul:
Alcoolul – chiar pur – nu este carcinogen per se, şi pare să-şi exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca în ciroza
hepatică) sau prin facilitarea absorbţiei şi asimilării carcinogenilor în ţesuturile
expuse (acţiune de „solvent”, sinergică cu fumatul, în cancerele sferei ORL sau
esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implică conţinutul de
N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.
• radiologie diagnostica/intervenţionala: leucemii, cancere de piele sau alte
tumori solide
• radioterapie (radiaţii X, γ, electroni etc.): limfoame, sarcoame, neoplazii
secundare în teritoriul iradiat

Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate
contribui la prevenţia primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri
de cancer: neoplasmul gastric si eso-gastric, colorectal, endometrial, ovarian,
pancreatic, hepatocelular, de căi biliare, renal, tiroidian, precum şi neoplasmul
mamar la femeile in post-menopauză.

6. Factorii de risc exogen in cancer: chimici, iatrogeni/farmacologici:

Cancere induse iatrogen
Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele
umane.
Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor
ionizante depinde de tipul de radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi
câmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu caracteristicile intrinseci ale
organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.).

Terapii medicamentoase (substante chimice)

Cancerele secundare (metacrone) survin rar, şi după o lungă perioadă de
latenţă, în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada
copilăriei.
Medicaţiile potenţial carcinogene:
citostatice citotoxice (cisplatin, ciclofosfamida)
preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale (tamoxifen)
substanţe imunosupresive (ciclosporina)
Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfamida care
poate determina limfoproliferari maligne inclusive limfoame.

7. Care sunt cancerele induse de fumat?Argumentati relatia fumat-cancer

Cancerele puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, oro-faringian,
laringian, esofagian, de vezică urinară (relaţie directă), precum şi cele
pancreatice, renale şi gastrice.
Cancerele probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută, cancerul de
col uterin, colo-rectal, prostata (mai ales la populatia afro-americana) şi hepatic.
Relatia intre fumat si cancerul mamar ramane controversata.

Fumul de ţigară conţine numeroşi carcinogeni (benzopiren) care, prin

expunere cumulativă, contribuie la apariţia cancerului.
Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate
în fumul de ţigară; carcinogenii din fumul de ţigară intră ȋn contact direct cu
mucoasa tractului respirator, determinȃnd un proces inflamator local şi
modificări funcţionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea
mucusului de la suprafaţa tractului respirator), alterȃnd şi bariera naturală a
organismului. Ulterior, aceste substanţe trec printr-un proces de activare
metabolică din care rezultă forme reactive care se leagă de ADN, formȃnd
produşi covalenţi care urmează a fi procesaţi. Elementul cheie care poate
influenţa susceptibilitatea de a dezvolta un cancer ȋn această situaţie este
variabilitatea individuală.

8. Dieta si cancerul; obezitatea si cancerul

Dieta (alimentaţia)
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare /
conservare a unor alimente.
favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor
(concentraţie ridicată în unele alimente sau în apa potabilă) în nitrozamine
(ex. Helicobacter pylori).
Există o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne (pancreas,
endometru, hepatic).
Exista o corelaţie mai puternică intre dieta bogata in grăsimi si apariţia
cancerului de prostată, prin creşterea sintezei de testosteron.

Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate
contribui la prevenţia primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri
de cancer: neoplasmul gastric si eso-gastric, colorectal, endometrial, ovarian,
pancreatic, hepatocelular, de căi biliare, renal, tiroidian, precum şi neoplasmul
mamar la femeile in post-menopauză.

9. Factorii de risc endogeni în cancer (genetici, imuni, hormonali,

metabolici)
Factorii genetici
Factorii genetici sunt reprezentaţi de:
1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de
mediu care, rămase nereparate, permit modificarea funcţiilor celulare).
2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă de
agregare familială.
Sunt necesare mutaţii multiple ale unor tipuri specifice de gene celulare pentru a
da naştere unui cancer; riscul de a dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce
persoana înaintează în vârstă.

Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea

genelor) se referă la alterări ale funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea
secvenţei ADN), contribuind la creşterea necontrolată.

Factorii imunologici
Frecvenţa anumitor tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice
asociate unui deficit imunitar de tip celular, care poate fi:
• primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-
Aldrich etc.) – asociază în special hemopatii maligne; sindromul Down (trisomia
21) reprezintă o situaţie particulară.
• dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele
imunosupresoare) – este mai frecvent, şi asociază incidenţa crescută a unor
neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate).

Factorii endocrini şi reproductivi

Estrogenii sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi
endometrial.
 Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice
includ vârsta în momentul menarhăi, la prima sarcină şi la menopauză; aceste
date sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi prolactinei în apariţia
cancerului mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar.
Medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a scade riscul de
dezvoltare a cancerului mamar, însă reprezintă un risc crescut pentru
carcinoamele endometriale.

Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de

prostată.
Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării
intrauterine, sau în primele 3 luni după naştere) este asociată cu un risc foarte
crescut pentru cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a criptorhidiei
determină scăderea acestui risc într-o mică măsură.

Factorul metabolic
O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în
vârstă este acumularea mutaţiilor şi scăderea capacităţi de reparare a AND.
Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine
aromatice, nitrozamine, quinone, aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen
(RLO), a căror concentraţie variază cu dieta, activitatea fizică, activitatea
metabolică.

10. Care sunt cele mai frecvente cancere umane? De ce există cancere mai
frecvente şi cancere rare?
Cele mai frecvente forme de cancer sunt: cancerul de sân, colo-rectal, bronho-
pulmonar şi prostatic. Cancerul bronho-pulmonar a fost cea mai importantă
cauză de deces prin cancer, in special la sexul masculin, urmat de cel colo-
rectal, mamar şi gastric.

Dacă se iau în considerare incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ,

ignorând alte diferenţe clinice şi biologice, cancerele se pot împărţi în trei
categorii:
1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente;
patru localizări sunt mai importante în termeni de incidenţă şi mortalitate:
cancerele bronho-pulmonare, colo-rectale, mamare şi de prostată.
2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca şi „cei patru mari”, include: cancerele
cutanate (rareori letale, cu excepţia melanomului malign), de stomac, ficat,
vezică urinară, pancreas, rinichi, esofag, col uterin şi ovar.
3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezintă însă probleme de
sănătate semnificative la grupe specifice de vârstă şi în anumite regiuni:
cancerele de părţi moi, cerebrale, testiculare şi osoase.

11. Indicatori în epidemiologia descriptivă a cancerului

Indicatorii de sănătate utilizați in epidemiologia descriptivă (incidenţa, prevalenţa
şi mortalitatea) permit aprecierea statusului de sănătate a populaţiei
Indicatori de morbiditate: Incidenţa
Incidenţa reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de
boală într-o anumită perioadă de timp (de obicei 1 an), şi este exprimată uzual
ca număr de cazuri la 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte
rare), incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 de persoane.
Indicatori de morbiditate: Prevalenţa
Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane cu cancer (cazuri
noi şi preexistente) aflate în viaţă la un moment dat (prevalenţa punctiformă)
sau după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică), şi se exprimă ca
număr de cazuri la 100.000 de persoane.
Indici de mortalitate
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese prin cancer la 100.000
de persoane pe an.
Creşterea mortalității prin cancer este depen¬dentă de factori demografici
(creşterea populaţiei vârstnice), diagnostici (facilităţi adecvate) şi terapeutici
(tratamentul oncologic disponibil).

12. Distribuţia cancerelor în funcţie de vârstă. Implicaţii practice.

Legatura dintre vârsta si riscul de cancer a fost mult studiat si documentat.
Tanand cont de faptul ca, in medie, diagnosticul de cancer este stabilit in
decada a sasea de viata, se considera ca este o boala a vȃrstnicului. Totuşi,
cancerul poate apare în orice moment al vieţii, existȃnd localizări mai frecvente
inclusiv ȋn populaţia tȃnără, precum neuroblastomul, leucemiile, tumorile osoase
sau testiculare.
Cancerele pediatrice prezintă un profil de incidenţă specific:
leucemii/limfoame pe primul loc, urmate de tumori cerebrale şi cancere
specifice: neuro-, retino-, hepato- sau nefroblastom (tumora Wilms),
rabdomiosarcom.
 În tumorile cerebrale, rezultatele terapeutice sunt modeste. În celelalte
cancere mentionate, strategiile terapeutice moderne au condus la vindecari în
procente crescute. Tumorile specifice copilului în stadii incipiente se vindeca în
80-90% din cazuri.

13. Distribuţia cancererelor în funcţie de sex. Implicaţii practice!

O trăsatura evidenta a cancerului este incidenţa în funcţie de sex, cu rate
de incidenţă şi mortalitate specifice vârstei mai mari la sexul masculin decât la
cel feminin. Mai mult, prognosticul cancerelor pediatrice este mai nefavorabil la
băieţi comparativ cu fete. Aceasta diferenţă in incidenţă se observa indiferent de
localizarea geografica.
Principalele localizări ale bolii neoplazice la toate grupele de vârstă, la
sexul masculin sunt plămânul, colonul şi rectul, prostata, vezica urinara si
stomacul; la sexul feminin principalele localizări sunt sânul, colonul şi rectul,
colul uterin, plămânul si ovarul. Primele cauze de mortalitate prin cancer la
sexul masculin au fost: cancerul bronho-pulmonar, colo-rectal, stomac, prostatic
şi hepatic, iar la sexul feminin cancerul mamar, colo-rectal, pulmonar, col uterin
si pancreatic.
Mortalitatea prin cancer la ambele sexe este cel mai frecvent intalnita la
pacientii cu neoplasm bronho-pulmonar, ceea ce sugerează atat agresivitatea
bolii, cat si diagnosticul in stadii avansate

14. Distribuţia geografică şi temporară a cancerelor. Sugestii etio-

patogenice şi implicaţii practice.
Modul ȋn care localizarea geografică influenţează incidenţa cancerului este ȋncă
incomplet elucidată, si poate implica factori modificabili ai stilului sau mediului
de viata şi factori genetici.
Exemplu: cancerul colorectal si mamar este redus in Japonia, insa
emigrantii japonezi in SUA prezinta ulterior un risc similar cu cel al populatiei
americane. Mai mult, incidenta cancerului gastric este mai mare in Japonia,
incidenta care scade la persoanele care au emigrat in tarile vestice.

Ratele de incidenţă şi mortalitate printr-o anumită localizare neoplazică variază

în timp.
Un element care poate explica această variaţie ȋl reprezintă adoptarea
unui mod de viaţă mai nesănătos (fumat, sedentarism, factori alimentari etc.).
Cu toate acestea, progresele terapeutice si diagnostice au influenţat pozitiv
incidenţa şi mortalitatea ȋn unele localizări oncologice.
Un exemplu este reprezentat de cancerul de col uterin, a cărui incidenţă şi
mortalitate au scăzut ȋn urma implementării screening-ului şi a programelor de
vaccinare ȋmpotriva HPV. Mortalitatea prin cancer gastric a început să scadă
semnificativ din anii ’90, prezumtiv datorită metodelor mai bune de conservare a
alimentelor.

15. Tipuri de prevenţie în cancer.

Tendința actuală este de a se pune accent pe măsurile preventive,
pornind de la modelul de dezvoltare liniară a cancerului, ceea ce presupune că
o intervenție într-o etapă inițială poate reduce mortalitatea, morbiditatea și
costurile.
Corespunzător fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei
nivele de prevenţie: primară, secundară şi terţiară.
Prevenţia primară: reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi
suprimarea factorilor de risc (stilul de viaţă, obiceiuri alimentare, factori de
mediu, profesionali, hormonali şi genetici), cu pondere diferită de la un individ la
altul şi de la o neoplazie la alta.
Prevenţia secundară: identificarea şi tratamentul unor leziuni precanceroase
sau cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror eradicare poate
suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă.
Include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (căutarea unor
leziuni premaligne), şi pe de altă parte diagnosticul precoce (diagnosticul bolii
în faza asimptomatică sau cu simptome minime, inclus parţial şi în prevenţia
terţiară).
Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca
prevenţia recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială
cu intenţie curativă. Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia
chirurgicală, dar şi terapii adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul
prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a supravieţuirii.

16. Preventia primara si tertiara a cancerelor

PREVENTIA PRIMARA
Principali FR (factori de risc) care modulează dezvoltarea cancerelor pot fi
clasificaţi ca:
FR modificabili – comportamentali sau ambientali (de mediu)
- la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată,
expunerea solară, obezitatea, absenţa exerciţiului fizic, expunerea la
hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi reproductivă şi/sau
unele infecţii virale/bacteriene sau infestaţii parazitare
- la nivel colectiv: expunerea la agenţi cancerigeni la locul de muncă sau în
mediul general (substanţe chimice, radiaţii ionizante sau ultraviolete,
câmpuri electromagnetice etc.)
FR nemodificabili (în stadiul actual al cunoştinţelor medicale)
genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dobândite; ereditatea)
constituţionali (sexul, rasa, înaintarea în vârstă)
biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)

Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie a zonei

geografice respective (strategii populaţionale) ca şi spre subpopulaţiile sau
indivizii cu risc crescut (strategii de grup sau individuale).
Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă
hipolipidică dar bogată în fibre vegetale, să evite consumul neraţional de
medicamente şi examenele radiologice prea dese, precum şi expunerea
excesivă la soare. Femeile ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări, dar şi
sugestiile de a avea măcar o sarcină la vârstă tânără (sub 30 ani) şi de a nu
întreţine relaţii sexuale cu parteneri multipli.

PREVENTIA TERTIARA
Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca
prevenţia recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială
cu intenţie curativă, sau ca şi tratamentul cancerelor deja avansate (invazive),
dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar permite o diminuare a
sechelelor post-terapeutice şi scăderea morbidității. Particular în oncologie,
prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii adjuvante
(chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală
şi eventual, a supravieţuirii.

17. Screening-ul si diagnosticul precoce al cancerelor: definitie, principii

Screening-ul (engl. to screen = a căuta) cancerului reprezintă acţiunea de
depistare cancerului sau precursorii săi la indivizii asimptomatici, cu scopul de a
scădea morbiditatea şi mortalitatea.
Caracteristicile unui cancer propus pentru screening
Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa
preclinică);
Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;
Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile
iniţiale).
Validitatea testelor de screening
acceptabilitate de către pacient
sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv dintr-o
populaţie de adevăraţi bolnavi.
specificitate  semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie
fără boală.
valoare predictivă (pozitivă sau negativă) – reprezintă estimarea procentului de
indivizi bolnavi dintre cei cu teste pozitive (respectiv fără boală şi cu teste
negative).
randament  depistarea trebuie să atingă un raport satisfăcător între numărul
leziunilor descoperite şi cel al pacienţilor examinaţi.
fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat

Evaluarea eficacităţii programelor de screening

reducerea nivelelor de mortalitate
ameliorarea calităţii vieţii supravieţuirilor
identificarea leziunilor premaligne sau tumorilor in situ, cu scăderea incidenţei
cancerelor invazive.

Depistarea precoce poate fi efectuată ca:

depistare de masă (screening polivalent populaţional), care poate fi inclusă într-
o evaluare generală a stării de sănătate; comportă obligatoriu un examen
clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări (sân, col uterin, prostată).
depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultaţii
motivate; prezintă dezavantajul imposibilităţii desfăşurării de metode şi teste
caracteristice unei acţiuni sistematizate, şi rezultatele nu trebuie generalizate.

18. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un test de

screening ideal?
Sensibilitate şi specificitate crescută;
„Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar);
Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane);
Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin
cancer

sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi

„adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi bolnavi.
specificitate  semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie
fără boală.

19. Care sunt conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un cancer

pentru a putea fi depistat prin screening?
Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa
preclinică);
Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;
Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile
iniţiale).

fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat

20. Screeningul cancerului de col uterin

Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a
frotiului citologic cervico-vaginal Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie
iniţiată la vârsta de 21 ani, şi se va efectua la fiecare 2 ani (prin citologie
cervicală convenţională sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani.
Ulterior, femeile care au avut trei frotiuri negative consecutive pot fi
retestate la fiecare 3 ani prin oricare dintre aceste două metode, opţional
asociată cu testarea ADN pentru HPV. Persoanele cu anumiţi factori de risc
(infecţie cu HIV, imunosupresie, tratament prealabil pentru o displazie sau
pentru cancer cervical) trebuie screenate la intervale mai reduse. Nu există date
actuale care să demonstreze utilitatea unor controale mai frecvente.

Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda

colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile epiteliului
cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmărite periodic, până la
remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri loco-
regionale ablative/excizionale.

21. Screening-ul cancerului mamar

Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca
periodicitatea examenelor să fie următoarea:
• în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 35-40 de ani: autoexaminare
lunară, examen clinic anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
• în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi
mamografie anual. Nu există o limită superioară de vârstă pentru practicarea
mamografiei.

Autoexaminarea lunara: se recomandă ca acest examen să aibă loc la

sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi medicul de familie / specialist trebuie
consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se vor identifica modificările de ansamblu
ale sânului (simetrie, formă, dimensiuni etc), şi de asemenea modificările
tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraţie, retracţie, secreţii
anormale).
Examenul clinic al sânilor: va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate
şi va consta din inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale.

22. Screening-ul cancerelor colo-rectale

Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ:
evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing,
FOBT)
[recto-/sigmoido-/]colonoscopia
colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală)
examinarea digitală rectală (tuşeul rectal)
irigoscopia cu bariu în dublu contrast
testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale
Cele mai larg acceptate sunt FOBT şi/sau colonoscopia.

Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:

persoanele cu istoric personal şi/sau familial de CCR;
persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoasă familială [PAF],
cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic [HNPCC]), care în absenţa
tratamentului chirurgical profilactic prezintă un risc foarte crescut de cancer;
persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn)
persoanele cu polipi adenomatoşi şi viloşi sporadici; polipii viloşi se pot
transforma malign în 1/3 din cazuri.

Cand debuteaza screeningul:

La persoane fără factori de risc: de la vârsta de 50 ani, prin examen rectal
anual, FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu: mai precoce, constând în tuşeu rectal şi FOBT anual
şi colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut: foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o vârstă
cu circa 5-10 ani mai mică decât cea la care a fost diagnosticată cel mai recent
o rudă de gradul I, prin FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 1-2 ani.

