Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Endocrine Parhon
Endocrine Parhon
ENDOCRINOLOGIE
pentru studenți și rezidenți
București
2015
ISBN: 978-973-708-814-7
616.4(075.8)
Introducere în endocrinologie.................................................................... 7
Carmen Gabriela Barbu
Hipofiza......................................................................................................... 38
Mădălina Muşat
Tiroida.......................................................................................................... 116
Corin Badiu, Sorina Martin
Corticosuprarenala...................................................................................... 197
Diana Loreta Păun
Medulosuprarenala...................................................................................... 244
Dan Niculescu
Obezitatea..................................................................................................... 267
Mihail Coculescu, Anca Sârbu
Ovarul........................................................................................................... 297
Simona Găloiu
Testiculul...................................................................................................... 334
Constantin Cucu
Menopauza................................................................................................... 365
Cătălina Poiană
Sistemul endocrin
Hormonii şi vitaminele
Prin definiţie, vitaminele sunt substanţe esenţiale pentru anumite procese celulare, care
provin exclusiv din dietă. Ele nu pot fi sintetizate în întregime în interiorul organismului. În
această categorie intră şi substanţe care au fost descrise iniţial ca vitamine, dar acestea au acţiuni
similare hormonilor. Un asemenea exemplu este vitamina D, care poate fi produsă în întregime
în interiorul organismului dacă individul are expunere suficientă la lumina solară, sursa exogenă
(din dietă) fiind necesară numai atunci când expunerea nu este adecvată. Mai mult, vitamina D
activă (calcitriolul) este un derivat al vitaminei ingerate sau formate endogen la nivelul pielii şi
acţionează la nivelul țesuturilor țintă, având receptori şi mecanisme de reglare similare unui
hormon.
Glandele endocrine
Sinteza hormonilor are loc la nivelul unor celule specializate, sau organe care conţin
celule specializate, numite glande endocrine. Glandele endocrine recunoscute în mod clasic
includ partea endocrină a hipotalamusului, hipofiza anterioară, hipofiza posterioară, glanda
pineală, la nivelul sistemului nervos central, iar în periferie glanda tiroidă, glandele paratiroide,
glanda suprarenală, gonadele (ovarele respectiv testiculele) şi pancreasul endocrin (Tabel 1).
9
Structura chimică a hormonilor
Structura chimică a hormonilor corespunde principalelor clase de molecule biologice,
aceștia putând fi peptide, proteine sau derivate ale acestora, derivaţi sau analogi de aminoacizi
sau derivaţi din colesterol, cum sunt hormonii steroizi, care conţin un nucleu steroid (Tabel 2).
10
Fig. 1 Modul de acțiune al hormonilor:
A intracrin, B autocrin, C juxtacrin, D paracrin, E endocrin
Atunci când hormonul eliberat de o celulă acţionează asupra unor receptori localizaţi pe
aceeaşi celulă, acţiunea se numeşte acţiune autocrină. Acţiunile de tip autocrin sunt implicate în
oarecare măsură în reglarea eliberării hormonului propriu zis sau în reglarea unor acţiuni de
genul creşterea celulelor canceroase.
Hormonii pot acţiona şi în interiorul celulei, fără a fi nevoie să fie eliberaţi, de exemplu
efectul intracrin. Exemple de acţiuni autocrine sunt cele ale insulinei şi somastatinei, care îşi pot
inhiba propria eliberare de la nivelul celulelor pancreatice.
Hormonii proteici şi alte molecule mici, cum ar fi catecolaminele, îşi exercită efectele
prin legarea de către receptori membranari situaţi la suprafaţa celulelor ţintă. Alţii, precum
hormonii steroizi şi hormonii tiroidieni, trebuie să intre în celula ţintă pentru a se lega de
receptorii nucleari sau citozolici. Conform conceptului clasic, în marea majoritate a cazurilor
doar fracţia liberă este disponibilă pentru transportul în interiorul celulelor ţintă. Există însă și
situaţii particulare, cum ar fi hormonii steroizi, care pot fi transportaţi în interiorul celulelor ţintă
sub formă de complexe cu proteinele plasmatice, ceea ce se pare că reprezintă un avantaj care
facilitează transportul intracelular la nivelul ţesuturilor ţintă. În mod similar, există studii care au
arătat că, în cazul estrogenului şi testosteronului, complexul cu proteina de transport SHBG
reprezintă un avantaj, acesta fiind transportat mai ușor în interiorul celulelor ţintă comparativ cu
hormonul liber.
În general, s-a crezut că transportul transmembranar este pasiv. Există dovezi însă că
există şi transporteri specifici implicaţi în intrarea hormonilor tiroidieni, spre exemplu, în
interiorul celulei ţintă.
Modificările concentraţiei proteinelor de transport în diferite situaţii patologice sau
fiziologice, duc la modificarea corespunzătoare a concentraţiei fracţiei totale a hormonilor, lucru
de care trebuie ţinut cont în interpretarea măsurătorilor. Fracţia liberă rămâne nemodificată,
deoarece este veriga de bază a mecanismelor reglatorii ale producției hormonale, ceea ce o face
de multe ori preferabilă în determinările uzuale.
Metabolismul hormonilor
Hormonii eliberaţi în circulaţie sunt expuşi metabolizării, ceea ce duce de obicei la
degradarea şi inactivarea hormonilor, ceea ce face ca expunerea ţesuturilor la hormonii activi să
fie limitată. Cu toate acestea, metabolizarea în forme inactive nu este regulă, există şi situaţii în
care modificarea prin metabolizare poate duce la convertirea unui precursor inactiv în hormoni
activi sau în generarea unor produşi de metabolizare mai activi decât hormonul iniţial.
Hormonii peptidici au timp de înjumătăţire în circulaţie foarte mic, de câteva minute,
cum ar fi cazul ACTH-ului, insulinei, glucagonului, PTH şi a hormonilor de eliberare. Acest
12
timp de înjumătăţire scurt asigură o durată de răspuns relativ scurtă şi duce la evitarea pierderii
răspunsului la hormoni prin fenomenul de desensibilizare (ex. „down regulation”) a receptorilor.
Există și implicații practice ale acestui aspect și anume legat de prelevarea și prelucrarea
probelor de sânge pentru evaluarea acestor hormoni (se impune în unele cazuri conservarea la
rece și/sau prelucrarea rapidă). Principalul mecanism de degradare al hormonilor peptidici este
prin legarea de receptorii membranari cu internalizarea şi degradarea intracelulară ulterioară prin
metabolizare la nivelul lizozomilor.
Hormonii tiroidieni au un timp de înjumătăţire relativ lung în circulaţie, aproximativ
şapte zile pentru T4 – levotiroxină, şi aproximativ o zi pentru T3 – triiodotironină. Hormonii
tiroidieni suferă multiple deiodinări, care sunt facilitate de trei tipuri diferite de deiodinaze,
enzime specifice, a căror expresie şi prezenţă diferă în diferite ţesuturi. Deiodinarea efectuată la
nivelul nucleului tironinic extern reprezintă o formă de metabolizare cu creșterea activității,
deoarece transformă T4 (ce poate acționa direct pe receptorii specifici dar are un grad de
activitate mai scăzut) într-o formă mai activă, şi anume T3. Printre modificările inactivatoare,
hormonii tiroidieni suferă deaminarea lanţului extern sau conjugări cu acidul glucuronic sau cu
grupul sulfat.
Catecolaminele au un timp de înjumătăţire de aproximativ 2-3 minute, sunt degradate
prin două căi principale, prin catecol-O-metil-transferază (COMT), şi mono-amin-oxidază
(MAO). Datorită prezenței de scurtă durată a acestor hormoni în circulație, determinarea
metaboliţilor acestora, normetanefrinele şi metanefrinele este mult mai ușor de efectuat și este
folosită în practica curentă pentru evaluarea unor situaţii de exces de catecolamine.
Hormonii steroizi, ca şi vitamina D, după intrarea în celula ţintă suferă multiple modificări
metabolice intracelulare, care duc în final la producerea unor forme inactive hidro-solubile.
Acestea sunt eliminate în urină. În cazul hormonilor steroizi, conversia de la prohormoni sau
hormoni la forme mai active este destul de importantă.
Testosteronul, spre exemplu, poate fi produs din androsteroni şi dehidroepiandosteron
care au activitate androgenică slabă, iar testosteronul poate fi metabolizat în celulele ţintă pentru
a produce estradiol (cu acțiune diferită) sau dihidrotestosteron (DHT), un androgen mult mai
activ dar cu acţiuni diferite.
14
specific. Receptorii nucleari recrutează mai multe complexe represoare sau activatoare, care
modulează răspunsul în ceea ce priveşte sinteza de ARN.
Datorită posibilităţii de explorare a genomului, există mai mulţi receptor orfani, fără
ligand identificat, care au fost descrişi prin analiza genomului.
Clasificarea liganzilor în funcție de tipul de acțiune declanșată. Atât hormonii, cât şi
analogii acestora, pot fi clasificaţi în funcţie de receptorul prin care acţionează sau de tipul de
activitate declanșată de ligandul respectiv. Liganzii unor receptori pot fi clasificaţi ca agonişti,
agoniști parţiali, antagonişti parţiali, antagonişti.
- Agoniştii se leagă de receptori şi au drept consecinţă un răspuns care este la fel ca al
hormonului pentru care funcţionează receptorul. Astfel, un compus care produce un efect
prin intermediul receptorului androgenic, este un agonist al androgenilor.
- Antagoniştii se leagă de receptori şi au un efect competitiv cu agoniştii în a bloca
reglarea acestora de către receptori, astfel încât previn acţiunea agonistă. În mod similar
cu exemplul de mai sus, un compus care se leagă de receptorul androgenic şi îi blochează
activitatea, este denumit un antagonist androgenic.
Hormonii sau alți liganzi mai pot fi clasificaţi după tipul de receptori prin care
acţionează, o nomenclatură folosită mai ales în domeniul farmacologiei.
15
Fig. 5 Reglarea prin mecanism de feedback negativ
Bioritmul
Producţia şi eliberarea multor hormoni este guvernată de anumite ritmuri interne ale
organismului, numite bioritmuri. Bioritmurile sunt ilustrarea unui mecanism adaptativ,
determinat de expunerea organismului la condiţii variabile ale mediului extern. Mecanismul
adaptativ a făcut ca anumite funcţii ale organismului să se manifeste mai ales în anumite
perioade ale zilei sau ale anului, perioade propice dezvoltării şi desfăşurării acestora. De
exemplu, reproducerea celulară este defavorizată de prezenţa razelor ultraviolete, care
favorizează mutaţiile şi defectele în transcripția genelor. Astfel, perioadele de absenţă a expunerii
la razele ultraviolete vor fi propice pentru reproducere.
Ritmul circadian (care are perioada de 24 de ore) este determinat de expunerea variată la
lumină, adică de alternanța zi-noapte. Acesta este cel mai important bioritm al organismului şi
este determinat pe de o parte de un ceas intern, de un ritm intern, care este ajustat de expunerea
periodică la lumină. Ritmul endogen este generat practic în nucleii suprachiasmatici și are o
periodicitate de aproximativ 25 de ore, ceea ce ar însemna că în lipsa unui factor corector
(expunerea la lumină de exemplu), în timp ar exista o defazare între ceasul intern şi condiţiile
externe. Resincronizarea şi ajustarea permanentă a ceasului intern este determinată de expunerea
periodică la lumină, semnale care sunt transmise şi modulate de informaţiile fotosenzitive de la
nivelul retinei, transmise glandei pineale şi mediate de secreţia de melatonină. Glanda pineală
este situată la baza creierului şi reprezintă o interfaţă în afara barierei hemato-encefalice, între
creier, circulaţia cerebrală şi lichidul cefalo-rahidian. Primeşte informaţii foto-senzitive care
influenţează producţia de melatonină; receptorii melatoninei sunt prezenţi cu precădere şi
constant în partea tuberală a hipofizei şi nucleii suprachiasmatici, locurile în care melatonina
acţionează pentru sincronizarea funcţiilor sezonale şi zilnice (ritmul veghe-somn, reproducerea).
17
O serie de hormoni sunt secretaţi în funcţie de ritmul circadian. Unul din cel mai
importanţi este cortizolul, care este secretat maximal în primele ore ale dimineţii, imediat înainte
de momentul trezirii, cu un minim de secreţie seara. Peste această secreţie se suprapun vârfurile
determinate de alţi stimuli din mediul extern, dar în lipsa acestora, secreţia cortizolului are un
ritm pronunţat circadian.
Hormonul de creştere are de asemenea un maxim de secreţie în timpul orelor de somn, cu
o secreţie mai mică în restul zilei. Prolactina are un vârf de secreţie în timpul primelor ore ale
dimineţii.
Toate aceste ritmuri trebuie luate în considerare în momentul măsurării concentraţiei
plasmatice a hormonilor. Astfel, dozarea aleatorie a cortizolului nu are relevanţă practică,
deoarece valorile normale se suprapun în foarte mare măsură cu cele patologice dacă nu ţinem
cont de momentul de măsurare a hormonului. De asemenea, există o altă serie de implicaţii
practice, atât în diagnostic, prin măsurarea nivelurilor plasmatice ale hormonilor, cât şi în
tratament. Tratamentul substitutiv cu cortizon în insuficienţa corticosuprarenală trebuie
administrat astfel încât să mimeze ritmul fiziologic al secreţiei de cortizol, cu administrarea a
două treimi din doză în cursul dimineţii şi cealaltă treime în cursul după-amiezii, astfel încât
cortizolul plasmatic să atingă nivelul minim seara.
Ritmul ultradian, un ritm cu o periodicitate mai mică decât durata unei zile, este
caracteristic hormonilor gonadotropi, mai ales hormonului luteinizant LH. Acesta este secretat
pulsatoriu, cu pulsuri la fiecare 90 de minute, pulsuri care reflectă de fapt secreţia pulsatilă a
GnRH de la nivelul hipotalamusului. Secreţia pulsatilă este o cerinţă a eficacităţii hormonale,
deoarece secreţia în pulsuri a GnRH, pulsuri la fiecare 90 de minute, face ca un singur hormon,
un singur semnal de la nivelul hipotalamusului, să moduleze secreţia a doi hormoni la nivelul
hipofizei anterioare – FSH respectiv LH – cu modificarea raportului în funcţie de periodicitate și
permite evitarea fenomenului de desensibilizare a receptorilor de la nivelul glandelor țintă.
Afectarea acestor pulsuri ale secreţiei de GnRH poate duce la alterarea raportului de LH/ FSH şi
de asemenea la dispariţia efectului de stimulare a gonadotropilor de la nivelul hipofizei.
Un alt tip de bioritm este bioritmul cu o periodicitate mai lungă de 24 de ore, şi anume
este secreţia hormonilor pe durata unei ciclu menstrual – ritmul circatrigintan. Este un ritm care
se repetă la fiecare 28 de zile (aproximativ) şi este reprezentat de succesiunea variaţiilor
particulare a hormonilor pe durata ciclului menstrual, variaţii care se repetă la fiecare 28 de zile.
Evaluarea clinică
De obicei, pacientul cu boli endocrine este trimis de către medicul de familie, în urma
unor simptome sau în urma unor acţiuni de screening.
Identificarea prin screening. Sunt situaţii în care bolile endocrine pot fi descoperite prin
screening-ul pacienţilor asimptomatici, cum este de exemplu descoperirea unor nivele crescute
ale glicemiei sau nivele crescute ale calcemiei, prin testarea în urma unor acţiuni de screening a
acestor nivele plasmatice. Există situaţii în care e posibil ca pacientul să fie aproape
asimptomatic.
Identificarea pe baza tabloului clinic. O particularitate este aspectul cantitativ al bolilor
endocrine. Practic, bolile endocrine sunt determinate de modificarea efectelor unui hormon, un
hormon care este secretat în orice organism sănătos dar prin alterarea cel mai adesea a nivelului
acestuia se ajunge la apariţia bolii. Tabloul clinic al bolilor endocrine este de multe ori nespecific
şi este suprapus cu tabloul clinic al multor altor boli. Acesta se instalează treptat, insidios, şi de
multe ori e nevoie de luni până la ani pentru a fi evident. Această combinaţie de evoluţie lentă,
dar şi suprapunere cu tabloul clinic al altor boli, poate să ducă uneori la o întârziere
considerabilă în diagnostic.
Hormonii au de asemenea efecte mai degrabă la distanţă decât locale, datorată
caracterului lor de mesageri, ceea ce face ca, de multe ori, tabloul clinic să nu fie evident legat
de sursă. Bolile endocrine care afectează aparatul reproducător au de asemenea particularităţi
datorită dimorfismului sexual. De exemplu, o afecțiune testiculară poate avea drept primă
manifestare clinică absența sarcinii la parteneră. Examinarea cuplului ca o unitate clinică în
19
cazurile de infertilitate este obligatorie, în acest caz cuplul reprezentând unitatea şi nu individul.
Anamneza este extrem de importantă în diagnosticul şi evaluarea bolilor endocrine. Un
exemplu definitoriu este istoricul şi interpretarea tuburărilor de ciclu menstrual la o femeie la
vârsta reproductivă. O simplă informaţie de genul neregularitatea cronică a ciclurilor menstruale
duce imediat la un diagnostic prezumtiv de sindrom al ovarului polichistic, istoricul reproductiv
la femei fiind de cele mai multe ori cheia unui diagnostic în cazul bolilor endocrine. Elementele
istoricului bolii sunt de asemenea esențiale în stabilirea strategiei de investigare, „dozarile
hormonale” fiind incapabile să înlocuiască elementele clinice.
Examenul obiectiv. Clasic, bolile endocrine în forma lor extremă, au un aspect fizic
particular. Trecând peste aceste lucruri, există cerinţa din ce în ce mai crescută în prezent, pentru
descoperirea în faze precoce ale bolii, bazată pe evaluarea şi investigarea funcţiilor endocrine. În
acest context, examenul obiectiv trebuie să se concentreze pe identificarea unor grupări de
elemente clinice comune altor boli care sugerează un defect endocrin. Manifestările clinice ale
bolilor endocrine sunt legate de amplitudinea defectului. Astfel, tabloul clinic clasic al unor boli
endocrine corespunde unor defecte mari în secreția și acțiunea hormonilor, provocarea
clinicianului constând în identificarea manifestărilor clinice în faze incipiente în care semnele
clinice sunt discrete. De exemplu, recunoașterea bolii Cushing după evoluție îndelungată când
pacientul a crescut mult în greutate și are aspectul tipic de „cartof pe scobitori” nu ar trebui să
pună probleme, dar identificarea unui pacient similar, într-o fază precoce pe baza unor teste tip
screening indicate doar de prezența unui diabet zaharat de tip 2 puțin justificat de istoricul
familial și personal, reprezintă o provocare dar și un obiectiv pentru practicianul contemporan.
Distrugerea glandelor poate avea loc prin diferite mecanisme. Bolile autoimune sunt o
cauză comună de distrugere a glandelor endocrine cu hipofuncţie consecutivă. Acest mecanism
este foarte frecvent întâlnit în diabetul zaharat de tip 1, hipotiroidism, insuficienţa cortico-
suprarenală şi insuficienţa gonadală. O situaţie particulară de distrugere a glandelor endocrine
prin boli autoimune este dată de simultaneitatea agresiunii imunologice asupra mai multor
glande endocrine.
20
Acestea caracterizează sindroamele poliglandulare autoimune, care asociază mai multe
consecinţe ale bolilor autoimune asupra diferitelor glande.
Sindroamele poliglandulare autoimune. Asocierea mai multor boli endocrine autoimune a
fost clasificată în două sindroame diferite: tip I şi tip II.
Tipul I apare sporadic sau în familie fiind moştenit în mod autosomal recesiv, are o
componentă genetică (braţul lung al cromozomului 21) legată de gena AIRE, este egal repartizat
între sexe ca prevalenţă. Este caracterizată de triada candidoză muco-cutanată cronică,
hipoparatiroidism autoimun şi insuficienţă corticosuprarenaliană. Debutul are loc în copilărie și
mai include boală tiroidiană autoimună, diabet zaharat de tip I, insuficienţă gonadală, alte forme
de dermatite autoimune. Poate să asocieze hepatita autoimună, anemie pernicioasă şi alte
afectări. Pacienţii au nevoie de monitorizare pe toată durata vieţii, deoarece între apariţia
diverselor componente pot să treacă chiar zeci de ani de zile.
Sindromul poli-glandular autoimun de tip II este cel mai comun dintre sindroamele poli-
glandulare autoimune, afectează mai degrabă femeile într-un raport 3 la 1 cu bărbaţii, şi
diagnosticul se pune atunci când cel puţin două din următoarele afecţiuni sunt prezente:
insuficienţa corticosuprarenaliană, boală tiroidiană autoimună (cu hipo sau hiper tiroidism) şi
diabet zaharat de tip 1. Cunoscut și sub numele de Sindrom Schmidt, mai poate include
hipogonadism primar, miastenia gravis, boală celiacă, anemie pernicioasă, alopecia, vitiligo şi
serozite. Cea mai frecventă asociere pare să fie între diabetul zaharat de tip 1 şi boala tiroidiană
autoimună. Insuficienţa corticosuprarenaliană poate apărea în acelaşi timp sau poate apărea
uneori cu până la 20 de ani de la debut. Cu toate că acest sindrom şi componentele sale au o
agregare familială, nu există un mod de transmitere identificat. Există o susceptibilitate legată
probabil de loci genetici multipli, cum ar fi HLA-ul, care interacţionează cu factori de mediu.
Blocarea activării hormonilor. Există și situații în care boli determinate de defecte în
afara glandelor endocrine (boli extra glandulare) pot da hipofuncţie endocrină. De exemplu,
boala renală poate duce la scăderea conversiei 25-hidroxicolecalciferol în 1,25
hidroxicolecalciferol (calcitriol), forma activă a vitaminei D, cu anomalii consecutive în
homeostazia fosfocalcică.
Factorii care influenţează degradarea hormonală pot agrava sau iniţia deficitul hormonal
când nu există rezerve suficiente la nivelul glandei endocrine, iar creșterea sintezei hormonale nu
reușește să compenseze defectul. De exemplu hormonii tiroidieni cresc metabolismul
cortizolului, astfel încât tratamentul hipotiroidismului poate demasca o insuficienţă
corticosuprarenală latentă.
Defecte în sinteza hormonală pot duce de asemenea la hipofuncţie endocrină şi se pot
datora defectelor la nivelele genelor care codifică hormonii, reglează producţia acestora sau a
enzimelor implicate în sinteza hormonală, sau sunt implicate în metabolismul acestora.
Sindromul de hiperplazie adrenală congenitală este determinat de deficitul de 21 hidroxilază,
ceea ce duce la defecte în producţia de cortizol cu consecinţe datorate scăderii acestuia.
Sindroamele de rezistență la acțiunea hormonilor sunt boli în care sinteza și concentrația
hormonului sunt normale sau chiar crescute dar efectele acestuia sunt diminuate sau absente.
Rezistenţa la efectul hormonal poate fi datorată unor defecte diferite, de exemplu la nivelul
receptorului hormonal sau la nivelul evenimentelor post-receptori sau al funcţiilor care sunt
reglate de acesta.
Defectele genetice la nivelul receptorilor, care au drept consecinţă sindroame de
rezistenţă, le includ pe cele de la nivelul receptorilor pentru glucocorticoizi, hormoni tiroidieni,
androgeni, vitamina D, mineralo-corticoizi, hormoni de creştere, insulină şi TSH. Sindroamele
de rezistenţă dobândite la hormoni apar atunci când există boli bine determinate, care afectează
ţesutul ţintă şi interferează cu capacitatea de a răspunde la acţiunea hormonilor, cum este cazul
în boala renală şi insensibilitatea la vasopresină.
21
Prezentarea clinică a acestor sindroame este extrem de polimorfă. Clasic, nivelele
plasmatice hormonale sunt normale sau crescute, dar manifestările clinice sunt de deficit
hormonal şi au nevoie de substituţie hormonală pentru a le corecta. Astfel, sindromul îmbracă
tabloul clinic al statusului de deficit hormonal, cum este cazul în sindromul testiculului
feminizant sau a rahitismului vitamino-D dependent, dar există şi variaţii foarte mari în funcţie
de expresia defectului, pentru că în multe cazuri hipersecreţia hormonală, determinată de
rezistenţa la acţiunea acestuia, compensează în mare măsură defectul primar, astfel încât
prezentarea clinică este mult mai complexă.
Aceste sindroame sunt rare și determinate genetic, cum ar fi sindromul testiculului
feminizant (defect de receptor androgen care face ca un individ genetic bărbat să dezvolte
fenotip feminin) sau sindromul de rezistență la hormonii tiroidieni (manifestări de hipotiroidism
cu valori normale sau crescute de hormoni tiroidieni) dar existența lor a relevat importanța
responsivității țesuturilor țintă la acțiunea hormonilor. Defecte genetice sau dobândite, care
afectează sensibilitatea hormonilor, pot apare și ca mecanism principal al unor boli comune cum
ar fi diabetul zaharat de tip II şi hipertensiunea arterială.
Defecte la nivelul căilor de semnalizare post-receptor sunt mai puţin cunoscute, cu
excepţia sindromului de pseudohipoparatiroidism, în care rezistența la acțiunea PTH este
determinată de mutaţiile de la nivelul genei care codifică proteina G care cuplează activarea
receptorului PTH de activarea mesagerului secund.
Distrugerea țesutului țintă duce la manifestări de hipofuncție la nivelul organului
respectiv. Un exemplu comun este absența menstruației după histerectomie cu conservarea
ovarelor la o femeie tânără: în acest caz, absența menstruației poate fi interpretată în mod eronat
ca un semn de menopauza când este de fapt doar consecința lezării unui țesut țintă și nu are
valoare diagnostică.
Hiperfuncţia, definită prin exacerbarea efectelor hormonale are mecanisme similare:
creșterea sintezei, creșterea concentrației sau creșterea responsivității la nivelul țesuturilor țintă
(vezi Tabel 3).
Hipersecreţia hormonilor este consecinţa tumorilor, a hiperplaziei sau a stimulării
autoimune.
Adenoamele hipofizare pot produce în exces unul dintre hormonii hipofizari, cu
producerea unor semne şi simptome specifice, şi stimularea altor glande – a glandelor ţintă – cu
producţie excesivă a hormonilor acestora. Alte exemple de tumori în glande endocrine care au
drept rezultat producerea în exces a hormonilor sunt glandele paratiroide cu secreţie în exces de
parathormon, celulele parafoliculare tiroidiene cu secreţie în exces de calcitonină, a celulelor
foliculare tiroidiene cu exces de hormoni tiroidieni, a insulelor pancreatice cu secreţie în exces
de insulină sau glucagon.
O situaţie particulară este reprezentată de sindroamele de neoplazie endocrină multiplă
(multiple endocrine neoplasia-MEN) în care există o predispoziţie genetică în dezvoltarea de
tumori în diferite glande. Sindroamele MEN sunt un grup de sindroame ereditare care sunt
caracterizate de creşterea tumorilor maligne sau benigne în mai multe glande endocrine, corelate
cu acelaşi factor determinant. Tumorile pot fi funcţionale, adică capabile să secrete produşi
hormonali care au drept consecinţă caracteristici şi tablou clinic specific de exces hormonal, sau
non-funcţionale, non-secretorii.
Sunt clasificate în trei mari tipuri: MEN 1, care este caracterizat de apariţia de tumori în
glandele paratiroide, pancreasul endocrin şi hipofiză, MEN 2A include carcinomul medular de la
nivelul tiroidei, feocromocitomul şi hiperparatiroidismul primar, şi MEN 2b care, la fel ca şi
MEN 2a, include carcinomul medular şi feocromocitomul, dar hiperparatiroidismul este de
obicei absent şi asociază neurinoam mucoase.
Sindromul MEN 1, cunoscut şi ca sindromul Wermer, este transmis sub formă autosomal
dominantă, cu o prevalenţă estimată de 2 până la 20 pe suta de mii în populaţia generală.
22
Hiperparatiroidismul primar este cea mai frecventă caracteristică a MEN-1, apare în 95-100%
din pacienţi de-a lungul vieţii. Tumorile entero-pancreatice din MEN-1 pot fi fie funcţionale,
secretând hormoni biologic activi, fie nesecretante. Gastrinoamele reprezintă marea majoritate
dintre aceste tumori, dar pot apare şi insulinoame. Adenoamele hipofizare apar aproximativ la
25% dintre pacienţii care poartă gena MEN-1, majoritatea secretă prolactină şi pot asocia
eventual şi secreţie de hormoni de creştere.
MEN-1 este determinat de un defect genetic localizat pe braţul lung al cromozomului
11q13, unde a fost evidenţiată o pierdere alelică determinată de deleţii ADN. Menina (un produs
al unei gene supresoare) este afectată în această mutaţie, ceea ce duce la lipsa activităţii sale
supersoare şi apariţia tumorii. Gena MEN-1 conţine mutaţii frecvent şi în alte situaţii cu tumori
endocrine sporadice, cum ar fi în adenoamele paratiroidiene, gastrinoame sau insulinoame.
Diagnosticul fiecărei endocrinopatii în parte nu diferă faţă de situaţia în care apare sporadic.
Întotdeauna un istoric atent poate să sugereze prezenţa unui sindrom de neoplazie endocrină
multiplă. Din cauza moştenirii autosomal dominante, există strategii de screening la rudele de
gradul I ale probazilor şi, de asemenea, în cazul pacienților diagnosticați cu componentele
sindromului. Practic, pacienţii cu hiperparatiroidism primar ar trebui supuşi screeningului pentru
MEN-1, chiar şi în absenţa unor antecedente heterocolaterale pozitive de tumori endocrine
multiple, dacă boala este determinată de hiperplazie. De asemenea, pacienţii cu sindrom
Zollinger-Ellison trebuie supuşi screning-ului pentru MEN-1, datorită frecvenţei crescute a
acestei boli la indivizii purtători ai mutaţiei genice. Tratamentul este în principal chirurgical,
îndreptat către îndepărtarea tumorilor.
MEN-2 este de asemenea un sindrom care se transmite autosomal dominant, cu o
prevalenţă estimată de 1 – 10 la suta de mii din populaţia generală. Este clasificat în două
subtipuri, MEN-2a sau sindromul Sipple, şi MEN-2b. Penetranţa sindroamelor MEN-2 este mai
mare de 80% la pacienţii care poartă mutaţia genică. Pacienţii cu MEN-2a au aproape 100%
carcinom medular, în jur de 40% feocromocitom şi 25% hiperparatiroidism primar. Carcinomul
medular este deci o manifestare comună a sindromului MEN-2, ceea ce face ca o populaţie ţintă
pentru screening să fie pacienţii diagnosticaţi cu carcinom medular. Mutaţia identificată în
MEN-2a este situată la nivelul proto-oncogenei RET şi penetranţa acesteia este mare. Este
singurul sindrom în care caracterizarea acestei gene este foarte bine documentată, astfel încât
este admis în acest moment iniţierea unor tratamente bazate pe prezenţa mutaţiei în gena RET.
Tratamentul este similar, este chirurgical, direcţionat spre înlăturarea tumorilor.
Există şi situaţii de tumori la nivelul glandelor endocrine care nu produc hormoni în
exces. De exemplu, majoritatea tumorilor de la nivelul glandei tiroide nu se asociază cu
producţie în exces de hormoni tiroidieni şi, de asemenea, tumorile testiculare sau ovariene
produc foarte rar exces de hormoni sexuali. Manifestările acestora rezidă mai ales în sindroame
tumorale, sindroame compresive, determinate direct de efectul de masă.
Stimularea prin mecanisme autoimune care duce la hiperfuncţie este întâlnită frecvent în
hipertiroidismul din cadrul bolii Graves Basedow. În acest caz, anticorpii produşi se leagă şi
activează receptorul TSH de la nivelul tirocitelor.
Producţia ectopică de hormoni nu este foarte frecvent întâlnită în bolile endocrine.
Hormonii produşi ectopic de obicei sunt hormoni polipeptidici şi includ ACTH, ADH şi
calcitonină, iar sursa este frecvent un proces neoplazic, ceea ce face ca efectele acestora să fie
grupate sub denumirea de sindroame paraneoplazice, sindroame ce pot fi uneori prima
manifestare a proceselor maligne.
Sindroamele de exces hormonal datorate hormonilor exogeni sunt determinate de
administrarea incorectă a hormonilor exogeni. Există administrare intenţionat în cantitate
crescută a glucocorticoizilor atunci când se urmăreşte supresia inflamaţiei, ceea ce poate duce la
un sindrom Cushing iatrogen.
23
De asemenea, folosirea unor doze mari de hormoni tiroidieni pentru a supresa neoplazia la
nivelul glandei tiroide, este o situație de exces hormonal iatrogen ce poate duce la hipertiroidism.
Defecte în sensibilitatea la hormoni. Hirsutismul poate fi cauza unei sensibilități crescute
a foliculului pilos la nivele normale de androgeni.
Evaluarea paraclinică
Testele de laborator, în cazul bolilor endocrine, sunt îndreptate în mod special către
măsurarea nivelului hormonal în fluidele biologice şi, într-o oarecare măsură, în evaluarea
efectelor hormonilor asupra celulelor ţintă. Testele şi evaluările pot fi făcute în aşa-numitele
condiţii bazale ce pot reprezenta condiţii definite în mod riguros în unele cazuri, sau în condiţii
de stimulare sau supresie.
Testele folosite detectează hormonii activi în mostre de sânge sau de urină dar există şi
situaţii în care se măsoară fie un metabolit fie un precursor al hormonului sau se măsoară
concomitent o substanţă de eliberare stimulatoare. În cazul determinării nivelelor hormonale,
sensibilitatea testelor folosite se referă la cea mai mică concentraţie a hormonului care poate fi
detectată cu acurateţe, specificitatea reprezentând în ce măsură speciile care au reactivitate
încrucişată sunt măsurate în mod inadecvat în cadrul testului.
Nivelul plasmatic al hormonilor. Concentraţiile hormonilor în plasmă fluctuează de la minut la
minut, şi pot să varieze foarte larg la individul normal pe parcursul unei zile, datorită ritmurilor
şi stimulilor din mediul înconjurător. Secreţia hormonală poate fi episodică, pulsatilă sau să
varieze în funcţie de bioritmul circadian. În majoritatea cazurilor, pentru evaluarea corectă a
nivelului plasmatic al hormonilor, este nevoie de măsurători seriale multiple a concentraţiei
plasmatice hormonale, pentru a pune un diagnostic de status hiper sau hipo funcţional. Practic,
bolile endocrine apar atunci când concentraţia hormonilor în sânge este inadecvată pentru
situaţia fiziologică, o nuanţă care nu întotdeauna este reflectată de creşterea absolută a nivelului
plasmatic a hormonului la o singură evaluare. Practic, prima treaptă de disfuncţie hormonală este
dată de tulburarea ritmului fiziologic. Există situaţii de sindrom Cushing în care, de multe ori, nu
putem detecta decât o alterare a ritmului şi o modificare a răspunsului la teste supresive, teste de
inhibiţie.
Condiţiile bazale
Determinarea hormonilor în mostre de sânge relevă informaţii despre concentraţia
hormonilor care au timp de înjumătăţire mai lung. În cazul celor cu timp de înjumătăţire mai
scurt, evaluarea lor în sânge dă informaţii limitate cu privire la expunerea țesuturilor. În
consecință, pentru a evalua secreţia integrată a unor hormoni care sunt eliberaţi episodic, cum ar
fi catecolaminele, se folosește determinarea unor metaboliţi sau chiar a hormonilor în probe de
urină pe 24 de ore sau într-un interval limitat de timp după un episod acut. Probele de urină sunt
folosite mai ales pentru măsurătoarea hormonilor steroizi şi a catecolaminelor, şi se foloseşte
mai ales colectarea pe 24 de ore, tocmai pentru a oferi date despre secreţia integrată pe durata
unei zile. Odată cu disponibilitatea unor metode mai sensibile de evaluare a hormonilor în sânge,
s-a renunţat la măsurători în urină pentru anumiţi hormoni, a căror concentraţie era foarte mică.
Determinarea fracţiei libere a hormonilor. Măsurătoarea hormonilor în sânge se poate
adresa atât hormonilor totali, care includ pe cei legaţi de proteine cât şi pe cei liberi, sau se poate
măsura doar fracţia liberă, metodă evident mai laborioasă decât măsurătoarea hormonului total.
În acest scop se pot folosi dializa de echilibru, ultra-filtrarea, legarea competitivă şi alte metode.
24
Măsurătoarea indirectă a statusului hormonal poate fi importantă în anumite situaţii,
cum este de exemplu măsurătoarea glicemiei şi a hemoglobinei glicate.
26
Utilizarea tratamentului endocrin în alte boli
Înţelegerea într-o măsură din ce în ce mai mare a mecanismului de acţiune al analogilor
şi antagoniştilor hormonali în tratamentul bolilor endocrine a dus la descoperirea unor aplicații
ale hormonilor şi a modulatorilor selectivi ai receptorilor acestora în tratamentul bolilor
neendocrine.
O utilizare extensivă o au glucocorticoizii. Practic, cortizolul este cel mai folosit hormon
în afara endocrinologiei, fiind administrat pe scară largă pentru supresia inflamaţiei şi a
răspunsului imun. Combinaţiile de estro-progestative reprezintă un tratament de supresie a
ovulației fiind larg folosite pentru contracepţie, în timp ce analogii GnRH sub formă depot
realizează inhibarea secreției hipofizare de FSH și LH pe durata tratamentului inducând așa
numita „castrare chimică” reversibilă, folosită ca tratament adjuvant standard în cancerele
hormono-dependente, (cancerul de prostată sau cancerul de sân). Modulatorii selectivi ai
receptorului estrogenic, au acțiune antagonistă pe receptorul estrogenic de la nivel mamar și
parțial agonistă la nivelul osului au aplicție atât în oncologie (cum este tamoxifenul în
tratamentul adjuvant al cancerului de sân- scade la jumătate rata recidivelor), cât și în
tratamentul osteoporozei (cum este raloxifenul). În aceleași situații sunt folosiți și inhibitorii de
aromatază, enzimă exprimată în țesutul adipos care convertește periferic precursori în estrogeni.
Există şi alți modulatori selectivi ai căilor de semnalizare endocrină, care sunt pe cale să devină
disponibili pe piaţa farmaceutică cu aplicații în boli considerate clasic neendocrine.
Bibliografie:
1. Whitehead., S.N.a.S., in Endocrinology. An Integrated Approach. 2001, Oxford: BIOS,
Scientific Publishers. p. 1-50.
2. Kronenberg, M.P.L., in Williams Textbook of Endocrinology2008, Saunders.
3. Francis Sorrel Greenspan, D.G.G., 2007, Lange Medical Books/McGraw-Hill.
4. Goodman, H.M., in Basic Medical Endocrinology. 2003, Academic Press. p. 210-219.
5. Christ, E., H.W. Korf, and C. von Gall, When does it start ticking? Ontogenetic
development of the mammalian circadian system. Prog Brain Res, 2012. 199: p. 105-18.
6. Chiodini, I., Clinical review: Diagnosis and treatment of subclinical hypercortisolism. J
Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(5): p. 1223-36.
27
HIPOTALAMUSUL ENDOCRIN ȘI DIABETUL INSIPID
Șerban Radian
29
tija hipofizară și hipotalamusul, ducând la semne endocrine (diabet insipid, hiperprolactinemie și
insuficiență hipofizară) și generale: sindromul hipotalamic, cu diverse combinații de hipertermie
sau hipotermie, somnolență și hipersomnie, letargie și tulburarea stării de conștiență, hiperfagie
și obezitate extremă, hipodipsie sau adipsie (reducerea sau absența senzației de sete și consecutiv
a ingestiei apei, ducând la deshidratare, uneori severă, în special când se asociază cu diabetul
insipid – diabetul insipid adipsic). Dintre tumorile regiunii hipotalamo-hipofizare,
craniofaringiomul este frecvent asociat cu afectarea hipotalamică, atât primar (compresie și
invazie) cât și secundar tratamentului (chirurgie și radioterapie). Tumorile primare hipotalamice
(glioame, de ex. astrocitomul pilocitic, hamartoame, etc.) sunt rare, predominând la copii.
Managementul pacienților cu tumori hipotalamice primare este complex și dificil, radioterapia
fiind principalul tratament, uneori asociind chimioterapie și rar chirurgie, datorită riscului
lezional ridicat în această regiune esențială funcțional.
Fig. 2 Corelația dintre osmolalitatea serică, nivelul seric al AVP (A) și senzația de sete (B).
Ariile hașurate reprezintă intervalele de normalitate (după Ball și Baylis)
AVP, sintetizat în neuronii magnocelulari ai nucleilor hipotalamici supraoptic și
paraventricular, este împachetat în vezicule de secreție, transportate activ în hipofiza posterioară
prin axonii tractului hipotalamo-hipofizar, unde acestea sunt stocate și eliberate în urma
stimulării osmotice sau non-osmotice (de ex. barostimulare – hipotensiune/ hipovolemie severă,
greață). AVP este un hormon cu structură de nonapeptidic ciclic, sintetizat sub forma unui
preprohormon, codificat de gena AVP (cromozomul 20p13). OXT are structura și biosinteza
similară, peptidul hormonal diferind doar prin doi aminoacizi față de AVP (Fig. 3).
30
Fig. 3 Structura peptidică a AVP și OXT. Aminoacizii diferiți între cei doi hormoni sunt
subliniați
Prepro-AVP este constituit dintr-un peptid semnal, peptidul hormonal, neurofizina 2 (cu
rol de protejare a AVP în veziculele secretorii) și un peptid C-terminal – copeptina (Fig. 4).
AVP este hormonul activ, cu timp de înjumătațire plasmatic scurt (5-15 minute),
neurofizina 2 și copeptina, inactive hormonal, fiind eliberate în circulație în cantități echimolare
cu AVP. Copeptina, mai stabilă și cu timp de înjumătățire mai lung decât AVP poate fi măsurată
prin imunodozare, ca un surogat al secreției AVP și este studiată ca marker diagnostic și
prognostic în șoc, infarctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral. AVP eliberat în
circulație acționează la nivelul organelor țintă prin legarea de receptori membranari, cuplați cu
proteine G (GPCRs), producând acțiuni specifice (Tabel 2).
31
La nivel renal, AVP stimulează reabsorbția apei în tubii contorți distali și tubii colectori
(Fig. 5 A). AVP se leagă de receptorii de tip V2 ai celulelor epiteliale tubulare, cuplați cu
proteina Gs și stimulează adenilat-ciclaza (AC), crescând concentrația intracelulară a AMP ciclic
(AMPc). Cresterea AMPc duce la activarea protein-kinazei AMPc-dependente (PKA), care
fosforilează subunitățile homotetramerilor de aquaporina 2 (AQP2), determinând inserția
acestora în membrana apicală. Prezența apicală a acestor canale de apa permite absorbția
intracelulară a apei din urină și trecerea acesteia în interstițiul renal medular, prin canalele de apă
AQP3 și AQP4 (exprimate constitutiv, independent de AVP) (2). Apa circulă transcelular datorită
existenței unui gradient osmotic între lumenul tubular și interstițiul medular. Acesta prezintă
osmolalitate ridicată în mod fiziologic, de până la 1200 mOsm/ Kg, permițând concentrarea
urinii până la 800-1200 mOsm/ Kg sub acțiunea AVP (Fig. 5 B).
Cauze de DI nefrogen:
- dobândite: boli renale (afectează funcția tubulară și gradientul osmotic medular, de ex.
boala polichistică renală), medicamentos (litiul – afectarea reversibilă a funcției tubulare),
hipokaliemia (de ex. hiperaldosteronismul primar – afectarea sintezei AQP2 și scăderea
gradientului osmotic medular).
- congenitale: DI nefrogen familial (genetic).
Semne și simptome:
- poliurie și polidipsie (obligatoriu).
- în funcție de etiologie (variabil):
- semne de insuficiență hipofizară, simptome vizuale (amputarea câmpului vizual și
scăderea acuității vizuale), cefalee, în tumorile hipotalamo-hipofizare,
- semne şi simptome sistemice: febră, astenie, scădere ponderală, adenopatii, disfagie,
simptome respiratorii (în sarcoidoză, histiocitoza cu celule Langerhans, leucemii, etc.).
Diagnostic: Suspiciunea este clinică, bazată pe poliurie și polidipsie. Anamneza și
examenul clinic detaliat sunt esențiale, putând releva elemente cheie în diagnostic, legate de
tumori maligne (în antecedente sau în prezent), traumatisme, tumori hipotalamice/ hipofizare,
boli infiltrative, istoric familial de diabet insipid, vârsta la debut (DI nefrogenic familial – de la
naștere, DI hipotalamic familial – din copilărie, DI idiopatic – mai frecvent la adulți).
Confirmarea poliuriei (> 3000 mL/ 24 ore la adult sau 80mL/Kgc/24 ore la copil) și hipo-
osmolalității urinare (< 300mOsm/ Kg) se face prin măsurarea osmolalității urinare bazale (în
urina de dimineață, fără aport nocturn de lichid, dacă pacientul tolerează) și colectarea urinei
timp de 24 ore, cu măsurarea volumului și osmolalității urinare.
Concomitent, se măsoară/ calculează osmolalitatea serică (normal 280-295 mOsm/ Kg) și
natremia (normal 135-145 mEq/L/mmol/L), pentru evaluarea prezenței (în diabetul insipid) sau
absenței deshidratării (în DI dipsogen). Sodiul, principalul cation plasmatic, este un contribuitor
major la osmolalitatea plasmatică și natremia este folosită în paralel cu osmolalitatea plasmatică
pentru confirmarea deshidratării, iar uneori ca un bun surogat al osmolalității, când măsurătoarea
33
directă a acesteia nu este disponibilă. Teste de laborator suplimentare: glicemia, glicozuria,
calcemia și calciuria, proteinuria, aldosteronul și renina plasmatică, ionograma serică (pentru
kaliemie), sunt necesare pentru excluderea poliuriei osmotice (diabet zaharat cu glicozurie,
hipercalcemia cu hipercalciurie, proteinuria – sd. nefrotic) și a hiperaldosteronismului primar.
Confirmarea diagnosticului și precizarea formei fiziopatologice se face prin testul
indirect de deshidratare (privare de apă) și opțional prin teste directe (măsurarea AVP sau
copeptinei în plasmă). Imunodozarea AVP este disponibilă în puține centre/ laboratoare de
referință și în majoritatea cazurilor nu este indispensabilă diagnosticului.
Testul de deshidratare este larg folosit, fiind util în confirmarea diagnosticului și
discriminarea formelor severe de diabet insipid, dar puțin sensibil în diferențierea formelor
parțiale de diabet insipid. Principiul testului constă în stimularea osmotică a secreției
vasopresinei, prin oprirea ingestiei de lichide, ceea ce duce în mod fiziologic la reabsorbția
renală a apei, cu reducerea diurezei și creșterea osmolalității urinare la valori de peste 500-700
mOsm/ Kg, prevenind eficient deshidratarea. Acest tip de răspuns este observat la persoanele
fără diabet insipid și la pacienții cu diabet insipid dipsogen. În prezența diabetului insipid
(central sau nefrogen), răspunsul este fie absent - persistența hipo-osmolalității urinare (<300
mOsm/ Kg) și a unei diureze inadecvate, în ciuda deshidratării semnificative (osmolalitate
plasmatică > 300 mOsm/ Kg sau scădere ponderală >3-5% din greutatea inițială, însoțită de sete
intensă și semne clinice de deshidratare) fie parțial – creșterea insuficientă a osmolalității urinare
(sub 500-700 mOsm/ Kg), în ciuda deshidratării.
Concret, pacienții încetează ingestia de lichide și alimente dimineața, golesc vezica
urinară după care sunt cantăriți inițial, și apoi golesc vezica și sunt cântăriți orar, pentru
monitorizarea diurezei, a osmolalității urinare și a complianței (prin compararea diurezei cu
scăderea ponderală). La începutul testului și când deshidratarea devine evidentă clinic sau
scăderea în greutate este semnificativă, se recoltează probe de sânge pentru natremie și
osmolalitate și opțional pentru dozarea AVP (când este disponibilă).
