Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Ateroscleroza
1
Curs 01 – Biochimie Clinică
îngroşarea diametrului vascular cu scăderea lumenului şi creşterea rezistenţei vasculare ceea ce va
determina creşterea tensiunii arteriale.
În plus difuzia O2 printr-un perete vascular îngroşat este deficitară determinand hipoxie
tisulară, cu apariţie de radicali liberi.
Proliferarea CMN este puternic inhibată de inteferon γ (INF) produs de limfocitele T
prezente în zonele vulnerabile (subţiate) ale capsulei fibroase. O altă cauză a subţierii capsulei o
reprezintă şi deversarea hidrolazelor lizozomale din celulele spumoase care vor „digera” materialul
fibros.
Formarea de microtrombi subendoteliali – are loc prin contactul materialului lipidic din
aterom cu sângele. Iniţial procesul este reparator, dar ulterior are rol în progresia plăcii ATS.
Disfuncţia endoteliului:
unii autori susţin că aceasta este prima manifestare care se instalează şi contribuie la apariţia
procesului aterogen;
alţi autori susţin că este determinată de LDLox;
endoteliul lezat determină eliberarea de factori de adeziune (VCAM 1) şi citokine (MCF1 -
factor chemoatractant pentru Mo), MCS (factor stimulant al coloniilor pentru Mo) toţi
aceşti factori determină aderarea şi transformarea Mo in Mf si formarea celulelor spumoase;
Endoteliul normal sintetizează NO (oxid de azot) care contracarează aceste efecte prin inhibarea
activării şi exprimării moleculelor de adeziune, a citokinelor, a activării trombocitelor (Tr) şi
agregării lor şi a proliferării CMN. Dar hipercolesterolemia inhibă sinteza NO prin inhibarea
expresiei enzimei NO sintetazei.
.
Ruptura plăcii ATS va determina sindromul coronarian acut (SCA). Manifestările clinice
sunt variabile, de la asimptomatic la angină instabilă si IMA. SCA – este efectul evoluţiei unor serii
de evenimente la nivelul progresiei unei plăci ATS.
Asociaţia Cardiacă Americană (AHA) a divizat evoluţia plăcii ATS în faze distincte:
fazele iniţiale ale dezvoltării plăcii (I-III) sunt plăci stabile care prezintă un cap fibros gros,
regulat şi nu prezintă risc de ruptură, iar clinic bolnavul e asimptomatic;
fazele finale IV-VI – (spre care marea majoritate a pacienţilor evoluează) prezintă plăci cu
cap fibros subţire, fragil, vulnerabil la ruptură. Capul fibros poate fi subţiat prin procese
inflamatorii şi/sau infiltraţie monocitară, activarea metaloproteinazelor (eliberate din
celulele inflamatorii prezente în interiorul plăcii ateromatoase), prezenţa LDLox, creşterea
nivelurilor factorilor de creştere şi alte fenomene. Stresul determinat de presiunea diastolică
crescută poate produce ruperea plăcii ATS în zona vulnerabilă (cel mai frecvent, zona dintre
marginea plăcii şi peretele normal, sau la zona de bifurcaţie a 2 artere). Exprimarea miezului
lipidic la torentul circulator determină agregarea trombocitelor, formarea trombusului iar
clinic apare durerea toracică.
Ocluzia incompletă a vasului se manifesta clinic ca angină pectorală instabilă.
Ocluzia completă a vasului determina IMA.
2
Curs 01 – Biochimie Clinică
Fiziopatologia SCA
3
Curs 01 – Biochimie Clinică
Ruptura plăcii
Trombus intracoronarian
modificări imagistice
activarea sistemului fibrinolitic (spontan/terapeutic)
creşterea complexelor P- AP2, produşi de degradare a fibrinei (D-dimer)
Ischemie miocardică
Necroză miocardică
markeri biochimici: CKMB, cTnT, cTnI
EKG – ST supradenivelat
Lipidele serice reprezintă o clasă heterogenă de substanţe care cuprind: trigliceridele (TG),
colesterolul total (CT), fosfolipidele (FL) şi acizii graşi liberi (AGL). Pentru practică se dozează
TG, CT şi fracţiunile colesterolului: HDL-colesterolul şi LDL-colesterolul.
Celelalte fracţiuni lipidice cât şi separararea lipoproteinelor serice se realizează numai în
laboratoare specializate.
