Translated from English to Romanian - www.onlinedoctranslator.

com

Țesuturile limfoide ale mucoasei

Datorită importanței prevenirii invaziei prin mucoasă, aceste suprafețe conțin cantități mari de țesut
limfoid. Țesuturile limfoide ale mucoasei se împart în două grupe: situsurile în care antigenele sunt
procesate și sunt inițiate răspunsurile imune (loturi inductive) și locurile în care sunt generați anticorpi și
răspunsuri mediate celular (locuri efectoare).

Site-uri inductive
Țesuturile limfoide asociate mucoasei (MALT) posedă cele trei tipuri de celule necesare inițierii
răspunsuri imune: celule T, celule B și celule dendritice. Aceste țesuturi includ țesuturi limfoide din pleoape,
mucoasa nazală, amigdale, faringe, limbă și palat (denumit în mod colectiv inelul lui Waldeyer); peticele lui Peyer;
noduli limfoizi solitari; apendicele în intestin; și numeroși noduli limfoizi în plămân. Aceste țesuturi limfoide sunt
cunoscute după acronimele lor.
Astfel, GALT (țesut limfoid asociat intestinului) este termenul colectiv pentru toți nodulii limfoizi,
Peticele lui Peyer și limfocite individuale găsite în pereții intestinali. În mod similar, BALT este acronimul folosit
pentru țesutul limfoid asociat bronhiilor din plămâni. Aceste țesuturi limfoide organizate, spre deosebire de
ganglionii limfatici, nu reacționează la antigenele străine eliberate prin limfa aferentă, ci mai degrabă le
prelevează direct de la suprafață. Amigdalele sunt deosebit de importante în inducerea imunității pe suprafețele
mucoasei. Unele organisme, însă, pot depăși apărarea amigdalelor și le pot folosi ca portal de intrare în
organism.
Suprafața intestinului este acoperită de un strat de
enterocite care formează joncțiuni strânse intercelulare și care
formează astfel o barieră eficientă atât pentru microbi, cât și
pentru macromolecule (Figura 22-6). (Sunt excluse moleculele
mai mari de aproximativ 2 kDa.) Evident, unele bacterii
agresive invazive pot deteriora această barieră și pot declanșa
răspunsuri inflamatorii și imune locale. Există două căi
alternative prin care organismele și macromoleculele pot
pătrunde în peretele intestinal intact și pot fi direcționate către
țesuturile limfoide intestinale. O cale implică pătrunderea
celulelor epiteliale specializate (celule M) găsite în epiteliu
direct peste agregate de țesut limfoid sau plasturi Peyer; celălalt implică celule dendritice care rezidă în
submucoasă dar își extind procesele citoplasmatice între enterocite în lumenul intestinal. Joncțiunile strânse
rămân intacte, dar probele de antigen pot intra în citosolul celulelor dendritice. Această rută oferă o metodă
prin care bacteriile și macromoleculele neinvazive pot fi prelevate și prezentate celulelor T din apropiere.

Plasturile lui Peyer sunt cele mai mari dintre țesuturile limfoide ale mucoasei. Un vițel nou-născut are în mod
normal aproximativ 100 de plasturi Peyer, iar acestea pot acoperi până la jumătate din suprafața ileală. Prin urmare, în
mod colectiv, intestinul conține mai multe limfocite decât splina. La rumegătoare și porci, există două tipuri de plasture
Peyer care diferă ca locație, structură și funcții. Peticele Peyer ileocecale ale rumegătoarelor sunt organe limfoide
primare, în timp ce peticele Peyer jejunale sunt organe limfoide secundare. La miei, peticele ileocecale cresc în
dimensiune de la naștere până la vârsta de 6 luni și apoi regresează, lăsând doar o mică cicatrice. În schimb, plasturii
jejunale persistă pe tot parcursul vieții adulte și continuă să joace un rol major în apărarea intestinală. Ambele tipuri de
plasture Peyer constau din mase de limfocite dispuse în foliculi și acoperite cu un epiteliu care conține celule M. Celulele
M sunt celule epiteliale specializate implicate în transportul antigenului. Au micropliuri (M) mai degrabă decât
microvilozități pe suprafața lor (Figura 22-7). Stratul de mucus tinde să se subțieze

1
 plasturii lui Peyer, astfel încât celulele M
să iasă în lumen. Celulele M fagocitază
macromoleculele și microbii pe care îi
întâlnesc, dar, în loc să le distrugă,
transportă antigenele în țesutul limfoid
de bază. Celulele M pot transporta
macromolecule solubile, cum ar fi IgA,
particule mici și chiar organisme întregi.

Proporția de celule M în
epiteliul asociat foliculilor variază de la 10%
la oameni și șoareci până la 50% la iepuri și
până la 100% în ileonul terminal al porcilor
și viței.
Site-uri Efectoare
Deși plasturii Peyer sunt plini de limfocite, majoritatea IgA este produsă în noduli limfoizi difuzi și în
plasmocite izolate împrăștiate pe pereții intestinului, în bronhii, în glandele salivare și în vezica biliară. Aceste
celule constituie cel puțin 80% din toate celulele plasmatice din organism și sunt produse mai multe IgA decât
toate celelalte clase de imunoglobuline combinate.
Celulele B

Peretele intestinal conține celule B care se divid în mod repetat ca răspuns la antigen. Unele dintre
aceste celule B care răspund migrează către ganglionii limfatici regionali și în limfaticele intestinale, de
unde ajung în ductul toracic și intră în sânge. Aceste celule B circulante IgA pozitive au o afinitate pentru
toate suprafețele corpului. Ca urmare, ei colonizează nu numai tractul intestinal, ci și tractul respirator,
tractul urogenital și glanda mamară. Astfel, amorsarea antigenului într-o locație va permite sintetiza
anticorpilor și răspunsurile secundare să apară în locații îndepărtate de locul de amorsare (Figura 22-8).
Mișcarea celulelor B IgA-pozitive de la
intestin la glanda mamară este deosebit de
importantă, deoarece oferă o cale prin care
anticorpii direcționați împotriva agenților
patogeni intestinali pot fi transferați la nou-
născut prin lapte. Administrarea orală de
antigen la o animală gravidă va avea ca
rezultat apariția anticorpilor IgA în laptele
acesteia. În acest fel, anticorpii direcționați
împotriva agenților patogeni intestinali vor
inunda
intestinul animalului nou-născut. Celulele T care provin din plasturi Peyer, de asemenea, adăpostesc în mod specific
mucoasa intestinală, folosind molecule adezive vasculare specializate. Celulele B și T care exprimă această integrină
migrează de preferință către intestin și glanda mamară.
Celulele T

Atât celulele T α/β cât și γ/δ se găsesc în peretele intestinal, dar în două locații foarte diferite.
Astfel, celulele T α/β sunt împrăștiate în toată lamina propria și în peticele lui Peyer. Celulele T γ/δ, în
schimb, sunt situate între enterocite imediat sub suprafața mucoasei, unde sunt cunoscute ca limfocite
intraepiteliale (IEL). Locația lor sugerează că joacă un rol timpuriu, critic în apărare

2
a mucoasei. IEL-urile reglează interacțiunile gazdă-microbiene la suprafața mucoasei intestinale și sunt
componente critice în prevenirea invaziei microbiotei comensale.
IEL-urile γ/δ își au originea în măduva osoasă și se maturizează în criptopatch-uri, grupuri de celule
situate chiar sub enterocite. Cryptopatches-urile conțin fiecare câteva sute de celule T imature. Situat între
celulele epiteliale, IEL-urile pot recunoaște antigenele în mod direct, posibil prin calea TLR-MyD88, precum și
receptorii lor de celule T (TCR) și secretă citokine precum interferon-γ (IFN-γ) ca răspuns. La rândul său,
interferonul stimulează macrofagele și enterocitele din apropiere să secrete oxid nitric protector.
IEL-urile sunt MHC clasa II pozitive și pot acționa ca celule prezentatoare de antigen. Acestea reglează răspunsurile
IgA celulelor B. Unele au activitate de celule ucigașe naturale (NK), în timp ce altele sunt celule T citotoxice care pot ataca
paraziții din lumenul intestinal. Ele joacă, de asemenea, un rol în repararea epiteliilor deteriorate.
Celulele T γ/δ rumegătoare recirculează continuu între suprafețele epiteliale, cum ar fi pielea sau
epiteliul intestinal și fluxul sanguin. La oi, ele sunt localizate în piele în apropierea stratului bazal al epidermei și în
dermă aproape de foliculii de păr și glandele sebacee. Sunt mai puțin frecvente în acoperirea cu lână
piele, dar sunt prezente în număr mare în pielea goală și păroasă. Ele se găsesc și în epiteliul
limbii, esofagului, traheei și vezicii urinare.