În cazul în care s-a stabilit absența răspunsului adecvat la privarea de apă, se
administrează imediat desmopresină (un comprimat de Minirin Melt de 120 micrograme
sublingual la adult sau două pufuri de Minirin spray nazal, echivalent a 20 micrograme),
răspunsul observat la 1/2/4 ore după administrare stabilind diagnosticul formei fiziopatologice
de DI. În diabetul insipid hipotalamic sever, rinichii răspund la desmopresină prin creșterea
progresivă a osmolalității urinare (de regulă cu peste 100% față de valoarea pre-desmopresină,
până la valori de peste 500-700 mOsm/ Kg), pe când în diabetul insipid nefrogen sever răspunsul
este absent, cu creșterea nesemnificativă a osmolalității urinare (<10%). Gradul de răspuns al
osmolalității urinare este mai redus în formele parțiale de DI (creștere de circa 10-100% față de
valoarea pre-desmopresină), existând o suprapunere pentru formele parțiale de DI hipotalamic și
nefrogen. Valorile prag menționate nu sunt absolute, rezultatele testului de deshidratare fiind
interpretate împreună cu celelalte date clinice și de laborator. Imunodozarea AVP poate ajuta în
diferențierea formelor parțiale de DI (în DI hipotalamic parțial, AVP se stimulează insuficient, pe
când în DI nefrogen, AVP se stimulează maximal).
Testul de deshidratare nu poate fi efectuat în condiții de siguranță în unele situații, de ex.
la gravide și la copii, când deshidratarea este periculoasă și mai puțin tolerată. În aceste cazuri, o
alternativă poate fi perfuzia salină hipertonă rapidă (pentru creșterea osmolalității plasmatice >
300mOsm/ Kg) și măsurarea AVP plasmatic. Lipsa stimulării AVP susține diagnosticul de DI
hipotalamic. La unii pacienți, cu boli severe, diselectrolitemii, convulsii, etc. testul de
deshidratare este contraindicat, diagnosticul bazându-se pe celelalte semne de laborator și pe
proba terapeutică.
Investigații etiologice se efectuează după stabilirea diagnosticului de diabet insipid și a
formei fiziopatologice:
34
- Imagistica hipotalamo-hipofizară: Rezonanța magnetică nucleară este examenul de
elecție. În secvențele ponderate T1, hipofiza posterioară apare hiperintensă spontan (bright spot).
Examenul CT hipotalamo-hipofizar poate completa investigația, în cazuri selectate, având însă
sensibilitate scăzută în cazul leziunilor infiltrative.
- Imagistica localizată a altor organe (ex. CT torace, mediastin pentru sarcoidoză,
screening CT în limfoame, imagistica osoasă în bolile infiltrative).
- Examene bioptice: biopsia ganglionară (în limfoame și sarcoidoză), biopsia osoasă (în
leziunile infiltrative osoase), biopsia tumorilor primare sau metastatice accesibil (DI prin
metastaze). Biopsia tijei hipofizare sau a tumorilor hipotalamice este riscantă și practicată doar
când leziunea respectivă este unica prezentă și rezultatul examenului poate schimba atitudinea
terapeutică (ex. radioterapie pentru tumori hipotalamice).
- Examene hematologice, inclusiv biopsia medulară osoasă (ex. leucemii).
- Diagnostic molecular genetic în formele familiale de DI, prin secvențializarea genelor
implicate (Tabel 2), însoțită de consilierea genetică pre- și post-testare a pacienților și rudelor la
risc. Permite identificarea simptomelor și tratamentul precoce al copiilor purtători de mutații
patogene, evitându-se episoadele de deshidratare severă și tulburările de creștere secundare.
Copiii negativi pentru defectul genetic sunt scutiți de stresul asociat cu screening-ul clinic și de
laborator.
Testul terapeutic: în situațiile de incertitudine diagnostică, când testul de deshidratare este
neconcluziv sau când acesta nu se poate efectua din motive de siguranță, se poate încerca un test
terapeutic la desmopresină, cu creșterea progresivă a dozei de desmopresină, sub controlul atent
al ingestiei de fluide de către pacient și supravegherea clinică și a osmolalității plasmatice,
pentru evitarea intoxicației cu apă.
Tratament: Nu se va iniția tratament cu desmopresină înaintea confirmării diagnosticului,
având în vedere riscul de intoxicație cu apă (hipo-osmolalitate cu hiponatremie severă, ce duce
la edem cerebral, potențial letal) la persoanele cu răspuns renal intact la AVP (DI dipsogen, dar și
în DI central la pacienți obișnuiți să ingere cantități crescute de apă).
DI central se tratează substitutiv cu desmopresină (ddAVP – un analog AVP cu acțiune
agonistă V2-specifică și stabilitate plasmatică crescută), administrată oral/ sublingual sau
intranazal, de ex. Minirin Melt comprimate sublinguale de 120 micrograme, 1 cp de 2-3 ori pe
zi. Doza se individualizează, preferându-se doza minimă eficientă, pentru evitarea intoxicației cu
apă. Pacientul trebuie instruit în privința aportului hidric adecvat și a evitării hiperhidratării. În
DI secundar trebuie tratată și cauza: chirurgie și radioterapie pentru tumori și metastaze
hipotalamo-hipofizare, chimioterapie pentru leucemii și limfoame, corticoterapie în bolile
infiltrative și inflamatorii. Insuficiența hipofizară se tratează substitutiv, când e prezentă. Este
obligatorie explorarea etiologică în DI hipotalamic, chiar dacă simptomele sunt prompt corectate
de tratamentul substitutiv cu desmopresină, pentru a nu întârzia diagnosticul și tratamentul
leziunilor cauzale în formele secundare de DI.
Tratamentul DI nefrogen este mai puțin eficient. Administrarea de antiinflamatoare
nesteroidiene, cu efect asupra arteriolelor renale și/ sau de diuretice tiazidice (hidroclorotiazidă),
cu efect de scădere a volumului efectiv circulant și deci a ultrafiltratului renal (urina primară)
reduc poliuria moderat, dar semnificativ. Rezistența partială la AVP răspunde uneori la doze mari
de desmopresină. În DI nefrogen indus medicamentos se întrerupe medicamentul cauzator atunci
când este posibil.
DI dipsogenic se tratează cu restricție lichidiană relativă (pentru menținerea diurezei în
limite fiziologice), dificil de menținut și supravegheat. Se asociază tratament psihiatric al
tulburărilor asociate, precum și consiliere pentru dependența de alcool, când este cazul.
Administrarea desmopresinei este contraindicată, putând duce la intoxicație cu apă
(hiponatremie și hipo-osmolalitate severă), potențial letală.
35
Urmărirea trebuie făcută periodic, pentru ajustarea medicației substitutive, dar și pentru
diagnosticarea simptomelor noi față de prezentarea inițială, ce ar putea dezvălui etiologia în
unele cazuri aparent idiopatice. Repetarea imagisticii este necesară pentru monitorizarea
leziunilor inițiale și pentru supravegherea apariției de leziuni inițial nedetectabile. În DI secundar
(tumori, leziuni infiltrative), se monitorizează răspunsul la tratament, eventuala recidivă,
intervalele depinzând de boala cauzală și tratamentul efectuat. Formele genetice de DI genetic nu
au tratament etiologic, se tratează similar celor sporadice.
Oxitocina este stocată și eliberată de la nivelul hipofizei posterioare și are rol în
parturiție și în ejecția laptelui. Modelele animale de deficiență a oxitocinei (șoareci KO pentru
oxitocină sau receptorul acesteia) sunt viabile și fertile, dar puii mor din cauza imposibilității
ejecției laptelui și alăptării. La om nu a fost descris un sindrom echivalent și nu sunt descrise
mutații ale oxitocinei sau receptorului său. Oxitocina și analogi sintetici sunt utilizați larg în
inducerea și menținerea travaliului. Un antagonist al receptorului de oxitocină (atosiban) este
folosit ca tocolitic, în tratamentul travaliului prematur. Ca neurotransmițător/ neuromodulator,
oxitocina are rol în integrarea funcțiilor olfactive și reproductive la rozătoare, influențând
interacțiunile sociale și de familie, inclusiv la om (legăturile între mamă-copil și între parteneri),
dar și procese cognitive și comportamente complexe, precum încrederea între indivizi. Acțiunile
specifice ale oxitocinei în creier sunt studiate intens, pentru dezvoltarea a noi aplicații
farmacologice în afecțiunile psihice, un număr dintre acestea fiind în prezent în faza de studii
clinice.
Sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) este
caracterizat de producerea și eliberarea AVP în circulație în ciuda hipo-osmolalității serice.
Simptomele și semnele clinice sunt secundare hiponatremiei și hipo-osmolalității, de tip
neurologic, însă nespecifice și variind în funcție de severitatea și viteza instalării hiponatremiei.
În cazul hiponatremiei ușoare/ moderate (131-134 mmol/ L, respectiv 126-130 mmol/ L),
instalate lent (>48ore), apar tulburări de mers, senzație de amețeală, disfuncție cognitivă. În
hiponatremia severă (<125mEq/ L) și/ sau brusc instalată apare alterarea stării de constiență și
convulsii, secundare edemului cerebral și hipertensiunii intracraniene, conducând la coma și
deces în lipsa tratamentului adecvat.
Mecanismele și cauzele SIADH includ:
- secreția ectopică a AVP: carcinoame cu celulă mică, pulmonare sau extra-pulmonare.
- mecanisme complexe, incluzând disfuncția osmoreceptiei și a barorecepției, răspuns
crescut renal la AVP: neurosarcoidoza hipotalamică, hemoragia subarahnoida, sindromul
Guillain-Barre, medicamente (citostatice – vincristina, vinblastina, clorpropamida,
carbamazepina, acidul valproic, antidepresive – SSRI și amitriptilina, morfina), droguri –
MDMA (Ecstasy).
Diagnosticul se bazează pe demonstrarea hiponatremiei (Na < 135 mmol/ L) și
hiposmolalității serice (<280 mOsm/ Kg), concomitent cu osmolalitate urinară inadecvată
(>100mOsm/ Kg). SIADH este una din cauzele rare de hiponatremie, de aceea trebuie făcut
diagnosticul diferențial cu alte cauze de hiponatremie, tratamentul diferind în funcție de
etiologie.
Tratament: Prioritatea este corectarea natremiei în cazurile severe, simptomatice și acute.
Se administrează inițial soluție salină hipertonă (3%), țintind o creștere de 0.5 mmol/L/oră,
maxim 10 mmol/L/24 ore a natremiei. Corecția prea rapidă duce la sindromul de demielinizare
osmotică (mielinoliză pontină centrală), cu consecințe grave și ireversibile/ puțin reversibile
(dizartrie, tulburări oculomotorii – diplopie, tulburări de mers, ataxie, alterarea stării de
constiență, paralizie acută, paralizie respiratorie, comă, deces). După managementul acut, scopul
este restabilirea balanței apei. Restricția hidrică cronică (aport controlat de lichide de 1-1.5 L/ zi)
ajută la corectarea hiponatremiei. La pacienții cu SIADH secundar secreției paraneoplazice a
AVP, tratamentul curativ al tumorii vindecă sindromul. Antagoniștii receptorului V2 al AVP
36
(tolvaptanul și conivaptanul) sunt utilizați în tratamentul SIADH primar și secundar (administrați
cronic atunci când tumora nu poate fi vindecată).
Bibliografie:
1. Baylis, P. & Ball, S. în Endotext, Free Complet. Source Clin. Endocrinol. (2013).
2. Babey, M., Kopp, P. & Robertson, G. L. Familial forms of diabetes insipidus: clinical
and molecular characteristics. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 701–14 (2011).
3. Ball, S. în Endotext, Free Complet. Source Clin. Endocrinol. (2012).
37
HIPOFIZA
Mădălina Mușat
Hipofiza sau glanda pituitară este considerată glanda dispecer a sistemului endocrin,
deoarece împreună cu hipotalamusul endocrin realizează coordonarea activităţii celorlalte glande
endocrine. Hipofiza este alcătuită din două unităţi anatomo-funcţionale: adenohipofiza (sau lobul
anterior, compus din pars distalis, lobul intermediar și pars tuberalis), şi neurohipofiza (alcătuită
din eminenţa mediană, infundibulul sau tractul neuro-hipofizar şi procesul infundibular sau lobul
posterior).
Embriologie
Adenohipofiza are origine ectodermală şi se dezvoltă ca o evaginare a orofarinx-ului
(punga lui Rathke) din care sub acțiunea secvențială a diferiților factori de transcriptie se
diferențiază celulele adenohipofizare: somatotrofe, lactotrofe și tireotrofe sub acțiunea Prop-1 și
Pit-1; dezvoltarea celulelor gonadotrofe este dependentă atât de Prop-1 cât și de factorul
steroidogenic SF-1 și DAX1, iar pentru dezvoltarea celulelor corticotrofe este esențial T-Pit.
Mutații sau disfuncții ale acestor factori în perioada embrionară duc la deficite selective sau
combinate ale hormonilor adenohipofizari sau la hipoplazie pituitară. Porțiunea din punga lui
Rathke adiacentă neurohipofizei generează la unele specii o unitate distinctă, numită lob
intermediar. La om lobul intermediar hipofizar este rudimentar, format din mici chisturi
delimitate de celule corticotrofe.
Vestigiile pungii lui Rathke pot persista sub osul sfenoid - hipofiza faringiană - care
conţine celule cu potenţial secretor şi generator de adenoame sau se pot constitui sub forma unor
zone chistice intrahipofizare.
Neurohipofiza are origine neuroectodermală. Se formează dintr-o evaginare a planşeului
ventriculului 3 și conţine în principal terminaţiile axonilor neuronilor hipotalamici din nucleii
supraoptic și paraventricular. Neurohipofiza depozitează şi eliberează neurohormonii
hipotalamici antidiuretic (ADH sau vasopresina) și ocitocina.
Anatomie
Hipofiza este un organ ovalar, cu dimensiuni de aproximativ 13 mm transversal, 9 mm
anteroposterior și 6 mm vertical care cresc în sarcina și la pubertate. Are o greutate de
aproximativ 600 mg şi este constituită din lobul anterior și lobul posterior. Este situată la baza
craniului în fosa pituitară (şaua turcească) a osului sfenoid, tapetată de dura mater. În porțiunea
superioară a fosei pituitare dura mater se reflectă pe tija pituitară care o străbate, generând
diaphragma sellae, cu rolul de a împiedica hernierea membranei arahnoide și pătrunderea LCR
în fosa pituitară.
Lateral de șaua turcică sunt situate sinusurile cavernoase prin care trec arterele carotide
interne şi nervii cranieni III, IV, VI şi ramurile oftalmică și maxilară din nervul V. Pereții anterior
și inferior ai şeii turceşti separă hipofiza de sinusul sfenoid, putând fi erodați de procesele
tumorale pituitare. Chiasma optică se află la 85% din indivizi superior de hipofiză, direct pe
diafragmul sellar și anterior de tija hipofizară. Extensia suprasellară a tumorilor hipofizare poate
afecta chiasma producând amputări ale câmpului vizual.
Hipofiza este conectată cu hipotalamusul prin tija hipofizară constituită din vasele
sistemului port hipotalamo-hipofizar, tractul hipotalamo-neurohipofizar (terminaţii nervoase care
ajung în lobul posterior) şi ţesut conjunctiv de susţinere.
38
Vascularizaţie
Arterele hipofizare superioare cu originea în carotidele interne formează sistemul port
hipotalamo-hipofizar care asigură 80-90% din fluxul sangvin al lobului anterior. Hormonii
hipotalamici ajung în infundibul unde pătrund prin epiteliul fenestrat în capilarele sistemului
port. Capilarele confluează formând vasele portale lungi care străbat tija hipofizară şi se
capilarizează apoi din nou la nivelul pars distalis a lobului anterior. În acest fel este asigurat
transferul eficient al peptidelor hipotalamice care reglează funcția celulelor adenohipofizare.
Vasele portale scurte au originea în lobul posterior și asigură o conexiune directă între lobul
anterior şi cel posterior al hipofizei. Drenajul venos se face prin sinusul pietros superior şi
inferior în vena jugulară. Arterele hipofizare inferioare asigură în principal vascularizaţia
neurohipofizei.
Inervaţia
În timp ce neurohipofiza este bogat inervată prin tracturile supraoptico-hipofizar și
tubero-hipofizar care transportă neurohormonii ADH și ocitocina în lobul posterior,
adenohipofiza primeşte câteva fibre parasimpatice care sunt situate de-a lungul vaselor fără a
avea un rol major în reglarea funcţiei endocrine.
Histologie
Adenohipofiza este compusă din acini conţinând celule specializate în secreţia
hormonală. Diferenţierea specifică a diferitelor tipuri de celule secretorii depinde de intervenţia
în viaţa embrionară a unor factori de transcripţie care stimulează expresia diferenţiată a genelor
ce codifică hormoni.
Clasificarea celulelor hipofizare se face pe baza criteriilor de tinctorialitate clasică (în
funcţie de aspectul în coloraţia standard hematoxilina eozina H-E) sau pe criterii
imunocitochimice (cea mai practică, bazată pe identificarea produsului de secreţie). S-au descris
astfel:
- Celule somatotrofe, care secretă hormon de creștere (GH), sunt acidofile în coloraţia
standard cu H-E şi reprezintă aproximativ 50% din populaţia celulară hipofizară. Sunt
localizate în aripile laterale ale adenohipofizei, și se diferenţiază din celule stem a liniei
somatotrofe ce exprimă factorul de transcripţie Pit-1.
- Celulele lactotrofe secretă prolactina (PRL), sunt acidofile, răspândite în toată masa
glandulară şi reprezintă 9% din celulele adenohipofizare la bărbat sau femeia nulipară şi
până la 30% din populaţia celulară la femeile multipare. Proliferarea acestor celule în
timpul sarcinii sub acţiunea estrogenilor este răspunzătoare de creşterea volumului
hipofizei în sarcină.
- Celulele somatomamotrofe sunt similare celor somatotrofe, dar secretă atât GH cât şi PRL.
Aceste celule exprimă atât Pit-1 cât şi receptorul estrogen (ER)α, ceea ce le permite
diferenţierea spre secreţie de PRL si GH. Din ele printr-un factor represor al GH se vor
diferenţia celulele lactotrofe.
- Celulele tireotrofe: secretă hormonul tireotrop (TSH), hormon glicoproteic, ceea ce le face
bazofile și PAS pozitive. Reprezintă în mod normal sub 10% din celulele adenohipofizei,
dar se hipertrofiază intens în caz de insuficienţă tiroidiană primară. Pentru diferenţirea lor
din celulele somatomamotrofe sunt necesari factorii de transcripţie TEF, GATA-2 și
represorul secreţiei de GH.
- Celulele corticotrofe secretă proopiomelanocortină (POMC), precursor al hormonului
corticotrop (ACTH) și al peptidelor înrudite (α-MSH, β-lipotropină/ LPH, β-endorfine).
Din punct de vedere embriologic provin din lobul intermediar hipofizar şi se găsesc în aria
centrală a lobului anterior reprezentând 15-20% din celulele adenohipofizare; sunt celule
bazofile. Pentru diferenţierea acestor celule din celulele stem ale pungii lui Rathke sunt
39
necesari factorii de transcripţie Tpit, Ptx, și proteinele CUTE.
- Celulele gonadotrofe secretă cei doi hormoni gonadotropi: foliculostimulant FSH şi
luteinizant LH. Sunt celule bazofile şi reprezintă aprox. 10% din celulele hipofizare;
Diferenţierea lor din celulele stem ale pungii lui Rathke este dependentă de factorii de
transcripţie SF-1 și GATA-2.
- Alte tipuri celulare: celulele foliculare sunt considerate a fi degenerate din celulele
secretante de hormoni și formează mici foliculi; celulele foliculostelate sunt celule de
susţinere ce înconjoară acinii glandei normale. Se recunosc prin imunoreactivitate pozitivă
pentru S100. Acestea sunt celule cromofobe în tehnica clasică de colorare, şi au fost
denumite „celule nule”.
Hormonologia
Hormonii secretaţi de adenohipofiză sunt:
- Hormoni peptidici: hormonul de creştere (GH) şi prolactina (PRL), derivaţii de
proopiomelanocortină (POMC): hormonul corticotrop - ACTH, lipotrop - LPH,
melanocitostimulator – MSH şi endorfine.
- Hormonii glicoproteici: gonadotropi (LH si FSH) şi tireotrop (TSH).
GH, PRL şi somatotropul corionic sau lactogenul placentar uman (CSH1/ hPL) sunt
hormoni înrudiţi care conţin în structura lor secvenţe de aminoacizi identice. GH si PRL îşi
exercită acţiunile prin intermediul unor receptori membranari specifici din familia receptorilor
pentru citokine.
Hormonul de creştere (GH) uman este un peptid cu 191 de aminoacizi. Circulă în plasmă
sub forma mai multor izoforme cu greutate moleculară diferită, rezultate din transcripţia
alternativă a genei GH 1 de pe cromozomul 17. GH acţionează prin intermediul receptorului de
membrană GHR. Efectele GH sunt metabolice şi de stimulare a creşterii lineare. O parte din
efectele sale metabolice care susţin procesul de creştere sunt mediate de factori de creştere
“insulin-like”, o familie de oligopeptide asemănătoare cu proinsulina ca secvenţă de aminoacizi,
cu afinitate slabă pentru receptorul insulinic. Dintre acestea, cel mai important este IGF-1 sau
somatomedina C, sintetizată în ficat şi la nivelul ţesuturilor periferice ca răspuns la acţiunea GH-
ului.
Acţiunile metabolice ale GH-ului sunt:
- stimularea sintezei proteice.
- mobilizarea grăsimilor din depozite în scopul furnizării energiei necesare sintezei
proteice.
- creşterea rezistenţei periferice la insulină printr-un efect de postreceptor (efect
hiperglicemiant).
- retenţie hidrosalină.
- stimulează α-hidroxilarea renală a vitaminei D (efect hipercalcemiant slab).
Acţiunile GH-ului mediate de IGF-1 sunt în principal acţiuni de stimulare a creşterii.
GH circulă în plasmă aprox. 50% sub forma legată de proteine specifice de transport
(GHBPs) care reprezintă o un fragment circulant din GHR și 50% sub formă liberă. GH are un
timp de înjumătăţire de 20-50 de minute și o secreție pulsatilă. Pentru aprecierea secreţiei de GH
nu este utilă o singură dozare plasmatică, ci efectuarea unei medii a 5–6 dozări pe parcursul
aceleiaşi zile (curba de GH).
IGF 1 are un timp de înjumătăţire mai lung, are o concentraţie mai stabilă și poate fi
utilizat ca marker al activității biologice a hormonului de creştere.
Reglarea secreţiei de GH
Secreţia GH este pulsatilă observându-se creşteri ale valorii plasmatice la fiecare 2-4 ore,
în rest nivelul GH fiind foarte scăzut/ nedetectabil. Acest ritm ultradian este rezultatul
40
interacţiunii dintre doi neurohormoni hipotalamici: somatoliberina (growth hormone releasing
hormone/ GHRH) și somatostatina. GHRH stimulează sinteza și secreţia de GH (Fig. 1) prin
intermediul receptorului sau cuplat cu proteina G, ce utilizează AMPc pentru stimularea celulelor
somatotrofe. Administrarea de GHRH la indivizi sănătoşi este urmată de creşterea secreției de
GH care atinge nivelul maxim în 30 min. şi se menţine 60-120 de min (testul la GHRH).
Somatostatina inhibă atât secreția bazală de GH, cât și cea stimulată de GHRH sau de
Ghrelină. Somatostatina este esențială pentru pulsatilitatea secreţiei de GH. Secreţia de
somatostatină este stimulată de creşterea concentraţiilor serice de GH si IGF-1, dar și de GHRH.
Analogi sintetici ai somatostatinei sunt folosiţi în tratamentul tumorilor secretante de GH.
Ghrelina, un hormon secretat primar în stomac, dar și în nucleul arcuat al
hipotalamusului este cel mai puternic secretagog al hormonului de creştere uman. Efectul de
stimulare a GH pare să fie atât unul direct prin intermediul receptorilor de ghrelină de pe celula
somatotrofă, cât și indirect, prin declanşarea secreţiei de GHRH. Mai mult decat atât, nivelul
plasmatic de ghrelină scade ca urmare a eliberării de GH, ceea ce indică o ansă de feedback
gastro-hipofizar. În afara efectului de stimulare asupra GH, ghrelina are și efect de stimulare a
apetitului, a secreţiei de insulină şi a eliberarii de ACTH si PRL.
O serie de alţi factori neurologici și metabolici sunt de asemenea implicaţi în reglarea secreţiei
GH (vezi Tabel 1).
Reglarea secreţiei
Prolactina are un ritm de secreţie ultradian, înregistrând în jur de 14 pulsuri în 24 ore.
Prolactina este unică între hormonii adenohipofizei prin faptul că se află predominant sub
control inhibitor hipotalamic prin dopamina secretată în sistemul tubero-infundibular. Dopamina
ajunge la celulele lactotrofe prin sistemul port hipotalamo-hipofizar și inhibă secreţia de PRL
prin legare de receptorii D2 de pe lactotrofele hipofizare. Substanţele care blochează receptorii
dopaminergici stimulează eliberarea de prolactină. GABA este un alt inhibitor al secreţiei de
prolactină.
Factorii care stimulează eliberarea de PRL sunt: TRH, VIP și serotonina, rolul lor
fiziologic la om nefiind bine cunoscut. Estrogenii cresc exprimarea genei PRL, fiind
răspunzători de creşterea prolactinemiei în timpul sarcinii.
Suptul în postpartum, stimularea mameloanelor și iritaţia peretelui toracic cresc secreţia
de prolactină la femei, iar stress-ul reprezintă un stimul al PRL atât la femei cât și la bărbaţi.
Secreţia de PRL este de asemenea crescută în timpul somnului și al actului sexual.
Întreruperea legăturii dintre hipotalamus și adenohipofiză (sd. de izolare hipofizară),
produce hiperprolactinemie. De asemenea, administrarea unor agenți farmacologici care
interferă cu sinteza dopaminei: fenotiazine (domperidom), butirofenone (haloperidol),
42
benzamide (metoclopramid, sulpirid, domperidon), opiacee, antidepresive. Deficitul de hormoni
tiroidieni induce stimularea secreției de PRL via TRH, iar administrarea estrogenilor stimulează
direct sinteza de PRL.
Hormonul corticotrop (ACTH). ACTH-ul este sintetizat în celulele corticotrofe ca parte a
unei molecule-precursor, proopiomelanocortina (POMC), care este clivat enzimatic în beta
lipotropină (b-LPH 91 de aminoacizi) și ACTH (39 de aminoacizi). În rudimentul lobulului
intermediar la om ACTH-ul este clivat în α-MSH (aac.1-13) și CLIP (aac.18-39), iar β-LPH este
clivat în γ-LPH și β-endorfine.
Acţiunile ACTH-ului: ACTH stimulează sinteza și secreţia de cortizol de la nivelul
cortexului adrenal, iar stimularea cronică cu ACTH induce hipertrofia corticosuprarenalei.
ACTH acționează prin intermediul receptorului său cunoscut sub numele de receptorul pentru
melanocortina 2, din familia receptorilor cuplați cu proteina G, care stimulează steroidogeneza
adrenală. De asemenea, ACTH, prin intermediul MSH realizează și pigmentarea tegumentelor.
Reglarea secreţiei de ACTH are următoarele caracteristici:
- Ritm circadian dependent atât de ritmul somn-veghe cât și de ciclul luminii cu un vârf al
secreţiei între 6 și 9 a.m. după care secreţia scade până la minim la orele 23-2, în timpul
somnului. Ritmul circadian este mediat de către nucleul suprachiasmatic prin generarea
de proteine periodice (PER1-3, CLOCK/ BMAL1 și CRYPTOCHROME) ca răspuns la
stimulul luminos transmis de tractul retinohipotalamic. Ritmul circadian de secreţie a
ACTH/ cortizol suferă perturbări la persoanele care lucrează în schimburi de noapte sau
călătoresc frecvent între zone cu fus orar foarte diferit.
- Ritm ultradian cu vârfuri corespunzătoare de cortizol, stimulate de efort fizic,
hipoglicemie, ADH.
- Este stimulată de stres (inclusiv de puncţia venoasă), prin intermediul CRH și ADH.
- Controlul multihormonal al secreţiei.
CRH stimulează secreţia pulsatilă de ACTH și sinteza POMC. Arginin vasopresina (AVP
sau ADH) este un stimulator slab, dar potenţează acţiunile CRH-ului. GHRH și Ghrelina
stimulează eliberarea de ACTH ca răspuns la hipoglicemia indusă. O serie de alți hormoni au
fost implicaţi în reglarea secreţiei de ACTH: catecolamine, angiotensina II, serotonina,
oxitocina, peptidul atrial natriuretic (ANP), colecistokinina, VIP.
Cortizolul și glucocorticoizii sintetici inhibă transcripţia genei POMC. Citokine
proinflamatorii ca Leukaemia Inhibitory Factor (LIF), interleukine (IL-1, IL6 și IL-2) stimulează
transcripţia genei POMC, sinergic cu CRH. Probabil ca acesta reprezintă o cale de feedback între
sistemul imunitar și axa hipofizo- CSR. Opiaceele și peptidele opioide endogene reprimă
eliberarea de ACTH.
- Sistemul endocanabinoid reprimă secreţia bazală și stimulată a ACTH.
Hormonii glicoproteici ai adenohipofizei sunt hormonul tireotrop (TSH) și gonadotropii:
LH (hormon luteinizant) şi FSH (hormonul foliculostimulant). Acești hormoni sunt alcătuiţi din
două subunităţi proteice, alfa şi beta, legate printr-o legătură necovalentă. Subunitatea alfa are
structură identică în toți hormonii glicoproteici (TSH, FSH, LH, și hCG); subunitatea beta diferă
la fiecare hormon, conferindu-le specificitatea biologică. Subunităţile peptidice sunt codate de
gene diferite și sintetizate separat, apoi unite; astfel, în circulaţie este secretată molecula intactă
a hormonului și un mic procent de subunităţi libere. Dintre subunităţile libere, în circulaţie
predomină subunitatea alfa, peptidul subunităţii beta fiind practic nedetectabil cu metodele
disponibile, ceea ce a sugerat rolul de etapă limitatoare al sintezei subunității beta.
TSH are o subunitate beta de 110 aminoacizi și 18 kD.
Acţiunile TSH-ului: sunt mediate de legarea subunitaţii beta de TSHR, receptorul membranar
cuplat cu proteina G specifică de la nivelul celulei tiroidiene. Efectele acestei stimulări sunt
reprezentate de:
43
- creşterea producţiei de AMPc și activarea fosfolipazei C.
- stimularea captării iodului din circulaţia sanguină în celulele foliculare tiroidiene împotriva
gradientului de concentrație.
- creşterea activităţii tiroperoxidazei cu stimularea iodinării tiroglobulinei.
- stimularea hidrolizei tiroglobulinei cu eliberarea consecutivă de hormoni tiroidieni;
- creşterea volumului și vascularizaţiei glandei tiroide prin stimularea sintezei ARNm și
proteinelor.
Reglarea secreţiei.
- Secreţia hipofizară de TSH este stimulată de hipotalamus prin TRH și inhibată de
somatostatina și dopamina. Somatostatina amplifică efectul inhibitor al hormonilor tiroidieni
asupra celulelor tirotrofe. Analogii de somatostatină ca octreotidul acetat este prin urmare
folosit în tratamentul adenoamelor secretante de TSH. De asemenea, agoniştii dopaminergici
ca bromocriptina inhibă secreţia de TSH iar antagoniştii dopaminergici ca metoclopramidul
stimulează secreţia de TSH, la indivizi sănătoşi. Bromocriptina s-a dovedit utilă în
tratamentul unor cazuri de adenom secretant de TSH.
- Hormonii tiroidieni reglează prin feedback negativ secreția de TSH. Astfel că în prezența
excesului de hormoni tiroidieni TSH-ul va fi supresat, și invers, la niveluri scăzute ale
hormonilor tiroidieni TSH plasmatic sunt crescute.
- Glucocorticoizii în exces afectează sensibilitatea hipofizei la acţiunea TRH-ului, scăzând
secreţia de TSH. Estrogenii cresc sensibilitatea celulelor tirotrofe la TRH: femeile au un
răspuns al TSH-ului la TRH mai mare dacât bărbaţii.
Gonadotropinele: LH și FSH sunt hormoni glicoproteici care stimulează funcţiile
gonadelor, atât pe cea endocrină cât şi gametogeneza.
Acţiunile gonadotropinelor hipofizare sunt mediate de legarea de receptori membranari
cuplați cu proteine G de la nivelul ovarelor și testiculelor.
În testicul, FSH-ul inițiază spermatogeneza prin stimularea secreţia de factor anti-
mullerian și androgen binding globulin de la nivelul celulelor Sertoli și LH-ul stimulează
secreţia de testosteron de la nivelul celulelor Leydig și menţine spermatogeneza.
În ovar, FSH-ul stimulează dezvoltarea foliculară, dar și secreţia de estrogeni. LH-ul
stimulează secreţia ovariană de precursori ai estrogenilor și progesteron, iar la mijlocul ciclului
menstrual vârful secretor al LH determină ovulaţia.
Nivelul plasmatic bazal al FSH și LH variază cu vârsta: este scăzut înainte de pubertate
printr-un factor inhibitor hipotalamic și crescut la femeile în postmenopauză din cauza
deficitului hormonilor ovarieni.
În timpul ciclului menstrual valorile serice ale FSH și LH variază. FSH-ul creşte lent în
prima parte a fazei foliculare, are un maxim în momentul ovulaţiei, concordant cu vârful de LH
și scade în faza luteală. În faza foliculară, LH creşte lent până la jumătatea ciclului când are loc o
creştere bruscă, stimulată de estradiol, atingând un nivel de vârf care declanşează ovulaţia;
nivelul plasmatic scade apoi în faza luteală.
Reglarea secreţiei de gonadotropi este dependentă de eliberarea pulsatilă a GnRH
hipotalamic. Caracterul pulsatil al secreţiei de GnRH este esențial pentru secreţia de
gonadotropine hipofizare: infuzia continuă cu GnRH duce în timp la abolirea secreţiei de LH și
FSH prin fenomen de “down regulation”.
Steroizii sexuali circulanţi exercită influenţe asupra secreţiei de GnRH și LH/ FSH atât
prin mecanism de feedback negativ cât și prin feedback pozitiv.
- Feedback-ul pozitiv: este o particularitate întâlnită doar la femei, la mijlocul ciclului
menstrual, când acumularea de estrogeni peste o anumită concentraţie stimulează secreţia de
gonadotropi preovulator.
- Feedback-ul negativ: steroizii sexuali inhibă secreţia de gonadotrofine. În faza foliculară
44
precoce, dar și în faza luteală a ciclului menstrual, estrogenii și respectiv progesteronul
exercită un feedback negativ asupra gonadotropilor. Acelaşi efect îl exercită și testosteronul.
În afara steroizilor sexuali, mai există însă un inhibitor puternic al secreţiei de FSH: inhibina.
Inhibina este un polipeptid secretat de celulele Sertoli, respectiv celulele granuloase ovariene
care exercită un puternic efect de feedback negativ asupra secreţiei de FSH.
Imagistica
45
Cele mai frecvente tumori hipofizare secretante sunt prolactinoamele (30%), urmate de
somatotropinoame (20%), corticotropinoame (10%), tireotropinoame, gonadotropinoamele fiind
extrem de rare. Adenoamele clinic nesecretante - sunt reprezentate de fapt de o diversitate
imunohistochimică: adenoame care secretă gonadotrofine, subunitaţi alfa, ori GH sau ACTH,
fără efect biologic sau adenoame nule.
Din perspectiva mărimii deosebim:
- Microadenoame cu diametrul < 1 cm, au în general manifestări clinice legate de
hipersecreţia endocrină și nu produc insuficiența hipofizară multiplă sau sindrom
compresiv tumoral.
- Macroadenoamele au diametrul > 1 cm și dacă se extind în afara limitelor şeii turceşti
produc modificări sellare și tulburări de câmp vizual, precum şi grade variate de
insuficienţe hormonale, direct proporţionale cu dimensiunile tumorii.
Etiopatogenie
Adenoamele hipofizare sunt în majoritatea lor apariții sporadice, care se dezvoltă dintr-
un singur tip celular. Studiile genetice au arătat ca majoritatea adenoamelor sunt monoclonale,
rezultate din dobândirea unor mutații noi în celulele de origine, care se dezvoltă preferențial. În
ciuda cercetării extensive, nu s-a identificat încă o mutație singulară sau un unic defect
molecular care să fie responsabil de geneză tumorală hipofizară sau să servească drept factor
predictiv pentru evoluţia tumorală ori pentru terapie genică.
Unele gene nou izolate din tumorile hipofizare par să aibe un rol patogenic:
- PTTG (pituitary tumor transforming gene), oncogenă cu expresie crescută în unele dintre
aceste tumori, codifică securina umană ubicuitar implicată în reglarea ciclului celular.
- PTAG (pituitary tumor apoptosis gene), gena supresor are expresie deficitară într-o
proporţie din adenoamele hipofizare.
- mutaţie punctiformă în subunitatea alfa a proteinei Gs, având drept consecință activarea
autonomă a creşterii și funcţiei celulelor somatotrofe a fost identificată la 30-40% din
cazurile de adenoame secretante de GH și într-o proporţie mai mică în alte tipuri
tumorale.
- Pierderea heterozigozității la nivelul cromozomului 11q13 și 11q9 a fost demonstrată la
aproximativ 20% din tumorile hipofizare secretante de GH, PRL, ACTH, mai ales la cele
cu agregare familială.
În afara unei mutații punctiforme din celulele de origine, există tot mai multe dovezi ale
implicării unor factori de creștere care stimulează mitoza celulelor hipofizare (Tabel 2).
Hiperfuncţia hipofizară
Secreția excesivă a unuia dintre hormonii adenohipofizari se întâlnește în 60-70% din
tumorile hipofizare și se manifestă prin semne specifice hiperprolactinemiei sau hipersecreţiei de
GH/ACTH/TSH sau gonadotropi.
Diagnosticul diferenţial
- alte cauze de modificări selare (constituţionale, empty sella, anevrism), (Tabel 3)
- al sindromului de hipersecreţie
- al insuficienţei hipofizare.
Tratament
Obiectivele tratamentului sunt
- corectarea hipersecreţiei
- prezervarea funcţiei normale hipofizare
- înlăturarea sau supresia dezvoltării adenomului hipofizar.
Mijloace:
1. Tratamentul chirurgical este tratamentul de primă intenţie în cazul adenoamelor hipofizare
funcţionale, cu excepţia prolactinoamelor, abordul transsfenoidal fiind procedura de elecție.
Abordul transfrontal este folosit mai rar, mai ales în cazul tumorilor cu extensie extrasellară.
Adenoamele sunt rezecate selectiv, ţesutul normal fiind identificat și conservat. Rata de
succes este de 90% pentru microadenoame în centrele neurochirurgicale cu experiență.
Complicaţiile majore apar în 5% din cazuri: rinoree cu LCR, meningită, hemoragii
postoperatorii, amputarea campului vizual. Diabetul insipid tranzitoriu poate apare între ziua 2-
14 post operator la 15% din cazuri. La 10% din cazuri apare SIADH cu hiponatremie
simptomatică între ziua 5-14 post operator. Hipopituitarismul post operator se întâlnește rar la
microadenoame, dar atinge o frecvenţă de 5-10% la macroadenoame.
2. Radioterapia hipofizei este în prezent terapie de rezervă adresată tumorilor recurente după
chirurgie sau celor care nu răspund la terapia medicamentoasă.
48
- Radioterapia convenţională cu raze X nu se mai utilizează în prezent
- Radioterapia cu surse de energie înaltă (accelerator linear) doza totală de iradiere 45-50Gy (1.8
Gy/ ședință). Prezintă avantajul localizării mai bune, și instalarea mai rapidă a răspunsului (2
ani).
Tabel 3. Procese înlocuitoare de spaţiu localizate în şaua turcică sau paraselar
Tumori
Adenoame hipofizare funcţionale/ nefuncţionale
Craniofaringiom
Cordom
Meningiom
Sarcom
Gliom
Germinom
Schvannom
Metastaze
Defecte congenitale
Gangliocitom
Hamartom hipotalamic
Hipofiza ectopică
Chisturi: Rathke, arahnoide, epidermoide/ dermoide
Varia
Anevrisme
Hipofizita
Sarcoidoza
Histiocitoza
Granuloame cu celule gigante
Infecții
Incidenţa hipopituitarismului atinge 50-60% la 5-10 ani. Efecte adverse acute: greaţă,
stare generală de rău, otită medie seroasă; cronice: hipopituitarism, leziuni ale nervilor optici,
comiţialitate, posibilitatea apariţiei unor tumori secundare, radionecroza ţesutului cerebral.
- Gamma-knife - radiaţie gamma (60Co) ghidată stereotactic prin CT: foloseşte o energie foarte
mare concentrată pe o arie limitată. Are localizare foarte precisă, permiţând iradierea tumorilor
hipofizare cu minima iradiere a structurilor înconjurătoare.
3. Tratamentul farmacologic este individualizat în funcţie de tipul adenomului
Urmărirea după tratament:
La 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală pacienţii vor fi evaluaţi:
- Reevaluarea sindromului de hipersecreţie (dozare de PRL, GH în OGTT, IGF1, Cortizol
liber urinar și teste de supresie)
- Reevaluarea funcţiei hipofizare pe liniile gonadică, tiroidiană și suprarenală
- Reevaluarea anuală pentru recidive (atât în cazul intervenţiei chirurgicale cât și în cazul
radioterapiei).
Evoluţia naturală a adenoamelor hipofizare este lentă, insidioasă, grevată de complicaţii,
rar existând posibilitatea remisiei spontane prin necroza adenomului. Uneori infarctizarea
adenoamelor poate îmbrăca un tablou clinic acut (vezi urgenţe).
Hiperprolactinemia
Este cea mai frecventă hipersecreție hormonală hipofizară. Poate fi de origine tumorală
(prolactinom) sau reactivă, indusă de diverși stimuli ai lactotrofelor normale.
49
Prolactinomul este cea mai frecventă tumoră funcţională hipofizară și se dezvoltă din
celulele lactotrofe. Poate apărea sporadic sau în 20% din cazurile cu MEN1.
Clinica hiperprolactinemiei variază în funcţie de vârstă și sex, durata hiperprolactinemiei
și dimensiunile tumorii (când aceasta există).
Hipogonadismul indus de excesul de PRL poate îmbrăca aspecte diferite în funcţie de
vârsta de instalare:
- Pubertate intârziată la adolescent
- Sdr. amenoree secundară - galactoree- infertilitate la femeia matură
- Tulburări de dinamică sexuală și infertilitate la bărbatul adult
Femeile la menopauză și bărbații cu prolactinom au de obicei sindrom tumoral în
momentul diagnosticului cu cefalee și hemianopsie bitemporală, aceste manifestări fiind
dependente de dimensiunile tumorii care variază de la micro- la macroadenoame.
51
Tratament
În cazul microprolactinoamelor la care nu se ţinteste revenirea fertilității, tratamentul nu
este obligatoriu, deoarece acestea arareori progresează spre macroadenoame. Totusi prevenția/
terapia osteoporozei sexoidoprive este necesară.
În cazul macroprolactinoamelor, obiectivele terapeutice sunt:
- Corectarea hiperprolactinemiei
- Normalizarea funcţiei gonadale
- Înlăturarea sau reducerea adenomului hipofizar
Tratamentul de primă alegere în prolactinoamele simptomatice este cel cu agonişti
dopaminergici care reuşesc să realizeze normalizarea PRL la 68%, reducerea dimensiunilor
tumorale la proporţie de 62% din pacienţi, rezoluţia defectelor de câmp vizual la 67%,
reversibilitatea menstruaţiei la 78%, revenirea fertilităţii la 53%, îmbunătăţirea funcţiei sexuale
la 67%, dispariţia galactoreei la 86%.
Pentru cazurile rezistente la agonişti dopaminergici se indică terapia chirurgicală,
radioterapia sau terapia oncologică.
A. Tratamentul medical
Agoniştii dopaminergici acţionează prin legarea de receptorii D2 de pe membrana
celulelor lactotrofe, ceea ce inhibă sinteza și secreţia PRL precum și proliferarea celulelor
lactotrofe. Aproximativ 20% din pacienți sunt rezistenți la tratamentul cu agoniști
dopaminergici, mai ales bărbați. În general tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici, după mese, și
crescut progresiv până la doza optimă. Scăderea PRL serice este rapidă și efectele clinice sunt
vizibile în câteva săptămâni. După 2 ani de tratament, la 10-15% din microprolactinoame, se pot
observa normoprolactinemii persistente și menstre ovulatorii după întreruperea tratamentului,
care în acest caz poate fi oprit.
Efectele secundare ale agoniștilor dopaminergici cele mai frecvente sunt: constipaţie,
dureri abdominale, greaţă, vomă, hipotensiune ortostatică, vertij și congestie nazală. Rareori sunt
severe și determină întreruperea tratamentului: halucinaţii, fibroză pleurală, aritmii cardiace,
leucopenie, trombocitopenie.
Există mai multe categorii de agonişti dopaminergici. Cei mai utilizaţi astăzi sunt
derivaţii de ergot, bromocriptina și cabergolina, și agonistul non-ergot quinagolid.
Bromocriptina este un alcaloid semisintetic derivat de ergotamină. Se administrează
zilnic, în una sau două prize, între 2.5 mg – 20 mg, determină o reducere promptă a nivelului
seric al PRL până la normalizare, urmată de reinstalarea menstrelor ovulatorii și dispariţia
galactoreei după 1-3 luni de tratament. La bărbaţi, libidoul, potenţa și spermograma sunt
restabilite prompt în majoritatea cazurilor. Reducerea volumului tumoral se realizează în 70-90%
din cazuri.
Cabergolina este un derivat natural de ergot, cu acţiune lungă. Este de obicei
administrată în doză de 0,25-1 mg de două ori pe săptămână, care poate fi crescută până la 4-8
mg/ săptămână în cazurile mai puțin sensibile. Are eficacitate superioară bromocriptinei și
reacţiile adverse sunt mult mai puțin frecvente și mai puțin severe. Studiile asupra pacienților cu
boala Parkinson în tratament cu cabergolina în doze>3 mg/ săptămână au identificat un risc
crescut de insuficiență tricuspitdiană, de aceea dozele mari de agonişti dopaminergici pe termen
lung necesită supraveghere ecocardiografică. Aceasta nu pare să fie prezentă în majoritatea
cazurilor în tratamentul prolactinoamelor unde dozele folosite sunt reduse.
Quinagolidul, un compus non-ergot, este eficace la doze de 0,15-0,75 mg/ zi. Are
eficacitate similară bromocriptinei, dar cu reacţii adverse mai reduse.
52
B. Tratamentul chirurgical
Are indicație în prolactinoamele rezistente la agonişti dopaminergici sau în prezența
compresiei optochiasmatice ce nu se ameliorează după tratamentul medical, ori în cazul efectelor
secundare severe la agoniști dopaminergici. Hiperprolactinemia se ameliorează la 70% din
microprolactinoamele operate, dar la doar 30% din macroprolactinoame.
Un procent variabil între 7 și 50% din prolactinoamele rezecate chirurgical recidivează.
C. Radioterapia hipofizară - este în general limitată la o minoritate de pacienţi cu
macroadenoame rezistente sau maligne. Normalizarea prolactinei apare la o treime din pacienţi,
iar controlul creşterii tumorale poate necesita până la 20 ani după terapie.
