CURS 3

VVG

Bărbatul dureros („La poarta eternității”) Sorrowing Old Man ('At Eternity's Gate’)
Kröller-Müller Museum, Otterlo
Kielholtz P
Ca sindrom – depresia este compusa dintr-un trepied
simptomatic:
 Modificarea dispozitiei (care devine trista sau
anxioasa)
 A gandirii (in sensul inhibitiei)
 A functiilor psihomotorii

Poate fi sistematizat in:

Simptome de baza (cardinale)
Simptome accesorii (secundare)
 Istoric

Ideea modernă a depresiei apare similară cu conceptul

mult mai vechi de melancolie.
Numele de melancolie derivă din „bilă neagră”, una
dintre cele „patru umori” postulate de Galen.
Depresia clinică a fost considerată inițial a fi un
dezechilibru chimic, o teorie bazată pe observațiile
făcute în anii 1950 despre efectele reserpinei și
izoniazidei asupra modificării nivelurilor de
monoamine

!!!!!flegmatic, sanguinic, coleric, melancolic!!!!

➢ Melancolia este o tulburare
psihică asemănătoare depresiei care are, sau nu, o cauză
specifică și se manifestă prin lipsa entuziasmului și apatie față
de orice fel de activități în general.
➢ Cuvântul provine din limba greacă de la cuvântul μελαγχολία
(melagcholía) care este format din alăturarea cuvintelor μέλας
- mélas, „negru” și χολή - cholé, „bilă”.
OMS descrie sănătatea mintală ca fiind: „O stare de sănătate în care individul își
realizează abilitățile, poate face față tensiunilor normale ale vieții, poate lucra
productiv și este capabil să contribuie și el la dezvoltarea comunității“.
Sănătatea mintală a populației este determinată de o multitudine de factori, inclusiv
biologici (genetică, sex), individuali (experiențe personale), familiali, sociali (sprijin
social), economici și de mediu (statut social și condiții de viață).
•Se estimează că peste 27% dintre adulții europeni experimentează cel puțin o formă
de afectare a sănătății mintale pe parcursul unui an.
• Cele mai frecvente forme de boli mintale în UE sunt tulburările de tip anxietate și
depresia.
•Până în anul 2020, depresia a ajuns cea mai importnata cauză de boală in lumea
dezvoltată.
•În prezent, în UE, aproximativ 58.000 de cetățeni mor prin sinucidere în fiecare an,
mai mult decât decesele anuale din accidente de trafic rutier, omucideri sau HIV /
SIDA.
 Prevalenta
 Depresia clinică afectează aproximativ 16% din populație cu cel
puțin o dată în viața lor.
 În unele țări, cum ar fi Australia, una din patru femei și unul din opt
bărbați vor suferi de depresie
 Aproximativ de două ori mai multe femei decât bărbații raportează
sau primesc tratament pentru depresia clinică, deși acest
dezechilibru se micșorează pe parcursul istoriei recente;
 Această diferență pare să dispară complet după vârsta de 50 - 55 de
ani.
 Depresia clinică este în prezent principala cauză de handicap în
America de Nord, precum și în alte țări și se așteaptă să devină a
doua cauză principală de dizabilitate la nivel mondial (după boli de
inimă) până în 2020, potrivit Organizației Mondiale a Sănătății.
 Depresia afectează aproximativ 8-17% din populație cu cel puțin o
dată în viața lor, înainte de vârsta de 40 de ani.
 În unele țări, cum ar fi Australia, una din patru femei și unul din șase
bărbați vor suferi de depresie.
 În Canada, depresia majoră afectează aproximativ 1,35 milioane de
persoane,
 În SUA, aproximativ 14 milioane de adulți pe an.
 Se estimează că 350 de milioane de oameni din întreaga lume suferă
în prezent de depresie.
 Aproximativ de două ori mai multe femei decât bărbații raportează
sau primesc tratament pentru depresia clinică, deși acest dezechilibru
se micșorează pe parcursul istoriei recente; această diferență pare să
dispară complet după vârsta de 50-55 ani.
 Depresia clinică este în prezent principala cauză de handicap în
America de Nord și se pare ca a doua cauză principală de dizabilitate
la nivel mondial (după bolile de inimă) până în anul 2020, potrivit
Organizației Mondiale a Sănătății.
➢ Sănătatea fizică și mintală sunt strâns legate între ele.
➢ Integrarea sănătății mintale în furnizarea de îngrijiri spitalicești
poate scurta semnificativ perioadele de spitalizare, eliberând
astfel resurse economice.
➢ Bolile mintale costă UE aproximativ 3-4% din PIB, în principal
prin productivitatea pierdută.
➢ Bolile mintale sunt o cauză principală a pensionarilor anticipate
și a pensionarilor de invaliditate.
➢ Continuă să fie prezentă stigmatizarea, discriminarea sau
nerespectarea drepturilor fundamentale și ale demnității
persoanelor cu boli mintale
 Simptome de baza (cardinale)
Hipertimie “negativa”- dispozitia depresiva

Tristete exagerata
Tensiune afectiva
Dispozitie melancolica
Anxietate, neliniste interioara
Disforie
Indiferenta posaca
Anestezie psihica dureroasa
 Simptome de baza (cardinale)

Inhibitia gandirii
Saracirea imaginatiei
Incetinirea proceselor ideative
Limitarea asociatiilor
Aparitia ideilor prevalente, monoideism
Pesimism, idei de suicid
Traieste dureros dificultatea de gandire si evocare;
“oboseala psihica”
Hipobulie, inhibitia vointei
Neputinta de a se hotari, de a lua o decizie
Ambitendenta, ambivalenta
 Simptome de baza (cardinale)
Activitatea sufera prin lipsa elanului si
dificultati in demaraj
Inhibitia psihomotorie merge pana la stupor
Are miscari lente, fara vlaga
O tinuta caracteristica: aplecat inainte ca un
batran
Voce soptita, monotona
Bolnavul are constiinta dureroasa a acestei
inhibitii
 Simptome accesorii