Mecanisme de protecție adaptive

Atât procesele imune mediate de anticorpi, cât și cele mediate de celule protejează suprafețele corpului. Anticorpii
produși pe suprafețele mucoasei includ IgA, IgM, IgE și IgG. Unele dintre acestea, în special IgA și posibil IgM, acționează prin
excludere imună. Celelalte, în special IgE și IgG, distrug antigenul din țesuturile de suprafață prin eliminarea imună.

Excluderea imună
În secrețiile de suprafață predomină imunoglobulina A (IgA); se găsește în cantități enorme în
salivă, lichid intestinal, secreții nazale și traheale, lacrimi, lapte, colostru, urină și secrețiile tractului
urogenital. Pentru a suferi o schimbare de clasă și pentru a produce astfel IgA, celulele B mucoase
trebuie să primească semnale de la alte celule. O anumită producție de IgA este independentă de
celulele T și necesită semnale de la celulele dendritice și celulele epiteliale prezentatoare de antigen.
Alte celule B necesită ajutor de la celulele Th2 pentru a trece la producția de IgA. Celulele dendritice
secretă citokine solubile care stimulează celulele B, inclusiv BAFF și APRIL. Celulele dendritice însele
sunt activate de unele neuropeptide intestinale, cum ar fi peptida intestinală vasoactivă (VIP). Aceste
semnale, împreună cu interacțiunile CD40-CD154, pot declanșa producția de IgA celulelor B în absența
antigenului.
Celulele B care necesită atât
antigen, cât și celule Th2 pentru
a trece la IgA sunt stimulate de
TGF-β (Figura 22-12). Alte
citokine Th2 care promovează
această schimbare includ IL-4,
IL-5, IL-6 și chiar IL-10.
Răspunsul IgA se dezvoltă
relativ lent și are un prag foarte
ridicat pentru inducție (109
bacterii). Când este stimulat,
răspunsul IgA nu crește
exponențial, ci mai degrabă într-o manieră aditivă.

3
 Monomerii IgA au o dimensiune de aproximativ 160 kDa și sunt molecule tipice cu patru catene, în formă de Y. Ele sunt de
obicei secretate ca dimeri sau polimeri mai mari legați printr-o catenă J. IgA are mai multe reziduuri suplimentare de cisteină în
lanțurile sale grele. Ca rezultat, legăturile disulfurice scurte între lanțuri compactează lanțurile și protejează legăturile vulnerabile de
proteaze.
IgA este sintetizată și secretată
de celulele plasmatice în
submucoasa intestinală, în
special în regiunea criptei.
Această IgA dimerică se leagă
de un receptor de glicoproteină
pentru polimer
imunoglobuline (pIgR)
pe suprafața bazală a
enterocitelor (Figura 22-13
). Receptorul se leagă
covalent cu domeniul Ca2 al unuia dintre monomerii IgA. Complexul IgA-pIgR legat de membrană este apoi
endocitozat și transportat activ prin enterocit. Când ajunge la suprafața exterioară, vezicula endocitară
fuzionează cu membrana plasmatică și expune complexul la lumenul intestinal. Domeniile extracelulare ale
pIgR sunt apoi scindate de proteaze astfel încât IgA, cu peptida receptor încă atașată (IgA secretorie), este
eliberată în lumen. Peptida receptor este numită componentă secretorie.
Producerea, transportul și secreția componentei secretoare au loc chiar și în absența IgA, astfel
încât componenta secretorie liberă se găsește în concentrații mari în conținutul intestinal. IgA nu este
bactericidă și nu activează complementul. Poate neutraliza virușii, precum și unele enzime virale și
bacteriene. Complexele IgAantigen se pot lega de monocite și macrofage, neutrofile și eozinofile
printr-un receptor cu afinitate scăzută, FcyR1 (CD89). Când particulele opsonizate cu IgA se leagă de
acest receptor, ele declanșează producția de superoxid, opsonizarea, citotoxicitatea mediată de celule
dependentă de anticorpi și eliberarea de mediatori inflamatori. Funcția sa cea mai importantă este de
a preveni aderarea bacteriilor și virușilor la suprafețele epiteliale - excluderea imună. Dacă bacteriile
sau virușii nu pot adera la enterocite,
Deoarece IgA este transportată prin enterocite, poate acționa și în
interiorul acestor celule (Figura 22-14). Astfel, IgA se poate lega de
proteinele virale nou sintetizate în interiorul acestor celule și poate
întrerupe replicarea virală. În acest fel, IgA poate preveni creșterea
virală înainte ca integritatea epiteliului să fie deteriorată. Acesta este un
exemplu unic de anticorp care acționează într-o locație intracelulară.

A doua funcție unică a IgA intracelulară este de a

excreta antigenele străine. Astfel, IgA se poate lega de
antigenele care au pătruns în submucoasă. Odată legați,
complexele de antigen IgA se vor lega de pIgR și vor fi
transportate în mod activ înapoi prin enterocite în lumenul
intestinal.
Prin urmare, IgA poate acționa la trei niveluri diferite pentru
excludeți antigenele străine: în submucoasa, în enterocite și în lumenul intestinal.

4
 La unele specii, cum ar fi șobolani, iepuri și găini, până la 75%
din IgA produsă în peretele intestinal poate difuza în circulația
sanguină portală și poate fi transportată la ficat (Figura 22-15
). La aceste specii, hepatocitele exprimă pIgR. IgA transmisă
prin sânge se poate lega de aceste hepatocite și este
transportată prin citosol pentru a fi eliberată în canaliculii
biliari. Bila este, prin urmare, calea majoră prin care IgA
ajunge în intestin la aceste specii. Este, de asemenea, o cale
prin care antigenele legate de IgA circulante pot fi
îndepărtate din organism. Cu toate acestea, la mamiferele
domestice majore (câini, rumegătoare și porci), mai puțin de
5% din IgA intră în bilă.

Imunoglobulina M
Cele mai timpurii imunoglobuline găsite în intestinul nou-născutului sunt din clasa IgM. IgM se va lega,
de asemenea, la pIgR și este transportată prin enterocit la lumen. Din cauza structurii sale, totuși, IgM secretorie
este mult mai susceptibilă la proteaze decât IgA secretorie.
Eliminarea imună
Imunoglobulina E
Deoarece IgA nu activează complementul, funcționează prin excludere imună. Există însă o a doua linie
de apărare care distruge antigenul care pătrunde în bariera mucoasei (eliminare imună). Aceasta este mediată de
IgE.
Celulele producătoare de IgE se găsesc în principal
pe suprafețele corpului, mai degrabă decât în
ganglionii limfatici sau splină. IgE se leagă de
receptorii mastocitari Fc din mucoasa intestinului, a
tractului respirator și a pielii. Dacă organismele
invadatoare evadează IgA și au acces la țesuturi, vor
fi declanșate răspunsuri mediate de IgE (Figura 22-16
). Aceste răspunsuri implică degranularea rapidă a
mastocitelor și eliberarea moleculelor lor vasoactive
în țesuturile din jur. Aceste molecule vasoactive
provoacă inflamație acută, cresc permeabilitatea
vaselor mici de sânge și favorizează scurgerea
fluidelor între enterocite, ducând la scurgerea
mucusului care conține cantități mari de IgG.
Astfel, IgA și IgE lucrează împreună. IgA este în mod normal prima linie de apărare, iar IgE servește ca sistem
de rezervă. Dacă producția de IgA este defectă, răspunsul IgE poate fi declanșat în exces. Ca rezultat, nivelurile scăzute
de IgA au ca rezultat creșterea producției de IgE și dezvoltarea de răspunsuri alergice la alimente și antigenele inhalate.