Prolactinomul și sarcina
Consilierea femeilor de vârstă fertilă în privința restabilirii fertilității ar trebui efectuată
încă de la inițierea terapiei în prolactinom. După o terapie eficientă rata fertilității crește la 37-
81%. Pentru evitarea expunerii fătului la agoniști dopaminergici, se recomandă contracepție
mecanică timp de cel puțin 3 cicluri menstruale. Deşi agoniştii dopaminergici nu au fost
demonstraţi că ar avea efect teratogen sau advers asupra evoluţiei sarcinii, având în vedere că
traversează placenta, se opreşte adminstrarea de agonişti dopaminergici în momentul
diagnosticului sarcinii. Riscul expansiunii tumorale este mai mic de 5% în microprolactinoame,
dar este semnificativ mai mare 15-30% în macroadenoame care nu au avut rezecţie chirurgicală
sau radioterapie anterior sarcinii.
Pe toată durata sarcinii este necesară monitorizarea clinică, iar dacă apar cefalee și
redurecerea câmpului vizual, se vor efectua campimetrie computerizată și RMN hipofizar fără
substanță de contrast. În situaţia unei creşteri tumorale semnificative se poate opta între
reinstituirea terapiei cu agonist dopaminergic, naştere prematură sau întrerupere de sarcină, în
funcţie de vârsta sarcinii la momentrul evoluţiei tumorale.
Acromegalia și gigantismul
Acromegalia este o boala rară, având o prevalenţă de 6 cazuri la 100.000 și o incidenţă
anuală de 3-4 cazuri noi la 1 milion. Tabloul clinic este consecinţa excesului de GH care produce
consecutiv creşterea IGF-I. Apariţia acestui exces înaintea finalizării procesului de creştere
staturală va da naştere la gigantism, iar după închiderea cartilajelor de creştere va rezulta în
mărirea extremităţilor - acromegalie. Pe lângă modificarile scheletice, excesul de GH produce
tulburări metabolice și viscerale cu un impact major asupra morbidităţii și mortalităţii
pacienţilor.
Etiologie
Acromegalia și gigantismul sunt aproape întotdeauna consecinţa unor adenoame
hipofizare secretante de GH și doar rareori datorate hiperplaziei somatotrofe netumorale.
1. Adenoame hipofizare: somatotropinom pur, adenom mamosomatotrop sau mixte însumează
peste 99% din cazuri. Sunt cel mai adesea sporadice, şi doar în 5% din cazuri asociate cu
sindroame familiale: MEN1, sdr. Carney sau FIPA. Rareori adenomul hipofizar poate fi localizat
ectopic: sfenoidal sau în sinusurile parafaringiene.
2. Tumori secretante de GHRH- ectopic (sunt rare și induc hiperplazie somatotrofă netumorală).
Dintre acestea:
-mai mult de jumătate sunt tumori carcinoide neuroendocrine (bronșice, gastrointestinale/
pancreatice)
- 21% sunt tumori de insule pancreatice
- 7% sunt carcinoame pulmonare cu celule mici
- 3% sunt adenoame adrenale, carcinom medular tiroidian, feocromocitom
- hamartom, ganglioneurom hipotalamic, coristom (rare)
53
3. Secreţia ectopică de GH (din tumori ale pancreasului endocrin sau limfoame) este foarte rară.
Adenoamele secretante de GH sunt de obicei macroadenoame în momentul
diagnosticului şi foarte puţine (20%) sunt diagnosticate ca microadenoame. Din punct de vedere
imunohistochimic se deosebesc: somatotropinoame cu granule dense și cu granule rare, acestea
din urmă având un comportament mai agresiv (invazive, recidivante), iar aproximativ 25%
secretă atât GH cât și PRL: somatomamotropinoame, adenoame cu originea în celule stem
acidofile sau tumori mixte plurihormonale, secretante de GH, ACTH, TSH sau subunități alfa.
Patogenie
40% dintre adenoamele sporadice secretante de GH prezintă o mutaţie la nivelul proteinei
GS cu creşterea consecutivă a AMPc. În formele de acromegalie familiale, rare, se cunosc mutaţii
ale genelor: MEN1 (sdr. MEN1), CDKNIB (MEN4), PRKAR1A (sdr. Carney), AIP (acromegalia
familială izolată) SDHD (acromegalie și paraganglioame familiale).
Fiziopatologie
Acromegalia e caracterizată de o secreție autonomă de GH cu dinamică anormală: nu
răspunde la elementele de feedback negativ fiziologic (hiperglicemie, IGF1 plasmatic).
Administrarea de TRH și GnRH produc eliberare de GH, ceea ce nu se întâmplă normal.
Hipersecreţia de GH stimulează producţia de IGF-I cu creşterea nivelului său plasmatic.
Excesul de IGF-I promovează creşterea și proliferarea (sinteza proteică, ADN, ARN) cu
deformarea caracteristică a oaselor, cartilajelor și ţesuturilor moi, totodată cu visceromegalie.
Acţiunile directe ale GH asupra metabolismelor intermediare produc perturbări ale acestora
(hiperglicemie, hipertrigliceridemie, hipercalcemie), la randul lor generatoare de complicații:
diabet zaharat, ateroscleroză, boala cardiacă ischemică, litiaza renala.
Clinica
În formele sporadice vârsta la debutul bolii este in jurul a 40 ani, iar evoluţia până la
diagnostic e de 5-10 ani. In formele familiale vârsta medie la debut este de 25 de ani. Incidenţa
pe sexe este aproximativ egală. Manifestările clinice din acromegalie, sunt cuprise in Tabel 5.
Complicaţii
Dacă excesul de GH nu este controlat terapeutic, speranța de viață a pacienților se reduce
cu circa 10 ani. Mortalitatea creşte de 3 ori în acromegalia netratată prin complicațiile
cardiovasculare și cerebrovasculare, boli respiratorii si neoplasme.
Complicaţii cardiovasculare:
- Hipertensiune arteriala secundara
- Boala cardiaca ischemica
- Cardiomiopatie hipertrofica, cu disfunctie diastolica
- Aritmii, insuficiente valvulare
- Insuficientă cardiacă
- Boli cerebro-vasculare
Complicaţiii endocrino-metabolice:
- Rezistenţa la insulină cu scăderea toleranţei la glucoză;
- Diabet zaharat secundar apare la 25% din pacienti
- Hipertrigliceridemie
- Hipogonadism hipogonadotrop
- Insuficienta tiroidiana si corticotropa se intalnesc mai rar
- Asocieri MEN 1: hiperparatiroidism, tumori pancreatice
Complicaţii respiratorii:
- Sindromul apneei de somn obstructivă si centrală apare la 60% din pacienti.
55
Complicaţii ale metabolismul calcic si osos:
- Hipercalcemie prin creştere a absorbţiei calciului si a eliminarii lui urinare ca urmare a
stimularii 1-hidroxilazei renale cu creşterea consecutivă a calcitriolului.
- Artropatii cu pirofosfat datorate creşterii reabsorbţiei tubulare a fosfaţilor.
- Artropatii degenerative
- Discopatii calcificate
Complicaţii neuromusculare
- Miopatie;
- Compresia rădăcinilor nervilor spinali cu sd. amiotrofic consecutiv, sd. tunel carpian
Polipoză colonică si neoplazii digestive. S-a raportat o incidentă crescută a polipilor si
neoplaziilor colonice la pacientii cu acromegalie dar legătura cauzală nu a fost bine stabilită.
Urmărirea colonoscopică a acestor pacienţi trebuie incepută la vârsta de 40 ani.
Laborator
- glicemie crescută a jeun/ postprandial
- insulina crescută
- fosfor crescut
- posibil hipercalcemie cu calciurie crescută.
Diagnosticul hormonal se bazează pe testul de supresie a GH la hiperglicemia provocată
de administrarea a 75g glucoză: la normal hiperglicemia supresează secreţia de GH <1 ng/ ml,
supresie care nu se produce in acromegalie. Cu metode mai sensibile de dozare (IRMA), pragul
supresiei normale a GH a fost coborat la 0.4ng/ ml.
Profilul de GH pe 24 de ore (5 probe in 12 ore) poate înlocui testul de supresie la
pacienţii diabetici. O medie a valorilor de GH peste 2,5 ng/ ml este definitorie pentru
acromegalia activă.
Dozarea IGF-I plasmatic, cu valori crescute pentru varsta si sex, are valoare de
confirmare. Dozarea GH bazal sub 0,4 ng/ml in prezenţa IGF1 normal exclude
acromegalia.
Rareori este necesara dozarea de GHRH, doar atunci cand nu se evidentiaza imagistic
adenom hipofizar.
Imagistica
- RMN/ CT hipofizar cu substanţă de contrast evidenţiază tumora (cel mai adesea
macroadenom) şi descrie raporturile anatomice cu ţesuturile învecinate.
Diagnosticul imunohistochimic confirmă caracterul secretant al tumorii pozitivă pentru
GH sau GH si PRL.
Radiografiile osoase (craniu, membre, coloana) pot evidentia modificarile generate de
hipertrofia osoasă: prognatismul, lărgirea sinusurilor frontale si maxilare, hiperostoză frontală,
deformarea in mănunchi a vârfurilor falangelor, modificări chistice ale oaselor distale carpiene,
precum si consecinte ale prezentei unui macroadenom hipofizar: lărgirea seii turcice, eroziuni ale
peretilor ososi ai acesteia.
Diagnostic diferenţial
Diagnosticul diferenţial constă in diagnosticul formei etiopatogenice.
Secreţia ectopică de GH sau GHRH se întâlneşte foarte rar si este este suspectată atunci
când nu se poate demonstra imagistic un adenom hipofizar sau histologia hipofizară evidenţiază
hiperplazie in absenţa unui adenom. Dozarea de GHRH împreună cu imagistica toraco-
abdominală pot identifica drept cauză secreţia ectopică dintr-o tumoră pulmonară sau pancreatic.
56
Tratament
Este obligatoriu prin natura complicaţiilor bolii.
Obiective:
- indepărtarea tumorii/oprirea cresterii tumorale;
- controlul secreţiei de GH;
- menţinerea funcţiei hipofizare normale
- scăderea incidenţei complicaţiilor si a mortalitatii
Analogii de somatostatină
Octreotid - acetat, analog al somatostatinei cu timp de injumatatire lung scade nivelul
GH şi IGF-I la 70% din cazuri, până la normalizare la 25% la pacienţii naivi. S-a raportat şi
reducerea volumului tumoral în grade variabile la 80% dintre pacienţi, efect care devine aparent
după primele 3 luni de tratament.
Dozele de octreotid sunt cuprinse între 50-200μg x 3/ zi cu maxim până la 1500 mcg/ zi
la administrarea s.c. utilizată în trecut. În prezent se utilizează preparatul depot octreotid-LAR
10-40 mg i.m. o dată la 4 săptămâni.
Indicaţiile sale sunt reprezentate de tratamentul pacienţilor cu tumori nerezecabile sau cu
răspuns incomplet la tratamentul chirurgical, sau postradioterapie în perioada până la instalarea
efectelor. După radioterapia hipofizară tratamentul cu analogi de somatostatină va fi întrerupt
anual pentru reevaluarea efectelor radioterapiei.
Tratamentul este scump, şi administrat cronic prezintă reactii adverse ca litiaza biliară, alterarea
tranzitului intestinal, uneori agravarea diabetului zaharat.
Lanreotid SR este un alt derivat de somatostatină ce se administrează în doze de 30 mg
i.m. la fiecare 7/10/14 zile sau în forma s.c. Lanreotid Autogel 60-120 mg la 4 săptămâni.
Pasireotid/ (SOM23) analog de somatostatină cu afinitate pentru o gamă mai largă de
receptori somatostatinergici a demonstrat în studii clinice superioritatea faţă de octreotid/
lanreotid în acromegalie.
Agoniştii dopaminergici sunt mai puţin eficace în acromegalie decât în prolactinoame,
dar pot fi utilizaţi mai cu seamă la pacienţi cu IGF1 sub dublul normalului sau în prezenţa unei
tumori cu secreţie mixtă de GH şi PRL în asociere cu analogi de somatostatin. Dozele sunt
cuprinse între 10-60 mg/ zi de bromocriptină, respectiv 1.5-3.5 mg de cabergolină săptămânal,
aceasta din urmă fiind mai eficientă.
57
Antagoniştii de receptor pentru GH (pegvisomant) blochează legarea GH de receptorii
periferici si ii antagonizează actiunea, normalizand valorile de IGF1 la 90% din cazuri, dar nu
scad secretia tumorala de GH. Au indicaţie terapeutică în formele rezistente la agoniştii de
somatostatină. Necesită prudenţă in monitorizarea funcţiei hepatice si a tumorii restante, întrucât
s-au constatat cazuri de creştere a volumului tumoral hipofizar. Se poate utiliza și în combinație
cu analogii de somatostatină.
Radioterapia clasică sau astereotactică este considerată tratament adjuvant în
acromegalie. Instalarea efectului terapeutic este lentă (>2 ani) cu scăderea graduală a secreţiei de
GH până la 10 ani postradioterapie, iar incidenţa hipopituitarismului este apreciabilă după 10
ani.
Radioterapia stereotactică (gammaknife sau ciberknife) este mai rapid eficace (1-2 ani)
dar nu are proba timpului suficient de îndelungată pentru aprecierea efectelor secundare la
distantă.
Răspunsul la tratament se apreciază prin reducerea cefaleei, a ţesuturilor moi, a
hipersudoraţiei, a intolerantţei la căldură si ameliorarea/ dispariţia apneei de somn. Metabolic se
ameliorează toleranţa la glucoză, hiperinsulinemia și hipercalcemia. Prognosticul este marcat de
eficiența tratamentului, demonstrându-se reducerea mortalității la nivelul celei din populația
generală la pacienții vindecați. Controlul evoluţiei spre complicaţii se obţine printr-un diagnostic
cat mai precoce, urmat de tratamentul eficient atât al acromegaliei cât și al comorbidităţilor
asociate.
Adenoame secretante de ACTH pot fi silenţioase clinic, dar cel mai adesea sunt cauza
bolii Cushing, care va fi discutată in capitolul Corticosuprarenala.
Adenoame secretante de TSH sunt foarte rare. Se manifesta clinic prin hipertiroidism
cu guşă în prezența unui TSH crescut, asociind variabil sindrom compresiv tumoral hipofizar și
hipopituitarism. Pot co-secreta și GH sau prolactină, dar clinica determinată de
hiperprolactinemie sau acromegalie nu este dominantă.
Diagnostic:
- hipertiroidism clinic manifest
- fT4 si TSH crescute
- creşterea raportului subunităţii alfa/ TSH>1
- RMN/ CT hipofizar
Diagnostic diferenţial
- insuficienţa tiroidiană primară cu hiperplazie hipofizara reactiva la stimulare prin TRH.
- sd. de rezistenţă hipofizara la h. tiroidieni (test la TRH)
Tratamentul este chirurgical în principal, dar rezecţia completă este rareori posibilă,
deoarece majoritatea acestor adenoame sunt mari si invazive. La 66% din pacientidupa chirurgie
se normalizeaza valorile hormonilor tiroidieni. La restul normalizarea TSH-ului se obtine după
tratamentul cu octreotid acetat cu ameliorarea simultana a tulburarilor de camp vizual si
reducerea adenomului hipofizar la 50% dintre pacienti.
Iradierea postoperatorie este de asemenea folosită pentru tratamentul tumorilor reziduale.
Daca hipertiroidismul persistă, este necesar tratamentul cu antitiroidiene de sinteza ablativ
tiroidian cu I131 sau tiroidectomia.
Adenoamele secretante de gonadotropi se prezintă cel mai adesea sub formă de
adenoame clinic nesecretante, cu manifestări de tip sd. compresiv tumoral şi insuficienţă
hipofizară, fiind imunohistochimic pozitive pentru subunitaţi alfa şi beta ale gonadotropilor.
Rareori adenoame secretante de FSH pot genera fenomene de hiperstimulare ovariana sau
macroorhitism la bărbaţi. Paraclinic, se detecteaza ocazional FSH crescut în plasmă, subunități
alfa și beta FSH, rar beta LH. Testul la TRH stimulează nivelul gonadotropinelor și subunităților
alfa secretate aberant. Tratamentul este chirurgical (vezi adenoamele clinic nesecretante).
58
Adenoamele clinic nesecretante se manifestă în principal prin sindrom tumoral și
insuficienţă hipofizară, fiind adesea macroadenoame.
Investigațiile de laborator în tumorile nesecretante se efectuează în scopul diagnosticului
diferential al tipului tumoral si pentru identificarea hipopituitarismului. Valorile normale ale
IGF1 exclud secretia aberanta de GH, valori ale PRL <100 ng/ ml fac improbabil un
prolactinom, iar boala Cushing se poate exclude printr-un test de supresie la dexametazona 1 mg
overnight.
Imunohistochimic, aceste adenoame produc mici cantitaţi de hormoni de obicei
glicoproteici sau subunităţi alfa care nu determină manifestări clinice specifice.
Tratamentul este in principal chirurgical si are o rată de succes similară oricărui
macroadenom. Desi cel mai adesea nu se reuseste excizia completa a adenomului, la 70% din
cazuri se amelioreaza campul vizual si hipopituitarismul prezent preoperator. Chiar dupa o
rezectie completa, la 15% din cazuri apar recidive la 5-6 ani postoperator. Utilizarea
radioterapiei postoperatorii in macroadenoamele hipofizare nesecretante este controversată. La
ora actuală radioterapia este rezervată cazurilor cu resturi tumorale postoperatorii care cresc
progresiv, pentru evitarea riscului semnificativ de hipopituitarism ca şi al efectelor secundare
legate de deteriorarea vizuală si de apariţie a unei malignităţi secundare postradioterapie.
Tratamentul cu agonisti dopaminergici are eficacitate redusa la mai putin de 10% din pacienti.
Incidentaloamele hipofizare sunt tumori obişnuit benigne, detectate intâmplător, in
cadrul unor explorări imagistice craniocerebrale si de obicei nu afecteaza funcţia hipofizara.
Studii necroptice au aratat ca 10-20% dintre persoanele decedate fără suspiciune de tumoră
hipofizară pot avea astfel de tumori. Clinic, pacientii sunt asimptomatici, iar examenul clinic si
laborator se cere pentru a exclude hipersecreţie/insuficienţă hormonală la debut (ex. Cushing
sau acromegalie). Investigaţiile paraclinice includ: dozare de PRL, IGF1, cortizol liber urinar,
teste funcţionale tiroidiene, o evaluare neurooftalmologică şi repetarea RMN/TC hipofizar la 6
luni, 1, 2 si 5 ani.
Carcinoamele hipofizare sunt tumori foarte rare care se definesc ca maligne doar in
prezenţa metastazelor la distanţă sau in sistemul nervos central. Carcinoamele hipofizare se
prezintă iniţial ca macroadenoame invazive, recurente, care ulterior metastazează la nivel
hepatic, ganglionar, pulmonar, osos si mai rar cerebro-spinal. O treime din acestea secretă PRL
sau sunt clinic nefuncţionale, si mai putin de o treime sunt secretante de ACTH, iar circa 2%
produc GH.
Craniofaringioamele sunt tumori disembrioplazice cu originea in resturi celulare
epiteliale ale pungii lui Rathke. Pot fi localizate intra- sau supraselar si prezinta invazie locala.
Caracteristic asociază calcificări si chisturi, ceea ce le confera un aspect caracteristic la ex.
radiologic/ CT. In peste 50% din cazuri diagnosticul se pune in copilărie sau adolescenta, modul
de prezentare fiind cu cefalee, varsaturi, hidrocefalie, tulburări de creştere, pubertate întârziată.
Circa 90% din pacienti prezinta hipopituitarism, jumatate dintre copii avand retard de crestere,
iar 10% prezinta si diabet insipid central. Tratamentul constă în rezectia chirurgicală a tumorii
care este foarte aderenta de tesuturile inconjuratoare şi de obicei nu poate fi rezectata complet,
ceea ce face necesara asocierea radioterapiei pentru tumora reziduala. Deşi tumori benigne,
recidivează frecvent, la 75% din cazuri in absenta radioterapiei. Aceasta din urma imbunatateste
supravietuirea la 10 ani pana la 70-90%, cu riscul unor tumori maligne cerebrale secundare.
Tratamentul medical de substitutie al insuficientei hipofizare este necesar toata viata in
majoritatea cazurilor.
Insuficienţa hipofizară
Hipopituitarismul reprezintă diminuarea în grade variabile a unuia sau mai multor
hormoni hipofizari. Poate fi congenital sau dobândit în urma unei afecţiuni adenohipofizare/
hipotalamice.
59
Panhipopituitarismul (insuficienţa hipofizară totală) se instalează insidios prin pierderea
progresivă a secreţiei hormonale într-o cronologie specifică: GH, gonadotropii, TSH, ACTH. Se
manifestă clinic la o reducere a funcţiei hipofizare cu 75%.
Etiologie:
- Defecte congenitale: mutaţii ale factorilor de transcriptie, hipo-/ aplazia hipofizară, displazia
septo-optică, sdr. „empty sella” primar, afecţiuni hipotalamice congenitale (sdr. Prader Willi,
sdr. Kallman, sdr. Laurence – Moon-Biedel), tumori congenitale de SNC, encefalocel.
- Afecţiuni vasculare: infarctul hipofizar apare în context tumoral, al utilizării de
anticoagulante sau consecutiv hipovolemiei ori tulburărilor de coagulare legate de o
complicaţie hemoragică în sarcină (Sd. Sheehan). Poate avea manifestări acute mai ales în
cazul unui infarct tumoral cu apariţia comei hipofizare. Alte cauze vasculare: vasculite,
siclemie.
- Invazivă: macroadenoame hipofizare craniofaringioame, tumori paraselare, chist Rathke,
limfoame şi leucemii, metastaze hipofizare.
- Iatrogen: insuficienţa hipofizară este o complicaţie cronică relativ frecventă a terapiei
chirurgicale, dar mai ales radioterapiei adenoamelor hipofizare.
- Boli infiltrative ce interesează tija pituitară: sarcoidoza, hemocromatoza, histiocitoza X.
- Autoimună: hipofizita limfocitară apare mai ales la femei în sarcină şi se asociază (50%) cu
alte afecţiuni endocrine autoimune. Poate da deficit izolat de ACTH, PRL.
- Traumatisme craniocerebrale.
- Infecţii: tuberculoză, sifilis, pneumocystis carinii, micoze (histoplasmoza), parazitoze
(toxoplasmoza).
- Izolată: această categorie include deficite izolate ale hormonilor hipofizari. Poate avea cauze
genetice sau idiopatice.
Patogenie şi clinică
Deficitul de GH la nou-născut se manifestă prin hipoglicemie agravată de coexistenţa
altor deficite hipofizare. Deficitul instalat în copilărie se manifestă prin nanism armonic (Fig. 4).
Deficitul de GH la adulţi este un concept clinic conturat în ultimele trei decenii care include:
modificări ale compoziţiei corporale cu: creşterea masei de ţesut gras cu dispoziţie centripetă,
scăderea masei musculare şi a raportului ţesut muscular/ adipos, tulburări metabolice cu risc
cardiovascular crescut, masă osoasă scăzută cu risc de fracturi, tulburări afective cu scăderea
consecutivă a tonusului psihic şi calităţii vieţii si mortalitate sporită.
- deficitul de gonadotropi instalat în perioada copilăriei va genera pubertate întârziată (Fig. 4),
iar dacă apare postpubertar se manifestă cu oligo-amenoree, infertilitate, scăderea libidoului,
dispareunie şi osteopenie la femei, respectiv scăderea libidoului şi disfuncţie erectilă la
bărbaţi. Menţinerea hipogonadismului timp îndelungat poate de asemenea produce
osteopenie/ osteoporoză, şi regresia caracterelor sexuale secundare la bărbat.
60
Fig. 4 Nanism hipofizar şi hipogonadism hipogonadotrop asociat cu hipoplazie hipofizară
şi incisiv central unic (din colecția dr. M. Mușat)
Măsuri de siguranţă
Pacienţii cu insuficienţă hipofizară trebuie sa poarte permanent asupra lor un card cu
menţiunea insuficienţei corticosuprarenale şi/ sau a diabetului insipid şi indicaţii terapeutice. De
asemeni să aibe la domiciliu HHC pentru administrare injectabilă la nevoie.
Hipofizita limfocitară
Este o afecţiune inflamatorie autoimună rară ce apare mai ales la femei în primul an
postpartum. Se poate asocia cu alte boli autoimune ca tiroidita limfocitară cronică sau anemia
Biermer. Se manifestă prin sdr. compresiv tumoral (cefalee si tulburari de câmp vizual),
insuficienta hipofizara tranzitorie sau permanenta, mai ales manifestata pe liniile cortico- şi
tireotrofă şi mai rar gonado- şi somatotrofă (invers decât în etiologia tumorală a insuficienţei
hipofizare). Foarte rar se poate manifesta insuficiența hipofizara izolata, a unui singur hormon.
Paraclinic: VSH crescut, teste hormonale revelatoare de hipopituitarism, hiperprolactinemie
moderată. Imagistic, pe RMN, leziunea nu poate fi diferențiată de un macroadenom hipofizar.
Biopsia leziunii este necesară pentru diagnostic diferenţial atunci cand prezentarea nu este tipică.
Histologic se constată infiltrat limfoplasmocitar cu variabile grade de distrugere a parenchimului
glandular şi fibroză.
Tratamentul este cel substitutiv al hipopituitarismului si corticoterapie antiinflamatorie.
Chirurgia hipofizară în scop decompresiv este rezervata cazurilor cu compresie optochiasmatică.
Sindromul de şa turcică goală (empy sella syndrome)
- Sd. „empty sella” primar este consecinţa relaxarii diafragmului sellar care permite
pătrunderea LCR în interiorul şeii turceşti. Modificări ale şeii turceşti se datorează
presiunii exercitate de LCR care duce și la aplatizarea hipofizei pe planşeul selar.
- Sd. “empty sella” secundar unui adenom hipofizar infarctizat sau radiotratat sau
postoperator, după infarct hipofizar sau hipofizita limfocitara, situatii in care se
asociază cu insuficienţa hipofizară.
Diagnosticul este sugerat de CT şi confirmat de RMN în ambele cazuri.
Bibliografie:
1. Asa SL, Ezzat S. Molecular determinants of pituitary cytodifferentiation. Pituitary 1999;
1(3-4):159-168.
2. Tannenbaum GS, Martin JB. Evidence for an endogenous ultradian rhythm governing
63
growth hormone secretion in the rat. Endocrinology 1976; 98(3):562-570.
3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-
hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402(6762):656-660.
4. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E. Neuroendocrine
and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur J
Pharmacol 2002; 440(2-3):235-254.
5. Grigorie D, Musat M. HIPOFIZA. In: Grigorie D, editor. Endocrinologie Clinica.
Bucuresti: Editura Universitara Carol Davila, 2008: 33-71.
6. Melmed S, Jameson J. Afectiunile adenohipofizei si ale hipotalamusului. In: Longo DL,
Kasper DL, Jameson JL, FAuci AS, Hauser SL, oscalzo J, editors. Harrison
Endocrinologie. Bucuresti: ALL, 2014: 16-49.
7. Dunlap JC. Molecular bases for circadian clocks. Cell 1999; 96(2):271-290.
8. Ray DW, Ren SG, Melmed S. Leukemia inhibitory factor regulates proopiomelanocortin
transcription. Ann N Y Acad Sci 1998; 840:162-173.
9. Cota D, Steiner MA, Marsicano G et al. Requirement of cannabinoid receptor type 1 for
the basal modulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. Endocrinology
2007; 148(4):1574-1581.
10. Tahir A, Chahal HS, Korbonits M. Molecular genetics of the aip gene in familial pituitary
tumorigenesis. Prog Brain Res 2010; 182:229-253.
11. Javosky BR ADFJ. Hypothalamus and Pituitary Gland. In: Gardner D SD, editor.
Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology. Mc Graw Hill Companies, 2011: 65-114.
12. Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin
North Am 2008; 37(1):263-75, xi.
13. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR et al. Diagnosis and treatment of
hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol
Metab 2011; 96(2):273-288.
14. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of
prolactinomas. Endocr Rev 2006; 27(5):485-534.
15. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD et al. A consensus on criteria for cure of
acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(7):3141-3148.
16. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D et al. Expert consensus document: A consensus on
the medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol 2014; 10(4):243-248.
17. Colao A, Bronstein MD, Freda P et al. Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a
head-to-head superiority study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(3):791-799.
18. Turner HE, Wass JA. GH Replacement Therapy in Adults. In: Turner HE, Wass JA,
editors. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford: Oxford
University Press, 2009: 108-113.
19. Turner HE, Wass JA. Growth and Stature. In: Turner HE, Wass JA, editors. Oxford
Handbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford University Press, 2009: 532-
549.
64
PUBERTATEA NORMALĂ ȘI PATOLOGICĂ
Camelia Procopiuc
Definiție: reprezintă perioada de timp in care are loc maturizarea sexuală a individului cu
dobânditea funcționalitații organelor reproductive.Termenii de pubertate și adolescență sunt
utilizați pentru a defini schimbările fiziologice, psihologice și sociale prin care copilul devine
adult capabil de reproducere.
Debutul pubertații.
-cascada de evenimente pubertare are la bază dezinhibarea pulsațiilor GnRH din neuronii
hipotalamici medio-bazali (aria preoptică și nucleul arcuat);
- în perioada copilariei generatorul de pulsuri GnRH este inhibat prin sistemele inhibitoare din
SNC (rețeaua neuronală GABA-ergica)- care predomonă in această perioada;
- in apropierea pubertății tonusul inhibitor GABA-ergic este supresat de rețeaua neuronală
stimulatorie (Kispeptina, neurokinina B, neuronii glutamat-ergici, etc.);
- în acest mod crește amplitudinea și frecvența pulsurilor GnRH cu stimularea celulelor
gonadotrofe hipofizare (Fig. 1);
- inițial aceasta stimulare se evidențiază prin descărcarea pulsatilă a LH în timpul somnului iar
pe măsură ce pubertatea progresează - crește frecvența și amplitudinea pulsurilor LH dar și a
FSH;
- la fete nivelele de FSH cresc progresiv cu aproximativ 1 an înainte de creșterea LH-ului iar la
băieți LH și FSH cresc simultan la începutul pubertății.
65
Fig. 1 Puls-generatorul GnRH la începutul pubertății.
Legendă: pe măsura apropierii de pubertate tonusul inhibitor exercitat de sistemul neuro-
inhibitor atât asupra sistemului neuro- stimulator cât și asupra GnRH – scade (săgeata rosie
subțire); in acest fel sistemul stimulator va avea tonus crecut (săgeată verde groasă) cu
stimularea GnRH (creșterea amlitudinii și frecvenței pulsațiilor acestor nuclei) pulsuri ce
determină la rândul lor secreție pulsatilă de LH și FSH hipofizar. Actual se consideră sistemul
Kispeptină - receptor Kiss1 (GPR54) elementul esențial al sistemului neuroexcitator al
generatorului de pulsuri GnRH
Evenimentele pubertare
La băieți
- LH stimulează celulele Leydig testiculare pentru a produce testosteron acesta inducând
dezvoltarea caracterelor sexuale masculine;
- Testosteronul modulează secreția de LH; definește caracterele sexuale secundare masculine,
procesul de creștere și maturizare osoasă;
- FSH ocupă receptorii săi din celulele Sertoli testiculare și induce spermatogeneza;
- spermatogeneza depinde de interacțiunea complexă între variații factori paracrini, autocrini și
hormonali;
- Inhibina B produsă de celulele Sertoli exercita feedback negativ pe secreția FSH;
- SHBG (sex hormone binding globuline) - transportorul steroizilor sexuali în sânge – scade ca și
nivel așa fel încât androgenii liberi cresc.
La fete
- LH stimulează proliferarea celulelor foliculare tecale și în timpul fazei foliculare a ciclului
menstrual induce secreția de androgeni din celulele tecale;
- FSH:-induce proliferarea celulelor granuloase foliculare;
-crește expresia receptorilor LH în celulele granuloase;
-crește activitattea aromatazei cu conversia adrostendionului în estronă și a testosteronului
în estradiol;
-crește producerea progesteronului.
- Estradiolul (E2) – activează receptorii FSH din celulele granuloase inducând proliferarea
celulelor foliculare.
- Induc apariția caracterelor sexuale secundare, redistribuția ginoidă a ţesutului gras și
66
maturizarea osoasă.
- Progesteronul - asigură feed-beck negativ la nivelul axului hipotalamo-hipofizar și participă la
dezvoltarea țesutului mamar și dezvoltarea endometrului.
- Inhibina B - produsă de celulele granuloase din foliculii ovarieni preantrali și inhibina A
produsă de foliculii antrali și de corpul luteal - au rol în inhibarea secreției de FSH și în selecția
foliculului dominant.
- Ovulația rezultă din interacțiunea LH, FSH și E2 în dezvoltarea foliculului primordial.
- SHBG descrește la pubertate dar în mai mică măsură față de băieți.
67
Fig. 2 Fazele ciclului menstrual
68
Steroizii adrenali
Androgenii adrenali - produși la nivelul reticulatei adrenalei încep să crească din perioada
prepubertară. Fenomenul se numește „adrenarha“. La fete dehidroepiandrosteronul (DHEA) și
dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) cresc în jurul vârstei de 6-7 ani. Androstendionul începe
să crească cu 1-2 ani mai târziu. La băieți DHEA și DHEAS cresc in jurul vârstei de 8-9 ani
urmate de creșterea Androstendionului cu 1-2 ani mai târziu. Adrenarha apare înaintea creșterii
secreției de gonadotropi.
Androgenii adrenali sunt responsabili de apariția părului pubian (împreuna cu androgenii
gonadali) - fenomen denumit „pubarha“ și de apariția părului axilar. Ei nu par a avea un rol
decisiv în apariția pubertății.
69
Aspecte clinice în pubertatea normală
Stadiile pubertare.
-implică analiza dezvoltării sânilor (B) la fete și a dezvoltării testiculelor (G) la băieți ca și a
pilozității pubiene (P) și axilare (A) la ambele sexe.
-sunt cunoscute 5 etape de maturizare în desăvârșirea caracterelor sexuale secundare descrise de
Tanner în 1966 (stadiile de Tanner de dezvoltare pubertară).
70
Fig. 5 Stadiile Tanner de maturizare a caracterelor sexuale secundare la băieți
71
Repere în creșterea și dezvoltarea pubertară
72
Tabel 1. Estimarea vârstei medii a evenimentelor maturaționale pubertare ca date
populaționale de referință ale OMS (după OMS)
Stadiul maturațional Mediana Vârstei cronologice (ani)
Băieți
Stadiul genital 3 12,4
Piscul vitezei de creștere 13,5
Voce adultă 14,5
Fete
Stadiul dezvoltare sâni 2 10,6
Piscul vitezei de creștere 11,7
Menarha 12,8
Evaluarea pubertății
Hormonologie
Investigarea pubertății se face pentru stabilirea diagnosticul de pubertate precoce sau de
pubertate întârziată în vederea deciziei terapeutice.
-determinarea nivelelor serice de gonadotropi (FSH și LH);
-test GnRH 2,5 mcg/ kg corp (maxim 100 mcg) intravenos cu dozare FSH și LH la
0,30,60 minute;
-testosteron seric (băieți)/ estradiol seric (fete) și SHBG;
-la băieți test hCG (hormon chorionic gonadotrop) 100UI/ kg corp cu măsurarea
testosteronului bazal și a 4-a zi de la injectarea hCG (investighează receptivitatea
celulelor Leidyg la LH și abilitatea lor de a sintetiza testosteron);
-dozarea - androstendion, 17 hidroxiprogesteron, dihidroepiandrosteron sulfat
(DHEAS), testosteron și estradiol înainte și după stimulare cu Synacten.
-profilul steroid în urina din 24 de ore (în cazuri selectate);
-gonadotropii bazali au valoare limitată in diagnosticul pubertății (suprapunere mare între valori)
dar, la băieți, o valoare a FSH > de 10 U/L indică insuficiență testiculară primară.
-testul GnRH cu administrare IV a 2,5mcg/ kg.corp (maxim 100 mcg) și recoltare la 30 și 60 min
a gondotropilor relevă în prepubertate - pisc LH < 5 U/ L și răspuns LH mai puțin marcat decât
cel al FSH (Fig. 7). Răspunsul la GnRH de tip pubertar arată pisc LH > 5U/ L cu creștere LH
mai mare decât cea a FSH (Fig. 8).
Testul se poate efectua și utilizând superagonist GnRH (GnRHa) (ex Triptorelin solubil
100mcg/ ml) cu administrare subcutanată și recoltare a gonadotropilor la 4 ore - mizând pe
fenomenul de “flash-up” – din faza inițială - cu crestere tranzitorie a secretiei de gonadotropi.
73
Fig. 7 Răspuns de tip prepubertar al LH și FSH la testul GnRH
Legendă: = LH ; = FSH ; A= valori bazale ; B = Valori la 60 minute de la
injectare IV a 100mcg GnRH
74
Determinarea cariotipului
PUBERTATEA PRECOCE
Definiție: debutul pubertar la o vârstă cu 2,5 deviații standard mai scăzută decât vârsta
medie de debut pubertar pentru populația de referință. Limita inferioară a vârstei normale de
debut pubertar este de 8 ani la fete și 9 ani la băieți .
Clasificare:
I) Pubertate precoce gonadotropin-dependentă (cunoscută și ca pubertate precoce centrală
sau pubertate precoce adevărată) se datorează maturizării precoce a axului hipotalamo-hipofizo-
gonadal (apariția piscurilor serice intermitente de LH și FSH nocturn determinate de secreția
pulsatilă de GnRH hipotalamic).
Se caracterizează prin maturizarea concordantă a tuturor structurilor implicate în
pubertate - ca și în pubertatea normală - dar la o vârstă mai mică:
la fete:
- înmugurirea sânilor
- maturarea mucoasei vaginale
- mărirea ovarelor cu creșterea foliculilor
- maturarea uterului, endometrului → menstra
la băieți:
- volum testicular crescut (3ml → 4ml) > 2,5 cm ax lung;
- maturarea scrotului și a penisului
la ambele sexe:
- dezvoltarea părului pubian și axilar
- salt statural și maturare scheletală
- schimbări în comportament
Caracterele sexuale sunt adecvate sexului copilului (pubertate izosexuală).
II) Pubertate precoce gonadotropin - independentă (pubertate precoce periferică sau
pseudopubertate precoce) - este o dezvoltare sexuală prematură în absența maturării axului
hipotalamo-hipofizar;
-se datorează excesului de hormoni sexuali (estrogeni sau androgeni) proveniți din: gonade,
suprarenale, surse exogene de steroizi sexuali sau producție ectopică de gonadotropi din tumori
ale celulelor germinale (hormon corionic gonadotrop).
Se caracterizează prin:
- hipertrofia țesuturilor ținta a hormonilor secretați in exces;
- regresia sau inhibiția structurilor care uzual secretă hormoni pubertari;
- avansul maturizării osoase;
- accelerarea ratei de creștere.
Această formă de pubertate precoce poate fi izosexuală sau heterosexuală (virilizare la
fete și feminizare la băieți).
III) Pubertate precoce incompletă:
-telarhă precoce = dezvoltare prematură, izolată, a țesutului mamar la fete; apare de regulă în
perioada de sugar sau la vârsta preșcolară în absența altor simptome și semne de maturizare
sexuală.
-adrenarhă precoce = pilozitate pubiană și/ sau axilară, acnee, miros de transpirație tip adult
atât la fete cât și la băieți datorită creșterii androgenilor suprarenali mai devreme decât vârsta
normală. Nu se însoțește și de alte semne pubertare.
75
-menarha prematură = apariția sângerării menstruale prematur, în absența altor simptome și
semne de precocitate sexuală.
Aceste forme pot fi variante ale pubertății normale.
Cauze de pubertate precoce gonadotropin – dependentă
1 idiopatică - 80% din cazuri; în special la fete;
2 datorată leziunilor SNC:
hamartoame (neuroni GnRH ectopici);
alte tumori SNC: astrocitom, ependimom, pinealom, gliom optic și hipotalamic; gliomul
optic poate fi asociat cu neurofibromatoză tip I;
iradiere SNC;
alte leziuni SNC: chiste, traume, inflamații, hidrocefalie, defecte congenitale de linie
mediană.
3 genetice: mutații activatoare ale genei Kiss1 sau a receptorului Kiss1 - elemente importante în
sistemul neuronal excitator al GnRH;
4 hipotiroidismul primar netratat - concentrațiile crescute de TSH pot stimula receptorii FSH.
5 pubertate precoce adevărată secundară când organismul unui copil a fost expus timp
îndelungat la hormoni sexuali din surse interne (hiperplazie adrenală congenitală, Sindrom Mc
Cune Albright) sau surse externe (disruptori endocrini) ce au determinat efect de priming, cu
maturizarea gonadostatului).
Fig. 10 Sindrom McCune Albright - Fetiță de 4,5 ani cu pete cafe au lait și
pseudopubertate precoce
77
Pubertatea precoce incompletă:
Telarha prematură: creșterea uni sau bilaterală a țesutului mamar fară alte semne de
pubertate; viteza de crestere este normala; varsta osoasă nu este avansata; talia definitiva nu este
afectată; există un profil caracteristic al pulsatilității FSH; ecografia pelvină poate surprinde
chiste ovariene; 60% din cazurile cu telarha aparută înainte de 2-3 ani se remit complet; 10%
evoluează spre pubertate precoce centrală. Etiologia nu este bine cunoscută; se incriminează
creșterea sensibilitatii țesutului mamar la estrogeni sau expunere la estrogenii din alimentație sau
din produse de îngrijire.
Varianta de telarha (varianta de pubertate precoce lent progresivă):
Viteza de crestere sporeste, se inregistreaza avans al varstei osoase;
Apare secretie net pulsatila a FSH;
Aspectul ecografic pelvin este intermediar intre aspectul de telarha prematura si pubertate
precoce adevărată;
Se pare că nici in acest caz talia finala nu este afectată.
Ocazional pot fi asteptate: chiste autonome ovariene functionale, pubertate precoce ade-
varata, sindromul ovarelor polichistice.
Adrenarha prematură: apariția pilozității pubiene și/ sau axilare înainte de 8 ani la fete
și 9 ani la băieți; la majoritatea copiilor este idiopatică și este însoțită de creșteri modeste
ale concentrațiilor serice de DHEA și DHEA - sulfat similare cu cele găsite la începutul
pubertății copiilor normali. Există modestă accelerare a vitezei de creștere și a maturizării
osoase dar talia finală nu este compromisă și gonadarha apare la timp. Uneori la fetele
obeze născute SGA - adrenarha prematură poate fi factor de risc pentru hiperinsulinism
sau sindromul ovarelor polichistice în viața adultă.
Adrenarha prematură trebuie distinsă de alte cauze de virilizare: hiperplazia adrenală
congenitală, tumori adrenale, tumori gonadale virilizante - unde apar: clitorimegalie, penis lung
cu testiculi mici, valori foarte crescute ale androgenilor și vârsta osoasă mai avansată decât
vârsta cronologică și decât vârsta înălțimii.
78
Fig. 12 Adrenarha prematură. Pilozitate pubiană stadiul 3 Tanner, fără apariția țesutului
mamar, la fetiță de 6 ani
79
Tratament
PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ
80
Tabel 2. Clasificare etiologică a pubertății întârziate centrale
(hipogonadism hipogonadotrop)
I Hipogonadism hipogonadotrop reversibil:
1 Pubertate întârziată constituțional
2 Hipogonadism hipogonadotrop funcțional:
Fibroză chistică
Astm bronșic
2a Boli cronice Boli inflamatorii intestinale
Boală celiacă
Artrită reumatoidă
Talasemie, SIDA etc
Hipotiroidism
2b endocrinopatii Hiperprolactinemie
Deficit de GH
Sdr. Cushing
2c efort fizic intens
2d stres emoțional
2e malnutriție
II Hipogonadism hipogonadotrop permanent
1 Hipogonadism hipogonadotrop permanent congenital:
Sindrom Kalmam
1a Deficit GnRH izolat Hipogonadism Hipogonadotrop
idiopatic (fără anosmie)
1b Deficit izolat de LH/ FSH
1c Deficite hormonale hipofizare multiple (mutații PROP1, HESX1, LHX3)
1d Malformații congenitale asociate cu anomalii de linie mediană (displazie septo-
optică)
Sdr. Prader-Willi
Sdr. Laurence-Bardet-Biedl
1e
Hipogonadism hipogonadotrop Sdr. cu obezitate morbidă (asociate cu
sindromic deficit de leptină/ receptor de leptină
sau mutații ale prohormon-convertazei
PCSK1)
81
Tabel 3. Clasificare etiologică a pubertății întârziate periferice
(hipogonadism hipergonadotrop)
I Hipogonadism hipergonadotrop congenital:
1 Anomalii cromozomiale: Sdr.Turner 45 XO și variante
Sdr.Klinefelter 47XXY și variante
2 Anomalii în formarea gonadelor: Disgenezii ovariene și testiculare
Rezistență la acțiunea gonadotropilor
3 Tulburări în sinteza și acțiunea Rezistență totală/ parțială la acțiunea
hormonilor sexuali: androgenilor
4 Asocieri sindromice: Sdr.Noonan
Sdr.Robinow, etc.
II Hipogonadism hipergonadotrop dobândit:
1 Ooforite/ orhite autoimune
2 Boli metabolice (galactozemia)
3 Injurii gonadale: infecții, chimioterapie, radioterapie
82
Fig. 13 Complexul genetic al parcursului pubertar
După - Jameson, J.L.
Hipogonadismul hipergonadotrop
Nivelele crescute de gonadotropi în prezența pubertății întârziate sunt indicator de
patologie gonadală primară.
La fete:
Sindromul Turner – boală cromozomială cu absența sau anomalii ale celui de-al 2-lea
cromozom X în majoritatea liniilor celulare; incidența este de 1/3000 fetițe născute vii; în
absența materialului Y sexualizarea decurge pasiv în sens feminin.
- anomalii asociate: malformații cardiace (valvă aortică bicuspidă, coarctație de aortă), limfedem
fetal (conduce la gât palmat, inserție joasă a părului occipital, edem ale mâinilor și picioarelor),
dismorfism facial (hipoplazie etaj mijlociu facial, boltă palatină ogivală, urechi jos implantate).
- embrionul în Sdr. Turner are celule germinale care migrează normal și formează normal ovarul,
până în luna a 3-a de gestație; lipsa unui cz X → accelerarea apoptozei celulelor germinale și
atrezie a ovocitelor → degradare progresivă a ovarelor în perioada prenatală și postnatală; 10%
din fetele 45X0 și 40% din mozaicisme pot avea sinteză suficientă de estrogeni pentru a începe
pubertatea ;menstra poate apărea în 2% cazuri.
- gena SHOX (localizată pe Xp22.3 și Yp11.3) - codifică un factor de transcripție exprimat în
condrocitele cartilajului de creștere (le inhibă apoptoza) și în al doilea arc branhial; gena nu
suferă inactivarea X deci pentru exprimare sunt necesare 2 copii; în absența celui de-al 2-lea
cromozom X (haploinsuficiența genei) => sudarea prematură a cartilajului de creștere cu statură
mică, disproporționată.
- postnatal – statură mică și insuficiență gonadală.
Insuficiența ovariană autoimună
- poate apărea izolat dar cel mai adesea poate fi asociată cu poliendocrinopatii autoimune:
- poliendocrinopatia autoimună tip I: boală Addison, hipoparatiroidism, candidoză muco-
cutanată și insuficiență ovariană primară autoimună – în 60% din cazuri;
- poliendocrinopatia autoimună tip II: boala Addison, tiroidită autoimună, diabet zaharat tip I și
insuficiență ovariană primară autoimună - în 10 % din cazuri;
- se pot detecta anticorpi antienzime din lanțul steroido-formator (predictori pentru insuficiența
ovariană).
83
La băieți:
Sindromul Klinefelter
Băieții au cariotip 47 XXY; incidența este de 1/ 600-800 băieți nou-născuți.
Caracteristica sindromului: talie înaltă, dificultăți de vorbire și hipoplazie testiculară cu
testiculi mici și fermi prin disgenezie a tubilor seminiferi.
- expresia fenotipică poate fi variabilă.
- băieții încep pubertatea la o vârstă normală dar aceasta progresează lent și incomplet în așa fel
încât la vârsta adultă există azoospermie și infertilitate; ca adult fenotipul este cu talie înaltă,
membre lungi, musculatura slab reliefată, ginecomastie, distribuție ginoidă a țesutului gras.
