TOXICOLOGIA

NEUROLEPTICELOR

CURS 2
Motto
„Viaţa nu este altceva decât miracolul
continuu de a exista.”

Rabindranath Tagore
 Date istorice

◼ Înainte de anii 1950, tratamentul farmacologic in psihiatrie (ex.:psihoze) era

bazat pe o gamă limitată de compusi /metode ,cu o eficiență relativă
(ex:barbiturice, insulinoterapie).
◼ 1950 – clopromazina prima data sintetizata de Charpentier in laboratoarele
Rhône-Poulenc ca parte a lucrărilor asupra derivaților fenotiazinici, a
compușilor cu proprietăți antihistaminice.

◼ Henri Laborit a ridicat voalul privind potențialul therapeutic al clorpromazinei gratie

cercetarilor în anesteziologie; premiul Albert Lasker pentru cercetări clinice medicale
în 1957.
◼ Impreună cu Pierre Huguenard realizeaza un "cocktail litic" din combinatia :
narcotic (oxid de azot), analgezic (petidină) și sedativ (prometazină, derivat
fenotiazinic) inducand o stare de "hibernare artificială"
 H Laborit (1911-1995) Pierre Huguenard (1924-2006)

Laborit H, Huguenard P.
Pratique de l’hibernothérapie en chirurgie et en médecine .Paris Ed
Masson 1954

L’hibernation artificielle par moyens pharmacodynamiques et physiques.

Presse med 1951;59:1329
▪ 1951 - clopromazina este administrata unei voluntare de catre Laborit, Cornelia
Quarti, ea raportează un sentiment de detașare
▪ Jean Delay și Pierre Deniker, psihiatri francezi, propun ca o indicație a
clorpromazinei tratamentul episoadelor acute de psihoza cu ↓ fenomenelor
acute și a agitației
▪ 1955 - termenul de neuroleptic literal tradus ca fiind “qui prend le nerf”
fr; gr. neuron – nerv, lepsis – fixare.
▪ 1957 – haloperidol molecula de referinta pentru neurolepticele de prima
generatie
▪ anii 1960 au aparut tioxanthenele și primul neuroleptic cu acțiune prelungită;
▪ 1966, primele studii privind diazepinele, o provocare - certitudinea că acțiunea
antipsihoticelor este însoțită în mod obligatoriu de simptome extrapiramidale
▪ sfârșitul anilor șaizeci este marcat de descoperirea benzamidelor, în special cu
sulpiride, considerată inițial ca un antidepresiv
▪ Sfarsitul anilor 1980 – antipsihoticele atipice “ a doua generatie”
▪ 2002 omologarea in SUA, a aripiprazolului, primul agonist partial al recept
dopaminergici D2 si primul reprezentatnt al “generatiei aIIIa”
Abia în 1957 este propusă prima definiţie
cu caracter psihofiziologic a unui
neuroleptic:
❑ activitate psiholeptică fără componentă hipnotică

❑ eficacitate în stări de excitaţie, agresivitate, agitaţie

❑ acţiune antipsihotică (ex antideliranta, antihalucinatorie)

❑ inducţia unor manifestări secundare neurologice şi neurovegetative

❑ acţiune subcorticală dominantă

Delay J, Deniker P. Caractéristiques psycho-physiologiques des médicaments neuroleptiques. Psychotr Drugs. 1957;485-501.
 Clasificarea neurolepticelor –
criteriu - structura chimica Butirofenone
Derivati fenotiazinici
Alifatici Piperidine
Clorpromazina – Largactil Haloperidol – Haldol
Levomepromazina – Nozinan Trifluperidol – Triperidol
Acepromazina – Plegicil Droperidol – Droleptan
Cyamemazina - Tercian Pipamperone – Dipiperon
Benperidol – Frenactil

Piperazinici Piperazine
Flufenazina – Moditen, Modecate Fluanisone – Sedalande
Trifluoperazine – Terfluzine
Tioproperazine – Majeptil Derivati inruditi
Heterogenitate chimica,

