29.10.

2021

Toxicologia aparatului respirator si

toxicologia corticosteroizilor.
antitusive, antiasmatice,
bronhodilatatoare, bronhodilatatoare
adrenergice.
Corticosteroizi: etiologia intoxicațiilor,
mecanisme de acțiune toxică, tablou clinic
al intoxicației

CURS 6

➢Antiinflamatoarele steroidiene sau

(gluco)corticosteroizii sunt derivați sintetici ai
hormonilor naturali, cortizolul și cortizonul - dintre
care se disting printr-o putere antiinflamatoare mai
marcată și, dimpotrivă, un efect mineralocorticoid mai
scăzut.
➢Acestea sunt molecule care au un rol important în
medicină deoarece au multiple proprietăți.
➢Au acțiune asupra sistemelor metabolice.Sunt
antiinflamatoare, antialergice și
imunosupresoare (sistem imunitar redus).
➢Ele sunt cunoscute încă din anii 1950.
➢ Descoperirea cortizonului a constituit un progres
terapeutic important, în special în
bolile inflamatorii cronice precum artrita reumatoidă.

1
 29.10.2021

➢Utilizarea glucocorticoizilor sintetici (GC) rămâne foarte

raspandita astăzi în practica medicală actuală pentru
tratarea diferitelor afecțiuni acute sau cronice, în
principal reacții alergice, stări inflamatorii cronice,
diferite boli care implică sistemul imunitar, anumite
tipuri de cancer sau ca imunosupresoare în transplant.
➢Se estimează că în populația generală, aproximativ 1%
dintre indivizi sunt tratați
prin GC
➢În timp ce glucocorticoizii sunt într-adevăr medicamente
deosebit de eficiente în multe circumstanțe, ei au, de
asemenea, efecte secundare majore care ar trebui
cunoscute și evitate cât mai mult posibil.

2
 29.10.2021

FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ TOXICITATEA

GLUCOCORTICOIZILOR

Pe lângă diferențele dintre proprietățile

farmacologice ale glucocorticoizilor utilizați, mulți
factori pot afecta efectele (benefice și toxice) ale
acestor medicamente

DOZA
➢Dozele echivalente cu o doză de 20 mg de hidrocortizon
(considerat fiziologic) sunt prezentate în Tabelul 1
pentru principalele GC sintetice.
➢Cu toate acestea, chiar și la aceste așa-numite doze
„fiziologice”, aceste tratamente trebuie considerate ca
farmacologice din cauza timpului lor de înjumătățire
crescut și sunt posibile efecte secundare, în special la
nivel osos .
➢Dimpotrivă, o doză mică de GC sintetic luată cronic
(exemplu: 4 mg metilprednisolon sau Medrol® pe zi) nu
protejează pacientul de insuficiența suprarenală
relativă,în boala acută severă creșterea nevoii
organismului de cortisol este o realitate.
3
 29.10.2021

DURATA DE UTILIZARE
➢Dozele mari de metilprednisolon (0,5 până la 1 g)
administrate intravenos timp de câteva zile („terapie cu
puls”) implică un risc redus de complicații (cazuri rare de
aritmie cardiacă la pacienții predispuși și/sau cu
hipokaliemie severă) și nu induc suprimarea axul corticotrop.
➢Acest regim este utilizat pentru sindromul rejetului de organ
transplantat, glomerulonefrita rapid progresivă, nefrita
lupică, nevrita optică severă cu risc de orbire sau alte
afecțiuni autoimune cu complicații grave.
➢Mecanismele implică în special o suprimare rapidă a
producției de
citokine.
➢În schimb, utilizarea prelungită (mai mult de 4 săptămâni) a
unui GC sintetic, chiar și la doze mici, expune pacientul la
diferite complicații ale terapiei cronice cu corticosteroizi și
la inhibarea axei hipotalamohipofizo-cortico-suprarenale
(axa HPA).
➢Prin urmare, indicația trebuie să fie întotdeauna bine gândită
și trebui
cerute criterii si obiective de răspuns pentru instituirea
acestei terapii.
➢Pe lângă efectul placebo, corticosteroizii provoacă, în
general, o
senzație nespecifică de bine la începutul tratamentului.

4
 29.10.2021
CALEA DE ADMINISTRARE
➢Calea orală este cel mai frecvent utilizată pentru tratamentul unei
afecțiuni cronice și provoacă efecte sistemice semnificative.
Majoritatea corticosteroizilor sunt absorbiți rapid în mai puțin de 30 de
minute.
➢Calea rectală este echivalentă cu calea orală în ceea ce privește
toxicitatea sistemică.
➢Căile non-sistemice sunt desigur preferate atunci când se poate obține
un tratament eficient prin administrarea locală a unei concentrații
mari de steroid.
➢GC-urile inhalate (rinita alergica, sinuzita cronica, astm bronsic etc.),
injectate intra- sau peri-articulare (artrita sau periartrita
inflamatorie), epidurale sau aplicate local pe piele (boli inflamatorii
sau de piele) sunt astfel foarte frecvent utilizate.
➢Cu toate acestea, sunt necesare anumite avertismente cu privire la
această utilizare locală sau loco-regională.
➢GC administrate prin injecție intraarticulară,
periarticulară sau epidurale sunt
întotdeauna absorbite sistemic, adesea lent
și pentru o perioadă lungă de timp, mai ales
că locul injectat este cu caracteristici
inflamatorii.

➢Efectele lor generale sunt, așadar, departe

de a fi neglijabile și la pacienții fragili sau
sensibili, o singură injecție cu o doză mare
de dexametazonă, betametazonă sau
triamcinolonă poate induce sindromul
Cushing.