Idei delirante
De autoacuzare
Culpabilitate
Autopunitie
De ruina, de saracire
Idei hipocondriace
Simptome somatice
Extrem de variate: tulb cardiace, digestive,
dureri articulare, musculare, vertebrale,
abdominale, dimin G, modif urogenitale,
sexuale, etc
 Diagnostic multidimensional – D -depresii

D organice D somatogene
D simptomatice
D din schizofrenie
D tardive(de
D endogene
involutie)
D din psihoza
maniaco-depresiva
D neurotice D psihogene
D de epuizare
D reactive
Tomografie
cu emisie
pozitronica
Diagnostic diferential
TRATAMENTUL FARMACOLOGIC
„Bazele comportamentale,de mediu și biologice
printre care teoria monoaminergică a
depresiei este legată de disfuncția
serotoninergică cu upregulation a
receptorilor ”
 Sindroame depresive-particularitati

• Stari depresive majore: 60-70% raspuns –

AT(antidepresive triciclice), IRS(inhibitorii recapturii
serotoninei), IMAO
• Distimii – depresie moderata, cronica, pe fond
nevrotic
Depresii atipice – anxietate importanta,
insomnie, fobie, hiperfagie
Depresii la varstnic si la copil
❖Maladia depresivă are ca explicaţie
psihofiziopatologică apariţia unui dezechilibru la
nivelul neurotransmiţătorilor cerebrali în sensul
diminuării concentraţiei lor în diverse segmente
anatomice.
Cercetarea farmaceutică a conceput structuri
moleculare capabile
➢ fie să blocheze recaptarea unor neurotransmiţători
(ex.: inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei,
antidepresivele triciclice),
➢ fie în stare să interfereze cu procesele de distrucţie /
descompunere care au loc la nivelul fantei sinaptice
(ex.: inhibitorii de monoaminooxidază sau IMAO).
 RIMA

NaSSA SSRI
NaRI

NaSSA
Activitatea antidepresivă a IMAO este
datorată augmentării la nivel presinaptic a
stocurilor de monoamine secundar inhibiţiei
de manieră ireversibilă sau reversibilă a
catabolismului lor.
Există 2 grupuri de substanţe farmacoterapice
cu caracter selectiv:
❖IMAO tip A - specifice ca acţiune pe
noradrenalină şi serotonină
❖ IMAO tip B – specifice pe dopamină
Primul introdus a fost Iproniazida (1957) dar datorită
gravei hepatotoxicităţi a fost retras;
nialamida (Niamid) hidrazidă cu acţiune IMAO a avut o
utilizare limitată;
fenelzina (Nardil) derivat hidrazinic antidepresiv care
inhibă ireversibil monoaminooxidaza, efectul instalându-
se lent, 2-3 săptămâni şi durabil;
 tranilcipramina (Parnate) compus nehidrazinic înrudit
cu amfetamina, provoacă inhibiţia reversibilă a MAO;
 inhibitorii selectivi şi reversibili de tip A: toloxatone
(Humoryl) şi moclobemide (Moclamine) utilizaţi în
terapia depresiei;
inhibitorii selectivi de tip B: selegiline folosiţi în tratarea
maladiei Parkinson.
 Etiologie
 Antidepresivele IMAO generează intoxicaţii acute
prin:
confuzie,
supradozare,
tentative suicidare,

Gravitate † prin asocierea cu alte medicamente

si alimente
 • IMAO sunt considerate medicamente de a II a linie în stările
depresive, indicate în situaţiile care nu pot beneficia de compuşii
triciclici şi mai nou tetraciclici (Mianserin, Ludiomil) sau la care
electroşocul nu este posibil;
• rezultate bune au fost observate în stările depresive reactive
nevrotice atipice ca şi în depresiile anxioase,

 administrarea fiind orală, în doze mici, care se cresc

progresiv, ajungându-se în 4-5 zile la doza utilă;
efectele apar în 1-5 săptămâni de tratament, durata
acestuia trebuie să fie de câteva luni,
întreruperea se va face progresiv prin reducerea
treptată a dozelor în cca 10 zile.
 IMAO sunt medicamente “greu de
mânuit” din punct de vedere terapeutic
datorită:
sporirii riscului suicidar la începutul
tratamentului;
inversării dispoziţiei afective către o stare
maniacală,
 la psihotici - posibilităţii apariţiei delirului
 numeroaselor interacţiuni cu alte
medicamente şi alimente bogate în tiramină.
 Toxicocinetică