Proclorperazine – Tementil Penfluridol – Semap

clinica, farmacologica

Tietilperazine – Torecan Pimozide – Orap, Opiran

Perfenazin – Trifilan

Piperidinici
Pipotiazine – Piportil
Benzamide substituite
Tioridazine – Meleril
Sulpiride – Dogmatil
Periciazine – Neuleptil
Amisulpride – Solian
Tiapride – Tiapridal
Metoclopramide – Vogalene
Alizapride – Plitican
Veralipride – Agreal (antiprolactina)
Au fost dezvoltate un nou grup de molecule fără asemănări structurale cu cele anterioare
dar cu eficacitate şi toleranţă amplificată, denumite „antipsihotice atipice” sau neuroleptice
de „a II a generaţie”:
Amisulpride
Brexpiprazole
Cariprazine
Clozapine
Ilopéridone
Lurasidone
Olanzapine
Palipéridone
Quétiapine
Rispéridone
Sertindole
Sulpiride
Sultopride
Ziprasidone
Zotépine
Generatia aIIIa
Aripiprazole
Un alt criteriu posibil de clasificare este activitatea terapeutică. Din acest unghi de abordare
există ierarhizări în funcţie de efectele moleculei şi cronologia apariţiei acestora:
-efectul sedativ iniţial, apare repede şi nu este specific neurolepticelor, dar este comun tuturor
substanţelor psiholeptice.

-efectul antipsihotic sau antiproductiv sau incisiv sau reductor semnifică acţiunea asupra
simptomelor de tip productiv: delirul şi halucinaţiile, instalându-se într-un interval de câteva
zile până la câteva săptămâni în funcţie de compus şi fiind legat de inhibiţia dopaminergică
centrală

-efectul dezinhibitor desemnează acţiunea pe ansamblul simptomelor de tip deficitar:

✓ indiferenţă
✓ pierderea iniţiativei, a contactelor interpersonale
✓ sărăcirea în exprimare / expresivitate
✓ akinezie
-acesta este mai dificil de obţinut, iar în cazul neurolepticelor atipice s-a constatat că sunt
antiproductive la doze mari şi antideficitare la doze mici.
 Clasificarea neurolepticelor –
criteriu – activitatea terapeutica
Lambert si Revol (1969): repartizeaza N dupa o axa mergand de la un pol
“sedativ” la stanga la un pol “incisiv” sau antipsihotic la dreapta; clorpromazina
ocupa o pozitie mediana;
N “de stanga” (tip Nozinan sau levomepromazina) sunt mai active pe manif de
anxietate si agitatie
N “de dreapta”(tip Haldol, Majeptil sau tioproperazina) – pe manif delirante din
psihoze
Acest model nu ia in discutie ef dezinhibitor

clorpromazina

Lambert PA, Revol L. Classification of neuroleptics. Compr Psychiatry. 1969;10(1):50-8.

Franck N, Fromager F, Thibaut F. Prescrire les antipsychotiques: propriétés et modalités d’utilisation.
Elsevier Masson; 2015.
 Clasificarea neurolepticelor –criteriu – activitatea terapeutica
Bobon (1972) – propune un model in “stea cu 6 ramuri” a caror lungime
este proportionala pe o scara de la 0 la 5 cu efectul observat pt un N
prescris intr-o posologi e data:
AD – antidelirant
AA – antiautistic
AT – ataraxic
AM – antimaniacal
AL – adrenolitic
EP - extrapiramidal

Steaua de Liege
• Bobon J, Pinchard A, Collard J, Bobon DP. Clinical classification of neuroleptics, with special reference to their
antimanic, antiautistic, and ataraxic properties. Compr Psychiatry. 1972;13(2):123-31.
• Professeur J. L. Senon. Les neuroleptiques-Faculté de médecine-Université de Poitiers. 2002.
• Tribolet S, Paradas C. Guide pratique de psychiatrie. Heures de France; 2000. 388 p.
• Franck N, Fromager F, Thibaut F. Prescrire les antipsychotiques: propriétés et modalités d’utilisation. Elsevier Masson;
2015. 207 p.
 Clasificarea neurolepticelor –criteriu – activitatea terapeutica

Steaua de Liege - haloperidol Steaua de Liege - clorpromazina

AD – antidelirant
AA – antiautistic
AT – ataraxic
AM – antimaniacal
AL – adrenolitic
EP - extrapiramidal
 Clasificarea neurolepticelor –criteriu – activitatea terapeutica

Deniker et Ginestet (1975) - 4 categorii de neuroleptice

-Sedative: levomepromazină (Nozinan®) sau clorpromazină (Largactil®), de exemplu.

