Universitatea Ovidius din Constanța

Scoala Doctorală de Medicină

Mecanisme si efecte de reglare hormonala la nivelul glandei mamare

Doctorand: Stana Mihai

Medicină Generală

Procedee de mastectomie totală sau parțială care vizează un procedeu ulterior de reconstrucție
a sânului

Coordonator: Prof. Dr. Bordeianu Ion

2021
 Mecanisme si efecte de reglare hormonala la nivelul glandei mamare

Glanda mamară este o glandă cu secreție externă care produce laptele ce asigură
nutriția fătului. Glandele mamare sunt slab dezvoltate la bărbați, dar la femeie constituie unul
din caracterele sexuale secundare.
Glanda mamară este integrată în aparatul genital pentru următoarele considerente:
finalizează funcția de reproducere prin asigurarea nutriției bebelușului;
este organ țintă sau receptor periferic la o serie de hormoni steroizi (estrogen, progesteron,
androgeni, glucocortioizi și mineralocorticoizi) sau hormoni proteici (prolactină, insulină,
oxitocină). Acest fapt explică de ce o serie de dereglări hormonale au impact asupra glandei
mamare, patologia acesteia fiind strâns legată de statusul hormonal.
Dezvoltarea glandelor mamare începe în cursul vieții embrionare. La naștere, glanda
mamară este subdezvoltată. Structurile mamare sunt sensibile la acțiunea hormonilor
placentari din circulația fetală se hipertrofiază și manifestă clinic „criza mamară” atât la fătul
masculin, cât și la cel feminin.
Mugurii mamari derivă din ectoderm și constituie o rețea de canale puțin dezvoltate.
Până la pubertate, se dezvoltă în același ritm cu alte organe, fără un control hormonal
particular. La pubertate, sub influența steroizilor ovarieni, corticoizilor, PRL și GH, rețeaua de
canale se ramnifică și, la extremitățile lor, apar muguri formați din celule epiteliale.
Glanda mamară este alcătuită din structuri glandulare acinoase și canaliculare,
formațiuni conjuctivo-vasculare și țesut adipos.
Pielea – fină, subțire – conține foliculi piloși, glande sebacee și sudoripare. Aspectul
pielii în „coajă de portocală” este prezent în leziunile maligne ale sânului.
Pielea din partea centrală prezintă 2 elemente distincte:
-areola – prezintă pe suprafața sa câteva proeminențe neregulate numite tuberculii lui
Morgagni;
-mamelonul – o ridicătură de formă cilindrică sau conică, situată în centrul areolei primitive,
la nivelul căreia se deschid 10-15 orificii ale canalelor galactofore.
Componenta glandulară a sânului este formată din 15-20 sisteme ductale
independente, fiecare din ele drenând aproximativ 40 de lobuli. Fiecare lobul conține 10-100
de acini secretori de lapte, care drenează în ductele terminale de dimensiuni mici.
Ductele terminale drenează în ductele colectoare din ce în ce mai mari, la nivelul
mamelonului fiind vizibile doar 6-8 canale excretoare.
DEZVOLTAREA GLANDEI MAMARE
Tesuturile glandei mamare difera la majoritatea tesuturilor si organelor deoarece
cresterea lor survine la maturitate cand glanda isi exercita functia fiziologica (lactatia).

2
 Dezvoltarea glandei incepe in cursul vietii embrionare.Schita mamara deriva din
ectoderm si e reprezentata de o retea de canale putin dezvoltate.Pana la pubertate se dezvolta
in ritm cu alte organe, fara control particular hormonal.
La pubertate, sub influenta steroizilor ovarieini corticali PRC, GH; reteaua de canale
se ramifica si la extremitatile lor apar muguri (din celule epiteliale). La extremitatile canalelor
exista celule epiteliale secretorii organizate in aleveole (ele apar in timpul sarcinii) , sunt
dispuse pe un singur strat preluand din circulatie elemente precursoare laptelui pe care le
transfoma si deverseaza secretia lactata in lumenul alveolei. Laptele este stocat in alveole si
canale galactofore si este ejectat sub presiunea celulelor mioepiteliale ce inconjoara alveola.
Dupa incetarea lactatiei, tesutul epitelial secretor dispare.

