Neoplasmul bronho-pulmonar

I.Incidenta
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezintă cea mai importantă neoplazie umană în
termenii incidenţei şi mortalităţii. Aproximativ 90% din mortalitatea produsă de CBP la bărbaţi
şi 80% la femei, este atribuită fumatului. În Europa, ratele de mortalitate sunt în creştere
accentuată la sexul feminin, datorită numărului din ce în ce mai mare de femei
fumătoare.Supravietuirea la 5 ani,incluzand toate stadiile de boala,este aproximativ
15%,mediana supravietuirii fiind de aproximativ 12 luni sub tratament oncologic specific.

II.Factori de risc

 Fumatul reprezinta principalul factor de risc pentru aparitia neoplasmului bronho-

pulmonar,de regula dupa 20 de ani,de la debutul fumatului.Absolut toate formele de
consum ale tutunului sunt incriminate in aparitia cancerului bronho-pulmonar,insa cel
mai puternic incriminate raman in continuare tigaretele.Compozitia fumului de tigare
este una complexa,insa cele mai importante substante incriminate a avea potential
oncogen sunt hibrocarburile aromatice policiclice,N nitros-aminele,benzenul si
aldehidele.Riscul cancerigen este unul semnificativ si pentru fumatorii pasivi.Renuntatul
la fumat in orice moment are consecinte favorabile,riscul de a dezvolta cancer bronho-
pulmonar scade odata cu cresterea duratei de sevraj,iar la pacientii diagnosticati deja cu
CBP se observa un raspuns la terapia oncologica mai favorabil.
 Expunerea la factori din mediu/profesionali,cei mai importanti factori incriminati fiind
particule de fum diesel,arseni,nichel,cobalt,crom hexavalent,cadmiu si radon.Azbestul
creste semnificativ riscul de a dezvolta un CBP,mai ales daca este potentat si de
expunerea voluntara la fumul de tigare,iar ca element unic este mai des incriminat in
aparitia mezoteliomului malign.
 Alimentatia poate fi incriminata,in asociere cu prezenta altor factori de risc in aparitia
CBP.Consumul scazut de alimente precum fructe si legume,este cel mai adesea
incriminat.
 Factorii genetici in special in cazul pacientilor fumatori,care prezinta sindromul Li-
Fraumeni(mutatie germinala a p53).De asemenea,anomalii
somatice(mutatii,deletii,insertii) sunt implicate in dezvoltarea celulelor tumorale ,fiind
mai frecvente la nefumatori.

III.Diagnostic
Diagnostic clinic
 Anamneza completa,examen clinic obiectiv,istoricul bolii care evidentiaza
simptomele,care pot fi determinate de:

 cresterea/dezvoltarea locala a formatiunii tumorale:aparitia unei tuse

persistente,rezistenta la tratament sau schimbarea caracterului tusei la un
pacient deja bronsitic;aparitia sau agravarea dispneei,cel mai frecvent aceasta
apare la effort,stridor,wheezing,episoade infectioase repetate in acelasi
teritoriu,atelectazii
 extinderea loco-regionala:dureri toracice(invazia pleurei parietale),durere
scapulara sau de membru superior – plexalgie brahiala(in localizarile apicale –
sindromul Pancoast Tobias),aparitia sindromului Claude Bernard Horner in cazul
invaziei simpaticului cervical(mioza,enoftalmie,ptoza pleoapa
superioara);disfagie(prin compresiu);disfonie;sindrom de vena cava superioara
(cianoza,edem in pelerina-invazia/compresia VCS),aritmii,pericardita(prin
extensie pericardica),pleurezie.
 extindere la distanta(metastatica):hepatica(hepatomegalie
dureroasa,nodulara,icter colestatic),osoasa(dureri osoase,compresie
medulara,fracturi pe os patologic – cel mai frecvent implicate sunt corpurile
vertebrale,coastele,oasele bazinului);cerebrale(cefalee persistenta,semne de HIC
– varsaturi in jet,crize convulsive,somnolenta,deficit motor),cutanata(noduli
subcutanati);adenopatii metastatice palpabile(cervicale)
 semne generale de impregnare neoplazica:astenie fizica
marcata,inapetenta,scadere in greutate
 manifestari paraneoplazice:hipersecretia de ACTH manifestata ca sindrom
Cushing(frecvent la carcinoamele cu celule mici),hipercalcemie(a nu se confunda
cu cea datorata prezentei M1OSS),tromboflebite migratorii,acanthosis
nigricans,sindrom Lambert Eaton,neuropatii periferice.