Imunoglobulina G
La rumegătoare (în special bovine), IgG1, nu IgA, este imunoglobulina secretorie majoră din colostru și lapte.
Acest lucru se datorează transferului selectiv din fluxul sanguin în glanda mamară. Pe alte suprafețe corporale la
rumegătoare, totuși, IgA rămâne imunoglobulina predominantă, deși IgG1 este de asemenea prezentă. IgG2 este, de
asemenea, transferată în intestin și saliva la rumegătoare. IgG poate avea o mai mare protecție

5
semnificație în tractul respirator decât în intestin deoarece acolo este mai puțin probabil să fie degradat de
proteaze.
Imunitate pe piele
Pielea este prima linie de apărare împotriva multor invadatori microbieni. Îndeplinește această funcție în mod
eficient și puține bacterii pot pătrunde în pielea intactă fără ajutor. Servește ca o barieră fizică puternică, completată de
descuamare continuă, deshidratare și un pH scăzut din cauza acizilor grași din sebum. În plus, pielea poartă o floră
bacteriană rezidentă care exclude bacteriile și ciupercile patogene. Dacă această floră a pielii este perturbată,
proprietățile sale protectoare sunt reduse și poate rezulta invazia microbiană. Astfel, infecțiile pielii tind să apară în
zone precum axila sau inghinala, unde atât pH-ul, cât și umiditatea sunt ridicate. În mod similar, animalele forțate să
stea în apă sau noroi prezintă o frecvență crescută a infecțiilor piciorului pe măsură ce pielea devine umedă, structura
sa se descompune și flora rezidentă se modifică ca răspuns la modificările mediului local.

Pielea are o multitudine de apărări înnăscute, de la propria floră microbiană până la producerea de peptide
antimicrobiene puternice de către keratinocite. Un număr mare de gene pentru peptidele antimicrobiene au fost
identificate în pielea normală, iar acestea sunt exprimate în mai multe locații de pe suprafața corpului.
Pielea participă, de asemenea, la sistemul imunitar adaptiv prin captarea antigenului de către o rețea de
mai multe populații de celule dendritice dermice. Cele mai cunoscute dintre acestea sunt celulele Langerhans. Celulele
Langerhans pot lega antigenul exogen și îl pot prezenta celulelor T helper din apropiere. Acestea reprezintă 50% până
la 70% din celulele dendritice din pielea de porc. Pielea sănătoasă conține o populație de celule T situate în principal în
stratul bazal asociat cu celulele Langerhans. Celulele CD4+ și CD8+ sunt prezente în număr egal. La oameni și șoareci,
acestea sunt predominant celule T α/β. La mamiferele domestice multe sunt celule T γ/δ. La bovine, de exemplu, 44%
din celulele T dermice sunt γ/δ pozitive.
Cele trei subseturi majore de celule Th sunt prezente. Th1 și Th2 joacă un rol cheie în apărare. Celulele Th17 sunt de
importanță în bolile inflamatorii ale pielii, cum ar fi dermatita atopică. De asemenea, a fost identificat un subset
de celule T circulante care adăpostesc pielea și produc IL-22 (celule Th22). IL-22 pare să joace un rol important în
menținerea funcției de barieră pe suprafețele corpului expuse. Promovează imunitatea antimicrobiană,
inflamația și repararea țesuturilor.
Dacă un antigen este injectat intradermic, cum se întâmplă atunci când o căpușă mușcă un animal, antigenul
este captat de celulele Langerhans și este prezentat celulelor T pielii, stimulând astfel un răspuns imunitar rapid și
eficient. O reacție similară are loc atunci când substanțele chimice reactive sunt vopsite pe piele. Spălaturile cutanate
conțin imunoglobuline. De exemplu, la bovine, IgM, IgG1 și IgG2 seric traversează pielea prin transudație, dar IgA pare
a fi sintetizată local.
Celulele majore ale pielii epidermice, keratinocitele, servesc ca santinelele imune și sunt participanți activi
la apărarea pielii. În condiții normale, celulele precursoare ale keratinocitelor se divid și reînnoiesc continuu
epiderma într-o manieră coordonată. Dacă pielea este rănită sau inflamată, modificările moleculelor de adeziune,
receptorilor de suprafață și mediul citokinelor modifică comportamentul keratinocitelor. Dacă inflamația este
prelungită, se pot dezvolta leziuni severe ale pielii.
Modelele moleculare asociate daunelor (DAMP) generate de traume sau de lumina ultravioletă se vor declanșa
formarea inflamasomului. Keratinocitele exprimă multiple PRR, cum ar fi receptorii de lectină de tip TLR și C,
astfel încât sunt capabili să recunoască PAMP-urile asociate cu invazia microbiană. La o stimulare adecvată, ei pot
produce un amestec complex de interleukine, interferoni și alte citokine, factori de creștere, chemokine,
catelicidine și defensine multiple, toate care ajută la excluderea microbilor care caută să pătrundă în piele.
Keratinocitele exprimă MHC clasa II și pot servi ca celule prezentatoare de antigen.

Tda, hipersensibilitate reacțiile sunt o formă de inflamație acută care rezultă din interacțiunea antigenelor cu
IgE legată de mastocite. Acest lucru duce la eliberarea conținutului de granule de mastocite (Figura 28-1).

6
Conținutul de granule provoacă, la rândul său, inflamație acută. Beneficiile acestui tip de inflamație sunt neclare, dar
are o semnificație clinică majoră în medicina veterinară.
Toate animalele sunt expuse la antigeni de mediu din
alimente și aerul inhalat. Majoritatea animalelor
normale răspund la aceste antigene producând
anticorpi IgG sau IgA și nu există nicio consecință
clinică evidentă. Unele animale, totuși, pot răspunde la
antigenele de mediu prin montarea unui răspuns Th2
exagerat și produc cantități excesive de anticorpi IgE.
Aceste animale sunt cele care dezvoltă reacții de
hipersensibilitate de tip I sau alergii. Producția excesivă
de IgE se numește atopie și se spune că indivizii afectați
sunt atopici. Dezvoltarea atopiei și a tipului I
hipersensibilitatea depinde de interacțiunea dintre gene și factorii de mediu. Genetica atopiei și a alergiei este
complexă. Dacă ambii părinți sunt atopici, majoritatea descendenților lor vor fi și ei atopici și vor suferi de alergii. Dacă
doar un părinte este atopic, procentul de descendenți atopici variază. Există, de asemenea, o predispoziție de rasă la
atopie la câini. De exemplu, dermatita atopică este cel mai frecvent observată la Terrieri (Bull, Welsh, Cairn, West
Highland White, Scottish), dalmați și setteri irlandezi, deși câinii care nu sunt de rasă pură pot fi, de asemenea, afectați.
Eritabilitatea dermatitei atopice la Labrador și Golden Retriever este estimată la o valoare relativ mare de 0,47. La cai,
nivelurile ridicate de IgE sunt asociate cu anumite haplotipuri ELA-DRB.
Factorii de mediu precum infecțiile din copilărie influențează, de asemenea, dezvoltarea bolilor atopice
în oameni. Copiii care au avut mai multe infecții atunci când sunt mici par a fi mai puțin susceptibili de a dezvolta alergii
decât cei care nu au fost expuși la astfel de infecții. Pe de altă parte, contactul cu alergenii în prima zi de viață
predispune cățeii să dezvolte niveluri semnificativ mai mari de IgE decât cățeii sensibilizați la vârsta de 4 luni.