DEZVOLTAREA GLANDEI MAMARE se desfasoara in urmatoarele etape:

a) perioada embrio-fetala:
Primul semn al dezvoltarii glandei apare sub forma unei ingrosari liniare a
ectodermului (linia mamara) in intervalul saptamanilor 4-6 si se intinde de la radacina
membrului superior la cea a membrului inferior si regreseaza rapid, exceptand zona
toracica,unde se dezvolta in directia crestei mamare.
In saptamanile 7-8 schita mamara se ingroasa, urmata de o invaginare in mezenchimul
peretelui toracic (stadiul discoidal) si de o crestere tridimensionala (stadiul globular). Intre
saptamanile 12-16, celulele mezenchimale se diferentiaza in celule musculare mamelonare si
areolare, iar la 16 saptamani se dezvolta muguri epuiteliali ce se ramifica pentru a forma 15-
22 cordoane epiteliale ce reprezinta viitoarele alveole secretoare.
Schita mamara secundara presupune dezvoltarea glandelor sebacee, a foliculilor pilosi
si a glandelor sudoripare. Parenchimul sanului se dezvolta din tesutul glandular sudoripar.
Concomitent se dezvolta glande apocrine speciale ce vor forma tuberculii
Montgomery.Dezvoltarea acestor elemente e independenta de hormoni.
Intre saptamanile 20-32 steroizii placentari patrunsi in circulatia fetala induc
canalizarea ramificatiilor de tesut epitelial (STADIUL DE CANALIZARE) astfel ca in
apropierea termenului exista 15-20 canale mamare. Intre saptamanile 32-40 se diferentiaza
parenchimul, cu dezvoltarea structurilor lobulo-alveolare.
b) intervalul nastere-pubertate: la nastere structurile mamare sunt rudimentare. Dupa
secretia colostrului(4-7zile), glanda intra in perioada de “liniste”, in care canalele cresc
proportional cu restul corpului, perioada controlata printr-un mecanism de recontrol negativ
predominant la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-ovariene.
c) Glanda mamara la pubertate:
Dezvoltarea pubertara e influentata de hormonii hipotalamici gonadotropin-releasing
deversati in sistemul venos portal hipotalamo-hipofizar.
La debutul pubertatii, scade sensibilitatea hipotalamusului, la actiunea steroizilor
gonadali (E2) crescand secretia gonadotrofinelor hipofizare(controlul negativ devine pozitiv).

3
 Foliculii ovarieni, influentati de FSH, secreta estrogenice induc cresterea si maturarea
glandelor mamare si a tractului reproductiv.
Initial, secretia estrogenica(dominanta fata de cea progesteronica luteala)stimuleaza
cresterea ductala longitudinala a epitelului. Ramificatiile caniculare terminale se dezvolta in
formatiuni din care vor deriva lobulii, iar tesutul conjunctiv periductal creste in volum si
elasticitate. Se accentueaza vascularizatia si depunerea de tesut adipos.
Dezvoltarea sanilor la pubertate(telarcha) e deci, legata de cresterea secretiei de E1,
adaugand efectele PRL SI IGF 1. E si P produc dezvoltarea completa, caniculara, lobulara,
alveolara a tesuturilor mamare.
Stadiul de pubertate (simplu relief mamelonar) precede cu 6 luni aparitia pubertatii
pubiene si cu cca. 2 ani menarha.
La debutul pubertatii, glanda mamara rudimentara prezinta activitate celulara
(glandulara si mezenchimala) . In lungul canalelor se formeaza muguri epiteliali solizi ce se
vor canaliza. Sanul peripubertat nu are lobuli cat timp ciclurile menstruale sunt anovulatorii.
In timpul ciclurilor ovulatorii, sanul se modifica sub infleunte hormonale. Rolul steroizilor e
dublat de actiunile factorilor de crestere.