23. Screening-ul cancerului de prostata

Screening-ul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific
(PSA), tuşeu rectal (TR) şi ecografie endorectală (TRUS). Triplul screening
(PSA+TR+TRUS) are o sensibilitate şi specificitate de peste 90%.
Cand incepe screeningul:
La bărbaţii de rasă albă, cu istoric familial de CP negativ şi o speranţă de
viaţă >10 ani: de la vârsta de 50 ani, prin dozarea anuală a PSA, TR şi/sau
TRUS.
Pentru cei ce prezintă un risc crescut (cei cu o rudă de gradul I cu CP): de
la 40-45 ani, prin examinări anuale ale PSA, TR şi TRUS.

Pragul optim al PSA de la care se recomandă efectuarea biopsiei este

controversat: utilizând valoarea-limită „standard” – de 4,1 ng/ml – a PSA total,
pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori.

24. Screening-ul neoplaziilor cutanate (MM)

Recomandările actuale de screening în MM stipulează o examinare
completă a tegumentelor şi mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc
(antecedente familiale, leziuni precanceroase sau cancere cutanate în
antecedente, expuneri intense şi prelungite la soare) examinarea va fi efectuată
mai frecvent (anual).

Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai
importantă decât aspectul acestora la un moment dat, elementele esenţiale ale
screening-ului MM au fost sintetizate în „regula ABCDE”:
A – asymmetry – formă asimetrică, suprafaţă neregulată, cruste, ulceraţii,
sângerări
B – border – margini neregulate
C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone
depigmentate
D – dimension – diametru > 1 cm, creştere recentă > 5 mm
E – elevation – supradenivelare > 1 mm

25. Fazele de metabolizare a unui xenobiotic si contributia la procesul de

carcinogeneza
Carcinogenii descoperiţi până în prezent au o mare varietate de structuri
chimice, fără similitudini aparente. Marea majoritate trebuie iniţial descompuşi
chimic pentru ca, ulterior, metaboliţii lor activi să reacţioneze cu ADN, ARN,
proteinele celulare. Cele mai multe xenobiotice (substanţe chimice nealimentare
provenite din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puţin solubile în
apă şi nu pot fi eliminate renal ca atare (direct).
Reacţiile catalizate de biotransformarea enzimelor au fost împărţită în două faze
(I şi II) datorită rolului lor secvenţial în conversia xenobioticelor:
Faza I (activare) include reacţii de oxidare, reducere şi hidroliză care conduc la
la formarea de compuşi intens electronofili.. În această fază, majoritatea
carcinogenilor chimici suferă, mai întâi „activarea metabolică” prin intermediul
enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P450 (CYP450) sau alte altor căi
metabolice. Pe parcursul activării iau naştere produşi activi intermediari (ex.
epoxizii) ce vor reacţiona cu ADN celular şi/sau vor altera mecanisme
epigenetice.
Tot ȋn carul acestei etape se formează „aducţi” ADN, în care carcinogenul
chimic se leagă direct la ADN pentru a promova mutaţii. Aceştia sunt
necesari dar nu suficienţi pentru a determina singuri un cancer.
Faza II (conjugare) presupune biotransforamarea produşilor activaţi prin reacţii
de conjugare: glucuronidare, sulfatare, acetilare, metilare şi reacţii de glutation-
conjugare. Compuşii rezultaţi din transformarea substanţelor oxidate anterior
sunt apoi rapid eliminaţi datorită creşterii semnificative a hidrofilicităţii.
În general, reacţiile de biotransformare de fază II determină metaboliţi finali
care sunt mai puţin toxici şi mai uşor de excretat.
O excepţie de la modelul de activare metabolică expus mai sus o reprezintă
agenţii alchilanţi – substanţe citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul
(mecloretamina) sau nitrozureea.

26. Care sunt mecanismele de actiune ale unui carcinogen chimic?

Carcinogeneza chimică – proces multistadial
Carcinogeneza umană este un proces multistadial (atât la nivel genetic,
cât şi fenotipic), de durată, ce reflectă alterările genomice conducând la
transformarea progresivă a celulei normale într-o celulă malignă.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi;
repararea ADN poate corecta sau introduce o bază alterată în genom, iar
proliferarea celulară este necesară pentru „fixarea” leziunii.
Carcinogeneza chimica prezinta 3 stadii:
Iniţierea (stadiul I), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc
modificări „discrete” dar permanente ale ADN-ului celular, sau alterarea
ireversibilă a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potenţial
evolutiv spre o clonă malignă.
Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte
capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea
creşterii şi diferenţierii.
Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi
promovate achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală,
angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar
secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături şi
începe expansiunea clonelor maligne agresive.

27. Initierea: definitie, trasaturi

Iniţierea (stadiul I), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc
modificări „discrete” dar permanente ale ADN-ului celular, sau alterarea
ireversibilă a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potenţial
evolutiv spre o clonă malignă.
Dată fiind abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (chimici, fizici)
sau intern (particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate
devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare,
pentru „fixarea” leziunii fiind necesară însă minim o mitoză. Agenţii iniţiatori nu
pot determina de unii singuri malignizarea, însă unii pot juca şi rol de promotor,
fiind consideraţi carcinogeni „compleţi” (ex. fumul de ţigară).
Deşi procesul este ireversibil, nu toate celulele iniţiate vor evolua spre
formarea unei neoplazii, şi multe vor intra în apoptoză. O celulă iniţiată nu este
o celulă tumorală deoarece nu a dobândit, încă, autonomie în ceea ce priveşte
creşterea. Alterarea ADN poate rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă nu
va fi promovată de evenimentele ulterioare.
INIŢIEREA
Ireversibilă, aditivă („cu memorie”)
Originea într-o celulă stem
Necesită diviziune celulară pentru „fixarea” leziunilor
Apariţie spontană posibilă
Manifestarea leziunilor depinde de condiţiile ulterioare de promoţie

28. Promotia si progresia: definitie, trasaturi

Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte
capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea
creşterii şi diferenţierii.
Promoţia poate fi privită ca o expansiune clonală a celulei iniţiate; prin
promovarea genelor alterate, celula dobândeşte un avantaj selectiv de creştere.
Spre deosebire de iniţiere, promoţia implică o serie de modificări celulare şi
tisulare ce au loc în cursul perioadei de latenţă tumorală şi care au ca rezultat
apariţia unei celule autonome.
Promotorii celulari:
• nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni (determină geneza
tumorală şi reducerea perioadei de latenţă a acesteia, dar numai după
expunerea celulei la un agent iniţiator)
• cresc numărul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
• îşi mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolică
Hormonii, şi în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere.

Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi

promovate achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală,
angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar
secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături şi
începe expansiunea clonelor maligne agresive.
Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular
reprezintă emblemele progresiei; neoangiogeneza, modificările stromei
(micromediul tumoral) şi cele epigenetice sunt, de asemenea, componente
importante, întrucât modulează extensia proliferării celulare, invazivitatea şi
potenţialul metastatic.

PROMOŢIA
Reversibilă, non-aditivă
Dependentă de administrarea substanţei promotor
Dependentă de factori promotori exo-/endogeni
Leziunea promovată este identificabilă

29. Carcinogeneza prin factorii fizici. Exemple

Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete şi
altele, componente ale mediului înconjurător), şi azbestul.

Radiaţiile ionizante
Radiaţia este o formă de propagare a energiei. După natura lor, radiaţiile
ionizante se clasifică în:
electromagnetice: radiaţiile X şi γ
corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β)
Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei
electromagnetice.
corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni

Radiaţiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate
radiaţiilor ultraviolete (RUV), care determină leziuni ale ADN. La grupările etnice
cu pigmentare melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este redusă
datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV.
Exista o relaţie puternică de cauzalitate între expunerea la RUV (în special de
tip UVB) şi incidenţa crescută a epitelioamelor cutanate, în special pentru
carcinoamele bazocelulare. Indirect, expunerea la RUV este asociată cu
carcinogeneza prin efectul imunosupresor - distrugerea celulelor Langerhans
(celule prezentatoare de antigen din stratul dermic profund).

Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate

prin hipertermie cronică.
Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de
leucemii la persoanele expuse profesional.

Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este

mezoteliomul malign, dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea
crescut. După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa pleurei şi iniţiază
carcinogeneza. Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân neclare,
acestea ar putea include: generarea de RLO, interacţiuni fizice cu aparatul
mitotic celular şi inducerea unui răspuns inflamator cronic.

30. Care sunt mecanismele de mutageneza ale unui carcinogen fizic?

Radiatiile ionizante:
Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene,
transformate astfel în oncogene (mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale,
amplificare genică) sau prin deleţia unor gene supresor tumorale (GST).
Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia
primară, translocaţia, inversiunea secvenţelor ADN, rupturi cromozomiale cu
defecte de reparare, sau amplificarea secvenţelor de ADN (mecanisme de
activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei
sau reparării ADN, inducând instabilitate genică, iar aceasta, la rândul său la
creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsecvente.
Aceasta are ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea
genelor supresoare tumoral. Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor
şi/sau inactivarea GST

Radiatiile ultraviolete:
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de
fotoreacţie, sub forma dimerizării pirimidinelor: fotoproduse de tipul dimeri de
ciclobutan pirimidină şi pirimidin-pirimidonă. Dimerii de ciclobutan pirimidină sunt
cei mai frecvenţi produşi. Formarea de dimeri de pirimidină determină o flexiune
în helixul ADN şi, ca rezultat faptul că ADN-polimeraza nu poate citi configuraţia
ADN.
Mutaţiile la nivelul genei p53, prezente în numeroase tumori cutanate, au
ca şi consecinţă deficitul de reparare a acestor dimeri.
 Indirect, expunerea la RUV este asociată cu carcinogeneza prin efectul
imunosupresor - distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de
antigen din stratul dermic profund).

Azbest:
Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân neclare, acestea ar
putea include: generarea de RLO, interacţiuni fizice cu aparatul mitotic celular şi
inducerea unui răspuns inflamator cronic. Prin aceste mecanisme, fibrele de
azbest devin cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale şi perturbă mitoza şi
segregarea cromozomilor, determinând aneuploidie.
În consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol crucial în controlul
ciclului celular şi apoptozei, fie activarea de protooncogene care stimulează
proliferarea celulelor mezoteliale prin mecanisme auto-/paracrine ce implică
supraproducţia factorilor de creştere tisulari.

31. Efectele radiatiilor ionizante la nivel molecular

Radiația interacționează cu moleculă de apă (organismele includ 55-60%
apă) generȃnd specii reactive de oxigen (SRO) pe măsură ce este pierdut un
electron la fiecare etapă.
Radicalul OH este una din moleculele foarte reactive capabile să extragă
electroni din orice moleculă din calea sa pe care o transformă într-un radical
reactiv care determină o reacție în lanț.
Aceşti radicali oxidativi determină mutații ale ADN precum: deleţia
primară, translocaţii, inversarea secvenţelor ADN.
Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei sau reparării ADN,
inducând instabilitate genică, iar aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii
erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsecvente. Aceasta are ca
finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare
tumoral. Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor şi/sau inactivarea
GST

32. Carcinogeneza prin factori biologici. Exemple de cancere umane

induse de virusuri
Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar
şi bacterii sau paraziţi) reprezintă 28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin
dezvoltate, şi mai puţin de 8% în cele dezvoltate.
Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN
(sau oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar
actual retrovirusuri oncogene).
Virusuri ADN oncogenice
Mecanism: integrarea genomului viral în cel al gazdei determinȃnd declanşarea
proliferării celulare.
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane: papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV),
virusurile hepatitice B şi C (HBV, HCV) şi virusul Epstein-Barr (EBV).
HPV: CA col uterin, CA orofaringian.
EBV: CA nazofaringian, Limfom Burkitt
VH: CA hepatocelular

Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice

Mecanism: utilizarea unei reverstranscriptaze, folosita în transcrierea copiei
lanţului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN ce se integrează apoi în
mod semirandomizat în genomul celulei infectate.
Singurele retrovirusuri cu acţiune carcinogenă certă la om cunoscute sunt:
HTLV-1: leucemii şi limfoame T ale adultului.
HTLV-2: etiologia leucemiei cu celule păroase
HIV: determina neoplazii prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA (sarcom
Kaposi sau LMNH)

33. Care este mecanismul de mutageneza a virusurilor hepatitice si HPV?

Virusuri ADN oncogenice
Mecanism: integrarea genomului viral în cel al gazdei determinȃnd declanşarea
proliferării celulare.
HPV:
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar
diferitele subtipuri au specificitate pentru diferite localizări. Această capacitate a
HPV de a prolifera într-un situs anatomic particular poate reflecta o interacţiune
specifică între factorii genetici reglatori şi cei virali implicaţi în transcripţie.
Majoritatea infecţiilor HPV rămân asimptomatice şi sunt eliminate din tractusul
genital în interval de 1-2 ani. Persistenţa virusului în keratinocite este necesară
pentru transformarea malignă. Toate tipurile histologice de cancer cervical se
pot asocia cu infecţia HPV.

Virusurile hepatitice B şi C:
Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect.
Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN
celular şi potenţialul funcţiilor oncogenice exprimate de unele gene virale.
Efectul direct relevant este în relaţie cu expresia unei gene a HBV, numită gena
X, ce codifică o proteină mică cu rol reglator implicată în transducerea
semnalului şi activarea transcripţiei.
 Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice
cu HBV. În cursul procesului infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea
hepatocitelor favorizează acumularea de leziuni genetice care pot conduce la
transformarea malignă.

34. Cancerul ca boala cu mecanisme genetice si epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de
acumularea unui număr de alterări genetice (mutaţii - modificări în secvenţa
codului ADN, deleţii - pierderea unei secţiuni a ADN, amplificări - cópii multiple
ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi epigenetice (modificări în statusul de
metilare a ADN, rezultând în activarea sau supresia unor gene în regiune).
Epigenetica descrie diferenţele în expresia genelor care nu sunt atribuite
modificărilor intrinseci în secvenţa ADN ci a alterărilor care modifică capacitatea
unei gene de a fi transcrise.

Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei;

acestea pot fi dobândite după expunerea la acţiunea factorilor de mediu, sau
sunt moştenite pe linie germinală.
Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat de factorii
exogeni sau endogeni (genetici, hormonali, imunologici) concretizat în produşi
de metabolism celular. Nu toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele putând fi
spontane şi stocastice.
Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule
precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
35. Oncogenele: definitie, clasificare, implicare in dezvoltarea fenotipului
malign
Oncogenele sunt gene care joacă un rol esenţial în controlarea proliferării
celulare şi codificarea factorilor de creştere şi factorilor transcripţionali. În celula
normală, protooncogenele sunt reglatorii proliferării celulare şi difereţierii
normale; varianta activată (oncogena) este caracterizată de capacitatea de a
promova creşterea celulară în absenţa semnalelor mitogenice.
Proteinele codificate de oncogene pot funcţiona ca receptori pentru factorii
de creştere, factori de creştere, molecule de semnal al transducţiei, factori de
transcripţie şi componente ale ciclului celular.

În funcţie de nivelul celular la care acţionează proteinele codificate de acestea,

oncogenele pot fi clasificate în mai multe categorii:
oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFRB)
oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, RET)
oncogene care codifică componentele căilor de semnalizare intracelulară
(ex. RAS, ABL);
 oncogene care codifică proteine nucleare în special factorii de transcripţie
(ex. MYC);
oncogene care codifică proteine implicate în controlul ciclului celular (ex.
MDM2).

Activarea oncogenelor în celulele somatice se poate realiza prin mai multe

mecanisme:
activarea oncogenelor prin mutaţii punctiforme (ex. genele familiei ras;
protooncogena ras codifică o proteină membranară G responsabilă pentru
transducţia semnalului celular; mutaţiile genei ras sunt implicate în 30% din
cancere inclusiv melanoame, plămân şi pancreas)
activarea oncogenelor prin translocaţii cromozomiale (au fost descrise peste 40
de asemenea translocaţii cu potenţial activator al unor oncogene, în special în
limfoame şi leucemii)
activare oncogenelor prin amplificare genică, fenomen care are ca şi rezultat
producerea mai multor copii ale unor oncogene normale structural (ex.
oncogenele myc şi erb).
Activarea oncogenelor prin inserţie virală (mutaţie inserţională) precum în cazul
retrovirusurilor oncogene de exemplu HTLV1

36. Genele supresoare de tumori: definitie, clasificare, implicare in

dezvoltarea fenotipului malign
Genele supresoare de tumori (GST) determină inhibarea proliferării
celulare. Mutaţiile cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la proliferarea şi
creşterea celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă. Genele supresoare
ale creşterii tumorale codifică proteine cu funcţii extrem de diverse: receptori
membranari (ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1) sau proteine
nucleare (p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).

Genele supresoare ale creşterii tumorale au fost clasificate în două categorii

majore: gene gate-keeper („portar”) şi gene caretaker („îngrijitor”).
Genele gate-keeper sunt gene care codifică proteine implicate direct în controlul
creşterii celulare (de exemplu, inhibând mitoza sau promovând apoptoza).
Funcţia acestor gene este critică pentru supresia tumorală. Exemple de gene
gate-keeper sunt: APC, VHL, TP53, NF1 sau PTEN.
Genele caretaker sunt gene care codifică proteine implicate în menţinerea
stabilităţii genomului şi fac parte din familia genelor de reparare ADN.
Între genele gate-keeper şi genele caretaker nu există o delimitare precisă.
Astfel, genele BRCA1 şi BRCA2 sunt gene gate-keeper prin activitatea lor, dar
si de control a transcripţiei, şi gene caretaker prin intervenţia lor în calea de
reparare a rupturilor ADN bicatenare.
Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la
scara întregului genom, inclusiv a protooncogenelor şi a genelor supresoare
tumorale şi determină fenomenul de instabilitate genomică.

37. Invazia locală: etape şi mecanisme.

Invazia tumorală este capacitatea celulelor tumorale de a rupe membrana
bazală (MB) şi de a penetra în stroma de vecinătate ca o trăsătură distinctă a
malignităţii.
Achiziţionarea fenotipului invaziv reclamă modificări în controlul genelor
care controlează adeziunea intercelulară şi degradarea MEC. Secvenţa
evenimentelor biochimice din cursul invaziei locale este următoarea:

Etapa I: Modificarea adeziunii celulare – detaşarea celulelor din conglomeratul

tumoral („loosing up”) şi ataşarea (ancorarea) de componentele MEC;
Iniţial, înainte de aderare de MB, celulele maligne se rup din mediul celular
local, fenomen numit detaşare. Acesta are loc prin perturbarea moleculelor de
adeziune (CAM) intercelulare şi a caderinelor, două familii de molecule care
mediază adeziunea homeotipică (de acelaşi tip) şi heterotipică (între tipuri
celulare diferite).
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul
unor structuri numite molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM).
Dintre CAM exprimate la suprafaţa celulei normale ce se regăsesc şi pe
suprafaţa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt: Receptorii pentru laminină,
Integrinele.