Tratament
-tratarea bolilor care pot duce la hipogonadism hipogonadotrop reversibil funcțional – respectiv
tratarea bolilor nonendocrine/ endocrine de bază (vezi Tabel 14);
-în pubertatea întârziată constituțional se pot administra 1-2 cure steroizi sexuali obțional (în
funcție de impactul psihologic avut de lipsa apariției CSS comparativ cu semenii - asupra
pacientului și familiei):
la băieții peste 14 ani - Testosteron enantat, cipionat, propionat câte 25-50 mg im la 4-6
săptămâni timp de 3-6 luni; se mai poate repeta tratamentul cu creșterea dozei cu încă 25-
50 mg încă 3-6 luni;
la fetele de peste 13 ani – Etinilestradiol 2 mcg/ zi 6 luni; se poate repeta cu 5mcg/ zi 6-
12 luni; sau se poate administra inițial 17 β estradiol 5 mcg/ zi p.o 6 luni cu repetare
eventuală în doză de 10 mcg/ zi 6-12 luni;
-în hipogonadismul hipogonadotrop:
la băieți – Testosteron injectabil 50 mg im la 4 săptămâni cu creșterea ulterioară a dozei
cu 50 mg la 6-12 luni; doza adultă este de 200 mg im la 14 zile sau preparatul depozit de
Testosteron Undecanoat 1000 mg im la 10-14 săptămâni.
-se poate administra GnRH pulsatil cu pompă (inițial 5-25 ng/kg/puls la 90-120 min.)
la fete - Etinilestradiol 2 mcg/ zi cu creștere la 6-12 luni la 5-10-20 mcg/ zi (doza adultă
200 mcg/ zi) sau 17 β estradiol estradiol 5 mcg/ zi p.o 6 luni cu creștere la 10-15-20
mcg/kg/zi la 6-12 luni (doza adultă 1-2 mg/ zi). Se asociază progesteron (Medroxipro-
gesteron acetat 5-10 mg/zi 7 zile/lună sau progesteron micronizat 100-200 mcg/ zi) după
12-18 luni de estrogen.
-se poate administra GnRH pulsatil cu pompă la vârsta adultă pentru fertilizare.
-în hipogonadismul hipergonadotrop - tratament cu steroizi sexuali conform acelorași scheme.
85
Bibliografie:
1. Puberty.In: Raine JE,Donaldson MDC,Gregory JW,Guy Van- Vliet,editors. Practical
Endocrinology and Diabetes in Children, 3th ed. Wiley-Blackwell,2011.
2. Biro MF, Normal Puberty,www.uptodate.com Updated Nov 5, 2013.
3. Problems of Puberty and Adolescence.In: Brook CGD , Brown RS,edtors.Handbook of
Clinical Pediatric Endocrinology, first ed.Blackwell Publishing, 2008: 59-83.
4. Rogol AD, Roemmich JN, Clark PA 2002 Growth at puberty. Journal of Adolescent
Health 31:192–200.
5. Marshall WA, Tanner JM.1970 Variations in the pattern of pubertal changes in boys.Arch
Dis Child 45:13-24.
6. Marshall WA, Tanner JM.1969 Variations in the pattern of pubertal changes in girls.
Arch Dis Child 44:291-303.
7. De Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, Nishida C, Siekmann J. Development of a
WHO reference for school-aged children and adolescents. Bull World Health Organ
2007;85:660-667.
8. World Health Organization. Technical Report 854/2001 concerning References about
children development: primary prevention instruments, Geneve, 2001.
9. Ibáñez L, Potau N, Zampolli M, Virdis R, Gussinyé M, Carrascosa A, Saenger P, Vicens-
Calvet E.1994. Use of leuprolide acetate response patterns in the early diagnosis of
pubertal disorders: comparison with the gonadotropin-releasing hormone test. J Clin
Endocrinol Metab.78(1):30-5.
10. Brito VN, Latronico AC, Arnhold IJP, Mendonca BB 2008 Update on the Etiology,
Diagnosis and Therapeutic Management of Sexual Precocity. Arq Bras Endrocrinol
Metab 52/1:18-31.
11. Carel JCl, LegerJ,2008 Precocious Puberty. N Engl J Med 358:2366-77.
12. Carel JK , Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR. 2009. Consensus Statement
on the Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children. Pediatrics
123:e752-e762.
13. Palmert MR, Dunkel L 2012 Delayed Puberty. N Engl J Med 366:443-53.
14. Jameson JL, 2007. Rites of passage through puberty: A complex genetic ensemble. PNAS
44: 17247–48.
15. Carolyn A. Bondy for the The Turner Syndrome Consensus Study Group 2007 Care of
Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study
Group. J Clin Endocrinol Metab 92(1):10–25.
86
CREȘTEREA ȘI TULBURĂRILE DE CREȘTERE
Monica Gheorghiu
87
Înălţimea finală a unei persoane depinde de o combinaţie complexă de factori
genetici, hormonali şi de mediu, care intervin specific în viaţa intrauterină şi postnatal.
Creşterea pre-natală
Creşterea prenatală este un indicator al dezvoltării fizice şi mentale a fătului şi se
apreciază prin echografie fetală. Viteza de creştere este maximă în al doilea trimestru de
sarcină (62 cm/ an), în timp ce creşterea în greutate este maximă în trimestrul trei (8,7 kg/
an), cu o reducere în ultimele săptămâni de sarcină.
Întârzierea creşterii intrauterine se referă la o viteză redusă de creştere evidenţiată
ecografic. Un copil mic pentru vârsta gestaţională are o greutate la naştere sub percentila 5%
sau sub 2 deviaţii standard (DS) faţă de medie, sau o greutate sub 2500 g la copilul născut la
termen. Un copil este considerat macrosom dacă are o greutate la naştere peste 3 DS
(percentila 99.6%) sau peste 4000-4500 g.
Creşterea prenatală depinde de:
1) factori genetici – de exemplu, clasa I a genelor de dezvoltare aparţinând familiei
homeobox, implicate în dezvoltarea unor structuri embrionare: scheletul axial,
membrele, tractul digestiv şi genital, sistemul nervos şi craniofacial. Anomaliile
genelor homeobox umane determină malformaţii specifice ale organelor, dar şi
sindroame (vezi Tabel 1). Factorii genetici acţionează în special în primul trimestru de
sarcină;
88
este predispus la o patologie specifică, în special aceia care au avut o creştere compensatorie
rapidă în copilărie.
Creşterea postnatală
Dezvoltarea staturoponderală conform standardelor de vârstă şi sex ale grupului etnic
respectiv este un indicator important al sănătăţii.
89
Fazele creşterii. Rata creşterii este maximă în primii 2 ani de viaţă (circa 15 cm/ an),
scade progresiv în copilărie (către 5-7 cm/ an) şi apoi creşte la pubertate (Fig. 3). Saltul de
creştere pubertar (8–14 cm/ an) apare mai devreme şi este cu 3-5 cm mai mic la fete decât la
băieţi, ceea ce explică diferenţa de înălţime între sexe. Este indus de către hormonii sexuali,
în special estrogeni (secretaţi direct sau produşi prin aromatizarea testosteronului), care
stimulează atât secreţia de GH hipofizar, cât şi de IGF-1 din cartilajul de creştere.
Creşterea în înălţime se opreşte prin fuzionarea cartilajelor de creştere a epifizei oase-
lor lungi, sub acţiunea hormonilor steroizi sexuali, şi reflectă maturarea sexuală de tip adult.
Prognosticul creşterii, respectiv înălţimea finală la un copil sănătos, este corelat
semnificativ cu media înălţimii celor doi părinţi (cu o corecţie + pentru băieţi şi – pentru fete,
de circa 6,5 cm), cu gradul maturării scheletului şi cu stadiul dezvoltării sexuale pubertare.
Evaluarea creşterii:
a) Măsurarea taliei şi compararea ei cu valorile normale pentru vârsta cronologică în
populaţia din care face parte copilul; creşterea copiilor normali este reprezentată grafic pe
curbe de creştere (Fig. 30), în percentile sau deviaţii standard.
Se evaluează şi aşa-zisa vârsta a taliei (= de câţi ani pare?), vârsta la care un copil
normal are o înalțime egală cu cea măsurată la pacient. La copiii sub 3 ani lungimea se
măsoară în poziție culcată, la cei peste 3 ani în poziție verticală, cu ajutorul unui stadiometru.
Interpretarea corectă a datelor referitoare la creştere necesită existenţa unor standarde
populaţionale relevante, cât mai recente.
b) Ritmul creşterii, maxim în primii doi ani de viaţă şi apoi la pubertate (viteza în cm/ an se
apreciază lunar la nou-nascut, apoi prin măsurători la 3 luni, 6 luni, 1 an).
Fig. 3 Curbele creşterii lineare: în partea superioară este prezentată talia, în partea
inferioară ritmul creşterii, la un copil normal (stânga) şi la un copil cu reducere patologică a
creşterii (dreapta).
90
este util în aprecierea armoniei corporale (Fig. 4). Se mai pot măsura perimetrul cranian,
toracic, anvergura brațelor, diametrul biacromial, bitrohanterian ş.a.
Fig. 5 Vârsta osoasă la nivelul oaselor carpiene. Radiografie de carp la copil de 10 ani şi
cronologia apariţiei nucleilor de osificare
91
Copilul de statura mică în comparaţie cu părinţii lui este un caz frecvent şi are adesea
o cauză şi un mecanism patogenic neidentificabile. În schimb, creşterea exagerată este mult
mai rară.
Definiţie: o înălţime cu peste 3 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie pentru
vârstă şi sex; se investighează şi cazurile cu înălţime sub -2 DS (sub percentila 3) faţă de
media pentru vârstă şi sex, dacă se asociază cu încetinirea ritmului creşterii/ an cu mai mult
de 1 DS sub media pentru vârsta cronologică (în medie sub 6 cm/ an înainte de 4 ani, < 5 cm/
an între 4-8 ani, < 4 cm/ an prepubertar). Se evaluează şi copiii cu viteză de creştere anuală
sub -1.5 DS în ultimii 2 ani sau mai mică de -2 DS în utimul an.
Cauze: non-endocrine (mai frecvente) sau endocrine (la circa 10% din pacienţii cu
deficit statural important) (vezi Tabel 2).
Legendă: * Unele sindroame dismorfice (de ex., sindromul Turner) au nanismul asociat cu deficienţe
endocrine, produse independent, dar concomitent. Sindromul Turner, Prader-Willi, unii copii cu
întârziere a creşterii intrauterine beneficiază de tratament cu GH şi vor fi prezentaţi ulterior.
^ Rare cazuri de nanism de tip hipofizar nu răspund nici la tratamentul cu GH, nici cu IGF-1:
rezistenţa la IGF-1 (defect de receptor/ postreceptor IGF-1)
IGF-1 = factorul de creştere similar insulinei; GH = hormonul de creştere
92
Evaluarea copilului cu statură mică
Anamneză: vârsta gestaţională, greutatea şi lungimea la naştere, traumatisme perina-
tale (forceps, travaliu prelungit, asfixie), dezvoltare psihomotorie, boli cronice în antecedente,
istoric nutriţional, circumstanţe sociale, consangvinitatea, istoric familial al creşterii, talia
părinţilor.
Clinica: nanisme armonice, cu proporţii corporale normale pentru vârstă (de ex.,
întârzierea constitutională a creşterii, statura mică familială, nanismele hipofizare) si dizarmo-
nice (cu proporţii corporale de tip embriofetal, de ex., acondroplazia (Fig. 6), hipotiroidismul,
mucopolizaharidoza, sindromul Turner, sindromul Down, rahitismul hipofosfatemic ş.a.).
Investigaţii generale:
a) măsurarea taliei (înălţimii); b) ritmul creşterii (cm/ an); c) vârsta osoasă; d) stadiul
sexualizării, după Tanner; e) dezvoltarea intelectuală (în funcţie de vârstă, educaţie şi mediu
social); f) analize uzuale (hematologie, biochimie, electroliţi, examen sumar urină, examen
coproparazitologic); g) cariotip la fetele cu statura joasa fără o cauză evidentă şi la băieţii cu
statură mică şi anomalii genitale.
Diagnosticul formei etiopatogenice: necesită o serie de investigatii speciale (de ex,
teste hormonale) (vezi algoritmul din Fig. 7).
N.B. Osteocondrodisplaziile sunt boli genetice datorate unor anomalii intrinseci ale osului şi
cartilajului (de ex., mutaţia genei receptorului pentru factorul de creştere fibroblastic FGF23),
care determină nanism prin alterări ale formei şi dimensiunii oaselor lungi, vertebrelor şi
cutiei craniene, evidenţiabile clinic şi radiologic. Acest nanism nu are tratament eficient.
93
Hipostaturalitate < 3 DS sau < 2 DS asociată cu vârstă osoasă
întârziată
Istoric medical şi social
Măsurarea taliei părinţilor
Examen fizic (inclusiv antropometrie, TA, câmp vizual, fund de
ochi)
Vârsta osoasă
Cariotip la fete
Teste pentru cauze non-endocrine (hemogramă, biochimie,
electroliţi, urină, ex. coproparazitologic,
Cauzeteste pentru celiachie
endocrine
Cauze non-endocrine
etc)
TSH, FT4
Normal Scăzute
Evaluarea secreţiei e
cortizolului
Ca, fosfor, PTH
Reevaluare 2 teste de
Glicemie, HbA1c
la 6 luni stimulare
Hormonii sexuali etc
GH
GH scăzut
<10 ng/ml GH bazal şi
stimulat crescut
Deficit GH hipotalamo-
hipofizar GH normal GHBP scăzut
Test generare IGF-1 negativ
CT/ RMN
Variantă de normal
Evaluare hormonală hipofiză
Rezistenţă la GH
Evaluare genetică*
Reevaluare sau
Tratament GH tratament GH* Tratament IGF-1
94
cauză hipotalamo-hipofizară (nanismul hipofizar propriu-zis) (Tabel 3); b) sindroame de
rezistenţă la GH (Tabel 4); c) deficit primar de IGF-1; d) rezistenţă la IGF-1 (ultimele 2
categorii fiind descrise la un număr redus de cazuri).
Cea mai frecventă formă de nanism hipofizar prin deficit de GH este cea idiopatică.
La majoritatea acestor cazuri există un defect de sinteză sau secreţie a GHRH.
Deficitul de GH poate fi asociat cu defecte ale liniei mediane, de exemplu displazia
septo-optică (absenţă totală/ parţială a septului pellucidum, hipoplazie de nerv optic,
disfuncţie hipotalamo-hipofizară, cu deficit statural, diabet insipid, hipoglicemie, micropenis
şi criptorhidie la băieţi).
Cea mai frecventă cauză organică dobândită este reprezentată de tumorile regiunii
hipotalamo-hipofizare, în primul rând craniofaringiomul. Histiocitoza X se prezintă clasic cu
diabet insipid, uneori şi cu deficit adenohipofizar.
Iradierea craniană sau craniospinală (pentru tumori, limfoame) scade frecvent secreţia
de GH la copii. Disfuncţia neurosecretorie de GH este idiopatică. Se caracterizează prin
modificarea secreţiei pulsatile a GH, cu secreţie redusă pe 24 ore, dar răspuns normal al GH
la testele de provocare.
Nanismul psihosocial (numit şi carenţa afecţiunii materne) apare la copiii din familii
disfuncţionale. Hipostaturalitatea poate fi asociată cu tulburări de comportament alimentar
(ingeră substanţe necomestibile, beau apă din toalete ş.a.). Deficitul de GH este tranzitor. La
scurt timp după socializarea corectă a copilului, creşterea se accelerează compensator (catch-
up growth).
Deficitul genetic de GH este relativ rar întâlnit. Tipul IA se caracterizează prin defect
al genei GH, cu GH circulant nedetectabil. Răspunsul la tratamentul cu GH este de scurtă
durată, datorită formării rapide de anticorpi antiGH cu efect neutralizant. S-au descris cazuri
rare cu GH bioinactiv prin defecte ale moleculei sau genei GH-1.
Formele genetice cu deficit pluritrop hipofizar se datorează mutaţiilor unor factori de
transcripţie implicaţi în diferenţierea mai multor linii celulare ale hipofizei anterioare, cel mai
adesea somatotrofe, tireotrofe şi lactotrofe (Tabel 3).
95
Tabel 4. Clasificarea nanismelor prin rezistenţă la GH
Rezistenţa primară la GH, descrisă de Laron în 1966 (nanismul Laron), este o boală
rară, transmisă în general autosomal recesiv. Se datorează unor defecte ale receptorului pentru
GH, ce determină rezistenţă la acţiunea GH exogen sau endogen, cu incapacitate de a genera
IGF -1. Nanismul Laron a fost descris mai frecvent la ecuadorieni şi evrei askenazi. Se
caracterizează prin GH seric normal sau crescut şi IGF-1 scăzut, neresponsiv la administrarea
de GH exogen.
Defecte primare în sinteza de IGF-1, în transportul IGF-1 (exces al proteinei de legare
IGFBP1) sau în structura receptorului pentru IGF-1 au fost descrise în câteva cazuri cu
nanism. Pigmeii africani Efe au GH şi IGF-2 normale, dar IGF-1 scăzut, precum şi rezistenţă
tisulară la acţiunea IGF-1.
Nanismele prin rezistenţă la GH, ca şi cele prin deficit primar de IGF-1, răspund la
tratamentul cu IGF-1 recombinant.
96
Laborator (Fig. 7)
Investigațiile generale la orice pacient cu statură mică. De reținut că vârsta osoasă <
vârsta taliei sugerează un deficit asociat de hormoni tiroidieni.
Hormonologie:
A. GH seric bazal și în teste de stimulare
a) nivelul seric al GH in timpul hipoglicemiei induse prin administrarea iv de insulină
rapidă 0,1 - 0,15 UI/ kg corp, cu dozarea GH si glicemiei la interval de 15-30 minute. La
normali, concentratia GH creste peste 10 ng/ mL (20mUI/ L). În nanismul hipofizar, GH în
cursul hipoglicemiei insulinice ramâne de regulă <7 ng/ mL.
Exceptie: în rezistenţa la GH, GH bazal şi provocat este detectabil sau crescut, iar
peak-urile nocturne sunt de ordinul zecilor sau sutelor de ng/ ml. Proteina de legare a GH
(GHBP) poate fi normală/ scăzută, în funcţie de localizarea mutaţiei. IGF-1 nu creşte ca
răspuns la administrarea de GH exogen.
b) Alte teste de stimulare a secreţiei de GH: arginină (0,5 g/ kg, în soluţie 10% arginină în
ser fiziologic, perfuzată i.v. timp de 30 minute), preferabil asociată cu GHRH, clonidină (0,15
mg/ mp p.o.), levodopa, glucagon-propranolol, exerciţiu fizic sau măsurarea GH la 2 ore de la
debutul somnului sunt utilizate când testul la insulină este incert sau contraindicat (de ex.,
comiţialitate). La normali GH creşte de regulă peste 10 ng/ mL.
NB. Se recomandă efectuarea a două teste de stimulare pentru confirmarea deficitului,
deoarece un răspuns scăzut al GH poate apărea şi la circa 11% din copiii normali. La copiii în
peripubertate se poate efectua un pre-tratament cu steroizi sexuali înainte de testare (100 mg
testosteron intramuscular la băieţi sau 20 µg etinilestradiol oral la fete timp de 3 zile), pentru
a reduce riscul unui răspuns fals scăzut al GH.
c) profilul secretiei de GH (dozari la 30 min, pe parcursul a 24 ore) - este costisitor, dar e
singura metodă ce evidențiază disfuncția neurosecretorie a GH, care are GH provocat normal,
dar secreție redusă în 24h.
B. IGF-1 seric (eventual şi IGFBP3) bazal. Sunt de regulă scăzute în nanismul hipofizar, sub -
2DS faţă de normalul corespunzător vârstei şi sexului. Valorile IGF-1 depind de vârsta
copilului şi de nutriţie. Pot fi scăzute la circa o treime din copiii cu statură mică genetică şi
normale la 18% din copiii GH deficienţi.
Testul de generare a IGF-1. O creştere a IGF-1 şi IGFBP-3 după administrarea de
GH timp de 3-5 zile exclude formele severe de rezistenţă la GH.
C. Dozări ale tropilor hipofizari și teste dinamice pentru confirmarea deficitelor
pluritrope.
Investigatii etiologice. CT/ RMN hipotalamo-hipofizar şi cerebral, examen oftalmologic,
teste genetice, moleculare.
97
Talia (cm)
DS
rhGH + E2
rhGH
CH; RXT
Vârsta (ani)
Fig. 9 Nanism hipofizar pluritrop prin hipoplazie hipofizară (31 ani, talie 152 cm,
greutate 40 kg, GH seric maxim în testul de hipoglicemie insulin-indusă = 0.17 ng/ ml)
(imagine din colecţia Prof. Dr. Corin Badiu)
98
Diagnostic pozitiv al nanismului hipofizar: Nanism armonic, mental normal, cu
deficit de GH şi IGF-1.
Diagnosticul pozitiv al rezistenţei la GH: fenotip similar, cu talie foarte mică,
valori bazale şi stimulate crescute ale GH, IGF-1 scăzut, test de generare a IGF-1 negativ,
mutaţia genică prezentă.
Diagnostic diferential: cu toate celelalte hipostaturalităţi armonice (Tabel 2). Se
diferenţiază şi copiii scunzi, aparent sănătoşi, ca variante ale normalului (Tabel 5, Fig. 10).
Fig. 10 Curbele de creştere ale unui copil cu statură mică familială (stânga) şi cu
întârziere constituţională a creşterii şi maturării (dreapta).
99
Principii: tratamentul începe dupa identificarea etiologiei nanismului hipofizar, tipul
substitutiei fiind determinat de tipul de deficit (GH, IGF1, GHRH). Daca este o insuficienţă
hipofizară pluritropă, substituţia se începe cu hormoni tiroidieni (au efect permisiv pentru ac-
ţiunea tisulară a GH) şi corticosuprarenali. Daca exista un deficit asociat de hormoni sexuali,
substituţia gonadică se poate întârzia, pentru a nu accelera închiderea cartilajelor de creştere.
Cu cât se începe mai devreme tratamentul, cu atât prognosticul taliei finale este mai bun.
Metode:
1.etiologic (ex: chirurgical pentru craniofaringiom, tumori hipofizare).
2.substitutiv hormonal, în general cu GH în deficitul de GH hipotalamo-hipofizar şi cu IGF-1
în rezistenţa la GH şi defectul primar al IGF-1
3.adjuvant, igieno-dietetic: dieta normocalorica, proteica, efort fizic moderat, vitamine,
psihoterapie.
Mijloace: Tratamentul substitutiv hormonal:
1. GH de tip uman (la cei cu cartilajele de crestere deschise). GH de origine animala nu are
efect la om. GH obţinut din extract de hipofiza umana nu se mai foloseşte (din 1985) din
cauza contaminării posibile a preparatelor cu un prion ce determina sindrom Creutzfeldt-
Jacob (dementa precoce si regresie neuropsihică prin degenerare neuronala si proliferare
astrocitară).
Se foloseşte GH recombinant de tip uman (Somatropin), preparat prin inginerie
genetica, în doză de 0,1 - 0,5 mg/kg/săptămână (în medie 0,3) s.c. Administrarea zilnică,
seara, este cea mai eficace. Efect: creştere 10-12 cm în primul an, 7 - 9 cm/ an anii II, III,
apoi efectul scade progresiv.
Indicaţiile tratamentului cu GH şi dozele recomandate sunt descrise în tabelul 6.
100
Tabel 6: Tratamentul cu GH: indicaţii şi doze
Indicaţie Doză (mg/kg/săptămână)
Deficit de GH
copii 0,18 – 0,35 (până la 0,7 la pubertate)
adulţi 0,04 – 0,175
Retardul creşterii 0,48
intrauterine*
Sindrom Turner 0,375
Insuficienţa renală 0,35
cronică
Sindrom Prader-Willi 0,24
Statura mică 0,3 – 0,37
idiopatică**
* cazurile care nu recuperează deficitul de creştere până la vârsta de 2 ani;
** formele severe (talie sub - 2,5 DS, viteză redusă de creştere, vârstă osoasă întârziată,
IGF-1 normal/ scăzut)
101
II. Alte nanisme tratabile cu hormon de creştere
102
Clinic. Deficitul de creştere, prezent la peste 95% din paciente, devine vizibil încă din
primii 2-3 ani de viaţă, statura finală fiind 142-146 cm.
Laborator: Diagnosticul este confirmat prin cariotip, care trebuie efectuat la toate
fetele cu retard statural comparativ cu înălţimea midparentală (formele cu mozaicism pot
avea un tablou clinic frust). GH, IGF-1 şi vârsta osoasă sunt normale.
II.3. Sindromul Noonan este o boală autozomal dominantă (dar 50% din cazuri sunt
sporadice), cu cariotip şi sexualizare normale, dar cu prezenţa unor caracteristici fenotipice
similare cu ale sindromului Turner. Poate afecta ambele sexe, jumătate din cazuri având o
mutaţie heterozigotă a PTNP11, fosfataza protein-tirozinică tip non-receptor 11, care creşte
defosforilarea intracelulară, ceea ce ar putea scădea producţia de IGF-1 indusă de GH.
Tratamentul nanismului şi rezultatele acestuia sunt similare cu cele din sindromul Turner.
103
Diagnostic: evidenţierea modificării cromozomiale (cariotip).
Diagnostic diferenţial: cu alte afecţiuni cu obezitate şi retard de creştere:
hipotiroidismul, sindromul Laurence-Moon (transmis autozomal recesiv, are şi retinită
pigmentară, pubertate întârziată, paraplegie spastică), sindromul Bardet-Biedl (retinită
pigmentară, clinodactilie - apare prin mutaţii ale cromozomului 16).
Obs. Copiii sănătoşi cu obezitate moderată au un uşor avans al vârstei osoase, o
statură ceva mai înaltă decât media şi maturare fizică ceva mai rapidă. Un copil obez cu
statură mică trebuie întotdeauna investigat!
Tratament. Hormonul de creştere, în doză de 0,24 mg/kg/săptămână, la copiii cu
deficit statural şi cartilaje de creştere deschise, îmbunătăţeşte viteza de creştere şi
prognosticul înălţimii finale, creşte masa musculară şi scade masa adipoasă. Riscul rezistenţei
la insulină şi al diabetului zaharat impune controlul periodic al glicemiei. La pacienţii trataţi
cu GH s-au raportat decese prin apnee de somn (nu s-a dovedit o relaţie cauzală cu
tratamentul). Beneficiul tratamentului cu GH la adultul cu sindrom Prader-Willi este încă
neclar.
Fig. 13 Sindrom Prader-Willi (sex masculin, 21 ani, talie 155 cm, indice de masă
corporală 47 kg/ mp, acromicrie, ginecomastie, criptorhidie, hipogonadism, diabet
zaharat insulino-necesitant, hipertensiune arterială)
(imagine din colecţia Prof. Dr. Corin Badiu)
104
Tratamentul cu GH (circa 0,35 mg/kg/săptămână) este indicat la copiii prepuberi cu
insuficienţă renală cronică şi statură mică (sub - 2.5 DS). În prezent tratamentul nu este
recomandat după transplantul renal. Se recomandă asigurarea unei nutriţii adecvate,
reducerea anomaliilor metabolice şi minimizarea dozelor de glucocorticoizi. Înălţimea la
momentul transplantului este determinantă pentru statura finală.
105
Copiii cu hipotiroidism congenital au lungimea normală la naştere, ca urmare a
trecerii transplacentare de T4 matern. Simptomatologia sugestivă apare abia după câteva
săptămâni (edeme faciale, somnolenţă, hipotonie musculară, plâns „răguşit”, constipaţie,
hernie ombilicală, icter prelungit). Dacă nu este tratat precoce (în primele 2-4 săptămâni după
naştere), apar modificări psihomotorii şi cognitive ireversibile, iar creşterea este încetinită
(Fig. 14). Se poate asocia cu întârziere pubertară, dar şi cu pubertate precoce.
Hipotiroidismul instalat la copii mai mari produce retard al creşterii şi maturării scheletale,
dar nu tulburări cognitive ireversibile.
Diagnostic. Programele de screening neonatal (TSH sau/ şi T4 din sângele total în
ziua 3-5 după naştere) permit depistarea şi tratarea precoce a bolii, cu atingerea unei staturi
finale normale. T4, fT4 sunt scăzute, TSH este crescut în leziunile primare tiroidiene sau
scăzut în formele centrale. În condiţiile carenţei de iod poate apărea hipotiroidismul neonatal
tranzitor, care impune un diagnostic diferenţial.
Diagnostic diferenţial: cu alte nanisme disarmonice, de ex. osteocondrodisplaziile
(Fig. 5).
Tratamentul are ca obiective normalizarea cat mai precoce a T4 seric, evitarea
hipertiroidismului, obținerea unei creșteri si dezvoltări normale. Iniţierea precoce a terapiei
asigură o talie şi o inteligenţă normală. Tratamentul se face pe toată durata vieţii, cu L-
tiroxină zilnic, iniţial 10-15 µg/kg/zi (circa 50 µg/ zi la nou-născutul la termen), ulterior cu
ajustarea dozelor în funcţie de TSH și FT4 pentru menţinerea eutiroidiei.
106
este malignă; b) boala Cushing prin adenom hipofizar secretant de ACTH, apare mai des la
copilul mare şi adolescent; c) alte cauze (secreţia paraneoplazică de ACTH, hiperplazii
suprarenale bilaterale ACTH-independente) sunt rare.
Patogenie. Excesul de glucocorticoizi inhibă creşterea lineară, scade activitatea
osteoblastelor şi creşte resorbţia osoasă. La copil afectează probabil direct epifizele,
proporţional cu durata excesului cortizolic şi uneori persistent şi după înlăturarea acestuia.
Răspunsul GH la testele de provocare poate fi scăzut, iar administrarea de GH exogen nu
reuşeşte să anihileze efectul hipercortizolismului.
Clinic. Scăderea vitezei de creştere, înainte sau simultan cu apariţia semnelor clinice
de boală, obezitate (frecvent generalizată) şi semne tisulare de hipercortizolism similare cu
ale adultului (vezi Fig. 15).
107
V. Nanismul din pseudohipoparatiroidism (osteodistrofia ereditară Albright)
108
Diagnostic: calcemie scăzută, fosfatemie crescută, PTH plasmatic normal/ crescut,
AMPc urinar nu creşte după administrarea de PTH (rezistenţă periferică la PTH).
Tratament: vitamina D hidroxilată (alfa D3 sau calcitriol), calciu, chelatori ai
fosfatului p.o. Nanismul nu are tratament.
109
2. Forma fosfopenică: sunt forme severe, mai adesea la băieţi, cu nanism dizarmonic,
asociate cu pierderea renală de fosfat. Cauza cea mai frecventă este rahitismul
hipofosfatemic X-linkat (afecţiune genetică transmisă dominant la 1/ 20000 nou-născuţi,
cauzată de reabsorbţia renală redusă a fosfaţilor datorată unor mutaţii ale genei
endopeptidazei care reglează fosfatul, PHEX). Alte sindroame hipofosfatemice includ
rahitismul hipofosfatemic autozomal dominant, cel ereditar cu hipercalciurie şi osteomalacia
tumoral-indusă. În toate aceste boli există nivele crescute ale factorului de creştere FGF 23,
care scade reabsorbţia renală de fosfat şi creşte fosfaturia, determinând hipofosfatemie. Sunt
afectate în special oasele picioarelor, care se deformează, determinând o scădere cu -2-3 DS a
taliei, rahitismul fiind rezistent la acţiunea vitaminei D.
Un tablou clinic asemănător apare şi în boli renale ca sindromul Fanconi şi acidoza
tubulară renală, în care disfuncţia tubulară proximală este mai generalizată, incluzând şi alte
substanţe.
Tratament. Creşterea se ameliorează (în formele calcipenice dobândite) după
tratamentul cu vitamina D (D2 sau D3) oral (5000 – 15000 U/ zi 4 – 8 săptămâni, sau o doză
unică de 200000-600000 U, repetată la nevoie), asociată în primele 2 săptămâni cu calciu
oral (500 – 1500 mg/ zi). În formele cu rezistenţă la vitamina D se administrează vitamina D
hidroxilată (1 alfa (OH) vitamina D sau 1,25 (OH)2 vitamina D (calcitriol), în cantităţi relativ
mari. În formele fosfopenice vitamina D hidroxilata trebuie asociată obligatoriu cu fosfaţi,
ceea ce poate produce nefrocalcinoză, de aceea se impune o monitorizare atentă a
tratamentului.
VIII. Diabetul insipid central (prin deficit de vasopresină) și renal (prin patologia
receptorului V1a) pot determina o reducere a creşterii. O explicaţie este reducerea aportului
caloric datorită polidipsiei accentuate. În formele centrale idiopatice tratate cu desmopresină,
creşterea este normală, dacă nu sunt leziuni hipofizare asociate. În cazul diabetului insipid
renal nu există tratament specific, corecţia cu hidroclorotiazidă este incompletă, perioadele de
deshidratare alternează cu cele de suprahidratare, poate apărea insuficienţă renală şi un
nanism, cu mecanisme complexe.
110
EXCESUL STATURAL (GIGANTISMUL)
Definiţie: talie cu peste 3 DS peste valoarea medie pentru vârstă şi sex. Este mult mai
rar decât nanismul.
Clasificare etiopatogenică (după 26):
I) Statura înaltă constituţională (familială)
II) Statura înaltă asociată cu obezitatea
III) Cauze endocrine:
- Exces de GH (adenom hipofizar)
- Pubertate precoce (debutează cu exces statural, dar statura finală rămâne mică)
- Hipertiroidism
- Hiperinsulinism
- Rezistenţa la ACTH
IV) Cauze genetice (sindromul Beckwith-Wiedemann, gigantismul cerebral, sindromul
Marfan, homocistinuria, sindromul XYY, sindromul Klinefelter ş.a.)
II. Obezitatea
Este cea mai frecventă cauză care determină în copilărie o talie mai înaltă decât vârsta
cronologică. Se asociază cu un ritm de creştere ceva mai rapid şi vârstă osoasă uşor avansată,
dar apariţia pubertăţii în primii ani ai intervalului normal (datorită supraproducţiei de leptină)
determină închiderea cartilajelor de creştere, astfel încât statura finală este normală.
111
Diagnostic: GH bazal crescut, rămâne peste 1 ng/ ml în cursul hiperglicemiei
provocate sau chiar creşte paradoxal. TRH exogen creşte GH seric. IGF-1 este crescut faţă de
valorile normale standardizate pentru vârstă şi sex. Tomografia computerizată sau RMN a
zonei hipotalamo-hipofizare evidenţiaza adenomul hipofizar.
112
(± anomalie dovedită a genei fibrilinei), este necesar un semn major şi afectarea unui al
doilea sistem.
Tratament. Nu există un tratament al excesului statural, necesită monitorizare pentru
tratamentul complicaţiilor.
IV. b) Homocistinuria
Etiopatogenie. Deficit autozomal recesiv al genei cistationin – sintazei, localizată pe
cromozomul 21.
Clinic. Fenotip similar cu sindromul Marfan, plus întârziere în dezvoltare, incidenţă
crescută a convulsiilor, osteoporoză, subluxaţie inferioară a cristalinului, manifestări
tromboembolice.
Laborator. Nivele plasmatice crescute ale homocistinei şi metioninei şi scăzute ale
cistinei, cu excreţie urinară crescută a homocistinei
Tratament. Reducerea metioninei din dietă. Unii pacienţi răspund la piridoxină.
Bibliografie:
1. Maes C, Kronenberg HM. Postnatal bone growth: growth plate biology, bone
formation, and remodeling. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric
Bone Biology and Diseases, 2nd ed., Amsterdam, Elsevier, 2012: 55 – 82.
2. OpenstaxTMCollege – Anatomy & Physiology,
http://cnx.org/content/m46301/latest/?collection=col11496/latest, 2013.
3. Brook CGD, Brown RS. Problems of growth in childhood. In: Handbook of clinical
pediatric endocrinology, 1st ed. , Blackwell Publishing, 2008: 33 – 58.
4. Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Normal and aberrant growth. In: Melmed S,
Polonski KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editors. Williams Textbook of
Endocrinology, 12th ed., Philadelphia, Elsevier Saunders 2011: 935 – 1053.
113
5. Gluckman PD, Hanson MA. Developmental plasticity and the developmental origins
of health and disease. In: Newnham JP, Ross MG, editors. Early life origins of human
health and disease. Basel, Karger, 2009: 1-10.
6. Styne D. Growth. In: Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspan’s Basic & Clinical
Endocrinology, 9th ed. Mc Graw Hill Lange, 2011.
7. Ergun-Longmire, B, Wajnrajch P, Growth and growth disorders, www.endotext.org
Updated January 4, 2010.
8. Lopez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeld RG. Genetic defects of the growth
hormone-insulin-like growth factor axis. Trends Endocrinol Metab 2000;11:43.
9. http://en.wikipedia.org/wiki/Body_proportions, 2013.
10. Coculescu M, Gheorghiu M, Ioachimescu A. Patologia endocrină a copilului. In:
Ciofu EP, Ciofu C, editors. Pediatrie Tratat ed 1, Bucureşti, Editura Medicală, 2001:
1209 – 1300.
11. Brănişteanu D. Cauze endocrine ale taliei mici. În: Tulburările de creştere – Ghid de
diagnostic şi tratament. Iaşi, Editura Polirom, 2011: 78 – 99.
12. Laron Z 1995 Prismatic cases: Laron syndrome (primary growth hormone resistance)
from patient to laboratory to patient. J Clin Endocrinol Metab 80:1526-1531.
13. Abuzzahab MJ, Schneider A, Goddard A, Grigorescu F, Lautier C, Keller E, Kiess W,
Klammt J, Kratzsch J, Osgood D, Pfaffle R, Raile K, Seidel B, Smith RJ, Chernausek
SD, Intrauterine Growth Retardation (IUGR) Study Group 2003 IGF-I receptor
mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation. N Engl J Med
349:2211-2222.
14. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH)
Deficiency in Childhood and Adolescence: Summary Statement of the GH Research
Society, JCEM, 2000.
15. Hintz RL. The prismatic case of Creutzfeldt-Jacob disease associated with pituitary
growth hormone treatement. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2298.
16. Wilson TA, Rose SR, Cohen P, Rogol AD, Backeljauw P, Brown R, Hardin DS,
Kemp SF, Lawson M, Radovick S, Rosenthal SM, Silverman L, Speiser P, The
Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee
2003 Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson
Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J Pediatr
143:415-421.
17. Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone
administration: statement from the Growth Hormone Research Society. J Clin
Endocrinol Metab 2011; 86: 1868.
18. Grossman A, Savage MO, Lytras N, Preece MA, Sueiras-Diaz J, Coy DH, Rees LH,
Besser GM 1984 Responses to analogues of growth hormone-releasing hormone in
normal subjects, and in growth-hormone deficient children and young adults. Clin
Endocrinol (Oxf) 21:321-330.
19. Savage MO, Camacho-Hubner C, Dunger DB 2004 Therapeutic applications of the
insulin-like growth factors. Growth Horm IGF Res 14:301-308.
20. Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A, Muroya K, Binder G,
Kirsch S, Winkelmann M et al. 1997 Deletions in the pseudoautosomal region
encompassing a novel homeobox gene, termed SHOX, have been found in girls with
Turner syndrome and children with otherwise “idiopathic” short stature. Nat. Genet
16, 54-63.
21. Wit J, Rekers-Mombarg LT, Crowe RJ, Roberts K, Gill AM, Attanasio AF 2003
Growth hormone (GH) significantly increases final height in patients with non-GH
deficient short stature. Pediatr Res 53:154.
114
22. Brown R, Disorders of the Thyroid gland in infancy, childhood and adolescence,
www.thyroidmanager.org, 2012.
23. Coculescu M, Găloiu S. Pseudohypoparathyroidism. Acta Endo (Buc) 2007 3(4): 503-
503
24. Portale AA, Perwad F, Miller WL. Rickets due to hereditary abnormalities of vitamin
D synthesis or action. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric
Bone Biology and Diseases, 2nd ed., Amsterdam, Elsevier, 2012; 679-698.
25. Holm IA, Econs MJ, Carpenter TO. Familial Hzpophosphatemia and related
disorders. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric Bone Biology
and Diseases, 2nd ed., Amsterdam, Elsevier, 2012; 699 – 726.
26. Wales JK. Evaluation of growth disorders. In: Brook C, Clayton P, Brown R, editors.
Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology, 6th ed., Willey-Blackwell 2009: 124-154.
115
TIROIDA
Corin Badiu, Sorina Martin
Anatomie
Tiroida este formată din 2 lobi, situaţi de fiecare parte a traheei. Lobii sunt uniţi prin
istmul tiroidian, situat inferior de cartilajul cricoid. În 30% din cazuri există un al treilea lob
(lobul piramidal, Lalouette), rest al ductului tireoglos, care poate deveni palpabil în anumite
condiţii care determină inflamaţia sau stimularea difuză a tiroidei. În jurul lobilor există o
capsulă ce intermediază raporturile cu structurile anatomice vecine (Fig. 1). Lobii tiroidieni
măsoară cca. 2,5-4 cm în lungime, 1,5-2 cm lăţime şi 1-1,5 cm grosime. Greutatea glandei
depinde de aportul iodat, vârstă şi greutate corporală, fiind la adult în medie 10-20 g.
Vascularizaţia este asigurată de Arterele Tiroidiene Superioare (ramuri ale carotidei
externe) şi Tiroidiene Inferioare (din trunchiul tireocervical); uneori există Artera Tiroidiana
Ima (direct din aortă).
Drenajul venos se face pe traseul: vene tiroidiene - vena jugulară externă - trunchiul
venos tireo-linguo-facial.
Limfaticele drenează predominant în ganglionii limfatici jugulari interni.
Topografie: tiroida este situată în regiunea cervicală anterioară, în loja tiroidiană.
Tiroida poate avea localizări ectopice, situate pe traiectul ductului tireoglos, de la baza limbii
până în mediastin (prin maldescensus) sau în poziţii aberante, laterale, prin incluzii în muşchi
(dar NU în ganglionii limfatici).
Evaluarea poziţiei şi dimensiunilor tiroidei se face prin examen clinic, confirmat de
imaginea scintigrafică (cu I131, I123, Tc99m, Thaliu201) şi ecografică.
Histologie
Microscopie optică: foliculii (20-40/ lobul) = unitatea morfofuncţională a tiroidei,
alcătuiţi din celule epiteliale, polarizate: un pol bazo-lateral către capilarele sangvine şi un pol
apical, către coloidul intrafolicular (Fig. 2).
117
Fig. 3 Sinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni la nivelul foliculului tiroidian
118
Iodul este ulterior transportat transcelular către polul apical, unde va avea loc sinteza
hormonală. Efluxul de iod din tireocit are loc la polul apical, cu ajutorul altui transportor,
numit pendrină.
Nu există sindroame tiroidiene bine definite datorate alterării NIS; este discutată
rezistența la iod radioactiv în unele forme de cancer tiroidian diferențiat, care pierde
capacitatea de iodocaptare. În schimb, se cunoaşte guşa şi, uneori, hipotiroidismul congenital
datorat afectării pendrinei, care împiedică organificarea iodului.
Sindromul Pendred este cea mai frecventa cauza de surdomutitate congenitală,
asociind guşă, hipotiroidism şi surditate neurosenzorială profundă.
2. Sinteza tireoglobulinei (glicoproteină), cu structură dimeră şi care are resturi de tirozină,
componentă majoră a coloidului folicular.
TSH stimulează transcripţia genei tiroglobulinei, în timp ce terapia cu T3 o reduce.
Lanţurile de tiroglobulină sunt glicozilate în timpul transportului de la reticulul endoplasmic
rugos la aparatul Golgi. În aparatul Golgi, dimerii de tiroglobulină sunt încorporaţi în
vezicule de exocitoză care fuzionează cu membrana apicala şi eliberează tiroglobulina în
lumenul folicular. Acolo, la limita dintre coloid şi membrana apicală, reziduurile de tirozină
din tiroglobulină sunt iodinate şi depozitate în coloid.
3. Oxidarea iodului de la iod mineral (I-) la iod atomic sub acţiunea enzimei tiroperoxidază
(TPO).
4. Organificare (prin acţiunea tiroidperoxidazei) reprezinta iodarea reziduurilor de tirozină
din tireoglobulină; se formează mono-iodotirozina (MIT) şi di-iodotirozina (DIT).
Organificarea este inhibată de antitiroidienele de sinteză (metimazol şi propiltiouracil), prin
inhibarea tiroid peroxidazei.
5. Cuplarea: tirozine → tironine:
Pentru sinteza hormonilor tiroidieni este necesară cuplarea reziduurilor de MIT şi DIT
din structura tireoglobulinei, urmată de eliberarea hormonilor liberi şi a precursorilor
necuplaţi, prin liza tireoglobulinei în lizozomi (Fig. 3).
MIT+DIT=T3 DIT+DIT=T4
119
Triiodotironina (T3, 3,5,3’ triiodotironina) este parţial sintetizată de tireocit, restul
fiind un produs al conversiei T4 în T3 prin deiodare în sânge şi intracelular. Are receptor
nuclear şi o activitate mai intensă şi mai scurtă faţă de T4. Nivelul sanguin este aproximativ =
140 ng/ dL pentru T3 total şi foarte mic pentru T3 liber (fT3= 7-17 pg/ mL). T1/ 2 =1 zi, RS
= 6 µg/ zi. Producţia sangvină de triiodotironină (PS) este de 26 µg/ zi (din care 20 µg/ zi
reprezintă conversia periferică a T4 în T3). Dacă din punct de vedere al secreţiei tiroidiene
raportul T4/ T3 este de cca. 14/ 1, la nivel tisular raportul este mai scăzut şi diferenţiat, fiind
de 1,17/ 1 în creier şi 2,25/ 1 la nivel miocardic.
ReversT3 (3,3',5' triiodotironina): forma fără activitate biologică, ce apare în inaniţie,
stres.
Tiroxina este transformată în ţesuturile periferice în T3 (care este hormonul activ, ce
se leagă predominant de receptori) sau în rT3 (cu inactivare). Transformarea se datorează
acţiunii unor enzime specifice, numite deiodinaze (T4-5’), la nivel tisular. Deiodaza de tip 1
se află în ficat, rinichi, muşchi scheletal, muşchi cardiac, şi tiroidă.
Deiodaza de tip 2 se află la nivelul creierului şi hipofizei şi este indusă rapid la
scăderea uşoară a nivelului de T3.
Deiodaza de tip 3 (T4-5 deiodinaza) se exprimă în principal în creier, endometru,
placentă, ţesuturile fetale şi piele. Produce rT3, fără activitate biologică, protejând fătul de un
eventual exces de T4.
Efectul tisular al hormonilor tiroidieni necesită captarea tiroxinei, deiodinarea acesteia
la T3 prin acţiunea deiodinazei tip 1 sau 2, cu legarea acestuia de receptori.
Hormonii tiroidieni (T4 şi T3) circulă în sânge predominant sub formă legată de
proteine de legare: TBG (thyroxin binding globulin), TBPA (thyroxin binding prealbumin)
şi albumină. Numai 0,04% din T4 total şi 0,4% din T3 total circulă "liberi" (free T4 şi free
T3), reprezentând fracţiunea cu activitate biologică.
Modificarea concentraţiei proteinelor de legare determină modificarea nivelului
hormonilor tiroidieni totali, deşi fracţiunea liberă (funcţională) rămâne în limite normale. De
aceea, se obţin rezultate fals crescute la dozarea hormonilor tiroidieni în stări
hiperestrogenice (sarcină şi după administrare de estrogeni, prin creşterea TBG),
disproteinemii (hepatită virală acută /hepatită cronică activă, excesul familial de TBG -
X-linkat), valori care nu înseamnă însă hipertiroidism. În asemenea stări, diagnosticul se pune
prin determinarea TSH şi T4 total, deoarece T4 liber (fT4) rămâne normal.