d) Glanda mamara in timpul sarcinii

In sarcina e marcata ramificarea canaleleor, terminatiile lor dezvoltandu-se odata cu
cresterea activitatii secretorii, procese legata de secretiile placentare de E si P, evidente mai
ales in ultima parte a sarcinii.
Secretia din ultima perioada a gestatiei si primele zile dupa nastere, colostrul, contine
globule adipoase(celule ale alveolelor primitive degenerate grasos sau macrofage ce au
inglobat particule lipidice) si e diferita de secretia lactata(la cateva zile de la nastere datorita
scaderii E si P circulanti).
Secretia lactata destinde alveolele. Initial exista un singur strat de celule columnare,
granulare si mio-epiteliocite stelate in raport cu membrana bazala.
Secretia e apocrina ,prin gruparea vacuolelor lipidice, in zona apicala se formeaza
“vacuole de lapte” ce sunt expulzate alaturi de zone mici din membrana sau/si citoplasma.
Celulele alveolare in repaus sunt cuboidale, iar in lactatie sunt columnare. Elwe rdevin
cuboidale pe masura distensiei ( datorate laptelui), dar mai voluminoase(datorita vacuolelor
secretorii apicale),au citoplasma bazofila,RER, complex Golgi si vacuole secretorii(cu
proteine sau lipide).
e) dezvoltarea din lehuzie
Dupa primele 2 zile de la nastere,celulele devin cilindrice inalte cu mult RER, aparat
Golgi dezvoltat si multi microvili in zona apicala. Fluxul sanguin mamar se amplifica in
relatia directa cu intensitatea secretiei lactate.
Cand alaptarea se face normal involutia mamara e gradata (in partea legata de secretia
PRL,dar si de factori locali si mecanici) .

4
 Celulelel alveolare isi stopeaza secretia, proces urmat de modificari ale organitelor si
de activitate autofagica lizosomala. Fluxul sanguin este jenat si sunt stimulate procesele
necrotice si autofage.
In cca. 3 luni tesutul conjunctiv prolifereaza si se depune material adipos.
Dupa lactatie, sanul revine la volumul anterior, chiar daca tesutul glandular nu
regreseaza total si se instaleaza o oarecare scadere la stimulii hormonali.
f) menopauza: In perioada premenopauzala, glanda mamara involueaza gradat legat de
alterarea functiei ovariene. Tesutul conjunctiv devine mai putin celular si mai mult hialin. Pot
persista sructuri canaliculare si lobulare cu continut seros.

REGLAJUL ENDOCRIN AL GLANDEI MAMARE

Proliferarea celulara normala e controlata de actiunile stimulatorilor si inhibatorilor
cresterii. Sunt incriminati hormoni steroizi si peptidici, factori de crestere autocrini si
paracrini, comunicari intercelulare si interactiuni cu matricea extracelulara. Tesutul mamar
normal raspunde actiunilor hormonilor la pubertate, in timpul ciclului menstrual si in sarcina.
Steroizii ovarieni, E si P, au rol central in dezvoltarea sanului si la pregatirea pentru lactatie,
procese la care participa si hormonii hipofizari, GH,PRL, glucocorticoizii, suprarenalienii.
Bazele moleculare ale controlului ciclului celular sunt legate de relevarea rolului
serin/treonin kinazei (cdc2) in controlul mitozelor si de identificarea ciclinelor ca proteine
reglatoare critice.
Celulele mamiferelor au cel putin5 clase de cicline (A-E0SI 6 CDKS) . Ciclinele C,
D1, D2, D3, si E sunt mai abundente in faza G1. Activarea transcriptionala a genelor
ciclinelor si activarea complexelor ciclina/cdk sunt mecanisme centrale pentru diferite puncte
de control in ciclurile celulare. Ciclinele A sunt activate in faza S a ciclului celular, cele B
actioneaza la inceputul fazei M, combinandu-se cu cdc2 pentru formarea serinkinazei active.
Hormonii si factorii de crestere mamaogeni acced pe cale vasculara, raspunsul celulelor
mamare necesitand prezenta receptorilor specifici. Receptorii steroizilor sunt proteine
nucleare, cei ai hormonilr peptidici si ai factorilor de crestere sunt receptori membranari. In
faza foliculara domina ER, iar dupa ovulatie predomina PR (scad in faza luteala tardiva).