5
 29.10.2021

➢Toate GC-urile inhalate sau topice sunt, de

asemenea, parțial absorbite și pot induce
efecte secundare și/sau suprimarea axei
corticotrope atunci când sunt aplicate în
cantități mari.

➢Astfel, adulții care inhalează mai mult de

1500 μg/zi de beclometazonă (Qvar®),
budesonid (Budesonide®, Pulmicort®) sau
fluticazonă (Flixotide® și Flixonase®) sunt
expuși riscului.

➢La copii, dozele de peste 400 μg/zi sunt

deja potențial toxice.

❑În ceea ce privește preparatele de uz

dermatologic, se face distincție între agenți
puternici (categoria III: fluticazonă,
mometazonă, diflucortolonă, metil-
prednisolon) și foarte puternici (categoria
IV: clobetasol și betametazonă).

❑Absorbția pielii depinde de suprafața de

expunere, de prezența unui agent care
crește permeabilitatea pielii, de starea
inflamatorie a pielii și de vârsta pacientului
(subiecții foarte tineri și foarte bătrâni sunt
mai expuși).

6
 29.10.2021

TIMPUL ADMINISTRĂRII

➢Administrarea unui corticosteroid seara

inhibă în continuare vârful nocturn al ACTH
și, prin urmare, induce mai rapid
suprimarea axei corticotrope.
➢Tratamentul alternativ (administrare 1 zi/2) a
fost propus pentru a evita
această suprimare și a reduce efectele
secundare.
➢În practică, este rareori posibil să se ofere un
tratament eficient fără administrarea zilnică
a glucocorticoidului.

FACTORI INDIVIDUALI

❑Metabolismul glucocorticoizilor variază de la un

subiect la altul și cu
cât este mai lent, cu atât este mai mare riscul de
toxicitate.
❑Acest lucru a fost bine demonstrat în special pentru
prednison .

❑Vârsta tânără sau înaintată, prezența insuficienței

renale, a insuficienței hepatice, a malnutriției sau a
bolilor invalidante sunt toți factori care cresc riscul
de complicații iar tratamentul trebuie bine gândit și
adaptat.

7
 29.10.2021

INTERACȚIUNI CU ACEST MEDICAMENT

➢Administrarea concomitentă de medicamente care încetinesc
metabolismul GC crește
toxicitatea acestora.
➢Aceștia sunt în principal inhibitori ai enzimei hepatice CYP3A4, cum
ar fi antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), anumite macrolide (claritromicină,
eritromicină,telitromicină), precum și inhibitori de protează utilizați
în tratamentul infecțiilor cu HIV (ritonavir, indinavir, atazanavir,
darunavir, nelfinavir, telaprevir etc.)
➢Estrogen-progestativele și imunosupresoarele (ciclosporină,
tacrolimus, everolimus) cresc, de
asemenea, expunerea la corticosteroizi și, prin urmare, pot induce
apariția toxicității.
➢Chinolonele (ciprofloxacină, levofloxacină, moxifloxacină,
ofloxacină etc.) administrate împreună cu glucocorticoizii cresc
riscul de ruptură a tendonului din motive încă puțin înțelese.

Proprietăți terapeutice Acțiune

antiinflamatoare
❑Activitatea antiinflamatoare a corticosteroizilor se exercita
asupra diferitelor faze ale reactiei inflamatorii si se manifesta
prin doze mici (de ordinul a 0,1 mg/kg pe zi echivalent
prednison).

❑Importanța acestei proprietăți variază în funcție de derivat,

alături de durata efectului de frânare a axei hipotalamo-
hipofizo-suprarenale sau a timpului de înjumătățire biologic.

❑În absența unui proces inflamator, corticosteroizii (spre

deosebire de AINS) nu
au efect analgezic.
8
 29.10.2021

Acțiuni antialergice și imunosupresoare

❑Aceste două proprietăți necesită de obicei doze mai mari
decât cele necesare
pentru activitatea pur antiinflamatoare.
Forme farmaceutice

❑Terapia generală cu corticosteroizi implică în principal

calea orală, care asigură cel mai adesea o bună
biodisponibilitate a medicamentului.
❑Soluțiile de esteri solubile în apă și suspensiile
microcristaline sunt destinate administrării parenterale și
injecțiilor topice.
❑Acestea sunt întotdeauna însoțite de trecerea sistemică a
corticosteroizilor.
Principalele efecte secundare

➢Cele mai multe dintre efectele secundare ale

corticosteroizilor sunt
inerente proprietăților lor farmacologice („efecte
secundare”).
➢Frecvența și severitatea acestora depind de doza zilnică
și/sau de durata tratamentului, dar și de susceptibilitatea
individuală și de fondul fiziopatologic al pacientului, de unde
și noțiunea de „factori predispozanți” pentru una sau alta
dintre complicații.
➢Natura derivatului și calea de administrare sunt, de
asemenea, implicate
în unele cazuri.
9
 29.10.2021

Hipercorticismul iatrogen
Se asociază în diferite grade:
- obezitate facio-tronculară;
- hipokaliemie și retenție hidrosalina (edem, creșterea tensiunii
arteriale) pentru derivații cu acțiune mineralocorticoidă. Riscul
este de fapt minor atunci când doza de prednison rămâne sub 10
mg pe zi. Creșterea în greutate observată uneori se datorează și
stimulării apetitului de către corticosteroizi;

- intoleranta la glucoza, de unde eventuala revelație sau

decompensare a diabetului;
- hiperlipidemie, care pe termen lung ar contribui la dezvoltarea
aterosclerozei;
- manifestări cutanate, frecvente în timpul tratamentului prelungit
chiar și la doze mici, constând în atrofie cutanată, fragilitate a
pielii și a capilarelor (leziuni purpurice, vânătăi) marcate în
special la vârstnici, acnee, hipertricoză, vergeturi, foliculită,
vindecare întârziată a rănilor;