Corticosteroizii, antiinflamatoarele nesteroidiene, androgenii, tolbutamidul,
carbamazepina, fenitoina, sindromul nefrotic şi malnutriţia scad cantitatea de proteine de
legare şi determină rezultate fals scăzute la dozarea nivelului plasmatic al T3 şi T4 totali.
Calcitonina, produsă de celulele C parafoliculare este un polipeptid cu 32 aminoacizi,
cu activitate hipocalcemiantă, prin inhibarea activităţii osteoclastelor. Totuşi, efectul este
tranzitoriu, iar acţiunea precisă fiziologică la om este discutabilă.
120
Inițial se considera că intrarea hormonilor tiroidieni în celule are loc prin difuziune
simplă. Ulterior, au fost identificate 2 tipuri de transportori de hormoni tiroidieni
transmembranari, către interiorul celulelor, şi anume MCT8 (monocarboxylate transporter 8)
şi OATP1C1 (organic anion transporting polypeptide 1c1).
MCT8 aparţine familiei de transportori de aminoacizi de tipul monocarboxilat, iar
OATP1C1 familiei de polipeptide transportoare de anioni organici. MCT8 este un transportor
specific al hormonilor tiroidieni, care leagă preferenţial T3. MCT8 se exprimă la nivel
cerebral, hepatic, precum şi in alte ţesuturi. MCT8 are rol major în dezvoltarea creierului
fetal. Mutaţiile genei MCT8, recent identificate de către S. Refetoff şi A. Dumitrescu,
determină un sindrom neurologic transmis X-linkat, caracterizat de întârziere psihomotorie,
hipotonie congenitală ce progresează spre spasticitate, facies miopatic, valori crescute ale T3
seric şi valori scăzute ale free T4 seric, nivelele de TSH fiind normale sau uşor crescute.
OATP1C1 este prezent aproape exclusiv la nivelul capilarelor cerebrale, având rol în
transportul T4 prin bariera hematoencefalică.
Efectul tisular al tiroxinei necesită transportul ei până la celulele ţintă, intrarea T4 în
celulă (cu transportor specific), deiodinarea T4 în T3 prin acţiunea deiodinazelor tip 1 sau 2 şi
legarea T3 de receptori nucleari specifici. Au fost descrise şi efecte nongenomice, mai puţin
clarificate, mediate de interacţiunea T4 şi T3 cu anumite enzime, tranportori de glucoză şi
proteine mitocondriale.
121
Reglare:
- neurogenă: prin TRH (în stres se blochează TRH); termogeneza este reglată hipotalamic
prin TRH, cu variaţii circadiene și sezoniere (iarna/ vara).
- feedback negativ: efectul inhibitor al T3-T4 asupra expresiei genei beta TSH hipofizar şi
TRH hipotalamic, dar si asupra receptorilor TRH de pe celulele tireotrope hipofizare (Fig. 6);
- reglarea prin bioritm: este mai puţin semnificativă, datorită tamponului proteic de transport
care atenuează variaţiile plasmatice, cu un vârf al secreţiei între orele 12-4 am.
- autoreglare: efectul iodului anorganic asupra multiplicării tireocitelor (factorii de creştere
intratiroidieni sunt stimulaţi de lipsa de iod) şi asupra sintezei hormonilor tiroidieni. Excesul
de iod scade efectul TSH asupra receptorilor: administrarea acută de iod anorganic în doze
mari blochează câteva zile organificarea, cuplarea tirozinelor şi eliberarea de hormoni
tiroidieni (efect Wolff Chaikoff). Efectul este util în pregătirea preoperatorie a pacienţilor cu
hipertiroidism, terapia crizei tireotoxice şi pentru a preveni astfel efectele norilor radioactivi
cu iod (131I) eliberaţi în timpul accidentelor nucleare.
Farmacologie
Hormonii tiroidieni:
Levotiroxina sodică (T4): T1/2 = 9 zile, doza = 100 g/ zi (1,6-1,8 g/ kgc).
La copil (doza până la 1 an)=10 g/ kgc (de obicei se începe cu 50 g/ zi la nou
născut).
În coma mixedematoasă: 200-400 g iv lent (injectomat).
Liotironina sodică (T3): T1/2=1 zi, efect în 4-6 ore.
Preparate cu amestec de T4 şi T3 (Novothyral): 20 gT3 și 100 g T4
Tiroida pulbere: preparat brut, impur, cu acţiune variabilă; 100 mg pulbere de tiroidă
corespund cu aproximativ 100g L-T4, cu interes istoric.
Interacţiuni medicamentoase:
- hormonii tiroidieni cresc acţiunea anticoagulantelor cumarinice;
- aspirina creşte fracţia liberă a hormonilor tiroidieni, prin deplasare de pe proteinele de
legare.
122
Antitiroidienele de sinteză (tionamide) - derivaţi de imidazol (Carbimazol, sau
metabolitul său activ Metimazol, tb 5 mg) sau tiouree (Propiltiouracil, Metiltiouracil, tb 50
mg) inhibă sinteza hormonilor tiroidieni prin blocarea peroxidazei. Propiltiouracilul are şi
efect de blocare a conversiei periferice a T4 în T3; este antitiroidianul de ales în primul
trimestru de sarcină.
Iodul şi iodurile - indicaţii:
- profilactic, doze mici, la persoane fără guşi polinodulare – vezi tratamentul guşii endemice.
- substituirea deficitului de iod în apă şi alimente.
- iodura de potasiu, tb a 1 mg, 2 tb/ săpt.
În doze mari, iodul blochează sinteza şi eliberarea hormonilor tiroidieni, efect ce apare
rapid şi durează 10-14 zile. Se administrează soluţie Lugol (5% I2, 10% KI) (Rp: iod metaloid
1g, iodura potasiu 2g, apă distilată 20mL, ds int. 3x10 pic/ zi).
Soluţia Lugol este utilizată în tratamentul crizei tireotoxice şi preoperator la pacienții
cu boala Graves, având efectul de a reduce vascularizaţia tiroidei (Wolff-Chaikoff).
Sindromul “T3 scăzut”, „euthyroid sick syndrome”. În stres şi boli consumptive
cronice apare un deficit de conversie periferică a T4 în T3, în timp ce concentraţia plasmatică
a T4 rămâne în limite normale. Stresul, înfometare, anorexia nervosa, precum şi boli
sistemice, acute sau cronice, duc la scăderea conversiei T4 la T3, cu scăderea nivelelor
circulante de T3, acompaniată de creşterea rT3, care însă nu se poate doza.
TIREOTOXICOZA – „Hipertiroidismul”
Clasificare:
A. cu hipertiroidism (tireotoxicoză prin sinteză şi secreţie crescută de hormoni tiroidieni, cu
RIC crescută; face excepţie hipertiroidia declanşată prin aport de iod, cu RIC mică):
indusă de aport de iod (amiodaronă, agenţi radiologici de contrast), - efect Iod-
Basedow.
boala Graves Basedow*.
guşa polinodulară hipertiroidizată*.
adenom toxic (sindrom Plummer)*.
Tireotoxicoza nonautoimună autozomal dominantă (activare constituţională a
receptorului de TSH).
surse de TSH crescut:
-adenom hipofizar secretant de TSH
-coriocarcinom şi mola hidatiformă, carcinom testicular embrionar prin secreţie
crescută de hCG, cu efect TSH-like.
tranzitorii: neonatală, postpartum?
* = principalele 3 cauze de hipertiroidism în practică
123
B. cu tiroida „blocată” (RIC mult scăzut)
(tireotoxicoză prin ruperea foliculilor tiroidieni, cu eliberare de hormoni tiroidieni sau prin
aport exogen de iod organic sau hormoni tiroidieni, prin producţie extratiroidiană).
tiroidite (acută, subacută/ nedureroasă)
“struma ovarii” - ţesut tiroidian ectopic, în ovar
metastaze de cancer folicular
factitia (administrare de hormoni tiroidieni).
Clinic
1. Semnele şi simptomele datorate excesului de hormoni tiroidieni circulanţi:
generale: scădere ponderală importantă (>5 kg) cu apetit păstrat/ crescut, intoleranţă la
căldură
cardiovasculare: tahicardie sinusală permanentă (chiar şi în somn) sau fibrilaţie atrială
(îndeosebi la vârstnici); TA sistolică este crescută; agravarea cardiopatiei ischemice
preexistente şi a insuficienței cardiace (cu rezistență la terapia uzuală); hipertiroidismul
sever, nediagnosticat precoce poate evolua spre insuficienţă cardiacă disdinamică, refractară
la digitalice. Afectarea cardiacă determinată de excesul de hormoni tiroidieni mai este numită
“cardiotireoza”
neuromusculare: tremor al extremităţilor, astenie fizică cu miopatie proximală; reflex
ahilean viu
tegumentare: tegumente subţiri, calde, umede
digestive: apetit crescut, defecaţie frecventă
neuropsihice: labilitate psihoafectivă, insomnii
* modificări de laborator = anemie normocitară, uşoară leucopenie; tendinţă la
hipercalcemie; creştere fosfataza alcalină; scădere colesterolemie; creştere SHBG (sex
hormone binding globuline)
2. Semnele specifice fiecărei forme de tireotoxicoză: vor fi descrise la bolile respective.
124
Fig. 7 Testul la TRH. Valoarea bazală supresată a TSH în hipertiroidism, nu crește la
administrea de TRH. În hipotiroidismul primar, valoarea inițial crescută a TSH urcă
foarte mult la administrea TRH. În hipotiroidismul central (hipofizar) răspunsul TSH
este mult diminuat, spre deosebire de cel hipotalamic, în care apare un raspuns robust
al TSH-ului
În situații rare, nivelul de TSH este inadecvat normal sau crescut față de nivelul mare
al hormonilor tiroidieni totali și liberi. Testul la TRH este folosit pentru a deosebi între
tumora hipofizară secretantă de TSH (tireotropinom) și rezistența hipofizară selectivă la
hormoni tiroidieni. La administrarea de TRH, TSH nu crește în tireotropinom, dar răspunde
în rezistența hipofizară selectivă la hormoni tiroidieni. Testul la TRH constă în administrarea
a 400 μg TRH intravenos (bolus) cu dozarea bazală, la 30, 60 și 90 min a TSH-ului. Actual,
indicațiile testului se restrâng la diagnosticul diferențial între un adenom hipofizar secretant
de TSH și rezistența hipofizară selectivă la hormoni tiroidieni. Creșterea TSH-ului
documentează rezistența hipofizară, pe când, în tumora hipofizară, nivelul TSH nu se
schimbă semnificativ.
RadioIodoCaptarea (RIC)- folosita pentru diferenţierea tirotoxicozelor cu RIC
crescută de cele cu RIC scăzută:
- crescută în hipertiroidismul determinat de producţia crescută de hormoni tiroidieni.
Captarea la 2h este foarte accentuată.
- scăzută în hipertiroidismul determinat de exces non – tiroidian de hormoni tiroidieni (ex
tireotoxicoza factiţia), în cel determinat de tiroidite şi în cel indus de exces de iod (= formele
cu tiroida “blocată”).
Diagnostic pozitiv: suspectat clinic, dozarea fT4 +T3+ TSH cu un kit sensibil (Fig.
8).
125
Fig. 8 Algoritm de diagnostic în hipertiroidism
126
A. Medicamentos
1. Antitiroidiene de sinteză: sunt obligatorii pentru echilibrarea funcţională a tiroidei în
toate formele cu sinteză hormonală crescută.
Se administrează:
- iniţial în doze mari (de atac), urmărind normalizarea concentraţiei hormonilor tiroidieni şi
regresia simptomatologiei (câteva săptămâni).
- apoi în doze mici (de întreținere), urmărind menţinerea echilibrului hormonal până în
momentul remisiei spontane (în boala Basedow), respectiv până în momentul operaţiei sau
administrării de radioiod.
Se utilizează:
- derivaţi de tiouree: Propiltiouracil (PTU, 50mg/ tb);
- derivaţi de imidazol: Carbimazol (5mg/ tb), Metimazol (Tiamazol-de elecție, 5, 10, 20 mg/
tb).
Mecanism de acţiune: inhibă organificarea iodului (formarea MIT şi DIT) prin
blocarea peroxidazei. PTU inhibă şi cuplarea MIT+DIT şi conversia periferică a T4 în T 3, dar
are eficacitate mai mică decât tiamazolul; este de elecție la gravide.
Reacţii adverse: erupţii alergice; rareori (0.5%): agranulocitoză, icter colestatic la
metimazol, hepatotoxicitate şi vasculită la tiamazol, artrită acută. Metimazolul poate asocia,
în primele 12 săptămâni de sarcină, defecte la nivelul scalpului și sindrom coanal sever.
Efecte secundare: hipotiroidie, creşterea de volum a guşii (prin scăderea hormonilor
tiroidieni şi dezinhibarea TSH) – îndeosebi în supradozare.
Posologie: pentru metimazol se începe tratamentul cu 30-40 mg/ zi şi se scade
progresiv, în 2 luni, până la doza de întreţinere = 5-10 mg/ zi.
2.Blocante beta-adrenergice: Propranolol 120mg/ zi (inhibă şi conversia T4 - T3), sau alte β
blocante cardio-selective: Atenolol, Metoprolol, etc.
3. Sedative şi hipnotice
B.Tratament chirurgical (tiroidectomie aproape totală sau subtotală largă). Se indică pentru
guşi polinodulare voluminoase, la recidive sau pentru a scurta durata tratamentului
medicamentos. Se practică numai după echilibrarea funcţională prin tratament medicamentos.
Preoperator, cu 10-14 zile, se recomandă întreruperea antitiroidienelor şi se administrează
soluţie Lugol 10-15pic/ zi.
Complicaţii: mixedem, hipoparatiroidism, lezarea nervilor laringei recurenţi.
C.Radioiodoterapie. Tratamentul oral cu iod radioactiv (131I) reprezintă o opțiune terapeutică
în cazul pacienţilor de peste 21 de ani, efectul survenind ulterior, în 6-12 luni. Indicaţii: guşi
mici şi mijlocii difuze, mai ales la pacienţii cu complicaţii cardiace sau taraţi şi la bolnavii
vârstnici. Contraindicată la gravide. Doza se stabileşte în funcţie de volumul guşii şi RIC (în
medie 5 mCi); se preferă administrarea de doze mici şi repetat, pentru a evita mixedemul.
Tratamentul se efectuează, de obicei, după atingerea eutiroidiei cu antitiroidiene de sinteză.
Hipotiroidia apare la aproximativ 80% din pacienţii astfel trataţi. Nivelul seric de FT4 şi de
TSH trebuie monitorizat la fiecare 6-8 săptămâni, iar când hipotiroidismul este detectat se
instituie prompt tratament de substituţie cu T4. Studiile de urmărire pe termen lung au
demonstrat că iodul radioactiv nu provoacă ulterior infertilitate, defecte congenitale sau
neoplazii. Oftalmopatia severă din cadrul bolii Graves, mai ales la pacienții fumători și cu
hipertiroidism sever poate fi exacerbată și reprezintă o contraindicaţie relativă pentru
tratamentul cu iod radioactiv. Exacerbarea poate fi prevenită prin administrarea de prednison
pentru 1-2 luni după tratamentul cu iod radioactiv.
127
FORME CLINICE DE TIREOTOXICOZĂ
BOALA GRAVES BESEDOW
128
Fig. 9 Exoftalmie cu retracţie palpebrală
Laborator:
1. Confirmarea tireotoxicozei (dozări hormonale)
2. Investigaţii specifice
Scintigrama tiroidiană - guşă difuză cu captare omogenă (aspect caracteristic) - nu
este obligatorie
Ecografia tiroidiană - pune în evidență gușa difuză, hipoecogenă; examenul Doppler
vascular este util în diferențierea formelor de hipertiroidie cu circulație accentuată față de
tiroiditele distructive în care circulația este redusă.
Autoanticorpii: TRAb (TSH Receptor Antibody) = markerul patogeniei autoimune.
Sunt imunoglobuline care se leagă specific de receptorul TSH, cu efect activator.
Exoftalmometria cu exoftalmometrul Hertel: determinarea distanţei între unghiul
extern al orbitei şi polul anterior ocular. Normal < 16 mm (la caucazieni).
În cazul exoftalmiilor cu debut unilateral, pentru confirmarea etiopatogeniei
exoftalmiei, se face tomografie computerizată, RMN sau ecografie de orbită (evidenţiază
hipertrofia musculaturii extraoculare, mărirea conținutului orbitar, compresia nervului optic).
129
Fig. 11 Examen CT orbită (hipertrofia musculaturii extraoculare)
Diagnostic diferenţial:
cu celelalte forme de tireotoxicoză (vezi Clasificare).
sindromul exoftalmic cu debut unilateral: tumori sau pseudotumori retroorbitare, anevrisme,
metastaze, tromboză de sinus cavernos, afecțiuni infiltrative cu interesare orbitară.
sindrom exoftalmic (moderat) cu afectare bilaterală: ciroză, uremie, BPOC, sindrom de
venă cavă superioară.
Etiologie: Este o boală tiroidiană autoimună, multifactorială, determinată de efectele
combinate ale mai multor factori susceptibili, genetici și de mediu. 79% din susceptibilitatea
de a dezvolta boala Graves este atribuită factorilor genetici, cum ar fi genele specifice
tiroidiene (receptor pentru TSH, tireoglobulina) și genele imunoreglatorii (HLA, CTLA4,
PTPN22), 21% din susceptibilitate fiind atribuită factorilor de mediu (fumat, stres, iod,
sarcina si perioada postpartum, interferon, tratament antiretroviral). Factori declanşatori:
stressul sau infecţia.
Boala Basedow este cea mai frecventă cauză de hipertiroidism. Frecvenţa este
maximă la vârstă tânără, între 20-40 ani şi la femei, raportul femei/ barbați fiind de 5/ 1.
Patogenie: scăderea limfocitelor T supresor cu activarea LT Helper şi diferenţierea
LB în plasmocite, care secretă TRAb. De regulă, imunoglobulinele TRAb stimulează
tireocitele (similar TSH), dar există şi TRAb blocanţi (în mixedemul atrofic) sau neutrii.
Anatomie patologică: infiltrat limfoplasmocitar perifolicular; infiltrat cu
mucopolizaharide în muşchii extrinseci oculari şi în dermul pretibial.
Evoluţie: complicaţiile tireotoxicozei netratate (caşexie, insuficienţă cardiacă, criza
tireotoxică). Evoluţia bolii Graves, tratată cu antitiroidiene, se caracterizează prin perioade de
remisiuni şi exacerbări. Tratamentul în boala Graves se administrează 1-2 ani, după care se
întrerupe pentru a verifica remisia bolii. Remisia apare la 20-50% din pacienţi, însă este
posibil ca aceasta să nu dureze toată viaţa. Factori de prognostic favorabil privind remisia pe
130
termen lung sunt: normalizarea dimensiunii glandei tiroide, controlul bolii cu o doză mică de
antitiroidiene, TRAb-uri nedetectabile la sfârșitul tratamentului. În cazul recidivei se indică
tratamentul radical cu iod radioactiv sau chirurgical. Pe de altă parte, deși o parte din pacienții
tratați cu antitiroidiene de sinteză rămân eutiroidieni pentru o perioadă îndelungată, 25%
dezvoltă hipotiroidie. Aşadar, pacienţii cu boală Graves necesită monitorizare toată viața.
Oftalmopatia Graves are o evoluţie autolimitantă (3-4 ani), independent de evoluţia
tireotoxicozei sau a guşii.
Tratament:
1. tratamentul tireotoxicozei cu antitiroidiene de sinteză (vezi tratamentul hipertiroidismului).
O alternativă la regimul terapeutic clasic „de titrare a dozei”, descris anterior, este regimul
“block and replace”, în care pacientul este tratat cu metimazol pana la obținerea eutiroidiei
(3-6 luni), însă, în loc să se scadă doza de metimazol se asociază tratament cu levotiroxină în
doza de 100 μg/ zi. Pacientul va primi combinația de antitiroidian cu levotiroxină pentru 12-
24 luni, când se poate tenta intreruperea tratamentului. Terapia combinată are avantajul
dezvoltării mai rare a hipotiroidismului iatrogen, însă rata de recidivă este similară în ambele
regimuri. Acest regim este mai scump și grevat mai frevent de apariția reacțiilor adverse
(16% versus 9%) față de regimul clasic, fiind un regim nerecomandat majorității pacienților.
2. tratamentul oftalmopatiei
evitarea frigului, luminii puternice (ochelari fumurii) şi a poziţiei declive a capului
în somn
picături cu propranolol 2% sau metilceluloză („lacrimi artificiale”) pentru umectarea
corneei
corticoterapie sistemică (continuă, de obicei cu prednison sau, de preferat, puls
terapia cu doze foarte mari de metilprednisolon administrate intermitent). Este un tratament
patogenic si are efect imunodepresiv, antiinflamator dar şi de inhibare a conversiei T4-T3.
Se începe cu doze imunosupresoare (Metilprednisolon 250-500 mg/ zi în PEV în zile
alternative, 4-6 perfuzii. Se mai poate utiliza în oftalmopatia severă, tratamentul oral:
Metilprednisolon 16-24 mg/ zi per os sau Prednison 0.5-1 mg/kgcorp/zi sau Dexametazon 2
mg/ zi), doze care se scad progresiv în aproximativ 2 luni.
radioterapie orbitară, normovoltată, în doze mici, antiinflamatorii, în cazuri mai severe
sau în caz de contraindicaţii ale corticoterapiei.
decomprimarea orbitară chirurgicală (deschiderea pereţilor inferior şi medial ai
orbitei), chirurgia strabismului, chirurgia estetica
blefarorafie în caz de lagoftalmie severă
Tireotoxicoza şi sarcina
Tireotoxicoza în sarcină este rară. Nivele serice de TSH pot fi, fiziologic, tranzitor,
subnormale la sfârşitul primului trimestru de sarcină la aproximativ 20% dintre femeile
sănătoase. Aceasta situatie apare din cauza nivelelor crescute de hCG, care activează
receptorii pentru TSH. Pacientele cu boală Graves însărcinate sunt tratate cu antitiroidiene de
sinteză. PTU este preferat metimazolului în primul trimestru de sarcină, deoarece
metimazolul are, rar, efecte teratogene. Dozele de antitiroidiene se reduc progresiv, către
minimul necesar pentru controlul simptomatologiei și menținerea FT4 la limita superioară a
normalului, deoarece atât metimazolul cât şi PTU traversează placenta şi pot afecta funcţia
tiroidei fetale. Iodul radioactiv reprezintă o contraindicaţie absolută. Nivelele serice de TRAb
trebuie măsurate în trimestrul 3 de sarcină, întrucât un titru înalt se poate asocia cu boala
Graves neonatală. Boala Graves neonatală apare datorită trecerii transplacentare a TRAb, este
autolimitată şi se remite după 4-12 săptămâni, moment ce coincide cu scăderea nivelului de
TRAb. Terapia pentru copil cuprinde: nutriție adecvată, antitiroidiene, soluţie Lugol și
131
propranolol. Alăptatul este permis cu oricare dintre antitiroidiene, deoarece nivelele scăzute
din laptele matern nu afectează funcţia tiroidiană la nou-născuţi.
132
mare încât să rezulte în hipertiroidism clinic manifest. Administrarea exogenă de iod poate
exacerba tireotoxicoza.
Tratament. Dacă hipertiroidia este subclinică, nu sunt necesare antitiroidienele de
sinteză. Se administrează iod radioactiv sau se practică ablaţia chirurgicală a adenomului.
Tireotoxicoza necesită inhibarea funcţiei tiroidiene cu antitiroidiene de sinteză şi apoi terapie
radicală.
CRIZA TIREOTOXICĂ
Definiţie: forma extremă de tireotoxicoză, ce pune în pericol viaţa, prin efect exagerat
la nivel tisular al hormonilor tiroidieni. Relativ rară, cu prognostic rezervat. „Thyroid storm”
(furtună tiroidiană).
Diagnosticul este clinic!
-febră, transpiraţii profuze, deshidratare.
-sindrom cardiovascular: aritmii, insuficienţă cardiacă, TA prăbuşită, şoc.
-sindrom gastrointestinal: diaree, durere, vărsături, icter.
-sindrom cerebral: agitaţie, tremor, manie, delir, confuzie, stupor, comă.
-semnele hipertiroidiei (tireotoxicoza) sunt anterioare crizei.
Laborator: T4, T3 şi RIC NU pot diferenţia o tireotoxicoză severă necomplicată de o
criză tireotoxică şi NU condiţionează decizia terapeutică, care se ia pe baza sindromului
clinic!
Diagnostic diferenţial: infecţii febrile, boli cardiace cu tahiaritmii, psihoze
maniacale.
133
Etiopatogenie: factori declanşatori:
i.stres, infecţii, boli acute;
ii.chirurgia/ administrarea de I131 la hipertiroidieni neechilibraţi prin tratament.
Terapie: Obiective:
1. echilibrare hidrovolemică şi cardiovasculară
2. scăderea concentraţiei serice a T3 şi T4 liberi
3. sedarea
4. eliminarea factorilor declanşatori
5. tratarea complicaţiilor: aritmii, insuficienţă cardiacă
Principii: terapie multifactorială, promptă, viguroasă; asigurarea unei linii venoase
sigure.
Medicaţie:
TIROIDITELE
134
Tabel 2. Clasificarea tiroiditelor
ACUTE SUBACUTE CRONICE
(ore / zile) (zile / săpt) (luni / ani)
Bacteriană TBC
INFECTII Fungică Virală Luetica
AUTOIMUNE Hashimoto*
- Postpartum Riedl
135
- corticoterapia este extrem de eficientă: Prednison 30-40mg/ zi, 10 zile, scăzând pro-
gresiv dozele în decurs de 1 lună. Încă o lună se continuă fie cu doze de 10mg Prednison/ zi,
fie cu antiinflamatorii nesteroidiene.
- protecţie antiulceroasă
- Propranolol 80mg/ zi - simptomatic şi pentru scăderea conversiei periferice a T4-T3.
- sedative.
TIROIDITA ACUTĂ
136
TIROIDITELE CRONICE
137
Evoluţie: boala poate fi asimptomatică, descoperită incidental şi cu evoluţie stabilă
mulţi ani, sau poate determina semne de compresiune locoregională. Distrucţia ţesutului
glandular tiroidian şi paratiroidian determină hipotiroidism, respectiv hipoparatiroidism.
HIPOTIROIDISMUL ȘI MIXEDEMUL
138
prelungit. Greutatea şi înălţimea sunt normale până la 3 luni, apoi se observă scăderea
ritmului de creştere liniară, întârzierile psihomotorii (nu ridică la 3 luni capul, nu stă în şezut
la 6 luni, nu stă în picioare la un an), întârzierea osificării (nas turtit, trilobat, hipertelorism,
disproporţii morfometrice).
Leziunile cerebrale sunt ireversibile dacă lipsa de hormoni tiroidieni persistă peste
vârsta de 3 ani. Dacă acest deficit persistă după vârsta de 10 ani, se compromite şi creşterea
staturală, cu menţinerea proporţiilor embriofetale.
Fig. 13 Surori gemene cu mixedem primar atrofic autoimun. Amândouă au avut ATPO
titruri mari, TSH>50mUI/ l. Doar pacienta din stânga are facies mixedematos
Laborator:
T4 liber scăzut; T4 total de regulă scăzut; la nou-născut se face în maternitate, în scop de
screening dozarea „dry spot” (în picătură uscată, pe un filtru special).
T3 este de obicei scăzut; în boli cronice ne-tiroidiene apare scăderea T3, cu T4 normal
(euthyroid sick syndrome), situaţie ce trebuie diferenţiată de hipotiroidism, pentru că nu
necesită tratament cu hormoni tiroidieni.
TSH crescut (> 5mUI/ L) = hipotiroidism primar; TSH este cel mai sensibil marker al
disfuncției tiroidiene.
TSH scăzut (< 0,5 mUI/ L) sau inadecvat normal (0.5-5mU/ L) în contextul unor valori
scăzute ale T4= hipotiroidism secundar.
EKG - complexe hipovoltate, T aplatizat sau inversat.
Colesterol ↑, trigliceride ↑, dislipidemie mixtă tip IIb.
Anemie macrocitară sau normocitară normocromă.
Anticorpi antitiroidieni (pentru diagnostic etiologic).
Radiologie: cardiomegalie, calcificări vasculare, poliserozite.
139
Diagnostic pozitiv: În forme severe (mixedem) aspectul clinic este extrem de sugestiv
şi diagnosticul este doar confirmat de analizele de laborator; în formele mai puţin severe este
necesar un index de suspiciune mai mare pentru a bănui un hipotiroidism. Prezenta guşii,
istoricul de tiroidectomie, bradicardia inexplicabilă, anemia fără răspuns la terapia
convenţională, apariţia de tulburări ale ciclului menstrual, pot rezulta în indicarea unor dozări
hormonale în măsură să identifice diagnosticul. Hipotiroidismul subclinic este posibil în
prezența gușii, a hipercolesterolemiei; în unele țări este căutat prin dozări sistematice
(screening) la diferite grupe de vârstă (femei peste 60 de ani).
Diagnosticul de hipotiroidism se pune pe baza unui nivel scăzut al T4 seric (fie total,
fie, mai specific, forma liberă). Forma patogenică este stabilită prin nivelul de TSH. Dozarea
TSH este metoda de elecție pentru stabilirea diagnosticului, datorită sensibilității superioare
(TSH crește când T4 este încă normal); nu se poate pune diagnosticul de hipotiroidism
secundar prin dozare de TSH (Fig. 15).
Diagnostic diferenţial:
în insuficiența renală, edemele, hipotermia, paloarea şi aspectul uscat al tegumentelor,
anemia pot sugera hipotiroidismul.
euthyroid sick syndrome (pacient cu afecţiune intercurentă severă, T3 scăzut, dar T4
normal).
T4 „fals scăzut”, prin scăderea proteinelor de legare secundar administrării de salicilaţi,
fenitoin, corticosteroizi, carbamazepin; free T4 este normal, ca şi TSH.
Diagnostic etiologic
Hipotiroidismul poate fi:
1. 95% Primar (= leziunea la nivelul tiroidei, rezultând în deficit de secreţie a T4 şi T3 şi
creşterea TSH).
a. cu guşă (tiroida se mărește adaptativ, iar hipotiroidismul apare la depășirea capacității
adaptative).
dishormonogeneza = deficit enzimatic congenital, adesea deficit de peroxidaze.
carenţa iodată severă.
tiroidita Hashimoto (dar poate evolua şi cu atrofie tiroidiană)
administrarea de medicamente cu efect antitiroidian (gușogen) – ATS în exces, litiu,
amiodarona.
b. fără gușă (tiroida distrusă).
congenital (1/ 5000 naşteri) = disgenezii/ ectopii tiroidiene (cretinismul sporadic
atireotic) sau agenezia tiroidiană.
140
dobândit = iatrogen (posttiroidectomie sau postradioiodoterapie) sau autoimună
(mixedem atrofic).
2. 5% Secundar ( = leziunea la nivel hipotalamo-hipofizar, rezultând în deficit de TSH) –
vezi insuficienta hipofizară.
Fiziopatologie: deficitul hormonilor tiroidieni determină diminuarea funcţiilor
celulare, apărând clinic bradipsihie, bradicardie, scăderea forţei musculare, încetinirea
peristaltismului intestinal, scăderea necesarului de oxigenare cu reducerea frecvenţei
respiratorii, reducerea producţiei de eritropoietină, cu anemie şi vasoconstricţie periferică;
scăderea catabolizării colesterolului şi a mucopolizaharidelor, cu acumularea acestora în
ţesuturi. Prin hidrofilie determină retenţia apei în ţesuturi, caracteristică mixedemului, cu
infiltrarea faciesului, pericardită, ascită, hidrotorax, cardiomiopatie, infiltrarea tubului
digestiv cu malabsorbţie. La nivel pulmonar, scade răspunsul ventilator la hipercapnie şi
hipoxie, insuficienţa respiratorie fiind o problemă majoră la pacienţii cu comă
mixedematoasă. Funcţia renală este alterată cu scăderea filtrării glomerulare şi a capacităţii
de a excreta apa, ceea ce predispune pacientul mixedematos la intoxicaţie cu apă şi
hiponatremie. Anemia apare prin 4 mecanisme: scăderea sintezei de hemoglobină ca rezultat
al deficitului de tiroxină; deficit de fier datorat pierderilor prin menoragii şi scăderii
absorbţiei intestinale a fierului; deficit de folat prin scăderea absorbţiei intestinale a acidului
folic; anemie pernicioasă autoimună (Ac anticelulă parietală gastrică) prin deficit de vitamina
B12 cu anemie megaloblastică.
Anatomie patologică. În tiroidita Hashimoto, la nivelul glandei tiroide se evidenţiază
o asociere de distrucţie a celulelor epiteliale, de infiltrat limfoplasmocitar (cu formarea de
centrii germinativi limfoizi), fibroză şi de celule Hurthle.
Evoluţie: lentă, în ani de zile. Necorectată poate evolua până la coma mixedematoasă.
Se poate asocia cu alte boli autoimune: diabet zaharat tip 1, boală Addison (sindrom
Schmidt).
Complicaţii: cronice ale hipotiroidismului la vârsta adultă sunt leziunile
aterosclerotice (favorizate de dislipidemia mixtă, homocisteina plasmatică moderat crescută
şi de HTA diastolică din hipotiroidismul netratat sau insuficient tratat), revărsatele pleuro-
pericardice (cu caracter de exsudat), psihoza (demenţa mixedematoasă). Complicaţie acută
este coma mixedematoasă, care apare cel mai frecvent la vârstnicii netrataţi sau insuficient
trataţi, mai ales în lunile de iarnă. La copil complicaţiile sunt reprezentate de nanism,
cretinism.
Tratament
Obiective: corecţia hipotiroidiei, evitând complicaţiile ischemice cardiace.
Principii: substituţia cu hormoni tiroidieni se face la adultul vârstnic sau cardiac cu
doze progresiv crescânde, începând cu doze foarte mici; la copilul mic se începe cu doze mai
mari (8-10µg/ kgc) decât cele necesare adultului (1,7 µg/kgc/zi). Când se suspicionează
asocierea hipotiroidismului primar cu o boală Addison (sindromul Schmidt) sau asocierea
hipotiroidismului secundar cu o insuficientă corticosuprarenală secundară (în cadrul unui
panhipopituitarism), terapia cu prednison se începe înaintea celei cu hormoni tiroidieni. Se
impune explorarea funcţiei suprarenale la cei cu hipotiroidism hipotalamo-hipofizar.
În hipotiroidismul permanent, hormonii tiroidieni se administrează dimineaţa în priză
unică, pe stomacul gol (cu 30 minute înainte de masă, pentru a maximiza absorbţia
intestinală), zilnic, toată viaţa.
Mijloace: A. medicamentoase
- preferabil levotiroxina (LT4).
- sau amestec de T3 şi T4 (exemplu: Novothyral, cu raport T4:T3 = 5:1, deci cu exces de T 3
față de T4 comparativ cu secreţia tiroidiană normală).
- triiodotironină: Tiroton (20μg T3/ cp), la indicaţii supresive; are avantajul că efectul dispare
141
în timp mai scurt de la oprirea medicaţiei (2 saptamani, fata de 4-6 saptamani pentru
levotiroxină); are dezavantajul unui efect toxic cardiac mai accentuat şi necesitatea de a se
administra în 3 prize zilnice.
Posologia: Doza iniţială este mică: 25 µg levotiroxină în priză unică (chiar 12.5 µg/ zi
la cei cu cardiopatie ischemică), pe nemâncate, cu minim 30 min înainte de masă. Doza
zilnică va creşte după 1-2 săptămâni cu 12.5-25g/ zi, până se ajunge la doza optimă de 100-
150g/ zi (1,7 g/kg corp/zi). În afară de criteriile clinice, se monitorizează T4 liber şi TSH
serice. În sarcină se poate creşte doza de hormoni tiroidieni până la 200 µg/ zi.
COMA MIXEDEMATOASĂ
Eventualitate rară de evoluţie a unui mixedem sever neglijat, de obicei fatală (prin
insuficiență respiratorie acută). Coma mixedematoasă apare la un pacient cu mixedem vechi,
necorectat, la care se supraadaugă un factor precipitant.
Diagnostic:
1.semne de mixedem evidente, cu evoluţie progresivă a stării generale spre torpoare,
somnolenţă şi comă.
2.factori precipitanţi: frig, infecţie, sedative, narcotice, hemoragii gastrointestinale, infarct
miocardic acut, boli pulmonare cronice obstructive.
3.bradicardie, bradipnee, hipotermie, hipoventilaţie, acidoză respiratorie, cianoză.
4.T3 < 5 ng/ dL.
5. CPK , TGO , LDH (fără infarct), Na .
Terapie
Obiective: corectarea deficitului de hormoni tiroidieni, hipoventilaţiei, hipotermiei şi
înlăturarea factorilor precipitanţi.
Principiu: Tratăm în momentul suspectării diagnosticului.
- Hormoni tiroidieni: T4 300-500 µg iv (7 µg/ kg).
sau T3 20-40 µg iv la 6h, apoi T4 75-100 µg/ zi (se folosesc doze mari de hormoni tiroidieni
pentru că iniţial trebuie saturată legarea de TBG).
În absența formei iv, terapia se poate administra pe sondă nasogastrică.
- Hidrocortizon 50-100mg iv la 8h.
- Ventilaţie: traheostomie/ mecanic, monitorizarea gazelor sanguine.
- Tratamentul şocului cu înlocuitori de plasmă (NU substanţe adrenergice!!).
- Hipotermie: încălzire pasivă (pături), nu activă.
- Lichide iv: (există pericol de hipoNa-emie), deci se administrează iv glucoză şi NaCl.
- Tratamentul bolii precipitante: antibiotice.
Toată terapia se efectuează INTRAVENOS!
NODULUL TIROIDIAN
142
Investigaţii:
A. leziuni tiroidiene:
1.adenoame tiroidiene benigne (folicular);
2.chiste tiroidiene;
3.carcinoame tiroidiene de tip papilar, folicular, medular, anaplazic;
4.guşa polinodulară;
5.tiroidita Hashimoto;
6.tiroidita subacută focală;
7.hemiagenezia unui lob tiroidian cu hipertrofia lobului restant;
8.hiperplazia bontului postoperator sau post 131I;
9.chiste de tireoglos (pe linia mediană);
B. leziuni netiroidiene:
1.adenoame, chiste de paratiroide;
2.teratoame, lipoame, hemangioame;
3.higroame chistice;
4.anevrisme;
5.bronhocel, larigocel.
143
Fig. 16 Diagnosticul diferenţial al maselor cervicale anterioare
1. chist de tireoglos (mai sus situat) 2. carcinom papilar (diagnostic prin puncţie cu ac subţire)
3. lipom anterocervical (consistenţă moale, aspect ecografic caracteristic) 4. guşă endemică
CANCERUL TIROIDIAN
Definiţie: proces malign ce interesează tiroida şi care, din punct de vedere al celulei
de origine, poate fi primar sau metastatic.
Epidemiologie: Nu este o leziune malignă frecventă (aprox. 1% din totalul
cancerelor). Este totuşi cea mai frecventă neoplazie malignă endocrină. Se caracterizează
printr-o curabilitate mult mai mare faţă de alte localizări neoplazice. Metastazele tiroidiene
secundare de la cancere gastrice, renale, pulmonare au prognosticul rezervat.
Noduli tiroidieni apar la 4% din populaţie, dar sub 5% dintre noduli se datorează
cancerului tiroidian. Suspiciunea de cancer tiroidian este crescută de următorii factori:
1. vârsta tânără (un nodul la copil apare mai rar, dar are un risc de 25% să fie cancer) sau
înaintată (un nodul recent apărut la vârstnic este suspect);
2. sex masculin: raportul F/ B este 8/ 1 pentru nodulii solitari tiroidieni şi ajunge la 2/ 1 în
cancerul tiroidian);
3. anamneza: expunere la radiaţii în regiunea cervicală, cap, torace în copilărie;
4. istoricul familial de cancer tiroidian;
5. nodulul solitar sau dominant (leziunile multinodulare sunt caracteristice guşii);
6. nodul necaptant pe scintigramă (nodulii „calzi” sunt rareori cancer tiroidian);
7. creşterea recentă şi rapidă;
144
8. consistenţa fermă/ dură;
9. adenopatia satelită;
10. disfonia, disfagia.
Guşa endemică, în forma ei multiheteronodulară nu este o leziune precanceroasă
Clasificare:
A. Primar:
1. origine în tireocite
carcinom diferenţiat
papilar (70-75%)
folicular (10-15%)
carcinom nediferentiat (anaplastic) – 5%
2. origine în celulele C (parafoliculare)
carcinom medular tiroidian – 5%
3. origine în alte celule = foarte rar
sarcom, limfom (3%; este precedat uneori de tiroidita Hashimoto), carcinom cu
celule scuamoase
B. Secundar
1. Metastazele cancerelor solide (pulmon, sân, rinichi)
145
FNAB se va aplica:
146
Aplicarea de rutină a determinării calcitoninei la toţi nodulii tiroidieni poate descoperi
un CMT la 1/ 200-1/ 300 din nodulii tiroidieni.
2. Anticorpii antiperoxidaza tiroidiană (ATPO) sunt utili pentru diagnosticul de tiroidită
cronica autoimuna, dar nu certifică natura nodulului tiroidian.
Diagnosticul pozitiv devine de certitudine după efectuarea examenului
histopatologic. El va preciza stadializarea carcinoamelor tiroidiene, pe baza criteriilor TNM.
147
Tratament
Obiective:
1. înlăturarea masei tumorale primare
2. prevenirea recidivelor şi metastazării (terapia supresivă a TSH);
3. terapie recidive/ metastaze
4. corectarea hipotiroidiei iatrogene
Metode:
1. chirurgicale
2. radioiodoterapia ablativă
3. medicamentos: terapia supresivă cu tiroxină
- leziunile mici (1,5 cm), încapsulate, localizate în unul din lobi: lobectomie + istmectomie,
urmat de tratament supresiv cu hormoni tiroidieni;
- leziunile mari (peste 1,5 cm) sau difuze necesită tiroidectomie cvasitotală/ totală + ablaţie cu
I131 a resturilor postoperatorii, apoi supresia TSH cu hormoni tiroidieni. Supresia se face
pana la valori de 0.1 – 0.4 mU/ L la majoritatea pacienţilor, la valori sub 0.1 mU/ L la cei cu
risc crescut (vârsta înaintată, sex masculin, tumora mare, cu metastaze, rezecţie chirurgicală
incompletă).
Tratamentul chirurgical
Constă în tiroidectomie totală sau cvasitotală, cu excepţia nodulilor solitari de cancer
bine diferenţiat cu diametrul <1 cm, fără evidenţă de metastaze la distanţă şi fără istoric de
iradiere a regiunii cervicale, caz în care se poate practica lobectomia. Intervenţia trebuie
practicată de o echipă de chirurgi cu experienţă în patologia malignă a tiroidei. Tiroidectomia
totală sau cvasitotală reduce rata recurenţelor locale şi facilitează ablaţia cu 131I a resturilor
postoperatorii.
La pacienţii cu tumori mari, multifocale, cu extensie extratiroidiană sau invazie
vasculară, cu metastaze la distanţă sau locale, cu istoric de iradiere a regiunii cervicale sau
histologie nefavorabilă care au fost tiroidectomizaţi limitat trebuie să se completeze
tiroidectomia. În caz de metastaze ganglionare se practică microdisecţia compartimentală a
ganglionilor limfatici afectaţi/ suspectaţi. Disecţia în bloc a ganglionilor centrali fără dovada
afectării nu scade rata recurenţelor sau mortalitatea, dar permite o mai corectă stadializare a
afecţiunii şi orientarea terapiei ulterioare.
În rarele cazuri de invazie locală masivă, strategia chirurgicală variază de la
traheostomie la proceduri complexe laringotraheale şi esofagiene, în funcţie de starea
bolnavului.
Copiilor şi adolescenţilor li se aplică acelaşi plan terapeutic chirurgical.
Complicaţiile chirurgiei:
–paraliza nervilor laringei recurenţi (permanentă <2% sau tranzitorie, mai frecventă, dispare
în 1–6 luni); depinde de experienţa chirurgului şi gradul extensiei locale. Pareza unilaterală
sau bilaterală de recurent reduce calitatea vieţii prin modificarea vocii, dar poate beneficia de
intervenţii corectoare.
–hipoparatiroidismul: după tiroidectomia totală, hipocalcemia apare în 1/ 3 din cazuri, dar
persistă peste 3 luni la sub 2% din cazuri. Atunci când hipocalcemia o impune se va aplica
suplimentare cu calciu şi vitamina D, cu monitorizarea calcemiei (risc de hipercalcemie!).
Rata complicaţiilor este mai mare în tiroidectomia totală decât în tiroidectomia
subtotală practicată în hipertiroidism.
Radioablaţia resturilor tiroidiene
(cu iod radioactiv, doze de 30-100 mCi 131I ).
Obiective:
distrugerea oricărui rest de ţesut tiroidian post tiroidectomie prin administrare de iod
radioactiv, cu scăderea ratei recurenţei şi posibil şi a mortalităţii;
ablaţia cu 131I a ţesutului tiroidian normal rezidual facilitează detecţia precoce a
148
recurenţelor pe baza dozării tireoglobulinei şi permite efectuarea scintigramei cu 131I a
întregului corp (whole body scan–WBS), cu decelarea precoce a eventualelor
metastaze;
scintigrama whole body efectuată după 3–5 zile de la administrarea radioiodului poate
releva focare tumorale nediagnosticate de scintigrama diagnostică, efectuata înainte
de administrarea iodului radioactiv terapeutic.
Indicatii: Ablaţia cu 131I se aplică postoperator în funcţie de grupa de risc în care se
încadrează subiectul.
149
tiroidectomia; în acest caz vom folosi doze mici de 131I pentru a nu produce un fenomen de
umbrire („stunning”). Resturile mari de ţesut tiroidian impun reintervenţia chirurgicală sau
asocierea corticoterapiei pentru a evita tiroidita de iradiere.
Tiroglobulina (Tg) serică se va măsura imediat înainte de administrarea dozei de
ablaţie 131I în caz de întrerupere a tratamentului cu tiroxină sau în a treia zi după a doua
administrare de rhTSH (Thyrogen®). Un nivel scăzut de Tg indică un prognostic favorabil.
Trebuie exclusă sarcina înaintea administrării 131I şi pacienţii trebuie să aibă 3
săptămâni anterior o dietă săracă în iod (se măsoară excreţia urinară a iodului); în caz de
contaminare iodată, de exemplu substanţe de contrast iodate, administrarea 131I se amână 2–3
luni.
WBS efectuată la 3-5 zile după doza de ablaţie demonstrează o intervenţie eficientă şi
o ablaţie de succes dacă doza reţinută este < 2% din cea administrată. Înainte de externarea
pacientului se va măsura retenţia de iod radioactiv şi nivelul de radiaţii externe conform
normelor de radioprotecţie în vigoare. Pacientul va relua tratamentul substitutiv cu
levotiroxină în a doua sau a treia zi de la administrarea 131I.
Reacţii adverse:
-tiroidită de iradiere la cei cu resturi tiroidiene mari, a cărei profilaxie se face prin
administrarea de corticosteroizi;
-greaţă, vărsături;
-hipoosmie; hipoguezie; sialadenită;
-xerostomie; uscăciunea ochilor;
-hipospermie, de obicei tranzitorie;
-fibroză de iradiere la cei cu metastaze pulmonare care primesc cure repetate de 131I la
intervale scurte de timp;
-creşte riscul de leucemie şi al celui de al doilea cancer la pacienţii ce primesc doze
cumulative > 600 mCi 131I.
150
3. Tiroglobulina serică
Este un marker specific pentru prezenţa ţesutului tiroidian.
