CURS 5

ASOCIEREA MEDICAMENTELOR
Asocierea medicamentelor este factorul care crează premisa unor multiple interacŃiuni. Farmaconii pot
coexista în aceea i formulă (de ex., Vetramicin, Pododermin etc), dar pot fi administraŃi i separat. Asocierele
medicamentoase pot avea i efecte terapeutice favorabile când se urmăre te potenŃarea acŃiunii printr"o
intensificare a efectului sau o prelungire a duratei.
InteracŃiunile dintre farmaconi se pot produce înaintea pătrunderii lor în organism i se datoresc
unor fenomene de ordin fizico – chimic, respectiv precipitare, complexare, hidroliză, lichefiere, efervescenŃă,
modificarea culorii etc., caz în care se numesc incompatibilităŃi.
Problema incompatibilităŃilor se pune frecvent, acestea putând determina modificarea proprietăŃilor
terapeutice (mergând de la diminuare până la inactivare sau chiar apariŃia de produ i toxici) sau realizarea
unor forme farmaceutice necorespunzătoare.
IncompatibilităŃile sunt actualmente frecvente pentru soluŃiile injectabile, în condiŃiile când acestea se
amestecă în seringă i, mai ales, atunci când se prepară perfuzii intravenoase conŃinând glucoză, electroliŃi,
hidrolizate proteice, vitamine, antibiotice i alte medicamente.
Exemple: " Penicilina G potasică este incompatibilă cu: acidul ascorbic, vitamina B, aminofilină,
Ringer lactat;
" Vitaminele B i C sunt incompatibile cu: aminofilină, antibiotice;
" Calciu clorură, gluconat sunt incompatibile cu: bicarbonat de sodiu, tetracicline, cefalotină,
prometazină, sulfat de magneziu.
Aceste incompatibilităŃi, puŃin cunoscute, impun limitarea – în măsura posibilului – a amestecului
farmaconilor în seringă i în flaconul de perfuzie.
I. InteracŃiuni de ordin farmacocinetic (apar după pătrunderea medicamentelor în organism).
Farmaconii asociaŃi î i pot modifica comportarea farmacocinetică la nivelul proceselor de absorbŃie,
distribuŃie, metabolizare i excreŃie.
InteracŃiuni în procesul de absorbŃie. În această fază pot apare modificări ale cantităŃii de farmacon
absorbit (a biodisponibilităŃii – scăderea sau cre terea fracŃiei absorbite) sau ale vitezei de absorbŃie. Scăderea
fracŃiei absorbite a unui medicament de către alt medicament poate avea drept consecinŃă diminuarea sau
anularea eficacităŃii terapeutice. Cre terea cantităŃii absorbite are drept consecinŃă mărirea efectului, dar i a
riscului aparŃiei de reacŃii toxice.
În general, modificarea procesului de absorbŃie a unui medicament de către alt medicament se poate
datora inactivării (modificările de pH ale sucurilor digestive: pH"ul acid pentru medicamentele slab bazice,
cel alcalin pentru medicamente slab acide " scad absorbŃia deoarece forma ionizată este neliposolubilă i trece
greu prin membrane), formării de complexe neabsorbabile în intestin (de ex., tetraciclina formează chelaŃi
insolubili sau inactivi cu metalele bi – sau trivalente" Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+), modificării motilităŃii
gastrointestinale (scădere " indusă de parasimpatolitice: atropină etc, cu favorizarea absorbŃiei"lente; cre tere"
indusă de purgative, cu scăderea absorbŃiei) sau interferării procesului de epurare în tubul digestiv i la
primul pasaj hepatic (modificarea fluxului sanguin hepatic – scădere, cu cre terea concentraŃiei plasmatice de
farmacon i, posibil, a reacŃiilor adverse; cre tere, cu reducerea concentraŃiei plasmatice i implicit a
efectului terapeutic).
InteracŃiuni în faza de transport i distribuŃie. Au loc prin deplasarea de pe proteinele plasmatice.