În vederea obţinerii unor valori corecte ale lipidelor serice, se impun următoarele precauţii:
- pentru investigarea lipidelor sanguine subiectului i se indică un regim de viaţă normal, timp
de 2 săptămâni
- trebuie să se ţină un post de 12 – 14 ore înainte de recolta sângelui în vederea dozării
lipidelor (lipidele alimentare se menţin în spaţiul sanguin între 12 şi 16 ore)
- sângele se recoltează dimineaţa, pe nemâncate şi trebuie urmărit aspectul macroscopic al
serului – apariţia opalescenţei/ lactescenţei indică un ser lipemic, cu valori crescute ale TG.
Valorile de referinţă pentru lipide sunt:
- CT 140 – 200 mg/dl
- TG 50 – 150 mg/dl
- HDL-C la F: 55 – 65 mg/dl, la bărbaţi 45 – 55 mg/dl, limita inferioară fiind de 35mg/dl
(„valoarea pragului aterogen”)
- LDL-C < 120mg/dl (această limită este mai scăzută la subiecţii care prezintă factori de risc
cardiovasculari – tabelul I)
4
Curs 01 – Biochimie Clinică
Modificabili Nemodificabili
hipercolesterolemia Antecedente personale de boala cardiovasculară
Hipertensiunea arterială Antecedente heredocolaterale de boli cardiovasculare
Fumatul Sexul masculin
Diabetul zaharat vârsta
Hiperfibrinogenemia
hiperhomociseinemia
scăderea HDL-C
Creşterea TG serice
obezitatea
B
Dozarea lipidelor serice este utilă la:
- pacienţi cu factori de risc pentru boli cardiovasculare
- pacienţi cu boli cardiovasculare
- pacienţi cu antecedente heredo-colaterale de boli cardiovasculare (Infarct/ atac cerebral
apărut la subiecţi cu vârste mai mici de 60 de ani)
- pacienţi cu semne clinice de hiperlipemie (prezenţă de xantelasme, lipoame, etc)
- pacienţi la care serul recoltat dimineaţa, pe nemâncate, după un post de 12 – 14 ore, este
lipemic
- de reţinut că la pacienţii cu infarct miocardic dozarea lipidelor trebuie făcută în primele 24
ore de la debut. Ulterior modificările care apar influenţează valoarea lipidelor serice.
Modificări biochimice în IM
Nespecifice
Leucocitoză – o valoare maximă la 24 ore cu normalizare în 7 zile;
VSH crescut.
Creşterea glicemiei în primele zile de boală secundar hipersecreţiei hormonilor de stres care
sunt şi hiperglicemici (adrenalina, cortizolul, etc)
Specifice
CK (creatin fosfokinaza):
CK este dpdv structural este un dimer, care poate exista sub forma a 3 izoenzime:
o CKMM
o CKMB
o CKBB
miocardul conţine atât CKMM (80%) cât şi CKMB (≈20%);
CKMB nu este strict specifică miocardului, această izoenzimă găsindu-se într-un procent mic
(1-5%) şi în celula musculară striată scheletică, dar şi în alte ţesuturi;
în IM, CK este crescut cu creşterea CKMB (N-5% din valoarea CK);
unii autori susţin că o creştere de 7-8% a CKMB, cu valori normale ale CK este predictivă
pentru IM;
enzima creşte la 4-8 ore de la debut, cu un maxim la 16-36 ore şi normalizare în 3-6 zile;
o valori normale: < 190 u/l (B) şi < 165 u/l (F)
CK:
o creşteri importante – IM, rabdomioliză, distrofie musculară progresivă, leziuni toxice
musculare (miopatia alcoolică);
o creşteri modeste:
injecţii intramusculare cu diazepam, peniciline, tetracicline, unele antiaritmice;
hipotiroidism sever;
5
Curs 01 – Biochimie Clinică
afecţiuni cardiace: miocardite, traumatisme cardiace, chirurgie cardiacă, resuscitare
cardiacă,
efort fizic excesiv la persoane neantrenate;
aplicarea şocurilor electrice în cursul tratamentului de conversie a unei aritmii;
hipoxia musculară severă din timpul stărilor de şoc (şoc cardiogen, şoc hemoragic);
În cadrul CKMB – există izoforme datorită unei carboxipeptidaze care scindează un rest de
lizină( de la capătul C-terminal al proteinei)
Pentru CKMB – s-au descris 2 izoforme: MB1 şi MB2.