Diagnostic imagistic

 radiografie toraco-pleuro- mediastino-pulmonara,este cea mai accesibila investigatie

imagistica,este utila pentru diagnosticul diferential cu alte patologii pleuro-pulmonare
 CT torace+abdomen superior:furnizeaza informatii detaliate despre localizarea tumorii
primare,prezenta,numarul dimensiunea adenopatiilor mediastinale,prezenta
determinarilor secundare hepatice sau in glandele suprarenale
 RMN torace,atunci cand examinarea CT nu este concludenta,furnizeaza informatii mai
concludente decat examinarea CT in cazul prezentei imaginilor sugestive pentru M1 OSS.
 PET CT utilizat de regula in investigatia nodulilor pulmonari solitari,sau dupa un raspuns
complet imagistic in cazul pacientilor tratati complex
  bronhoscopie:ofera detalii suplimentare despre formatiunea tumorala si permite
prelevarea de tesut pentru examenul HP

Diagnosticul de certitudine

Presupune prelevarea de tesut pentru efectuarea examenului histopatologic>Se poate

utiliza ca si tehnica:

 punctia biopsie in cursul bronhoscopiei(pentru tumorile accesibile)

 biopsie cu ac gros ghidata CT
 punctie biopsie in cursul unei toracoscopii video-asistate(VATS)
 prelevarea de ganglioni limfatici in cursul unei mediastinoscopii
 examen citologic din lichidul de pleurezie

Evaluarea extensiei reale a bolii

 CT torace+abdomen(obligatoriu)
 CT cap(in cazul suspiciunii M1BRA)
 RMN pentru confirmarea M1BRA
 Scintigrafie osoasa(pentru M1OSS)

Diagnosticul de laborator

 analize uzuale:HLG completa,VSH,LDH,uree,creatinina,GOT,GPT,GGT,fosfataza

alcalina,BT,BD,calciu seric,calciu ionic,ionograma.
 markeri tumorali:NSE-enolaza neuronal specifica(cancer microcelular);CYFRA 21(crescut
in NSCLC adenocarcinoame),CEA-antigen carcinoembrionar crescut in unele cazuri de
NSCLC,in special adenocarcinoame.

IV.Forme histopatologice
CBP prezintă două tipuri majore clinice, histologice şi terapeutice: cancerele bronho-
pulmonare non-microcelulare (non-small cell, NSCLC) şi cancerele bronho-pulmonare
microcelulare (small cell, cu celule mici, „în bob de ovăz”, SCLC).

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC, 80-85% dintre carcinoamele

pulmonare) reprezintă un ansamblu heterogen format din cel puţin 3 tipuri histologice
distincte, incluzând carcinomul scuamos(epidermoid;cu celule fusiforme),
adenocarcinomul(acinar;papilar;mucinos) şi carcinomul cu celule mari/anaplazic (nediferenţiat).

V.Stadializare TNM
Stadializare TNM conform AJCC/UICC

T (tumora primară)

Tx - tumora primară nu poate fi evaluată; sau tumoră dovedită prin prezenţa celulelor maligne
în spută sau lavaj bronşic, dar care nu poate fi vizualizată prin imagistică sau bronhoscopie.