A) REGLAREA ENDOCRINA:
Controlul cresterii, dezvoltarii si functionalitatii glandei mamare normale sunt mediate
de hipofiza anterioara. Alt reglator al cresterii celulare mamare este reprezentat de steroizii E
si P. In timpul ciclului menstrual normal se modifica anatomia si fiziologia sanului. Organul
matur are doar 20% tesut glandular. In timpul ciclului, volumul tisular mamar creste cu
cca.20%, maximul fiind atins in faza luteala tardiva. Cresterea se datoreaza congestiei
vasculare si activarii mitozelor in tesutul neglandular, insotite de cresterea sensibilitatii
cutanate. E actioneaza pe cresterea celulara, multiplicand numarul mitozelor prin accelerarea
sintezei de AND, actiunea exercitata asupra canalelor galactofore si asupra celulelor
conjunctive. E cresc vascularizatia si permeabilitatea capilara, induc formarea PR si

5
stimuleaza formarea factorilor de crestere. E2 controleaza distribuirea tesutului adipos mamar
si dezvoltaea epiteliului galactoforic cresccand activitaea mitotica a celulelor cilindrice.
In faza foliculara, sub actiunea E, epiteliul si celulele mio-epiteliale au aspect
monomorf ce devine stratificat in timpul ovulatiei si secretor in faza luteala.
In faza luteala, sub actiunea cresterii titrurilor serice de P , sinteza AND si diviziunea
celulara la nivelul epiteliului glandular ating cote de varf corelatie directa intre parametrii
hormonali serici si afectiunile sanului are o expresie redusa.
La negravide, cantitatile de E2, E1, P si PRL in fluidul mamare de cca.100 de ori mai
mare ca in ser.Activitatea antiastrogenica a P se exercita sub formule:
1) Efectele asupra titrurilor sanguine ale E
In doze farmacologice, progestativele scad concentratiile sanguine ale E prin inhibarea
gonadotrofinelor si functiei ovariene. E sunt produsi in ovar, iar in menopauza, sinteza se
realizeaza in tesuturile periferice, avand ca precursori androgenii. Tratamentul cu progestative
scade cu cca.60% cantitatea serica a androgenilor.
2) Actiuni asupra ER
S-a observat ca fibroadenoamele extirpate in diferite momente ale ciclului au cantitati
de ER din ce in ce mai reduse pe parcursul fazei luteale.
3) Influenta asupra multiplicarii celulelor P este hormonul diferentierii secretorii a
glandei, favorizeaza sinteza proteica si orienteaza organizarea celulara a acinilor in sens
secretor. E2 stimuleaza cresterea celulelor mamare normale.PRL (prolactina) este un hormon
peptidic secretat de celule specializate ale hipofizei anterioare. Cresterea in volum a hipofizei
in timpul sarcinii se datoreaza hiperplaziei si hipertrofiei celulelor lactotrofe.

a) Secretia PRL este sub inhibitie: Dopamina este considerata sinonim al PIF, e secretata de
neuronii tubero-infundibulari hipotalamici ai caror axoni se termina in vecinatatea sistemului
portar hipofizar. Dopamina e factorul inhibitor fiziologic primar. Alti factor ce inhiba secretia
PRL: GABA (acid gama amino butyric) inhiba secretia celulelor pituitare in cultura. DKP
(dicetopiperazin histidil prolina) dipeptida ciclica derivata din TRH ce inhiba secretia PRL.
b) In reglarea periferica a secretiei PRL intervin:
E-stimuleaza hipertrofia celulelor lactotrope hipofizare si cresc sinteza PRL prin activarea
transcriptiei genice.
P-efect antiestrogenic
T –39 (TRIIODOTIRONINA) -inhiba sinteza PRL
PRL e necesara in toate perioadele dezvoltarii glandei mamare. Efectele sinergetice ale
hormonilor steroidieni si lactogeni s-ar putea exercita prin intermediul reglarii steroidiene a
concentratiilor PRLR.

6
B)REGLAREA AUTOCRIN-PARACRINA:
Dezvoltarea normala a glandei mamare e influentata de interactiuni intre stroma si
epiteliu, modulate prin factorii de crestere autocrini si paracrini. Raspunsurile autocrine si
paracrinr au roluri fiziologice: migrarea celulara embrionara si diferentierea, regenerarea
tisulara, refacerea celulelor epiteliale si hematopoietice.