Etapa II: Degradarea MEC prin distrugerea proteolitică a MB;

După ataşarea celulelor tumorale la MB, acestea eliberează enzime hidrolitice
(proteaze specifice) ce vor degrada MEC şi stroma. Liza MB are loc într-o
porţiune localizată foarte aproape de zona de adeziune celulară, unde cantitatea
de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a inhibitorilor proteazici prezenţi în
matrice şi ser. Sistemele enzimatice implicate în proteoliză:
metaloproteinaze matriciale;
proteaze serice (serin-proteaze);
cistein-proteaze şi endoglicozidaze;
aspartaze şi treoninaze

Etapa III: Migrarea celulelor maligne în stromă

Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul
polului inferior al celulei. Acesta serveşte ca organit de direcţionare a mişcării
celulei şi ca senzor de chemotaxie. Celula malignă trebuie să-şi adapteze forma
la „textura” tisulară adiacentă şi să genereze o forţă de propulsie necesară
pătrunderii şi migrării locale. Aceste două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul
unor organite celulare fibrilare care intră în alcătuirea citoscheletului: actina,
tubulina, vinculina.
Locomoţia celulelor tumorale se produce şi prin intermediul unor factori
diferiţi ca origine, care joacă rolul de chemoatractanţi (chemotaxie: mobilizare
cel mediata de factori solubili; haptotaxie: mediata si de factori insolubili;
chemokinezie: motilitate intamplatoare).

38. Angiogeneza tumorala: definitie, etape, semnificatii si implicatii

terapeutice
Angiogeneza este procesul de formare de noi vase de sânge din reţeaua
vasculară preexistentă prin creşterea şi migrarea celulelor endoteliale în
procesul numit de „înmugurire”. Implică 2 elemente distincte: proliferarea
celulară endotelială şi supravieţuirea vaselor de neoformaţie, şi necesită trei
etape:
Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale;
Proliferarea celulelor endoteliale;
Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.

Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele

vasculare tumorale proprii) sunt asemănătoare cu cele ale procesului normal,
însă necontrolate şi activate aleatoriu. Activarea angiogenezei (swich
angiogenetic) în condiţii fiziologice sau patologice este determinată de balanţa
dintre factorii po-şi anti-angiogenetici. Switch-ul angiogenetic este o capacitate
esenţială a cancerelor. Hipoxia reprezintă principalul stimul al switch-ului
angiogenic.

Etapele angiogenezei
Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară
Mediata de NO si supraexpresia VEGF.
Degradarea membranei bazale
Celulele endoteliale pierd contactul cu celulele-suport (pericite). Matricea
inconjuratoare este lizata de enzime specifice (ex MMP)
Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor
Celulele endoteliale patrund in spatiul extravascular. Mugurii endoteliali
incep sa formeze lumene.
Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară

Vascularizaţia tumorală (anormală din punct de vedere structural şi

funcţional) este rezultatul dereglării expresiei factorilor de creştere
proangiogenici (VEGF, PDGF, EGF etc) şi a celor inhibitori (Angiostatin,
Endostatin, Fibronectina).
 Terapia antiangiogenică poate modula vascularizaţia tumorală, concept ce
poate explica efectul sinergic al terapiei antiangiogenice şi citostatice. O
strategie constă în a bloca acţiunea factorilor proangiogenetici la nivelul
receptorilor endoteliali, utilizând anticorpii monoclonali (ex. bevacizumab –
Avastin, un anticorp monoclonal anti-VEGF, cu eficacitate clinică în cancerele
colo-rectale, bronho-pulmonare, mamare). Celula malignă poate dezvolta însă
mecanisme de rezistenţă şi la terapiile antiangiogenice, prin supraexpresia
factorilor proangiogenici sau activarea unor căi alternative
39. Tipurile de metastazare
Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din
tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului
sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt
organ sau ţesut cu care acesta nu este în contact anatomic.

Metastazarea este de 2 tipuri: limfatica si hematogena:

Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenţialului de diseminare la distanţă. În vasele limfatice, diseminarea se
produce prin locomoţia celulelor maligne şi formarea unor emboli tumorali
compacţi ce invadează limfaticele din aproape în aproape (permeaţia limfatică).
Caracteristica acestui sistem circulator este prezenţa ganglionilor limfatici, a
căror invazie urmează (teoretic) dispoziţia anatomică, în sensul drenării limfei.
Metastazarea hematogena se dezvolta in etape secventiale: patrunderea in
vasele de sange; eliberarea celulelor tumorale din conglomeratul tumoral si
circulatia celulelor maligne (citemia); oprirea la nivelul patului capilar
parenchimatos; multiplicarea si cresterea in stroma vasculara; expansiunea
tumorala. După ce au penetrat în vase, celulele maligne trebuie să facă faţă
barierelor fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi
imunologice din circulaţie, mediu ostil în care peste 80% dinte acestea vor fi
distruse.

40. “Cascada metastatica”- proces biologic multistadial

Celulele tumorale suferă mai multe etape majore în cursul procesului
metastazării: invazia, intravazarea, transportul, extravazarea şi colonizarea
metastatică. Acestea sunt reunite in cadrul cascadei metastatice:

„CASCADA” METASTATICĂ
1. Proliferarea tumorală necontrolată
2. Detaşarea celulelor din tumora primară
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataşarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitică a MB
6. Migrarea celulelor maligne prin breşa MB în stromă
7. Angiogeneza
8. Intravazarea – pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice
(metastazare limfatică şi hematogenă)
9. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie
10. Extravazarea – ieşirea celulelor tumorale din sistemul circulator şi oprirea lor
în organe aflate la distanţă
11. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament
13. Generalizarea metastazelor

41. Metastazarea- proces biologic ineficient. Care este semnificatia clinica

si biologica a procesului de metastazare?
Metastazarea este un proces complex, selectiv şi ineficient, care poate fi
subdivizat în patru etape: invazia, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi
extravazarea, şi implică supravieţuirea (redusă) a celulelor tumorale la
numeroase evenimente letale, proliferarea în ţesuturi străine şi angiogeneza

Desi metastazele au origine clonala (provin dintr-o singura celula) nu toate

celulele sunt capabile sa parcurga toate etapele necesare pentru a da nastere
tumorilor metastatice.
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient:
etapa cea mai importantă pentru o diseminare eficace este supravieţuirea
celulelor maligne în circulaţia sangvină/limfatică. Deşi în marea majoritate a
cancerelor metastazarea în sediile de organ este de succes, totuşi numai 1 din
10.000 celule tumorale supravieţuiesc transportului la distanţă. Astfel,
metastazarea este cel mai ineficient fenomen biologic cunoscut în natură!

Formarea de grupuri de celule tumorale în sedii ectopice, reprezintă o

etapă foarte ineficientă în cascada metastatică. În modelele experimentale,
numai 2% din celulele maligne injectate în vascularizaţia hepatică formează
metastaze şi numai 0,002% formează metastaze persistente care vor creşte
progresiv.

42. Teoriile metastazarii

De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea
distribuirii metastazelor în organe:
Teoria specificităţii de organ („seed and soil”)
În 1889, Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate
prin cancer mamar, semnalând că metastazele cele mai numeroase se
întâlneau în ficat, pulmon, os, creier şi suprarenale, fiind însă absente în alte
organe ca rinichii, cordul, splina şi muşchii. Paget stipula că distribuţia
metastazelor nu este întâmplătoare, ci favorizată de anumite particularităţi ale
organelor

Teoria hemodinamică (anatomică)

În 1929, J. Ewing combătea teoria specificităţii de organ, sugerând că specificul
circulaţiei dintre tumora primară şi sediul de metastazare, ca rezultat al structurii
anatomice a sistemului vascular, este suficient pentru a explica distribuţia
metastazelor (teoria hemodinamică).

Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi
atribuite particularităţilor mecanice şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în
relaţie clară cu tipul de cancer. Metastazarea este un proces înalt selectiv (şi nu
adaptativ) în ce priveşte angiogeneza, motilitatea, embolizarea, intravazarea,
supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea în patul capilar şi extravazarea
celulelor maligne în parenchimul organului-ţintă

43. Mecanismele de supravietuire a celulei maligne in cursul procesului de

metastazare.
După ce au penetrat în vase (intravazare), celulele maligne trebuie să facă
faţă barierelor fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi
imunologice (celulare/umorale) din circulaţie, mediu ostil în care peste 80%
dinte acestea vor fi distruse. Distrugerea celulelor maligne în cursul citemiei
poate fi atribuită atât unor caracteristici ale celulei tumorale (deformabilitate,
agregabilitate de suprafaţă, molecule de adeziune), cât şi unor factori din mediu-
gazdă (turbulenţe sangvine, celule NK, macrofage, trombocite).
Trecerea prin patul capilar implică noi solicitări datorită forţelor de fricţiune
şi oxidului nitric (NO) produs de celulele endoteliale. În mod special, NO
determină efecte multiple ce pot influenţa soarta metastazării: vasodilataţie,
agregare plachetară şi efecte citotoxice asupra macrofagelor.

Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule

care le „identifică” ca self faţă de sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori
de coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de creştere tisular, fibrină). şi circulă
sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare homeotipică)
sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică).
Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de fibrină cu rol protector,
vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaţii a organului-ţintă.
44. Circulatia celulelor maligne prin sistemul limfatic. Particularitati
În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi
formarea unor emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape în
aproape (permeaţia limfatică). Caracteristica acestui sistem circulator este
prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie urmează (teoretic) dispoziţia
anatomică, în sensul drenării limfei.
Deşi au fost consideraţi iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea
diseminării tumorale, s-a evidenţiat ulterior că există mai multe posibilităţi
evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor limfatici:
distrugerea celulelor maligne de către celulele imunocompetente
colonizarea malignă a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), şi eventual
trecerea ulterioară a celulelor tumorale în circulaţia sangvină
depăşirea primei (primelor) staţii ganglionare regionale, cu colonizarea unor
ganglioni situaţi la nivele superioare

Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenţialului de diseminare la distanţă. Actual, se consideră că limfadenectomia
sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling) în cancerele colo-rectale,
mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic, însă oferă un bun
element prognostic şi poate servi la individualizarea terapiilor antineoplazice

45. Principiile diagnosticului in cancer

Diagnosticul de cancer trebuie să îndeplinească următoarele condiţii esenţiale:
PRECOCITATE:
Medicul poate influenţa prognosticul pacientului prin stabilirea cât mai
rapidă a diagnosticului de neoplazie (dacă este posibil, în perioada
preclinică, sau cel puţin într-un stadiu iniţial al bolii, la apariţia primelor
simptome), ceea ce oferă cea mai bună şansă de vindecare în marea
majoritate a tumorilor solide.

CERTITUDINE
Diagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză
(antecedente, date despre debutul şi evoluţia bolii), susţinut de mijloacele
de explorare imagistică (radiografii, ecografii, computer tomografie,
imagistică în rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de
examenul histopatologic. Diagnosticul definitiv de tumoră malignă
(respectiv benignă) va depinde deci de examinarea macro- şi
microscopică (şi eventual imunohistochimică etc.) a unui specimen de
ţesut (tumoră, adenopatie, metastază)

FORMULARE COMPLETĂ
 Evaluarea extensiei bolii (stadializarea) este o etapă obligatorie a
diagnosticului, fiind de asemenea necesară precizarea tipului histologic şi
altor factori cu valoare prognostică: statusul ganglionilor limfatici regionali
şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime
(melanom malign, cancere de tub digestiv, vezică urinară, uter etc.),
gradul de diferenţiere tumorală (G), markerii tumorali etc.
De asemenea, identificarea complicaţiilor bolii, a antecedentelor
patologice şi a comorbidităţilor pacientului prezintă o mare importanţă în
decizia terapeutică.

46. Sindroamele paraneoplazice: definitie, semnificatie clinica, criterii

diagnostice
Sindroamele paraneoplazice sunt un grup heterogen de semne şi simptome
asociate cu evoluţia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice
(mecanice) directe ale formaţiunii (lor) tumorale (tumoră primară, adenopatii sau
metastaze).

În ciuda frecvenţei lor relativ reduse, recunoaşterea sindroamelor paraneoplazice

(SP) este importantă deoarece:
pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor
permiţând diagnosticul neoplaziei într-un stadiu iniţial (SP nu sunt dependente
de stadiul evolutiv al bolii);
pot evolua în paralel cu boala neoplazică, tratamentul eficace al malignităţii
putând conduce la dispariţia simptomatologiei paraneoplazice; totuşi, multe
SP (în special cele cu etiologie imună sau neurologică) nu se rezolvă
predictibil după tratamentul neoplaziei;
pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmări evoluţia cancerului sub
tratament sau pentru a detecta mai precoce o recidivă a acestuia;
pot mima boala metastatică, descurajând astfel aplicarea unui tratament curativ
pentru un cancer în realitate localizat;
pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer (metastaze, infecţii) contribuind la
întârzierea tratamentului;
pot reprezenta uneori o problemă clinică semnificativă, chiar potenţial letală.

Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obţine certitudinea, este

necesară demonstrarea a cel puţin trei dintre următoarele condiţii:
existenţa concomitentă a unei neoplazii active, indiferent de stadiu;
scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după îndepărtarea sau
tratamentul activ al tumorii respective;
existenţa unui gradient arterio-venos al concentraţiei serice de mediator de-a
lungul patului tumoral şi concentraţia sa crescută în tumoră;
sinteza şi secreţia mediatorului sau precursorului său de către ţesutul tumoral in
vitro;
existenţa unei corelaţii temporale între variaţia dimensiunilor tumorii şi cea a
nivelelor serice ale mediatorului

47. Sindroamele paraneoplazice endocrino-metabolice. Exemple!

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau asociate eliberării de
hormoni „ectopici” (producţia unui hormon de către o tumoră non-endocrină) prin
sinteza şi eliberarea de citokine, proteine, hormoni sau precursori de către
tumoră sau, rareori, prin metabolizarea steroizilor la forme biologic active care
determină SP.

Sindromul Schwartz-Bartter (secreţia inadecvată de hormon antidiuretic

[ADH])
Principala malignitate asociată cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar
(CBP) microcelular (small cell).
Caracteristicile SIADH sunt cele ale unei hiponatremii hipotone euvolemice.
Clinic, se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive
(anorexie, greţuri, vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate,
confuzie mentală, delir); crizele comiţiale pot completa tabloul clinic atunci
când sodiul plasmatic scade drastic (Na+ < 120mEq/l), culminând prin comă,
datorită edemului cerebral.
Tratamentul SIADH include: restricţia hidrică, demeciclina şi perfuzii cu
soluţii saline hipertonice.

Sindromul Cushing (secreţia ectopică de hormon adrenocorticotrop

[ACTH])
În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluţie clinică rapidă
(HTA, anomalii SNC cu psihoză, intoleranţă la glucoză, distribuţie anormală a
ţesutului adipos, catabolism proteic, striuri cutanate, atrofie musculară
proximală, echimoze). În unele cazuri SP este recunoscut numai pe baza
datelor biologice: alcaloza metabolică, hipokaliemia, kaliureza crescută, diabet
precoce şi intens.
Diagnosticul se bazează pe bilanţul hormonal: hipersecreţia de mineralo-
şi glucocorticoizi şi creşterea nivelelor de ACTH. Sindromul Cushing se observă
în cancerele bronho-pulmonare (în special cele cu celule mici), cele timice şi
cele pancreatice.
Abordarea chirurgicală (adrenalectomia laparoscopică) este de elecţie la
pacienţii în stadii localizate de boală asociate cu sindromul Cushing.
Hipercalcemia
Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic!
Dacă se respectă definiţia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi
considerată paraneoplazică doar dacă survine într-un cancer, prin secreţia unui
analog al parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-rP),
cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul
tumorii şi reapare în cazul recidivei.
Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor,
mai ales în hemopatii maligne, carcinoame epidermoide de plămân şi sfera
ORL, cancere ovariene, mamare, tiroidiene şi de prostată.
Prima măsură terapeutică presupune iniţierea hidratării parenterale cu
minim 2 litri soluţie izotonă. Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a se face si
cu introducerea bisfosfonaţilor de generaţia I, II şi III (clodronat).

Hipocalcemia
Hipocalcemia paraneoplazică poate apărea secundar malnutriţiei cu deficit
subsecvent de vitamina D, hipomagneziemiei, tratamentelelor citostatice,
sepsis-ului sau dezechilibrelor hormonului paratiroidian.
Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienţă
cardiacă, hipotensiune arterială şi manifestări EKG (creşterea intervalului ST).
Tratamentul simptomatic presupune administrarea exogenă de calciu.
Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată şi cu fenomenul de
liză tumorală. Terapia sindromului de liză tumorală se face cu soluţii perfuzabile
şi alopurinol.
Hipoglicemia
Hipoglicemia paraneoplazică survine de obicei ȋn sarcoame,
hepatocarcinoame şi cancere ale tranctului gastro-intestinal (secretă un factor
de creştere insulin-like). Simptomatologia clinică este aceea a unei hipoglicemii
clasice (hipotensiune, transpiraţii, tremurături), dar fără modificările neurologice
şi psihice. Tratamentul este paliativ (perfuzie de glucoză în urgenţă) şi
chirurgical.

48. Sindroamele paraneoplazice generale, hematologice si

cardiovasculare. Exemple!
GENERALE:
SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: scădere ponderală şi
caşexie, febră, amiloidoză, prurit, transpiraţii.
Sindromul anorexie-caşexie (SAC)
Neoplaziile care asociază frecvent SAC, în stadii avansate, includ cancerul
pancreatic (80%), cel esofagian sau cele ale sferei ORL
Febra
Febra paraneoplazică este definită ca o creştere a temperaturii corporale
fără o cauză aparentă, în cursul unei neoplazii evolutive. Cancerele cel mai
frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH, leucemiile acute,
sarcoamele osoase, tumorile renale, în unele cazuri şi cancerele viscerale
(gastrice şi hepatice primitive sau secundare)
Amiloidoza
Acumularea în ţesuturi a amiloidului (proteine de compoziţie variabilă în
funcţie de etiologie).
Tablou clinic: purpură cutanată, noduli subcutanaţi, macroglosie, alopecie,
neuropatie periferică şi diverse tulburări neuro-vegetative.
Sindromul POEMS (sindromul Crow-Fukase)
Defineşte asocierea dintre neuropatie (poliradiculonevrită cronică
predominantă la nivelul membrelor inferioare), organomegalie (ficatul, splina şi
ganglionii limfatici), modificări cutanate (hiperpigmentare, infiltrare difuză
tegumentară, hipocratism digital şi angioame cutanate).
Acest sindrom este asociat unei proliferări plasmocitare monoclonale cu
leziuni osoase frecvent osteocondensante (plasmocitom solitar sau mielom
multiplu).