- miopatie de centură, caracterizată prin atrofie musculară și

slăbiciune predominant la rădăcina membrelor inferioare, dar de
obicei nu apare decât după câteva săptămâni sau luni de terapie
cu corticosteroizi mai mare de 10 mg pe zi echivalent prednison;

- pierdere osoasă, în principal trabeculară, atât dependentă de doză,

cât și de durată, dar mai accentuată în primele 6 până la 12 luni de
tratament și parțial reversibilă la întreruperea corticosteroizilor.
Riscul de osteoporoză cu corticosteroizi variază și în funcție de
stocul osos inițial, explicând predispoziția femeilor în vârstă, în
postmenopauză, la fracturi (vertebre, coaste și, mai rar, col
femural);

10
 29.10.2021

- osteonecroza epifizară, uneori bilaterală sau chiar

multifocală, afectând în principal capetele femurale la
adulți și condilii femurali la copii. Ele se observă în
principal după utilizarea de doze mari de corticosteroizi;

- încetinirea creșterii la copii;

- amenoree,
- impotenta.

În cele din urmă, încetinirea prelungită a axei

hipotalamo-hipofizo- suprarenale poate duce la
insuficiență suprarenală sau atrofie - a cărei expresie
clinică ar trebui prevenită.

SINDROMUL IATROGEN CUSHING

Principalele simptome și semne generale ale unui exces

cronic de glucocorticoizi sau sindrom Cushing sunt
cunoscute și au fost deja detaliate anterior.Cele mai
frecvente efecte secundare sunt creșterea în greutate și
redistribuirea centrală a țesutului adipos (fața lunară,
„burta mare” etc.), efectele cutanate și tulburările
neuropsihiatrice (care afectează mai mult de 50% dintre
pacienți) (15,16 ). Ele pot apărea în primele două luni de
tratament cu GC la doze farmacologice. Sunt mai frecvente
de îndată ce doza este mai mare de 8 mg de
metilprednisolon (sau echivalent) pe zi.

11
 29.10.2021

Principalele
simptome vizibile
ale sindromului
Cushing

Facies cushingoid

12
 29.10.2021

❑Denumit și: „lipodistrofie cervico-facială” sau „obezitate facială”

conform autorilor, aspectul cushingoid este un efect secundar
complet previzibil al terapiei cu corticosteroizi pe termen lung
deoarece rezultă din binecunoscuta acțiune „permisivă” a
glucocorticoizilor asupra adipocitelor.
❑Într-adevăr, acești hormoni acționează asupra anumitor receptori
adrenergici și asupra anumitor factori de creștere (GH); inducând
astfel o redistribuire faciotronculară a grăsimii cu consecințele
unei fețe lunare, o umplere a golurilor supraclaviculare, un gât in
“cocoașă de bizon” precum și o creștere a perimetrului abdominal.
❑Pentru unii autori, faciesul cushingoid include și eritroza feței,
hirsutismul, acneea și vergeturile; dar din moment ce
mecanismele implicate sunt diferite, am optat pentru
separarea acestor efecte secundare.

Vergeturi cortizonice

13
 29.10.2021

Hirsutism secundar terapiei prelungite cu corticosteroizi

Acnee secundară utilizării prelungite a corticosteroizilor

14
 29.10.2021

❑Unele complicații specifice apar aproape numai cu

expunerea la doze mari de glucocorticoizi sintetici și sunt
foarte rare în hipercorticismul endogen.
❑Aceste complicații includ glaucomul (sau agravarea acestuia),
cataracta subcapsulară posterioară, hipertensiunea
intracraniană benignă, necroză aseptică a capului femural sau
humeral, rupturi de tendon, pancreatită sau o stare psihotică.
❑Ele sunt legate de severitatea, brutalitatea instalării și durata
excesului de GC la
nivelul acestor organe.
❑Osteoporoza este, de asemenea, o problemă majoră.
❑Problemele digestive (gastrită, ulcer peptic) apar în
principal la pacienții tratați împreună cu aspirină sau
antiinflamatoare nesteroidiene.

15
 29.10.2021

SUPRESIA AXEI CORTICOSUPRARENALE

❑GC-urile exercită feedback negativ asupra axei corticotrope. Ele
inhibă secreția de ACTH și în aval pe cea a cortizolului și a
androgenilor suprarenale(în principal dehidroepiandrosteron sau
DHEA).
❑Dacă aceste efecte persistă (de obicei mai mult de 4 săptămâni),
există o atrofie de durată ± a cortexului suprarenal și riscul de
insuficiență suprarenală acută la întreruperea bruscă a
tratamentului.
❑Studii recente au demonstrat în mod clar o relație între riscul de
suprimare a axei HPA
și doza sau durata tratamentului cu GC.
❑În general, se consideră că suprimarea axei corticotrope (HPA) este
puțin probabilă dacă GC (orice ar fi acesta) a fost administrat mai
puțin de 3 săptămâni sau dacă tratamentul a fost alternat (1 zi/2)
cu o doză de 10 mg sau mai puțin de prednison (sau echivalent).

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
Système nerveux central
Hypothalamus
+ +
- CRF
AGRESSIONS
STRESS
HYPOGLYCEMIE

+ A.C.T.H.
Glucocorticoïdes de
synthèse -
Cortico-
surrénales

Glucocorticoïdes naturels

16
 29.10.2021

Ciclul nitemeral al cortizolului plasmatic

(respectarea dinamicii ciclului)

SUPRESIAAXEI CORTICOSUPRARENALE

❑Cu toate acestea, este aproape sigur când se administrează o doză

zilnică de 20 mg sau mai mult de prednison (sau echivalent) pentru
mai mult de 6 săptămâni; când se administrează ≥ 5 mg prednisolon
la culcare timp de câteva luni; și la orice pacient care a dezvoltat
sindromul Cushing clinic.
❑Acești pacienți nu trebuie nici măcar testați, dar considerați ca
având insuficiență suprarenală secundară.
❑ Dacă tratamentul lor cu GC este întrerupt, aceștia trebuie tratați cu
hidrocortizon (20 mg/zi) până la refacerea funcției suprarenale
corespunzătoare și trebuie luate aceleași precauții ca și în boala
Addison.