➢ absorbţie rapidă şi fixare pe situsurile enzimatice

MAO din creier, ficat, inimă;
➢ fiind liposolubile traversează bariera
hematoencefalică;
biotransformare prin:
hidroliză,
dezalchilare,
reducere,
hidroxilare,
conjugare în funcţie de natura lor chimică;
eliminare renală.
 Acţiune toxică
IMAO inactivează monoaminooxidaza, enzimă
responsabilă de degradarea catecolaminelor de la
nivel neuronal (SNC);
monoaminooxidaza se găseşte în ficat, în peretele
intestinal unde metabolizează tiramina, precum şi în
alte ţesuturi;
❑ toxicitatea rezultă din eliberarea din rezervele
neuronale a unor cantităţi excesive de amine
vasoactive, practic inhibarea metabolismului
catecolaminelor (adrenalină, noradrenalină),
precum şi
❑ interferarea metabolismului dopaminei şi
serotoninei.
 Acţiune toxică
La nivel SNC efect excitant şi apoi
deprimant + efecte cardiovasculare şi
respiratorii;
doza cuprinsă între 1,5-2,5g poate prezenta
risc toxic cu pronostic vital incert.
Accidente pot apare şi la doze terapeutice
în asocieri nerecomandabile,
precum şi la distanţă –1-2 săptămâni de la
întreruperea tratamentului, în perioada de
neosinteză enzimatică.
 Simptome – Intox. ac
supradoza determină după 6-24 ore:
ataxie, stupor,
uscăciunea gurii, midriază,
agitaţie, halucinaţii, tremor,
HTA sau hTA, febră,
tahicardie, dureri precordiale, acidoză,
convulsii,
comă, tulb. de hemostază şi metabolice de tip
rabdomioliză, hiperkaliemie şi insuficienţă
renală;
deces prin insuficienţă respiratorie şi
circulatorie în 33% din intoxicaţiile cu
IMAO non-selective
 Simptomatologie
Ingestia de IMAO induce un complex
simptomatologic hipermetabolic incluzând
febra, tahicardia, rigiditatea musculară
generalizată, tahipneea, acidoza
metabolică, hipoxemia şi hipercapnia.
Tabloul clinic, în intoxicaţia acută, poate fi
încadrat în 3 forme, în care se pot
recunoaşte semnele toxidromului indus de
hiperstimularea catecolaminică.
 Simptomatologie
Forma moderată
Forma uşoară
❖febră
❖iritabilitate
❖anxietate ❖stare de nelinişte
❖înroşirea ❖diplopie
tegumentelor ❖hipertensiune
❖transpiraţie, ❖tahicardie, dureri
diaforeză precordiale
❖agitaţie ❖tahipnee
❖confuzie ❖alterarea statusului
mental
 Simptomatologie
Forma severă
❑ hiperpirexie
❑ convulsii
❑ somnolenţă
❑ depresie cardiorespiratorie şi SNC
❑ rigiditate musculară
❑comă însoţită de tulburări ale hemostazei şi
metabolismelor, plus rabdomioliză
❑ hiperkaliemie şi posibil insuficienţă renală
 Simptome – Intox. cr
administrarea repetată a unui IMAO
produce nelinişte,
ataxie, manie,
comportament psihopatologic,
oscilaţii ale TA,
hepatopatii
polinevrite
(ex. nevrita optică cu afectarea vederii)
atribuite deficitului de piridoxină.
 Asocierea
antidepresive triciclice – IMAO
produce fenomene toxice de tip atropinic,
tremurături,
convulsii, delir,
febră,
hTA,
comă;
❖antidepresivele triciclice se administrează
numai după 2 săptămâni de la întreruperea
IMAO.
 Intoxicaţia mixtă
IMAO şi imipraminice
Accentuează sindromul serotoninergic
prezentand:
➢ convulsii,
➢ hipertermie,
➢ HTA paroxistică,
➢ insuficienţă circulatorie cu tulb. de
conducere intramiocardică şi deces.
 Interactiuni
IMAO accentuează efectele produse de:
 etanol,
 anestezice generale,
 barbiturice, alte hipnotice,
 tranchilizante, fenotiazine,
 antiparkinsoniene;
 cafeină şi amfetamine (HTA),
 amine simpaticomimetice,
 cocaina,
 procaina, antihistaminice, tiazide;
 Interactiuni
Asocierea cu narcotice, derivaţi de opiu
induce:
 convulsii,
 hipertermie,
 agitaţie psihomotorie,
 hTA şi
 posibil deces prin depresie
respiratorie.
 Interactiuni
Alimentele şi băuturile bogate în amine presoare:
brânzeturi fermentate,
ficat prăjit, Intrebare
cafea, bere, vin, ciocolată, de
heringi conservaţi, Examen!!
extracte de drojdie de bere,
smochine conservate, stafide – pot declanşa la
bolnavii trataţi cu IMAO pusee de: HTA paroxistică,
hipertermie şi risc de hemoragie intracraniană prin
edem cerebro-meningeal sau hemoragie meningee
➢ tiramina este un compus natural cu acţiune
simpaticomimetică indirectă.
 Interactiuni

Toate hipotensoarele asociate cu IMAO

pot antrena insuficienţe circulatorii
rebele la terapie.
In general, în timpul tratamentului cu
IMAO şi câteva zile după oprirea lui
nu este recomandabilă folosirea altor
medicamente.
 Tratament
 lavaj gastric precoce în primele 4 ore
postingestie + purgativ salin;
 coma necesită intubaţie oro-traheală şi
asistenţă în secţie de terapie intensivă;
 nu se induce emeza datorită riscului de
convulsii şi agravării HTA;
 dializa este eficace;
 se adm. piridoxină 200 mg IV lent,
 convulsiile se controlează cu diazepam IV;
 Tratament
se realizează monitorizarea To cu folosirea
dantrolenului în caz de hiperpirexie,
a semnelor vitale, EKG minim 6 ore la
pacienţii asimptomatici şi 24 ore la cei
simptomatici;
pentru HTA se preferă fentolamina;
timp de 4 săptămâni după un episod de
intoxicaţie acută se evită orice medicament
cunoscut pentru o posibilă interacţiune
medicamentoasă.
 Tratament