Există o credință tot mai mare că dezvoltarea sistemului imunitar, și mai ales tendința de a
dezvolta alergii, este reglată de microflora intestinală. Este posibil ca marea creștere a bolilor alergice
observată în țările dezvoltate să fie influențată de modificările microflorei determinate de modificările
dietei sau de utilizarea antibioticelor. Animalele normale infestate de viermi paraziți și insecte tind, de
asemenea, să producă cantități mari de IgE. Se crede că răspunsul IgE ar fi putut evolua în mod
specific pentru a contracara aceste organisme. Chitina, biopolimerul care conferă rigiditate structurală
ciupercilor, insectelor și helminților, induce acumularea de celule precum eozinofilele și bazofilele în
țesuturi și poate fi un declanșator cheie al unora dintre aceste reacții alergice. Într-adevăr,

Este interesant de observat că câinii atopici și parazitați pot avea niveluri reduse de IgA, o observație care
susține conceptul că o deficiență de IgA poate predispune la o creștere compensatorie a producției de IgE.
Imunoglobulina E este o imunoglobulină cu structură convențională cu patru lanțuri și are aproximativ 200 kDa
in marime. Se găsește în ser în cantități extrem de mici (9 până la 700 μg/mL la câini), iar timpul său de înjumătățire este de
doar 2 zile. Cea mai mare parte a IgE a organismului este ferm legată de receptorii Fcε de pe mastocitele tisulare, unde are un
timp de înjumătățire de 11 până la 12 zile. Unele subclase de IgG se pot lega, de asemenea, la receptorii mastocitelor și pot
media reacțiile de hipersensibilitate de tip I. De exemplu, IgG4 este asociată cu dermatita atopică la câine. Cu toate acestea,
afinitatea acestor subclase pentru mastocite este mult mai mică decât cea a IgE și au o semnificație clinică mult mai mică.

Producția de imunoglobuline E

7
 Indivizii atopici sunt predispuși să genereze celule Th2. Celulele Th2
produc interleukină-4 (IL-4), IL-5 și IL-13. Aceste citokine, împreună cu co-
stimularea de la CD40, declanșează sinteza IgE celulelor B. IL-4 este, de
asemenea, produsă în cantități semnificative de mastocitele stimulate.
Această IL-4 derivată din mastocit poate modifica echilibrul celulelor
ajutătoare și poate crește și mai mult producția de celule Th2 și eliberarea
de IL-4 (Figura 28-2). Unii oameni alergici supraexprimă IL-4, ceea ce duce
la o activitate excesivă a celulelor Th2 și la creșterea producției de IgE.
Receptorii de imunoglobuline E
Există două tipuri de receptori IgE: FcεRI cu afinitate mare și
FcεRII cu afinitate scăzută (CD23). Există două forme de FcεRI. O
formă se găsește pe mastocite, bazofile, neutrofile și eozinofile.
Această formă constă din patru lanțuri, unul α, unul β și două
lanțuri γ (αβγ2). Lanțul α leagă IgE, lanțul β stabilizează complexul,
iar lanțurile γ servesc ca traductoare de semnal. (Acest lanț γ este,
de asemenea, un traductor de semnal în FcyRI, FcyRIII și γ/δ TCR.)
Afinitatea FcεRI pentru IgE este foarte mare (10-10 M), așa că se
leagă aproape ireversibil. Prezența FcεRI asigură că mastocitele
sunt acoperite în mod constant cu IgE. A doua formă de FcεRI
constă din trei lanțuri: un lanț α și două lanțuri γ (αγ2). Se găsește
pe celulele dendritice și monocite prezentatoare de antigen.

Când un antigen se leagă de IgE și complexul se leagă de acest receptor, acesta este ingerat și tratat ca antigen
exogen. Expresia FcεRI pe celulele prezentatoare de antigen este îmbunătățită de IL-4 din celulele Th2. Astfel se
dezvoltă o buclă de feedback pozitiv (bucla alergică) (Figura 28-4). Celulele de procesare a antigenului prezintă
antigenul mai eficient celulelor Th2. Celulele Th2 secretă apoi IL-4 și sporesc producția de IgE.
Al doilea receptor IgE, FcεRII (CD23), este o selectină găsită pe celulele B, celulele natural killer (NK), macrofage,
celule dendritice, eozinofile și trombocite. Pe lângă legarea IgE, FcεRII se leagă și de receptorul de complement CR2
(CD21) (Figura 28-5). Astfel, celulele B care exprimă FcεRII se vor lega CR2 de alte celule B, celule T și celule dendritice.
Prin legarea celulelor B de celulele dendritice, FcεRII îmbunătățește supraviețuirea celulelor B și promovează producția
de IgE.
Mastocitele se știe de multă vreme că joacă un rol cheie în bolile alergice. De asemenea, joacă un rol major
în imunitatea înnăscută. Deoarece sunt situate aproape de suprafețele corpului, precum și capacitatea lor de a elibera
molecule proinflamatorii în câteva secunde, mastocitele servesc ca celule santinelă. Sunt acoperite de o matrice

8
de receptori care le permit să reacționeze ca răspuns la mulți stimuli diferiți. De exemplu, ei eliberează molecule
inflamatorii ca răspuns la invazia microbiană sau la deteriorarea țesuturilor. Această eliberare are loc în mod
normal într-o manieră controlată și asigură că severitatea și tipul inflamației sunt adecvate nevoilor imediate ale
organismului.
Mastocitele sunt celule mari, rotunde (15 până la 20 μm în diametru) împrăștiate în tot corpul în țesutul
conjunctiv, sub suprafețele mucoasei, în piele și în jurul nervilor. Ele se găsesc în cel mai mare număr în locurile
din corp expuse la potențiali invadatori, cum ar fi sub piele sau în intestin și căile respiratorii. În aceste locații sunt
situate aproape de vasele de sânge, unde pot regla fluxul sanguin și pot influența migrația celulară. Ele sunt ușor
de recunoscut, deoarece citoplasma lor este plină dens cu granule mari care se colorează foarte puternic cu
coloranți precum albastrul de toluidină. Aceste granule maschează adesea nucleul mare, în formă de fasole.
(Mastocitele sunt numite așa pentru că, fiind pline de granule, erau considerate a fi „celule bine
hrănite” [germanăMastzellen]).
Mastocitele provin din celulele stem mieloide din măduva osoasă. Precursorii lor emigrează în țesuturi,
unde se maturizează și supraviețuiesc câteva săptămâni sau luni. La rozătoare, mastocitele din țesutul conjunctiv
și piele și din mucoasa intestinală diferă atât din punct de vedere chimic, cât și structural. De exemplu, țesutul
conjunctiv și mastocitele pielii sunt bogate în histamină și heparină, în timp ce mastocitele intestinale conțin
sulfat de condroitină și au puțină histamină în granule. Deși mastocitele din țesutul conjunctiv rămân la niveluri
relativ constante, mastocitele mucoasei pot prolifera. S-a sugerat că mastocitele mucoasei răspund în mod
specific la invazia de către viermi paraziți.
Mastocitele joacă un rol cheie în inflamație, deoarece atunci când întâlnesc microorganisme invadatoare
se degranulează, eliberându-și granulele în țesuturi. Granulele lor eliberează apoi molecule care provoacă inflamație
acută. Mulți stimuli diferiți pot declanșa degranularea mastocitelor. Cel mai bine recunoscut dintre acestea implică IgE.
IgE și antigenul împreună pot declanșa degranularea mastocitelor și pot genera boli alergice. Cu toate acestea, alergiile
nu sunt decât un tip special de inflamație.
Numeroase alte semnale pot activa mastocite, inclusiv citokine, chemokine, agenți chimici,
stimuli fizici, veninuri de insecte și animale și viruși. Multe modele moleculare asociate leziunilor (DAMP), inclusiv
defensinele, anafilatoxinele, neuropeptidele, adenozina și endotelinele (peptide mici din celulele endoteliale),
declanșează, de asemenea, degranularea mastocitelor.
Mastocitele exprimă diverși receptori de recunoaștere a modelelor (PRR) care le permit să
recunoască agenții patogeni. Acestea includ TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR7 și TLR9 și un receptor de
manoză (CD48). Expresia și răspunsul la liganzii TLR pot diferi între populații și locații. Mastocitele posedă și
receptori pentru unele componente ale complementului.
Declanșarea TLR-urilor lor face ca mastocitele să elibereze diferite amestecuri de mediatori. Astfel,
peptidoglicanii bacterieni care acționează prin TLR2 stimulează eliberarea de histamină, în timp ce lipopolizaharidele
care acționează prin TLR4 nu o fac. Mastocitele își pot folosi seturile de receptori pentru a distinge între diferiți agenți
patogeni și pentru a elibera o combinație selectată de citokine, chemokine și alți mediatori inflamatori, în funcție de
natura stimulului.
Răspunsul mastocitelor la antigen