Boala Addison, sau insuficiența corticosuprarenală primară, reprezintă o

boală endocrină rară, caracterizată de hipofuncția suprarenală, cauzată de
afectarea primară (distrugerea parțială sau completă) a glandei
suprarenale, precum și secreția insuficientă a unor hormoni (glucocorticoizi
(cortizol),
unii mineralocorticoizi (aldosteron).
17
 29.10.2021

❑Pentru pacienții care nu se încadrează în aceste prime două

categorii (luând GC timp de 3 până la 6 săptămâni, luând
metilprednisolon 4-8 mg/zi timp de câteva luni, tratament local
prelungit în doze relativ mari etc.), axa HPA trebuie să fie evaluata
înainte de întreruperea tratamentului, când doza de GC a fost
redusă la cea mai mică doză (de obicei 5 mg prednison sau 4 mg
metil-prednisolon pe zi).
❑Acest lucru se face mai întâi prin simpla măsurare a cortizolului de
dimineață.
❑Dacă este mai mică de 6 μg/dl, pacientul trebuie considerat că are
insuficiență cortico- suprarenală completă; dacă este mai mare de
20 μg/dl, nu există deficiență.
❑Între aceste valori (cortizol dimineața 6-19 μg/dl), este utilă
efectuarea unui test de stimulare cu ACTH (Synacthen® 250 μg iv)
care să crească valorile cortizolului peste 20 μg/dl după 1 oră. În
funcție de valorile obținute, tratamentul cu hidrocortizon poate fi
inițiat sau nu așa cum este indicat în Tabelul 3.

Indicația terapiei de substituție cu hidrocortizon după retragerea de la

glucocorticoizi, în funcție de valorile cortizolului de dimineață și de răspunsul
cortizolului la administrarea de ACTH (Synacthen® 250 μg iv)

ACTH este un hormon produs de glanda pituitară, o glandă mică de la baza creierului. ACTH
controlează producția unui alt hormon numit cortizol. Cortizolul este produs de glandele
suprarenale, două mici glande situate deasupra rinichilor. Cortizolul joacă un rol important în a
vă ajuta să:Răspunde la stress Combate infectiaReglați glicemiaMenține tensiunea arterial
Reglează metabolismul, procesul prin care corpul tău folosește alimentele și energia

18
 29.10.2021

Complicații digestive

❑Corticosteroizii sunt ușor responsabili de dispepsie și

favorizează perforațiile intestinale, mai ales în cazurile
de diverticuloză colonică, frecventă la vârstnici.
❑În ceea ce privește mucoasa gastroduodenală,
corticosteroizii nu sunt foarte ulcerogeni în sine, mai
ales la doze mici, dar potențează ulcerogenitatea AINS.
❑Astfel, un ulcer peptic nu contraindica terapia sistemică
cu corticosteroizi cu condiția ca terapia antiulceroasă
adecvată să fie combinată.

Risc infectios
❑Infecțiile sunt consecința rezistenței reduse la agenți
bacterieni, virali, parazitari sau fungici induse de
corticosteroizi - manifestată de la 20 mg pe zi echivalent
prednison - și, eventual, imunodepresie legată de boala sau
terapia de bază și de afecțiunile morbide asociate.
❑Poate fi recidiva unei infecții latente, „înglobate”
(tuberculoză, toxoplasmoză, herpes,
zona zoster,etc.) sau suprainfecție, uneori din cauza unui
germen oportunist.
❑Semnele de bază ale suprainfectiei sunt adesea slabe:
ipoteza trebuie evocată în fața oricărei febre izolate
persistente.
❑Deoarece corticosteroizii provoacă hiperleucocitoză
neutrofilă, această tulburare biologică singură nu
constituie un argument în favoarea unui proces septic.

19
 29.10.2021

Manifestări neuropsihice

❑Pe lângă efectul lor orexigen, corticosteroizii

exercită o acțiune de insomnie și excitație la unii
pacienți.

❑La doze mari, în general mai mari de 40 mg pe zi

de echivalent prednison, pot provoca tulburări
psihice cu debut precoce (depresie, delir,
halucinații, agitație maniacala).

➢Prevalența tulburărilor psihice legate de

corticosteroizi variază între 1,8% și 57% în funcție
de studii.
➢Acestea rămân subestimate deoarece sunt rareori
detectate în clinică, iar studiile referitoare la
acestea nu sunt disponibile pe scară largă în
literatură.
➢Estimarea acestei prevalențe se dovedește a fi și
mai dificilă atunci când administrarea de
corticosteroizi depășește cadrul terapeutic obișnuit
și este integrată într-o dimensiune a
automedicației care nu beneficiază de nicio
urmărire sau control medical.

20
 29.10.2021

Tulburările psihice induse de corticosteroizi sunt foarte variate și pot acoperi

un domeniu foarte larg de patologie psihiatrică.Insomnie, anxietate, tulburări
cognitive, tulburări de dispoziție, ideație suicidară, agitație, stare de
confuzie.