 Vindecarea se poate realiza fără sechele, cu

„restitutio ad integrum” dacă nu au survenit, pe
parcursul evoluţiei, complicaţii de tipul:
➢ accident vascular cerebral,
➢ insuficienţă renală
➢hipotensiune arterială refractară la manevrele
terapeutice.
 IMAO selectivi şi reversibili
Humoryl (toloxatone)
Intox. acută:
simptome moderate sau absente pentru doze sub 3g
sau în lipsa asocierilor cu alte antidepresive;
 pot apare: somnolenţă, comă în 30% din cazuri,
hipertonie, trismus, transpiraţii, hipersalivaţie,
hipertermie (> 42oC cu risc vital);
biologic: acidoză metabolică sau/şi respiratorie,
leucocitoză, modificări glicemice.
Tratament: decontaminare digestivă şi simptomatice.
 IMAO selectivi şi reversibili
Moclamine (moclobemide) – riscurile sunt mai reduse în
comparaţie cu formele clasice de IMAO, gravitatea
fiind generată de asocierea cu inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei sau cu antidepresivele triciclice.
Intox. acută: este în funcţie de doză:
 ≤ 2g : asimptomatic sau semne digestive discrete;
 3-4g: tahicardie, midriază, agitaţie;
 ≥ 6g convulsii, hipertermie, posibil comă.
Gravitatea intoxicaţiei este dată de apariţia
sindromului serotoninergic prin priza combinată de
mai multe medicamente, inclusiv antidepresive.
Tratament: decontaminare digestivă precoce, dantrolene
în caz de hipertermie, medicaţie simptomatică.
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
constituie una dintre cele mai prescrise şi utilizate clase
de antidepresive.
Începând cu anul 1988 odată cu lansarea pe piaţă a
compusului fluoxetine (Prozac) acest grup de agenţi
farmacologici a devenit un lider pe piaţa farmaceutică.
In acelaşi timp s-a produs o mutaţie şi în evaluarea
morbidităţii specifice prin depresie, astfel: dacă înainte
de apariţia acestei clase indicatorul era de 100
persoane / 1milion de locuitori, după apariţia ei a
devenit 50.000 –100.000 / milion.
Indicaţiile terapeutice s-au lărgit, în afară de maladia
depresivă ISRS fiind utilizate şi în tulburările
anxioase, în panică, în anxietatea socială, în
manifestările obsesiv - compulsive, în tulburările de
apetit, în durerea de tip cronic.
Intoxicaţiile acute cu aceşti compuşi puri sunt:
mai puţin severe decât cele cu antidepresive
triciclice,
dar asocierea lor cu alte medicamente chiar
în doze terapeutice, poate declanşa un
sindrom serotoninergic uneori letal.
 Clasa Medicamente /droguri

antidepresive IMAO, AT, ISRS, mirtazapine, venlafaxine, Hypericum perforatum

opioide tramadol, petidină, oxycodone, morfină, meperidină

stimulent fentermine, amfetamine, sibutramine, metilfenidat

e
cerebrale
agonişti 5- triptani
HT1

droguri ilicite ecstasy, LSD, cocaină

alte molecule selegiline, triptofan, buspirone, kanna, litiu, linezolid,

dextrometorfan, clorfeniramină, ginseng, S – adenozil-metionionă

Clase de medicamente / droguri care induc sindromul

serotoninergic în combinaţie cu ISRS
 COMMON NAMES
Kanna; Canna;
Channa; Kaugoed
EFFECTS
CLASSIFICATION
Inebriating Sedative

Mesembryanthemaceae
Genus :
Sceletium (Mesembryanthemum)
Species :
emarcidum; tortuosum
Zonele anatomice cerebrale implicate în geneza
serotoninei şi căile serotoninergice
5 – HT (serotonina) este direct implicată în diverse
funcţii ale „creierului emoţional” cum ar fi: ritmul
veghe – somn, dispoziţia afectivă, comportamentele
emoţionale şi alimentare, termoreglarea organismului.
Activarea neuronală se realizează prin eliberarea de 5-
HT la nivel sinaptic.
Excesul de serotonină este recaptat în veziculele
presinaptice printr-un mecanism activ de transport,
sau este metabolizat local cu ajutorul unor
monoaminooxidaze (MAO) în acid 5 – hidroxy-
indoleacetic.
Efectele fiziologice se realizează cu ajutorul a 7 tipuri
de receptori specifici alături de alte câteva subtipuri: 5
–HT1A, 5 –HT1B, 5 –HT1D, 5 –HT2A, 5 –HT2B, 5 –
HT2C, 5 –HT3, 5 –HT4, 5 –HT5A, 5 –HT6, 5 –HT7.
Excesul activităţii serotoninergice poate fi amorsat prin
intermediul mai multor tipuri de mecanisme, care se
combină în diverse moduri:
❑ - stimularea directă a receptorilor serotoninici – buspirone,
triptani, litiu (creşte sensibilitatea şi răspunsul receptorului
postsinaptic), carbamazepina, LSD (dietilamida acidului
lisergic), mescalina.
❑ - eliberarea directă a 5-HT din veziculele de stocaj:
amfetamina, ecstasy sau MDMA, cocaina, rezerpina,
levodopa, IMAO, codeina, dextrometorfanul, pentazocina.
❑ - creşterea disponibilităţii precursorului – L-triptofan (va
creşte proporţional şi cantitatea de serotonină produsă)
❑ - descreşterea mecanismelor de recaptare a serotoninei:
ISRS, trazodone, nefazodone, venlafaxine, antidepresivele
triciclice, dextrometorfan, tramadol, meperidine, cocaina,
specii de Hypericum, amfetamine, carbamazepina,
metadona.
Sindromul serotoninergic este
observabil la pacienţii care primesc
medicamente cu potenţial eliberator
pentru serotonină şi impact pe SNC,
diagnosticul fiind clinic.

•Criteriile Sternbach (1991) pentru

diagnosticul sindr. serotoninergic
❑ Anamneza: apariţia sindromului coincide
cu introducerea sau creşterea dozelor unui
agent pro-serotoninergic şi este marcată de
cel puţin 3 din următoarele:

❑ Semne clinice: confuzie, agitaţie, mioclonii,

hiperreflexie, transpiraţii abundente,
frison, febră, tremurături, incoordonare
motrică, diaree.

❑ Diagnostic diferenţial: tulb. metabolice,

infecţii

❑ Modificarea recentă a posologiei unui

neuroleptic
Criteriile de diagnostic ale sindromului
serotoninergic revizuite,
după Radomski et al.(2000)
1.Adiţia unui agent serotoninergic la un tratament preexistent (sau creşterea dozei) şi
manifestarea a cel puţin 4 simptome majore sau 3 majore şi 2 minore
Simptome mentale, cognitive şi de comportament
Majore: confuzie, comă sau precomă
Minore: agitaţie, insomnie, nelinişte
Simptome ale sistemului vegetativ
Majore: febră, hiperhidroză
Minore: tahicardie, tahipnee, dispnee, diaree, hipo- sau hipertensiune
Simptome neurologice
Majore: mioclonii, tremor, rigiditate, hiperreflexie
Minore: incoordonare motorie, midriază, akatisie