Reacțiile adverse neuro-vegetative sunt cele mai frecvente

-Medii: propériciazină (Neuleptil®) sau tioridazină (Melleril®), de exemplu. Acțiunea

lor terapeutică și efectele nedorite sunt limitate. Acestea prezintă acțiune anxiolitica și au
un efect antipsihotic mic.

-Polivalente: haloperidol (Haldol®) de exemplu. Caracteristica lor este o acțiune

antipsihotică dominantă. Au fie o proprietate sedativă, fie o proprietate dezinhibitoare
mai pronunțată, care se adaugă efectului antipsihotic.

-Dezinhibitorii: sulpiridă (Dogmatil®) sau proclorperazină (Témentil®) de exemplu.

Efectele adverse dominante sunt tulburările hiperkinetice.
Deniker P., Ginestet D. Les effets psychiques des neuroleptiques. Confront Psychiatr. 1975;13:135-53.
 Clasificarea neurolepticelor –criteriu – activitatea terapeutica

Petit si Colona (1989) disting:

- neuroleptice “monopolare”: mereu sedative (efect proporţional cu doza),
efecte neurovegetative predominante (Nozinan, Largatil);

-neuroleptice “bipolare” cu efect stimulant şi dezinhibitor la doze mici şi

reductor/ sedativ la doze mari

Colonna L, Petit M. Dictionnaire des neuroleptiques. 1989. (JB Baillière: Specia).

 ➢ Toate neurolepticele au o acțiune anti-dopaminergică prin
antagonizarea receptorilor de dopamină postsinaptici de tip D2

➢ Există 5 tipuri diferite de receptori dopaminergici prezenți

pe căi diferite în creier.
➢ Acești receptori se găsesc astfel la nivelul căii nigrostriatale, mezo-limbice,
mezo-corticale și hipotalamice
➢ Neurolepticele dobândesc diferite proprietăți în funcție de afinitatea lor
pentru unul sau mai multe dintre aceste subtipuri de receptori.

Cai dopaminergice :
(a) calea nigro-striata - control mobilitate;
(b) calea méso-limbica – emotii, motivare;
(c) calea méso-corticale –planificarea si declansarea actiunilor voluntare ;
(d) calea tubéro-infundibulara –reproducere, fen endocriniene;
(e) functie necunoscuta
Descrierea unui neuron dopaminergic (DA) și a unui receptor postsinaptic

Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.

Există două familii de receptori dopaminergici (D1 și D2) care pot fi definiți prin cuplarea
lor pozitivă sau negativă la adenilat ciclază și prin liganzii lor
- Activarea membranara a D1 stimuleaza producția de AMPciclic
- Activarea membranara a D2 inhibă producția de AMPciclic

D1 și D2 lucrează sinergic prin cooperativitatea pozitivă:

-Activarea lui D1 facilitează acțiunea dopaminei pe D2.
-Antagoniștii D1 blochează efectele motoare ale agoniștilor D2 într-un mediu sărac in
dopamina
Mecanismul de acţiune al neurolepticelor
Este relativ dificil de înţeles, în globalitatea sa, acţiunea asupra SNC datorită interrelaţiilor
complexe de reglare între sistemele de neuro-transmitere cerebrală.
➢Se pare că mecanismul comun pentru neurolepticele clasice este blocajul receptorilor
dopaminergici postsinaptici D2 şi posibil D4, uneori şi cei presinaptici D3, efectele obţinute
fiind o reflectare a acestei acţiuni:
➢Receptorii de la nivelul fascicolului mezolimbic şi mezocortical – efect terapeutic
antipsihotic
➢ Receptorii de la nivelul fascicolului nigrostriat – tulburări neurologice de tip extrapiramidal
➢Receptorii de la nivelul fascicolului tubero-infundibular – tulburări endocriniene:
hiperprolactinemie, sindrom amenoree-galactoree, tulburări sexuale, creştere în greutate
➢ Receptorii de la nivelul ariei postrema, centrul de reglare a vărsăturilor – efect antiemetic
Cai dopaminergice Stephen M. Stahl :
(a) calea nigro-striata;
(b) calea méso-limbica;
(c) calea méso-corticale;
(d) calea tubéro-infundibulaire;
(e) functie necunoscuta
Stahl SM. Essential Psychopharmacology.1998
Cai dopaminergice Stephen M. Stahl :
(a) calea nigro-striata;
(b) calea méso-limbica;
(c) calea méso-corticale;
(d) calea tubéro-infundibulaire;
(e) functie necunoscuta
Stahl SM. Essential Psychopharmacology.1998
Alte mecanisme:
-blocajul receptorilor colinergici / muscarinici la nivel central şi anularea tonusului
inhibitor pe care îl exercită reţeaua dopaminergică cu un dezechilibru al balanţei dopamină
/ acetilcolină cu apariţia efectelor secundare toxice de tip extrapiramidal; în periferie acest
blocaj duce la efecte atropinice