CARDIO-VASCULARE:
Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi sindroamele
carcinoide.
Sindromul carcinoid
Este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi.
Survine în 95% din cazuri în tumori carcinoide digestive (în special de intestin
subţire, şi mai ales în prezenţa metastazelor hepatice), rareori în alte tumori
carcinoide. Atingerea cardiacă este tardivă, prin insuficienţă valvulară.
Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
Pot fi superficiale şi profunde, şi/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau).
Terapia face apel la anticoagulante (deşi eficacitatea acestora este
inconstantă), în timp ce tratamentul neoplaziei determină prevenirea
eventualelor recidive

HEMATOLOGICE:
 SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor
maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar în unele tumori solide (2%).
Cele mai caracteristice SP hematologice „adevărate” sunt: anemia
hemolitică autoimună (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculară
diseminată (CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele.
Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne (mai
ales Hodgkin), a CBP, cancerelor gastrice, de colon, ovar, sân, retinoblastoame
şi uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare
CID este mai frecvent întâlnită în leucemia acută (în special cea
promielocitară, LAM3), cancerul de prostată, pancreas sau CBP.
Cea mai frecventă tumoră solidă care conduce la eritrocitoză este
carcinomul renal, care asociază frecvent nivele crescute de eritropoietină.

49. Sindroamele paraneoplazice dermatologice si osteo-articulare.

Exemple!
DERMATOLOGICE:
Apariţia lor precoce permite descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce,
limitat de boală. Biopsia cutanată este utilă pentru a exclude prezenţa unei
infiltraţii tumorale sau a unei etiologii non-maligne.
Acanthosis nigricans
Hiperpigmentare cutanată (culoare gri murdară) sub forma unor pete confluente
în placarde, rugoase, ce apar progresiv şi simetric în axile, pliurile mari, gât,
ombilic, şanţul submamar. cel mai frecvent asociată unui neoplasm gastric
(64%) sau CBP.
Keratoza seboreică eruptivă
Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trélat) este asociată cu cancerele
gastro-intestinale în 43% din cazuri, dar se poate întâlni şi în cancere cutanate.
Pyoderma gangrenosum
Leziunile apar iniţial ca noduli roşii şi apoi se extind rapid, formând depresiuni
necrotice, dureroase, ulcere infectate cu margini rotunde eritematoase.
Apare asociat cu limfoamele maligne şi sindroamele mieloproliferative şi
regresează odată cu răspunsul la tratament.

OSTEO-ARTICULARE:
Cele mai importante sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie
Bamberger şi hipercalcemia paraneoplazica.
Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger
Se asociază în 80% din cazuri cu un CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
Clinic: artralgii simple, hipocratism digital, tulburări vasomotorii, hiperplazie
cutanată.
După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce
hipocratismul digital persistă mai mult timp.

50. Rolul anamnezei in stabilirea diagnosticului de cancer

Anamneza – un proces esenţial şi indispensabil pentru a putea genera o
prezumţie de diagnostic şi pentru a crea un plan de prevenţie corect şi complet.
Anamneza are valoare diagnostică, deoarece culegerea şi interpretarea
datelor ne ajută să stabilim o prezumţie de diagnostic, de la care pornesc
următoarele investigaţii ce vor ajuta la stabilirea diagnosticului final. În acelaşi
timp, procesul are şi valoare emoţională, ajutând la crearea unei relaţii de
încredere între medic si pacient şi permiţându-i pacientului să-şi înţeleagă mult
mai bine istoricul medical, prin explicaţii detaliate şi dialog deschis.

Prin intermediul anamnezei, se vor obţine de la pacient informaţii precum:

Bolile de care au suferit diverşi membri ai familiei
Antecedentele personale fiziologice, cum ar fi vârsta primului ciclu menstrual (la
femei) sau cea la care s-a instalat andropauza (la bărbaţi)
Condiţiile de viaţă şi de muncă
Condiţiile de alimentaţie – dacă se identifică excese alimentare
Utilizarea de lungă durată a anumitor medicamente
Istoricul bolii cu toate simptomele asociate.

Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic şi metodic. Este

necesară o anamneză minuţioasă; indiferent de acuzele pacientului, se vor
evalua toate aparatele şi sistemele, inclusiv tegumentele şi mucoasele, statusul
psihic şi neurologic etc. Iniţial se consemnează curba termică, tensiunea
arterială, diureza, tranzitul intestinal, curba ponderală, înălţimea, greutatea,
suprafaţa corporală (pentru calcularea corectă a dozei de citostatic), şi se va
preciza statusul de performanţă (starea generală a pacientului) apreciat fie pe
scala Karnofsky, fie pe cea ECOG/OMS
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), susţinut de mijloacele de
explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic.

51. Care sunt “semnele de alarma” ale unui cancer?

American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome numite „de alarmă”
care (deşi nu sunt nici caracteristice unei anumite neoplazii, şi nici nu apar
neapărat în stadiile iniţiale ale evoluţiei acesteia) trebuie să ridice suspiciunea
de apariţie/progresie a unui cancer (mai ales dacă sunt progresive sau
repetitive) şi să declanşeze investigaţii diagnostice centrate pe simptom (ex.
durerile osoase într-un cancer mamar vor indica efectuarea scintigrafiei)

CELE 7 SEMNE ŞI SIMPTOME „DE ALARMĂ” ALE CANCERULUI

1. noduli sau induraţii palpabile la nivelul părţilor moi;
2. plăgi care nu se vindecă, tumefacţii care nu dispar;
3. modificări ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar
etc.);
4. modificări ale tranzitului intestinal sau urinar;
5. pierderi de sânge (hemoragii) non-fiziologice;
6. tulburări progresive/permanente de deglutiţie/alimemtaţie (disfagie);
7. persistenţa disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumător

52. Simptomele loco-regionale (directe si indirecte) ale unui cancer

Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care poate fi
tumora primară, o adenopatie regională sau o metastază. Sunt frecvent primele
care apar, dar şi cele mai sugestive; pot fi depistate întâmplător sau în contextul
altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică).
Principalele semne directe sunt: un nodul (tumoră, induraţie, tumefacţie); o
ulceraţie/plagă fără tendinţă de vindecare; o leziune cutanată ce creşte rapid
în dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează

Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe şi au
caracter funcţional.
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
Secreţii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulente, la nivelul
mamelonului, vaginului, rectului, foselor nazale, cavităţii bucale.
Scurgeri hemoragice sunt uneori patognomonice (metroragii după menopauză
în cancerul de corp uterin).
Semne de compresiune: mediastinale (sindromul de compresiune de cavă
superioară: edem „în pelerină”, turgescenţa jugularelor, ectazii cutanate
venoase), hipertensiune intracraniana (HIC)
Obstructive : tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame
hemoroidale, polakiurie, nicturie.
Perforativ: abdomen acut
Infecţioase si semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri
de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior şi tulburări urinare
53. Care sunt simptomele sistemice in cancer?
Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer
sunt: senzaţia generală de rău, astenia, oboseala, stările febrile/subfebrile
prelungite, transpiraţiile profuze, anorexia şi scăderea în greutate. În limfoamele
maligne, aşa-numitele „simptome tip B” (febră, transpiraţii nocturne, scădere
ponderală, prurit) sunt expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o
mare varietate de semne şi simptome sistemice se pot datora unui sindrom
paraneoplazic, în funcţie de organul/sistemul afectat de către acesta.

Pierderea ponderală importantă şi/sau rapidă (frecvent asociată cu

anorexia – senzaţia de saţietate prematură / lipsa apetitului – mai ales în
cancerele bronho-pulmonare, esofagiene, pancreatice) este prezentă la circa
2/3 din pacienţii oncologici în diferite stadii ale evoluţiei bolii, şi în multe cazuri
este primul simptom ce determină prezentarea la medic. O pierdere involuntară
mai mare de 5% din greutatea iniţială în decurs de 6 luni este şi un indicator
prognostic pentru evoluţia cancerului.

54. Semne si simptome in tumorile maligne pulmonare

Simptomele aparute pot fi consecinta a tumorii pulmonare primare, care
poate determina compresiune locala sau se poate extinde prin metastazare in
restul organismului.
Simptomele cancerului pulmonar sunt clasificate ca fiind simptome induse
de tumora primara, induse de invazia locoregionala, aparute prin metastazare
sau datorate unei productii hormonale ectopice anormale.

Simptomele cancerului pulmonar primar includ:

- Tuse: tusea poate ridica probleme si daca apare brusc, la un fumator cronic, si
daca isi modifica principalele caracteristici (daca devine mai violenta, mai
chinuitoare, mai frecventa, daca isi modifica tonalitatea)
- Hemoptizie (expectoratia sangvinolenta sau franc hemoragica) apare la un
procent semnificativ din pacienti.
- Wheezing: ca urmare a obstructii determinate de tumora sau poate sa apara
ca urmare a inflamatiei interstitiale care insoteste evolutia neoplaziei;
- Dureri toracice: apar la 1/4 din bolnavi. Durerea este adesea cronica, surda si
se localizeaza difuz, fiind datorata afectarii prin invazie tumorala, a structurilor
din jurul plamanilor;
- Dispneea: poate sa fie cauzata de tumora in sine, care prin dimensiunile ei
ajunge sa realizeze o compresie pe structurile arborelui respirator, insa poate fi
cauzata si de revarsatul pleural sau de extinderea si invadarea parenchimului
pulmonar.
- Infectii repetate pulmonare si de tract respirator superior, cum ar fi pneumonii
sau bronsite. Un procent relativ crescut din adenocarcinoame sunt localizate
periferic, ceea ce se traduce clinic prin aparitia, pe langa simptomele enuntate,
si a revarsatului pleural si a durerii toracice foarte intense datorate infiltrarii
neoplazice a pleurei si a peretelui toracic.

Simptomele datorate extinderii locoregionale a tumorii sunt:

- Obstructie de vena cava superioara;
- Paralizie de nerv laringeu recurent;
- Paralizie de nerv frenic (determina paralizia diafragmei);
- Exercitarea de presiune si compresie pe plexul nervos simpatic,
determinand instalarea sindromului Horner;
- Disfagie datorata extinderii tumorii si comprimarii esofagiene pe care
aceasta o exercita;
- Pleurezie;
- Compresie de cai respiratorii superioare.

Sindroamele paraneoplazice care pot insoti cancerul pulmonar apar mai

frecvent in cazul carcinoamelor cu celule mici si se manifesta adesea prin:
- Hipercalcemie, daca sunt secretati hormoni paratiroid like;
- Osteoartropatie hipertrofica pulmonara;
- Sindrom de hipercoagulabilitate;
- Sindrom Cushing in cazul tumorilor secretante de hormon
adrenocorticotrop (ACTH);
- Astenie;
- Scadere ponderala;
- Anemie;
- Hiponatremie;
- Hipocratism digital.

55. Semne si simptome in tumorile maligne digestive

Cancerul colorectal este de obicei asimptomatic in stadiile incipiente.
Simptomele cele mai frecvente, includ:
- durere abdominala (frecvent periombilicala)
- scaun sanghinolent sau scaun inchis la culoare, negricios (melena)
- tulburarea tranzitului intestinal normal (scaune frecvente, constipatie
cronica)
- fatigabilitate marcata (oboseala accentuata)
- scaderea in greutate, apare relativ rar (cateva kilograme in ultimele luni)
 Simptomele in cancerul gastric sunt variate si nespecifice: semne care
evoca o tulburare a digestiei, dureri care le amintesc pe cele ale unui ulcer,
complicatii (hemoragie, stenoza si, in mod exceptional, perforatie gastrica),
flebite cu repetitie, febra prelungita, slabire importanta si fara cauza, anemie
feripriva.

Cancerul esofagului: primele manifestari survin adesea intr-un stadiu

avansat al bolii. Primul semn este o disfagie (dificultate de a inghiti), mai intai
intermitenta, apoi permanenta si dureroasa. Declinul starii generale este rapid.
Diagnosticarea se face prin fibroscopie.

Carcinomul hepatocelular: evolueaza silentios, pe fondul bolii cronice care

ii favorizeaza aparitia. In ciuda faptului ca initial acuzele sunt minime sau chiar
complet absente, pe masura ce procesul se extinde, pacientul poate deveni
simptomatic, acuzand:
- Durere si sensibilitate la palpare, localizata in cadranul abdominal drept,
uneori sub rebordul costal, insa de
cele mai multe ori difuz;
- Icter cutaneomucos; Prurit generalizat;
- Edeme gambiere; Ascita;
- Modificarea circumferintei abdominale;
- Casexie;
- Hemoragii digestive superioare (din varice esofagiene);
- Hepatomegalie si splenomegalie;

Exista si manifestari generale, care apar in majoritatea tipurilor de cancer si care

se datoreaza existentei acestei afectiuni consumptive: febra, astenie, scadere in
greutate, lipsa poftei de mancare, greata, varsaturi, oboseala generala si
scaderea libidoului.

56. Examenul fizic in cancerul mamar

Procedurile actuale de screening în cancerul mamar includ:
Autoexaminarea sânilor
Examenul clinic al sânilor
Examenul mamografic
Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM)

Examenul clinic al sânilor

 Examinarea de către personalul medical antrenat are un rol important în
cancerul mamar datorită eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabilă şi fezabilă cu
condiţia ca regulile inspecţiei şi palpării să fie bine cunoscute şi corect aplicate.
Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze
detaliate şi va consta din inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare
regionale (axilară, supraclaviculară).
Examinarea clinică corectă şi atentă poate depista între 14 şi 21% dintre
tumori, datele actuale pledând pentru impactul său pozitiv asupra mortalităţii
prin cancer mamar.
Periodicitatea examenelor să fie următoarea:
în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 35-40 de ani: autoexaminare
lunară, examen clinic anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi
mamografie anual.

57. Explorarile imagistice in cancer

Studiile imagistice cu radiaţii X (radiografii, computer tomografie),
ecografia, imagistica în rezonanţă magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de
pozitroni (PET) – sau mai rar scintigrafia, urografia, arteriografia, limfografia etc.
– pot preciza prezenţa, localizarea, dimensiunea tumorii, precum şi rapoartele
acesteia cu organele din jur şi la distanţă. De asemenea, tehnicile de abord
bioptic sau citologic se conjugă cu explorările imagistice pentru efectuarea de
prelevări tisulare ghidate din organele profunde, greu accesibile, în vederea
certificării malignităţii.
În sfârşit, odată ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica joacă un
rol important în urmărirea şi identificarea eventualei recidive tumorale locale,
regionale şi/sau la distanţă; anomaliile identificate fiind în general foarte
sugestive în contextul neoplaziei preexistente, nu necesită biopsierea obligatorie
a fiecărei leziuni. Totuşi, o anumită explorare imagistică nu trebuie în general
recomandată de rutină, ci numai în funcţie de acuzele pacientului.

Examinare cu raze X: Torace (leziuni pulmonare/mediastinale), Abdomen

(suspiciune de ileus sau perforaţie), Oase (primul examen în caz de leziuni
suspecte, Sân (screening, diagnostic).
Angiografia: scop diagnostic (angiosarcoame), scop preoperator.
Urografie: Diagnostic (tumori solide, metastaze), Preoperator (ureter/vezica
urinară)
CT, RMN, Scintigrafie, Ecografie, PET scan (PET pt activitatea tumorala)
58. Investigatii hematologice si biochimice utile la pacientul cu cancer.
Argumentati!
Modificari biochimice - metabolism glucidic, protidic, al acizilor nucleici si,
mai putin, metabolismul lipidic si hidro-electrolitic.
Cresterea nivelului seric al transaminazelor (TGP si TGO) poate fi cauzata
de tumori mailgne hepatice, primare sau secundare.
Printre semnele care ne indruma spre o boala hematologica se inscrie
febra prelungita, care nu cedeaza la tratamentul antibiotic. Poate fi prima
manifestare a unei boli hematologice grave, ca leucemia acuta sau a unui alt tip
de cancer hematologic. Se recomanda efectuarea, pe langa testele
bacteriologice, si a analizelor hematologice.
Se realizeaza hemoleucograma, este deosebit de utila in cancere
hematologice, dar poate sugera diagnosticul si in cazul unor tumori solide. VSH
si fibrinogenul sunt markeri ai inflamatiei. O serie de markeri tumorali sunt
prezenti in sange.
Investigatiile hematologice si biochimice pot sugera diagnosticul, insa
diagnosticul de certitudine se pune doar dupa examinare anatomo-patologica.

59. Markerii tumorali: definiţie, clasificare, rolul markerilor tumorali

Markerii tumorali, numiţi în anumite circumstanţe antigene asociate
cancerului, sunt substanţe, molecule, receptori, etc. – prezente în mod normal în
organism, sintetizate de tumora însăşi sau produse de gazdă ca răspuns la
agresiunea tumorală – care pot fi măsurate în sânge, secreţii, țesuturi şi utilizate
în principal pentru monitorizarea evoluţiei bolii (rolul prognostic) şi a răspunsului
la tratament (rolul predictiv), dar şi pentru a asista în determinarea prezenţei
tumorii.

Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare):

1. Proteine oncofetale:
- alfa-fetoproteina (AFP)
- antigenul carcinoembrionar (CEA)
- proteina S-100
- gonadotropina corionică (HCG)
2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:
- tiroglobulina
- tirocalcitonina
- mioglobulin
- antigenul specific prostatic (PSA)
- beta2-microglobuline
3. Imunoglobulinele
4. Enzime specifice de ţesut:
- fosfataza acidă prostatică;
 - neuron-specific-enolaza (NSE)
- gamma-glutamil-transpeptidaza (gGTP)
Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori
individualizate):
- CA.15-3 – sân, plămân;
- CA.19-9 – adenocarcinoame digestive, în special cancer pancreatic și
de căi biliare;
- CA.72-4 – stomac, colon, plămân, sân, ovar, prostată;
- CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas;

Oncogene şi produşii lor finali:

1. Factori de creştere
2. Receptori celulari
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară,
hepatom;
- erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;
3. Proteinkinaze:
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la: H-ras/ K-ras/ N-ras

Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante:

depistarea precoce (screening) (ex. PSA în cancerul de prostată, calcitonina în
carcinomul medular tiroidian forma familială)
diagnostic – (ex. AFP în hepatocarcinom, HCG în coriocarcinom) utilizați mai
mult în diagnosticul diferențial,
stadializare (ex. AFP, HCG şi LDH în tumorile germinale testiculare)
selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali
tisulari, în stadiile precoce
prognostic şi predicţia răspunsului la tratament, supravegherea eficacităţii
terapeutice, monitorizarea clinică a evoluţiei bolii
măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale

60. Markerii genetici – utilitate practica in tratamentul cancerelor

Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului),
transcriptomica (studiului ARNm) şi proteomica (studiul tuturor proteinelor
organismului). Dintre acestea, transcriptomica (determinarea profilului expresiei
genetice) este cea mai utilă în practică. Această abordare implică măsurarea
multiplelor specii de ARNm, prin două tehnici: microarray (cipuri genetice) sau
reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex.
 Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la
pacienţii care sunt diagnosticaţi cu neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături
genetice” pentru câteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat,
două profiluri fiind incluse în practica clinică în această neoplazie

61. Aprecierea statusului de performanta la pacientul cu cancer.

Aprecierea statusului de performanta la pacientul cu cancer se face cu
ajutorul scalelelor Karnofsky si OMS.
Indice Karnofsky:
100% normal, fara simptome, fara semne de boala
90% capabil de activitate normala si munca activa, dar cu semne
minore de boala
80% activitate normala, cu efort; unele semne de boala prezente
70% capabil sa se ingrijeasca singur, incapabil de activitate
normala, cu semne tolerabile de boala
60% ambulator; reclama asistenta ocazionala in activitatile zilnice si
in ingrijirea proprie
50% necesita frecvent asistenta medicala
40% invalid; necesita ingrijiri speciale si asistenta permanenta
30% invaliditate severa; este indicata spitalizarea, totusi decesul nu
este iminent
20% foarte bolnav; necesita spitalizare si tratament de sustinere
activ
10% muribund (proces fatal cu evolutie rapida)
0% decedat

Indice OMS (SCOR ECOG):

0 =activitate normala, capabil de performante fizice similare perioadei
dinainte de imbolnavire, fara restrictii
1 =simptome usoare, activitatea fizica restrictionata la cea sedentara:
casnica, de birou
2 =activitate de autoingrijire posibila, <50% din perioada activa a zilei in
pat
3 =simptome severe, >50% din perioada activa a zilei in pat, incapabil de
activitate fizica
4 =simptome extrem de severe, nu se poate ingriji, petrece intreaga
perioada activa a zilei in pat
5 =decedat
Statusul de performanta este important in evaluarea starii generale a
pacientului, pentru a se putea decide mai departe care este cea mai buna forma
de tratament, care sa amelioreze suferintele pacientului.

62. Principiile stadializarii in sistemul TNM ale unui cancer

Clasificarea TNM (utilizată pentru majoritatea tumorilor solide) se bazează pe
descripţia tumorii primare (Tumor, T0-T4), diseminării la ganglionii regionali
(Node, N0-3) şi a diseminării la distanţă (Metastasis, M0-1).
Stadializarea clinică (cTNM)
Clasificarea clinică (cTNM) se bazează pe evidenţe rezultate în urma
examenului clinic şi explorărilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale asupra
localizării, dimensiunilor şi extensiei tumorii primare, adenopatiilor şi/sau
metastazelor decelabile prin aceste metode („vizibile”, macroscopice).
Stadializarea patologică
Clasificarea patologică (pTNM) este bazată pe datele achiziţionate înaintea
tratamentului (cTNM), suplimentate sau modificate în funcţie de datele obţinute
prin biopsierea/rezecţia chirurgicală a formaţiunii(lor) tumorale şi examinarea
microscopică.

Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli generale, care se aplică tuturor

localizărilor tumorale:
Toate cazurile trebuie să fie confirmate microscopic (histologic, sau cel puţin
citologic).
Pentru fiecare localizare tumorală trebuie descrise, dacă este posibil, cele două
clasificări: clinică (cTNM) şi anatomo-patologică (pTNM).
Gruparea pe stadii se face după desemnarea categoriilor cT, cN şi cM şi/sau
pT, pN şi pM. Stadiul clinic este esenţial în alegerea şi evaluarea tratamentului
în timp ce stadiul patologic furnizează cele mai precise date pentru evaluarea
prognosticului şi eventual alegerea terapiei adjuvante.
Dacă există dubii privind încadrarea un caz anume în categoria T, N sau M, se
va alege categoria cea mai joasă (adică forma mai puţin avansată).
În cazul tumorilor multiple simultane în acelaşi organ, se va atribui cea mai
înaltă categorie dintre acestea pentru T, iar numărul tumorilor va fi indicat în
paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu de clasificare T. În
cazul tumorile bilaterale în organe pereche (ovar, sâni), sau bilobate (tiroidă,
ficat), fiecare trebuie clasificată independent.
Definirea categoriilor TNM şi stadializarea pot fi restrânse sau extinse în scopuri
clinice sau de cercetare, atâta timp cât nu sunt schimbate definiţiile de bază
recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M poate fi divizată în
subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.).

63. Scopurile şi semnificaţia stadializării TNM în cancer

În practică, stadializarea implică 3 momente separate: evaluarea,
clasificarea şi înregistrarea datelor asupra extensiei anatomice a neoplaziei.
Evaluarea implică colectarea datelor despre extensia bolii din datele
anamnestice, examenul fizic, investigaţiile endoscopice şi/sau imagistice şi a
datelor de evaluare histologică.
Clasificarea impune analiza informaţiei şi reconcilierea datelor conflictuale.
Înregistrarea datelor trebuie să ţină cont de regulile TNM, ceea ce
încurajează un abord multimodal şi disciplinat al evaluării pacienţilor.
Stadializarea este un instrument principal în decizia terapeutică, în primul
rând referitor la intenţia curativă sau paliativă a tratamentului; astfel, se exclude
expunerea inutilă a pacienţilor la morbiditatea secundară unor acte terapeutice
ce nu oferă şanse reale de vindecare. În al doilea rând, stadializarea clinică este
un element de decizie în alegerea secvenţei terapeutice (tratament
local/sistemic, adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.).
Pe lângă rolul său predictiv, stadiul bolii este un important factor
prognostic în aproape toate tipurile de cancer.
Procesul de stadializare reprezintă un mijloc de a rezuma statusul
pacienţilor, ceea ce facilitează abordul multidisciplinar prin dezvoltarea unui
limbaj de comunicare (medic-medic, medic-pacient) şi de învăţare, cu condiţia
asigurării unei utilizări uniforme a sistemului TNM.
Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate prevenţiei
şi terapiei cancerului, alături de evaluarea şi ameliorarea programelor de control
ale cancerului

64. Factorii predictivi în cancer

Factor predictiv este definit ca orice variabilă asociată cu răspunsul sau
absenţa răspunsului după o anumită terapie (cu alte cuvinte, exprimă
posibilitatea de răspuns la acel tratament).
Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în
managementul pacientului oncologic, însă în multe neoplazii există variabile
care pot fi în acelaşi timp factori prognostici şi predictivi.
Un exemplu de factor cu rol în principal predictiv, dar şi prognostic, este
prezenţa receptorilor estrogenici şi progesteronici la nivelul unei tumori mamare,
ca indicator al răspunsului său la terapia hormonală, dar şi al agresivităţii sale
biologice. De asemenea, în aceste tumori (şi, mai recent, în cancerele gastrice)
s-a demonstrat că supraexpresia Her2/neu (receptorul factorului de creştere
epidermal) are semnificaţie prognostică nefavorabilă, dar este şi predictivă
pentru răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai Her2/neu.

65. Factori prognostici în cancer

Un factor (test) prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a
pacientului sau a bolii, disponibilă la momentul diagnosticului (sau al iniţierii
terapiei), care se corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea generală,
şi în general istoria naturală a bolii. Practic, aceste variabile sunt utilizate pentru
a estima şansa de recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recurenţă a
bolii
Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în
managementul pacientului oncologic, însă în multe neoplazii există variabile
care pot fi în acelaşi timp factori prognostici şi predictivi.
Un exemplu de factor prognostic „pur” (non-predictiv), în cancerele
mamare, este numărul de ganglioni limfatici axilari invadaţi; un număr mare de
ganglioni invadaţi este asociat cu o supravieţuire mai redusă şi va dicta în mare
măsură alegerea opţiunilor terapeutice, dar are un impact minim asupra
răspunsului la tratament.
Există factori prognostici comuni majorităţii pacienţilor şi/sau neoplaziilor
(ex. vârsta, statusul de performanţă, extensia anatomică, gradul de diferenţiere
tumorală etc.), reprezentativi pentru anumite tipuri de tumori (ex. histologia,
localizarea, gradul de rezecabilitate) sau absolut specifici unei singure (sau
unui grup restrâns de) leziuni maligne (ex. majoritatea markerilor tumorali, tipul
de imunoglobulină secretată în mielomul malign etc.).
Grupul larg al factorilor prognostici include mai multe categorii:
factori asociaţi bolii neoplazice (tumorii);
factori legaţi de organismul pacientului (gazdă);
factori în relaţie cu terapia (iatrogeni).

66. Grupe de „risc prognostic” în cancer. Exemple! ??

Analiza multifactoriala a factorilor de risc a dus la identificarea unor grupe
de risc in cadrul acelorasi stadii de boala. Spre exemplu in boala non-HD, de
inalta malignitate, analiza multifactoriala a dus la elaborarea unor factori
prognostici, cu inalta semnificatie: astfel caracteristicile clinice care sunt direct
legate cu supravietuirea si recidiva postterapeutica sunt: varsta>60 ani, stressul
de performanta<70%, valorile crescute ale LDH, stadiile ANN Arbor 3 si 4,
prezenta afectarii ganglionare.
 Riscul relativ individual de deces este astfel determinat prin adaugarea
numarului de factori de prognostic adversi prezenti in momentul diagnosticului.
Se determina riscul relativ de decese in functie de grupa de risc in care se
incadreaza pacientul: risc scazut, intermediar, crescut.
In tumorile testiculare, un indice prognostic similar, a fost elaborat in urma
evidentierii AfP>1000ng/ml, HCG>5000 U/l, LDH>1,5XN, si prezenta
metastazelor viscerale extrapulmonare. Au fost identificate in baza acestora 3
categorii de risc: risc crescut cu 30-40% supravietuire la 5 ani, mediu cu 65-75%
supravieturie la 5 ani, si mic cu supravietuire 82-90%.
In cancerul mamar cu axila negativa, au fost identificate grupe de risc cu
ajutorul factorilor prognostici identificati prin analiza multifactoriala. Astfel
dactorii de prognostic cu valoare semnificativa sunt: paciente>35 ani, tumori cu
dimensiuni > 1cm, grad de diferentiere scazut(3-4), absenta receptorilor
estrogenici si progesteronici. Astfel avem si aici 3 grupe de risc:
1. scazut: tumora<1cm, ER si PR prezenti, grad de diferentiere = 1, Varsta
>35 ani
2.intermediar: marimea tum: 1-2 cm, ER si PR= prezenti, Grad de dif=1-2
3. crescut: tumora >2 cm, absenta ER si PR, gr de dif=2-3, varsta < 35
ani.
Pacientele din grupa de risc crescut necesita tratament adjuvant, pe cand pt
cele din grupa cu risc intermediar, tratamentul adjuvant devine optional.
67. Rolurile terapeutice ale chirurgiei în tratamentul cancerelor – principii
de rezecţie în tumorile maligne. Exemple!
Chirurgia joacă un rol important în obţinerea vindecării când cancerul este
localizat la nivelul organului de origine, rămânând metoda principală de
tratament a majorităţii tumorilor solide.
Rolul chirurgiei în oncologie (singură sau integrată cu alte modalităţi
adjuvante) poate fi împărţit în şase arii:
Chirurgia curativă (definitivă) – radicală sau conservatorie
Chirurgia de reducere a volumului tumoral (citoreducţie)
Chirurgia metastazelor (metastazectomie) cu intenţie curativă
Chirurgia urgenţelor oncologice
Chirurgia paliativă (a tumorii primare/adenopatiilor/metastazelor)
Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare

Noţiunea de rezecabilitate defineşte capacitatea tehnică de a realiza o

exereză cu intenţie radicală.
În anumite situaţii, o exereză radicală nu este indicată în prima linie de
tratament, dacă intervenţia comportă un risc vital sau probabilitatea unei
recidive locale precoce: cancerul de sân în puseu inflamator şi/sau cu noduli de
permeaţie, cancerul bronho-pulmonar cu sindrom Pancoast-Tobias, adenopatiile
fixate la marile vase, carcinomatoza peritoneală, cancerele cu sediu pelvin fixate
la perete sau invadând plexul sacrat, tumorile de trunchi cerebral

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este obţinerea unui

control local optim al leziunii, definit ca eliminarea procesului neoplazic cu
margini de rezecţie în ţesut sănătos (rezecţia “R0”), realizând un micromediu în
care posibilitatea de recidivă tumorală este minimă (eliminarea celulelor
hipoxice chimio- şi radiorezistente) şi conservând, dacă este posibil, funcţia
organului afectat.
Marginile de siguranţă oncologică definesc distanţa dintre ţesutul canceros şi
tranşa de secţiune.

68. Rolul diagnostic şi prognostic al chirurgiei în cancer. Exemple!

DIAGNOSTIC:
Diagnosticul de cancer nu poate fi susţinut fără confirmarea histologică a
malignităţii pe calea unei biopsii iar biopsia trebuie repetată în caz de diagnostic
incert. În acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major şi constă din
obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic, singurul care
conferă certitudinea diagnostică de malignitate.
Există patru tehnici utilizate curent în prezent prin care se pot obţine ţesuturi
suspecte pentru examenul histopat:
Puncţia aspirativă (fine needle aspiration biopsy, FNAB)
Implică aspirarea de fragmente tisulare printr-un ac ghidat în aria de suspiciune
a bolii.
Puncţia-biopsie (core-needle biopsy, CNB)
Tehnica prin se extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special cu
lumen mai mare (14-16G),
prevăzut cu dispozitiv de tăiere
Biopsia incizională
Implică prelevarea chirurgicală a unui fragment dintr-o tumoră mare în scop pur
diagnostic, utilizând în general anestezia locală
Biopsia excizională
Presupune îndepărtarea completă a întregului ţesut suspect, astfel
încât marginile de rezecţie să fie situate în ţesut sănătos.
Alegerea procedeului diagnostic este dictată de:
condiţiile anatomice;
biologia tumorii;
necesităţile examenului anatomo-patologic.

PROGNOSTIC:
Exemplu: Excizia ganglionilor loco-regionali
 Se efectuează de rutină în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară,
având o intenţie în primul rând prognostică. Prezenţa şi extensia invaziei
ganglionare reprezintă cel mai important factor de risc indicator al dezvoltării
bolii metastatice pentru multe cancere. De exemplu, statusul ganglionilor axilari
în cancerul mamar reprezintă cel mai important factor prognostic (împreună cu
stadiul tumorii primare), la femeile în premenopauză.

69. Rolul profilactic al chirurgiei în cancer. Exemple!

Indicaţiile actuale ale chirurgiei profilactice se bazează pe testarea genetică,
ancheta familială şi dorinţa pacientului.
Pentru a lua în considerare excizia profilactică a unui organ, sunt o serie
de condiţii care trebuie împlinite:
- mutaţia genetică care poate cauza neoplazia trebuie să aibă o penetranţă
înaltă
- metoda prin care sunt identificaţi indivizii la risc trebuie să aibă sensibilitate şi
specificitate mare
- trebuie să existe o metodă pentru a verifica absenţa bolii în momentul pre- şi
post-operator
- mortalitatea asociată intervenţiei chirurgicale sa fie relativ mică
- funcţia organului eliminat trebuie să fie înlocuibilă

Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este

benefică în următoarele situaţii:
Pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de
colon non-polipozic necesită colectomia profilactică. Colectomia totală prin
procedura pouch este actual acceptată în practică pentru a preveni
dezvoltarea inevitabilă a carcinoamelor colorectale după diagnosticul de
polipoză adenomatoasă familială colică (PAF) (peste 100 de adenoame);
pacienţii cu colită ulcerativă a întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani, ce
prezintă displazie de mucoasă, ar putea de asemenea beneficia de această
intervenţie.
La pacienţii cu esofag Barett se poate practica rezecţia esofagiană profilactică
La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz, poate fi
recomandată gastrectomia totală profilactică
Chirurgia profilactică (ovarectomie sau mastectomie bilaterală) reduce riscul de
cancer mamar şi ovarian la femeile cu mutaţii moştenite ale genelor BRCA1
şi 2 (Breast Cancer)
Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic.
Orhiopexia (coborârea chirurgicală a testiculului în scrot) este în general
recomandată în primul sau al doilea an de viaţă; totuşi, această procedură nu
va aboli complet riscul de cancer testicular. Orhiectomia este de asemenea
agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpabil, necoborât
70. Radioterapia în cancer – tipuri de radiaţii, mecanisme biologice de
acţiune
Tipuri de radiaţii ionizante
Radiaţiile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii:
electromagnetice şi corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)
Sunt asemănătoare ca proprietăţi; în funcţie de modul de obţinere, se împart în:
radiaţii X – produse artificial, în instalaţii speciale (aparate Röntgen,
acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane)
radiaţii gamma (γ) – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon,
Poloniu) sau artificiale (izotopi), în cursul procesului de dezintegrare.

Radiaţiile corpusculare
Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutroni şi
particule grele încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente
precum carbon, neon, argon). Electronii sunt singurii care se folosesc în practica
de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din lume.