Metoda de dozare optimă este IRMA (limita de sensibilitate < 0,1 ng/ ml). Dozarea
tiroglobulinei se poate practica sub stimulare cu TSH (după oprirea terapiei cu hormoni
tiroidieni) sau în timpul supresiei/ substituţiei cu tiroxină. Prezenţa anticorpilor anti Tg
interferă dozarea, producând rezultate fals negative. Aceşti anticorpi antiTg odată apăruţi
dispar abia în 2-3 ani de la remisiunea completă a bolii. La subiecţii în remisiune totală (după
tiroidectomie şi radioiodoterapie) nivelul Tg trebuie să fie nedetectabil. Reapariţia Tg
dozabile este semn de recidivă.
Tg serică rămâne detectabilă câteva luni după tiroidectomie sau radioiodoterapie. De
aceea, Tg se determină cel mai devreme după 3 luni de la tiroidectomie şi radioiodoterapie.
Managementul subiecţilor cu tiroglobulină prezentă şi scintigramă cu 131I negativă:
Dacă nivelul Tg serice depăşeşte 1 ng/ ml, se administrează o doză terapeutică de 131I
şi se repetă WBS la 3-5 zile după administrare. Ulterior Tg serică poate rămâne detectabilă un
timp lung, de câteva luni. În acest interval se pot folosi alte proceduri imagistice pentru a
detecta resturi carcinomatoase persistente (de exemplu CT, RMN, PET-FDG).
Pacienţii cu anticorpi anti Tg prezenţi la care tireoglobulina nu este detectabilă vor fi
monitorizaţi prin ecografie cervicală şi doze diagnostice de iod radioactiv pentru WBS sau
CT, RMN, PET-FDG pentru metastaze.
4. WBS se practică după administrarea de iod radioactiv (131I) la pacienţi cu TSH crescut
datorită opririi tratmentului cu hormoni tiroidieni sau datorită administrării de rhTSH
(tirotropinum alpha, recombinant, Thyrogen®). WBS se practică la 2-3 zile în condiţiile unui
nivel al TSH >30 mUI/ l si respectând o tehnică riguroasă de scanare.
Dozele mai mari de iod radioactiv au mai multe şanse de a detecta recidivele sau
metastazele. Pacienţi cu boală reziduală au întotdeauna nivelul Tg serice detectabil. De aceea,
în prezent, definirea corectă a unei ablaţii de succes se face prin două rezultate asociate: Tg
serică nedetectabilă (la un TSH crescut, dupa intreruperea tratamentului cu levotiroxina),
asociat cu ecografia cervicală normală.
5. Stimularea cu TSH creşte producţia de Tg din celulele tiroidiene reziduale. Un nivel
înalt de TSH (peste 30 mUI/ l) se obţine prin cele 2 metode amintite anterior.
6. Alte proceduri imagistice: CT cervical şi pulmonar şi RMN osos şi cerebral pot
detecta metastaze. Scintigrafia osoasă are sensibilitate redusă. PET scan cu 18FDG este rar
indicat pentru aceşti pacienţi, de regulă când captarea iodului este negativă, iar Tg serică este
înaltă.
1b. Carcinomul folicular: reprezintă 10-15% din cancerele tiroidiene în zonele
nonendemice şi 30-40% în zonele cu carenţă iodată. Apare la 40-45 ani. Se prezintă clinic
similar cancerului papilar. Diseminează predominent hematogen. Evoluţia este lentă (chiar
dacă mai agresiv decât carcinomul papilar) şi TSH dependentă; secretă de asemenea
tireoglobulina, captează iodul radioactiv şi uneori poate chiar să sintetizeze T3 şi T4.
Diagnostic pozitiv: histologic; recurenţe postoperatorii: tireoglobulina.
Diagnostic diferenţial: acelaşi ca la carcinomul papilar.
Etiopatogenie: mutaţii activatoare ale oncogenei ras, deleţii, mutaţii, pierderea
heterozigozităţii pe cromozomul 3.
Fiziopatologie: Diseminează predominent hematogen. Evoluţia este lentă (chiar dacă
mai agresiv decât carcinomul papilar) şi TSH dependentă; secretă de asemenea
tireoglobulina, captează iodul radioactiv şi uneori poate chiar să sintetizeze T3 şi T4.
Anatomopatologic, structura foliculară tiroidiană se menţine şi diagnosticul se pune
prin evidenţierea invaziei la nivel microvascular. Celulele prelevate prin puncție cu ac subțire
adesea nu pot fi distinse de celule tiroidiene normale. Fără tratament evoluează mai agresiv
decât cel papilar (mortalitate 8% la 10 ani). Indiferent de mărime se tratează prin
151
tiroidectomie cvasitotală + ablaţie cu 131I. Radiosensibilitatea la iod radioactiv este mai mare
faţă de carcinomul papilar tiroidian.
Managementul pacienţilor cu boală recurentă sau metastatică:
*Pentru recidive locale sau generale: reintervenţie chirugicală, radioiodoterapie 131I, dacă
ablaţia completă e imposibilă – radioterapie externă supravoltată. Se administrează 50-60 Gy
la nivelul gâtului şi mediastinului superior (25-30 şedinţe).
Radioterapia se mai poate administra pentru metastazele osoase sau cerebrale. Efecte
secundare: risc de mielopatie de iradiere.
152
(carcinom medular tiroidian familial sau ca parte a sindroamelor MEN 2A şi MEN 2B).
În formele familiale există o progresie de la hiperplazie primară de celule C la
microcarcinom medular şi ulterior macrocarcinom medular.
Sindroamele MEN2 au transmitere autozomal dominantă, cu un risc de transmitere de
50% la descendenţii purtătorilor mutaţiei. Sunt produse de o mutaţie missens, activatoare, a
oncogenei ret (REarranged during Transfection - cromozomul 10, braţul q11.2). Mutaţiile de
novo apar exclusiv pe alela paternă.
Sindromul MEN 2A (sindrom Sipple) asociază carcinom medular tiroidian,
feocromocitom şi hiperparatiroidism primar. Apare în decada 3-4 de viaţă; 90% din purtătorii
mutaţiei dezvoltă CMT. Riscul dezvoltării feocromocitomului unilateral sau bilateral este de
57% şi al hiperparatiroidismului de 15-30%. Mutaţiile germinale ale oncogenei ret sunt la
nivelul codonilor 609, 611, 618, 620 în exonul 10, sau cel mai frecvent în codonul 634 din
exonul 11.
Carcinomul medular tiroidian familial este o variantă de MEN 2A, în care CMT
apare în minim 2 generaţii, în absenţa feocromocitomului sau a hiperparatiroidismului;
mutaţii germinale ale oncogenei ret apar în codonii 609, 611, 618, 620 din exonul 10, codonul
768 din exonul 13 şi codonul 804 din exonul 14.
Sindromul MEN 2B asociază carcinom medular tiroidian cu feocromocitom,
anomalii neuroectodermale (neurinoame ale buzelor, limbii, conjunctivei,
ganglioneuromatoză urinară şi gastrointestinală) şi musculoscheletale (status marfanoid,
pectus excavatus, hipotonie musculară proximală); mutaţiile oncogenei ret sunt la nivelul
codonilor 918 din exonul 16, rar 883 din exonul 15. MEN 2B este cea mai agresivă formă de
MEN, concretizată prin apariţia bolii la vârste tinere. 50% au mutaţii “de novo”. Vârsta medie
de apariţie a CMT este cu 10 ani mai mică în sindromul MEN 2B decât în sindromul MEN
2A.
Clinic:
nodul tiroidian dur, uneori bilateral (mai ales în formele familiale), frecvent în 2/ 3
superioare şi posterioare ale fiecărui lob, putînd genera fenomene compresive
(disfonie, disfagie, dispnee);
adenopatii (sunt prezente la 75% din cazurile palpabile);
sindrom Cushing prin secreţie paraneoplazică de ACTH;
flush-uri, diaree apoasă cu scădere în greutate prin secreţie de prostaglandine, kinine,
serotonină, VIP (în stadii avansate ale bolii);
asociere cu hiperparatiroidism primar şi feocromocitom (MEN 2A) sau cu
feocromocitom, habitus marfanoid şi neurinoame mucoase (MEN 2B).
Membrii familiei subiecţilor cu mutaţie ret au un risc de 50% de a dezvolta neoplazia.
Dacă poartă mutaţia riscul este de 100% de a dezvolta boala în cursul vieţii.
Boala ereditară tinde să apară la vârste mai tinere, are caracter multifocal şi cu
localizare bilaterală. Evaluarea ultrasonografică a tiroidei pune în evidenţă nodulul şi
prezenţa adenopatiilor.
Investigaţii:
1) calcitonină serică crescută bazal sau după stimulare cu calciu (dozele utilizate sunt
variabile, de exemplu, 2,5 mg/ Kg corp iv în 1 min şi se măsoară calcitonina la 1,2,3,5
minute) sau pentagastrină (0,5 mg/ kg corp iv în bolus).
Dozarea calcitoninei este utilă în diagnostic, ca indicator al evoluţiei postterapeutice,
al urmăririi recidivelor şi pentru diagnosticul precoce al leziunilor similare la ceilalţi membri
ai familiei care au mutaţii la nivelul oncogenei ret.
Determinarea de rutină a calcitoninei la toţi subiecţii cu noduli tiroidieni poate detecta
CMT în 0,4% (1/ 200-1/ 300), de aceea ea a fost inclusă în algoritmul de diagnostic al
153
nodulilor tiroidieni.
În majoritatea cazurilor de CMT, calcitonina depăşeşte 20-100 pg/ ml bazal şi 100-
500 pg/ ml stimulată (în absenţa insuficienţei renale cronice şi a tratamentului cu inhibitori de
pompă de protoni); valorile calcitoninei se corelează cu volumul tumoral. Metastazele la
distanţă sunt asociate cu creşterea calcitoninei frecvent peste 1.000 pg/ ml. Metastazele la
distanţă sunt totdeauna prezente la calcitonină peste 100.000 pg/ ml sau diametru tumoral
maxim peste 6 cm.
Creşteri minime ale calcitoninei pot apare în insuficienţa renală cronică, tiroidită
cronică autoimună, mastocitoză. De asemenea, pot exista tumori neuroendocrine
nontiroidiene secretante de calcitonină: tumori intestinale, pancreatice (insulinom,
glucagonom, VIPom), carcinom pulmonar cu celulă mică.
2) investigaţii imagistice:
a. ecografie tiroidiană şi cervicală: nodul solid, adenopatii (recomandare de grad A);
b. scintigrama tiroidiană: nu captează iodul;
c. la cei cu tumoră peste 12 mm, valori ale calcitoninei peste 400 pg/ ml şi adenopatii
cervicale, riscul prezenţei metastazelor este ridicat- se indică investigaţii imagistice: CT
cervical, ecografie/ CT/ RMN abdomen (hepatic), CT toracic, CT/ RMN cranian, scintigrafie/
RMN osos (recomandare grad C). 18FDG- PET nu este indicată de rutină pentru screeningul
metastazelor.
3) alţi markeri (Antigenul carcinoembrionar, cromogranina A, calcitonin gene related
peptide, ACTH, serotonină, VIP) care pot fi de asemenea secretaţi de CMT pot fi utili pentru
susţinerea diagnosticului şi urmărirea postoperatorie.
4) Puncţie biopsie cu ac fin: amiloid stromal şi absenţa celulelor foliculare.
Este utilă determinarea calcitoninei în lichidul de spălare al acului de puncţie sau
practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din aspirat.
5) examen histologic: la un examen obişnuit, apare ca un carcinom nediferenţiat.
Diagnosticul se pune prin coloraţii speciale pentru amiloid (roşu Congo). Histologic CMT
este format din cuiburi de celule uniforme şi depozite de amiloid în stromă. Hiperplazia
celulelor „C” se defineşte prin mai mult de 6 celule C pe folicul sau mai mult de 50 celule C
pe câmpul microscopic.
6) imunocitochimie: pozitivă pentru markeri neuroendocrini: calcitonină, cromogranina
A, ACTH, VIP, etc.
7) screening pentru feocromocitom (metanefrine, normetanefrine plasmatice şi urinare)
şi hiperparatiroidism primar (calcemie corectată în funcţie de albumină, fosfatemie, PTH).
154
Screeningul pentru hiperparatiroidism
Screeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total şi ionizat, PTH se va face
de la 8 ani la purtătorii de mutaţii ale ret la nivelul codonilor 630, 634 şi după 20 de ani la cei
cu MEN 2 A.
8) Testarea genetică – identificarea mutaţiilor protooncogenei ret care codifică un
receptor tirozinkinazic transmembranar. Mutaţia în linia germinală a genei ret determină
expresia unei proteine ret superactive în toate ţesuturile în care este exprimată. Mutaţiile care
apar ulterior de-a lungul vieţii sunt limitate la celulele C.
De remarcat că 1-7% din pacienţii cu CMT sporadic au mutaţii ale oncogenei ret.
Indicaţiile testării genetice:
- pacienţi cu istoric personal de hiperplazie a celulare parafoliculare, CMT, MEN 2
(recomandare de grad A);
- pacienţi cu ganglioneuromatoza intestinală (recomandare de grad B);
- toţi cei cu istoric familial sugestiv pentru MEN 2 sau CMT familial şi la risc pentru
ereditate autosomal dominantă. Screeningul va fi efectuat imediat după naştere la cei cu
istoric familial de MEN 2B şi în primii 5 ani de viaţă la cei cu istoric de MEN 2A şi CMT
familial (recomandare grad A);
- pacienţii cu lichen plan amiloid sau prurit în zona interscapulară (recomandare de grad
C);
- când mutaţia ret a fost identificată într-o familie se vor testa toate rudele de gradul 1
ale probandului şi această testare trebuie efectuată înainte de vârsta recomandată pentru
tiroidectomie profilactică (recomandare de grad A);
- testarea genetică se poate face şi prenatal din vilozităţile coriale în primul trimestru şi
prin amniocenteză în trimestrul 2 de sarcină. Diagnosticul genetic preimplantare (ca tehnică
de fertilizare in vitro) este controversat.
În familiile în care există cazuri clinice sugestive pentru MEN 2 A, 2 B sau CMT
familial, chiar dacă analiza genetică repetată a întregii oncogene ret este negativă se va
efectua screening la intervale de 1-3 ani pentru CMT (calcitonină serică bazală şi stimulată,
ecografie cervicală), feocromocitom (metanefrine şi normetanefrine plasmatice, urinare) şi
HPTH (calciu seric corectat funcţie de albumină, PTH). Screeningul continuă până la vârsta
de 50 ani sau 20 ani după vârsta cea mai avansată la care a apărut sindromul în familie
(recomandare grad C).
Diagnosticul se face:
1. Prin dozarea calcitoninei serice, bazal sau după stimulare cu calciu (2,5 mg/ Kg corp iv în
1 min) sau pentagastrină (0,5 mg/ kg corp iv în bolus);
2. Histologic, la un examen obişnuit, apare ca un carcinom nediferenţiat. Diagnosticul se
pune prin coloraţii speciale pentru amiloid (roşu Congo) sau imunocitochimie pentru markeri
neuroendocrini: calcitonină, cromogranina A;
3. Evidenţierea de mutaţii specifice în cadrul genei ret permite diagnosticarea precoce a
descendenţilor cu risc ai unui pacient cu cancer medular tiroidian, la care se indică
tiroidectomia profilactică.
Dozarea calcitoninei este utilă în diagnostic, ca indicator al evoluţiei postterapeutice,
al urmăririi recidivelor şi pentru diagnosticul precoce al leziunilor similare la ceilalţi membri
ai familiei care au mutaţii la nivelul oncogenei ret.
CMT metastazează limfatic (în ganglionii cervicali şi mediastinali) şi hematogen în
ficat, plămân, os.
Evoluţie spontană lentă, prognostic rezervat.
Există şi hiperplazie secundară de celule C la vârstnici, în hiperparatiroidism,
hipergastrinemie, tiroidita limfocitară cronică. Această hiperplazie secundară de celule C nu
se asociază cu potenţial malign sau are potenţial malign minim.
155
Forma sporadică are prognostic mai sever. Impune efectuarea screening-ului pentru
toţi membrii familiei (dozarea plasmatica a calcitoninei, calcemiei, fosfatemiei, PTH,
metanefrine şi normetanefrine plasmatice/ urinare).
Tratament:
1) Tiroidectomie totală + disecţie cervicală profilactică a ganglionilor din compartimentul
central (staţia VI, recomandare de grad B). La pacienţii cu suspiciune înaltă de diseminare
ganglionară extensivă se practică şi disecţia ganglionilor din compartimentul lateral (staţiile
ganglionare IIA, III, IV, V, recomandare de grad B). În prezenţa metastazelor la distanţă se
practică tiroidectomie totală, disecţie ganglionară a compartimentului central, dar mai puţin
agresivă, pentru minimizarea riscului de hipoparatiroidism şi menţinerea vorbirii şi deglutiţiei
(grad de recomandare C). În caz de hemitiroidectomie (diagnostic de CMT necunoscut
preoperator) se indică totalizarea tiroidectomiei şi evidare ganglionară centrală bilaterală ±
laterală.
Trebuie reţinut că evaluarea preoperatorie la subiecţi cu CMT include screeningul
pentru feocromocitom, dozarea calcitoninei bazale şi/ sau stimulate, a antigenului
carcinoembrionar, calciu total, fosfatemie, PTH. La subiecţii cu suspiciunea de
feocromocitom (pe baza determinărilor plasmatice şi urinare) se va efectua CT/ RMN
suprarenal, iar feocromocitomul se va rezeca ÎNAINTE de intervenţia pentru CMT.
În ceea ce priveşte evidarea ganglionară, dacă tumora este > 1 cm se practică disecţia
lanţului ganglionar ipsilateral; disecţia bilaterală se practică în tumori bilaterale şi adenopatii
extensive de partea afectată. Disecţia laterală a gâtului trebuie să ţină cont de faptul că
metastazele ganglionare ipsilaterale sunt prezente în 14-80% şi cele contralaterale in 19-49%.
2) tratament substitutiv cu levotiroxină postoperator. Se administrează levotiroxină în doze
substitutive (100-125 µg/ zi), nu supresive, pentru menţinerea TSH-ului între 0,5 şi 2,5 mUI/ l
(recomandare grad B). Monitorizarea substituţiei se face prin măsurarea TSH la 2-3 luni
postoperator.
156
metastazelor sub 30 mm. Pentru metastazele cerebrale se recomandă excizie chirurgicală dacă
sunt izolate sau radioterapie externă (inclusiv radiochirurgie stereotactică) dacă sunt multiple
(recomandare de grad C).
Pentru metastazele osoase cu compresie spinală se recomandă corticoterapie, evaluare
chirurgicală (dacă există fracturi) şi radiooncologică (dacă metastazele sunt dureroase) cu
radioterapie externă (recomandare de grad C). Folosirea terapiei cu bisfosfonaţi în CMT cu
metastaze osoase nu este încă evaluată ca eficacitate (recomandare de grad I).
Metastazele pulmonare sau mediastinale unice se excizează chirurgical; dacă apar
fenomene compresive se poate încerca radioterapie externă sau stentarea căilor respiratorii.
Sd. Cushing paraneoplazic prin hipersecreţie de CRH sau ACTH ectopic are o
supravieţuire redusă: hipercortizolismul se tratează medicamentos (ketokonazol,
mifepristonă, aminoglutetimid sau mitotan) sau prin suprarenalectomie bilaterală
(recomandare de grad C).
Deoarece chimioterapia clasică (doxorubicină, dacarbazină, 5 fluoruracil) este
ineficientă, se încearcă în prezent noi terapii cu inhibitori de RET kinază, tirozinkinază,
inhibitori receptor VEGF, inhibitori de topoizomeraza 1, inhibitori de HSP90, inhibitori ai
căii PI3 ca şi radioimunoterapia.
Urmărire:
- 2-3 luni postoperator: dozare de calcitonină, antigen carcinoembrionar (recomandare de
grad B);
Calcitonina nedetectabilă – repetă la 6-12 luni calcitonina, apoi anual.
Când creşte calcitonina (sub 150 pg/ ml): ecografia (recomandare grad B), puncţia
tiroidiană cu ac fin şi dozarea calcitoninei în lichidul de spălare de la FNAB pot detecta
metastazele ganglionare. Alte investigaţii imagistice sunt de regulă negative, dar pot fi
efectuate ca reper pentru explorările ulterioare.
Calcitonină mult crescută (peste 150 pg/ ml): se impune o căutare extensivă a
metastazelor (CT toracic şi cervical cu substanţă de contrast), RMN hepatic, RMN osos al
coloanei vertebrale şi pelvisului, scintigrafie osoasă.
Prognostic: în medie, supravieţuirea este de 75% la 10 ani; factorii de prognostic
nefavorabil sunt prezenţa metastazelor ganglionare şi la distanţă. Supravieţuirea la 10 ani este
de 100% pentru stadiul I clasificarea TNM, 93% pentru stadiul II, 71% pentru stadiul III şi
21% pentru stadiul IV.
Formele familiale impun efectuarea screening-ului genetic (mutaţii ret) şi biochimic.
Membrii familiilor cu mutaţii ret sunt supuşi screening-ului pentru feocromocitom şi
hiperparatiroidism şi se indică tiroidectomia totală precoce profilactică. Vârsta la momentul
intervenției depinde de riscul genetic: până la vârsta de 1 an în familiile cu MEN 2B sau
mutaţii ale oncogenei ret de risc D conform clasificării ATA, până la 5 ani în familiile cu
MEN 2A, carcinom medular tiroidian familial sau mutaţii ale oncogenei ret de risc C
conform clasificării ATA şi până la 20 ani la cei cu mutaţii ale oncogenei ret de risc A şi B
conform clasificării ATA. Până la vârsta tiroidectomiei, se efectuează la 1-3 ani dozarea
calcitoninei după stimulare cu pentagastrină pentru un diagnostic precoce.
Indicaţiile tiroidectomiei profilactice (la indivizi asimptomatici, cu mutaţie ret
documentată, examen clinic tiroidian normal, fără noduli tiroidieni sau adenopatii de peste 5
mm la ecografie):
- copii cu mutaţii ATA de nivel D: tiroidectomie cât mai recoce, obligatoriu în primul an
de viaţă, de către un chirurg experimentat, într-un centru terţiar (grad de recomandare B);
- copii purtători ai mutaţiei ATA nivel C: se va practica tiroidectomie profilactică până
la 5 ani, într-un centru terţiar (grad de recomandare A);
- pentru copii purtători ai mutaţiilor ATA nivel A şi B: tiroidectomia se poate efectua şi
după 5 ani, cu condiţia dozării anuale a calcitoninei serice (bazal şi după stimulare),
157
ultrasonografie anuală negativă, istoric familial de forme mai puţin agresive şi în funcţie de
preferinţele familiei. Se poate recomanda tiroidectomia profilactică pentru ATA nivel B la 5
ani, într-un centru terţiar (grad de recomandare B).
Înainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectua determinarea
calcitoninei bazale, stimulate şi ultrasonografie cervicală. Dacă tiroidectomia profilactică este
întârziată peste 5 ani se practică anual determinarea calcitoninei bazale şi stimulate şi
ultrasonografie cervicală. La copii peste 6 luni orice leziune tiroidiană > 5 mm, adenopatie
sau calcitonină > 40 pg/ ml sugerează posibilitatea unei afectări extinse şi impune evaluare
extensivă. Tiroidectomia profilactică impune o echipă experimentată şi maximă atenţie la
conservarea paratiroidelor.
4. Carcinomul anaplazic
Este o formă rară, predominentă la vârstnici, cu prognostic prost. Clinic: tumoră mare,
cu creştere rapidă, cu fenomene compresive locale severe, eventual tiroidită neoplazică;
tumoră necaptantă de iod, radiorezistentă, cu recidive rapide postoperatorii. Nu captează I131,
dar poate capta seleniu-metionină sau galiu 67-citrat.
Prognosticul este rezervat. Numai 20% supravieţuiesc la 1 an de la diagnostic.
Conduita terapeutică în carcinomul anaplazic cuprinde: intervenție chirurgicală (minimă-
stabilirea diagnosticului prin biopsie, reducţia volumului tumoral, prevenirea compresiei
traheale) radio şi chimioterapie (doxorubicin).
Bibliografie:
1. Abraham P, Acharya S. Current and emerging treatment options for Graves'
hyperthyroidism. Ther Clin Risk Manag 2010 Feb 2; 6: 29-40.
2. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS et al. Hyperthyroidism And Other Causes Of
Thyrotoxicosis: Management Guidelines Of The American Thyroid Association And
American Association Of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011; 17(3):456-
520.
3. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ et al. Consensus statement of the European
group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves' orbitopathy.
Thyroid 2008 Mar;18(3):333-46.
4. Bartalena L. Diagnosis and management of Graves disease: a global overview. Nat
Rev Endocrinol 2013; Dec;9(12):724-734.
5. Brent GA şi Davies TF. Hypothyroidism and Thyroiditis. In: Williams Textbook of
Endocrinology. 12th edition. Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM.
Elsevier, Saunders Companies. 2011; section III, Chapter 13, p 406-339.
6. Brix TH, Kyvik KO, Christensen K, Hegedus L. Evidence for a major role of heredity
in Graves’ disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 930-934.
7. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT et al. Revised American Thyroid
Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and
Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2009. 19(11): 1-48.
8. Cooper DS, Landeson PW. The Thyroid gland. In: Greenspan’s Basic and Clinical
Endocrinology, 9th edition. Gardner DG, Shoback D. The McGraw-Hill Companies,
2011, chapter 7, p 163-214.
9. Garber JR, Cobin RH, Gharib H et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism
in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and
the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012 Nov-Dec;18(6):988-1028.
10. Lytton SD, Kahaly GJ. Bioassays for TSH-receptor autoantibodies: An update.
158
Autoimmun Rev 2010; 10, 116–22.
11. Mandel SJ, Larsen PR, Davies TF. Thyrotoxicosis. In: Meldmed S, Polonsky KS,
Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition,
Elsevier, Saunders Companies. 2011; section III, Chapter 12, p 362-405.
12. Mariotti S. Physiology of the Hypothalamic-Pituitary Thyroidal System.
http://www.thyroidmanager.org/chapter/physiology-of-the-hypothalmic-pituitary-
thyroidal-system/.
13. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F et al. The Effects of Amiodarone on the Thyroid.
Endocrine Reviews 2001; 22(2): 240–254.
14. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH et al. 2013 ETA Guideline: Management of
Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013 Dec;2(4):215-28.
15. Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ. Current perspective on the pathogenesis of Graves’
disease and ophthalmopathy. Endocr Rev 2003;24:802-835.
16. Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter and
Thyroid Neoplasia. In: Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition. Meldmed
S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Elsevier, Saunders Companies. 2011;
section III, Chapter 14, p 440-470.
17. Werner SC. Classification of the eye changes of Graves' disease. J Clin Endocrinol
Metab. 1969; 29:782 and 1977;44:203.
159
GUȘA ENDEMICĂ
Nomenclatura. Atât deficitul cât şi excesul de iod pot duce la afectarea funcţiei
tiroidiene. Termenul folosit actual este de IDD (iodine deficiency disorders = afecţiuni
datorate deficitului de iod) şi se referă la consecinţele pe care deficitul de iod le are asupra
individului. Stefan Milcu folosea termenul DET: distrofie endemică tireopată.
Importanța pentru sănătatea publică. Deficitul de iod este o problemă de sănătate
publică datorită prevalenței guşii (endemia de guşă) şi a componentei neuroendocrine
(întarzierea mentală). Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și UNICEF sunt active în
diminuarea și eradicarea patologiei determinate de deficitul de iod, supravegheate de
comitetul internaţional ICCIDD (International Council for the Control of Iodine Deficiency
Disorders). Din 2003, în România sunt legiferate un program național de sănătate publică
pentru profilaxia gușii endemice și o lege de iodare universală a sării de uz casnic și a celei
folosite în industria de panificație.
Evaluarea statusului aportului de iod se face la nivelul comunităţii, folosindu-se 5
parametri recomandaţi de OMS: concentraţia iodului urinar, prevalenţa guşii (clinic şi
ecografic), TSH-ul seric neonatal, tiroglobulina serică si iodul din laptele matern. Aceşti
parametrii sunt complementari, ioduria fiind un indicator al aportului recent de iod (zile), în
timp ce, modificările prevalenţei guşii reflectă aportul de iod pe termen lung (luni, ani).
Concentraţia iodului urinar se măsoară într-un specimen de urină, la nivelul unui lot
reprezentativ pentru un grup ţintă şi se exprimă ca mediană, în µg/ L. Pentru evaluarea
statusului iodat al unei populaţii se utilizeaza mediana ioduriei efectuată la elevi de vârstă
şcolară (Tabel 1).
Conform acestor parametri, deficitul de iod poate fi sever (cu mediana ioduriilor sub
20 µg/ dl), moderat sau uşor (Tabel 1).
160
Formele clinice ale deficitului de iod. Spectrul afecţiunilor datorate deficitului de
iod variază în funcţie de vârstă şi cuprinde: avortul spontan, naşterea de feţi morţi, anomalii
congenitale, cretinismul endemic, guşa neonatală, hipotiroidismul neonatal, afectarea
funcţiilor mentale, creşterea susceptibilităţii tiroidiene la radiaţiile nucleare, guşa la adult şi
complicaţiile ei, hipotiroidismul la adult, hipertiroidismul spontan la vârstnici,
hipertiroidismul iod-indus.
Guşa endemică
Definiție. Gușa este manifestarea obișnuită, la nivelul tiroidei, a deficitului de iod. Se
exprimă inițial prin creșterea difuza, apoi nodulară a tiroidei, la indivizii predispuși, în
condițiile geoclimatice ale deficitului de iod, frecvent în zonele montane, inclusiv în țara
noastră.
Prevalență. Guşa este endemică (GE) într-o populaţie, aflată într-o zonă geoclimatică
cu deficit de iod, când >5% din copii de 6-12 ani au guşă. Deficit de iod există în zonele
subcarpatice și podișul Transilvaniei din România, precum și în țările cu lanțuri muntoase din
toată lumea: Europa centrală (Germania, Franța), zonele muntoase din Asia centrală, Anzii
din America de Sud, zone mari din Africa şi Indonezia. Numai în populația cu deficit sever de
iod apare cretinismul endemic. În zonele cu deficit sever de iod 90% din populaţie are guşă şi
5-15% din copii de vârstă şcolară sunt născuţi cu cretinism neurologic sau mixedematos. În
1990, din 5438 milioane de oameni locuitori ai Terrei, 1572 erau la risc de deficit de iod, 655
milioane aveau guşă, 2% erau cretini. Cretinismul endemic a dispărut din Alpi și din Carpați.
În țara noastră deficitul de iod a fost, în zonele subcarpatice, moderat și uşor, în jurul anilor
2000. Au rămas cazuri izolate de cretinism endemic, în unele sate de munte, ca vestigii ale
deficitului sever de iod din anii 1940 (Fig. 1). Un studiu efectuat pe copii de vârstă şcolară, la
10 ani după implementarea iodării universale a sării, a arătat că în zonele urbane din ţara
noastră există un aport normal de iod.
Fig. 1 Cretinism neurologic sechelar din zona satelor de langă Câmpulung Muscel (Acta
Endocrinologica (Buc) 2005; I (3):311-324)
Clinică.
Semne şi simptome. Pacienţii se prezintă cu guşa difuză sau nodulară, obişnuit fermă
la palpare. Debutul este insidious pre sau postnatal, inițial doar cu creșterea difuză a
volumului tiroidei. Apoi, în timp şi în absența tratamentului cu iod, tireomegalia, inițial
difuză, devine nodulară, creşte în dimensiuni, putându-se extinde substernal, până la nivelul
arcului aortic (guşa plonjantă).
162
Fig. 2 Gușă endemică gradul 2 asociată cu tiroidită autoimună, cu compresie a traheei şi
caracter familial. Numele familiei: Gușeilă. Locuiește în zona Făgărașului (Acta Endo
(Buc) 2013 9: 645-646)
Pacientul poate asocia manifestari clinice datorate efectelor compresive ale guşii:
senzaţie de presiune la nivel cervical, mai ales la mişcările capului, dispnee (prin compresie
traheală) (Fig. 2), disfagie (compresie esofagiană) şi, mai rar, disfonie (compresia realizată
asupra nervului laringeu recurent). În guşile voluminoase, manevra Pemberton (ridicarea
membrelor superioare deasupra capului) duce la pletora facială şi dilatarea venelor cervicale,
prin obstrucţia fluxului în venele jugulare. Pot fi prezente semnele şi simptomele disfuncţiei
tiroidiene asociate, hipo sau hipertiroidie.
Investigațiile paraclinice.
Analizele de laborator relevă, în mod obişnuit, la pacienţii cu GE, TSH şi FT4
normale. Pe acest fond, pot apare ușoare tulburări ale producției hormonale (faza
endocrinopată, Milcu). Crește raportul T3/ T4 (fara valoare diagnostica). La majoritatea
pacienților, GE se menține cu eutiroidie, deci fără complicații funcționale. Hipertiroidia se
163
dezvoltă mai ușor (prin apariția foliculilor tiroidieni cu funcție autonomă), spontan sau în
contextul unui aport exogen, crescut, de iod. Evoluția lentă către hipotiroidie este altă
alternativă. Explorările hormonale precizează complicațiile funcționale de tip hipertiroidie
sau hipotiroidie; TSH seric este indicatorul cel mai sensibil, urmat de triiodotironina serica
(T3) și de tiroxină serică (T4), cu forma lor liberă sau totală. Este preferată determinarea
formelor libere ale hormonilor tiroidieni. La gravida din zona endemică de guşă, free T4 este
indicatorul obligatoriu funcțional, nu tiroxina totală (deoarece în sarcină crește TBG seric și
odată cu el tiroxina legată, inactivă). La nou născut, dupa a 3-a zi de viață, TSH și T4 se
măsoară în picătura de sânge uscată, recoltată din haluce, în cadrul programelor naționale de
depistare a mixedemului congenital. TSH seric ridicat indică o hipotiroidie, care poate fi
tranzitorie sau permanentă, în funcţie de etiologia acesteia (vezi Capitolul Mixedemul
congenital). Tratamentul substitutiv cu tiroxină se începe imediat în ambele situații și se
reevaluează oportunitatea continuării lui după 6 luni de tratament.
Concentraţia serica a tiroglobulinei creşte proporțional cu volumul tiroidian.
Ecografia tiroidiană. Precizează volumul tiroidian (care la normal este de pana la 6
ml la copiii de vârstă școlară și de până la 15-18 ml la adulți), descrie morfologic nodulii
tiroidieni, evidenţiază zonele chistice şi calcificările şi reprezintă metoda de ales în
monitorizarea guşilor.
Tranzitul baritat esofagian poate evidenţia compresia exercitată de guşă la nivelul
esofagului.
CT-ul sau RMN-ul cervical sunt rareori folosite, numai pentru a caracteriza extensia
intratoracică a guşii sau raporturile anatomice în malignităţi.
Scintigrafia tiroidiană relevă captare difuză, neomogenă a trasorului, cu arii de
captare crescută ce corespund nodulilor calzi şi arii de captare scăzută ce corespund nodulilor
reci. Este uneori necesară, în evaluarea nodulilor tiroidieni, pentru evidenţierea nodulilor
calzi, dintr-o guşă polinodulară, mai ales când TSH-ul este supresat, pentru diagnosticul
diferenţial al hipertioridiei. RIC poate fi normală, scăzută sau crescută în funcţie de aportul de
iod şi de nivelul TSH-ului.
Anatomia patologică. În gușa endemică tiroida este crescută de volum, difuz sau
nodular. Tireocitele au aspect benign. Foliculii tiroidieni au aspect neuniform: unii foliculi
sunt hipofuncționali (celule aplatizate, coloid mult), alții sunt hiperfuncționali (celule înalte,
coloid puțin); unii foliculi confluează și formează pseudochiste sau lacuri de coloid, alții se
atrofiază și se calcifică sau se fibrozează (Fig. 3). Benzi fibroase împart gușa în zone
nodulare mici sau mari, care nu sunt tumori (monoclonale). Tireomegalia din gușa endemică
nu este o leziune precanceroasă.
Fig. 3 Gușa endemică, microscopie optică. Se observă foliculi activi (*) și foliculi
inactivi, confluenți (**). Epiteliul unistratificat (→) și coloid (→)
164
Diagnosticul pozitiv al GE este susţinut de prezența gușii (clinic sau ecografic) la un
individ care trăiește într-o zona geoclimatică cu deficit de iod și care nu prezintă altă boală
tiroidiană.
Diagnosticul diferenţial
Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu toate bolile tiroidei, în care volumul acesteia
este crescut difuz sau nodular. Problema majoră în diagnosticul diferenţial al guşii
polinodulare este excluderea cancerului. Citologia tiroidiană prin biopsie aspirativă cu ac
fin (FNAB) este utilizată de rutină, cu aceleaşi indicaţiile menţionate în subcapitolul Nodulul
tiroidian.
Evoluţie. Gusile endemice netoxice, vechi cresc foarte lent în timp şi determină rar
fenomene compresive sau tulburări ale funcţiei tiroidiene, motiv pentru care trebuiesc
monitorizate periodic.
Complicațiile guşii endemice sunt funcţionale (hipertiroidia sau hipotiroidia) şi
compresive pe structurile învecinate (trahee, esofag, nervul laringeu).
Cretinismul endemic merită o atenție deosebită, deși, în țara noastră are valoare
istorică, deoarece reprezintă forma cea mai severă de expresie a deficitului de aport iodat,
care perturbă grav funcțiile cerebrale. Se descrie o formă mixedematoasă și o formă
neurologică, dar adesea sunt forme mixte. Debutul este intrauterin. Încă din primul trimestru
de gestație, deficitul matern de iod și tiroxină, tradus în deficit la nivelul sângelui fetal,
deteriorează dezvoltarea unor structuri cerebrale, care se traduc postnatal în întârziere
intelectuală (IQ sub percentila 30), adesea asociată cu surditate de toate tipurile, mutitate
(12%) și tulburări de mers. Dacă predomină o funcție deficitară tiroidiană, aspectul seamănă
cu mixedemul congenital (vezi capitolul Mixedemul congenital); dacă predomină
sindroamele neurologice, indivizii prezintă sau nu gușă, întârziere mentală de diverse grade,
surdo-mutitate și sindroame neurologice cerebeloase, piramidale, extrapiramidale, diplegie
spastică (Tabel 3).
165
Tabel 3. Formele clinice ale cretinismului endemic
Forma mixedematoasă Forma neurologică
Profilaxia cu iod.
Mijloacele folosite sunt: iodarea sării (de uz casnic sau folosită în industria
alimentară), iodarea hranei animalelor domestice, comprimatele de iodură sau iodat de
potasiu, uleiul iodat injectabil sau oral; în unele țări (Franța) s-a încercat iodarea apei
potabile. Recomandările privind aportul zilnic de iod sunt redate în Tabel 4.
166
Tabel 4. Recomandările OMS şi ICCIDD pentru aportul zilnic minim de iod
Aportul zilnic Concentraţia iodului urinar
Grupe de vârstă recomandat de recomandată
iod (μg/ zi) (μg/ L)
Nou născut 90 150
Tratamentul curativ al GE
Metodele sunt medicamentoase, chirurgicale sau, mai rar utilizat, iodul radioactiv.
Medicamente a. iodul (iodatul de potasiu sau iodura de potasiu, tablete singure sau
împreună cu vitamine). Se recomandă pentru GE recente și alte manifestări ale deficitului de
iod, mai ales la gravide b. tiroxina, în doze minimale care să mențină eutiroidia (atestată de
un nivel normal de TSH seric) c. preparate cu tiroxină și iod în aceeași tabletă.
Chirurgia este indicată pentru gușile compresive sau guşile care asociază alte
patologii cu indicaţie chirurgicală.
Iodul radioactiv (I131) în doze mari a fost folosit în guși gigante, dar experiența este
limitată.
Prognosticul GE. Quod ad vitam este bun. Quod ad functionem, se impune
supravegherea în timp și corecții medicamentoase în caz de hipotiroidie (cu levotiroxină) și
cu antitiroidiene și chirurgie în caz de hipertiroidie. Prognosticul quod ad integrum.
Tratamentul guşilor difuze, recente duce la remisie. Pacientul care continuă să trăiască în
167
zona geografică cu deficit de iod, necesită tratament profilactic toată viaţa. Prognosticul
formei neurologice a cretinismului endemic este rezervat, leziunile fiind ireversibile.
Bibliografie:
1. Brix TH, Hegedüs L. Genetic and environmental factors in the aetiology of simple
goitre. Ann Med. 2000 Apr;32(3):153-6.
2. Coculescu M, Ursu H ”Boli tiroidiene” in ”Ghiduri de practica medicala” Gherasim L
Coordonator, Editura Infomedica, Bucuresti 2011, vol. 2 pp 119-152
3. Cooper DS, Landeson PW. The Thyroid Gland. In: Gardner DG, Shoback D. Green-
span’s Basic and Clinical Endocrinology, 9th edition, The McGraw-Hill Companies,
2011, chapter 7, p 209-211.
4. Delange F, de Benoist B, Pretell E, Dunn JT. Iodine deficiency in the world: where do
we stand at the turn of the century? Thyroid 2001; 11: 437-447.
5. Delange F. Iodine deficiency. In: Braverman LE and Utiger RD. The Thyroid- A Fun-
damental and Clinical Text, 8th ed, Lippincott, Philadelphia, USA, 2000; 795-316.
6. Eastman CJ and Zimmermann M. Chapter 20 The Iodine deficiency disorders. Thy-
roid disease manager, http://www.thyroidmanager.org/chapter/the-iodine-deficiency
disorders/, last updated 12 feb 2014.
7. http://www.who.int/iris/handle/10665/61278 (2001). Assessment of iodine deficiency
disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers.
8. Koutras DA. Variations in incidence of goiter within iodine-deficient populations. In:
Dunn JT, Medeiros-Neto GA. Endemic Goiter and Cretinism Continuing Threats to
World Health. PAHO, WHO Scient Publications No: 292, Washington DC, USA,
1974; 45-101.
9. Niculescu DA, Dumitrascu A. Endemic Goiter from the Carpathians. Acta Endo
(Buc) 2013 9: 645-646.
10. Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter and Thy-
roid Neoplasia. In: Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams
Textbook of Endocrinology. 12th edition, Elsevier, Saunders Companies; 2011, sec-
tion III Thyroid, Chapter 14; p 440-450.
11. Toma A, Diaconu B, Gheorghiu M, Sava N, Nedelcu L, Trifanescu R, Sava M, Barbos
D, Coculescu M. Persistence Of Neurological Cretinism In Old Endemic Goiter Areas
Of The Carpathians, Acta Endocrinologica (Buc) 2005; I (3): 311-324.
12. Ursu HI, Podia-Igna C, Delia CE, Toma GM, Goran D, Galoiu S, Niculescu DA, Gi-
urgiu D, Gheorghiu ML, Anca IA. Iodine Status After A Decade Of Universal Salt Io-
dization In Romania: A Bicentric Study In Urban Areas. Acta Endo (Buc) 2014 10(1):
9-20.
13. Vitti P. Iodine deficiency disorders, UpToDate, www.uptodate.com, last updated 4 feb
2014.
14. World Health Organization/ International Council for the Control of the Iodine Defi-
ciency Disorders/United Nations Childrens Fund (WHO/ICCIDD/UNICEF). Assess-
ment of the iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. 3rdEdition
Geneva: World Health Organization, 2007.
15. Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev 2009; 30:376.
168
GLANDELE PARATIROIDE
Daniel Grigorie
Celula paratiroidiană
Produsul ei major de secreţie, parathormonul (PTH) este reglat de concentraţia
calciului ionizat plasmatic printr-o relaţie sigmoidală inversă (Fig. 1). La feed-back-ul negativ
contribuie şi calcitriolul, forma activă a vitaminei D.
PTH este un peptid de 84 aminoacizi sintetizat de celulele principale sub forma unui
precursor, denumit preproPTH. Regiunea aminoterminală (PTH 1-34) este responsabilă de
majoritatea acţiunilor biologice şi prezintă o mare omologie structurală cu PTHrp, un peptid
înrudit, responsabil de hipercalcemia paraneoplazică.
Reglatorul major al secreţiei PTH este Ca ionic: hipocalcemia stimulează şi
hipercalcemia inhibă secreţia de PTH. Calcemia este detectată de un senzor de Ca de pe
celula paratiroidiană, care inhibă secreţia de PTH. Recent au fost sintetizaţi activatori ai
CaSR, denumiţi calcimimetice, utilizaţi în tratamentul hiperparatiroidismului primar.
169
Rata de secretie a PTH
6 8 10 12 14
Calcemie (mg/dl)
Acţiunile PTH
PTH este un hormon hipercalcemiant prin acţiunile sale directe pe rinichi şi os şi
indirecte pe intestin.
Acţiunile PTH pe rinichi
PTH are trei acţiuni biologice majore care sunt esenţiale pentru homeostazia minerală:
Stimularea reabsorbţiei Ca
Inhibiţia reabsorbţiei fosfaţilor
Stimularea sintezei calcitriolului (1-alfa hidroxilarea 25hidroxi-vitaminei D)
Acţiunile PTH pe os
Clasic, PTH-ul este cunoscut ca un hormon resorbtiv. Date experimentale şi
terapeutice demonstrează că administrarea PTH stimulează atât resorbţia cât şi formarea
osoasă, efectul dominant depinzând de doza, calea şi mai ales modul de administrare:
continuu sau intermitent. Hipersecreţia cronică de PTH stimulează resorbţia osoasă prin
creşterea raportului RANKL/ OPG (vezi cap. Osteoporoza). În adminstrare intermitentă PTH
este anabolic pentru os şi de aceea este utilizat în tratamentul multor forme de osteoporoză.
Sistemul endocrin al vitaminei D
Este un hormon steroid şi nu o vitamină, toate acţiunile sale fiind mediate de 1,25
(OH)2D3 = calcitriol. Există două vitamine D: ergocalciferolul (D2) – produs din ergosterolul
iradiat din plante; colecalciferolul (D3) – provine din iradierea (UV) a 7
dehidrocolesterolului în tegumente.
Pentru a deveni activă, vitamina D suferă 2 hidroxilări:
- ficat – 25OHD, care este un indicator al depozitelor de vitamina D, dar care
nu este biologic activă; masurarea concentraţiei serice a 25OHD este considerată indicatorul
cel mai fidel al statusului nutriţional al vitaminei D.
- rinichi - 1,25 (OH)2 D3 - care are toate acţiunile biologice dar nu reflectă
depozitele de vitamina D. 1 alfa-hidroxilaza este strâns reglată homeostatic : PTH şi
hipofosfatemia sunt stimulatorii majori, în timp ce Ca, calcitriolul şi FGF23 o inhibă. Enzima
este exprimată şi în alte ţesuturi, inclusiv în ţesutul granulomatos, fiind mediatorul
hipercalcemiei din sarcoidoză, situaţie în care nu este reglată homeostatic.
Mecanism de acţiune
Majoritatea acţiunilor vitaminei D implică un receptor specific nuclear (VDR)
aparţinând superfamiliei receptorilor steroizi şi tiroidieni.
170
Acţiunile calcitriolului pe homeostazia minerală
1.Absorbţia intestinală a Ca
Acţiunea fiziologică majoră a vitaminei D este menţinerea calcemiei la un nivel
fiziologic acceptabil necesar desfăşurării unor variate funcţii metabolice, semnalizării
intracelulare şi activităţii neuromusculare. Această acţiune este consecinţa interacţiunii
calcitriolului cu receptorul său din intestinul subţire, având drept consecinţă stimularea
absorbţiei calciului (mai ales în duoden) şi fosfaţilor (jejun şi ileon).
În situaţia în care vitamina D este deficitară, absorbţia netă a calciului este de 10-15%,
în timp ce atunci când concentraţia 25OHD este normală, absorbţia calciului este de 30-40%.
Când aportul de calciu este scăzut, calcitriolul stimulează diferenţierea pre-
osteoclastelor în osteoclaste mature (prin stimularea expresiei RANKL) care prin acţiunea lor
rezorbtivă eliberează calciu în spaţiul extracelular.