9
 Deși există numeroase moduri prin care mastocitele
pot fi activate, cel mai bine studiat dintre acestea este
mediată de IgE legată de FcεRI pe suprafața
mastocitelor (Figura 28-8). Un mastocit acoperit în
acest mod este amorsat pentru a lega antigenul.
Mastocitul poate locui în țesuturi, cu IgE atașată
acționând ca o mină într-un câmp minat. Dacă un
antigen întâlnește mastocita și leagă două molecule de
IgE legate, mastocitarul este declanșat să-și elibereze
granulele și conținutul lor în țesuturile din jur.
Această declanșare a exocitozei granulare este
iniţiat atunci când o moleculă de antigen leagă două
FcεRI și activează mai multe tirozin kinaze. Acestea, la rândul lor, activează fosfolipaza C, ducând la
producerea de diacilglicerol și inozitol trifosfat. Acești mediatori
cresc apoi calciul intracelular și activează mai multe proteine
kinaze. Aceste proteine kinaze fosforilează miozina în
citoschelet și fac ca granulele să se deplaseze la suprafața celulei.
Membranele granulare fuzionează apoi cu membrana
plasmatică, iar conținutul lor este eliberat în lichidul extracelular (
Figura 28- 9).
Legătura încrucișată a două FcεRI de către un antigen activează,
de asemenea, fosfolipaza A, care acționează asupra fosfolipidelor
membranei pentru a produce acid arahidonic. Alte enzime transformă
apoi acidul arahidonic în leucotriene și prostaglandine. În cele din urmă,
protein kinazele promovează transcripția și expresia genelor care
codifică pentru multe citokine diferite, precum și genele pentru
ciclooxigenaze și lipoxigenază.
Aceste răspunsuri ale mastocitelor sunt extrem de rapide. Pentru
de exemplu, degranularea are loc în câteva secunde după ce antigenul se leagă de IgE. Deoarece eliberarea este
rapidă și extinsă, se dezvoltă o inflamație acută bruscă. Mastocitele degranulate nu mor, dar, cu timpul, își vor
regenera granulele. În inflamația normală, mastocitele își pot elibera mediatorii inflamatori relativ lent într-un
proces numit degranulare fragmentară.
Degranularea mastocitelor este evenimentul central în dezvoltarea reacțiilor alergice (de
hipersensibilitate de tip I). Conținutul acestor granule constă dintr-un amestec de molecule proinflamatorii
puternice. Acum este recunoscut că există subseturi distincte de granule în interiorul mastocitelor și că aceste
subseturi diferite pot fi eliberate în condiții diferite. Unele granule din mastocitele de șoarece conțin serotonină
sau catepsină D, în timp ce altele conțin histamină și factor de necroză tumorală-α (TNF-α). Diferiți stimuli asociați
cu izoforme specifice ale proteinelor de fuziune membranară determină ce subseturi de granule sunt exocitate și,
astfel, care mediatori sunt eliberați. Semnificația acestui lucru constă în posibilitatea ca diferite forme clinice de
alergie să fie determinate de subsetul de granule eliberat. Unele manifestări alergice mai puțin tipice pot fi
rezultatul eliberării conținutului diferitelor subseturi de granule. De asemenea, tratamentul adecvat al alergiilor
poate diferi în funcție de amestecul de mediatori inflamatori eliberați.
Mediatori derivați din mastocite
Granulele mastocitelor sunt încărcate cu un amestec complex de mediatori inflamatori, enzime și citokine.
Declanșarea IgE legată de receptor de către antigen face ca mastocitele să degranuleze și să elibereze moleculele
stocate, ceea ce declanșează producția de noi mediatori. Toate aceste molecule (atât preformate, cât și

10
nou sintetizate) generează inflamația acută caracteristică răspunsului de hipersensibilitate de tip I (
Figura 28-11).
Cele mai importante includ
histamina, serotonina,
prostaglandine, si
leucotriene. Mastocitele secretă
mai multe citokine, chitinaze și
chemokina CCL3. Aceste citokine
sunt proinflamatorii sau
promovează răspunsurile Th2 sau
ambele.
Niveluri ridicate ale acestor
citokine se găsesc în țesuturi
lichide în reacțiile alergice. Nu este o coincidență că mastocitele produc și secretă și chitinaze. Chitina se găsește
în mod caracteristic în insecte, ciuperci și helminți, iar producția de chitinaze susține sugestia că reacțiile alergice
ar fi putut evolua pentru a combate acești invadatori. Chitina în sine este un alergen cheie în unele infecții cu
helminți.
În timpul infecției, mastocitele eliberează, de asemenea, mici granule care conțin heparină care conțin și un
amestec de citokine. Sunt bogate în special în TNF-α. Aceste particule sunt transportate în limfa aferentă către
ganglionii limfatici drenați, unde declanșează schimbări în comportamentul celulelor. Prezența heparinei stabilizează
TNF-α, astfel încât acesta persistă mult timp după livrarea la un ganglion limfatic.
Interleukina-33 este un membru al familiei IL-1 care joacă un rol important în inflamație și promovează
răspunsurile Th2 care conduc la alergii (Figura 28-12).
Spre deosebire de IL-1 și IL-18, este produsă ca o
moleculă activă de 18 kDa care nu necesită
scindarea unui precursor. Este produs de celulele
musculare netede, celulele epiteliale, fibroblastele
keratinocite, celulele dendritice și macrofagele
activate. IL-33 scapă, de asemenea, atunci când
celulele suferă necroză și are activități similare cu
HMGB1. În prezența IgE, IL-33 se leagă de un
receptor de pe mastocite, bazofile și celule Th2.
Atunci când este legat de mastocite, induce
degranularea acestora și astfel declanșează
anafilaxia acută în absența antigenului.
IL-33 nu poate media singură această degranulare. Mastocitele trebuie sensibilizate prin expunere prealabilă la IgE. De
asemenea, activează bazofilele și induce diferențierea bazofilelor de celulele măduvei osoase.
IL-33 este crescută la oamenii care suferă de șoc anafilactic și în țesuturile umane atopice. Se găsește în
concentrații mari în plămânii oamenilor cu astm bronșic sever. IL-33 este produsă în principal pe suprafețele mucoasei
din plămâni și intestin. Stimulează supraproducția de mucus și hipertrofia celulelor caliciforme. IL-33 joacă, de
asemenea, un rol în artrita reumatoidă prin stimularea eliberării mediatorilor inflamatori ai mastocitelor. Celulele
endoteliale sunt sursa majoră de IL-33 în articulațiile afectate. Este posibil ca IL-33 să fie un mediator cheie al altor
forme de boală atopică, cum ar fi dermatita atopică, precum și un activator al mastocitelor în leziunile celulare acute.