Pentru CKMM – s-au descris 3 izoforme: MM1, MM2, MM3.
Dintre aceste izoforme, s-a demonstrat că MB2 şi MM3 sunt specifice miocardului.
La persoane normale, în ser:
raportul MB1/MB2 ≤ 1,5;
predomină MM1 şi MM3/MM1 ≤ 0,7.
În leziuni miocardice aceste valori se modifică chiar înainte de-a creşte CK. Ar fi utile în
urmărirea terapiei trombolitice – dacă la 90 minute de la debutul terapiei MM 3/MM1 > 2, înseamnă
că subiectul a răspuns la terapie.
6
Curs 01 – Biochimie Clinică
evaluarea extinderii leziunii miocardice şi prognosticul unui IM se poate realiza prin determinări
seriate de CKMB. Totuşi gravitatea IM depinde de localizare (prognostic nefast în IM care
interesează sistemul excitoconductor, deşi este puţin extins);
terapia trombolitică – asigură o repermeabilizare a arterelor coronare şi reperfuzie a
miocardului; biochimic se constată creşterea masivă a enzimelor datorită „spălării” acestora din
zona de leziune şi trecerea lor în torentul circulator. În această situaţie creşterea CK şi ASAT
contrastează cu evoluţia, de regulă favorabilă;
în angina instabilă – cauzată de procese trombotice parietale care nu produc o ocluzie completă
a unei ramuri a arterelor coronare:
o creşteri moderate de CK şi ASAT;
o dozarea enzimelor trebuie făcută seriat pentru a putea surprinde o eventuală trecere la IM.
miocardite:
o în stări acute cu procese necrotice diseminate – cresc enzimele cardiace;
o apariţia unei insuficienţe cardiace drepte - vor începe sa crească ALAT şi LDH4-5.
insuficienţa cardiacă:
o enzimele cardiace prezintă valori normale;
o cu interesare hepatică:
scade colinesteraza (scade sinteza proteinelor hepatice);
creşte fosfataza alcalină, GGT (semne de colestază).
chirurgie cardiacă creşterea enzimelor.
Mioglobina (Mb):
Proteină citoplasmatică care intervine in stocarea O2 la nivel muscular. Nu este specifică
miocardului
serică şi urinară creşte în IMA la 2- 4 ore de la debut, dar revine la normal în 12-24 ore;
nefiind specifică miocardului, este mai utilă în urmărirea răspunsului la tratamentul trombolitic
– dublarea valorii sale la 90 de minute după tratament → răspuns bun la trombolitice;
valori normale: 70-110 μg/l;
se găseşte în concentraţie mai mare în muşchiul scheletic decât în cel cardiac.
Troponina:
Este un complex proteic din clasa proteinelor reglatoare din miofibrila celulei musculare,
fiind alcătuit din 3 proteine: T, C şi I.
Troponinele cardiace sunt markeri specifici miocardului, fiind diferite structural de troponinele
muşchiului scheletic; actual există kituri pentru dozarea troponinei T cardiace (cTnT) şi
troponinei I cardiace (cTnI)
mai specifică decât enzimele;
creşte mai rapid decât CK şi se menţine crescută mai mult timp decât LDH (7-14 zile)
creşte şi în angina instabilă cu CKMB = N – aceşti bolnavi au risc crescut de-a face infarct;
Invers: TnT = N şi EKG – şanse minime de a face IM.
Pentru cercetare:
1) dozarea Ac anti LDLox – aceşti Ac scad în IM cu ≈ 4 ore înaintea creşterii CK;
2) malondialdehida (MDA):
marker de peroxidare lipidică;
creşte la 2 ore de la debutul IM şi după tratamentul trombolitic.
3) Lp (a) lipoproteina (a) – este o particula LDL care are legat de apoB100 1-2 particule de
apo(a). Apo(a) are omologie structurală cu plasminogenul şi de aceea interferă cu acesta
pentru situsul de activare al tPA (activator tisular al plasminogenului). Concentraţii crescute
ale acestei particule lipoproteice vor determina un dezechilibru intre coagulare si fibrinoliză
in favoarea coagulării.