FACTORI DE CRESTERE PARACHINI

a) factori de origine mezenchimala:

- factor de crestere eliberat de fibroblastii mamari-stimuleaza cresterea epiteliului mamar
normal.
– factor derivat din mezenchimul salivar si mamar embrionar-stimuleaza cresterea celulelor
mamare embrionare si adulte.
b)factori proveniti din tesutul mamar tumoral:
- factor asemanator TGF, izolat de adenocarcinom matur indus chimic
– stimuleaza producerea colagenului iv si cresterea celulelor epiteliale mamare.
TGF izolat din linii celulare provenite din tesut carcinomatos mamar.
FACTORI DE CRESTERE INSULIN-LIKE (IGF-I, IGF-II) sunt hormologi structurali
insulinici,cu activitati mitogene, dar si cu alte actiuni: modifica stadiul diferentierii celulelor
tinta prin influentarea producerii de ARNm, sintezei si secretiei proteice.
IGF-I e sintetizat de ficat si are actiune asemanatoare insulinei pe epiteliul mamar,
functioneaza paracrin, fiind exprimat in celulele stromale, iar IGF-II ar putea fi implicat in
mecanisme autocrine. EGF (epidermal growth factor) e o polipeptida ce influenteaza
proliferarea si diferentierea unor varietati celulare. Stimuleaza diviziunea celulelor epiteliale
mamare si e indispensabil dezvoltarii lobulo-alveolare. EGF stimuleaza sinteza colagenului
IV si aplicarea celulelor epiteliale pe lamina bazala. FGF stimuleaza celulele stromale.
PDGF (platelet derived growth factor) stimuleaza celulele stromale in producerea de IGF, prin
mecanism autocrin sau paracrin.
PS2 a fost detectata in tesutul mamar normal in concentratii mai mici ca in tesuturile
neinvadate rezultate din mastectomiile efectuate pentru carcinom.

CONTROLUL ENDOCRIN AL FUNCTIEI MAMARE

Initierea si mentinerea laptelui depinde de procese controlate de complexe hormonale
specifice:
a.mamogeneza (dezvoltarea glandei mamare)
b.lactogeneza (initierea secretiei lactate)

7
c.galactopoieza (mentinerea secretiei)
d.galactokineza (eliberarea procesului de secretie)
1.Hormoni mamogeni: In prepubertate, sub actiunea hormonilor hipofizoovarieni
proprii, glanda mamara se dezvolta progresiv, dezvoltarea interesand deopotriva tesutl adipos,
tesutul glandular,areola si mamelonul. Cresterea ductala e controlata de E, GH,
glucocorticoizii , iar cea lobulo-alveolara de E, GH, PRL, P, glucocorticoizii.
2.Hormonii lactogeni: Lactogeneza necesita o glanda mamara complet dezvoltata,
PRL, glucocorticoizii, insulina, hormonii tiroidieni, scade E si P. In sarcina HPL inlocuieste
activitaea PRL si GH, avand rol mai mult de stimulare a cresterii/proliferarii epiteliului ductal
decat de secretie lactata.
Dupa nastere scad repede HPL si steroizii .Scaderea P e esentiala pentru instalarea
secretiei lactate (P inhiba secretia si blocheaza efectele PRL).
3.Hormonii galactopoietici: Hormonii metabolici si glucocorticoizii sunt necesari
secretiei lactate in acelasi cantitati ca cele din afara puerperalitatii, dar PRL e foarte
importanta la femeile ce alapteaza. In sarcina cantitati mari de E stimuleaza sinteza si
eliberarea PRL. Eliberarea PRL in laptele intraalveolar e maxima in lactogeneza,apoi scade,
dar ramane detectabila pana la intreruperea alaptarii.
4.Hormonii galactokinetici: Laptele din lumenul alveolar nu trece pasiv in canale, ci
prin contractia celulelor mio-epiteliale perialveolare ce comprima alveolele (datorita
stimulariii lor de OXT=oxitocina) .

8
Bibliografie
1. Chirurgia glandei mamare – D. Setlacec, P. Sarbu – Chirurgia ginecologica vol. 2, 1981
2. Sanul - S. I. Schwartz - Principiile chirurgiei, 2005
3. Patologia chirurgicala a sanului - N. Angelescu – Tratat de patologie chirurgicala, 2003
4. https://ro.scribd.com/document/409979017/CAPITOLUL-I-ANATOMIA-%C5%9EI-
FIZIOLOGIA-GLANDEI-MAMARE-docx
5.https://www.scrigroup.com/sanatate/ANATOMIA-SI-FIZIOLOGIA-GLANDEI45217.php