Reglarea degranulării mastocitelor

11
 Mastocitele exprimă doi receptori de suprafață pentru catecolamine numiți adrenoceptori α și β. Acești
receptori legați de proteina G au efecte opuse. Moleculele care stimulează adrenoreceptorii α (cum ar fi norepinefrina și
fenilefrina) sau blochează adrenoreceptorii β (cum ar fi propranololul) îmbunătățesc degranularea mastocitelor. În
schimb, moleculele care stimulează receptorii β sau blochează receptorii α inhibă degranularea mastocitelor.
Stimulatorii β includ izoproterenol, epinefrină și salbutamol și sunt utilizați pe scară largă în tratamentul alergiilor.
Blocanții receptorilor β îmbunătățesc degranularea mastocitelor și favorizează alergiile. Unii agenți patogeni respiratori
precumBordetella pertussis și Haemophilus influenzae poate provoca blocarea β. Ca rezultat, căile respiratorii ale
animalelor infectate sunt mai susceptibile de a deveni grav inflamate din cauza degranulării mastocitelor. Aceste infecții
pot, de asemenea, predispune animalele la dezvoltarea de alergii respiratorii.
Reglementarea răspunsului la mediatorii mastocitari
Adrenoceptorii α și β se găsesc nu numai pe mastocite, ci și pe celulele secretoare și musculare netede
din întregul corp. Stimulatorii α provoacă vasoconstricție și pot fi de folos tensiunii arteriale. Stimulatorii β
mediază relaxarea mușchilor netezi și, prin urmare, pot reduce severitatea contracției mușchilor netezi.
Stimulatorii α și β puri au o utilizare limitată în tratamentul bolilor alergice, deoarece fiecare singur este
insuficient pentru a contracara toate efectele factorilor derivați din mastocite.
Epinefrina (sau adrenalina), pe de altă parte, are atât activitate adrenergică α, cât și β. Pe lângă faptul că provoacă
vasoconstricție la nivelul pielii și viscerelor, efectele sale β determină relaxarea mușchilor netezi. Această combinație de efecte
este potrivită pentru a combate vasodilatația și contracția mușchilor netezi produse în hipersensibilitatea de tip I. În mod ideal,
epinefrina ar trebui să fie disponibilă ori de câte ori potenţialii alergeni sunt administraţi animalelor.

Mastocitele în infecții
Mastocitele joacă un rol important atât în imunitatea antimicrobiană, cât și în cea antiparazită. Ei pot
răspunde în câteva secunde sau minute la invazia microbiană. Ei posedă o gamă largă de PRR și sunt capabili să
recunoască antigenul indirect prin receptorii lor Fc. Stimularea cu lipopolizaharidă a mastocitelor TLR4 poate
induce producția de citokine în absența degranulării. Permeabilitatea vasculară crescută datorită mediatorilor
derivați din mastocite promovează procesul inflamator. De asemenea, ei eliberează peptide antimicrobiene
preformate, cum ar fi catelicidinele. Triptaza și chimazele mastocitare au activitate antibacteriană și
antiparazitică. Neutrofilele sunt atrase de leucotrienele derivate din mastocite.
Reacție în fază târzie
Când antigenul este injectat în pielea unui animal alergic, apar două valuri de inflamație. Acolo
este un răspuns inflamator acut imediat care apare în decurs de 10 până la 20 de minute ca urmare a eliberării
mediatorilor mastocitari preformați. Aceasta este urmată câteva ore mai târziu de un al doilea val numit reacție de fază
târzie, care atinge vârful la 6 până la 12 ore și apoi se diminuează treptat. Această reacție de fază târzie este
caracterizată prin roșeață, edem și prurit. Se crede că această reacție târzie rezultă din eliberarea de mediatori
inflamatori de către celulele T, celulele endoteliale, neutrofilele și macrofagele atrase de factorii chemotactici ai
mastocitelor. Celulele Th17 pot juca un rol în acest proces tardiv.
Bazofile
Cele mai puțin numeroase granulocite, bazofilele, sunt numite așa deoarece granulele lor citoplasmatice se
colorează intens cu coloranți bazici, cum ar fi hematoxilina. Bazofilele constituie aproximativ 0,5% din leucocitele din
sânge. Ele nu se găsesc în mod normal în afara fluxului sanguin, dar pot pătrunde în țesuturi sub influența unor
chemokine derivate din celulele T. Granulele bazofile conțin un amestec complex de molecule vasoactive similare cu
cele găsite în mastocite. Importanța rolului bazofilelor în raport cu cel al mastocitelor în anafilaxia sistemică acută este
neclară. Bazofilele sunt celule relativ neobișnuite în sânge, în timp ce mastocitele sunt numeroase în țesuturi. Ambele
tipuri de celule contribuie la anafilaxia sistemică. La șoareci, bazofilele și mastocitele se dezvoltă dintr-o celulă stem
comună.

12
 Bazofilele posedă receptori FcεRI și astfel leagă IgE. Antigenele care se leagă de această IgE vor induce
degranularea bazofilelor și eliberarea de mediatori vasoactivi. Bazofilele pot media, de asemenea, anafilaxia sistemică
mediată de IgG, deoarece posedă FcyR și leagă complexele imune care conțin IgG. Bazofilele eliberează factorul de
activare a trombocitelor (PAF), o lipidă, ca răspuns la stimularea mediată de IgG1. PAF este cu aproximativ 10.000 mai
eficient decât histamina în creșterea permeabilității vasculare. Astfel, există două căi distincte în anafilaxia la șoarece:
una mediată de bazofile și una mediată de mastocite.
Deși mastocitele induc inflamație acută, bazofilele mediază probabil mai multe stări alergice
cronice, cum ar fi dermatita alergică cronică. Acest lucru poate fi relevant pentru acele situații la animalele
domestice în care pare să existe o relație mică între nivelurile de IgE și severitatea bolilor alergice. Poate că
aceste animale folosesc și o cale bazofil-IgG1.
Bazofilele pot iniția răspunsuri CD4+ Th2 conduse de alergeni și helminți funcționând ca celule
prezentatoare de antigen. Bazofilele pot capta antigenul prin anticorpi legați de FcR. Când sunt activate, ele
produc IL-4 și IL-6, iar unele bazofile exprimă și MHC clasa II. Ei pot endocitoza, procesa și prezenta antigene
solubile, dar nu antigene sub formă de particule. IL-4 și IL-6 conduc diferențierea Th2 și, în consecință,
promovează răspunsurile IgE.
Eozinofile
Țesuturile care suferă reacții de hipersensibilitate de tip I conțin în mod caracteristic un număr mare de
eozinofile. Aceste celule sunt atrase de locurile de degranulare a mastocitelor, unde se degranulează și eliberează
propriile molecule active biologic. Eozinofilele pot fi considerate celule efectoare terminale ale răspunsului
alergic.
Eozinofilele sunt celule polimorfonucleare, puțin mai mari decât neutrofilele, cu granule citoplasmatice
care se pătează intens cu colorantul roșu eozină. Ei își au originea în măduva osoasă și petrec aproximativ 30 de minute
circulând în sânge înainte de a migra în țesuturi, unde au un timp de înjumătățire de aproximativ 12 zile. Proporția
eozinofilelor dintre leucocite din sânge variază foarte mult, deoarece este afectată de prezența paraziților. Valorile
normale variază de la 2% la câini până la aproximativ 10% la bovine.
Eozinofilele conțin două tipuri de granule. Granulele lor mici, primare conțin arilsulfatază,
peroxidază și fosfatază acidă. Granulele lor cristaloide mari au un miez de proteină de bază majoră (MBP)
înconjurat de o matrice care conține proteină cationică eozinofilă (ECP), peroxidază eozinofilă (EPO) și
neurotoxină derivată din eozinofile (EDN).
Activarea eozinofilelor
Trei mecanisme sunt implicate în
mobilizarea eozinofilelor (Figura 28-17).
În primul rând, atât celulele Th2, cât și
mastocitele produc IL-5 și chemokinele cunoscute
sub numele de eotaxine care stimulează
eliberarea de eozinofile din măduva osoasă.
Astfel, celulele Th2 mobilizează eozinofilele în
același timp în care stimulează răspunsurile IgE.
În al doilea rând, aceste eozinofile
sunt atrase de locurile de degranulare a
mastocitelor de molecule cum ar fi
eotaxinele, histamina și produsul său de
degradare acid imidiazolacetic, leucotrienă
B4, 5-hidroxitriptamina (5-HT) și PAF.
Eozinofilele activate sunt atrase în special de CXCL8 (IL-8) complexat la IgA.