4) CKMB – masă:
prezintă o creştere la 4 ore de la debutul IM;
e mai sensibilă decât dozarea activităţii enzimatice a CK, CKMB;
5) scade Mg total şi scade Mg ionic;
7
Curs 01 – Biochimie Clinică
6) cresc acizii graşi liberi (AGL) – secundar lipolizei activată de hormoni de stres (adrenalină,
etc.). AGL leagă Mg de aceea scade Mg ionic în ser. Deoarece terapia cu Mg în IM este
controversată, la subiecţii cu IM dozarea Mg este utilă, tratamentul cu Mg aplicându-se
numai celor cu valori scăzute ale Mg ionic. Mai mult, scăderea Mg va stimula eliberarea de
adrenalină închiderea cercului vicios; adrenalina în doze mari şi mai ales pe infarct
produce aritmii.
Mg se administrează cu B6 care determină creşterea concentraţiei intracelulare a Mg.
Deficitul de Mg este accentuat de tratamentul cu Ca.
scăderea Mg ionic este strâns legată de scăderea K +. Deoarece dozarea Mg ionic e
dificilă, se indică dozarea K+ - când acest cation este scăzut se indică administrare şi
de Mg !
7) adrenomedulina:
peptid vasodilatator şi natriuretic;
este produsă de celulele endoteliale disfuncţionale agresate de placa ateromatoasă,
CMN, celula miocardică în insuficienţă;
unii autori susţin că ar fi un factor antiaterogen deoarece inhibă migrarea CMN şi
proliferarea lor anormală în spaţiul subendotelial.
producţia sa este stimulată de IL1, TNFα de către celulele monocitare activate la nivelul
plăcii;
datele din literatură arată că nivelul acestui peptid se corelează pozitiv cu placa ATS
deoarece stresul oxidativ induce producţia sa.
prezintă un maxim la 1-2 zile de la debutul IM.
8) Factorii peptidici natriuretici
ANP (factorul natriuretic atrial) si BNP (factorul natriuretic cerebral) - nu sunt strict specifici pt
insuficienţa cardiacă; sunt secretaţi de miocardul atrial respectiv ventricular în toate situaţiile în
care se produce dilatarea atrială respectiv ventriculară. Odată secretaţi, acţionează la nivel renal
inhibând reabsorbţia de Na şi în consecinţă este stimulată eliminarea renală de Na, care se
însoţeşte şi de o eliminare suplimentară de apă ceea ce determină scăderea volemiei. În mod
normal sunt secretaţi sub forma unor precursori care ulterior se scindează într-un fragment N-
terminal (fără funcţie biologică) şi hormonul activ. În plasmă sunt eliberaţi atât fragmentele N-
terminale cât şi hormonii activi în concentraţii echimoleculare. Fragmentele N-terminale au
timp de înjumătăţire mai mare decât hormonii activi şi de aceea pentru evaluarea funcţiei
cardiace se preferă dozarea fragmentelor N-terminale.
Insuficienţa cardiacă apare atunci când ANF şi BNP nu mai pot compensa funcţia cardiacă.
8.1 NT-proANP (fragment N terminal al peptidului natriuretic atrial):
valori normale: 0,11-0,6 mmol/l;
dozarea în:
o IM - în faza subacută – pentru prognostic;
o insuficienţă cardiacă – pentru diagnostic şi monitorizarea terapiei;
o cardiomiopatia dilatativă.
în toate acest situaţii NT-proANP este crescut.
Discuţii:
pentru recoltă bolnavul trebuie să stea la orizontală cel puţin 5 minute înainte;
activitatea fizică intensă va determina creşteri ale NT-proANP;
tahicardia va determina creşteri ale NT-proANP;
peptidul se elimină pe cale renală şi hepatică şi de aceea este crescut în insuficienţa
renală sau insuficienţa hepatică.