-blocarea receptorilor alfa adrenergici produce efect sedativ, tulburări ale stării de
vigilenţă, hipotensiune ortostatică, ptoză palpebrală

-blocarea receptorilor serotoninergici 5-HT2 şi 5-HT3 reprezintă apanajul neurolepticelor

atipice în reglarea balanţei dopamină – serotonină, dar şi cele clasice se pare că acţionează
pe prima subcategorie.

-blocajul receptorilor histaminergici produce sedare, acţiune antialergică şi creşterea

greutăţii corporale în combinaţie cu alte mecanisme hormonale.
Prima generatie
A doua generatie

A III a generatie

Afinitatea antipsihoticelor pentru diferite tipuri de receptori

Heterogenitate chimica, receptoriala, farmacolologica, clinica,

Criteriu - modul de acţiune
neurochimic -neurolepticele
❑blochează receptorii centrali dopaminergici
❑acţiune adrenolitică (antinoradrenergică, alfa)
❑acţiune atropinică (anticolinergică, antimuscarinică M1, M2
❑acţiune antihistaminică (anti H1)
❑acţiune antiserotoninergică (5 HT2)
• Profil farmacologic si receptograma – comparativ N clasice /N atipice

Stephen M. Stahl. Psychopharmacologie essentielle : Bases neuroscientifiques et applications pratiques 4ème

édition. Lavoisier médecine sciences. 2015.
Apariţia în 1990 a clozapinei a reaşezat principiile de evaluare a unui neuroleptic, iar noţiunea
de „antipsihotice atipice”, de esenţă clinică, s-a generalizat, răspunzând următoarelor
caracteristici:
✓Acţiune antipsihotică netă cu eficacitate în anumite cazuri de psihoze cronice rezistente la
neurolepticele clasice
✓ Acţiune bimodală sau bipolară
-la doze mici – antideficitară sau dezinhibitorie
-la doze mari – antiproductivă sau antipsihotică
✓ Puţine efecte secundare toxice de tip extrapiramidal
✓ Absenţa acţiunii centrale asupra zonei hipotalamo-hipofizare
✓ Apariţia unor noi efecte indezirabile toxice: ex.: agranulocitoza la clozapină
✓ Sunt antagonişti ai receptorilor dopaminergici de o manieră mai selectivă
✓Acţionează pe mai multe sisteme de neuromediatori simultan: efecte anticolinergice,
antiserotoninergice, etc.
 22 unitati receptoriale distincte
Profil farmacologic si receptograma clozapinei dupa Stahl
Stephen M. Stahl. Psychopharmacologie essentielle : Bases neuroscientifiques et applications
pratiques 4ème édition. Lavoisier médecine sciences. 2015.
Profil farmacologic si receptograma risperidonei dupa Stahl
Stephen M. Stahl. Psychopharmacologie essentielle : Bases neuroscientifiques et applications
pratiques 4ème édition. Lavoisier médecine sciences. 2015.
Profil farmacologic si receptograma pentru aripiprazole dupa Stahl
Molecula are trei caracteristici farmacologice principale:
❑ antagonismul serotoninergic 5HT2A,
❑ agonismul parțial D2
❑ agonismul parțial 5HT1A

-Spre deosebire de alte molecule atipice, aripiprazolul are o afinitate mai mică pentru
receptorii 5HT2A decât pentru receptorul D2. Un argument în favoarea distincției și a creării
unei a treia generații de neuroleptice.