Deplasarea depinde de afinităŃile relative ale celor două medicamente pentru locurile de legare i de
concentraŃiile lor plasmatice. CompetiŃia devine operantă când locurile de legare de pe macromoleculele
proteice sunt aproape saturate (cuplate în proporŃie de peste 90 %).
Asocierea unor astfel de medicamente, care au o afinitate mare pentru proteinele plasmatice, poate
deplasa o parte din moleculele legate, crescând procentul de molecule libere, deci implicit concentraŃia
plasmatică a farmaconului.
De reŃinut. Când indicele terapeutic al farmaconului este mic, concentraŃia plasmatică poate atinge
niveluri periculoase, având drept rezultat apariŃia fenomenelor toxice.
De ex., afinitatea mare pentru proteinele plasmatice a unor anticoagulante orale " Warfarina se leagă în
proporŃie de peste 99 % " , iar asocierea cu fenilbutazonă, cloralhidrat, sulfafenazol duce la mărirea formei
libere a anticoagulantelor, respectiv le cresc efectul, cu un risc mare de accidente hemoragice.
InteracŃiuni în procesul metabolizării medicamentelor. InteracŃiunile medicamentoase la nivelul
procesului de metabolizare se datoresc inhibiŃiei sau inducŃiei enzimatice.
a. InteracŃiuni prin inhibiŃie enzimatică
Unele medicamente inhibă enzimele metabolizante, respectiv enzimele microzomiale hepatice, mai
ales cele oxidative. Consecutiv, este redus metabolismul (clearance"ul) hepatic i cre te concentraŃia
plasmatică a farmaconilor, care, în mod obi nuit, se transformă sub acŃiunea acestor enzime.
De ex., oxidarea fenitoinei este inhibată de anticoagulantele orale, cloramfenicol i izoniazidă, care
cresc riscul reacŃiilor toxice la aceasta.
b. InteracŃiuni prin inducŃie enzimatică
Un număr relativ mare de medicamente au proprietăŃi inductoare asupra enzimelor microzomiale, mai
ales asupra oxidazelor hepatice. InducŃia provoacă cre terea clearance"ului i mic orarea concentraŃiei
plasmatice a medicamentelor, care în mod normal sunt biotransformate sub acŃiunea enzimelor respective.
Consecutiv, efectele terapeutice pot fi diminuate sau anulate. În cazul când biotransformarea determină
apariŃia de metaboliŃi mai activi, efectul poate fi crescut, eventual apar reacŃii toxice.
Printre medicamentele inductoare enzimatice importante clinic sunt barbituricele, fenitoina,
rifampicina, griseofulvina.
De ex., rifampicina stimulează metabolizarea i scade eficacitatea anticoagulantelor orale, a
glucocorticoizilor i estrogenilor, putând fi cauză de e ec terapeutic când se asociază acestor medicamente. La
om, administrată la bolnavii cu dependenŃă la metadonă, rifampicina poate declan a simptome de abstinenŃă,
prin scăderea semnificativă a cantităŃii de opioid din organism.
InteracŃiuni în procesul de eliminare renală. Acest proces are loc numai pentru moleculele libere;
deplasarea de pe proteinele plasmatice favorizează eliminarea urinară.
Diureticele, mărind fluxul de urină, cresc eliminarea medicamentelor prin interferarea reabsorbŃiei lor
tubulare.
 Modificarea pH"ului urinei influenŃează reabsorbŃia tubulară a medicamentelor sau metaboliŃilor acizi
sau baze slabe, cărora le modifică proporŃia formei neionizate i ionizate. În cazul medicamentelor cu
moleculă slab bazică, alcalinizarea urinei cu doze mari de bicarbonat cre te proporŃia formei neionizate,
mărind reabsorbŃia tubulară. Medicamentele slab acide se elimină urinar mai puŃin când urina este acidă –
soluŃia o reprezintă alcalinizarea urinei.
II. InteracŃiuni de ordin farmacodinamic. InteracŃiunile farmacodinamice implică intervenŃii la nivel
molecular sau la nivelul diferitelor sisteme fiziologice complexe.