2.Aceste simptome nu trebuie să corespundă unei maladii psihice, sau unei agravări,
survenite înainte de priza medicamentului cu potenţial serotoninergic

3. Trebuie excluse cauze infecţioase, endocrine sau metabolice

4.Înainte de apariţia simptomelor nu a fost introdus un medicament de tip

neuroleptic, sau nu s-a modificat doza acestuia.
Diagnosticul diferenţial al
sindromului serotoninergic
➢ Sindromul malign dat de neuroleptice
➢ Cauze infecţioase
➢ Encefalopatie de diverse cauze
➢ Accidentul vascular cerebral
➢ Necroza miocardică
➢ Delirium tremens
➢ Intoxicaţii cu agenţi adrenergici sau
anticolinergici
 Teste de laborator
Se recomandă screening-ul toxicologic seric şi urinar pentru
opiacee / opioide (ex.: meperidina), salicilaţi, paracetamol,
antidepresive triciclice, amfetamine, fenciclidină
/dextrometorfan cu care are reactivitate încrucişată, cocaina.
Teste hematologice complete inclusiv hemocultură
Teste enzimatice, creatinfosfokinaza, mioglobina urinară
Uree, creatinina, acid uric
Teste hepatice
Electroliţii: Ca, Mg, K, fosfaţi, cetone, pH, evaluarea nivelului
de acidoză, oximetrie
ECG de control
Radiografie pulmonară în cazuri selecţionate
CT cerebral la pacienţii cu suspiciuni traumatice şi la cei cu
HTA şi semne neurologice de focar
 Tratament
Presupune următoarele principii:
decontaminare digestivă cu respectarea
contraindicaţiilor,
oprirea terapiei cauzatoare şi administrarea de
simptomatice,
corectarea deshidratării,
pentru hipertermie: dantrolene, miorelaxante şi
termoliză fizică externă,
terapia contracturilor cu benzodiazepine şi
în caz de trismus – curarizare.
 Tratament
Atitudinea trebuie adaptată în funcţie de severitatea cazului. Terapia este de
tip suportiv, primul gest fiind întreruperea medicaţiei ISRS.
▪ Formele uşoare – evaluare de laborator, aport de fluide IV, sedare cu
benzodiazepine, evitarea tuturor medicamentelor cu potenţial
serotoninergic.
▪ Formele medii – susţinerea funcţiilor vitale, controlul hipertermiei prin
metode de termoliză fizică, administrarea de cărbune activat, dacă se
suspicionează ingestia unei supradoze şi prezentarea la unitatea medicală s-
a făcut în primele 1-2 ore; benzodiazepine.
▪ Formele severe – susţinerea funcţiilor vitale, intubaţie oro-traheală
obligatorie, controlul hipertermiei, administrarea de antagonişti
serotoninici de tip: Ciproheptadină 8-12 mg iniţial, maxim 0,5 mg / kgc/ zi,
sau clorpromazină un blocant al receptorilor 5-HT1A şi 5-HT2., sau
metilsergide.
▪ Pentru instabilitatea vegetativă se recomandă compuşi cu un timp de
acţiune foarte rapid; nitroprusiat în caz de hipertensiune sau esmolol.
▪ Pentru evitarea rabdomiolizei şi a insuficienţei renale secundare - o
hidratare agresivă care să menţină un flux urinar la 50-100 ml / oră şi
alcalinizarea urinară cu bicarbonat de Na.
Observaţii:
Suspiciunea unei supradoze de ISRS începe de la argumentul
ingestiei unei cantităţi de 5 ori mai mari decât doza obişnuită.

Complicaţiile care pot modifica prognosticul sunt: pneumonia

de aspiraţie, rabdomioliza cu coagulare intravasculară
diseminată, convulsiile, insuficienţa renală, respiratorie şi apoi
insuficienţa organică multiplă.
Marea majoritate a deceselor apar în primele 24 de ore
Trebuie să existe un minim de 3 săptămâni între finalul unei
terapii cu ISRS şi debutul alteia, sau cu agenţi de tip IMAO.

Educaţia pacientului aflat în terapie cu ISRS se va face şi în

privinţa tuturor medicamentelor tip OTC, drogurilor şi
suplimentelor alimentare care pot declanşa un sindrom
serotoninergic în adiţie cu medicaţia iniţială.
 Antidepresivele triciclice (AT) au fost
utilizate pentru prima oară în terapia unei
forme clinice de depresie în perioada anilor
1950, iar peste doi ani au fost raportate
primele cazuri de overdoză.
 Această clasă de medicamente şi-a dovedit
utilitatea şi în alte afecţiuni ca:
enurezis,
terapia durerii cronice şi de tip neuropat,
profilaxia migrenei.
In cadrul prescrierilor ca şi compuşi se remarcă:
 amitriptilina,
 desipramina,
 imipramina,
 nortriptilina,
 doxepinul,
 clomipramina
 protriptilina.
➔Maprotilina, un compus tetraciclic, şi
➔Amoxapina, o dibenzoxapină, constituie molecule
mai noi cu uşoare diferenţe de profil toxicologic.
Cauzele sau etiologia
intoxicaţiilor acute:

ingestiile voluntare în cadrul tentativelor de

suicid,
fie în condiţii de utilizare prin confuzie,
interacţiuni,
polipatologie / polimedicatie
S-a observat prevalenţa grupei de vârstă de
20 - 29 ani şi a subiecţilor de sex feminin.
➢ Intoxicaţia acută voluntară cu antidepresive
triciclice reprezintă circa 17% din cazurile
internate în secţiile ATI specializate în
toxicologie;
❖această frecvenţă crescută este explicabilă
prin numărul mare de pacienţi diagnosticaţi
cu patologie depresivă ce necesită prescrierea
acestui tip de medicaţie,
❖precum şi prin efectul intrinsec al acestor
substanţe care modificând pragul inhibitor
(sau cenzura acţiunii) la debutul
tratamentului pot favoriza impulsul sau
actul suicidar
 Antidepresivele sunt absorbite relativ uşor la nivel
intestinal
biodisponibilitatea lor depinde de efectul primului
pasaj hepatic;
sunt puternic legate de proteinele plasmatice, iar
T1/2 este de 10-20 ore, uneori chiar mai lung;
antidepresivele triciclice sunt baze slabe, eliminarea
lor urinară fiind favorizată prin acidifierea acestui
mediu;
biotransformarea predominent hepatică conservă
într-o primă etapă activitatea substanţei iniţiale prin
apariţia de metaboliţi activi:
nortriptilină (de la amitriptilină),
nordoxepină (de la doxepină),
desipramină (de la imipramină).
 Mecanisme toxice