To - fără evidenţa tumorii primare

Tis - carcinom in situ

T1 - tumoră ≤ 3 cm, înconjurată de parenchim pulmonar sau pleură viscerală şi fără invazie,
(demonstrată bronhoscopic), proximal de bronhia lobară (ex. nu în bronhia principală)

T1a - tumoare de maxim 2cm în dimensiunile maxime

T1b - tumoare mai mare de 2cm dar nu mai mare de 3cm în dimensiunile maxime

T2 - tumoră mai mare de 3cm dar nu mai mare de 7 cm: sau tumoare cu una din următoarele
trăsături:: - invadează bronhia principală, la ≥ 2 cm de carină - invadează pleura viscerală - este
asociată cu atelectazie/ pneumonită obstructivă, care se extinde până în regiunea hilară, dar nu
cuprinde întregul plămân

T2a - tumoare mai mare de 3cm dar nu mai mare e 5cm în dimensiunile maxime

T2b - tumoare mai mare de 5cm dar nu mai mare de 7cm în dimensiunile maxime

T3 - tumoră mai mare de 7cm sau una care invadează direct una din următoarele structuri:
peretele toracic (inclusiv tumorile de sulcus superior), diafragm, nervul frenic, pleura
mediastinală, pericardul parietal: sau tumorile în bronhia principală la mai puţin de 2cm distal
de carenă dar fără invazia carenei: sau asociată cu atelectazie sau pneumonita obstructivă a
întregului plămân sau noduli tumorali separaţi în acelaşi lob ca tumora primară.

T4 - tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: mediastinul,
inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina; sau noduli tumorali separaţi în
lobi pulmonari controlateral de tumora primară. sau tumora cu pleurezie malignă

N (adenopatiile loco-regionale)

Nx - ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0 - fără metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 - metastaze în ganglionii peribronşici ipsilaterali şi/sau hilari ipsilaterali şi ganglionii

intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie directă a tumorii primare
N2 - metastaze în ganglionii mediastinali ipsilaterali şi/sau subcarinali

N3 - metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau

controlaterali scalenici, sau supraclaviculari

M (metastazele la distanţă)

Mx - Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate

M0 - Metastaze la distanţă absente

M1 - Metastaze la distanţă prezente

M1a - noduli tumorali separaţi în lob controlateral: tumoare cu noduli pleurali sau
pleurezie malignă sau pericardită.

M1b - metastaze la distanţă

Gruparea pe stadii de boala

Stadiul 0 Tis No Mo

Stadiul IA T1a,b No Mo

Stadiul IB T2a No Mo

Stadiul IIA T2b N1 Mo / T1a,b N1 Mo / T2a N1 Mo

Stadiul IIB T2b N1 Mo / T3 No Mo

Stadiul IIIA T1a,b N2 Mo / T3 N1, N2 Mo / T4 N2 Mo

Stadiul IIIB Orice T N3 Mo

Stadiul IV Orice T Orice N M1

Principii terapeutice si secventa

terapeutica in functie de stadiu
pentru pacientii cu NSCLC
I.Principii terapeutice – Chirurgia
In majoritatea cazurilor,vindecarea poate fi obtinuta doar printr-o rezectie chirurgicala
completa,insa din cauza faptului ca peste 50% din pacienti sunt diagnosticati in stadii avansate
loco-regional,practicarea unei interventii chirurgicale radicale este posibila doar in 15-20% din
cazuri.

Sunt cosiderate a fi stadii operabile,stadiile I,IIA,IIB si IIIA.In aceste stadii considerate a fi

operabile,pacientii ar trebui sa beneficieze de tratament chirurgical ca si prim gest terapeutic.

Interventia chirurgicala standard este reprezentata de lobectomie asociata cu

limfadenectomia loco-regionala(este recomandata disectia a minim 6 statii ganglionare - statiile
hilare,mediastinale si statia subcarinala).In anumite cazuri,tinand cont si de particularitatile
anatomice ale tumorii,se poate opta pentru efectuarea unei bilobectomii sau chiar a unei
pneumectomii,la care se asociaza obligatoriu si limfadenectomia.

La pacientii cu o stare generala mai depreciata,care asociaza si alte comorbiditati,se

poate tenta efectuarea unor rezectii segmentare atipice,insa acestea sunt grevate de o rata
foarte mare a recidivelor loco-regionale.