Din punct de vedere al efectelor farmacodinamice, asocierile medicamentoase pot fi:
" sinergice, atunci când farmaconii acŃionează în acela i sens;
" antagonice, când acŃionează în sens contrar;
" indiferente.
În cadrul interrelaŃiilor sinergice se disting: adiŃia, când efectele se sumează i potenŃarea, când
efectul global este mai mare decât suma efectelor parŃiale.
Antagonismul poate fi parŃial, când efectul global este mai mic decât suma efectelor parŃiale i total,
atunci când efectul global este nul.
Sinergismul de adiŃie se manifestă când cele 2 substanŃe asociate acŃionează agonist deplin asupra
acelora i farmacoreceptori. Efectele se sumează astfel încât efectul total este mai mic sau egal cu suma
substanŃelor respective luate separat. De ex., efectele vasodilatator, bradicardizant sau bronhospastic al
substanŃelor parasimpaticomimetice, care acŃionează aupra receptorilor muscarinici, se sumează atunci când
acestea se asociază între ele.
De reŃinut. Asocieri de acest fel nu sunt obi nuit justificate.
Sinergismul de potenŃare. Apare la asocierea unor substanŃe ce acŃionează în acela i sens dar pe
receptori diferiŃi. Efectul asocierii este mai mare decât suma algebrică a acŃiunilor individuale luate separat.
De ex., pregătirea preoperatorie – când se asociază deprimante SNC cu hipnotice, neuroleptice,
anestezice generale i tranchilizante. Prin asocierea corespunzătoare se pot obŃine efecte favorabile cu doze
mici de substanŃă ceea ce duce la scăderea incidenŃei efectelor adverse.
Alteori asocierile pot duce la accidente grave. De ex., producerea de intoxicaŃii acute la persoanele ce
utilizează tranchilizante i alcool (în doze mici chiar) prin potenŃarea efectului inhibitor al alcoolului asupra
SNC, care poate duce la comă i chiar moarte.
Asocierile antagonice au la bază interacŃiuni în care medicamentele asociate acŃionează în sens opus,
ducând la diminuarea, anularea sau inversarea efectelor.
Antagonismul poate fi rezultatul unor mecanisme diferite:
Antagonism de tip competitiv. Antagoni tii competitivi se fixează i se desprind repede, continuu, de
pe aceea i receptori, fară să îi acŃioneze; antagonistul nu are activitate intrinsecă i antagonizează specific
substanŃele agoniste corespunzătoare. Probabilitatea fixării de receptori a celor 2 farmaconi este în funcŃie de
cantitatea lor (biodisponibilitate) i de afinitate.
 De exemplu, pentru acela i tip de receptori – muscarinici – acetilcolina este agonistă (prezintă afinitate
i eficacitate; vezi cursul 4), atropina este antagonistul, fără a avea activitatea intrinsecă – de a declan a
reacŃiile enzimatice care să ducă la activizarea receptorului.
Exemple de antagonism competitiv: antagonizarea efectelor muscarinice ale parasimpaticomimeticelor
prin atropină, a efectelor stimulante beta"adrenergice ale izoprenalinei prin propranolol, a efectelor histaminei
prin antihistaminice, a efectelor morfinei prin naloxonă. Propranololul, de exemplu, împiedică efectul
tahicardizant al izoprenalinei; aceasta rămâne însă capabilă să mărească frecvenŃa inimii.
Antagonismul competitiv, de tip antidot, se poate referi la efecte utile terapeutic, contraindicând
asocierea celor 2 tipuri de medicamente, dar i la efecte nedorite sau fenomene toxice, ceea ce indică
asocierea agoni tilor i antagoni tilor. De exemplu, atropina, în doze mari, este indicată în tratamentul
intoxicaŃiilor cu pilocarpină sau nalorfina, în intoxicaŃia cu opioide.