-Aripiprazolul are capacitatea de a se comporta ca antagonist dopaminergic pe calea mezo-

limbică în care există hiperactivitate și ca agonist pe calea mezo-corticală, unde există de
obicei o hipoactivitate dopaminergică care cauzează simptomele negative și cognitive

Modularea transmiterii
dopaminergice de către
aripiprazol

Limosin F. Apport des antipsychotiques atypiques dans la prise en charge à long terme de la schizophrénie. L’Encéphale. déc
2006;32(6):1065-71.
 Indicatii majore ale neurolepticelor

Indicatia electiva si istorica a N – psihoza: schizophrenia

Psihoza paranoiaca – diminuarea starii revendicative si a reactivitatii

agitatorii a subiectului
Stari psihotice acute: bufeuri delirante, pusee procesuale in starile psihotice
cr, accese maniacale si schizofrenice

Stari confuzo-onirice idiopatice (risperidone)

Stari de agitatie (iv droperidol, tiapride in agitatiile iatrogene sau organice

ale varstnicului)

Accese maniacale si melancolice (+ antidepresive, Li)

In cura de dezintoxicare si sevraj a toxicomanilor si alcoolicilor

 Indicatii accesorii
ale neurolepticelor
➢Atenuarea expresiei somatice in cazul afectiunilor psihosomatice + psihoterapie
(Dogmatil, Risperal)

➢ Tulb neurologice:
✓ coreea Huntington
✓ hemibalism
✓ ticuri ale copilului (haloperidol, pimozide)
✓ distonii
✓ miscari coreiforme
✓ degenerescenta hepatocerebrala grava in lupusul eritematos diseminat

➢ Greata, varsaturi

➢ Vertij

➢ Algii cronice in neoplasm (levomepromazine –Nozinan)

➢ Tulb post-menopauza si bufeuri de etiologie hormonala (veralipride – Agreal)

Concentratiile serice ale principalelor neuroleptice pentru supravegherea
terapeutica in privinta atingerii zonei de “eficacitate optima”

TDM therapeutic drug monitoring

 Etiologia intoxicaţiilor cu neuroleptice

Este multiplă, în condiţiile utilizării terapeutice sau non-terapeutice

-supradozări în cadrul unor terapii psihiatrice

-accidente sau incidente terapeutice mai frecvente la copii şi la vârstnic

-apariţia unor co-ingestii intenţionale alături de alte clase de medicamente (ex.:barbiturice,

benzodiazepine, antihistaminice, antalgice, etc)

-co-ingestii intentionale cu alcool etilic cu ocazia tentativelor suicidare.

-frecvenţa acestor intoxicaţii este apreciată la 10% din cazurile care ajung la spital şi necesită
internare in sectia de terapie intensiva si reanimare.

-S-au constatat diferenţe în evoluţia intoxicaţiei funcţie de sex şi de vârstă, de exemplu :

➢ dischinezia tardivă apare mai frecvent la femei şi la vârstnici
➢ sindromul malign este predominent la tineri şi la subiecţii de sex masculin.
Simptomatologie
In intoxicaţia acută tabloul clinic este corelat cu intensitatea expunerii, iniţial
apărând:
➢ somnolenţă, ataxie, tremurături, contracţii musculare, mai rar convulsii
➢ comă „agitată” în comparaţie cu cea dată de barbiturice care este „calmă”
➢ hipotermie la doze masive
➢ tulburări psihice: agitaţie psihomotorie, delir, confuzie, halucinaţii
➢ mioză
➢tulburări respiratorii şi cardio-circulatorii: hTA, tahicardie, aritmii care pot induce
sincopă, ulterior colaps agravându-se prognosticul
➢decesul se produce prin fibrilaţie ventriculară sau stop cardiac iresuscitabil uneori la 3-5
ore de la priza toxica propriu-zisa

O caracteristică a acestor pacienţi la unitatea de primire a urgențelor este prezența

tulburărilor involuntare de mișcare:
▪ distonie cu manifestare primară la nivelul gurii, limbii, feţei şi gâtului
▪ torticolis
▪ crize oculogire
▪ opistotonus
 Grad de SNC Sistem extrapiramidal SNV
toxicitate (sist. nervos
vegetativ)
u şor Sedare Minim hTA
Ataxie mioză
Vorbire incoerentă constipaţie
Hipotermie sau vedere neclară
Hipertermie retenţie urinară

moderat Comă st. I – II Distonie Ca mai sus +

↓pragului convulsivant Akatisie Efect chinidinic cu
↓ reflexelor vasomotorii Akinezie intervale QT şi PR crescute
Dischinezie

sever Coma st. II - III Laringospasm Ca mai sus +

Hipersalivaţie Şoc hipotensiv
Distonie Aritmii
Rigiditatea extremităţilor Blocuri de conducere
intramiocardice
Insuf. renală

Gradul de toxicitate şi simptom ele aferente în intoxica ţia acută cu neuroleptice

Cardiotoxicitatea neurolepticelor a fost constatată urmare a:
➢ numeroaselor tulburări de ritm cu risc vital apărute pe parcursul terapiei

➢frecvenţei crescute a morților subite în rândul pacienţilor cu maladii psihiatrice

comparativ cu restul populaţiei

➢ evidenţei alungirii intervalului QT cu predispoziţie spre torsada vârfurilor.