Aceste manifestări psihiatrice au fost descrise de mai bine de șaizeci de ani și

clasificate în patru etape diferite:
1) primul are ca rezultat o anumită euforie, o scădere a senzației de oboseală cu
o impresie de ușurință intelectuală care poate trece neobservată;
2) în a doua etapă semnele psihice devin mai marcate de entuziasm și
insomnie. Aceste prime două etape privesc aproape două treimi dintre
pacienți;
3) a treia etapă corespunde tablourilor psihiatrice caracterizate prin tulburări de
anxietate
și variații timice franche;
4) a patra etapă se caracterizează prin reacții psihice mai spectaculoase
producând episoade psihotice acute sau confuze.

✓ Aceste reacții severe sunt observate în medie la 5,7% dintre pacienți.

✓ Timpul până la debutul manifestărilor psihiatrice iatrogene cu corticosteroizi
este variabil.
✓ De obicei este scurt, în mai puțin de o săptămână, mai ales pentru simptomele
maniacale.
✓ Simptomele depresive și anxioase sunt observate, mai ușor, în timpul unei
terapii mai prelungite cu corticosteroizi
✓ Au fost propuși câțiva factori de risc pentru apariția tulburărilor psihice legate
de terapia cu corticosteroizi.
✓Doza de corticosteroid administrată pare să fie cel mai important factor de
risc: Boston Collaborative Drug Surveillance Programul raportează în studiul
său că tulburările psihiatrice au fost observate în:
1,3% dintre pacienții tratați cu mai puțin de 40 mg/zi de prednison;
4,6% dintre pacienți care primesc între 40 și 80
mg/zi; 18,4% dintre pacienți au primit mai mult de
80 mg/zi.

Doza de corticosteroid nu prezice însă natura reacției psihiatrice sau

severitatea sau durata acesteia. Tipul moleculei de corticosteroid nu pare a fi
determinant
Sexul feminin pare a fi, de asemenea, un factor predispozant
21
 29.10.2021

Complicații oculare
➢Cataracta subcapsulară posterioară este o complicație
tardivă, dar frecventă (> 10%) a corticosteroizilor chiar și
la doze mici.
➢ De mult asimptomatică, este depistată prin
monitorizarea oftalmologică anuală recomandată în timpul
terapiei prelungite cu corticosteroizi, în special la vârstnici.
➢ Glaucoamele sunt mult mai excepționale și sunt cel
mai probabil să fie întâlnite în afecțiuni predispuse (diabet
zaharat, miopie, antecedente familiale de glaucom).

Complicații specifice infiltrației

➢Infiltrațiile cu corticosteroizi expun la efecte sistemice legate de
difuzia sistemică a
medicamentului.
➢Unele sunt specifice acestei căi: înroșirea feței (înroșirea feței,
cefaleea) și reacțiile imediate de hipersensibilitate (erupții
cutanate, angioedem, chiar șoc) – uneori datorită conservanților
(sulfiților) în injecții.
➢Infiltrațiile intraarticulare în suspensie de corticosteroizi sunt
rareori complicate de artrita
microcristalină acută, care debutează în 24 de ore de la procedură
și se rezolvă în 1-2 zile.
➢Artrita septica este exceptionala (mai putin de 1 la 10.000 de
infiltratii) cand sunt
respectate contraindicatiile si precautiile aseptice.
➢Timpul lor de debut este mai lung (mai mult de 24 de ore);
analiza bacteriologică a lichidului sinovial este imperativă.
➢Rupturile de tendon si atrofiile cutanate localizate sunt posibile
dupa o infiltratie. Terapia generală cu corticosteroizi poate duce și
la fragilizarea tendonului (în special a tendoanelor lui Ahile).

22
 29.10.2021

Complicații cardiovasculare

❑Terapia cu corticosteroizi pe termen lung crește riscul de

mortalitate
cardiovasculară.
❑De exemplu, în poliartrita reumatoidă, riscul este real și
crește odată cu doza zilnică (risc peste 0,15 mg/kg/zi).

Efecte secundare
ale
corticosteroizilor

23
 29.10.2021

SCHEMA DE DIMINUARE A DOZEI IN TRATAMENTUL CRONIC CU

GLUCOCORTICOIZI
Întreruperea tratamentului GC este în general luată în considerare:
(i) când s-au obținut efectele terapeutice dorite și boala de bază este stabilizată
sau în
remisie,
(ii) când tratamentul nu s-a dovedit a fi eficient în ciuda dozelor și duratei
suficiente, sau
(iii)când apar efecte secundare nedorite.
Această întrerupere va fi, în general, treptată, cu excepția cazului în care durata
totală a tratamentului nu a depășit 3 săptămâni sau când au apărut două
complicații grave care necesită întreruperea imediată și completă a tratamentului:
(a)o psihoză acută care nu răspunde la tratament cu un agent antipsihotic bine
dozat;
(b)un ulcer corneean herpetic care se poate complica rapid prin perforatie și
pierderea
ochiului.

În afară de aceste cazuri speciale, modelul de reducere va depinde în principal

de indicația inițială, de tipul de GC utilizat și de parametrii individuali de doză-
durată-factori individuali.

Scopul acestor regimuri de reducere treptată a tratamentului este dublu:

prevenirea insuficienței suprarenale asociate cu suprimarea persistentă a
axei HPA și prevenirea reapariției stării inițiale (simptomele pot fi uneori
confuze).
În general, următorul regim poate fi recomandat pentru metilprednisolon:
- Pentru o doză de 32 mg sau mai mult: scădeți de la 4 la 8 mg/zi la fiecare 1
până la 2 săptămâni;
- De la 32 la 16 mg/zi: scădere cu 4 mg/zi la fiecare 2 săptămâni;
- De la 16 la 8 mg/zi: scădere cu 2 mg/zi la fiecare 2 până la 3 săptămâni;
- De la 8 la 4 mg/zi: scădere cu 1 mg/zi la fiecare 2 până la 4 săptămâni;
- De la 4 mg/zi: testați axa HPA și luați în considerare tratamentul de
acoperire cu hidrocortizon în funcție de rezultate.
Continuați să reduceți dozele de metilprednisolon la 0,5 mg/zi (doze unitare
alternative) la
fiecare 2 până la 4 săptămâni până la întreruperea completă.