Antagonism de tip necompetitiv. Antagoni tii necompetitivi blochează receptorii, astfel încât agoni tii,
chiar în concentraŃii foarte mari, nu pot deplasa antagonistul (fenomenul este reversibil). De ex.,
fenoxibenzamina (un blocant alfa – adrenergic; vasodilatator) antagonizează necompetitiv (dar reversibil)
efectele stimulatoare ale noradrenalinei, neurotransmiŃător simpatic, asupra musculaturii netede vasculare.
Agoni tii parŃiali, administraŃi în doze mari, antagonizează efectul agoni tilor deplini, ocupând
receptorii în locul acestora, pentru o activitate intrinsecă comparativ mai mică. De ex., antagonismul dintre
nalorfină (agonist parŃial) i morfină (agonist deplin), folosit în intoxicaŃia acută cu morfină i cu alte
substanŃe opioide.
Moleculele de medicament se pot fixa i pe alte porŃiuni ale receptorilor decât suprafaŃa activă.
Această fixare poate determina modificări de tip alosteric ale suprafeŃei active, cu consecinŃe asupra legării
altor substanŃe de aceasta i asupra acŃionării receptorului. Efecte de acest fel pot explica interrelaŃii agonist"
antagonist care nu se conformează legii acŃiunii maselor, ca i unele fenomene de potenŃare.
III. Asocieri indiferente. Medicamentele asociate nu se influenŃează.

DE REłINUT
Avantajele asocierilor medicamentoase:
" sumarea sau potenŃarea efectelor terapeutice (nu i a celor toxice), prin administrarea de doze
mici din medicamentele asociate cu eficienŃă mare, având i un avantaj economic;
" evitarea apariŃiei de tulpini microbiene chimio ", sulfamido ", antibio ", respectiv
helmintorezistente;
" antagonizarea efectelor adverse sau pentru antagonizarea tuturor efectelor, situaŃie utilă în caz
de intoxicaŃie prin supradozare.
Dezavantajele asocierilor medicamentoase:
" cre te numărul de reacŃii adverse proporŃional cu numărul de medicamente asociate i cu
durata tratamentului;
" suprasolicitarea proceselor de transport, metabolizare " biotransformare sau eliminare în cazul
asocierii a două substanŃe cu acela i caracter farmacocinetic.
 II. Factori care depind de organism
Specia. Diferitele specii de animale manifestă deosebiri din punct de vedere farmacocinetic i
farmacodinamic. Sunt, de asemenea, incriminaŃi factori genetici sau morfopatologici. De ex., morfina
determină inhibiŃia (sedaŃie) SNC la om, câine i cal, în timp ce la pisică i rumegătoare este stimulantă SNC.
Cloralhidratul (narcotic injectabil) este foarte eficient la cal, dar este greu suportat de vacă.
Factori genetici: Cabalinele i rasele de câini ciobănesc sunt sensibile la Ivomec – ul (Ivermectină s.a.)
injectabil, datorită permeabilităŃii barierei hemato"meningeale.
Sexul. În general, femelele sunt mai sensibile la acŃiunea medicamentelor, caz în care dozele vor fi
diminuate cu 5 – 10 % , iar la cele gestante cu 15 % faŃă de mascul. De ex., efedrina produce mai multă
nelini te i tremurături musculare la femele, deoarece Ńesutul adipos este mai bogat, iar aici procesele
metabolice sunt mai reduse.Această diferenŃă se poate explica i datorită diferenŃelor hormonale.
Calea de administrare. Aceasta poate influenŃa calitatea acŃiunii medicamentului în ceea ce prive te
potenŃa, perioada de latenŃă i durata acŃiunii. Perioada de latenŃă cre te în ordinea IV < IM < SC < PO.
Durata de acŃiune este direct proporŃională cu latenŃa. PotenŃa " pentru aceea i substanŃă administrată
în doze egale, pe căi diferite, efectul cre te în ordinea: PO < SC < IM < IV.