Antidepresivele triciclice sunt utilizate pe

cale orală şi prezintă un semnificativ efect de
prim pasaj hepatic, având un larg volum de
distribuţie şi un t ½ ce depăşeşte 24 ore.
Se metabolizează hepatic pe calea
glucurono-conjugării şi produşii rezultaţi
sunt eliminaţi renal.
In condiţii de supradozare precum şi în cele
de practică uzuală,AT au un indice
terapeutic mic, de circa 5.
Efectele toxice sunt o rezultantă a combinării şi
augmentării proprietăţilor farmacologice
cunoscute:
inhibiţia recaptării sinaptice a norepinefrinei şi
serotoninei
acţiune anticolinergică
blocarea receptorilor alfa-adrenergici
blocarea receptorilor histaminici H1 şi H2
efect stabilizator de membrană la nivel miocardic
prin blocarea canalelor rapide de Na+.
AT penetrează bariera hematoencefalică ajungând
la nivelul SNC.
In doze adecvate îşi exercită efectul terapeutic
antidepresiv prin creşterea concentraţiei sinaptice
de serotonină şi norepinefrină.
Acelaşi mecanism în condiţii de supradoză
produce convulsii.
Alterările în câmpul de conştiinţă şi al statusului
mental pot fi explicate prin efectele anticolinergice
şi antihistaminergice în cazul supradozărilor
voluntare sau accidentale.
Efectele cardiotoxice se manifestă şi prin
deprimarea fazei O a potenţialului de
acţiune, urmare a diminuării fluxului de Na+
prin canalele rapide, ca şi antiaritmicele din
clasa I A.
 Se modifică aspectul complexului QRS, este
deprimată conducerea atrio-ventriculară,
pot apare aritmii de reintrare datorită
întârzierii conducerii anterograde.
Hipotensiunea severă care poate apare în
intoxicaţiile masive cu AT este explicată prin
efectul anti-alfa-adrenergic precum şi prin
deprimarea miocardică directă.
Intoxicaţia acută
se caracterizează:
printr-o perioadă de latenţă de 1-4 ore
de la priza de medicamente şi până la
apariţia primelor simptome şi

conturează 2 tablouri clinice:

neurologic şi cardiovascular,
 Semne neurologice
Intoxicaţiei pure cu antidepresive
apare coma de profunzime moderată în 60% din
cazuri, agitaţie şi sindrom piramidal: hipertonie,
hiperreflexie osteotendinoasă, reflex cutanat plantar
în extensie;
convulsii în 11-20% din cazuri;
modificările EEG sunt discrete (iritaţie, reacţie
moderată la stimuli auditivi şi nociceptivi);
depresia respiratorie este moderată;
starea comatoasă dispare sub terapie în 24-48 ore;
 Semne neurologice
Intoxicaţiei polimedicamentoase
prin priză asociată de psihotrope, conduce la
stări comatoase profunde şi
depresie respiratorie importantă;
în asocierea cu benzodiazepine coma este
calmă, hipotonă, cu ROT diminuate,
convulsii rare.
 Tulburări cardiovasculare
➢ asociază modificări ale ECG (tahicardie
sinusală, aplatizarea undei T, alungirea
intervalului QT, lărgirea QRS, tahicardie
ventriculară, bradiaritmii, asistolie) şi
❖tulburări hemodinamice dependente de doză
(stare hiperkinetică la doze moderate,
hipovolemie relativă cu vasodilataţie
arterială şi colaps la doze mari).
❑Ele explică parţial şi decesele tardive la 3-6
zile după o intox. acută, fiind argumentul
pentru monitorizare de durată a cazurilor.
Aparat cardiovascular SNC