În oricare dintre formele sale de administrare, RT reprezintă radiaţie

ionizantă deoarece energia transferată ţesuturilor este suficientă pentru a
determina smulgerea unui (sau mai multor) electroni din câmpul orbital al
nucleului unui atom, rezultând electroni liberi şi un atom ionizat/molecula
încărcată electric. Ambele sunt specii reactive, instabile, ce vor forma legături
chimice cu diverşi atomi sau molecule (inclusiv ADN) (mecanism direct) şi/sau
vor genera radicali liberi care vor ataca ADN sau alte structuri-cheie celulare
(mecanism indirect), determinând leziuni radioinduse letale: rupturi ADN uni-
sau bicatenare, alterări ale permeabilităţii membranei celulare, ale reticulului
endoplasmatic sau ale ribozomilor.
Dacă leziunile ADN induse de radiaţii sunt reparate cu succes, procesul
de proliferare se reia. În caz contrar, celulele sunt distruse prin trei mecanisme:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă (p53-dependentă) sau
extrinsecă.
2. Blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţierea terminală.
3. Determinarea de mitoze aberante, rezultând în „catastrofa mitotică”
(moartea celulară mitotică)

71. Bazele clinice ale radioterapiei in cancer: radiatii ionizante, tipuri de

radioterapie si dispozitive de radioterapie
Radiaţiile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii:
electromagnetice şi corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)se împart în: radiaţii X si radiaţii gamma (γ)
Radiaţiile corpusculare: electroni, protoni, neutroni şi particule grele încărcate
(particule α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente precum carbon, neon, argon).

În practica clinică, iradierea externă cu fotoni sau electroni este cea mai
frecventă formă de radioterapie.
Radioterapia externă (RTE, teleterapia)
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată
la o distanţă oarecare de acesta (exterioară bolnavului), administrată ca:
radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică
radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie
radioterapie de megavoltaj: telegammaterapie, accelerator liniar, ciclotron
Se utilizează în cazul formaţiunilor tumorale localizate superficial (1-6 cm):
cancere de piele sau de mucoase, cancere mamare după lumpectomie,
adenopatiile loco-regionale superficiale.

Brahiterapia (curieterapie)
Brahiterapia este o formă de radioterapie în care sursele de iradiere sunt
plasate în interiorul sau în imediata vecinătate a tumorii. În funcţie de
modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de brahiterapie:
endocavitară/endoluminală: sursele amplasate în diferite cavităţi sau lumene
(ex. vagin, uter, trahee, esofag)
interstiţială: sursele sunt ace rigide sau fire flexibile implantate direct în ţesutul
tumoral (ex. prostată, sân, sarcoame, tumori ale cavităţii bucale)
de contact sau de suprafaţă: sursele se aplică direct pe leziune (ex. neoplazii
cutanate).

72. Efectele secundare acute ale radioterapiei la pacienţii oncologici

Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament, în
special prin afectarea ţesuturilor cu multiplicare rapidă: epiderm şi fanere
(radiodermită, alopecie), mucoasa oro-faringiană (mucozită) sau cea digestivă
(diaree, dureri abdominale, vărsături), măduva hematopoietică (anemie,
neutropenie, trombopenie sau pancitopenie).
Deşi în prezent, prin utilizarea noilor mijloace de RT, reacţiile acute
cutanate şi mucoase sunt mai rare şi mai puţin severe, în multe cazuri
vindecarea lor este incompletă, fiind urmate de sechele permanente. Două
efecte secundare (relativ frecvente) ale RT nu survin conform modelului asociat
distrucţiei celulare: greţurile şi astenia.
Exemple:
Radio-dermita/mucozita. Apar ca urmare a distrugerii celulelor din stratul bazal
al epidermului şi/sau mucoasei aero-digestive, începând din săptămâna a doua
de iradiere. Se manifestă clinic prin eritem, edem, ulceraţii acoperite de
membrane (care determină durere), şi chiar necroză (rar). Efectele mucozitei
pot fi amplificate prin suprainfecţii fungice (Candida albicans) sau bacteriene.
Tratamentul acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei igiene
corespunzătoare a pielii şi mucoaselor iradiate.
Alopecia. Apare întotdeauna la nivelul zonei iradiate, de obicei în timpul
primelor săptămâni de iradiere, şi este definitivă.
Inflamaţia glandelor salivare. În timpul terapiei pot apărea sialadenite sau
parotidite radice, care se remit în câteva zile (însă se pot solda cu xerostomie).
Pot fi tratate cu aspirină sau antiinflamatoare nesteroidiene.
Disgeuzia. Tulburările sau pierderea completă/parţială a percepţiei gustului
alimentelor apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite
spontan după o lună de la încetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor
gustative.
Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului, mai ales în cazul
asocierii chimioterapiei. Debutează la două săptămâni de la debutul iradierii,
prin dureri retrosternale, pirozis, disfagie progresivă. Opţiunile terapeutice sunt
limitate şi constă în administrare de sucralfat, blocante H 2, omeprazol, antiacide
şi metoclopramid.

73. Efectele secundare tardive ale radioterapiei la pacienţii oncologici

Efectele intermediare şi tardive survin la câteva săptămâni (în general în
primele 3 luni) şi respectiv după 6 luni până la 15-20 de ani după iradiere şi sunt
în general permanente. Se manifestă prin necroză, fibroză, ulceraţie, formare de
fistule sau insuficienţe de organ. Tratamentele disponibile sunt puţin eficace.
Sechelele pe termen lung după RT sunt mai severe la copil şi se
manifestă prin tulburări de creştere care au la bază modificări osoase,
cartilaginoase, endocrine şi ale sistemului nervos central.
O clasă particulară de efecte tardive sunt cele mutagene, teratogene
şi/sau cancerigene, RT fiind încriminată în producerea unor cancere secundare
ce survin după un interval liber lung (10-15 ani) de la iradiere: leucemii acute,
mielodisplazii, limfoame, sarcoame sau alte tumori solide.
Exemple:
Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei
parotide, şi se manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente.
Tratamentul constă în prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene,
administrarea preparatelor de „salivă artificială” (Salivart) şi substanţelor
stimulante ale glandelor salivare (pilocarpină).
Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă, care apare după trei luni de la
terminarea tratamentului, datorită tulburărilor de vascularizaţie ale osului iradiat.
Se manifestă prin durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se precizează
imagistic.
Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se
manifestă prin trismus de diferite grade. Nu există un tratament eficient, dar
exerciţiile de întindere a masticatorilor pot preveni această complicaţie.
Pneumonita de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră, tuse cu
expectoraţie, dispnee şi hemoptizie), în absenţa unui proces infecţios.
Probabilitatea de apariție este mai mare în cazul asocierii concomitente a
chimioterap. Tratamentul constă în administrarea de corticosteroizi şi antibiotice
pentru prevenirea suprainfecţiei bacteriene.
Stricturile esofagiene. Reprezintă remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită
acută, ce apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adresează
cazurilor severe şi constă în dilatarea endoscopică, cu sau fără stent.
Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat,
devenind manifestă clinic după 1-2 ani de evoluţie. Simptomatologia este
proporţională cu extinderea fibrozei și funcția pulmonară preexistentă
radioterapiei. Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind
evitarea suprainfecţiilor.

74. Integrarea radioterapiei în tratamentul multidisciplinar (RT adjuvantă/

preoperatorie/ definitivă/ paliativă, asociată cu chimioterapia)
Radioterapia cu viză curativă poate fi neoadjuvantă/ preoperatorie (utilizată fie
anterior unei intervenţii chirurgicale radicale, fie în cazul unor tumori iniţial
nerezecabile, pentru a permite rezecţia chirurgicală radicală, fie în cazul unor
tumori rezecabile per primam, pentru a permite o intervenţie conservatoare),
adjuvantă/postoperatorie (utilizată după intervenţia chirurgicală radicală, în cazul
unui risc crescut de recidivă loco-regională) sau exclusivă, „definitivă” (utilizată
pentru tumori de volum mic, radiosensibile sau inoperabile).

Radioterapia cu viză paliativă: în absenţa speranţei de vindecare sau

supravieţuire pe termen lung, tratamentul se va concentra pe combaterea
simptomelor sau a unor condiţii independente care pot afecta calitatea vieţii sau
posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt
acceptate efecte secundare majore.
Poate fi utilizată eficient în scop antalgic (ex. în metastazele osoase),
decompresiv (ex. metastaze cerebrale sau medulare), pentru restaurarea
funcţiei unor organe cavitare (dezobstrucţie), în scop hemostatic etc.

Radio-chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi:
- secvenţială (creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic): neoplasm mamar,
tumori pediatrice, limfoame etc.
- concomitentă (creşte radiosensibilitatea tumorală): cancerele loco-regional
avansate de sferă ORL, cancerul de col uterin, cancerul rectal, anal, vezical,
bronho-pulmonar etc.

Indicatii exclusive RT:

-boala Hodgkin
-cancerele laringelui
-cancere col uterin,prostata, canal anal,rectal,pielii

75. Care sunt tratamentele sistemice în cancer?

Tratamentele sistemice ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase
din întregul organism, includ actual citostaticele citotoxice (chimioterapia),
agenţii hormonali (hormonoterapia), agenţii moleculari ţintiţi (terapiile biologice),
şi imunoterapia.
Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al
cancerului care se bazează pe utilizarea unor substanţe care interferă cu
metabolismul şi ciclul celular, determinând moartea celulei. Determină un număr
mare de efecte secundare variate asupra organismului, toxicitate inerentă
datorită insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele tumorale.
Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente
(hormono-sensibile) prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea
acţiunii acestora la nivel celular. Hormonoterapia este un mijloc important şi
eficace pentru a opri evoluţia tumorilor ce provin din ţesuturi a căror creştere
este controlată de către hormoni sexuali (cancerul mamar, prostatic,
endometrial) sau peptidici (tumorile neuroendocrine, carcinoide, tiroidiene)
Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează
asupra mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii,
şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor
imune.
Imunoterapia „activă” utilizează mijloace care să realizeze o stimulare (in
vivo) a răspunsului imun intrinsec fie nespecific cu citokine sau specific prin
anticorpi sau vaccinuri. Acest tip de terapie acționează direct asupra sistemului
imun. Imunoterapia „pasivă” sau „adoptivă” implică prepararea de anticorpi şi
celule înafara organismului (ex vivo) urmată de administrarea acestora la
pacient. Aceasta țintește mai ales tumora, dar poate utiliza și sistemul imun.

Interferarea unor căi specifice moleculare prin care celulele maligne

proliferează şi supravieţuiesc oferă avantajul unor terapii antineoplazice
specifice care nu implică toxicitatea semnificativă a chimioterapiei asupra
ţesuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt denumite „terapii moleculare
ţintite” (targeted therapies) deoarece vizează mecanisme celulare specifice şi
sunt mai puţin nocive pentru celula normală.

76. Clasificarea agenţilor citostatici citotoxici în raport cu mecanismul de

acţiune şi ciclul celular. Exemple!
Clasificarea citostaticelor după sursă şi mecanismul de acţiune:
1. Agenţi alchilanţi: Saruri metalice (Cisplatin, Carboplatin), Nitrogen mustari
(Ciclofosfamida, Mecloretamina).
2. Antimetaboliţi: Antagonisti de acid folic (Metotrexat), Analogi purinici
(Allopurinol), Analogi pirimidinici (Gemcitabina), Fluoropirimidine (5-Fluorouracil)
3. Produsi naturali:
A) AB antineoplazice: Doxorubicina (AB interfera cu transcriptia),
Bleomicina (AB radiomimetic)
B) Inhibitori de topoizomeraza: Irinotecan (tpiz I), Etoposid (tpiz II)
C) Compusi cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune:
Vincristina, Vinblastina (inhib mitotici)
D) Enzime, retinoizi si ag antitumorali diversi: Procarbazina

Agenţii alkilanţi prezintă capacitatea de a forma compuşi ataşaţi de ADN

(aducţi ADN) prin legături covalente prin intermediul unei grupări alkil. Agenţii
alkilanţi bifuncţionali (compuşi cu 2 grupări grupări reactive, exciclofosfamida)
formează legături intra- şi intercatenare încrucişate în molecula ADN alterându-i
structura dublu-heliocoidală, previne separarea lanţurilor de ADN şi interferă cu
replicarea ADN.
Antimetabolitii. Fiind analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza
ADN şi ARN, acţionează prin competiţie cu aceştia pentru un sediu catalitic sau
regulator al unor enzime-cheie, sau se incorporeaza in acizii nucleici. Inhibând
enzime critice implicate în sinteza acidului nucleic sau devenind incorporate în
acidul nucleic, aceştia determină codificări incorecte, avȃnd drept consecinţă
moartea celulei prin inhibare sintezei de ADN.
Din produsii naturali: Antitopoizomerazele I (acţionează la nivelul unei
singure catene de ADN) şi II (derivaţii din epipodofilotoxine, dar şi
antraciclinele), Antracicline (Doxorubicina), Non-Antracicline (Bleomicina),
Antimitoticele (acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea de proteinele
microtubulilor, împiedicând diviziunea celulară în faza M a ciclului celular)

Clasificarea citostaticelor în raport cu acţiunea în ciclul celular

Clasa I: ciclo-nespecifice (ciclo-independente) (ex. agenţii alchilanţi) –
acţionează în toate fazele ciclului celular, inclusiv pe celulele care nu sunt în
diviziune (faza G0).
Clasa II: ciclo-specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai dacă celulele
sunt în cursul parcurgerii fazelor active ale ciclului mitotic, dar induc leziuni
celulare indiferent de punctul din ciclu în care se găseşte celula la momentul
respectiv (ex. antibioticele antitumorale, cu excepţia bleomicinei).
Clasa III: ciclo-specifice, fazo-specifice – eficacitatea lor depinde de starea
proliferativă a celulei (nu şi în faza G0), şi în plus sunt eficace numai dacă sunt
prezente într-o anumită fază a ciclului celular (ex. G1 [L-asparaginaza], S
[antimetaboliţii], G2 [bleomicina] sau M [alcaloizii de Vinca, taxanii]).

77. Principiile chimioterapiei citotoxice

Experimente clasice au stabilit un set de reguli privind acţiunea citostaticelor,
numite legile lui Skipper:
toate celulele unei populaţii tumorale se găsesc în ciclul celular şi sunt egal
sensibile la citostaticul citotoxic;
accesibilitatea citostaticului şi sensibilitatea celulelor sunt independente de
localizarea lor în organism şi de factorii locali ai gazdei, cum ar fi aportul
sangvin sau fibroza micromediului;
sensibilitatea celulară nu se schimbă în cursul chimioterapiei, iar chimioterapia
ucide o fracţie constantă de celule, indiferent de alţi factori externi
(micromediu, vascularizaţie)

Deşi aceste postulate sunt rareori valabile în cazul tumorilor solide, au contribuit
la impunerea unor concepte importante pentru chimioterapia actuală:
Legea fundamentală a chimioterapiei presupune o corelaţie inversă între
volumul tumoral şi curabilitatea prin acţiunea substanţelor citostatice citotoxice,
care este dependentă de cinetica creşterii tumorale (mai eficace în tumorile cu
fracţie de creştere crescută).
Citostaticele acţionează printr-o cinetică celulară de ordinul I (moarte celulară
logaritmică, log-cell kill). Aceasta presupune că o anumită doză de citostatic
determină la fiecare administrare distrugerea aceleiaşi fracţii (şi nu a aceluiaşi
număr) de celule tumorale.
Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul iniţial de
celule şi nu este niciodată de 100% (ipoteza Goldie-Coldman)
O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de celule
tumorale letal pentru gazdă.
78. Principiile asocierii agenţilor chimioterapici citotoxici. Indicaţii şi
rezultatele chimioterapiei, chimiorezistenţa
Chimiorezistenţa poate fi:
a) temporară (conjuncturală) – celulele nu posedă mecanisme proprii de
rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge ţinta celulară (8).
b) permanentă – celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de
rezistenţă (condiţionare genetică), care poate fi:
intrinsecă (de novo, constituţională, primară, naturală) – se referă la rezistenţa
(non-responsivitatea) iniţială (înainte de orice tratament) a unei tumori (ex.
cancerele renale, melanomul malign)
secundară (câştigată) – cel mai secundară unor mutaţii apărute în urma
expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de succes.

Set de reguli care stau la baza regimurilor polichimioterapice:

Se combină numai agenţi cu eficacitate probată în monoterapie.
Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună (sumeze) toxicitatea şi
să se evite toxicitatea critică pe anumite organe.
Citostaticele trebuie să aibă mecanisme de acţiune diferite sau sinergice.
Aceasta permite atacul celulelor maligne simultan la nivelul mai multor
molecule-ţintă sau la căi biologice diferite, ceea ce ajută la diminuarea
posibilităţii de instalare a chimiorezistenţei.
Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă,
ceea ce permite ca celulele tumorale care au dezvoltat chimiorezistenţă să
poată fi atacată de alte citostatice pentru care aceasta nu s-a instalat.
Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme de manieră
ciclică, cu intervale cât mai scurte posibil între cicluri, pentru a optimiza
intensitatea/densitatea dozei, permiţând totuşi refacerea ţesuturilor
normale.
Doza de citostatic este un factor decisiv pentru succesul terapiei şi trebuie
calculată individualizat pentru fiecare pacient, ţinând cont de greutate,
ȋnălţime, funcţie renală şi de toxicitatea cumulativă de organ a citostaticelor
din protocol

Chimioterapia este indicată în următoarele circumstanţe:

pentru a vindeca anumite neoplazii (ex. tumorile germinale);
pentru a palia unele simptome la pacienţii cu cancere diseminate, când
beneficiile potenţiale ale tratamentului îi depăşesc efectele secundare;
pentru a trata pacientul asimptomatic:
când neoplazia este agresivă şi tratabilă (ex. cancerul pulmonar small cell,
leucemia acută, limfoamele)
când tratamentul va scădea rata de recidivă şi creşte intervalul liber de boală
sau supravieţuirea absolută (cancerul de colon stadiul III, cancerul mamar
stadiul III, sarcoamele osteogene).
în scopul de a permite o intervenţie chirurgicală conservatoare, mai puţin
mutilantă (ex. cancerul de sân, laringe, esofag, anus, osteosarcoamele).