Unele substanŃe medicamentoase pot avea acŃiune farmacodinamică deosebită de la administrarea pe
căi diferite. De ex., sulfatul de magneziu pe cale PO (orală) este purgativ osmotic, iar injectat IV este
deprimant SNC. Xilina administrată local este anestezic, iar IV antiaritmic.
Vârsta. Animalele foarte tinere i cele foarte bătrâne necesită în general administrarea unor doze
diminuate de medicament (cuprinse între 20 – 40 % la cele batrâne i 30 – 40 % la tineretul animalelor mici,
iar la cel al animalelor mari, până la un an, cu 50 – 70 %) " datorită disfuncŃiilor organice (funcŃiile hepatice i
renale sunt deficitare).
Starea fiziologică i patologică. Medicamentele ocitocice au efecte destul de slabe sau chiar nule
asupra uterului negestant i foarte mari la cel gestant, deci unele substanŃe medicamentoase acŃionează numai
în cazul existenŃei unei stări patologice. De ex., acŃiunea antipireticilor (scad febra) i acŃiunea cardiotonicelor
care au un efect inotrop pozitiv doar în insuficienŃa cardiacă.
În unele stări patologice, acŃiunea unor medicamente poate fi modificată datorită unor tulburări
privind unele etape ale farmacocineticii. De ex., tranzitul intestinal accelerat scade absorbŃia medicamentelor
ce se absorb la acest nivel.
Starea de obezitate a animalelor îngră ate modifică distribuŃia medicamentelor liposolubile. În
concluzie, organismul cu diferite dereglări funcŃionale este mai sensibil la acŃiunea medicamentului decât cel
sănătos, dar i efectele toxice pot apărea mai u or.
III. Factori externi (de mediu)
Temperatura i umiditatea. Când temperatura i umiditatea sunt mari i deci procesele metabolice
scad, biotransformarea are loc mai lent, iar acŃiunea este mai intensă i de durată mai lungă.
Altitudinea. La altitudine mare i presiune scăzută, scade capacitatea organismului de a metaboliza
substanŃele.
 Lumina. Lumina are efect stimulant asupra SNC. Dacă este prea intensă duce la accelerarea efectelor
substanŃelor excitante i scăderea efectelor substanŃelor deprimante. În acest sens acŃionează i zgomotul.
Factorul social. Amfetamina (excitant SNC) administrată la oareci ŃinuŃi în cu ti are o toxicitate mai
mare decât la cei ce stau izolaŃi. Fenomenul s"ar datora stresului – efectul de grup.
Timpul administrării. Este recomandabil să fie respectat timpul optim de administrare pentru fiecare
medicament.
De ex., medicamentele administrate oral, la animale cu tubul digestiv plin, au acŃiune iritantă mai mică
(antiinflamatoare, digitalice, preparate cu fier, cu potasiu etc).

Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul problemelor pe plan aplicativ, a efectelor adverse.

Orice medicament poate produce pe lângă acŃiunea farmacodinamică utilă, urmărită în terapeutică, i o
serie de alte efecte nedorite, toxice, secundare.
ReacŃiile adverse la medicamente sunt reacŃii nocive, dăunătoare, nedorite, care apar la dozele utilizate
obi nuit la animal. În general, există o relaŃie directă între intensitatea efectului farmacodinamic i a riscului
de apariŃie a fenomenelor nefavorabile.
Necunoa terea acestor reacŃii adverse, cât i a mijloacelor necesare de prevenire i combatere a lor,
poate duce la tulburări patologice.
Riscul apariŃiei reacŃiilor adverse impune la ora actuală o testare farmacologică preclinică, urmărirea
atentă a eventualelor reacŃii secundare în timpul evaluării clinice i după aceea.
Posibilitatea apariŃiei reacŃiilor adverse este mai mare la animalele tinere i bătrâne i la femele.