13
 În al treilea rând, unii alergeni comuni activează direct eozinofilele, stimulând chemotaxia acestora și
reglând expresia CR3. Odată ce ajung la locurile de degranulare a mastocitelor, eozinofilele sunt activate de
aceleași molecule.
Mobilizarea și activarea eozinofilelor sporesc capacitatea lor de a ucide paraziții și susțin credința că
funcția majoră a răspunsurilor mediate de IgE este controlul paraziților helminți. Eozinofilele activate
exprimă molecule MHC clasa II și pot servi ca celule prezentatoare de antigen.
Degranularea eozinofilelor și mediatori
Deși eozinofilele pot fagocita particule mici, ele sunt mult mai potrivite pentru distrugerea extracelulară a
paraziților mari, deoarece se pot degranula în fluidul înconjurător. Eozinofilele își pot elibera granulele prin
exocitoză sau, mai frecvent, pot suferi degranulări fragmentare. În acest proces, mici vezicule înmuguresc de pe
granulele secundare și sunt eliberate în țesuturile extracelulare. Această degranulare are loc ca răspuns la
paraziții acoperiți cu IgE, IgE legate de antigen, multe chemokine, PAF și C5a. Odată eliberate în țesuturi,
granulele de eozinofile pot funcționa autonom ca structuri independente capabile
de secretare a proteinelor granulare ca răspuns la IFN-γ sau CCL11.
Granulele de eozinofile conțin un amestec de mediatori
inflamatori și toxici, inclusiv proteine cationice, peroxidază și
MBP (Figura 28-18). Eozinofilele produc, de asemenea, mediatori
lipidici, cum ar fi leucotrienele și PAF. Particulele legate de
receptorii eozinofililor declanșează o explozie respiratorie
puternică. Peroxidaza eozinofilă folosește bromura în detrimentul
clorurii, producând astfel OBr−. Peroxidaza generează oxid nitric
și nitrotirozină, ambii agenți oxidanți puternici.
Proteinele granulate de eozinofile pot ucide helminții și
bacteriile și sunt mediatori importanți ai patologiei tisulare. Toate, de
exemplu, afectează epiteliul respirator. Producția de către eozinofile
a mai multor citokine Th2, precum și indoleamindioxigenaza inhibă
răspunsurile locale Th1 și asigură că un „Th2
mediu” se menține în regiunile de acumulare de eozinofile.
Eozinofilele își pot produce propriile CCL5 și CCL11, astfel încât eozinofilele suplimentare pot fi atrase de
focarul inflamator. Mastocitele și eozinofilele interacționează intens. Astfel, proteinele de bază derivate din eozinofile
activează mastocitele pentru a elibera histamina. La rândul lor, mastocitele eliberează agenți chemotactici eozinofili,
activează eozinofilele și îmbunătățesc expresia receptorilor eozinofililor. Mastocitele pot sintetiza și secreta IL-3, IL-5 și
GM-CSF, toate acestea promovând degranularea, creșterea și supraviețuirea eozinofilelor.
Alte Celule
Deși s-a acceptat de mult timp că hipersensibilitatea imediată rezultă din degranularea mediată de IgE a
mastocitelor, recent s-a demonstrat că anafilaxia fatală poate fi indusă la șoarecii cu deficit de mastoci! Analiza
indică faptul că aceasta este mediată de IgG care acționează prin FcyRIV asupra trombocitelor și neutrofilelor.
Rolul lor în alergii la alte specii este neclar.
Hipersensibilitate clinică de tip I
Semnele clinice de hipersensibilitate de tip I rezultă din eliberarea bruscă și excesivă a
mediatori inflamatori din mastocite, bazofile și eozinofile. Severitatea și localizarea acestor răspunsuri
depind de numărul și locația acestor celule; aceasta, la rândul său, depinde de gradul de sensibilizare a unui
animal, de cantitatea de antigen implicată și de calea sa de administrare. În forma sa cea mai extremă,
antigenul administrat rapid unui animal sensibilizat va determina degranularea generalizată a mastocitelor
și eliberarea masivă a mediatorului. Dacă rata de eliberare a moleculelor vasoactive din aceste catarg

14
celulele depășește capacitatea sa de a se adapta la schimbările rapide din sistemul vascular, un animal va suferi anafilaxie
alergică și poate muri.
Anafilaxia alergică
Anafilaxia alergică este o reacție de hipersensibilitate sistemică severă, care pune viața în pericol. Semnele sale clinice
sunt determinate de implicarea sistemului de organe, care diferă între principalele animale domestice. Multe dintre simptome
rezultă din contracția mușchilor netezi a bronhiilor, tractului gastrointestinal, uterului și vezicii urinare.

Principalele organe de șoc ale cailor sunt plămânii și intestinul. Constricția bronșică și
bronșiolară duce la tuse, dispnee și în cele din urmă apnee. La necropsie, se observă frecvent emfizem
pulmonar sever și edem peribronhiolar. Pe lângă leziunile pulmonare, enterocolita hemoragică
edematoasă poate provoca diaree severă. Mediatorii majori ai anafilaxiei la cai sunt probabil histamina
și serotonina.
La bovine organul de șoc major este plămânul. Anafilaxia alergică se caracterizează prin hipotensiune
arterială sistemică profundă și hipertensiune pulmonară. Hipertensiunea pulmonară rezultă din constricția venei
pulmonare și duce la edem pulmonar și dispnee severă. Mușchiul neted al vezicii urinare și al intestinului se
contractă, provocând urinare, defecare și balonare. Principalii mediatori ai anafilaxiei la bovine sunt serotonina,
kininele și leucotrienele. Histamina are o importanță mai mică. Dopamina mărește eliberarea de histamină și
leucotrienă din plămâni, exercitând astfel o formă de feedback pozitiv.
Din cauza proprietăților anticoagulante ale heparinei din mastocite, sângele de la animalele care se confruntă
cu anafilaxie poate să nu se coaguleze. La bovine, spre deosebire de celelalte specii, stimulenții β, cum ar fi
izoproterenolul, potențează eliberarea de histamină din leucocite, în timp ce stimulenții α, cum ar fi norepinefrina,
inhibă eliberarea de histamină. În plus, epinefrina potențează eliberarea de histamină la bovine. Semnificația acestor
efecte anormale este neclară.
La ovine, semnele pulmonare predomină în anafilaxia alergică ca urmare a constricției
bronhiilor și a vaselor pulmonare. Contracția mușchilor netezi apare și în vezică și intestin, cu rezultate
previzibile. Mediatorii majori ai hipersensibilității de tip I la ovine sunt histamina, serotonina,
leucotrienele și kininele.

15
 La porci, anafilaxia alergică este în mare parte rezultatul hipertensiunii arteriale sistemice și pulmonare, care
duce la dispnee și moarte. La unii porci este implicat intestinul, în timp ce la alții nu se observă leziuni intestinale
grosiere. Cel mai important mediator identificat la această specie este histamina.
Câinii diferă de celelalte mamifere domestice prin faptul că organul de șoc major nu este plămânul, ci
ficat, în special venele hepatice. Câinii care suferă de anafilaxie alergică prezintă o excitare inițială urmată de
vărsături, defecare și urinare. Pe măsură ce reacția progresează, câinii se prăbușesc cu slăbiciune și respirație
deprimată, devin în comă, convulsează și mor în decurs de o oră. La necropsie, ficatul și intestinul sunt masiv
ingurgitate, reținând probabil până la 60% din volumul total de sânge al animalului. Toate aceste semne rezultă
din ocluzia venei hepatice din cauza unei combinații de contracție a mușchilor netezi și umflături hepatice. Acest
lucru are ca rezultat hipertensiune portală și pooling visceral, precum și o scădere a întoarcerii venoase, a
debitului cardiac și a presiunii arteriale. Mediatorii identificați includ histamina, prostaglandinele și leucotrienele.

La pisici, principalul organ de șoc este plămânul. Pisicile care suferă de anafilaxie alergică prezintă
zgârieturi viguroase în jurul feței și al capului pe măsură ce histamina este eliberată în piele. Aceasta este urmată
de dispnee, salivație, vărsături, necoordonare, colaps și moarte. Necropsia evidențiază bronhoconstricție,
emfizem, hemoragie pulmonară și edem al glotei. Mediatorii majori la pisică sunt histamina și leucotrienele.