❖ palpitaţii ➢ convulsii în 10% dintre

❖ dureri toracice / situaţii
precordiale ➢ hipotermie
❖ hipotensiune arterială în ➢ reflexe osteotendinoase
14 % din cazuri anormale
❖ tahicardie ➢ depresie respiratorie
➢ dezorientare
❖ aritmii, bloc de ramură ➢ agitaţie psiho-motorie
❖ alură ventriculară > 120 ➢ mioclonii
• bătăi / minut ➢ disartrie
❖ QRS > 0,10 secunde ➢ semne piramidale
➢ stare comatoasă în 35 %
❖ colaps circulator dintre cazuri
❖ deces în 2,6 % din
cazuri
Modificări în sistemul vegetativ (efecte anticolinergice)
midriază, tulburări de
vedere
creşterea presiunii
intraoculare
tegumente şi mucoase uscate
vasodilataţie
retenţie urinară
scăderea motilităţii digestive, constipaţie
diminuarea secreţiilor bronşice
Manifestările tabloului clinic sunt vizibile, combinând
toxidromul anticolinergic şi cardiotoxicitatea de tip
chinidin-like.
 Teste de laborator
Nivelul seric al AT nu se corelează cu gradul de
severitate al toxicităţii şi este un element minor în
predicţia prognosticului pacientului.
DeoareceAT se regăsesc frecvent în ingestiile
combinate polimedicamentoase, este indicat
screening-ul altor compuşi precum: paracetamolul,
aspirina, sedativele, alcoolul etilic, metilic, etc.
Profilul hematologic complet, coagulograma, testele
pentru echilibrul hidro-electrolitic, ureea, creatinina,
acidul uric, evaluarea gradului de acidoză, precum şi
hipoxia sunt obligatorii.
Monitorizarea ECG este semnificativă din punct de
vedere diagnostic şi terapeutic. Aspectul QRS este un
bun predictor al severităţii intoxicaţiei.
 Tratament
La toţi pacienţii unde se suspicionează o intoxicaţie
acută cu AT se realizează terapie suportivă a funcţiilor
vitale într-o secţie de specialitate, cel puţin anestezie şi
terapie intensivă (ATI), cu posibilităţi de intubaţie oro-
traheală (IOT), ventilare / oxigenare, monitorizare
cardiacă, administrarea IV de fluide.
 Nu există antidot specific pentru intoxicaţia acută cu
AT.
IOT este necesară în cazul pacienţilor cu stare
comatoasă şi / sau convulsii.
Administrarea de soluţie salină, alternând cu soluţie
glucozată este indicată la subiecţii hipotensivi, iar în
cazurile refractare sunt indicate vasopresoare de tip
dopamină, dobutamină sau norepinefrină.
 Tratament
 Decontaminarea gastrointestinală cu ajutorul cărbunelui
activat nu intră în discuţie decât în cazul pacienţilor
stabilizaţi din punct de vedere respirator şi hemodinamic.
Administrarea repetată, în serii, a acestuia conduce la
diminuarea t ½ al unorAT.
 Emeza se evită datorită riscului amorsării convulsiilor.
Alcalinizarea serică prin administrarea IV de bicarbonat de
Na este indicată atât în cazurile cu acidoză evidentă cât şi în
cele cu modificări ale ECG de tip QRS > 0,10 secunde.
 Iniţial 50 mL din soluţia de 8,4 % lent timp de 5 minute,
doza repetându-se după 10-15 minute. Se ştie că Na+
extracelular şi osmolaritatea crescută generează efecte
benefice de cardioprotecţie.
 Tratament
Tulburările de ritm se tratează cu fenitoină
5-7 mg / kg lent cu un maxim de 40 mg /
minut, având efect de creştere a conducerii
intramiocardice şi a contractilităţii.

Se poate utiliza şi lidocaina.

Se vor evita următorii compuşi care pot
exacerba cardiotoxicitatea dată de AT:
procainamida, flecainida, bretylium,
amiodarona, compuşii clasei IA.
 Tratament
 Pentru controlul convulsiilor se poate utiliza
 Diazepam 0,02-0,05 mg / kg până la 2 mg /
minut maximum 5-10 mg,
 Midazolam 0,2 mg / kg IV, sau
 Lorazepam 2-4mg / doză IV la 2-5 minute cu
repetare la 10-15 minute, până la maximum de
8 mg.
Anestezia este rezervată cazurilor de status
epilepticus care nu răspund la terapia standard.
Cuparea convulsiilor este obligatorie pentru că
reprezintă şi o măsură de prevenire a
hipertermiei şi rabdomiolizei.
 Observaţii
De reţinut faptul că statusul mental cu nivelul de
conştienţă cât şi modificările ECG constituie cei mai
sensibili marcheri predictivi pentru apariţia
complicaţiilor în cazul intoxicaţiei acute cu AT.
Semne tipice de toxicitate în primele 24 – 48 ore
înseamnă ingestia unei supradoze semnificative, la
fel şi prelungirea simptomatologiei timp de 4 –5 zile.
Utilizarea Flumazenilului pentru a rezolva o
intoxicaţie acută benzodiazepinică concomitentă cu
cea AT nu este indicată pentru că poate precipita
apariţia convulsiilor.
aparţine derivaţilor triciclici din grupa
timolepticelor sau antidepresivelor;
în condiţiile utilizării poate produce:
intoxicaţii acute accidentale prin
supradozare frecvent la copii,
efecte adverse,
intoxicaţii acute în scop suicidar, în asociere
cu alte medicamente,
mai ales la debutul terapiei depresiilor
psihice.
 Toxicocinetică
absorbţia pe cale digestivă este relativ întârziată
consecutiv efectelor M-colinolitice;
fixare tisulară intensă şi rapidă, mai ales la nivel
cerebral;
 biotransformare prin demetilare, oxidare,
dezalchilare, hidroxilare, conjugare;
eliminarea urinară ca atare şi ca metaboliţi, fiind
favorizată de pH-ul acid al urinei;
o parte se elimină prin bilă urmând circuitul
enterohepatic.
 Acţiunea toxică
este un antidepresiv cu componentă psihomotorie
stabilizatoare (sedare slabă sau absentă);
există risc de sinucideri la începutul tratamentului înainte
ca ideile delirante şi anxietatea să fi dispărut, printr-o
acţiune dinamizantă ce dă bolnavului forţa necesară
acţiunii de autosuprimare (sinucidere).
Se produce hipertermie, acţiune toxică cardiovasculară:
activitate anticolinergică, deprimantă de tip chinidinic;
 efect teratogen demonstrat experimental la iepuri.
 Acţiunea imipraminei este potenţată de IMAO;
 antidepresivele triciclice potenţează acţiunea
barbituricelor şi amfetaminelor;
doza toxică > 0,5g; DL adult = 1,5-2 g.
Intox. acută
se manifestă prin sindrom atropinic: midriază
bilaterală precoce, tahicardie sinusală, agitaţie,
uscăciunea gurii şi faringelui, retenţie urinară;
tulb. cardiovasculare de conducere, de ritm şi de
repolarizare cu risc de stop cardiac;
hipertermie ca semn de gravitate;
obnubilare şi comă nu prea profundă cu
hiperreflectivitate osteotendinoasă şi crize
convulsive generalizate cu aspect epileptiform.
Intox. cronică
somnolenţă,
tulb. de vedere,
uscăciunea gurii,
hTA,
tahicardie,
icter.
 Tratament:
lavaj gastric chiar după 18-24 ore de la intoxicaţie,
dacă există suspiciunea că s-au ingerat cantităţi
mari;
diureză osmotică cu ajutorul serului glucozat şi
manitolului;
parasimpatomimetice: fizostigmină sau neostigmină
ca antidot;
contra tulb. de conducere intramiocardice se
perfuzează lactat;
controlul stării convulsivante.
 Sindroame hepatotoxice asociate medicatiei
antidepresive