II.Principii terapeutice – Chimioterapia

Chimioterapia poate fi administrata cu intentie curativa,fie in neoadjuvanta fie in
adjuvanta,sau cu intentie paliativa in cazul pacientilor aflati in stadiul IV de boala.

Administrarea chimioterapiei neoadjuvante ramane inca un subiect deschis,mai multe

studii clinice de faza a III a fiind efectuate pentru a observa daca chimioterapia neoadjuvanta
poate fi superioara chimioterapiei adjuvante.Rezultatele,nu au reusit sa demonstreze o
eficacitate superioara,in cazul pacientilor care au primit chimioterapie I neoadjuvanta,fata de
cei tratati cu chimioterapie in adjuvanta.Chimioterapia neoadjuvanta NU este considerata a fi
un tratament standard pentru pacientii aflati in stadii avansate loco-regionale.Cu toate
acestea,in cazul in care se opteaza pentru chimioterapie neoadjuvanta,aceasta ar putea
prezenta mici avantaje,in sensul posibilitatii de a realiza un “down staging” al bolii si a permite
practicarea unei interventii chirurgicale la pacienti declarati initial neoperabili.

Standardul actual,din punct de vedere al administrarii chimioterapiei,il reprezinta

adminstrarea in adjuvanta,in cazul pacientilor aflati in stadii localizate,si care pot beneficia de
interventie chirurgicala per primam.

Standardul actual,indiferent ca vorbim despre chimioterpia adjuvanta,neoadjuvanta sau

paleativa,il reprezinta admnistrarea in linia I de tratament a dubletelor de platina in asociere cu
molecule de generatia III(vinorelbina,gemcitabina,paclitaxel).
 Ca si numar de secvente de chimioterapie administrate,se considera in general ca
administrarea a 4 secvente de chimioterapie de baza de dublete de platina,este sufiecienta,iar
administrarea a secvente de chimioterapie nu s-a dovedit a fi superioara fata de administrarea
a 4 secvente.
Asociaţiile de trei citostatice (triplete) nu conferă un beneficiu de supravieţuire faţă de
dubletele cu derivaţi de platină şi sunt mai toxice.
Cisplatin + Vinorelbina Ziua 1: Cisplatin 75–80mg/m   2

(standard terapeutic Zilele 1 + 8: Vinorelbine 25–30mg/m 2.

pentru CHT adjuvanta) Se repeta la fiecare 21 de zile,4 secvente.

Cisplatin + Gemcitabina Ziua 1: Cisplatin 75mg/m2 IV 
(preferat ca linia I in Zilele 1 si 8: Gemcitabina 1,250mg/m2 IV.
carcinoamele scuamoase) Se repeta la fiecare 21 de zile,4 secvente.
Paclitaxel + Carboplatin Ziua 1: Paclitaxel 200mg/m2 IV
(preferat ca linia I in Ziua 1 :Carboplatin AUC 6 IV.
adenocarcinoame) Se repeta la fiecare 21 de zile,4 secvente.
Cisplatin + Etoposide Ziua 1: Cisplatin 100mg/m2 IV 
(se poate utiliza in linia I,la Zilele 1–3: Etoposide 100mg/m2 IV.
pacientii care nu au inca Se repeta la fiecare 28 de zile,4 secvente
diagnostic HP sau care au
doar examen citologic
efectuat)
Chimioterapia de linia II,este indicata doar la pacientii care prezinta un status bun de
performanta(ECOG=0-2).De cele mai multe ori,chimioterapia de linia II presupune
administrarea de regimuri de monochimioterapie.

Docetaxel Ziua 1: Docetaxel 75mg/m  IV.