Contrindicaţiile chimioterapiei:
Contraindicaţii absolute:
bolile neoplazice în stadiul terminal;
gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după
primul trimestru de sarcină);
bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată sau
insuficienţa medulară recentă;
neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie curativă.
Contraindicaţii relative:
indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
comorbidităţi severe, alte afecţiuni care pot fi agravate de administrarea
citostaticelor
chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului
citoreductiv tumoral al chimioterapiei

79. Integrarea chimioterapiei în tratamentul multidisciplinar

În prezent, chimioterapia este utilizată în diferite secvenţe terapeutice:
tratament primar – în cancerele chimiosensibile la care CHT este
principala modalitate terapeutică
tratament iniţial sau neoadjuvant – în boala localizată, pentru care
formele locale de tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele) sunt
ineficace prin ele însele, sau în care acestea ar putea fi aplicate ulterior într-
un mod mai conservator (prezervarea organului afectat);
administrate concomitentă (cel mai frecvent ȋmpreună cu
radioterapia): se bazează pe efectul de radiosensibilizare al unor
citostatice, ceea ce determină efecte antitumorale crescute comparativ cu
radio- sau chimioterapia singură
tratament adjuvant – concomitent sau secvenţial după metodele locale de
tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele);
tratament loco-regional – instilarea directă în sanctuare (intratecal) sau ca
perfuzie directă ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer
(perfuzia de membru izolat ȋn melanomul malign al extremităţilor).
 tratamet paliativ - în tumorile avansate sau pentru care nu există un alt
tratament eficace, cu viză paliativă

Chimioterapia primara (de inductie): LA, BH, LMNH, MM, Ca ovarian, CBP cu
celule mici, Ca testicul
Chimioterapia neoadjuvanta: Ca anal/ VU/ mamar/ col uterin/ G-E/ ORL/
ovarian/ CBP
Chimioterapia adjuvanta: Ca mamar/ colo-rectal/ Gastric/ pancreatic/ CBP non-
microcelular/ T Wilms
Administrare concomitenta cu RT: Ca col uterin/ anal/ gastric/ pancreatic/
esofagian/ rectal/ VU/ CBP
Tratament loco-regional: Ca VU/ glioblastom/ Ca mamar.

80. Toxicitatea chimioterapiei: manifestări clinice, toxicitate acuta, cronica

Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate în trei categorii, în funcţie de
momentul de debut:
efecte toxice imediate, care pot surveni în decurs de 30 de minute de la iniţierea
chimioterapiei;
efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul terapiei
citotoxice;
efecte toxice pe termen lung, care survin după mai mult de 7 zile de la
administrarea citostaticului şi sunt adesea cumulative.

A) Toxicitatea acuta:
- Tx. Hematologica: mielosupresie (anemie, neutropenie, trombocitopenie). Se
vor folosi f de crestere hematopoietici
- Tx. Mucoasa: stomatita, xerostomie, esofagita.
- Tx. Digestiva: emeza, tulburari de tranzit intestinal. Exista si chimioterapice
fara potential emetogen (bleomicina, busulfan, vincristina, HU)
- Reactii de hipersensibilizare si anafilactice
- Tx. Cutanata: reactii de fotosensibilizare, alopecia, sindrom mana-picior,
extravazarea citostaticului la locul admin
- Tx. Vasculara: TE (TVA, TVP, TEP). Se face tratament cu heparine cu gr
moleculara mica.

B) Toxicitatea tardiva:
- Tx. Specifica de agent:
- hepatică (metotrexat în doze mari);
- renală (cisplatin, metotrexat în doze mari);
- cardiacă (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm
coronarian);
 - pulmonară (bleomicin);
- neurologică (vincristină, cisplatin, oxaliplatin, taxani);
- otică (cisplatin) etc.
- Carcinogeneza secundara: LMA post-chimioterapie
- Tx. Cardiaca: antraciclinele!! Efectele sunt frecvent cronice (pana la IC cong).
- Disfunctie gonadica: azoospermie, amenoree secundara
- Tx. Pulmonara: pneumonita/fibroza pulmonara; pneumonie de
hipersensibilitate; edem pulmonar non-cardiogen
- Tx. Neurologica: alterare constienta, ototoxicitate, neuropatie periferica.
- Tx. Endocrinologica: menopauza precoce (in trat Ca mamar – semn de
eficacitate)

81. Hormonoterapia cancerelor- definiţie, clasificare (tipuri de

hormonoterapie), indicaţii, modalităţi de acţiune, efecte secundare.
Hormonoterapia reprezintă tratamentul cancerelor hormono-dependente
(hormono-sensibile) prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea
acţiunii acestora la nivel celular.
Clasificare:
Hormonoterapie supresivă
ovarectomie chirurgicală, radiologică
orhiectomie
Hormonoterapie aditivă
competitivă:
modulatori selectivi de receptor estrogeni: tamoxifen, raloxifen, toremifen.
inhibitori de receptori androgenici: bicalutamida, enzalutamida, flutamid,
nilutamid
antagonişti de receptor estrogen: fulvestrant
antiandrogeni: fluoximesteron
estrogeni: dietilstilbestrol
androgeni: testosteron propionat
progestine: medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat
b. privativă:
agoniţşii de LHRH: goserelin, leuprolid, triptorelin
antagoniştii receptor GnRH: degarelix
inhibitorii de aromatază: letrozol, aminoglutetimid, anastrazol
inhibitor ai biosintezei de androgeni: abiraterone acetat.

Hormonoterapie frenatorie
hormonii tiroidieni: levotiroxina, liotironina
hormonii somatostatinici - analogi somatostatinici: octreotid acetat, octrotid LAR
corticosteroizii: dexametazonă, prednison.

Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de

hormoni (ovar, testicul) prin chirurgie sau radioterapie. Principalele avantaje ale
acestei metode constă în obţinerea rapidă a efectului terapeutic, absenţa
fenomenului de exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut.
Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi
a derivaţilor lor de sinteză sau a compuşilor nesteroidieni cu efect de
antagonizare competitivă sau privativă.

Tamoxifen: - Indicatii: Neoplasm mamar RE+, pre- si post-menopauza

- Efecte II: bufeuri, greţuri, vărsături (fenomen „flare up”, care apare în
primele 2 săptămâni de la administrare), metroragii, trombocitopenie,
edeme, leziuni cervicale şi scăderea densităţii osoase.
Antiandrogeni:
- Indicatii: Neoplasm prostata
- Ef II: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă
Estrogeni:
- Indicatii: Neoplasm mamar, in postmenopauza
- Ef II: cardiovasculare
Androgeni – Ef II: virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii

Agonisti LH-RH, Agonisti GnRH: Neoplasm mamar, Neoplasm prostata

Analogi somatostatinici: Sindrom carcinoid din tumorile neuro-endocrine
Inhibitori ai biosintezei de androgeni: Neoplasm prostata

82. Hormonoterapia aditivă în cancer

Hormonoterapia aditivă constă din utilizarea hormonilor sexuali exogeni şi a
derivaţilor lor de sinteză sau a compuşilor nesteroidieni cu efect de antagonizare
competitivă sau privativă.
Hormonoterapia competitivă
Hormonoterapia competitivă se realizează cu compuşi care au o afinitate
crescută pentru receptorii hormonali şi se substituie hormonilor respectivi,
determinând inhibiţia hormonilor tropi hipofizari corespunzători.
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substanţe ce pot
inhiba proliferarea celulară prin blocarea creşterii tumorale mediată prin RE sau
blocarea creşterii mediată prin factorii de creştere tumorali (antiangiogenici şi
apoptotici).
 Tamoxifen, cel mai cunoscut SERM (modulator selectiv al RE), se
comportă ca un blocant de receptor la nivelul ţesutului glandular mamar dar ca
un agonist în uter, şi ficat. Ca rezultat, tamoxifen este un antiestrogen foarte
eficace în cancerul mamar care exprimă RE dar prezintă dezavantajul creşterii
proliferării endometrului şi riscului de cancer de corp uterin.

Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizaţi în terapia carcinomului de prostată metastazat, cu
efecte secundare minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatică reversibilă.
Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni şi nesteroidieni („puri”).
Estrogenii
Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor mamare
metastazate la femeile în postmenopauză (dietilstilbestrol, estradiol,
clorotrianisen), şi în cancerele de prostată metastazate. Utilizarea acestora este
restrânsă în prezent, în primul rând datorită efectelor secundare
cardiovasculare.
Progestinele
Progestinele exercită asupra axului hipotalamo-hipofizar o acţiune indirectă
(inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) şi una directă (inhibarea
proliferării celulare). Au demonstrat o activitate importantă în cancerele mamare
şi endometriale şi au de asemenea unele rezultate în tumorile ovariene şi
prostatice.

Hormonoterapia privativă
Hormonoterapia privativă determină blocarea surselor de hormoni prin
suprimarea stimulilor hipofizari (analogii Gn-RH), fie prin blocarea sintezei
hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici).
Inhibitorii funcţiei hipofizare şi gonadice (analogi Gn-RH/antagoniştii Gn-RH)
Analogii Gn-RH (practic ai LH-RH) determină o formă de castrare chimică, ce
poate fi reversibilă dacă se aplică o perioadă limitată de timp (de obicei mai
puţin de un an). Indicaţiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostată
avansate şi cancerele mamare avansate la femeile în premenopauză.
Antagoniştii de receptor GnRH: degarelix au avantajul de a inhiba axul
hipotalamo-hipofizar fără apariţia fenomenului de „flare-up” al analogilor.
Inhibitorii suprarenalei şi inhibiţia aromatazei
Androgenii circulanţi secretaţi de suprarenală sunt convertiţi în estrogeni sub
acţiunea enzimei aromataza, ce se găseşte nu numai în suprarenale, ci şi în alte
ţesuturi (ovar, glanda mamară, muşchi, ţesut adipos). Inhibitorii de aromatază
(IA) pot fi steroidieni sau nesteroidieni; determină o suprarenalectomie chimică
şi, în acelaşi timp, blocarea aromatizării periferice a estrogenilor.
 Se utilizeaza ca tratament de prima linie la pacientele cu cancer mamar în
pre-menopauză, cu RE+, în asociere cu supresia ovariană, şi în post-
menopauză

83. Hormonoterapie supresivă în cancer

Hormonoterapia supresivă (ablativă)
Hormonoterapia ablativă constă în suprimarea sursei principale de hormoni
(ovar, testicul) prin chirurgie sau radioterapie. Principalele avantaje ale acestei
metode constă în obţinerea rapidă a efectului terapeutic, absenţa fenomenului
de exacerbare simptomatică („flare up”) şi preţul de cost scăzut.

În cancerele mamare avansate, rezultatele ovarectomiei bilaterale sunt

echivalente cu castrarea radiologică. Ratele de răspuns depind de statusul
receptorilor hormonali (RE, RPg), în tumorile cu RE+ fiind înregistrate rate de
răspuns de 60-75% (cu durata medie de 6 luni), faţă de 30% în totalitatea
cazurilor neselectate. Indicaţiile principale ale hormonoterapiei supresive în
cancerele mamare sunt formele metastatice (cutanate, osoase şi pleuro-
pulmonare) şi cele local-avansate la femeile în premenopauză. Hormono-
responsivitatea este sugerată de evoluţia lentă a bolii, răspunsul favorabil la
hormonoterapiile anterioare şi localizările metastatice extraviscerale (cutanate şi
osoase).

În cancerul de prostată, orhiectomia bilaterală se recomandă la pacienţii

cu metastaze osoase sau cu evoluţie loco-regională, manifestată prin tulburări
de micţiune. Orhiectomia determină scăderea rapidă, cu până la 95% (până la
un nivel bazal) a nivelelor de testosteron circulant, o ameliorare evidentă a
simptomelor în peste 50% dintre cazuri şi un efect antalgic evident asupra
metastazelor osoase. Durata remisiunii este în medie de 9-12 luni (cu extreme
care durează ani). Castrarea chirurgicală tinde să fie actual înlocuită de terapia
cu analogi de LH-RH care obţine castrări temporare pe cale medicală

84. Ce este terapia moleculară ţintită în cancere? Mecanisme de acţiune

Interferarea unor căi specifice moleculare prin care celulele maligne
proliferează şi supravieţuiesc oferă avantajul atractiv al unor terapii
antineoplazice specifice care nu implică toxicitatea semnificativă a
chimioterapiei asupra ţesuturilor normale. Acest tip de tratamente sunt denumite
„terapii moleculare ţintite” (targeted therapies) deoarece vizează mecanisme
celulare specifice şi sunt mai puţin nocive pentru celula normală.
 Termenul „agenţi moleculari ţintiţi” (targeted) se referă la o clasă modernă
de medicaţii, în creştere continuă care ţintesc la nivel molecular ţinte moleculare
specice celulei maligne precum: gene modificate, proteine sau căi specifice de
semnal biologic vitale pentru supravieţuirea celulei maligne incluzând expresia
genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular, apoptoza şi angiogeneza, cu
toxicitate redusă asupra ţesuturilor normale (comparativ cu chimioterapia).
Acest grup vast de agenţi include moleculele mici tirozinkinazice şi
inhibitorii multikinazici, anticorpii monoclonali, inhibitorii proteasomici şi ai histon-
deacetilazei, agenţii de diferenţiere, agenţi amtiangiogenetici şi ai, micromediului
tumoral, blocanţi ai proceselor de reparare a ADN şi ai mecanismelor
epigenetice aberante.
Un element important in tratamentul personalizat al cancerului îl reprezinta
caracterizarea moleculara a tumorii, pentru a identifica tinte potentiale
terapeutice, precum si identificarea markerilor predictivi ai raspunsului la
terapiile tinta, pentru a putea identifica pacientii care vor beneficia cel mai mult
de astfel de terapii personalizate.
La fel de important pentru succesul terapiilor ţintă îl reprezintă şi
identificarea genelor „driver” (gene care joaca un rol cheie in progresia tumorala
si supravietuire) si „passenger” (gene a caror prezenta nu este indispensabilă
pentru supravietuirea si dezvoltarea tumorilor). Succesul clinic a unei terapii
tinta o reprezinta posibilitatea identificarii mutatiilor „driver” implicate in
dezvoltarea unei tumori. Cu toate acestea, în cursul evolutiei sale catre boala
metastatică, uneori influentate si de tratamentele administrate, se intalnesc
frecvent mutatii noi, cu activarea altor cai de semnalizare sau modificarea
statusului receptorilor de suprafata, justificandu-se astfel nevoia de a rebiopsia o
boala metastatica care isi schimba agresivitatea.
Cele mai promiţătore ţinte moleculare sunt cele care sunt integral
responsabile pentru susţinerea creşterii şi supravieţuirii tumorale. Orice agent
(potenţial) care inhibă selectiv aceste ţinte critice poate prezenta un impact clinic
major.

85. Care sunt deosebirile dintre terapia moleculară ţintită şi chimioterapia

citotoxică în cancere? Medicina de precizie in cancer
În prezent, se folosesc din ce în ce mai mult terapiile moleculare, în
monoterapie sau în combinație cu chimioterapia. Spre deosebire de
chimioterapia citotoxică a cărei eficienţă poate fi evaluată prin reducerea
dimensiunii tumorii (uni- sau bidimensională), în cazul terapiei antiangiogenice
impactul major asupra tumorii se observă prin necroza tumorală extinsă, fără a
exista un impact semnificativ asupra dimensiunilor tumorale.
???
86. Terapiile anti-angiogenetice in cancer
Angiogeneza reprezintă un proces complex, multistadial, cu rol esenţial în
creşterea şi metastazarea tumorilor. Factorii de creştere a celulei endoteliale
(VEGF) şi receptorii acestora (VEGFR) joacă un rol central în proliferarea,
migrarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale.

Inhibitorii VEGF şi VEGFR

Bevacizumab leagă VEGF-A, blocându-i interacţiunea cu receptorii de la
suprafaţa celulelor endoteliale. Este inhibată, astfel, proliferarea celulelor
endoteliale şi formarea de vase noi, respectiv creşterea tumorală şi
metastazarea. Este utilizat în terapia carcinoamelor colo-rectale, mamare,
renale, glioblastom şi bronho-pulmonare non-microcelulare metastatice.
Unele efecte secundare pot avea potenţial fatal (perforaţia gastrică sau
intestinală la 4% dintre pacienţi, sau hemoptizia severă, mai ales în cancerele
bronho-pulmonare scuamoase)
Sunitinib este un inhibitor oral a multiple tirozinkinaze (VEGFR 1-3,
PDGFR, c-Kit, Flt-3, CSF-1R) ce determină blocarea proliferării celulare şi a
angiogenezei. Se recomandă ca tratament de linia I la pacienţii cu cancere
renale metastatice şi de linia II la cei cu tumori gastro-intestinale stromale
(GIST) avansate ce prezintă progresie sau intoleranţă la imatinib.
Vandetanib este un TKI oral al căilor inhibitorii dependente de VEGFR ,
EGFR şi RET, de care depinde proliferarea celulară şi supravieţuirea. Este
utilizat în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular avansat, ameliorând
supravieţuirea fără progresie.

87. Evaluarea rezultatelor terapeutice in cancer – răspunsul la tratament,

eşecul terapeutic (recidiva)
Evaluarea răspunsului tumoral (a modificării volumului) reprezintă baza evaluării
eficienţei terapeutice. Mai mult, răspunsul obiectiv cât şi progresia bolii sunt
“end-point”-uri utile în trialurile clinice.
Evaluarea răspunsului la tratament
Pentru a evalua calitatea rezultatelor metodelor terapeutice, se folosesc o
multitudine de date, care trebuie interpretate în context clinic. Astfel, putem
evalua eficiența unei metode terapeutice prin:
Evaluare clinică: măsurarea directă a tumorilor palpabile (exemplu:
măsurarea tumorilor mamare, a adenopatiilor, a leziunilor cutanate),
Evaluarea directă a leziunilor accesibile prin metode invazive: evaluarea
tumorilor gastrice prin endoscopie superioară digestivă, a tumorilor
pulmonare prin fibroscopie,
 Măsurarea leziunilor prin tehnici imagistice: ecografie, radiografie,
tomografie computerizată (CT), rezonanță magnetică (IRM), scintigrafie,
Urmărirea în dinamică a unor constante biochimice (probe hepatice,
markeri tumorali)

Cea mai ușor de standardizat este urmărirea prin metode imagistice de înaltă
performanță (CT, IRM). Pentru a crea o serie de criterii internaționale, urmărirea
pacienților oncologici se supune, în prezent, criteriilor RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors): definesc patru categorii principale de
răspuns pentru leziunile măsurabile:
- răspunsul complet - RC (dispariţia tuturor leziunilor tumorale),
- răspunsul parţial - RP (reducerea cu 30% a sumei diametrelor maxime
măsurate),
- boala progresivă - BP (creşterea cu 20% a sumei diametrelor maxime
măsurate şi creşterea cu minim 5 mm a cel puţin unei leziuni tumorale)
- boala stabilă – BS (criteriile de răspuns parţial sau boală progresivă nu sunt
îndeplinite).

Evoluţia leziunilor non-măsurabile se poate grupa în 3 categorii:

răspuns complet – RC – definit prin dispariţia tuturor leziunilor şi reducerea
diametrului în axul scurt al ganglionilor sub 10 mm,
răspuns incomplet/boală stabilă –RI/BS – definit prin persistenţa leziunilor non-
ţintă sau a nivelului markerilor tumorali
boala progresivă – BP – definită prin progresia neechivocă .