24
 29.10.2021

Regimul tipic de sevraj de metilprednisolon administrat inițial la o doză de 16

mg/zi timp de 1 an.

PREVENIREA COMPLICAȚILOR LEGATE DE TRATAMENTUL FARMACOLOGIC

CU GLUCOCORTICOIZI
Cel mai bun tratament preventiv este sa nu dai GC sau sa ii dai cat mai
putin si mai ales pentru cel mai scurt timp posibil.
Atunci când tratamentul este inevitabil, câteva măsuri simple pot limita
toxicitatea.
- Exercitiile fizice regulate (eventual prin kinetoterapie) sunt foarte
utile in limitarea pierderii musculare, a cresterii in greutate si a
pierderii osoase.
- Dieta va fi îmbogățită cu proteine, calciu (mai ales având în vedere
efectul calciuretic al GC) și vitamina D (dată fiind deficitul aproape
sistematic din regiunile noastre, mai ales la pacienții debili).
- Estrogenul-progestativ poate preveni parțial pierderea osoasă
lombară la femeile aflate în postmenopauză.
- Bifosfonații s-au dovedit a fi eficienți în osteoporoza cu corticosteroizi.
- Atentie la interactiunile medicamentoase, in special cu
medicamentele care stimuleaza (rifampicina, barbiturice,
difantoina,..) sau inhiba enzima CYP3A4, sau cu medicamente care
cresc riscul anumitor reactii adverse (anticoagulante, diuretice,
chinolone, AINS etc.)
Dacă se administrează împreună un AINS sau o aspirină, trebuie
planificat un tratament preventiv
pentru ulcerul peptic.
25
 29.10.2021

ANTITUSIVELE
Tusea este un mecanism esential de protectie a cailor
aeriene si motiv frecvent de consultatie medicala.
Ea poate fi primul simptom pentru o maladie benigna sau
potential grava, si poate altera de o maniera semnificativa
calitatea vietii, atat in plan somatic cat si psiho-social.

Prevalenta este de 9-33% in populatia generala. Ea

reprezinta un motiv pentru 6% din consultatiile medicilor
de familie si 10-30% din consultatiile specialistilor.
In functie de durata ea se clasifica
- Tuse acuta (< 3 saptamani)
- Tuse subacute(3-8 saptamani)
- Tuse cronica(peste 8 saptamani)
Majoritatea cazurilor de tuse secundara apare dupa o infectie
acuta care este rezolutiva in aceast interval

Cauzele tusei
Stimularea mecanică a receptorilor
•Secreții nazofaringiene în laringe
•Astm
•infecție acută a căilor respiratorii
superioare (faringită/traheită)
•tuse convulsivă
•Bronsita acuta si cronica
Scala de gravitate •infectie pulmonara subacuta sau
cronica
•obstrucție pulmonară

26
 29.10.2021

Antitusivele:
✓Tratamentul simptomatic se utililizeaza numai atunci când
cauza tusei a fost stabilită
anterior.
✓Acestea vor fi folosite pentru tratarea tusei calificate drept
uscate (neproductive), in timp ce pentru asa-numita tuse
grasa se vor folosi in schimb expectorante bronsice.
✓Tratament în funcție de natura simptomului:
- supresoare de tuse pentru tuse uscata (neproductiva)
- expectorante și diluanți bronșici: tuse grasă.
Antitusivele se disting prin mecanismul lor farmacologic de
acțiune.
- Sunt cele centrale care actioneaza printr-o deprimarea
centrilor medulari.
- Si supresoare ale tusei periferice care actioneaza prin
ridicarea pragului de sensibilitate al receptorilor care vor fi
la originea reflexului de tuse.
Antitusive:
- Medicamente simptomatice destinate calmarii, suprimarii
tusei.
- Folosit pentru o perioadă scurtă, nu pe termen lung.
- Folosit după eliminarea altor etiologii posibile care ar merita
un tratament suplimentar
- Gust placut, sirop (in special copii) si usor de luat (deseori luat
in mod repetat)

Clasificare:
- Antitusive opioide cu acțiune centrală
- Antitusive antihistaminice
- Alte medicamente pentru combaterea tusei.

27
 29.10.2021

Medicamente pentru tuse uscată – produse cu

actiune centrala

fără activitate analgezicăși non-narcotice

•dextrometorfan
•noscapina
•butamirat
cu activitate analgezicași narcotice
•codeină
•etilmorfină
•dihidrocodeină
•folcodină
•thebacone

28
 29.10.2021

Codeina:
eficacitate moderată asupra tusei neproductive, dar probabil
superioară folcodinei.
Efecte adverse: Aceleași efecte ca și phalcodina (trece în laptele
matern, înțărcare), probabil un efect teratogen și deci și
contraindicat.
Risc crescut de depresie respiratorie, greață, vărsături, constipație,
sedare în comparație cu folcodină și
dextrometorfan.
- Metabolizat în morfină dependenţă rapidă.
Dacă un pacient consuma codeina o perioada mai lunga de timp, la
oprirea brusca va avea un sindrom de sevraj specific
- Este si in categoria medicamentelor deturnate,folosit pentru a
amelora simptomatologia de sevraj = automedicație dependentă
de droguri (Néocodion®). Pacienții care nu tuseau au solicitat
produse care conțin codeină pentru a înlocui medicamentul cu
produsul lor, care la momentul respectiv era disponibil fără
prescripție medicală. Totuși, doza necesara pentru a avea aceleași
efecte este mult mai mare
- acest produs s-a transformat într-un fel de drog legal prin simplul
fapt că este metabolizat în morfină ( un
metil diferit din punct de vedere chimic).