2. Acţiuni osoase
Altă acţiune fiziologică majoră a calcitriolului este menţinerea unui produs calciu-
fosfor în circulatei suprasaturat în condiţii normale, ceea ce determină mineralizarea pasivă a
osteoidului produs de osteoblaste. Calcitriolul are şi alte efecte directe pe osteoblast, care
constau în stimularea sintezei fosfatazei alcaline osoase, osteocalcinei, osteoprotegerinei şi a
altor peptide şi citokine (ex. RANKL). Per global, calcitriolul este un hormon mai degrabă
calcemic decât osteotrop, principala intervenţie fiind stimularea absobţiei intestinale a Ca şi
fosfaţilor.
3. Acţiuni pe glandele paratiroide
Calcitriolul reduce transcripţia genei PTH şi inhibă proliferarea celulelor
paratiroidiene. Pe această bază s-au dezvoltat analogi non-calcemici ai calcitriolului utilizaţi
în tratamentul hiperparatiroidismului secundar din insuficienţa renală cronică.
171
Hiperparatiroidismul Primar clasic
În urmă cu câteva decenii hiperparatiroidismul primar era considerat o boală rară dar
cu morbiditate şi mortalitate semnificative, ce afecta mai ales scheletul şi rinichiul.
- Afectarea osoasă clasică se numeşte osteitis fibrosa chistica şi este datorată creşterii
generalizate a resorbţiei osoase osteoclastice asociată cu transformarea fibrovasculară a
măduvei osoase şi cresterea activităţii osteoblastice. Aspectele radiografice includ:
demineralizarea generalizată a osului cu îngroşarea paternului trabecular; resorbţia
subperiostală caracteristică, mai adesea evidentă la falangele mâinii, care poate progresa până
la resorbţia corticală; chistele osoase (Fig. 2), de obicei multiple, situate în regiunea medulară
centrală a diafizelor metacarpienelor, coaste sau pelvis şi care respectă periostul;
ostoclastoame sau “tumori brune” alcătuite din osteoclaste multinucleate (“celule gigante”)
celule stromale şi matrice, localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi şi coastelor
şi fracturi patologice. Craniul prezintă leziuni osteolitice mici care realizează aspectul de
“sare şi piper” sau “craniu mâncat de molii”. Din punct de vedere clinic aceste modificări
produc dureri şi deformări osoase.
172
Fig. 3 Aspect ecografic de nefrocalcinoză în HPP (colecţia Dr. Grigorie)
Diagnostic
Anamneza şi examenul clinic sunt rareori sugestive pentru diagnostic, întrucât
hipercalcemiile sunt cel mai adesea moderate, iar simptomele specifice sunt puţine. De aceea
diagnosticul hiperparatiroidismului primar se bazează pe teste de laborator.
173
Condiţiile cheie sunt hipercalcemia şi nivelurile crescute ale PTH. Fosforul seric este
de obicei la limita inferioară a normalului sau net scazut, iar fosfataza alcalină este crescută la
pacienţii cu afectare osoasă importantă. Markerii biochimici ai turn-overului osos sunt mult
crescuţi.
Calciuria este crescută la 30-40% din pacienţi. Concentraţiile 25OHD sunt adesea
scăzute, mai frecvent decât în populaţia generală ceea ce atenuează nivelul hipercalcemiei.
Contrar recomandarilor clasice, repleţia cu vitamina D nu agraveaza hipercalcemia şi ar putea
limita afectarea osoasă.
Densitometria osoasă (DEXA) are un rol important, atât în examinarea coloanei
lombare şi şoldului, cât şi la nivelul treimii distale a radiusului (loc specific pentru efectele
PTH); HPP este o cauză importantă de osteoporoză secundara.
Testarea genetică are un rol tot mai important în clinica pentru identificarea formelor
familiale.
Dacă tumora este în poziţie ectopică punctţa aspirativă cu măsurarea PTH are valoare
diagnostică.
174
Fig. 5 Scintigrama cu technetiu 99m sestamibi – adenom paratiroidian (colecţia Dr.
Grigorie)
Tabel 1. Diagnosticul
Tabel Diagnosticul diferenţial al hipercalcemiei
diferential al hipercalcemiei
Dependente de PTH (PTH crescut) Cu turnover osos crescut
Hiperparatiroidism primar Hipertiroidism
Hipercalcemia hipocalciurica familiala Imobilizare
Dependente de vitamina D
Intoxicatie cu vitamina D
Sarcoidoza
175
Tratament
Chirurgical
Paratiroidectomia este singurul tratament curativ al HPP şi se acceptă în general ca
orice pacient cu HPP documentat trebuie operat, în principal datorită efectelor pe termen lung
asupra masei osoase şi complicaţiilor renale. Acuratetţa localizării preoperatorii (ecografie,
sestamibi) a permis explorarea chirurgicală ţintită denumită paratiroidectomie minim
invazivă: chirurgul îndeparteza adenomul localizat anterior şi nu mai face efortul căutarii
celorlalte 3 glande. După excizia chirurgicală, testarea rapidă intraoperatorie a PTH (dupa 10
minute) demonstrează reducerea nivelelor PTH cu mai mult de 50% la cei vindecaţi. La cei
5-10% din pacienţi, la care studiile de localizare sunt negative, este necesară explorarea
clasică a celor 4 glande.
Managementul postoperator
Postoperator calcemia scade timp de 3-5 zile până ce glandele anterior supresate îşi
reiau secreţia. Hipocalcemia simptomatică necesită administrarea de calciu iv. lent (de
exemplu 1 fiolă a 10 ml calciu gluconat 10%, adică 93 mg calciu elementar), cu continuarea
perfuziilor cu 100 mg/ ora cu monitorizarea calcemiei. Suplimentarea orală cu calciu 2-3g/ zi
şi vitamina D activă (calcitriol 0,5-1µg/zi) este obligatorie la cei cu afectare osoasă
importantă (OFC, osteoporoza) şi valori mult crescute ale fosfatazei alcaline, care dezvoltă un
sindrom caracterizat prin hipocalcemie severă şi prelungită, hipofosfatemie, calciurie mica
(“hungry bone syndrome”).
Medical - este al hipercalcemiei acute severe, osteoporozei şi mai recent chiar al
hipersecreţiei de PTH (tratament patogenic).
Hipercalcemia acută severă
Hipercalcemia acută, severă (calcemie mai mare de 15 mg/ dl) este o urgenţă
medicală. Indicaţia pentru terapia de urgenţă este dictată mai ales de prezenţa simptomelor de
hipercalcemie severă, decât de nivelul absolut al calcemiei.
Simptomele hipercalcemiei severe sunt de obicei gastrointestinale, renale şi
neurologice: astenie fizică, letargie, anorexie, greaţă, dureri abdominale, poliurie, polidipsie;
aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri.
Tratament:
1. Rehidratarea bolnavului
- necesară de la valori ale calcemiei peste 12 mg/ dl;
- 2-4 l/ zi ser fiziologic; administrarea de sare stimulează excreţia urinară a Ca.
2. Diureza forţată
- este mai degrabă rezervată situaţiilor în care rehidratarea nu a ameliorat o
hipercalcemie severă, ca şi pentru prevenirea apariţiei insuficienţei cardiace congestive.
- perfuzie salină - 2-4 litri/ 24 ore, câteva zile;
- furosemid 20-40 mg iv/ perfuzie salină în primele 12 ore (dupa rehidratare şi mai ales
când există probabilitatea decompensării cardiace).
3. Medicamente care inhibă rezorbţia osoasă: bifosfonaţi administraţi iv (pamidronatul şi
zoledronatul), care inhibă direct funcţia osteoclastică, reprezintă tratamentul de elecţie.
176
Cinacalcetul este un calcimimetic care reduce concentraţiile PTH şi ameliorează
hipercalcemia, dar nu influenţează masa osoasă. Pentru osteoporoză evidenţele cele mai bune
sunt pentru bifosfonaţi (alendronat), care ameliorează DMO lombară.
Denosumab, un anticorp monoclonal care blocheazaă RANKL, este un tratament de
viitor pentru că reduce hipercalcemia şi creşte DMO la pacienţii cu HPP.
HIPOCALCEMIA
177
1. Hipoparatiroidisme - Pot fi congenitale sau dobândite, dar o clasificare mai utilă din
punct de vedere clinic este abordarea fiziopatologică.
Hipoparatiroidisme dobândite
1. Distrucţia sau îndepartarea ţesutului paratiroidian-
Rezerva secretorie paratiroidiană este foarte mare, o singură glandă fiind suficientă
pentru. a acoperi fiziologia.
• A. Îndepartarea indvertentă este mai rară decit leziunile ireversibile ale
vascularizaţiei, de obicei după tiroidectomii totale, paratiroidectomii pentru . hiperplazie sau
multiple reintervenţii pentru adenoame nelocalizate imagistic, disecţia radicala a gâtului
pentru unele cancere cervicale.
• B. Distrucţia autoimună poate fi izolată sau componentă a sindromului poliglandular
autoimun tip 1.
• C. Depunerea de metale grele: fier ( hemocromatoza), cupru ( boala Wilson).
• D. Iradierea, rar externă şi de asemenea rar după iod radioactiv.
• E. Infiltrarea metastatică, situaţie de asemenea rară.
2. Diminuarea reversibilă a secretţei şi acţiunii PTH
Depleţia sau excesul de magneziu pot produce hipocalcemie prin inducerea unui
hipoparatiroidism funcţional, reversibil dupa corecţia statusului magneziului. De asemenea
Mg poata activa CaSR, având drept consecinţă reducerea reversibilă a secreţiei PTH.
Hipoparatiroidisme congenitale
• a. Agenezia paratiroidiană. Sindromul Di George (absenţa congenitală a timusului şi
paratiroidelor) afectează 1 din 4000 nou-născuţi vii.
• b. Disgenezii paratiroidiene, prin: mutaţii în gena pre-proPTH (hipoparatiroidism
izolat); mutaţii în genomul mitocondrial şi în genele unor factori de transcripţie
(hipoparatiroidism familial).
• c. Activarea constitutivă a CaSR produce una din cele mai frecvente situaţii de
hipoparatiroidism congenital, manifestat ca hipocalcemie autosomal dominantă.
• d. Sindroamele de rezistenţă la acţiunile PTH (pseudohipoparatiroidisme) -
Diagnosticul se stabileşte în prezenţa hipocalcemiei cu hiperfosfatemie, PTH intact crescut şi
status normal al vitaminei D (deficit şi rezistenţă excluse).
2. Deficitul de vitamina D (vezi osteomalacia)
178
Tratament
Obiectivul tratamentului constă în controlul simptomelor şi minimizarea
complicaţiilor, ceea ce înseamnă menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului şi o
calciurie cât mai aproape de normal.
Principiile tratamentului:
• - urgenţa tratamentului şi calea de administrare (iv vs oral) sunt dictate mai ales de
natura şi severitatea simptomelor (convulsii, laringospasm, bronhospasm, insuficienţă
cardiacă) chiar dacă calcemia este moderat redusă(7 – 8 mg/ dl).
• - administrarea de Ca iv are efect tranzitor şi adesea este nevoie de perfuzii cu calciu
şi cu monitorizarea frecventă a calcemiei.
Mijloace
Tratament de urgenţă: calciu gluconat 1g iv; sau 1-2 g în perfuzie cu glucoză 5% cu
monitorizare clinică şi EKG; Ca iv se recomandă la pacienţii simptomatici (tetanie,
convulsii), cei cu interval QT prelungit şi la cei cu scădere acută a calcemiei sub 7,5 mg/ dl.
La pacienţii cu hipomagneziemie se corectează mai întâi aceasta prin administrarea de
2g de sulfat de magneziu soluţie 10% în 10-20 minute, până când concentraţia serică
depăşeşte 0,8 mEq/ L. În caz de hipomagneziemie croniăa (malabsorbţie) se suplimentează
oral cu 300-400 mg/ zi în trei prize.
Tratament cronic
calciu elementar cel puţin 2-3 g/ zi, în trei prize;
vitamina D şi analogi activi; se preferă calcitriol (0,25 – 1 µg) o dată sau de două ori
pe zi, sau alfacalcidol (0,5 – 2 µg).
Monitorizare
calcemia, fosforemia şi creatinina se măsoară săptamânal, apoi lunar până la
stabilizare;
calciuria se măsoară la 6 luni pentru a evita hipercalciuria.
Revenirea la principiul substituţiei în hipoparatiroidism
Hipoparatiroidismul este una din rarele situaţii în care deficitul hormonal nu este
corectat pe principiul substituţiei. Tratamentul convenţional cu analogi activi ai
vitaminei D şi calciu nu corectează reabsobţia tubulară a calciului (dependentă de
PTH). În consecinţă, hipercalciuria cronică produce leziuni renale ireversibile şi
insuficienţa renală. Studii recente au demonstrat că utilizarea PTH recombinant, sc de
două ori/ zi sau pompa, controlează calcemia şi parţial calciuria şi creşte calitatea
vieţii acestor pacienţi.
Bibliografie:
1. Grigorie D. Endocrinologie Clinică. 2 ed., Editura Universitară Carol Davila, 2008.
2. Williams Textbook of Endocrinology. 12 ed., eds Kronenberg HM, Melmed S,
Polonski KS, Larsen PR, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2011.
3. Primer on the Metabolic Bone Diseases And Disorders of Mineral Metabolism. 8 ed.,
CJ Rosen ed, Wiley-Blackwell, 2013.
4. Grigorie D, Sucaliuc A, Ivan M, Neacsu E et al. High prevalence of vitamin D
deficiency în 1048 Romanian women with postmenopausal osteoporosis. Acta
Endocrinologica, 2008, vol IV, No.1.
5. Rejnmark L, Amstrup AK, Mollerup CL. et al. Further Insights into the Pathogenesis
of Primary Hyperparathyroidism: A Nested Case-Control Study. J Clin Endocrinol
Metab, January 2013, 98(1):87–96.
6. Grigorie D., Sucaliuc A, Neacsu E et al. Circulating RANKL is not a reliable
179
biomarker for bone loss în primary hyperparathyroidism, Rom. J. Intern. Med., 2013,
51, 1, 23–28.
7. Grigorie D, Sucaliuc A, Ioachim D, Stanescu B. et al. Vitamin D status and
parathyroid adenoma weight în patients with primary hyperparathyroidism, Bone
2010, vol 47, Suppl 1.
8. Kunstman JW, Kirsch JD, Mahajan A, Udelsman R. Parathyroid Localization and
Implications for Clinical Management. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(3):902–
912.
9. Yeh MW, Ituarte P, Zhou HC et al. Incidence and Prevalence of Primary
Hyperparathyroidism în a Racially Mixed Population J Clin Endocrinol Metab, 2013,
98(3):0000–0000.
10. Witteveen JE, vanThiel S, Hamdy NAT. Hungry bone syndrome: a systematic review
of the literature. Eur J Endocrinology 2013;168:45-53.
11. Norman J, Goodman A, Politz D. Calcium, parathyroid hormone and vitamin D în
patients with primary hyperparathyroidism. Endocrine Practice 2011;17:384-394.
12. Udelsman R. Approach to the Patient with Persistent or Recurrent Primary
Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(10):2950–2958.
13. Eastell R, Arnold A, Brandi ML et al. Diagnosis of asymptomatic primary
hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin
Endocrinol Metab 2009;94:340–350.
14. Wagner D, Xia Y, Hou R. Safety of vitamin D replacement în patients with primary
hyperparathyroidism and concomitant vitamin D deficiency. Endocr Pract. 2013,
19(3):420-5.
15. Lewiecki EM, Miller PD. Skeletal effects of primary hyperparathyroidism: bone
mineral density and fracture risk J Clin Densitom. 201316(1):28-32.
16. Udelsman R., Åkerström G., Biagini C et al. The Surgical Management of
Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:
3595–3606.
17. Eastell R., Brandi ML, Costa AG.et al. Diagnosis of Asymptomatic Primary
Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3570–3579.
18. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R. et al. Guidelines for the Management of
Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth
International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3561–3569.
19. Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, Shoback DM. Medical Management of Primary
Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3607–3618.
20. Grigorie D, Sucaliuc A. A single-dose, open-label, prospective clinical study of
denosumab în patients with primary hyperparathyroidism. Acta Endocrinologica
(Buc) 2014, vol X, no3, p 1-8.
21. Grigorie D, Sucaliuc A, Caragheorgheopol A. et al. Long-term replacement with
vitamin D în patients with primary hyperparathyroidism and vitamin D deficiency.
Osteoporos Int 2014, Suppl2, P223.
22. Grigorie D., Ioachim D., Stanescu B., Caragheorgheopol A, Sucaliuc A. Fine-needle
aspiration with PTH measurement for confirmation of parathyroid adenoma. Acta
Endocrinologica 2014; vol.X, No 4., 678-686.
180
OSTEOPOROZA ȘI ALTE BOLI METABOLICE OSOASE
Daniel Grigorie
Hormoni sistemici:
Hormonii osteotropi și calcitropi: PTH, 1,25(OH)2-vitamina D (calcitriol), FGF 23,
calcitonina dar și glucocorticoizii, estrogenii, androgenii, hormonii tiroidieni, insulina și GH.
181
Factori locali:
Sunt sintetizaţi de celulele osoase și de celulele măduvei hematogene și acționează ca:
-Stimulatori ai resorbţiei osoase: M-CSF, RANKL și majoritatea citokinelor
-Inhibitori ai resorbţiei osoase: OPG (osteoprotegerina) și unele citokine
-Stimulatori ai formării osoase: factori de creştere insulin like (IGF I si II), BMP.
-Inhibitori ai formării osoase: sclerostina
PTH stimulează atât formarea cât şi resorbţia osoasă. PTH stimulează resorbţia osoasă
indirect, întrucât osteoclastele (OC) nu au receptori pentru PTH. În schimb osteoblastele
(OB) răspund direct la PTH şi secretă un activator (RANKL) al fuziunii pre-OC în OC
mature şi al iniţierii activităţii resorbtive. Două proteine de pe suprafaţa OB sunt esenţiale
pentru stimularea osteoclastogenezei: factorul de stimulare a coloniilor macrofagelor (M-
CSF) şi RANKL. RANKL este un membru al familiei factorului de necroză tumorală (TNF)
şi sinteza sa este stimulată şi de PTH, ca de altfel de către toţi factorii resorbtivi. RANKL se
leagă de receptorul său RANK, aflat pe suprafaţa precursorilor OC şi pe OC mature și
stimulează generarea de OC și resorbția osoasă; aceasta interacţiune poate fi blocată de
osteoprotegerină (OPG), alt membru, dar solubil, al familiei TNF. PTH stimulează resorbţia
osoasă prin creşterea raportului RANKL/ OPG.
OSTEOPOROZA DE POSTMENOPAUZĂ
Epidemiologie și definiție
Osteoporoza reprezintă o problemă majoră de sănătate publică (OMS) cu implicaţii
medicale, sociale şi financiare considerabile. Prevalența osteoporozei în România la femei și
bărbați peste 50 ani este de 20, 5% și respectiv 6,2%, astfel încât aproximativ un milion de
femei și bărbați peste 50 ani suferă de osteoporoza (raport 4:1).
Principala manifestare clinică și totodată complicațiile osteoporozei sunt fracturile de
fragilitate. Fracturile osteoporotice tipice sunt cele ale radiusului distal, vertebrale și de șold.
În România se produc aproximativ 100.000 de fracturi de fragilitate anual, dintre care 15.000
de șold. Cu toate acestea, mai puţin de o treime din pacientele care au suferit deja o fractură
sunt evaluate şi tratate pentru osteoporoză.
Osteoporoza se defineşte ca o boală scheletică sistemică caracterizată prin rezistenţă
osoasă scazută, ceea ce conferă un risc crescut de fractură. Rezistenţa osoasă reflectă atât
densitatea cât şi calitatea osului. Din punct de vedere istoric, definirea osteoporozei s-a
dovedit a fi dificilă şi a evoluat în paralel cu dezvoltarea tehnologiei de măsurare a masei
osoase dar şi cu înţelegerea bolii ca o problematică de structură osoasă.
OMS a stabilit o definiţie operaţională bazată pe densitatea minerală osoasă (DMO)
măsurată cu raze X- DXA- exprimată în mod obişnuit ca scor T. Acesta reprezintă densitatea
osoasă a pacientei exprimată ca număr de deviaţii standard peste sau sub media valorii DMO
pentru o adultă tânără normală.
Prin urmare definiţia OMS-ului nu ţine cont de degradarea microstructurală a osului,
care fragilizează osul independent de DMO. De aceea, recent s-a propus o abordare mai
apropiată de practica medicală, prin introducerea noţiunii de risc absolut de fractură-FRAX-
pe o perioadă determinată (5-10 ani), în al cărui calcul au fost încorporaţi şi factori de risc
independenţi de DMO.
România este o țară cu risc moderat de osteoporoză și fracturi, estimare bazată pe
incidența și riscul fracturii de șold (’’barometrul osteoporozei”) care la vârsta menopauzei
este de 7% în țara noastră.
182
Patogenia osteoporozei de postmenopauză
183
Fig. 2. Incidența fracturilor de șold cu vârsta în România
(Grigorie D, Şucaliuc A, et al., Calcif Tissue Int, 2013)
184
Tabel 1. Investigații uzuale
FRAX fără DXA
Examen clinic, inclusiv înălțime și greutate
Hemoleucograma, VSH, proteine totale, calcemie
totală, fosfor, fosfatază alcalină, creatinină,
transaminaze
Radiografie dorsală de profil
Densitometrie osoasă DXA, coloană și șold
Radiografia simplă
Evaluarea radiologică este obligatorie pentru confirmarea fracturilor, care au valoare
diagnostică în osteoporoză.
În osteoporoza de postmenopauză, resorbţia crescută care afectează în special osul
trabecular duce la subţierea şi chiar dispariţia trabeculelor orizontale în condiţiile prezervării
celor verticale. Sunt descrise ca sugestive pentru osteoporoza vertebrală accentuarea aparentă
a conturului vertebrei şi accentuarea tramelor verticale la nivelul corpilor vertebrali (aspect
striat) (Fig.3). Acest aspect este caracteristic osteoporozei de postmenopauză când pierderea
de masă osoasă are loc predominant pe seama trabeculelor orizontale. Un alt aspect extrem de
important relevat de explorarea radiologică sunt deformarile corpilor vertebrali. Ele sunt
consecinţa fracturilor sau tasărilor vertebrale din osteoporoză sau alte boli osoase.
Diagnosticul fracturilor vertebrale este radiologic şi necesită radiografii de profil ale coloanei
centrate pe T7 și L2 (Fig. 4).
185
Fig. 3 Aspect striat al vertebrelor în osteoporoză
186
Fig. 5 Rezultate DXA: coloana lombară şi şold
187
Fig. 6 Clasificarea diagnostică a osteoporozei (OMS)
188
Fig. 7. Modelul românesc de FRAX (www.shef.ac.uk/FRAX). (Grigorie D, Sucaliuc A. et al.,
Calcif Tissue Int, 2013)
Turn-over-ul osos este caracterizat prin două activitaţi opuse, formarea de os nou de
către osteoblaste şi degradarea/ resorbţia osului vechi de către osteoclaste.
Rata formării sau degradării matricei osoase poate fi apreciată fie prin măsurarea unei
activităţi enzimatice a celulelor care formează sau resorb osul, fie prin măsurarea unor
componente ale matricei osoase eliberate în circulaţie în timpul formării sau resorbţiei.
Markerii osoşi nu discriminează modificările locale ale turn-over-ului osos ci
dimpotrivă reflectă modificările globale nete ale resorbţiei şi formării osoase.
Din punct de vedere practic, se măsoară în ser un marker al formării osoase
(osteocalcina sau izoenzima osoasă a fosfatazei alcaline) şi a un marker al resorbţiei osoase
(N-Telopeptid sau C-Telopeptid).
Măsurarea markerilor osoşi, în contextul osteoporozei este indicată în 3 situaţii:
1. Predicţia pierderii de masă osoasă;
2. Predicţia riscului de fractură;
3. Predicţia efectului antifractură
Variabilitatea mare a măsurătorilor le limitează utilizarea practică, interpretarea
rezultatelor făcându-se în context individualizat (DMO, fracturi, medicații, etc.).
Nutriţia
Terapia farmacologică
Agenții antiresorbtivi
SERM sunt agenţi non hormonali care se leagă de receptorul estrogenic, având efecte
agoniste pe os și antagoniste la nivelul sânului.
Studiile cu raloxifen (60 mg/ zi) evidențiază reducerea incidenţei fracturilor
vertebrale, dar fără efect semnificativ asupra fracturilor non-vertebrale și de şold. Raloxifenul
reduce semnificativ (peste 50%) incidenţa cancerului de sân la femeile în postmenopauză.
Efectele adverse importante sunt tromboembolismul venos și accentuarea tulburărilor
vasomotorii.
Raloxifenul poate fi utilizat ca terapie de primă intenție în prevenţia fracturilor
vertebrale la femeile tinere în post-menopauză.
Bifosfonaţii
Denosumab
191
Calcitonina
Agenţii anabolici
Parathormonul (PTH)
În urmă cu câţiva ani, PTH sintetic 1-34 (teriparatide) a fost primul agent anabolic
aprobat de FDA pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauză. Spre deosebire de agenţii
antiresorbtivi, PTH stimulează remodelarea osoasă ceea ce produce atât creşterea formării
osoase cât şi a resorbției osoase. Într-un studiu clinic controlat pe femei în postmenopauză cu
osteoporoză severă, administrarea sc a 20 µg de PTH/ zi a determinat creşterea substanţială a
DMO (vertebrala şi femurala) şi a redus incidenţa fracturilor vertebrale şi nonvertebrale cu
mai mult de 50%. Recomandarea curentă este că tratamentul cu PTH trebuie limitat
persoanelor cu osteoporoză severă, iar durata tratamentului să nu depăşească 2 ani. Costul şi
necesitatea administrării zilnice subcutanate sunt limite majore în utilizarea acestei terapii.
Ranelatul de stronţiu
Ranelatul de stronţiu este un agent terapeutic care constă din doi atomi de stronţiu
stabil şi un miez organic (acidul ranelic). Studii in vivo pe modele experimentale de
osteoporoză au relevat că ranelatul de stronţiu stimulează formarea osoasă şi reduce resorbţia
osoasă, inducând o decuplare pozitivă între formarea şi resorbţia osoasă. Studii moderne de
calitate osoasă (tehnica nanoindentaţiei) argumentează calitatea normală a osului format.
Aceste precauţii au fost necesare atât din perspectiva conceptului modern al calităţii osoase
cât şi pentru că un alt stimulator al formării osoase, fluorura de sodiu, este bine cunoscut ca
producând un os de calitate anormală, deşi DMO creşte spectaculos. Eficacitatea ranelatului
de stronţiu, 2 g pe zi oral, în tratamentul osteoporozei de postmenopauză a fost demonstrată
în studii clinice controlate, inclusiv pe termen lung, evidențiindu-se un efect antifractură
vertebrală, non-vertebrală și de șold (la pacientele cu risc crescut). Reacțiile adverse sunt de
tip tromboembolic și alergie cutanată; recent a apărut contraindicația la cei cu boală
coronariană și HTA necontrolată.
192
OSTEOPOROZE SECUNDARE
OSTEOPOROZA CORTIZONICĂ
Osteoporoza cortizonică este cea mai frecventă formă de osteoporoză secundară, mai
ales datorită prevalenței crescute a utilizării glucocorticoizilor orali la femeile peste 55 de ani.
Utilizarea dozelor farmacologice de glucocorticoizi determină o pierdere de masă osoasă
rapidă şi importantă (2-4,5% după 6 luni la subiecţii sănătoşi) şi un risc de fractură crescut şi
precoce (după primele 3 luni de tratament). În consecinţă, fracturile în osteoporoza
cortizonică sunt frecvente, cel mai adesea sunt fracturi vertebrale şi apar la 30-50% din
pacienți. Factorii de risc sunt: doza zilnică de glucocorticoizi și DMO iniţială. În FRAX, unde
corticoterapia este incorporata la osteoporoze secundare, riscul este crescut la doze mai mari
de 7,5 mg prednison/ zi, timp de mai mult de 3 luni. Apariţia precoce a fracturilor şi
controversele asupra pragului de fractură se explica prin alterarea calităţii osoase
independentă de DMO (apoptoza osteocitară).
Consecinţe terapeutice
Osteomalacia și Rahitismul
Formarea osoasă şi mineralizarea necesită cantităţi adecvate de calciu şi fosfat, cei doi
constituenţi majori ai hidroxiapatitei, partea cristalină a ţesutului osos. Osteomalacia şi
rahitismul sunt boli metabolice osoase caracterizate printr-un deficit de mineralizare osoasă,
acumulare de osteoid cu/ fără hiperparatiroidism secundar, în funcție de etiologie. Rahitismul
afectează osul în creştere, transformarea cartilajului în os, cu lărgirea platourilor epifizare şi
întârzierea creşterii, în timp ce osteomalacia apare la adult.
Vitamina D sintetizată în tegumente, pentru a deveni activă, suferă două hidroxilări.
Prima în ficat, ce produce metabolitul cel mai stabil și mai abundent al vitaminei D denumit
25-hidoxivitamina D, care nu este activ metabolic dar care reflectă statusul nutrițional al
vitaminei D și pe baza concentrațiilor care definesc situațiile de deficit (sub 10 ng/ ml),
insuficiența (între 10–30 ng/ ml) și suficiența sau optimum (peste 30 ng/ ml) ale vitaminei D.
A doua hidroxilare se desfășoară în rinichi, sub acțiunea enzimei 1 α-hidroxilază, care are rol
homeostatic fiind puternic reglată hormonal: PTH stimulează și FGF-23 inhibă această
193
enzimă și deci sinteza calcitriolului. În România, una din cinci femei cu osteoporoză asociază
și deficit sever de vitamina D.
Menținerea balanței fiziologice a fosfaților este o funcție biologică esențială nu numai
pentru mineralizarea matricei, dar și pentru codificarea materialului genetic, semnalizarea
intracelulară și utilizarea energiei celulare. Tradițional, homeostazia fosfaților a fost înțeleasă
numai din perspectiva axei PTH/ calcitriol, care reglează atât homeostazia calciului cât și a
fosfaților. Factorul de creștere fibroblastică 23 (FGF23) este un hormon osos nou descoperit
cu rol esențial în homeostazia fosfaților. FGF23 este secretat de osteocite și osteoblaste și
acționează în principal la nivel renal pentru a inhiba reabsorbția fosfaților și sinteza
calcitriolului.
Cauze de osteomalacie
Hipofosfatemii cronice
Clinica
194
Biochimie:
Scăderea 25(OH)D serice este cel mai bun parametru pentru diagnosticul
deficitului de vitamina D.
Modificările osoase pot fi vizualizate radiologic la copii: lărgirea platourilor
epifizare, joncţiuni epifizo-metafizare neregulate, mineralizare deficitară, pseudofracturi,
semne de hiperparatiroidism secundar. La adult nu este posibilă distincţia osteoporoză-
osteomalacie prin examen radiologic sau măsurarea densităţii minerale osoase. Fracturile
incomplete, bilaterale și simetrice ale diafizelor și oaselor pelvisului sunt considerate
sugestive.
Tratamentul osteomalaciei
Se utilizează mai degrabă vitamina D decât metaboliții săi activi, deoarece metaboliții
activi nu corectează deficitul vitaminei D ci scurtcircuitează această deficiență. De aceea,
suplimentarea cu vitamina D se face cu ergocalciferol (vitamina D2) sau cu colecalciferol
(vitamina D3).
Obiectivul tratamentului este dublu: refacerea depozitelor de vitamina D cu doze mari
de colecalciferol (10.000 UI/ zi x 8-12 săptămâni), urmată de suplimentarea pe termen lung
(1.000-2.000 UI/ zi). Se preferă calea orală de administrare (pentru rapiditate) cu excepția
sindroamelor de malabsorbție.
Riscurile supradozării sunt hipercalcemia și hipercalciuria, care sunt rare.
Concentrațiile 25OHD serice trebuie măsurate după 3-6 luni, iar doza se ajustează
pentru a atinge concentrații optime (peste 30 ng/ ml).
Deficitul de fosfați se tratează cu comprimate de fosfat de sodiu sau potasiu (ex.:
Neutraphos 250 mg) 2-3 g/ zi, în 4-5 prize.
Bibliografie:
1. Grigorie D. Endocrinologie Clinică. 3 ed., 2015, Editura Universitară Carol Davila.
2. Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Larsen PR. Williams Textbook of
Endocrinology. 12 ed., 2011, Philadelphia, W.B. Saunders Company.
3. CJ Rosen. Primer on the Metabolic Bone Diseases And Disorders of Mineral
Metabolism. 8 ed., 2013, Wiley-Blackwell.
4. Baron R, Hesse E. Update on Bone Anabolics in Osteoporosis Treatment: Rationale,
Current Status, and Perspectives. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 311–325.
5. Grigorie D, Sucaliuc A, Ivan M, Neacsu E, Popa O, Diaconescu A. High prevalence
of vitamin D deficiency in 1048 Romanian women with postmenopausal osteoporosis.
Acta Endocrinologica. 2008; IV, 1.
6. Grigorie D, Neacsu E, Marinescu M, Popa O. Circulating Osteoprotegerin and Leptin
levels in postmenopausal women with and without osteoporosis. Romanian Journal of
Internal Medicine. 2003; 41, 4, 337.
7. Bours SPG, van Geel TAC, Geusens PM et al. Contributors to Secondary
Osteoporosis and Metabolic Bone Diseases in Patients Presenting with a Clinical
Fracture. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 1360–1367.
195
8. Ivergård M, Svedbom A, Hernlund E, Compston J, Cooper C, Stenmark J, McCloskey
EV, Jönsson B, Grigorie D, Kanis JA. Epidemiology and Economic Burden of
Osteoporosis in Romania. Arch of Osteoporosis. 2013; 137:170-177.
9. Grigorie D, Sucaliuc A, Johansson H, Kanis JA, McCloskey E. Incidence of Hip
Fracture in Romania and the Development of a Romanian FRAX Model. Calcif
Tissue Int. 2013; 92:429-436.
10. Grigorie D, Sucaliuc A, Johansson H, Kanis JA, McCloskey E. FRAX-based
intervention and assessment thresholds for osteoporosis in Romania. Arch of
Osteoporosis. 2013; 8:164.
11. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM. Clinical Practice
Guideline: Evaluation, Treatment and Prevention of Vitamin D Deficiency: an
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:
1911-1930.
12. Grigorie D, Neacsu E, Barbu C et al. Interrelationships between serum levels of bone
resorbing cytokines, bone mineral density and bone turnover in type I osteoporotic
patients. Osteoporosis International. 2000; 11, Supplement 2, S138-S138.
13. Grigorie D, Sucaliuc A, Neacsu E et al. Effects of one year high vs low dose oral
vitamin D3, supplementation on the vitamin D status in 100 patients with
postmenopausal osteoporosis. Bone. 2011; 48, Supplement: 2, S216-S216.
14. Conaway HH, Grigorie D, Lerner UH. Stimulation of neonatal mouse calvarial bone
resorbtion by the glucocorticoids, hydrocortisone and dexametasone. Journal of Bone
and Mineral Research. 1996; 11, 1419.
15. Lekamwasam S, Adachi JD, Agnusdei D et al. A framework for the development of
guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos
Int. 2012. doi 10.1007/s00198-012-1958-1.
16. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H et al. European guidance for the diagnosis and
management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013; 24:23.
17. Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E et al. Optimal Vitamin D Status: A Critical
Analysis on the Basis of Evidence-Based Medicine. J Clin Endocrinol Metab. 2013;
98(8):E1283–E1304.
18. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS et al. Clinician’s Guide to Prevention and
Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int. 2014. doi 10.1007/s00198-014-2794.
19. Reid IR, Bolland MJ. Skeletal and nonskeletal effects of vitamin D. Osteoporos Int.
2014. doi 10.1007/s00198-014-2749-7.
20. Girgis CM, Clifton-Bligh RJ, Turner N et al. Effects of vitamin D in skeletal muscle:
falls, strength, athletic performance and insulin sensitivity. Clinical Endocrinology.
2014; 80: 169–181.
21. Vanderschueren D, Laurent MR, Claessens F et al. Sex steroid actions in male bone.
Endocrine Reviews. 2014; doi: 10.1210/er.2014-1024.
22. Siris ES, Adler R, Bilezikian J et al. The clinical diagnosis of osteoporosis.
Osteoporos Int. 2014. doi 10.1007/s00198-014-2655-z.
196
CORTICOSUPRARENALA
Diana Loreta Păun
197
vena cavă inferioară, iar în stânga în vena renală.
Limfaticele formează plexuri situate subcapsular şi medular, care drenează spre
ganglionii lombari şi paraaortici.
Inervaţia e asigurată de fibre ce provin din ganglionul semilunar, nervul splanhic
mare şi nervul frenic, care trimit fibre mielinice preganglionare în medulară, unde fac
sinapsă. La suprafaţa glandei există plexul nervos suprarenal.
Histologia corticosuprarenalei (Fig. 1 și 2) este neomogenă - atât în privinţa formei şi
mărimii celulelor cât şi ca aranjare a acestora într-o textură histologică - ceea ce a permis
descrierea a trei zone disticte, cu individualitate morfologică, enzimatică şi hormonală. De la
exterior spre interior aceste zone sunt:
- glomerulară (secretă strict mineralocorticoizi);
- fasciculată (secretă predominant glucocorticoizi);
- reticulată (secretă predominant hormoni sexosteroizi).
Zona glomerulară – este situată imediat sub capsulă şi este cea mai subţire (reprezintă
10-15% din cortexul adrenal). Celulele ei dispuse în grămezi înconjurate de fibre reticulare şi
de o reţea capilară sinusoidală amintesc de glomerulii renali (ceea ce explică denumirea
198
acestei zone). Celulele sunt mici, rotunde sau poliedrice, cu nucleu mic, ovalar, tahicromatic
cu 1-2 nucleoni şi citoplasmă acidofilă, conţinând numeroase mitocondrii, puţine lipide şi un
aparat Golgi juxtanuclear. Raportul citoplasmă/ nucleu este mic.
Zona fasciculată - situată median, reprezintă aproximativ 70-80% din corticală.
Celulele sunt aşezate în cordoane (fascicule) orientate radiar spre capsula glandei ceea ce
explică numele zonei. Celulele sunt mari, clare, poligonale sau alungite, cu nucleu sferic,
citoplasmă abundentă, bogată în incluziuni lipidice, colesterol şi acid ascorbic. Raportul
citoplasmă/ nucleu este mare.
Zona reticulată - situată profund în vecinătatea medularei, reprezintă 8-15% din
cortex. Celulele sunt aşezate sub formă de reţea în ochiurile căreia sunt capilare sinusoide.
Celulele sunt mici, oxifile, plate, cu nucleu picnotic şi citoplasmă încărcată cu pigment brun
şi granulaţii lipidice (granule de lipofuscină şi puţine lipide). Raportul citoplasmă/ nucleu este
intermediar.
Hormonologie:
Principalii hormoni secretați de cortexul adrenal sunt: mineralocorticoizii,
glucocorticoizii şi androgenii adrenali.
Sinteza steroizilor adrenali (Fig. 3) porneşte de la colesterol iar enzimele
steroidogenetice aparţin familiei citocrom P450 oxigenazei. În mitocondrii, gena CYP11A,
localizată pe cromozomul 15, codifică P450scc, enzima răspunzătoare pentru scindarea lanţului
lateral al colesterolului.
CYP11B1, o genă localizată pe cromozomul 8, codifică P450 c11, o altă enzimă
mitocondrială care mediază 11 hidroxilarea în zona fasciculată şi reticulată. Aceasta reacţie
converteşte 11-deoxicortizolul la cortizol şi 11-deoxicorticosteron (DOC) la corticosteron.
În zona glomerulară, CYP11B2, de asemenea localizată la nivelul cromozomului 8,
codifică enzima P450aldo cunoscută sub denumirea aldosteron sintetază. P450aldo mediază
11β-hidroxilarea, 18-hidroxilarea şi 18-oxidarea pentru a converti 11 DOC la corticosteron, la
18-hidroxi corticosteron, şi respectiv la aldosteron.
199
hidroxilarea atât a progesteronului cât şi a 17-hidroxi progesteronului. Activitatea izomerazei
este mediată de o singură enzimă microzomală non-P450.
Sinteza aldosteronului în zona glomerulară este reglată în principal de sistemul
renină-angiotensină şi potasiu. Zona fasciculată şi zona reticulată produc cortizol, androgeni
şi mici cantități de estrogeni. Aceste zone, unde sinteza hormonală este reglată în principal de
ACTH, nu exprimă CYP11B2 (care codifică P450aldo) şi de aceea nu poate converti 11-DOC
la aldosteron.
Sinteza cortizolului începe prin 17-hidroxilarea pregnenolonului de către CYP17 în
interiorul reticulului endoplasmatic pentru a forma 17α-hidroxipregnenolon care este apoi
convertit la 17α-hidroxiprogesteron după conversia dublei legături 5, 6 la dubla legatură 4, 5
de către 3β-hidroxisteroid dehidrogenază tot la nivelul reticulului endoplasmatic. Următorea
etapă implică 21-hidroxilarea de către CYP21A2 a 17α-hidroxiprogesteronului pentru a
forma 11-deoxicortizol; acest compus este mai departe hidroxilat în interiorul mitocondriei
prin 11β-hidroxilare (CYP11B1) pentru a forma cortizol.
Producerea androgenilor adrenali din pregnenolon și progesteron necesită 17α-
hidroxilare (CYP17). De la nivelul 17α-hidroxipregnenolonului se îndepartează un lanţ lateral
cu 2 atomi de carbon de la C17 prin 17, 20 dezmolaza mitocondrială (CYP17) producând
DHEA cu o grupare keto la C17. DHEA este apoi convertit la DHEA sulfat printr-o
sulfokinază reversibilă. Celălalt androgen adrenal major, androstendionul, provine în
principal din DHEA, mediat de CYP17 și posibil din 17α-hidroxiprogesteron de asemenea
prin CYP17. Androstendionul poate fi convertit la testosteron deşi secreția adrenală a acestui
hormon este minimă.
200
cortizon (biologic inactiv) (sub acțiunea enzimei 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza1), iar
acesta la rândul său este transformat în tetracortizon. Tetracortizolul şi tetracortizonul pot fi
transformaţi mai departe formând acizi cortoici. Cortizolul şi cortizonul sunt de asemenea
metabolizați la cortoli și cortolone şi în măsură mai mică prin alte căi. Mai mult de 95% din
metaboliții cortizolului şi cortizonului sunt conjugați la nivelul ficatului cu acid glucuronic şi
apoi excretați în urină.
Metabolismul cortizolului este scăzut la copii şi la vârstici, alterat în bolile cronice de
ficat ducând la excreţia renală scăzută a metaboliţilor cortizolului, fără a modifica însă nivelul
plasmatic al cortizolului care rămâne normal. Hipotiroidismul scade metabolismul şi excreţia
cortizolului în timp ce hipertiroidismul accelerează aceste procese. Clearance-ul cortizolului
este redus în stările de starvaţie şi anorexia nervoasă ca de altfel şi în sarcină (datorită
creșterii CBG). Metabolismul cortizolului la hidrocortizol este crescut în perioada neonatală,
în sarcină, în terapia cu estrogeni şi la pacienţii cu boli de ficat sau boli cronice severe.
Metabolismul cortizolului este de asemenea crescut prin administrarea unor medicamente
inductoare ale enzimelor microzomale hepatice: barbiturice, fenitoină, rifampicină care deși
induc modificări fiziologice minore manifestate prin scăderea 17-hidrocorticosteroizilor
urinari sunt importante în metabolismul glucocorticoizilor sintetici putând determina nivele
plasmatice inadecvate ale acestora datorită creşterii clearance-ului și metabolismului.
Metabolismul androgenilor adrenali constă din degradare şi inactivare sau în
conversia periferică a acestor androgeni slabi în derivați mai potenți: testosteron și
dihidrotestosteron. DHEA este transformat în DHEAS în interiorul glandei adrenale, la
nivelul ficatului și rinichiului. Deși DHEAS poate fi excretat fără alte modificări, atât DHEA
cât şi DHEAS sunt metabolizaţi la derivați 7α şi 16α hidroxilați dar şi prin 17β reducere la
androstendiol şi derivatul lui sulfat. Androstendionul este convertit la testosteron, la
etiocolanolone sau androsteron care pot fi convertiți mai departe la etiocolandiol și respectiv
androstandiol. Testosteronul este transformat în dihidrotestosteron în ţesuturi androgen
sensibile (sub acțiunea 5β reductazei) care poate fi la rândul său metabolizat la androstendiol.
Acești metaboliţi ai androgenilor sunt conjugaţi ca derivați glucuronici sau sulfați şi excretaţi
în urină.
Aldosteronul are un timp de înjumătăţire scurt (15-20 minute) şi este rapid inactivat în
ficat cu formarea de tetrahidroaldosteron. Aldosteron-18-glucuronidul se formează în rinichi
şi reprezintă 5-10% din aldosteronul secretat.
201
Efecte asupra ţesutului adipos: glucocorticoizii determină stimularea directă a
lipolizei cu eliberarea de glicerol şi acizi grași liberi dar şi o creştere indirectă a lipolizei prin
scăderea captării glucozei şi creşterea acţiunii lipolitice a altor hormoni. Deşi
glucocorticoizii sunt hormoni lipolitici, creşterea depozitului adipos (la nivelul feţei, regiune
cervicală, trunchi, abdomen cu subţierea extremităților) apare în excesul de glucocorticoizi ca
urmare a hiperinsulinemiei şi distribuţiei receptorilor insulinici.
Efecte asupra ţesutului conjunctiv: excesul de glucocorticoizi inhibă fibroblastele,
determină pierderea de colagen şi tesut conjunctiv.
Efecte asupra ţesutului osos: rolul glucocorticoizilor în metabolismul osos și
homeostazia calciului nu este complet cunoscut. Glucocorticoizii inhibă formarea osoasă prin
scăderea proliferării celulare şi a sintezei de ARN, proteine, colagen, hialuronat și stimulează
resorbţia osoasă prin activarea căii ligand/RANK/osteoprotegerină. Glucocorticoizii cresc de
asemenea osteoliza prin potenţarea acţiunii proresorptive a PTH-ului şi 1,25 (OH)2D3 asupra
osului. În mod cronic, glucocorticoizii determină deficit de masă osoasă prin scăderea
formării osoase.
Efecte asupra metabolismului calciului: Glucocorticoizii scad absorbţia intestinală a
calciului (prin antagonismul acţiunii 1,25 (OH)2D3 la nivelul intestinului) determinând o
creştere secundară a PTH pentru a menţine nivelul calcemiei în limite normale dar determină
şi o stimulare directă a eliberării de PTH.
Efecte asupra creşterii: Glucocorticoizii în exces inhibă creşterea la copii prin efect
direct asupra osului dar şi prin scăderea concentraţiei de GH și IGF1.
Efecte hematologice: Administrarea de glucocorticoizi crește numărul PMN prin
stimularea eliberării lor din măduva osoasă, creşterea timpului de viaţă al PMN şi scăderea
migrării PMN din compartimentul vascular. Glucocorticoizii scad numărul limfocitelor,
monocitelor şi eozinofilelor prin creşterea migrării lor din circulaţie. Ei scad de asemenea
producerea de limfocite și au efecte antiinflamatorii.
Efecte imunologice: Glucocorticoizii inhibă fosfolipaza A2, enzima cheie implicată în
sinteza prostaglandinelor. De asemenea, alterează eliberarea IL-1, procesarea antigenelor,
producerea de anticorpi.
Efecte cardiovasculare: glucocorticoizii cresc debitul bătaie al cordului şi tonusul
vascular periferic, posibil prin creşterea efectului altor vasoconstrictoare (catecolamine). Ei
reglează de asemenea expresia receptorilor adrenergici şi pot determina hipertensiune
arterială independent de efectul mineralocorticoid. Glucocorticoizii reglează substratul
reninei, precursorul angiotensinei 1.