Factorii de risc în amplificarea cardiotoxicităţii sunt:

▪ Prezența bradicardiei
▪ Tulburările electrolitice: hipokaliemie, hipomagneziemie ca urmare a terapiei diuretice
▪ Administrarea parenterală a neurolepticelor: IV, IM
▪ Alungirea congenitală a intervalului QT( sindr QT lung)
▪Afecțiuni cardiace tratate simultan cu alte medicamente capabile să alungească intervalul
QT sau să încetinească metabolizarea neurolepticelor
❑ Una dintre situaţiile clinice, expresie a neurotoxicităţii, care poate pune în pericol viaţa
pacientului este apariţia sindromului malign, cu o incidenţă de 0,02 - 12,2 % dintre
utilizatorii de neuroleptice şi o mortalitate estimată de 20 – 30 % (ex.: Haloperidol,
fluphenazine, clozapine, risperidone, prometazine, etc.).

❑ Sindromul neuroleptic malign este o reacție de tip idiosincrazic, relativ rara și potențial
letala, caracterizata prin dezvoltarea tulburărilor de conștiință, hipertermie, disfuncții ale
sistemului nervos autonom și rigiditate musculară.

❑ Prima descriere a sindromului neuroleptic malign a fost realizata de echipa J. Delay

(Paris), datează din 1960 si se referea la terapia cu haloperidol
 O listă a unor medicamente cunoscute (de diferite categorii) care pot provoca sindrom
neuroleptic malign

Amoxapine Antidepressant, tetracyclic

Amisulpride Nonconventional antipsychotic
Aripiprazole Nonconventional antipsychotic
Chlorpromazine Conventional antipsychotic, anticholinergic, and antihistaminic
Citalopram SSRI antidepressant
Clozapine Potent nonconventional antipsychotic
Desipramine Antidepressant, tricyclic
Domperidone Dopamine antagonist, antiemetic
Dosulepine Antidepressant, tricyclic
Droperidol Antipsychotic, antiemetic, and neuroleptanalgesic
Fluphenazine Conventional antipsychotic
Haloperidol Potent conventional antipsychotic
Lithium salts Mood stabilizer
Metoclopramide Antiemetic
Olanzapine Nonconventional antipsychotic
Paliperidone Nonconventional antipsychotic
Perphenazine Potent conventional antipsychotic
Phenelzine Antidepressant, anxiolytic, and irreversible nonselective MAOI
Prochlorperazine Antiemetic, conventional antipsychotic
Promethazine Antihistaminic, conventional antipsychotic
Quetiapine Nonconventional antipsychotic
Reserpine Antihypertensive, antipsychotic
Risperidone Nonconventional antipsychotic
Thioridazine Nonconventional antipsychotic
Valproate Anticonvulsant
Ziprasidone Nonconventional antipsychotic
Oruch R Neuropsychiatric Disease and Treatment 2017:13 161–175
Numărul cazurilor de sindr malign asociate cu antipsihotice atipice raportate de
sistemul Canadian de farmacovigilenta

Lurdes Tse et al Current Neuropharmacology, 2015, 13, 395-406

Numărul cazurilor de sindr malign asociate cu antipsihotice tipice raportate de
sistemul Canadian de farmacovigilenta
Lurdes Tse et al Current Neuropharmacology, 2015, 13, 395-406
 Criterii de diagnostic DSM IV pentru
sindronul malign
A Dezvoltarea rigidității severe a mușchilor si a unei temperaturii crescute (38-39*C) în urma
utilizării unui medicament neuroleptic

B Două (sau mai multe) dintre următoarele simptome:

- transpirații
- disfagie
- tremor
- incontinență
- tulburări ale starii de conștiența mentala (de la confuzie, delir, comă)
- mutism
- tahicardie (> 25%)
- tensiune arterială ridicată sau labilă
- leucocitoză
- semnele biologice de afectare a mușchilor (de exemplu, creșterea X 4 creatin- fosfokinazei [CPK])

C.Simptomele criteriilor A și B nu ar trebui explicate prin utilizarea unei alte substanțe (de exemplu,
fencyclidina), pritr-o boală neurologica sau alte afecțiuni medicale generale (cum ar fi de exemplu, o
encefalită virală)

D.Simptomele criteriilor A și B nu ar trebui explicate prin o boală mentală (de exemplu, tulburări de
dispoziție, catatonie)
Diagnostic and Statistical Manual (DSM)
 Mec etiopatogenic

Factori risc

Schimbari
patofiziologice

Simptome clinice

Etiopatogeneza sindr malign Lurdes Tse et al Current Neuropharmacology, 2015, 13, 395-406
Există factori de risc pentru sindr malign care necesită evaluare:

❑ Creşterea temperaturii ambientale

❑ Deshidratarea

❑ Varsta, patologie multiorganica, activitate fizica redusa

❑ Pacienţi agitaţi, cu catatonie

❑ Iniţiere rapidă şi / sau escaladarea dozei de neuroleptice

❑ Utilizarea unor doze mari si/sau asocierea neurolepticelor

❑ Sevraj la medicaţie antiparkinsoniană

❑ Utilizarea de neuroleptice tip „depôt” cu administrare IM

❑ Antecedente de tulburări afective şi/ sau tulburări organice cerebrale

❑ Antecedente de sindrom malign, channelopatie musculara (vulnerabilitate genetica)

❑Utilizarea concomitentă de alţi agenţi farmacoterapici predispozanţi: litiu,

anticolinergice, etc.
Teste de laborator utile in intoxicatia acuta cu neuroletice, inclusiv in sindr malign
Evaluarea se face în funcţie de gravitatea tabloului clinic, dar se ştie că nu există o corelaţie
foarte precisă între severitatea intoxicaţiei şi nivelul concentraţiei plasmatice a agentului /
agenţilor cauzali
Teste de rutină vor fi:
➢ hemoleucograma completă,
➢ profilul coagulării,
➢ ionograma sanguină şi urinară,
➢ nivelul gazelor sanguine paO2, paCO2,
➢ teste de funcţionalitate renală: uree, creatinină, acid uric, clearence cu creatinină,
➢ teste hepatice: ALAT, ASAT, LDH, fosfataza alcalină, GGT;
➢ nivelul creatinfosfokinazei (CPK)
➢ testele de echilibru acido-bazic,
➢examenul complet de urină, cu punerea în evidenţă a modificărilor de culoare şi a
mioglobinuriei.

➢ hemoculturi, uroculturi in sindr febril

➢ Imagistica: radiografii pulmonare, renale, computer-tomografie, RMN
➢ puncţia lombară pentru evaluarea lichidului cefalorahidian (LCR)
➢ ECG, EEG
 Tratament in intoxicatia acuta cu neuroleptice
❑ Nu există terapie antidotică bine stabilită în cazul intoxicaţiei acute cu neuroleptice.

❑Se aplică manevrele standard de resuscitare în caz de şoc, stare comatoasa, stop
cardiorespirator şi status epilepticus cu sustinerea functiilor vitale

❑Se plasează sondă urinară Foley pentru a monitoriza emisiile de urină şi se face bilanţul
hidroelectrolitic al pacientului.

❑Lavajul gastric şi administrarea cărbunelui activ: dacă se realizează în primele 2h post-

ingestie este util pentru că diminuă din absorbţia medicamentelor;
❑Datorită proprietăţilor anticolinergice ale neurolepticelor şi a diminuării motilităţii gastro-
intestinale lavajul poate fi realizat şi după 4 ore de la priza toxică cu respectarea
contraindicaţiilor.