8.2 BNP (brain natriuretic peptide) şi NT-proBNP (fragment N-terminal al BNP) –sunt secretaţi
de miocardul ventricular in condiţii de insuficienţă ventriculară
Cresc cu severitatea bolii si valorile crescute se corelează cu riscul letal
Sunt utile pentru monitorizarea terapiei – de ex. la bolnavii cu insuficienţă cardiacă la
care fracţia de ejecţie se îmbunătăţeşte, dar BNP rămâne crescut creşte riscul letal
8
Curs 01 – Biochimie Clinică
Marker de predicţie după IMA – se corelează cu disfuncţia ventriculară
Marker de funcţie cardiacă
9) Galectin-3 este un membru din familia galectinelor, o lectină care leagă β-galactozidele cu
rol în modularea inflamaţiei, imunităţii şi a cancerului. Recent s-au adus dovezi ale rolului
galectinului-3 in fiziopatologia insuficienţei cardiace. Experimentele pe modele animale cu
insuficinţă miocardică au arătat că această proteină se exprimă în exces pe miocard, în
insuficienţa cardiacă decompensată comparativ cu insuficienţa cardiacă compensată. Galectin-
3 în exces va stimula migrarea macrofagelor, proliferarea fibroblastelor cu dezvoltarea fibrozei
cardiace. Fibroza cardiacă şi remodelarea au un impact negativ asupra evoluţiei şi
prognosticului pacienţilor cu insuficienţă cardiacă. Astfel, măsurarea acestui marker alături de
BNP ar fi utilă pentru o mai bună evaluare a riscului de deces la subiecţii cu insuficienţă
cardiacă.
Sunt necesare studii mai profundate despre biologia acestui parametru pentru a dezvolta o
terapie anti-galectin-3 în tratamentul insuficienţei cardiace.
10) H-FABP („heart – fatty acid binding protein”):
Intervine în transportul acizilor graşi intracelular;
în miocard [HFABP] este mai mare decât în muşchiul scheletic;
raportul Mb/HFABP > 20 (în muşchiul scheletic) şi ≈ 5 (în miocard);
creşte la 2-4 ore de la debut cu normalizare în 24 ore. Raportul Mb/HFABP < 10 ar fi
sugestiv pentru o afectare miocardică.
11) Glicogen fosforilaza BB (GP-BB)
Este enzima de pe calea glicogenolitică, responsabilă de transformarea glicogenului
în glucoză
Se activează rapid în situaţii de hipoxie, lizează glicogenul şi apoi este exportată
rapid în spaţiul extracelular, probabil prin sistemul de tuburi cât şi prin
permeabilizarea membranei celulei miocardice secundar ischemiei
Este marker de ischemie al cardiomiocitelor în fazele iniţiale
Specificitatea sa este comparabilă cu a CK-MB
Studii clinice arată că senzitivitatea GP-BB în primele 2 ore de la debutul infarctului
este mai mare decât a CK-MB masă, cTnT, cTnI
Creşte în angina pectorală instabilă mai rapid ca alţi markeri
12) Proteina C reactivă (CRP) (Fig 2).
Multiple studii prospective, pe scară largă, au demonstrat rolul CRP în predicţia bolilor
cardiovasculare, inclusiv a evenimentelor acute ale SCA. Valori crescute ale CRP-ului identifică
pacienţi clinic asimptomatici, cu risc cardiovascular crescut, cu valori ale CT şi LDL-C normale.
Astfel Asociaţia Americană de Cardiologie recomandă CRP este un factor de risc
independent pentru bolile cardiovasculare. Se recomnadă dozarea acestiu marker pentru evasluarea
riscului global, la subiecţi asimptomatici clinic, dar mai ales la cei care prezintă şi alţi factori de risc
clasici. Punctele de „cut-off” pentru practica medicală sunt: valori lar CRP< 1mg/L – pentru risc
scazut, si valori > 3mg/L pentru risc crescut de evenimente cardiovasculare.
Dintre medicamente, statinele au un efect benefic, de scădere a valorilor CRP-ului cu aprox.
20 – 30%. Sunt necesare în continuare studii pt evidenţierea grupelor de pacienţi care răspund cel
ami bine la acestă medicaţie.
Un alt avantaj al acestui marker este că dozarea sa este deja standardizată, iar CRP este o
moleculă stabilă, neinfluenţată de alimentaţie, de ritmul circadian şi are un timp prelungit de
înjumătăţire.
Actual este în desfăsurare un larg studiu populaţional – JUPITER (Justification for the Use
of statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)- care va evalua
efectele terapeutice ale statinelor asupra unui grup de subiecti cu valori normale ale LDL-C dar
valori crescute ale CRP-ului care ar indica un risc crescut pt evenimente cardiovasculare.
9
Curs 01 – Biochimie Clinică
13)Alţi markeri inflamatori:
Fibrinogenul
Molecula solubilă CD40L (sCD40L)
MPR 8/14 (myeloid-related protein 8/14)
Adiponectina
Interleukina 18 (IL18)
Metaloproteinaza matricială 9 (MMP 9).
10