Diagnosticul recidivei
Evaluarea riscului de recidivă se poate efectua prin integrarea istoriei naturale
anticipate a neoplazei în funcţie de datele de prognostic bazat pe factorii de risc
biologic şi pe rezultatele tratamentelor anticanceroase administrate. Interesul în
depistare este ponderat de opţiunile terapeutice preconizate, principalul scop
fiind depistarea precoce a unei recidive curabile, accesibile tratamentului de
salvare.
Recidiva poate fi locală şi la distaţă. Recidiva locală poate surveni:
după un tratament conservator (ex: recidiva locală după tumorectomie
pentru un cancer mamar);
după un tratament radical, uneori de salvare prin radioterapie dacă tratamentul
iniţial a fost chirurgical.

88. Contraindicaţiile trat oncologic activ (chirurgie, radio-, chimio-,

hormonoterapie, terapii biologice)
Contrindicaţiile chimioterapiei:
• Contraindicaţii absolute:
- bolile neoplazice în stadiul terminal;
- gravide (tratamentul se iniţiază numai după întreruperea sarcinii sau după
primul trimestru de sarcină);
- bolnavi denutriţi, caşectici, comatoşi, cu funcţie hematopoietică deprimată
sau insuficienţa medulară recentă;
- neoplazii curabile prin intervenţie chirurgicală radicală sau radioterapie
curativă.
• Contraindicaţii relative:
- indice de performanţă ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbidităţi severe (ex. insuficienţă renală/hepatică/cardiacă, infecţii
severe, coagulopatii sau tulburări psihice), alte afecţiuni care pot fi agravate de
administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonară în cazul administrării
bleomicinei), sau perturbări serioase ale valorilor unor constante hematologice
sau biochimice (ex. anemie <8g%, hiponatremie);
- chimiorezistenţa evidentă a tumorii;
- copii <3 luni, persoane vârstnice (>75 ani), debilitate sau necooperante;
- inexistenţa condiţiilor pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament şi a
urmări şi trata efectele toxice secundare;
- speranţa de viaţă mult prea redusă pentru a permite obţinerea efectului
citoreductiv tumoral al chimioterapiei;
- calitatea vieţii, chiar în cazul prelungirii supravieţuirii, insuficientă pentru a
se putea afirma obţinerea unui beneficiu
- tumoră cu creştere lentă, incurabilă, dar asimptomatică (chimioterapia ar
trebui amânată, pentru a putea fi folosită în scopul obţinerii paliaţiei
simptomelor)

Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută:

neoplasmele în puseu evolutiv, în care trebuie aplicate metode terapeutice
capabile să diminueze faza acută a bolii maligne, intervenţia chirurgicală
urmând să fie realizată ulterior

Radioterapie:
Contraindicatii:
- boli vasculare colagenice: lupus, sclerodermie, Raynaud, Sjogren.
- sindroame de hipersensibilitate (Ataxie-Telangiectazia, Anemia Fanconi) ?

89. Imunoterapia şi terapia genică în cancer. (imunoterapia/ imunoonco)

Mecanisme de actiune. Exemple
 Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează
asupra mecanismelor naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii,
şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea şi activitatea celulelor
imune.
Gama de modalități utilizate în imunoterapia cancerului include citokine,
terapii celulare, vaccinuri antitumorale, modulatori ai punctelor de control
immune (checkpoints), anticorpi bi-specifici „conectori” (cunoscuți și ca bi-
specific T cell engagers), anticorpi dual-specifici, molecule mici, virusuri
oncolitice și adjuvanți imuni.
Imunoterapia pasivă (adoptivă)
Imunoterapia „pasivă” sau „adoptivă” implică prepararea de anticorpi şi celule
înafara organismului (ex vivo) urmată de administrarea acestora la pacient.
Aceasta țintește mai ales tumora, dar poate utiliza și sistemul imun
Anticorpi monoclonali antitumorali
Anticorpii monoclonali care se leagă de Ag celulare de suprafaţă pot determina
distrugerea celulelor tumorale prin:
- citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC);
- citotoxicitatea dependentă de complement (CDC);
- alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele tumorale;
- eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
Ex:
Rituximab este un anticorp himeric uman/murin direcţionat împotriva CD20 - o
proteină transmembranară exprimată pe limfocitul B malign şi normal. CD20
este exprimat în 90% din cazuri pe celulele B din LMNH şi în grad mai redus pe
LLC. Efectele citotoxice ale rituximab implică CMC, ADCC şi inducţia apoptozei.
Este indicat în tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de
joasă malignitate sau foliculare, cu antigen CD20+ şi refractar la tratamentul
convenţional, în asociere cu chimioterapia

Imunoterapia activă
Imunoterapia „activă” utilizează mijloace care să realizeze o stimulare (in
vivo) a răspunsului imun intrinsec fie nespecific cu citokine sau specific prin
anticorpi sau vaccinuri. Acest tip de terapie acționează direct asupra sistemului
imun.
Stimularea celulelor efector
Administrarea citokinelor determină iniţierea producţiei unei cascade de
citokine cu efecte atât stimulatorii (amplificare) cât şi efecte
inhibitorii/antagonice. Citokinele acţionează pe celulele ţintă prin legarea de un
receptor specific membranar care conţine subunităţi citokin-specifice şi de
transducere a semnalului. Citokinele pot determina distrugerea tumorii prin unul
sau mai multe mecanisme generale sau pott acţiona indirect prin stimularea
activităţii anti-tumorale celulare sau a mecanismeloe efectorii umorale.
Ex: Interleukina-2 (IL-2)
IL-2 (citokină produsă de limfocitele T activate). IL-2 este un factor de creştere
pentru celulele T care se leagă de receptorul celulei T (TCR) stimulând secreţia
de IL-2 şi expresia receptoilor IL-2 (CD25).

Factorii de creştere hematopoietici

Numeroase citokine afectează direct sau indirect hematopoieza. Actual, sunt
utilizate în clinică citokine ca factori de creştere hematopoietici utilizaţi pentru
profilaxia neutropeniei febrile la pacienţii trataţi cu chimioterapice citotoxice sau
ca mobilizatori ai progenitorilor hematopizei pentru transplant.
Ex.: Factorii de creştere granulocitari macrofagici (M-CSF) stimuleză
neutrofilelor şi monocitelor-macrofagice şi promovează proliferarea dezvoltarea
progenitorilor seriei eritroide, megakariocitice şi eozinofilice.
Factorul de crestere stimulator al granulocitelor (G-CSF) este produs de către
macrofage, limfocite, fibroblaşti şi celule endotelilate. Ca acţiune, stimulează
producţia şi eliberarea granulocitelor în măduvă şi creşte capacitatea lor de
mobilizare în periferie.
Vaccinoterapia
În terapia cancerului, scopul imunoterapiei active (vaccinarea) este reprezentat
de generarea sau amplificarea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale.
Majoritatea tumorilor exprimă antigene specifice tumorale care pot deveni ţinte
specifice pentru sistemul imun. Acestea sunt reprezentate de proteine exprimate
doar într-un anumit stadiu al diferenţierii celulare (ex. AFP, CEA), sau exprimate
în cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în cele tumorale,
cum sunt factorii de creştere, receptorii lor şi proteinele codate de oncogene

90. Checkpoint inhibitorii: exemple, mecanism de actiune, toxicitate

Doi receptori imuni de tip checkpoint au fost studiaţi mai activ în contextul
imonoterapei clinice a cancerului: CTLA4 (CD152) şi PD1 (CD279).
CTLA-4 este un receptor de tip inhibitor exprimat exclusiv pe celulele T
care reglează amplitudinea activării precoce a celulei T. CTL-4 reglează negativ
activarea celulelor T, în faza precoce a răspunsului imun. Rezultatul este
scăderea activării celulelor T native şi cu memorie în ţesuturile limfoide având
ca rezultat scăderea funcţiei efectorii a celulelor T. Ipilimumab este un anticorp
uman globulinic (IgG1) citolitic direcţionat împotriva antigenului limfocitic 4
(CTLA-4).
O altă ţintă terapeutică promiţătoare este reprezentată calea checkpoint
PD-1/PD-L1. Receptorul de moarte programată (PD-1) este o proteină
modulator de tip checkpoint exprimată pe suprafaţa celulelor T activate care
serveşte ca un reglator negativ al celulelor T. PD-1 are doi liganzi PD-L1 şi PD-
L2. PD-L1 este exprimat pe numeroase celule incluzând celulele T, celulele B,
monocite şi APC uri şi celule epiteliale şi este stimulat ca răspuns la citokinele
proinflamatorii precum IFNϪ şi IL4. PD-L2 este exprimat numai pe APC şi pe
celulele normale, necanceoase. Dacă CTLA-4 este implicat în fazele precoce
ale activării celulelor T, PD-1 acţionează în fazele tardive ale răspunsului imun
funcţionând pentru a preveni efectele distructive ale celulelor T în periferie.
În prezent, sunt aprobate medicaţii anti-receptor de moarte programată
(PD-1): nivolumab, pembrolizumab, lambrolizumab pentru melanomul malign
metastatic şi nivolumab pentru cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare
epidermoide

Toxicităţi mai frecvente ale blocantilor checkpoint (>10%):

Ipilimumab (anti CTLA4): diaree, rash, prurit, astenie, greţuri, vomismente.
Scăderea apetitului şi dureri abdominale
Nivolumab (anti-PD1): astenie, rash cutanat, prurit, diaree şi greşuri.
Pembolizumab (anti-PD1): diaree, greţuri, prurit, rash, artralgie şi astenie

Toxicităţi rare (<10%) care ameninţă viaţa:

Colită şi riscul de perforaţie gastro-intestinală
Pneumonită
Reacţie anafilactică cu şoc
Diabet zaharat tip 1 cu comă ceto-acidozică
Miocardită şi insuficienţă cardiacă

91. Ce este medicina paliativă? Ce sunt tratamentele paliative în cancer?

Scopuri, modalităţi de terapie paliativa
„Îngrijirea paliativă este tratamentul administrat pentru a ameliora calitatea vieţii
pacienţilor şi familiilor acestora care se confruntă cu problemele asociate
tratamentelor bolii, pentru prevenţia şi alinarea suferinţei prin identificarea
precoce, evaluarea impecabilă, tratamentul durerii şi altor probleme, fizice,
psiho-sociale şi spirituale”.
Scopul îngrijirilor paliative este:
alinarea (palierea) simptomelor
maximizarea calităţii vieţii
prelungirea potenţială a supravieţuirii

Durerea reprezintă un simptom frecvent (70%) în fazele avansate ale bolii

canceroase. Controlul durerii este o prioritate la pacienţii cu cancer fie că sunt
trataţi curativ sau paliativ.Tratamentull durerii se face conform „scalei durerii”
OMS utilizând medicaţii opioide şi non-opioide.
Tratamentul “în trepte” al durerii conform recomandărilor O.M.S:
Treapta 1: în durerea de intensitate uşoară (< 4 pe scala VAS) se utilizează
analgezicele non-opiode (acetaminofen sau AINS), cu sau fără terapie
adjuvantă.
Treapta 2: în durerea moderată (4-7 pe scala VAS) , se vor asocia analgezice
opiode slabe la analgezicele non-opioide sau, alternativ asociaţii cu analgezice
narcotice cu sau fără terapia adjuvantă. (Paracetamol+Codeina)
Treapta 3: pentru durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid
puternic în asociaţie cu un analgezic neopioid, cu sau fără terapie adjuvantă.
(Morfina sulfat)
Greţurile şi vărsăturile survin în 70% din cancerele avansate; sughiţul,
constipaţia, diareea, anorexia şi caşexia, simptomele respiratorii, tusea, pruritul,
limfedemul, simptomele psihologice ( anxeietate, depresie, frică) sunt alte
simptome care necesită un tratament adecvat.

Clase terapeutice de antiemetice :

a. antagoniştii receptorilor dopaminergici: metoclopramid
b. antagoniştiii de receptor serotoninergic (5HT3): ondansetron
c. antagoniştii de receptor NK-1: aprepitant, fosaprepitant (blochează
substanţa P)
d. benzodiazepine:
e. corticosteroizii

Starea terminală necesită îngrijiri speciale şi o atenţie sporită acordată

pacientului; aceasta se realizează prin limitarea terapiilor şi investigaţiilor
agresive şi prin susţinerea constantă a pacientului şi familiei sale. Îngrijirile stării
terminale sunt multilaterale, dar se concentrează pe controlul medical al
simptomelor fizice şi constă în:
Necesitatea obţinerii calmării optime a durerii
Necesitatea combaterii altor simptome cauzatoare de disconfort şi suferinţă
Îngrijirile se vor aplica de către medici şi personal sanitar antrenat care
manifestă o atitudine pozitivă pentru îngrijirea paliativă
 Respectul pentru dorinţele pacientului
Realizarea unei relaţii de încredere şi comunicare deschisă între medic–
pacient–familie, ce permite depăşirea anxietăţii şi pregăteşte familia şi
pacientul pentru deces.

92. Tratamentul antialgic

Tratamentul durerii
Tratamentul durerii este un aspect esenţial în managementului cancerului.
Alegerea medicaţiei antalgice implică:
- selectarea unui tip de medicament în funcţie de tipul şi severitatea durerii
- alegerea unei rute de administrare în funcţie de patologia de bază şi de
severitatea durerii
- utilizarea combinaţiilor medicamentoase şi nu combinarea preparatelor
- administrarea antalgicelor în trepte
- utilizarea medicaţiei co-adjuvante antalgice
- nu se va recurge niciodată la medicaţie de tip placebo

1. Terapia farmacologică
Principii de management farmacologic al durerii recomandate de raportul OMS:
Tratamentul oral (by mouth: ruta orală trebuie să fie totdeauna de preferat ori
de câte ori este posibil - evitarea injecţiilor IM dureroase)
Tratamentul va fi administrat la ore fixe (by the clock): bazat pe scheme fixe, şi
nu după necesităţi. Se vor evita administrările ocazionale corelate cu efcte
adverse (greţuri, prurit, somnolenţă) şi nivele scăzute corelate cu perioade de
analgezie suboptimă; se va evita administrarea medicaţiei „la cerere” cu o
singură excepţie: controlul durerii lancinante ( breackthrough pain).
Abordarea în trepte a durerii (three-step ladder) conform recomandărilor OMS:

Tratamentul “în trepte” al durerii conform recomandărilor O.M.S:

Treapta 1: în durerea de intensitate uşoară (< 4 pe scala VAS) se
utilizează analgezicele non-opiode (acetaminofen sau AINS), cu sau fără
terapie adjuvantă.
Treapta 2: în durerea moderată (4-7 pe scala VAS) , se vor asocia
analgezice opiode slabe la analgezicele non-opioide sau, alternativ
asociaţii cu analgezice narcotice cu sau fără terapia adjuvantă.
(Paracetamol+Codeina)
Treapta 3: pentru durerea severă, se substituie opioidul slab cu un opioid
puternic în asociaţie cu un analgezic neopioid, cu sau fără terapie
adjuvantă. (Morfina sulfat)
Observaţii:
Dacă doza maximă de analgezic acoperă durerea, se va trece la treapta
următoare şi nu lateral spre un analgezic diferit cu eficacitate de grup similară.
Abordul iniţial al durerii după scala OMS trebuie să corespundă nivelului de
durere a pacientului.
Individualizarea tratamentului

Principalele clase de co-analgezice:

Antidepresive: amitriptilină, imipramină, clonazepam
Anticonvulsivante: carbamazepină, fenitoină, clonazepam
Steroizii: dexametazonă, metilprednisolon, prednison
Antagonişti de receptori NMDA: ketamină, destometorfan, oxid nitros
Antagonişti α-adrenergici: clonidină
Neuroleptice: haloperidol
Benzodiazepinele: diazepam, midazolam

2. Terapia non-farmacologică
Metode neurochirurgicale: rizotomia, radiculotomia, cordotomie antero-laterală
şi spinio-talamicǎ, cordotomie percutană, comisurotomie etc.
Terapia intervenţionalǎ: blocajul nervilor simpatici/neurolizǎ, blocajul nervilor
celiaci/neurolizǎ, blocajul individual al nervilor/neuroliză.
Terapia psiho-socialǎ: organizarea îngrijirii la domiciliu, asistarea psiho-socială
şi religioasă a pacienţilor şi familiei.

3. Algoritm de tratament al durerii canceroase

La pacienţii cu stare de sedare excesivă sau confuzie mentală, utilizarea
unui neurostimulant sau de Haloperidol se poate dovedi un tratament eficace
contra efectelor secundare ale opioizilor în menţinerea analgeziei pacientului cu
reducerea efectelor secundare concomitente. Excepţional, introducerea
opioizilor intradural sau intratecal pot fi considerate dacă analgezia sistemică
determină efecte secundare excesive.
Dacă durerea este localizată (ex. intercostală datorată infiltrării tumorale a
peretelui toracic), blocajul neurolitic este recomandat. În durerea difuză,
tratamentul cu oxid nitros inhalat poate fi încercată. Abordul cognitiv-psihologic
va fi integrat de la debutul tratamentului şi trebuie utilizat împreună cu cel
medical şi chirurgical.

93. Urmărirea postterapeutică a pacientului cu cancer

Urmărirea pacienților oncologici se supune, în prezent, criteriilor RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
Definesc patru categorii principale de răspuns pentru leziunile măsurabile:
- răspunsul complet - RC (dispariţia tuturor leziunilor tumorale)
- răspunsul parţial - RP (reducerea cu 30% a sumei diametrelor maxime
măsurate)
- boala progresivă - BP (creşterea cu 20% a sumei diametrelor maxime
măsurate şi creşterea cu minim 5 mm a cel puţin unei leziuni tumorale)
- boala stabilă – BS (criteriile de răspuns parţial sau boală progresivă nu sunt
îndeplinite).

Evoluţia leziunilor non-măsurabile se poate grupa în 3 categorii:

- răspuns complet – RC – definit prin dispariţia tuturor leziunilor şi reducerea
diametrului în axul scurt al ggl sub 10 mm
- răspuns incomplet/boală stabilă (RI/BS) definit prin persistenţa leziunilor non-
ţintă sau a nivelului markerilor tumorali
- boala progresivă – BP – definită prin progresia neechivocă

Frecvenţa evaluărilor ar trebui să fie la 6-8 săptămâni şi să coincidă cu

terminarea unui ciclu de tratament.
PROGRESIA
Iniţial reversibilă şi influenţată de factorii de mediu, apoi ireversibilă
Modificări morfologice distincte

Tumori benigne sau maligne