Diagnosticul de hipersensibilitate de tip I

Termenul hipersensibilitate este folosit pentru a desemna inflamația care apare ca răspuns la un material în mod
normal inofensiv. De exemplu, animalele nu reacţionează în mod normal la antigenele injectate intradermic. Dacă, totuși, unui
animal hipersensibil i se administrează o injecție intradermică de alergen, aceasta va provoca inflamație.
Moleculele vasoactive sunt eliberate în câteva minute pentru a produce roșeață (eritem) ca urmare a
dilatarea capilară, precum și edemul circumscris (un roci) din cauza permeabilității vasculare crescute.
Reacția poate genera, de asemenea, o erupție eritematoasă din cauza dilatației arteriolare cauzată de un
reflex axonal local. Acest răspuns la un alergen atinge intensitatea maximă în 30 de minute și apoi dispare
în câteva ore. O reacție de fază târzie apare uneori la 6 până la 12 ore după injectarea intradermică, ca
urmare a eliberării de mediatori de către eozinofile și neutrofile.
Testarea cutanată intradermică folosind soluții apoase foarte diluate de alergeni a fost utilizată pe scară largă pentru
diagnosticul alergiilor, în special al dermatitei atopice canine. După injectare, locul este examinat pentru un
răspuns inflamator. Rezultatele obținute trebuie interpretate cu atenție deoarece pot apărea atât răspunsuri fals-
pozitive, cât și fals-negative.
De exemplu, concentrația de antigen în soluțiile comerciale de testare a pielii poate fi prea scăzută. Câinii pot fi
de până la 10 ori mai puțin sensibili decât oamenii la alergenii intradermici, cum ar fi polenul, ciupercile sau mătăiele.
Reacțiile fals pozitive se pot datora prezenței conservanților în soluțiile de alergeni. Rezultatele testelor cutanate sunt
afectate de tratamentul cu steroizi. Amestecul de alergeni utilizat pentru testarea cutanată intradermică include în mod
obișnuit alergeni de la copaci, ierburi, ciuperci, buruieni, păduri, pene, acarieni de praf de casă și insecte. Testarea
cutanată intradermică este mai rar efectuată la pisici, deoarece acestea nu reușesc să dezvolte o zboaie semnificativă și,
prin urmare, reacția este dificil de evaluat.
O tehnică experimentală utilizată pentru detectarea anticorpilor IgE se numește testul de anafilaxie cutanată
pasivă (PCA). În acest test, diluțiile de ser de testare sunt injectate în diferite locuri în pielea unui animal normal. După o
așteptare de 24 până la 48 de ore, soluția de antigen este administrată intravenos. Într-o reacție pozitivă, fiecare loc de
injectare va prezenta un răspuns inflamator imediat. Anticorpii injectați pot rămâne fixați în piele pentru o perioadă
foarte lungă. În cazul vițelului, aceasta poate dura până la 8 săptămâni.
Deoarece uneori este dificil de detectat răspunsuri inflamatorii foarte ușoare, acestea pot fi făcute mai vizibile prin
injectarea intravenoasă a animalului de testat cu colorant albastru Evans. Colorantul se leagă de albumina serică și

16
în mod normal, nu părăsește fluxul sanguin. La locurile de injectare în care permeabilitatea vasculară este crescută, albumina
marcată cu colorant intră în lichidul tisular și formează un plasture albastru izbitor.
Metodele serologice de măsurare a nivelului de IgE specifică în fluidele corporale includ RAST (testul
radioalergosorbent), Western blot și ELISA. Acestea nu sunt supuse părtinirii clinice, dar a existat o corelație slabă
între rezultatele obținute prin serologie sau teste cutanate și severitatea clinică. Există, de asemenea, o corelație
slabă între rezultatele ELISA și testarea intradermică. Testele serologice sunt în special predispuse la un nivel
ridicat de rezultate fals pozitive (specificitate scăzută).
Un ELISA negativ va exclude în general atopia. Cele mai bune rezultate se obțin prin testarea individuală
alergeni mai degrabă decât grupuri de alergeni. Motivele acestei corelații slabe între măsurătorile directe
ale IgE și metodele in vivo, cum ar fi testarea cutanată, sunt discutabile, dar reflectă probabil faptul că
micromediul pielii este mult mai complex decât în fluxul sanguin.
Câinii puternic parazitati pot avea niveluri crescute de IgE, iar acest lucru poate duce la serologice fals pozitive.
rezultate. De asemenea, este posibil ca imunoglobulinele din alte clase decât IgE să contribuie la dezvoltarea
dermatitei alergice la câine. Din aceste motive, mulți dermatologi veterinari preferă testarea pielii.
Tratamentul hipersensibilității de tip I
De departe cel mai satisfăcător tratament al bolii alergice este evitarea expunerii la alergen. Pot fi
utilizate și alte tratamente, cum ar fi imunoterapia specifică alergenilor. Acest lucru are potențialul de a
induce remisiuni stabile, pe termen lung, dar nu este un substitut pentru evitare. Principalele indicații
pentru terapia medicamentoasă includ ameliorarea temporară pe termen scurt, fie în așteptarea începerii
imunoterapiei, fie în așteptarea ca aceasta să își facă efectul. Medicamentele pot fi, de asemenea, utile
pentru ameliorarea recidivelor tranzitorii sau la animalele la care imunoterapia nu este posibilă. Sunt
disponibile multe medicamente diferite pentru a trata hipersensibilitatea de tip I, deși medicii veterinari
tind să folosească doar câteva dintre acestea. Corticosteroizii sunt utilizați cel mai frecvent pentru a reduce
iritația și inflamația asociate cu răspunsul alergic acut.
Imunoterapie specifică alergenilor
Alergiile pot fi controlate prin imunoterapie specifică alergenilor. Aceasta presupune administrarea
treptat a unui alergen la animal pentru a reduce severitatea bolii alergice ulterioare. Mai multe studii
controlate au arătat că această terapie este eficientă la om. Pare a fi cel mai eficient pentru tratamentul
rinitei alergice (febra fânului), astmului și alergiilor la înțepăturile de insecte. Eficacitatea sa este mai puțin
clară în tratamentul alergiilor alimentare și al dermatitei alergice.
În medicina veterinară, mai multe studii deschise au sugerat că această terapie este eficientă în
tratamentul dermatitei atopice, deși au fost publicate puține studii randomizate controlate.
Injecțiile de imunoterapie promovează mai degrabă producția de IgG decât de IgE și reduc recrutarea
celule inflamatorii. La om, acest lucru reduce numărul de mastocite și eozinofile din plămân, precum și infiltrarea
celulelor T CD4+ și a eozinofilelor în piele. Induce o schimbare a răspunsului celulei helper dominante de la Th2 la
Th1.
De exemplu, raportul IFN-y/IL-4 este scăzut la câinii atopici, indicând un profil de citokină Th2. După
imunoterapie, raportul crește, nivelul IFN-γ crește și echilibrul se deplasează către un răspuns Th1. Acest IFN-γ reduce
efectele celulelor Th2 asupra sintezei anticorpilor IgE și schimbă producția de imunoglobuline specifice alergenului de
la IgE la IgG. Imunoterapia poate induce, de asemenea, producția de celule dendritice de IL-12 și IL-18 și poate
promova răspunsurile Th1. De asemenea, stimulează Tregs să producă IL-10, inhibând producția de IgE, activarea
mastocitelor și eliberarea de histamină și leucotrienă.
În imunoterapie se administrează cantități mici de soluții apoase diluate de antigen. Primul
injecțiile conțin foarte puțin alergen. Pe parcursul unui număr de săptămâni, doza este crescută treptat. Dacă
alergia unui animal este de tip sezonier, cursul injecțiilor trebuie programat pentru a ajunge la final chiar înainte
de expunerea anticipată la antigen. S-a estimat că până la 80% dintre câini au un răspuns bun spre excelent

17
la această procedură. Aceasta include îmbunătățirea clinică și o reducere a cantității de medicamente necesare.
Poate dura câteva luni înainte ca beneficiile imunoterapiei să devină evidente. Pisicile pot răspunde chiar mai
bine decât câinii. Pe de altă parte, caii cu hipersensibilitate la muștele care mușcă au un răspuns slab la
imunoterapie.

18