2

(linia II pentru Se repeta secventa la 21 zile,4-6 secvente

carcinoamele scuamoase)
Pemetrexed Day 1: Pemetrexed 500mg/m  IV. 2

(linia II pentru Se repeta la secventa la 21 zile.

adenocarcinoame)

III.Principii terapeutice – Radioterapia

Radioterapia poate fi administrata ca si tratament adjuvant,la pacientii care au efectuat
interventie chirurgicala radicala,ca si prim gest terapeutic.Intrucat asocierea chimio-
radioterapie concomitenta este dificil de tolerat(reactii adverse semnificative),se prefera
administrarea secventiala a radioterapiei si chimioterapiei adjuvante.Chimioterapia adjuvanta
se administreaza anterior radioterapiei.

Beneficiaza de radioterapie si pacientii aflati in stadii localizate,dar care prezinta

contraindicatii pentru o interventie chirurgicala,impreuna cu pacientii aflati in stadii avansate
loco-regional si inoperabili.In aceste cazuri,pacientii beneficiaza si de tratament
chimioterapic,care este administrat anterior radioterapiei.

Radioterapia standard presupune administrarea unei DT=60 Gy/30 fractii/ volumul

tumoral tinta,dintre care, 40 Gy sunt administrati pe un camp de iradiere care cuprinde tumora
primara si mediatinul,iar restul de 20 de Gy sunt administrati ca si o supraimpresiune sau
boost,pe un camp de iradiere restrans care cuprinde doar tumora primara.

Radioterapia poate fi administrata si ca tratament paleativ,la pacientii aflati in stadiul IV

de boala in urmatoarele situatii:M1BRA(DT=30 Gy/10 fractii/cutia craniana),M1OSS(DT=30 Gy/10
fractii sau 20Gy/5 fractii/volumul tumoral tinta),pe tumora primara cu scop antialgic si
hemostatic(DT=30Gy/10 fractii/vol tumoral tinta) sau in caz de sindrom de compresiune
mediastinala(DT=12 Gy/3 fractii/mediastin).

IV.Principii terapeutice - Terapie tintita molecular

1.Inhibitorii EGFR

Prezenta mutaţiilor activatoare ale EGFR este obligatoriu de evidentiat,pentru ca

pacientii sa poate beneficia de tratament tintit molecular cu inhibitori tirozin-kinazici ai
EGFR.Mutatii activatoare ale EGFR se dezvoltă predominant în adenocarcinoame şi mai rar în
alte forme de NSCLC,aproximativ 20% din adenocarcinoamele pulmonare prezintă mutaţii
EGFR.

Mutaţiile somatice din domeniul tirozinkinazic (exonii 18-21) reprezintă principalul

mecanism al activării receptorului independent de ataşarea liganzilor şi, consecutiv, al
intensificării semnalelor de „supravieţuire” în aval; peste 90% dintre aceste mutaţii sunt
reprezentate de deleţii scurte (<18 pb, cu păstrarea cadrului de citire) survenite în exonul 19
sau de mutația punctiformă p.L858R (c.2573 C>G) în exonul 21. Studiile au arătat că deleţiile
survenite la nivelul exonului 19 sunt asociate cu o probabilitate mai mare de răspuns la
tratament decât în cazul receptorului mutant L858R. Alte mutaţii EGFR mai rare care conferă
sensibilitate la inhibitorii tirozinkinazici includ mutaţia p.G719 din exonul 18 şi mutaţia p.L861 în
exonul 21.

Ca si reprezentanti ai inhibitorilor tirozin kinazici ai EGFR,amintim 3 molecule care sunt

disponibile si in Romania,si sunt incluse in Programul National de Oncologie.

Erlotinib(TarcevaR) este un inhibitor de tirozin kinază a receptorului de tip 1 al factorului

de creştere epidermal uman (EGFR cunoscut şi sub denumirea de HER1). Erlotinibul inhibă
puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR se exprimă pe suprafaţa celulară a celulelor
normale şi neoplazice. În modelele experimentale non-clinice, inhibarea fosfotirozinei EGFR
determină stază şi/sau moarte celulară.
Erlotinib este activ in cazul in care tumora prezintă mutaţii ale tirozinkinazei în domeniul
EGFR ,si anume ştergerea exonului 19 sau mutaţia exonului 21.
Erlotinib este indicat in:
a) tratamentul de primă linie la pacienții cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular
(NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare EGFR
b) tratament de menținere la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu
mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de
primă linie
c) tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eșecul
terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior

Gefitinib(IressaR) este o moleculă de dimensiuni mici cu rol de inhibitor selectiv a

tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal uman.
Gefitinib este foarte activ impotriva tumorilor ce exprima mutaţiile comune activatoare ale
EGFR si anume deleţiile exonului 19 sau L858R.
Gefitinib este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm
bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat
loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutaţii ale tirozinkinazei receptorului
factorului de creştere epidermal uman EGFR_TK.

Afatinib(GiotrifR) este un blocant potent şi selectiv, ireversibil, al familiei ErbB. Afatinib

se leagă covalent şi blochează ireversibil semnalizarea de la toţi homo- şi heterodimerii formaţi
de membrii familiei ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 şi ErbB4.
Tumorile NSCLC cu mutaţii comune activatoare EGFR (Del 19, L858R) şi câteva mutaţii
EGFR mai puţin frecvente ale exonului 18 (G719X) şi ale exonului 21 (L861Q) sunt deosebit de
sensibile la tratamentul cu afatinib în condiţii clinice şi non-clinice.
Afatinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi
netrataţi anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacientii cu NSCLC
avansat local sau metastatic, la care s-a pus in evidenta mutatia activatoare genei
Receptorului Factorului de Creştere Epidermal (EGFR).

Osimertinib(TagrissoR) este un inhibitor de tirozin kinază (TKI). Este un inhibitor

ireversibil al receptorilor factorului de creştere epidermal (EGFR), care exprimă mutaţiile
sensibilizante (EGFRm) şi mutaţia T790M care determină rezistenţă la
TKI(erlotinib,gefitinib,afatinib).
 Osimertinib este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu neoplasm bronho-
pulmonar,altul decat cel cu celule mici(NSCLC),aflati in stadii avansate loco-regional sau
metastatice si care prezinta mutatia T790M si asociaza rezistenta la inhibitorii de tirozin kinaza
de linia I.

Erlotinib Zilnic : Erlotinib 150mg PO

Afatinib Zilnic : Afatinib 40mg PO
Osimertinib Zilnic: Osimertinib 80 mg PO
Gefitinib Zilnic : Geftinib 250 mg PO

2.Inhibitorii ALK
Aproximativ 3% din totalul pacientilor diagnosticati cu NSCLC, prezinta tumori ALK
poztive,si pot beneficia de tratament tintit molecular.
Crizotinib(XalkoriR) este indicat pentru tratamentul de primă intenţie al adulţilor cu
neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza
limfomului anaplazic (ALKpozitiv).
Ceritinib(ZykadiaR) în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu
cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului
anaplazic (ALK), trataţi anterior cu crizotinib.
Crizotinib Crizotinib 250mgx2/zi PO.
Ceritinib Ceritinib 750mg/zi PO.

3.Terapia anti VEGF

Bevacizumab(AvastinR) este indicat in tratamentul pacientilor cu NSCLC,non-

scuamos,fara mutatii EGFR si ALK - ,aflati in stadiu avansat loco-regional,inoperabil sau
metastatic.Poate fi utilizat ca tratament de linia I,in combinatie cu chimioterapia pe baza de
Paclitaxel si CArboplatin.Dupa administrarea concomitenta cu chimioterapia,bevacizumab
poate fi administrat in continuare ca si tratament de intretinere,pana la prograsia bolii.De
asemenea,el poate fi utilizat doar ca si tratament de intretinere,in cazul care nu este
administrat concomitent cu chimioterapia.
Bevacizumab carboplatin Ziua 1: Paclitaxel 200mg/m  IV2

+ paclitaxel Ziua 1: Carboplatin AUC=6 IV.

Secventa se repeta la 21 zile,4-6 secvente
Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV la fiecare 21 zile,pana la aparitia
prograsiei bolii.