❑Cărbunele activat administrat în doze standard, 1g / kg corp, cât mai aproape de momentul
ingestiei are un efect decontaminat foarte bun
In cazul pacienţilor cu sindrom malign protocolul terapeutic prevede:

➢ Intreruperea administrarii medicamentelor inductoare ale starii clinice grave

➢ Susţinerea funcţiilor vitale concomitent cu întreruperea totală a medicaţiei neuroleptice

➢Corectarea hipotensiunii şi a depleţiei de lichide prin soluţii perfuzabile în acord cu

bilanţul hidroelectrolitic

➢Dacă există riscul de rabdomioliză – hidratare riguroasă si alcalinizare urinară prin

administrare de NaHCO3 pe cale IV

➢ Metode de termoliză farmacologică (ex.: antipiretice) şi fizică: ventilaţie, gheaţă, etc.

Administrarea de agonişti ai receptorilor dopaminergici pentru a suprima blocada indusă

de neuroleptice:
❑Bromocriptina, agonist pe receptorul D2, pe cel serotoninergic, parţial pe D1 –
doza 7,5 – 30 mg/ zi per os divizată în 2,5 – 10 mg / doză; maxim 100 mg / zi
❑ Amantadina, acelaşi efect - 100 –300 mg/ zi per os
❑ Administrarea de Dantrolene – 1 –3 mg/ kgc IV iniţial, urmat de 10 mg / kg/ zi per os sau
IV divizat în mai multe doze.

❑ Prevenirea riscului infecţios – medicaţie antibiotică cu spectru larg

❑ Monitorizarea eventualelor complicaţii:

✓ rabdomioliză,
✓ convulsii,
✓ insuficienţă renală, respiratorie,
✓ decompensarea psihiatrică datorită sevrajului medicaţiei neuroleptice.

❑ Prevenţia pe termen lung – educarea pacientului si a apartinatorilor asupra riscului de

repetare a unui astfel de episod.
❖ Se mai recomandă controlarea convulsiilor prin administrarea de diazepam 5 –10 mg / doză
IV, Fenobarbital 15-20 mg / IV lent până la maximum 1 g;

❖ o alternativă este şi Midazolamul pentru status epilepticus - 0,01-0,05 mg /

kg corp IV, doza uzuală fiind 0,5 – 4 mg.

❖ Pentru terapia hipotensiunii se preferă încărcare de volum şi alfa-beta agonişti de tip

dopamină, epinefrină;
❖ aritmiile ventriculare beneficiază de fenitoină şi lidocaină precum şi bicarbonat de Na 1-2
mEq/ kg corp;
❖ suplimentul de săruri de Mg poate fi util în sindromul de QT prelungit;
❖ se menţine spitalizarea pentru cazurile care prezintă anomalii ECG, hTA încă 24 ore de la
normalizarea funcţiilor respective;

❖ In cazul apariţiei sindromului parkinsonian sunt necesare medicaţii corectoare de gen

levodopa şi antiparkinsoniene anticolinergice de tip:
- trihexyphenidyl (Artane) 2 - 15 mg / zi sau
- biperidene (Akineton retard) 4 – 8 mg / zi.
 Prognosticul
pacientului
❑ Prognosticul pacientului cu intoxicaţie acută neuroleptică depinde de
condiţia patologiei individuale cumulate.

❑ Cei cu tendinţă de a dezvolta aritmii, hipotensiune prelungită şi sindrom

malign repetat au un pronostic rezervat.

❑ Parkinsonismul, akatisia şi distoniile au tendinţă de remisiune la

întreruperea medicaţiei neuroleptice.

❑ In schimb diskinezia tardivă este considerată dizabilitatea

permanentizată după uzul prelungit de neuroleptice
❑ Frecventa de aparitie a sindromului malign va creste

❑ Nu există un test de laborator patognomonic pentru a identifica rapid si diagnostica

acest sindrom idiosincrazic

❑ Este necesară o monitorizare clinică periodică atentă a pacienților psihotici, în

special a celor care au început recent o terapie cu antipsihotice si au preferat
administrarea unor injecții depôt in clinicile ambulatorii si centre psihiatrice.

❑ Este clar că majoritatea medicamentelor asociate cu inducerea sindromului malign

sunt fie antipsihotice, fie antidepresive.

❑ Aceste grupuri de medicamente sunt pietre de temelie ca instrumente terapeutice în

psihiatria clinică contemporană.

❑ Terapia optimă presupune asocierea diverselor tipuri de agenti farmacologici,

fapt care mărește spectrul efectelor secundare anticipate, incluzând cele toxice
grave
◼ Pacientul cu patologie de tip psihiatric
este extrem de complex si vulnerabil,
necesitand asistenta de specialitate de
lunga durata, chiar toata viata