29
 29.10.2021

Derivate din morfina deci actioneaza astfel central asupra tusei, sunt
analgezice, induc adictie(in special codeina si codetilina, mai putin folosit).

„Efecte adverse:
depresie respiratorie (variabilă),
somnolență,
vertij,
greață, vărsături, constipație (ceea ce nu este neobișnuit, o vedem la dependenți
de droguri).

Supradozaj: intoxicaţie cu morfină cu bronhoconstricţie, laringospasm până la

stop
respirator.

Antidot: Naloxonă însoţită de resuscitare cardiopulmonară.

Contraindicații:
- Copil sub 30 de luni.
- Insuficiență respiratorie.
- Tuse productiva.
- Tuse astmatică.
Interacțiuni medicamentoase:- OH, alte medicamente depresive NS.

Antitusive centrale non-opioide:

Dextrometorfan:
Eficiență moderată. Nu are effect analgezic. Nu creează dependență.
Poate fi un depresor respirator în doză mare datorită mecanismului său
central și poate exercita, de asemenea, o eliberare prematură de
histamină, care este, de asemenea, deosebit de disconfortanta

.Efecte adverse: aproximativ la fel,

trecerea în laptele matern,
sindromul serotoninergic este singura problemă suplimentară față de alte
produse.

30
 29.10.2021

Dextrometorfan: mod de acțiune și precauții pentru

Mod de acțiune prost definit...
•principal inhibarea trecerii stimulului tussigen la nivel neuronilor
medulei oblongate (centrul tusei)
• secundar
-actiune dependenta de doza asupra centrului respirator(stimulează
la doze terapeutice și deprimă la doze mari)
- slaba actiune analgezica.
- activitate antagonistă asupra receptorului glutamatergic NMDA
- inhibarea recaptării serotoninei

Dextrometorfanul este un derivat de morfină pentru suprimarea

tusei cu acțiune centrală, indicat la copii și adulți pentru
tratamentul pe termen scurt al tusei uscate și al tusei iritante.
- Livrat in farmacii cu sau fara reteta
- - Diferite forme farmaceutice: sirop, tabletă, capsulă, capsulă,
pastilă și plic-doză- Comercializat în multe specialități:
Atuxane®, Clarix tuse uscată dextromethorphane®,
Dextrocidine®, Dextussil®, Drill dry cough®, Ergix dry cough®,
Euphonyll tuse uscată dextromethorphane®, Humex tuse uscată
dextromethorphane®, Nodex®, Tussidane®, Pulmodex ®,
Tuxium®, Vicks dry cough®.
- - Rețineți că marja dintre efect terapeutic / efect toxic este relativ
îngustă
PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
EFECTELE RISCURI LEGATE DE ABUZ
▪ Agonist al receptorului Stare de rău, tahicardie,
opioid “CAUTATE”
În funcție de doză : dependență fizică,
▪ Antagonist al receptorului somnolență,
de glutamat NMDA ✓Euforie
constipație, midriază,
dependent de doză(cum ✓Halucinații hipertensiune arterială,
ar fi ketamina) ✓ +++Flashback-uri sindrom serotoninergic,
▪ Antagonist al ✓Sedare convulsii, depresie
receptorilor nicotinici
✓Alterări cognitive respiratorie, comă,
▪ Inhibitor al recaptării tentativă de sinucidere
serotoninei ✓Depersonalizarea
31
 29.10.2021

Dextrometorfanul este o substanță potențială de inițiere a

consumului de droguri, supusă abuzului și deturnării datorită
proprietăților sale farmacologice și ușurinței de acces.
În acest context, poate fi ingerat sau sniffat
Profil de utilizator: adolescenți, tineri adulți sau consumatori de
droguri
Utilizare greșită observată de câțiva ani în SUA și în mai multe țări
europene

Purple drank se referă la o băutură, cel mai adesea compusă din

sirop de codeină și prometazină, deja cunoscută în SUA și foarte
râvnită în lumea rap-ului american:
- În compoziția sa, găsim sifon și uneori alcool și bomboane
- Are mai multe nume de străzi precum „lean”, „barre”, „purple
stuff”, „sizzurp”
- Face obiectul multor forumuri (retete, efecte dorite, efecte
secundare, recenzii)
- Prometazina este indicată în tratamentul simptomatic al diferitelor
manifestări alergice, în insomnii ocazionale și în combinație în
tratamentul simptomatic al tusei neproductive deranjante, în
special predominant noaptea; se găsește în următoarele
specialități: Fluisedal®, Phénergan®, Rhinathiol®, Tussisedal®
- Băutură „euforică” care favorizează consumul de către
consumatorii tineri
32

PROPRIETĂȚI
FARMACOLOGICE
EFECTELE “CAUTATE”
Codeină (3- metilmorfină):
agonist antitusiv al
receptorilor de morfină μ
Prometazina:
antihistaminic de prima
generatie cu proprietati
sedative (+ proprietati
antiemetice)
29.10.2021
RISCURI ASOCIATE CU
ABUZUL
Greață, vărsături,
Euforie halucinații, neliniște,
Sedare amețeli confuzie, mioză
Dezinhibare severă, depresie
Analgezie respiratorie, comă,
tahicardie, hipotensiune
ortostatică, convulsii,
bradicardie, moarte
subită, dependență de
droguri

In cadrul unei utilizări neasociat la opioide există puține

semne de abuz sau dependență de prometazină
„Conform forumurilor, utilizarea prometazinei în combinație cu
codeina este pentru a preveni greața și mâncărimea asociate cu
opioidele sau pentru a potența efectul codeinei.

Astmul

❑Astmul este o boală multifactorială.