➢ Majoritatea antidepresivelor se asociază cu hepatotoxicitate,

chiar dacă reacţiile au o severitate redusă.
➢ Astfel, substanţele din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotoninei (ISRS), precum şi alte antidepresive de nouă
generaţie, induc rar reacţii toxice la nivel hepatic.
➢ O excepţie este reprezentată de nefazodonă, care a produs
hepatite cu leziuni celulare importante.
➢ Cele mai multe psihotrope suferă metabolizare la nivel hepatic,
iar consecinţele acestui fenomen sunt diferite reacţii de tip
hepatotoxic.
➢ Aceste reacţii constau în creşterea treptată a transaminazelor,
reflectând o toxicitate instalată lent, după cum pot fi observate şi
hepatite fulminante, cu creşteri rapide ale enzimelor hepatice,
tabloul clinic fiind, în aceste cazuri, similar hepatitelor virale.
➢ Mai rar, se poate instala o insuficienţă hepatică în urma
administrării medicaţiei psihotrope.
➢ Atunci când sunt iniţiate terapii farmacologice cu potenţial
hepatotoxic recunoscut, se recomandă determinarea nivelului
bazal al enzimelor hepatice, apoi un control periodic al acestora,
după 4-6 săptămâni de tratament şi, ulterior, la fiecare 3-6 luni, în
cursul primului an.
➢ În general, creşterea minimală a valorilor transaminazelor, de 2-3
ori faţă de valoarea iniţială, nu conduce în mod necesar la oprirea
administrării substanţei respective, recomandându-se însă o
monitorizare mai atentă a acestor subiecţi.
➢ Dacă valorile acestor enzime continuă să crească, atunci
discontinuarea terapiei este recomandabilă.
➢ În situaţiile în care enzimele hepatice sunt crescute de peste 3 ori,
schimbarea medicamentului administrat este, de asemenea, o
variantă care trebuie luată în considerare.
➢ Cele mai multe substanţe hepatotoxice induc pattern-uri
caracteristice de leziuni.
➢ Astfel, manifestările colestatice sunt mai frecvente în cazul
tratamentului cu antipsihotice fenotiazinice sau cu structură de
tip butirofenonic, în timp ce leziunile predominant
hepatocelulare se regăsesc mai des la subiecţii trataţi cu
clozapină, antidepresive triciclice, nefazodonă, fluoxetină,
tacrin, cocaină sau ecstasy.
➢ În cazul tratamentului cu benzodiazepine, barbiturice, unele
antidepresive tricicilice (amitriptilină) sau trazodonă, pot fi
întâlnite atât leziuni hepatocelulare, cât şi colestatice.
➢ Latenţa până la instalarea efectelor adverse hepatotoxice este
diferită, în funcţie de agentul farmacologic utilizat.
➢ Antidepresivele triciclice au nevoie de 1-3 săptămâni
(imipramina, desipramina), până la 2-3 luni (amineptina,
amitriptilina), pentru a induce leziuni semnificative.
➢ Nefazodona şi trazodona induc reacţii hepatotoxice într-un
interval de 2-28 săptămâni, mai mult timp fiind necesar pentru
nefazodonă.
➢ Antipsihoticele produc acest tip de reacţii adverse într-un
interval de 1-5 săptămâni.
➢ Antidepresivele triciclice sunt potenţial hepatotoxice, iar cel mai
studiat reprezentant al acestei clase este amineptina.
➢ Acest agent farmacologic induce leziuni hepatice predominant
colestatice, dar se poate observa şi un grad variabil de necroză.
➢ La baza acestor leziuni s-ar afla un mecanism imunoalergic,
sugerat de prezenţa febrei, a rash-ului, eozinofiliei şi a reinstalării
simptomelor la reintroducerea agentului farmacologic.
➢ Amineptina este convertită la nivelul microzomilor într-un compus
epoxid, care este ulterior detoxifiat pe calea glutationului.
➢ Deşi metabolizatorii lenţi au un risc scăzut de a dezvolta acest tip
de manifestări toxice, este dificil de realizat o predicţie pornind de
la o singură variabilă.
➢ Totuşi, implicarea CYP2D6 arată rolul pe care îl au metaboliţii
reactivi în declanşarea răspunsului imun.
Imipramina poate induce icter colestatic, cu o evoluţie, în
general, non-progresivă.

Deşi alte triciclice (inclusiv amitriptilina, desipramina,

doxepinul) determină rar reacţii adverse hepatice, sensibilitatea
încrucişată ar trebui să conducă la interzicerea administrării unui
agent din aceeaşi clasă, atunci când există antecedente de
hepatotoxicitate indusă de un triciclic.
➢ IMAO au potenţial hepatotoxic, iar experienţa cu iproniazid a
condus la rezultate nefavorabile, care a condus la retragerea de pe
piaţă a substanţei: 1% din subiecţi au dezvoltat hepatită manifestă
clinic, procentul deceselor apropiindu-se de 20% .
➢ Hidrazinele pot fi metabolizate prin citocromul P450, rezultând
intermediari toxici.
➢ Metabolizarea şi mecanismul lor de acţiune seamănă cu cele ale
izoniazidei, aceasta fiind şi ea o substanţă cu structură
hidrazinică.
➢ Fenelzina este o hidrazină substituită, care este inclusă în clasa
IMAO şi care a fost asociată cu producerea de hepatite .
➢ Trazodona poate induce atât colestază, cât şi hepatită, dar
reacţiile adverse de acest tip sunt rare .
➢ Hepatotoxicitatea agenţilor din clasa ISRS, de tipul fluoxetinei
sau paroxetinei, sunt foarte rare .
➢ Nefazodona a fost asociată, într-un studiu, cu anumite cazuri
de insuficienţă hepatică severă, instalate după 14-28
săptămâni de tratament .
ALTE INTERVENTII TERAPEUTICE