Tipuri de reacŃii adverse:
1. ReacŃii secundare
2. ReacŃii toxice
3. IntoleranŃa (reacŃii idiosincrazice)
4. ToleranŃa (obi nuinŃa)
5. Efecte adverse asupra reproducerii
6. Efecte mutagene
7. Efecte cancerigene
1. ReacŃii secundare. Sunt consecinŃa acŃiunii farmacodinamice. Ele sunt uneori nedorite, alteori căutate,
adesea inevitabile. De ex., somnolenŃa după administrarea de antihistaminice (romergan " acŃiunea
principală este cea antihistaminică) sau hiposalivaŃia i uscăciunea gurii după atropinizare.
2. ReacŃii toxice. Sunt tulburări funcŃionale sau morfologice (leziuni ale diferitelor aparate i sisteme),
diferite de efectele farmacodinamice, întotdeauna nedorite. Aceste reacŃii sunt dependente de doză i pot
avea o intensitate diferită.
 O serie de factori favorizează apariŃia efectelor toxice: toxicitatea mare i indicele terapeutic mic al
unor substanŃe (streptomicina, kanamicina, gentamicina) unde dozele terapeutice mari coincid cu dozele
ototoxice, nefrotoxice i neurotoxice; folosirea unor căi de administrare nepotrivite.
InteracŃiunile medicamentoase determină uneori fenomene toxice, datorită unor relaŃii de sinergism
sau potenŃare, prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic. De ex., potenŃarea trachilizantelor de către
alcool.
Există i factori dependenŃi de animalul bolnav:
" reactivitatea individuală;
" dificultăŃi de metabolizare i eliminare;
" starea patologică.
Aceste efecte adverse toxice se pot manifesta la nivelul oricărui Ńesut, aparat, sistem i pot fi tulburări:
morfologice i funcŃionale.
Exemple:
" la nivelul tegumentului – erupŃii;
" la nivelul aparatului digestiv – nausee, vomă, colici;
" la nivelul ficatului – efecte toxice directe asupra celulei hepatice;
" la nivelul SNC – nevrite;
" la nivelul sângelui – anemie, tromboză;
" la nivelul inimii – aritmii, leziuni degenerative.
Aceste efecte toxice sunt favorizate de supradozare.
3. IntoleranŃa (reacŃii idiosincrazice). Se manifestă printr"un răspuns anormal, cantitativ i calitativ la un
medicament. Aceste reacŃii neobi nuite sunt independente de doză.
IntoleranŃa poate fi: congenitală i dobândită
a. IntoleranŃa congenitală (idiosincrazia). ReacŃie adversă, manifestată printr"un răspuns neobi nuit
calitativ anormal, constând în efecte diferite de acŃiunea farmacodinamică proprie i care apare la anumiŃi
indivizi.
Se produce ca urmare a unor particularităŃi genetice, înnăscute. Se poate manifesta la prima
administrare a medicamentului sau la scurt timp de la începutul tratamentului.
Anomaliile enzimatice, calitative i cantitative pot fi: manifeste sau latente. Astfel, răspunsurile
anormale la medicamente pot servi ca indici pentru detectarea defectelor genetice (cu studiul lor se ocupă
farmacogenetica).
Exemple: apariŃia hemolizei la unele animale tratate cu doze obi nuite de fenacetină, fenotiazină,
sulfamide, nitrofurantoină. Substratul biochimic este reprezentat de deficitul în glucozo*6*fosfat
dehidrogenază a hematiilor, respectiv scăderea marcantă a glutationului redus, factor critic pentru menŃinerea
integrităŃii membranelor acestor celule. Alte animale reacŃionează prin methemoglobinemie la doze
terapeutice de fenacetină, nitriŃi, sulfamide. Hipertemia malignă, întâlnită frecvent la porc, este provocată de
unele anestezice generale i se datorează, modificării capacităŃii de legare a ionilor de calciu la nivelul
celulelor musculare striate.
 b. IntoleranŃa dobândită. Determinantul antigenic poate fi uneori un metabolit al medicamentului, a a
cum este derivatul peniciloil în cazul penicilinelor. Antigenul activează sistemul imun i ia na tere astfel o
serie de imunoglobuline care funcŃionează ca anticorpi. Ca urmare, reacŃiile adverse alergice la medicamente
sunt efecte nocive datorită intervenŃiei unor mecanisme imune.
Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp (5 "14 zile sau chiar mai mult în
cazul tratamentelor îndelungate) până la instalarea stării de hipersensibilitate.
Există mai multe tipuri de reacŃii alergice:
1. ReacŃii alergice de tip anafilactic (imediat), sau de tip I. În cadrul acestor reacŃii anticorpii, reprezentaŃi de
imunoglobulinele E, se fixează la suprafaŃa mastocitelor i bazofilelor. Consecutiv, sunt eliberaŃi mediatori
umorali (substanŃe tisulare active) – histamină, kinine, leucotriene, prostaglandine, care sunt de fapt
mediatorii chimici ai alergiei.
Manifestarea acută, cu caracter general a alergiilor de tip I, este ocul anafilactic. Simptomele se
dezvoltă în câteva minute i constau în dispnee acută, chiar sufocare prin bronhospasm i edem laringian,
hipotensiune, colaps. Alte manifestări clinice de alergie anafilactică, mai puŃin grave i mai frecvente, sunt
urticaria, edemul angioneurotic, rinita seroasă, astmul bron ic, semnalate mai ales pentru peniciline.
2. ReacŃii alergice de tip citolitic, sau de tip II. Antigenul este implantat pe celulă sau este chiar intrinsec
celulei.
Aceste reacŃii de tip citolitic au loc la nivelul elementelor figurate ale sângelui. Datorită reacŃiilor
antigen – anticorp se produce aglutinarea celulelor sanguine, care favorizează liza elementelor figurate.
ReacŃiile de tip citolitic sunt, de exemplu: anemiile hemolitice; trombocitopeniile; granulocitopeniile.
3. ReacŃiile alergice prin complexe imune. Se produc o serie de complexe între antigenii i anticorpii
circulanŃi, care se fixează la nivelul vaselor mici, activează complementul i declan ează fenomenul
inflamator. Ca manifestări clinice se pot menŃiona: febră, artralgii, urticarie etc.
4. ReacŃii alergice de tip celular (întârziat). Se produce o sensibilizare a limfocitelor T cu eliberarea de
limfokine care generează inflamaŃie, edem local i se manifestă îndeosebi la nivel cutanat.
În cazul reacŃiilor alergice se va interveni cu antihistaminice (IV, IM), adrenalină (IV) sau cu
preparate cortizonice (în oc anafilactic – hemisuccinat de hidrocortizon), administrate sistemic sau local,
pentru a combate vasodilataŃia.
5. ToleranŃa. Se caracterizează printr"o sensibilitate scăzută sau absenŃa sensibilităŃii unui individ sau specii
la unele acŃiuni ale medicamentului.
ToleranŃa poate fi: congenitală i dobândită.
1. ToleranŃa congenitală (înnăscută). Se manifestă imediat după fătare i poate fi caracteristică unei
specii. De ex., iepurele tolerează mari cantităŃi de atropină datorită enzimei atropinesterează.
2. ToleranŃa dobândită. Este mai frecventă i se poate manifesta în orice moment al vieŃii animalului.
Se explică, fie prin scăderea absorbŃiei substanŃei, fie printr"o accelerare a biotransformării i/sau eliminării,
dar i printr"o scădere a sensibilităŃii celulelor Ńintă.
ToleranŃa dobândită prezintă mai multe aspecte particulare:
 " Obi&nuinŃa – diminuarea treptată a efectelor medicamentelor respective în urma administrării
repetate. Este un fenomen reversibil, dispărând după un timp, în cazul când se întrerupe administrarea
substanŃelor incriminate.
Majoritatea substanŃelor cu toleranŃă dobândită se referă la medicamente cu acŃiune asupra SNC sau
asupra mu chilor netezi (barbiturice etc).
" Midridadismul – desemnează capacitatea unui organism de a suporta, fără simptome deosebite,
administrarea unor cantităŃi progresiv crescute dintr"o substanŃă, doze care la prima administrare ar produce
efecte toxice. !!!De ex., fumătorii care suportă doze din ce în ce mai mari de nicotină.