❑ La același individ, mai mulți factori sunt
susceptibili de a declanșa crize.
❑Cel mai adesea există un factor predispozant, ereditar.
❑Există mulți factori de mediu, cei mai importanți sunt
factorii
alergici.
❑Ceilalți factori sunt: infecții, virusuri, factori digestivi
(alimente, BRGE), factori fizici (efort, răceală), factori
endocrini, factori psihologici (stres), factori
ocupaționali, poluare, fumat, droguri...).

33
 29.10.2021

Astmul este o boală complexă care combină mai multe tipuri

de anomalii:
- un spasm al mușchiului neted bronșic
- inflamatie, caracterizata prin infiltratie celulara, unde
domina eozinofilele (astmul este considerat o bronsita
cronica eozinofila) alaturi de care intalnim neutrofile
polinucleare, limfocite si monocite.
- hipersecreție de mucus și glandele mucoase mărite.
Această hipersecreție participă la formarea
dopurilor mucoase care obstrucționează bronhiile
- insistăm acum și asupra importanței leziunilor epiteliului
bronșic care duc la expunerea membranei bazale și a
terminațiilor nervoase sensibile la iritații și facilitând
pătrunderea alergenilor și iritanților nocivi.

34
 29.10.2021

Farmacologia medicamentelor pentru astm

BRONHODILATATOARE
Agonişti B-adrenergici: β2-mimetice

35
 29.10.2021

Indicatii
β2-mimetice cu acțiune scurtă: tratamentul atacului de astm
și prevenirea

BRONHODILATATOARE
astmului indus de efort.
β2-mimetice cu acțiune prelungită: prevenirea crizelor (trt de
bază) pentru că au efect prelungit, dar nu pentru a trata
crizele deoarece efectul lor nu este suficient de rapid sau
intens.

Efecte secundare
Tremor la nivelul extremităților, amețeli, cefalee, palpitații
și tahicardie sinusală, hipokaliemie.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la oricare dintre componente, infarct
miocardic, angină instabilă, insuficiență coronariană severă.

BRONHODILATATOARE
Anticolinergice

36
 29.10.2021

Anticolinergice
Indicatii

BRONHODILATATOARE
❑Medicament de linia a 2-a, alternativă la B2mimetice în caz
de toleranță slabă (tahicardie, tremor)

Efecte secundare
❖Iritație faringiană, tuse, gură uscată, constipație, retenție
urinară
• Efectele sistemice ale anticolinergicelor inhalatorii
sunt nesemnificative din cauza pasajului systemic
scazut.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la oricare dintre componente.

Derivați xantici

37
 29.10.2021

Indicatii

BRONHODILATATOARE
Derivați xantici
Tratament de fond: astm necontrolat;
Perfuzie: astm acut sever.

Efecte secundare
Dureri epigastrice, greață, vărsături, cefalee,
insomnie,
tahicardie.

Contraindicatii
Copil sub 30 de luni, combinație cu fluorochinolone,
hipersensibilitate la teofilină.

Derivați xantici

DE NOTAT

Teofilina este un medicament cu o fereastră

terapeutică îngustă. Doza este ajustată
individual în funcție de efectul terapeutic și
efectele secundare prin măsurarea nivelurilor
plasmatice de teofilină.

38
 29.10.2021

GLUCOCORTICOIZI

GLUCOCORTICOIZI

ANTIINFLAMATOARE
Indicatii
Fond TRT: astm persistent;

Efecte secundare
Gena faringiană (la începutul tratamentului), răgușeală
(reversibilă), tuse (reversibilă),Candidoză
orofaringiană (clătirea gurii cu apă după administrare).

Contraindicatii
UGD (netratat sau nemonitorizat), infecție micotică
sau virală a plămânilor, tuberculozăpulmonar activ,
hipersensibilitate la orice componentă.

39
 29.10.2021

CROMONE

CROMONE

Indicatii
Tratament preventiv pentru astmul
alergic.

Efecte
secundare Tuse,
urticarie.

Contraindicatii
Istoric de alergie la oricare dintre
constituenți.

40
 29.10.2021

ANTILEUCOTRIENE

ANTILEUCOTRIENE

Indicatii
TRT aditiv: astm persistent moderat până la sever
Tratament preventiv pentru astmul indus de stres.
Tratamentul astmului indus de aspirină și AINS (blocarea căii COX
activează și favorizează
sinteza leucotrienelor).

Efecte secundare

Dureri de cap, dureri abdominale, astenie, somnolență,

amețeli,Febră, artralgie, diaree, gură
uscată, Nsea, Vms, erupții cutanate.

Contraindicatii
Hipersensibilitate.
41
 29.10.2021

ANTIHISTAMINICE H1

Inhibă eliberarea mediatorilor(leucotriene și

funcționează prin blocarea lui
histamina) / mastocite
receptorului histaminergic H1 deci Inhiba
bazofile, neutrofile.
răspunsul bronho-constrictiv.

ANTIHISTAMINICE H1

Indicatii
TRT profilactic pentru astmul alergic.

Efecte secundare
Somnolență, gură uscată, greață, vărsături și constipație.

Contraindicatii
Sugar <6 luni, asociere cu alcool, sarcina in primul
trimestru, alaptare.

42
 29.10.2021

STRATEGIA TERAPEUTICĂ
TRT al crizei

B2 Mimetice cu acțiune scurtă:

Debutul acțiunii: 3-5min / durata acțiunii: 6h / Salbutamol

++
2 pufuri imediat, apoi la fiecare 15-20 min în timpul 01h:
Dacă apare o nouă criză: același protocol
în cazul ameliorării: repetați puful la fiecare 3-4 ore (maxim:
10 pufuri/zi).
Dacă nu se ameliorează sau se agravează după 01 oră de
trt:spitalizare.

43