3. ToleranŃa încruci ată. Se produce între două sau mai multe medicamente. Administrarea cronică de
alcool etilic absolut, determină scăderea reacŃiei organismului la acŃiunea narcoticelor.
4. Tahifilaxia. Numită i toleranŃă acută, constă în scăderea progresivă a intensităŃii efectelor unor
doze constante dintr"o substanŃă, prin administrarea repetată la intervale scurte de timp.
Se poate dezvolta rapid în timp, este de scurtă durată i poate ajunge până la dispariŃia efectelor pentru
care se administrează. Prin întreruperea administrării se redobânde te repede sensibilitatea iniŃială. De ex.,
efedrina.
6. Efecte adverse asupra reproducerii. Prima condiŃie ca un medicament să acŃioneze asupra embrionului
i a fetusului este să traverseze placenta. Permeabilitatea barierei placentare cre te pe măsura progresării
sarcinii. Deci, majoritatea medicamentelor vor fi capabile să străbată placenta prin difuziune. Astfel,
prescrierea de medicamente, chiar i în cazuri acute, este justificată de necesitatea de a trata anumite stări
patologice ale femelei mamă.
Medicamentele administrate la femela gravidă pot acŃiona toxic asupra embrionului. Termenul de
teratogen se referă la capacitatea unor medicamente de a produce malformaŃii anatomice majore. Acest efect
este condiŃionat de:
" doză
" starea de dezvoltare a embrionului
" particularităŃile genetice ale embrionului
" starea fiziologică a femelei mame
" starea patologică a femelei mame
Dozele mari i administrarea repetată sunt cele mai periculoase. Faza în care se găse te procesul de
reproducere este un factor de care depinde efectul teratogen. De ex., la om, intervenŃia unor substanŃe în zilele
24 – 40 de graviditate afectează ochiul i inima, iar în zilele 24 – 36 membrele. Susceptibilitatea fetusului
animal la astfel de malformaŃii i în intervalul de timp expus mai sus nu a fost încă demonstrată. De
asemenea, această susceptibilitate la substanŃele teratogene diferă cu specia, datorită unor particularităŃi
metabolice.
Dintre factorii fiziologici ce Ńin de femela mamă i care favorizează efectele teratogene sunt:
" vârsta – foarte tânără;
" stările carenŃiale;
" bolile metabolice;
 " hipertensiunea arterială
" stările toxice
Există agenŃi teratogeni multipli: radiaŃii, agenŃi biologici, agenŃi chimici.
Exemple de medicamente cu potenŃial teratogen: fenitoina, trimetadiona, anticoncepŃionalele (la căŃea
i pisică), indometacinul, preparatele hormonale, codeina glucocorticoizii etc.
Efecte induse: afectarea dentiŃiei după administrarea de tetracicline la femela mamă; deprimarea
respiraŃiei la folosirea de anestezice generale, tranchilizante, opioide; alergia la peniciline.
7. Efecte mutagene. Sunt reacŃii adverse ce au drept consecinŃă modificări permanente ale genotipului, care
ulterior pot determina afectarea fenotipului.
MutaŃia este un fenomen de alterare accidentală a informaŃiei genetice ce se transmite le descendenŃi
având ca rezultat apariŃia bruscă la noua generaŃie a configuraŃiilor genetice anormale. MutaŃiile au loc
datorită radiaŃiilor, citostaticelor, imunosupresivelor
8. Efecte cancerigene. Apar după administrarea de substanŃe chimice (nitrozamine, aminofenazonă,
substanŃe alchilante, DDT) care sunt capabile să determine apariŃia unor celule canceroase.

FARMACOVIGILENłA. Reprezintă acŃiunea de depistare, examinare, înregistrare, evaluare i prevenire a

reacŃiilor adverse la medicamente.
Principiul farmacovigilenŃei: nu există medicament total lipsit de toxicitate (vezi manualul de
lucrări practice)