Efecte renale: glucocorticoizii influentează balanța hidroelectolitică fie prin acţiune
pe receptorul mineralocorticoid (retenţie de Na, hipokalemie, hipertensiune arterială), fie prin
acţiune pe receptorul glucocorticoid (creşterea filtrării glomerulare datorită creşterii debitului
cardiac sau datorită efectelor renale directe pe retenţia de apă şi sare).
Efecte nervos centrale: Excesul de glucocorticoizi induce iniţial euforie iar expunerea
prelungită la excesul de glucocorticoizi poate determina iritabilitate, labilitate emoţională,
depresie. Mai puţin întalnite sunt comportamentul maniac sau hiperkinetic. Psihoza poate
apărea în special la pacienţii cu boală bipolară coexistentă.
Efecte asupra sistemului digestiv: glucocorticoizii pot determina ulcer peptic, riscul
crescând considerabil atunci când sunt adăugate antiinflamatoare nonsteroidiene.
Efecte oftalmologice: glucocorticoizii în exces cresc presiunea intraoculară la
pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi pot determina cataractă şi corioretinopatie seroasă
centrală.
Efecte asupra altor hormoni: Excesul de glucocorticoizi inhibă sinteza, eliberarea şi
răspunsul TSH la TRH. De asemenea, glucocorticoizii în exces determină o scădere a tiroxine
binding globulin și T4 total este la limita inferioară a normalului cu free T4 normal. Excesul
202
de glucocorticoizi scade conversia T4 la T3 și creşte conversia la reverse T3. În ciuda acestor
modificări, manifestările de hipotiroidism nu sunt evidente. Glucocorticoizii inhibă totodată
secreţia de gonadotropi determinând scăderea nivelului de testosteron la bărbaţi și anovulație
cu amenoree la femeie.
Acţiunile androgenilor adrenali se manifestă predominant asupra sexualizării,
hormonii realizând la pubertare pubarha sau adrenarha. De asemenea, hormonii androgeni au
efecte anabolice proteice stimulând sinteza proteică, osteogeneza şi dezvoltarea masei
somatice precum şi glicogenogeneza hepatică. Au acţiune tonică şi stenică pe sistemul nervos
central şi exercită o puternică acţiune trofică generală.
Acţiunile biologice principale ale mineralocorticoizilor se exercită asupra
eliminărilor urinare de apă, Na+, Cl- şi K+. Aldosteronul scade eliminarea renală de Na+ prin
creşterea reabsorbţiei sale la nivelul tubului contort distal, proces însoţit de retenţia
consecutivă de Cl- şi totodată creşte eliminarea urinară de K+ şi H+. Reabsorbţia crescută de
NaCl determină reabsorbţia excesivă a apei, cu retenţie hidrosalină în sectorul extracelular.
Mineralocorticoizii favorizează resorbţia Na+ şi schimbul cu K+ şi la nivelul epiteliului
glandelor salivare, a glandelor sudoripare şi al celulelor epiteliale din tractul gastrointestinal.
De asemenea, aldosteronul creşte excreţia renală şi intestinală de magneziu.
Dintre hormonii mineralcorticoizi, 18-hidroxicorticosteronul are acţiune slabă,
deoxicorticosteronul exercită acţiuni mai puternice, iar aldosteronul este cel mai activ.
Reglarea secreţiei de glucocorticoizi depinde strict de ACTH atât în condiţii bazale cât
şi după stresuri. ACTH este hormonul trofic al zonei fasciculate şi reticulate şi reglatorul
major al producției de cortizol şi androgeni adrenali, deşi alți factori produşi în interiorul
glandei adrenale incluzând neurotransmițători, neuropeptide, oxidul nitric joacă de asemenea
un rol. ACTH este reglat de hipotalamus şi sistemul nervos central prin neurotransmiţători,
CRH, AVP (vasopresina). ACTH se leagă cu mare afinitate de receptorii membranari
determinând activarea adenililciclazei și crescând adenozin monofosfatul ciclic care activează
fosfoproteinkinaze intracelulare, inclusiv StAR.
Se descriu trei mecanisme neuroendocrine de control: 1) secreţia episodică și ritmul
circadian al ACTH-ului; 2) răspunsul la stres al axei hipotalamus-hipofiză-adrenală; 3)
inhibiţia prin feedback a secreției de ACTH de către cortizol.
Ritmul circadian este impus de secreţia episodică fiind rezultatul controlului
sistemului nervos central care reglează numărul şi magnitudinea episoadelor secretorii de
CRH şi ACTH. Secreţia de cortizol este scăzută seara târziu şi continuă să scadă în primele
ore de somn, moment în care cortizolul plasmatic poate fi nedetectabil. În timpul orelor 3-5
de somn există o creştere a secreţiei de cortizol dar episoadele secretorii majore încep în orele
6-8 de somn şi apoi încep să scadă pe măsură ce se instalează starea de trezire. Aproape
jumătate din secreţia zilnică de cortizol se secretă în această perioadă. Secreţia de cortizol
scade apoi gradual pe parcursul zilei.
Alterările ritmului circadian sunt produse de modificări ale expunerii la lumină şi ale
timpilor de alimentaţie precum şi de diverse condiţii patologice: stresuri fizice şi psihice,
tulburări ale sistemului nervos central şi hipofizei, sindrom Cushing, boli hepatice,
insuficienţa renală cronică, alcoolismul.
Raspunsul la stres: ACTH și cortizolul cresc la câteva minute după instalarea unui
stres cum ar fi chirurgia, hipoglicemia şi acest răspuns aboleşte ritmul circadian dacă stresul
este prelungit. Răspunsul la stres îşi are originea în sistemul nervos central. Răspunsul la stres
al ACTH-ului şi cortizolului este abolit prin administrarea unor doze mari de glucocorticoizi
şi în sindromul Cushing; responsivitatea secreţiei de ACTH este de asemenea crescută după
203
adrenalectomie.
Inhibiția prin feedback: Mecanismul principal de menţinere a nivelului normal al
cortizolului plasmatic este inhibiţia prin feedback exercitată de cortizol pe secreţia de ACTH
şi CRH. Inhibiţia prin feedback exercitată de glucocorticoizi are loc la nivel hipotalamic şi
hipofizar și este de două tipuri: rapidă și întârziată.
Inhibiţia rapidă depinde de rata de creştere a glucocorticoizilor, nu şi de doza
administrată. Aceasta fază este rapidă (se realizează în decurs de câteva minute) şi tranzitorie
(durează mai puțin de 10 minute) sugerând mediere printr-un mecanism receptor
glucocorticoid noncitosolic. Inhibiţia întarziată este dependentă de doză şi de timp.
Producția de androgeni adrenali la adulţi este de asemenea reglată de ACTH; atât
DHEA cât şi androstendionul au periodicitate circadiană în relaţie cu ACTH-ul şi cortizolul.
Concentrațiile de DHEA și androstendion cresc rapid prin administrarea de ACTH şi sunt
supresate prin administrarea de glucocorticoizi. DHEA sulfat nu are un ritm diurn datorită
clearance-ului metabolic scăzut.
Reglarea secreţiei de mineralocorticoizi se realizează prin mecanisme multiple,
diferite de cele care controlează secreţia glucocorticoizilor. Aceste mecanisme sunt
reprezentate major de sistemul renină-angiotensină şi variaţiile concentraţiei plasmatice ale
Na+ şi K+ şi minor de către ACTH.
Stimulii secreţiei de aldosteron sunt reprezentaţi de scăderea volumului lichidelor
extracelulare şi a volemiei sau scăderea concentraţiei NaCl în lichidul tubular ajuns în
nefronul distal. Aceşti stimuli acţionează pe celulele maculei densa şi determină descărcări de
renină din celulele juxtaglomerulare renale. Renina acţionează asupra angiotensinogenului
convertindu-l în angiotensină I iar pe aceasta acţionează enzima de conversie care generează
angiotensina II. Angiotensina II este cel mai puternic vasoconstrictor natural şi stimulator al
secreţiei de aldosteron.
Variaţiile concentraţiilor plasmatice ale Na+ şi K+ influenţează secreţia aldosteronului.
Astfel hiponatremia şi hiperpotasemia cresc secreţia de aldosteron.
Rolul stimulator al ACTH-ului asupra secrecţiei de aldosteron este minim în
comparaţie cu intervenţia ACTH-ului asupra secreţiei de cortizol sau androgenilor adrenali.
SINDROMUL CUSHING
Etiopatogenic se descriu:
204
- formele familiale care cuprind o serie de sindroame genetice, cum ar fi:
Sindromul McCune-Albright;
Displazia adrenală nodulară primară pigmentară (PPNAD = primary
pigmented nodular adrenal dysplasia) care se întâlnește în cadrul complexului
Carney;
- sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi.
2. Forme dependente de ACTH:
- leziune hipofizară prin adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) -
70% din cazuri;
- leziune hipotalamică cu hipersecreţie de CRH şi consecutiv de ACTH (sindrom
Ițenko - Cushing) - foarte rar, controversat;
- leziune paraneoplazică cu secreţie ectopică de ACTH în: tumori bronşice, timice,
gastrice, pancreatice (15% din cazuri) sau/ şi secreţie de CRH ectopic: tumori intestinale,
pancreatice, hepatice;
- iatrogen prin ACTH exogen;
- sindromul pseudoCushing alcoolic;
- hipercortizolismul din depresiunea nervoasă endogenă;
- hipercorticism reactiv.
În cazul tumorii corticosuprarenale hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia
CRH şi/ sau ACTH se produce hipoplazia până la atrofia adrenalei controlaterale. În formele
dependente de ACTH, apare o hiperplazie corticosuprarenală bilaterală iniţial difuză dar care,
în condiţiile unei stimulări crescute cronice cu ACTH se poate transforma în hiperplazie
micronodulară apoi macronodulară, situaţie în care secreţia corticosuprarenalei devine
autonomă.
Tabloul clinic:
Manifestările clinice ale sindromului Cushing sunt reprezentate în Tabel 1:
205
Declin cognitiv, tulburări de memorie
Disfuncţii gonadale
Tulburări menstruale (oligomenoree, amenoree) 55 – 80
Disfuncţie erectilă 55 – 80
Infertilitate
Musculo — scheletale
Slăbiciune musculară 29 – 90
DMO scăzută, osteoporoză, fracturi de fragilitate 40 – 80
Dureri lombare 40 - 65
Metabolice 30 - 90
Toleranţă inadecvata la glucoză
Diabet zaharat 15 - 19
Litiază renală 10 - 44
Poliurie, polidipsie
Diverse 0 - 21
Dureri abdominale 0 - 33
Exoftalmie
206
Fig. 4 Aspect fenotipic de sindrom Cushing
207
Fig. 5 Vergeturi în Sindromul Cushing
208
tulburări de dinamică sexuală la bărbat și tulburări de ciclu menstrual până la amenoree la
femeie (cortizolul în exces inhibă gonadotropii).
Hipercorticismul instalat la copil determină tulburări de creştere şi sexualizare.
La început creşterea se accentuează pentru ca în final aceasta să se încheie precoce,
ducând la hipotrofie staturală (prin inhibarea GH şi grăbirea maturării cartilajelor de
creştere). La băiat se instalează pseudopubertatea precoce izosexuală, iar la fetiţe,
impregnarea cu steroizi duce la pseudopubertate precoce heterosexuală.
Investigaţii paraclinice:
209
-Testul la CRH, bazat pe faptul că adenoamele hipofizare secretante de ACTH
îşi păstrează capacitatea de a răspunde la CRH, spre deosebire de tumorile cu
secreţie ectopică de ACTH care nu au receptori;
4. Testele imagistice:
În boala Cushing explorarea imagistică de elecţie este rezonanţa magnetică nucleară
(RMN) cu substanţă de contrast (gadolinium), metodă superioară examenului computer-
tomografic (CT) în identificarea adenomului hipofizar.
În situaţia unei suspiciuni de secreţie ectopică de ACTH, evaluarea imagistică
implică: CT, RMN, PET-CT (computer tomografie cu emisie de protoni) şi în cazuri
selecţionate bronhoscopii, endoscopii sau metode înalt performante ca Octreoscan -
scintigrafia cu analogii de somatostatin (111In-pentreotide), FDG PET/ CT, GaDotatoc PET/
CT.
Procedurile imagistice disponibile pentru explorarea leziunilor adrenale cuprind:
ecografia, tomografia computerizată (Fig. 6-9) şi RMN.
Evaluarea imagistică funcţională a patologiei adrenale presupune: scintigrafia cu iod-
colesterol şi PET, iar în cazuri selecţionate evaluarea poate necesita completarea cu
arteriografii şi biopsie ghidată tomografic.
210
Fig. 7 Aspect computer tomografic de carcinom suprarenal
(colecția Dr. Anda Dumitrașcu)
Fig. 8 Aspect computer tomografic de hiperplazie adrenală bilaterală în cadrul unei boli
Cushing (colecția Dr. Anda Dumitrașcu)
211
5. Investigaţii adjuvante:
Hemoleucograma: hemoglobină de regulă normală, dar uneori policitemie;
leucocitele ca număr pot fi normale, dar cu formulă leucocitară modificată, cu
scăderea limfocitelor şi a eozinofilelor; trombocitele sunt crescute;
Ionograma nu este de regulă modificată, dar apariţia hipokaliemiei, datorată
hipersecreţiei excesive de glucocorticoizi, sugerează diagnosticul de sindrom
Cushing prin secreţie ectopică de ACTH sau carcinom adrenocortical; totodată
poate apărea hipercalcemia;
Glicemia a jeun poate fi crescută; diabetul zaharat şi toleranţa inadecvată la
glucoză apar ca o consecinţă a insulinorezistenței şi hiperinsulinismului induse
de excesul de glucocorticoizi;
Lipidograma poate releva creșterea lipemiei și colesterolului;
Investigarea metabolismului proteic relevă creșterea ureei și creatininei.
Diagnosticul pozitiv: sugerat de clinică este confirmat de testele de supresie şi
investigaţiile imagistice.
Diagnosticul diferenţial:
Hipercorticism reactiv – la sportivi, obezi, sarcină.
Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia endogenă, anorexia nervosa.
Alte entităţi: obezitate, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, astenia musculară,
osteoporoza, hirsutismul, tulburările menstruale.
Diagnostic etiologic al sindromului Cushing:
I – Forme independente de ACTH:
1. Tumora adrenală se caracterizează prin:
Evoluţie relativ rapidă
Cortizol plasmatic excesiv crescut, cu ritm circadian inversat
Androgeni plasmatici crescuţi
Posibil aldosteron crescut
ACTH scăzut
Răspuns negativ la testele dinamice: DXM 8mgx2 - cortizolul plasmatic nu scade sub
50% din valoarea iniţială
Examen CT: tumora adrenală unilaterală cu atrofia adrenalei controlaterale.
2. Displazia micronodulară adrenocorticală bilaterală – forma familială (Carney) sau
sporadică):
Răspuns negativ la teste dinamice: DXM 8mgx2
ACTH scăzut
Examen CT: adrenale hipertrofiate bilateral
În formă familială: tumori mezenchimale (mixoame atriale), pete pigmentare cutanate,
tumori ale nervilor periferici, alte tumori: de sân, testiculare, adenoame hipofizare
secretante de GH, etc.
3. Sindrom Cushing iatrogen:
Anamneză
Examen CT: adrenalele atrofiate
Cortisol plasmatic scăzut, ACTH supresat în contrast cu aspectul clinic
212
Androgeni plasmatici crescuţi
Aldosteron mai puţin crescut
Răspuns pozitiv la probe dinamice: DXM 8mgx2 - cortizolul plasmatic scade cu peste
50% din valoarea inițială)
Examen CT: microadenom hipofizar şi hiperplazie adrenală bilaterală
2. Sindromul secreţiei ectopice de ACTH:
Evoluţie rapidă – cu hiperpigmentare, astenie, HTA; pregnantă este simptomatologia
tumorii
ACTH excesiv, uneori cu forme de tip big-ACTH (rezultate din fragmentarea incompletă
a POMC din tumori)
Alcaloză hipokalemică
Răspuns negativ la probe dinamice: DXM 8mgX2 (5% pozitiv)
3. ACTH exogen – anamneză
4. Hipercorticismul reactiv:
Semne clinice minore
Cortizol plasmatic moderat crescut cu ritm circadian păstrat
Răspuns pozitiv la supresia la Dexametazonă overnight.
5. Hipercortizolismul din depresia endogenă:
Clinic semne minore
Cortizol plasmatic crescut
Ritmul circadian al cortizolului poate fi păstrat sau pierdut
Răspunsul la proba de supresie poate fi negativ
Răspuns normal al cortizolului la hipoglicemia indusă de insulină
Răspuns scăzut al ACTH-ului la stimularea cu CRH (corticotrofele răspund adecvat la
feedback-ul nivelurilor crescute de cortizol)
Toate anomaliile dispar după vindecarea depresiei fără insuficienţă tranzitorie a axului.
6. PseudoCushing alcoolic:
Aspect clinic de Cushing la un pacient consumator cronic de etanol
Creşterea nivelului plasmatic şi urinar al steroizilor adrenali
Pierderea ritmului circadian al cortizolului
Răspuns negativ la proba de supresie
214
Fig. 10 a,b Aspect macroscopic de adenom corticosuprarenal –
piesa operatorie (a) și secțiune prin piesă (b) (colecția Dr. Sorin Păun)
215
Dintre aceştia metiraponul şi ketoconazolul sunt mai eficace şi mai bine tolerați faţă de
aminoglutetimid.
Metiraponul inhibă 11 β-hidroxilaza şi poate avea ca reacţii adverse hipokaliemie,
edeme, hipertensiune, efecte adverse gastrointestinale.
Ketoconazolul este un derivat de imidazol cu activitate antifungică, extrem de eficient
în terapia hipercortizolismului. În cursul terapiei cu ketoconazol, trebuie monitorizată funcţia
hepatică, datorită riscului de citoliză. Alte reacţii adverse includ: efecte gastrointestinale,
prurit, rush, ginecomastie. Se începe cu o doză de 200-400 mg/ zi, cu creştere progresivă,
doza maximă fiind de 1200 mg/ zi.
- Mitotanul (o,p'-DDD) este un agent terapeutic cu efecte adrenolitice, care controlează
eficient hipercortizolismul, dar al cărui efect se instalează lent și care asociază importante
reacții adverse digestive, neurologice (ataxie, astenie), dislipidemie, insuficiența adrenală.
Medicația se administrează sub controlul atent al mitotanemiei.
- Recent a fost aprobat în tratamentul bolii Cushing un nou agent terapeutic, Pasireotidul, un
analog de somatostatin, cu spectru larg, cu afinitate de legare pentru subtipurile 1,2,3 şi 5 de
receptori de somatostatin, care se anunţă a avea efecte promiţătoare anti-tumorale în boala
Cushing;
- Agoniştii dopaminergici (Cabergolina) pot fi uneori o alternativă terapeutică.
CORTICOTERAPIA
Definiţie:
216
1. Boli reumatice severe şi colagenoze:
- poliartrită reumatoidă;
- reumatismul poliarticular acut;
- lupusul ertematos sistemic;
- polimiozită şi dermatomiozită;
- periarterită nodoasă;
- arterită temporală;
- granulomatoză Wegener;
- osteoartrite inclusiv artrită acută gutoasă;
- miastenia gravis.
2. Boli respiratorii:
- astm bronşic;
- alveolită fibroasă;
- tuberculoză pulmonară (forme grave).
3. Boli gastrointestinale şi hepatice:
- colită ulceroasă;
- boala Chron;
- hepatită cronică activă severă;
- ciroză hepatică
- hepatită alcoolică.
4. Boli renale:
- sindrom nefrotic;
- glomerulonefrită cu evoluție rapid progresivă;
5. Boli hematologice:
- anemia hemolitică autoimună;
- purpura trombocitopenică idiopatică;
- agranulocitoza.
6. Boli neoplazice:
- leucemii (limfocitară sau mieloidă, acută sau cronică);
- limfoame;
- carcinom de sân şi prostată.
7. Infecţii (cazuri selecţionate):
- febra tifoidă;
- anumite encefalite.
8. Reacţii alergice grave:
- şocul anafilactic;
- dermatoze alergice grave (sindrom Steven-Johnson, necroliza epidermică);
- rinita alergică şi astmul bronşic alergic;
- reacţii alergice la medicamente.
9. Boli oftalmologice cu componentă inflamatorie sau alergică.
10. Boli dermatologice
11. Şoc cardiogen, septic, hemoragic
12. Alte indicaţii:
- hipercalcemie;
- transplant de organe;
- edem cerebral.
217
utilizarea acestor preparate trebuie să ţină seama întotdeauna de raportul dintre beneficiul şi
riscul terapeutic.
Folosirea corticoterapiei în doze mari timp îndelungat poate induce un sindrom
Cushing iatrogen caracterizat prin: obezitate facio-tronculară, hipotrofie musculară, striuri
cutanate roz-violacee, accentuarea pilozităţii, acnee, hipertensiune arterială, hiperglicemie,
osteoporoză, tulburări menstruale şi disfuncţie erectilă, tulburări de dispoziţie şi personalitate,
la care se poate asocia insuficienţă suprarenală secundară (manifestă la întreruperea
corticoterapiei).
În afara dereglărilor endocrine menţionate, glucocorticoizii pot produce şi alte efecte
adverse, consecinţa acţiunilor fiziologice sau farmacologice:
- inducerea unui diabet cortizolic sau activarea unui diabet latent în condiţiile unei
predispoziţii genetice;
- modificări catabolice proteice care pot interesa:
# tegumentele (striuri atrofice roz-violacee);
# vasele (friabilitate vasculară cu sindrom hemoragipar, striri violacee
la
nivel facial);
# oasele (osteoporoză, necroză aseptică de cap femural);
# muşchii (― miopatie cortizonică‖ cu atrofie musculară).
- retenţie hidrosalină manifestată prin edeme şi hipertensiune;
- ulcer gastric sau duodenal sau pancreatită acută;
- tulburări psihice prin stimularea sistemului nervos central, hipertensiune
intracraniană
benignă;
- la femei pot apărea semne de virilizare;
- la copii, cortizonicele pot diminua creşterea,
- la nivelul ochiului pot apărea glaucom sau cataractă subcapsulară posterioară;
Cortizonicele utilizate ca medicament pe cale sistemică au acţiune inhibitorie
hipotalamo-hipofizară în primul rând pe ACTH dar şi pe alţi tropi hipofizari (gonadotropi,
TSH). Inhibiţia hipofizară prin feed-back negativ specific sau nespecific depinde de doza şi
durata tratamentului dar mai ales de preparatul folosit:
Cortizol:
Cortizon:
219
Prednisolon:
Prednison:
Dexametazona:
220
Betametazona:
221
Reguli generale referitoare la doză:
Tratamentele care au drept scop substituţia corticoizilor absenţi vor fi instituite quo ad
vitam.
Tratamentele stărilor de urgenţă sunt de scurtă durată, în mod normal până la rezolvarea
urgenţei medicale.
Tratamentul bolilor inflamatorii, autoimune şi proliferative este de lungă durată - în aceste
cazuri cortizonicele induc perioade de remisiune ale bolii.
222
Reguli privind oprirea tratamentului: Se referă la tratamentele prelungite şi în doze
mari. Este interzisă suspendarea bruscă a tratamentului. Dozele se reduc progresiv şi lent
până la atingerea dozei de iniţiere, doză care poate fi perpetuată ca tratament cronic şi se
poate administra discontinuu.
În concluzie, corticoterapia reprezintă o medicaţie absolut necesară în multiple
afecţiuni redutabile dar utilizarea preparatelor cortizonice trebuie să ţină seama de o serie de
precauţii, astfel încât beneficiul teraputic să fie evident şi să depăşească riscurile.
223
Tulburări de ritm cardiac determinate de hipopotasemie: prelungirea
intervalului QT care se asociază uneori (mai ales sub acţiunea diureticelor care
scad şi mai mult potasiul) aritmiile ventriculare precum: torsada de vârfuri sau
fibrilaţie ventriculară. Uneori tulburarea acută de ritm cardiac poate reprezenta
debutul clinic al sindromului.
Investigaţii paraclinice:
224
scintigrafie suprarenală cu iod-colesterol, tomografie computerizată, RMN.
Testele imagistice de tip computer tomograf (Fig. 13) sau RMN (preferabil cu
rezoluţie înaltă) sunt recomandate tuturor pacienţilor care au teste de screening, respectiv
teste de confirmare pozitive pentru hiperaldosteronismul primar.
Cateterizarea venelor adrenale este indicată în toate situaţiile când este necesar
diagnosticul diferenţial între boala unilaterală (adenom) și cea bilaterală (hiperplazie adrenală
bilaterală, microadenoame sau macroadenoame bilaterale) și se preconizează tratamentul
chirurgical.
4. Coarctaţia de aortă
HTA estrogen - indusă
2. HTA mediată prin mineralocorticoizi – de alte cauze:
Hiperaldosteronismul primar;
Sindromul Cushing;
Sindromul adrenogenital congenital – deficit de 11 beta şi 17 alfa hidroxilază;
Deficienţa de 11 hidroxisteroid dehidrogenază;
Exogenă: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi.
225
Evoluţia sindromului Conn: persistenţa HTA la 25% dintre pacienţi postoperator.
Complicații:
Prognostic:
226
INCIDENTALOMUL ADRENAL
Definiţie:
Consensul NIH din 2003 recomandă pentru toţi pacienţii cu incidentaloame adrenale:
efectuarea testului de supresie la dexametazonă 1mg
dozarea metanefrinelor plasmatice
pentru pacienţii hipertensivi, ionograma serică şi stabilirea raportului
aldosteron plasmatic/ activitate reninică plasmatică.
În cazul pacienților cu sindrom Cushing subclinic valorile cortizolului plasmatic și
urinar pot fi în limite normale dar nu se supresează suficient după efectuarea testului cu 1 mg
Dexametazonă overnight. Se pot efectua teste de confirmare care constau în măsurarea
ACTH-ului plasmatic sau administrarea de Dexametazona 8 mg timp de 2 zile.
Diagnosticul de feocromocitom trebuie confirmat de prezența concentrațiilor crescute
de catecolamine fracționate și metanefrine/ normetanefrine în plasmă sau în urină sau în
ambele dacă este posibil.
Hiperaldosteronismul primar trebuie suspectat în cazul pacienților cu HTA și
hipopotasemie, hipertensiune rezistentă, incidentalom adrenal și HTA, instalarea HTA la
vârstă tânără (<20 ani), HTA severă (>=160 sistolică și >=100 diastolică) și ori de câte ori se
are în vedere HTA secundară. La pacienții cu hiperaldosteronism primar suspectat
screeningul începe cu măsurarea (între 8 și 10 dimineața) a concentrației plasmatice a
aldosteronului și a activității reninice plasmatice. Un raport aldosteron/ renină crescut nu este
el însuși diagnostic pentru hiperaldosteronismul primar și trebuie confirmată secreția
inadecvată de aldosteron (vezi hiperaldosteronismul primar).
227
Investigații imagistice în incidentaloame:
228
unilateral hipodens (<10 UH) și morfologie normală a glandei adrenale controlaterale.
Totuși, în multe cazuri, CT poate arăta aspect normal al glandelor adrenale, minimă
hipertrofie unilaterală a glandei adrenale, microadenoame unilaterale (<=1 cm) sau
macroadenoame bilaterale. În aceste cazuri sunt necesare teste aditionale pentru determinarea
sursei excesului de aldosteron.
Washout ≥ 50%/ 10 < 50% în 10 < 50% în 10 min < 50% în 10 min
min min
Necroză Rară Frecventă Hemoragii, arii chistice Hemoragii
229
Algoritm pentru evaluarea pacientului cu
incidentalom adrenal
Anamneză, examen clinic
Dozari hormonale (test de supresie la dexametazonă, metanefrine, aldosteron/renină)
Tratament:
INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ
230
Tabel 3. Cauze de insuficienţă adrenală primară - adaptat după Betterle C et al., 2011;
Bornstein SR, 2009
Autoimunitate Izolată
Sindrom poliglandular autoimun tip I
Sindrom poliglandular autoimun tip II
Sindrom poliglandular autoimun tip IV
Leziuni maligne Metastaze
Limfoame
Hemoragii suprarenale
Infecţii TBC
Micoze – histoplasmosis,
coccidioidomycosis
HIV
CMV
Adrenoleukodistrofie
Hiperplazie adrenală congenitală
231
Tabel 4. Alte manifestări asociate cu sindromul poliglandular autoimun tip I
adaptat după Betterle C et al., 1998
Manifestări endocrine Hipotiroidism
Diabet zaharat tip 1
Hipogonadism hipergonadotrop
Deficit de hormon de creştere
Diabet insipid
Manifestări cutanate şi mucoase Vitiligo
Alopecie
Displazie ectodermală — la nivelul
smalţului unghiilor
Keratoconjunctivită
Manifestări digestive Hepatită autoimună
Insuficienţă pancreatică exocrină
Enteropatie cu pierdere de proteine
Atrofie gastrică cu anemie pernicioasă
Altele Poliartrită reumatoidă seropozitivă
Distrofie musculară progresivă
Asplenie
232
Tabel 5. Alte manifestări întâlnite în sindromul poliglandular autoimun tip II -
adaptat după Foster G, 1999
Manifestări endocrine Hipogonadism hipergonadotrop
Hipopituitarism
Diabet insipid
Manifestări digestive Boala celiacă
Manifestări cutanate Vitiligo
Alopecie
Altele Purpură trombocitopenică idiopatică
Miastenia gravis
Boală Parkinson
Poliartrita seronegativă
234
Dozele necesare variază, se începe cu o doză unică de 0,1 mg/zi dimineaţa şi se
modifică în funcţie de necesarul pacientului. Ajustarea dozei se face pe baza datelor clinice şi
paraclinice (ionograma).
Medicaţia steroidă anabolizantă: se pot utiliza hormoni steroizi anabolizanţi derivaţi
ai hormonilor androgeni (Decanofort, Decadurabolin, Naposim, Madiol, etc.) sau DHEAS în
doze de 30-50 mg pe zi.
Regimul alimentar trebuie să fie normosodat, echilibrat, hiperproteic, hiperglucidic,
cu evitarea alcoolului şi a alimentelor conservate, iar regimul de viaţă trebuie să aibă în
vedere evitarea eforturilor fizice şi a stresurilor de orice fel.
CRIZA ADDISONIANĂ (insuficienţa corticosuprarenală acută) - poate apărea pe
parcursul evoluţiei insuficienţei corticosuprarenale cronice sau ca modalitate de debut a ei.
Criza poate fi provocată de:
- suprasolicitări fizice şi psiho-intelectuale;
- boli intercurente;
- tulburări digestive;
- modificări termice bruşte;
- traumatisme accidentale sau chirurgicale;
- tratamente intempestive (laxative, diuretice);
- întreruperea voluntară de către pacient a terapiei substitutive.
Clinic: episodul acut este precedat de accentuarea bruscă a semnelor preexistente:
agravarea melanodermiei şi asteniei, adinamie, prăbuşire tensională, scădere ponderală
rapidă.
Hipotensiunea este prezentă şi în condiţii de clinostatism şi poate fi suficient de
severă încât să determine colaps vascular. Pacienţii asociază greaţă, vărsături şi
dureri abdominale care pot mima un abdomen acut chirurgical. Pot aparea
hipertemie şi deshidratare.
Asocierea şocului hipovolemic, hipoglicemiei, tulburărilor hidroelectrolitice
severe (hiponatremie, hiperpotasemie) pot duce la comă şi deces în lipsa tratamentului
specific.
Investigaţiile de laborator arată perturbări majore ale echilibrului hidroelectrolitic cu:
hemoconcentraţie, hiponatriemie severă, hiperkalemie precum şi hipoglicemie,
hiperazotermie, acidoză. Cortizolul plasmatic este prăbuşit.
Diagnosticul pozitiv sugerat de anamneză şi examenul clinic este confirmat de
laborator.
Aplicarea tratamentului este precedată de măsurarea cortizolului plasmatic şi a
analizelor biochimice, dar nu este condiţionată de aflarea rezultatelor, deoarece în lipsa unui
tratament rapid şi eficient evoluţia este spre comă şi deces.
Tratamentul crizei addisoniene reprezintă o urgenţă majoră şi îşi propune
substituţia glucocorticoidă, corectarea deshidratării şi a dezechilibrelor electrolitice,
precum şi tratamentul cauzei declanşatoare a decompensării.
Tulburările electrolitice, hipotensiunea, deshidratarea şi hipoglicemia se
corectează prin perfuzii endo-venoase cu soluţie gluco-salină 5-10%, 2-3 1/ zi, doză de
120 ml/ kgc la sugar şi 50 ml/ kgc la adult, alături de substituţia
glucocorticoidă.
Terapia glucocorticoidă constă în administrarea a 100 mg hemisuccinat
hidrocortizon i.v. în bolus, repetat din 6 în 6 ore în prima zi, urmat de 100-200 mg de
hemisuccinat de hidrocortizon pe zi (administrat în 4 doze fracţionte) până la
iniţierea tratam entul ui per os. La acest e doze farm acologice, glucocorticoizii
au şi efect mineralocorticoid, astfel încât de regulă, nu este necesară şi administrarea
de mineralocorticoizi.
235
Dozele zilnice se ajustează în funcţie de starea pacientului. Dozele injectabile
se scad progresiv, cu o treime din doza zilei precedente, după ce starea clinică a
pacientului s-a ameliorat şi apoi se continuă cu tratamentul per oral.
Când doza de hemisuccinat de hidrocortizon a scăzut la 100 mg/ zi, este regulă
necesară şi asocierea substituţiei mineralcorticoide.
Doar în cazuri extreme se folosesc vasopresoare (pentru combaterea colapsului) sau
soluţii bicarbonatate (pentru combaterea acidozei). Administrarea de antibiotice cu spectru
larg este necesară numai în cazul în care febra nu cedează după supleerea cortizonică.
Tratamentul factorilor determinanţi este obligatoriu.
Bolnavul trebuie încălzit şi supravegheat până la ieşirea din criză.
SINDROMUL ADRENOGENITAL
Clinica: Fiecare deficit enzimatic conturează o formă clinică de sine stătătoare, dar
toate au ca numitor comun sindromul de androgenizare sau de virilizare.
La sexul feminin excesul de androgeni apărut în viaţa intrauterină afectează procesul
de sexualizare, fetiţa prezentând la naştere un pseudohermafroditism feminin.
Malformarea OGE a fost clasificată de Prader în 5 tipuri:
236
Prader I: hipertrofie de clitoris;
Prader II: hipertrofie de clitoris şi fuziunea parţială a labiilor mari;
Prader III: hipertrofie de clitoris importantă, fuziune postero-anterioară marcată a
labiilor mari cu deschidere comună a uretrei şi vaginului sub formă de sinus urogenital;
Prader IV: hipertrofie de clitoris cu aspect de penis mic, fuziunea completă a mari cu
aspect scrotal, deschiderea vaginului în uretră şi deschiderea uretrei la baza penisului (aspect
de penis mic cu hipospadias şi criptorhidie bilaterală);
Prader V: aspect masculin al organelor genitale externe, cu penis normal sau
hipoplazic, deschiderea uretrei la capătul penisului, fără testicule palpabile în scrot.
Gonada feminină şi organele genitale interne sunt edificate după model feminin.
La sexul masculin la naştere se constată: hiperpigmentarea zonei genitale și penis de
dimensiuni ceva mai mari, care în jurul vârstei de 2-3 ani ia aspect dizarmonic faţă de
testicule care rămân mici, hipotrofice.
Deficitul de 21-hidroxilază: Deficitul de 21 hidroxilază reprezintă forma cea mai
frecvent întalnită a hiperplaziei adrenale congenitale, incidenţa sindromului fiind de un caz la
5000-15000 de nou-născuţi, aceasta fiind mai mare în zonele cu migrare populaţională
redusă, unde riscul consangvinităţii este mai mare, cum ar fi la eschimoşii din Alaska, unde
incidenţa este de un caz la 300-700 de naşteri.
Există mai multe forme ale deficitului de 21 hidroxilază: forma simplă virilizantă,
forma cu pierdere de sare şi forma non-clasică sau cu debut tardiv.
Forma simplă virilizantă reprezintă aproximativ 25% din cazurile cu deficit de 21
hidroxilază. Aceşti pacienţi au alterată etapa de hidroxilare a progesteronului şi 17OH
progesteronului la nivel adrenal, ceea ce determină creşterea producţiei de progesteron şi
17OH progesteron şi reducerea sintezei de cortizol. Ca o consecinţă a scăderii sintezei de
cortizol, hipersecreţia de ACTH detemină stimularea sintezei de precursori adrenali, inclusiv
androgeni adrenali, în amonte de bariera enzimatică. Astfel, pacienţii prezintă concentraţii
plasmatice crescute ale 17OH progesteronului, 21 deoxicortizolului, progesteronului,
androstendionului şi testosteronului.
Expunerea la androgeni adrenali în viaţa intrauterină determină grade variate de
pseudohermafroditism feminin, în funcţie de momentul expunerii. Expunerea la androgeni
adrenali înainte de săptămâna a 12-a de gestaţie determină ambiguitate la nivelul organelor
genitale externe, în timp ce după a 12-a săptamană de gestaţie androgenii adrenali determină
doar clitoromegalie. La baieţi poate fi prezent la naştere un penis mărit şi uşor
hiperpigmentat.
Postnatal, sinteza de testosteron la nivel adrenal şi conversia androstendionului la
testosteron în ţesuturile periferice determină la pacienţii netrataţi persistenţa sindromului de
androgenizare, cu maturare osoasă rapidă şi închiderea precoce a cartilajelor de creştere,
având drept rezultat reducerea taliei finale.
În aproximativ 75% din cazurile de deficit de 21 hidroxilază este afectată nu numai
sinteza de cortizol ci şi sinteza de aldosteron. Datorită deficitului concomitent de aldosteron,
pacienţii prezintă crize de pierdere de sare cu hiponatremie, hiperkalemie, acidoză metabolică
şi colaps vascular. Masculinizarea organelor genitale externe e mai severă ca în forma
virilizantă simplă.
Există forme cu debut tardiv al deficitului de 21 hidroxilază sau forme non-clasice, în
care nu sunt prezente semne de virilizare la naştere şi în care semnele excesului androgenic
apar în ultima parte a copilariei sau la adolescenţă (acnee, hirsutism, tulburări menstruale),
simptomatologie ce poate fi similară cu cea întalnită în sindromul ovarului polichistic
virilizant.
Pe baza studiilor hormonale şi genetice, s-a dovedit că forma non-clasică a deficitului
de 21 hidroxilază este cea mai frecventă afecţiune cu transmitere autosomal recesivă la om,
237
incidenţa ei fiind de 0,1-0,2% în toate grupurile etnice. La unele populaţii, cum ar fi evreii
Ashkenazi, incidenţa este mai mare (3-4%), ca şi la hispanici (1-2%).
În ceea ce priveşte genetica deficitului de 21 hidroxilază, gena care codează enzima
CYP21 se află pe braţul scurt al cromozomului 6, în vecinatatea complexului major de
histocompatibilitate (HLA). În particular, HLA Bw47 este mai frecvent asociată cu forma cu
pierdere de sare, HLA Bw51 cu forma simplă virilizantă, iar HLA DR1, B14 apare mai ales la
pacienţii cu forma non-clasică de boală.
Enzima CYP21 face parte din familia citocromului P450, se află la nivelul reticulului
endoplasmic şi este NADPH dependentă prin intermediul unei flavoproteine, P450 reductaza.
Două gene care codifică 21 hidroxilaza sunt localizate la nivelul cromozomului 6, între HLA-
B şi HLA-DR: o genă CYP21 funcţională şi o genă nefuncţională CYP21P sau pseudogenă.
Gena CYP21 se află în tandem cu gena pentru complement (C4) şi cu o genă pentru matricea
proteică extacelulară (tenascin X) în secvenţa C4A, CYP21P, XA, C4B, CYP21, XB, iar
acest locus este unul dintre cele mai complexe şi polimorfice ale genomului uman.
Din punct de vedere clinic, suspiciunea de deficit de 21 hidroxilază trebuie luată în
considerare la nou-născuţii cu ambiguitate a organelor genitale externe, crize de pierdere de
sare sau hipotensiune.
La fetiţe are loc o virilizare activă permanentă, cu: dezvoltare staturală iniţială dar
prin închiderea precoce a cartilajelor de creştere, în final rezultă o hipotrofie staturală,
scheletul şi masa musculară dezvoltate după model android; pacientele prezintă acnee,
virilism pilar și îngroşarea vocii, şi în final un aspect dizarmonic asociat cu tulburări
majore psihice şi de adaptare. Nu apar în schimb telarha și menarha.
La băieţi – sindromul de virilizare se manifestă printr-o pseudopubertate precoce cu
pilozitate pubiană precoce, macrogenitosomie, hiperpigmentarea organelor genitale
externe dar cu testicule de dimensiuni scăzute.
Paraclinic este necesară determinarea 17OH progesteronului înainte şi după
stimularea cu ACTH exogen permite separarea pacienţilor cu forma clasică şi non-clasică de
boala de purtătorii heterozigoţi şi de indivizii normali.
Valorile 17OH progesteronului după stimulare cu ACTH sunt constant crescute la
pacienţii cu forma clasică şi non-clasică de boală (în general peste 35nmo/ l), în timp ce
pacienţii heterozigoţi au după stimulare valori ale 17OH progesteronului cuprinse între 10 şi
30 nmol/ l.
240
Diagnostic pozitiv:
Sindrom adrenogenital congenital – nou-născut cu organe genitale externe ambigue
dar cu:
- test Barr pozitiv şi cariotip 46 XX
- androgeni crescuţi supresibili după proba de supresie cu DXM overnight
- tipul deficitului enzimatic se precizează dozând hormonii din amontele defectului
enzimatic.
Sindrom adrenogenital congenital cu debut tardiv – nivelul androgenilor creşte
patologic doar după stimulare cu ACTH.
Sindrom adrenogenital dobândit: sindrom de virilizare cu andogeni nesupresibili la
proba de supresie cu DXM overnight iar examenul CT care evidenţiază tumora adrenală.
Diagnosticul diferenţial se face cu alte forme de intersexualitate și cu pubertatea
precoce vera.
Tratamentul sindromul adrenogenital depinde de forma clinică:
A. Tratamentul hiperplaziei adrenale congenitale
În deficitul de 21-hidroxilază, substituţia de elecţie se face cu Hidrocortizon, în doze
de atac – 10-15 zile – de 30 mg/ mp suprafaţă corporală şi zi şi de întreţinere de 18-25
mg/mp/zi, administrat în trei prize; asocierea Dexametazonei permite supresia importantă a
secreţiei de ACTH dar datorită efectului ei de inhibare a creşterii, utilizarea sa este limitată.
Dexametazona poate reprezenta însă un tratament eficient în deficitul parţial de 21-
hidroxilază cu expresie tardivă.
Corticoterapia cronică necesară acestor pacienţi poate afecta scheletul, atât prin
mecanism direct cu inhibarea osteoclastelor, cât şi indirect prin scăderea marcată a
androgenilor suprarenali care au efect anabolic pe os, cu apariția osteoporozei. Markerii osoşi
sunt modificaţi în acest sens: osteocalcina, marker de formare osoasă este scăzută, iar
telopeptidului C terminal, marker de resorbţie este crescut.
În formele severe cu pierdere de sare, tratamentului cortizolic i se adaugă şi substituţia
cu mineralocorticoizi – Fludrocortizon în doze de 0,25-2 mg. Când pierderile de sare sunt
masive devine necesară suplimentarea regimului normosodat cu 2-4 g de sare pe zi.
În caz de accident acut de carenţă cortizolică se administrează i.v. – în perfuzie
normosalină cu glucoză 5-10% aproximativ 120 ml/kgc/zi – 100 mg de Hemisuccinat de
hidrocortizon iniţial, doză repetată la fiecare 8-10 ore.
Tratamentul substitutiv adrenal şi supresiv hipofizar poate fi însoţit şi de tratament cu
antiandrogeni - cel mai uzitat fiind Cyproteronul acetat în doze variabile, între 10 şi 50 mg/
zi.
Tratamentul medical este aproape întotdeauna însoţit de tratament chirurgical care
urmăreşte reabilitarea morfofuncţională a organelor genitale externe, în consens cu sexul
genetic, gonadal şi al organelor genitale interne, până la vârsta de 2 ani.
Screeningul neonatal pentru hiperplazia adrenală congenitală s-a introdus pentru a
preveni decesul nou-născutului prin criză de pierdere de sare şi atribuirea greşită a sexului
masculin fetiţelor cu virilizare severă. Screeningul se realizează prin dozarea 17 OH
Progesteronului în sânge uscat recoltat pe hârtie de filtru din călcâi între 48 şi 72 de ore de
viaţă. Nou născuţii afectaţi prezintă valori ale 17 OH Progesteronului ce depăşesc 300 nMoli
/1(10,000 ng/dl), în condiţiile în care valorile normale sunt sub 3 nmoli/ 1 (100 ng/ dl).
B. Tratamentul sindromului adrenogenital dobândit urmăreşte ablaţia chirurgicală a
tumorii adrenale şi anularea efectelor intoxicaţiei androgene la nivelul receptorilor folosind
terapia cu antiandrogeni de tipul Cyproteronului, Flutamidei sau Spironolactonei.
241
Bibliografie:
1. Skandalakis JE, GLC, Weidman TA, Foster RS Jr., Kingsnorth AN, Skandalakis LJ,
Skandalakis PN, Mirilas PS. Skandalakis' Surgical Anatomy: The Embryologic and
Anatomic Basis of Modern Surgery, 2004, Paschalidis Medical Publications.
2. Vinson GP, Pudney JA, Whitehouse BJ. The mammalian adrenal circulation and the
relationship between adrenal blood flow and steroidogenesis. J Endocrinol. 1985;
105(2): 285-94.
3. Okamoto M, Takemori H. Differention and zonation of the adrenal cortex. Curr Opin
Endocrinol Diab. 2000; 7:122-127.
4. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology. Eight
edition. 3:423-424.
5. Dumitrache C. Endocrinologie de la A la Z – dicţionar enciclopedic. Editura Naţional,
2008.
6. Carroll TB, Aron DC, Findling JW et al. Glucocorticoids and Adrenal Androgens in
Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 9th Edition, Gardner DG, Shoback D.
McGraw-Hill Lange. 2011; 312-23.
7. Cavagnini F, Giraldi FP. Adrenal causes of hypercortisolism, in Endocrinology, 5th
Edition, DeGroot LJ, Jameson L. Elsevier. 2006; 2353-86.
8. Carney JA, Young WF Jr. Primary pigmented nodular adrenocortical disease and its
associated conditions. Endocrinologist. 1992; 2: 6-21.
9. Nieman LK, Biller BM, Findling JW et al. The Diagnosis of Cushing’s syndrome: An
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(5):
1526-40.
10. Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM et al. Treatment of Adrenocorticotropin-
Dependent Cushing’s Syndrome: A Consensus Statement. J Clin Endocrinol Metab.
2008; 93(7): 2454-62.
11. Schmid HA. Pasireotide (SOM230): development, mechanism of action and potential
applications. Mol Cell Endocrinol. 2007; 286 (1-2): 69-74.
12. Axelrod L. Glucocorticoid Therapy in Endocrinology Adult and Pediatric, 6th edition,
Jameson JL, De Groot LJ, Eds. Philadelphia: Elsevier Sauders, 2010.
13. Niculescu D. Corticoterapia in Adrenala, sub Redacţia Cătălina Poiană, Ed. Ars
Docenti, 2013; 455-466.
14. Arlt W. Afecțiunile glandei corticosuprarenale în Harrison Endocrinologie, Jameson
LJ, Editura All, 2014; 111-4.
15. Cârșote M, Trifănescu R. Hiperaldosteronismul primar în Adrenala, sub redacția
Poiană C, Editura Ars Docenti, 2013; 201-44.
16. Poiană C, Cârșote M, Chiriac C et al. Hypokalemic tetraplegia caused by aldosterone
secreting adrenal tumor - from particular to general. Revista Romană de
Endocrinologie și Metabolism. 2008; 7 (3):95-109.
17. Schirpenbach C, Reincke M. Screening for primary aldosteronism. Best Practice and
Research Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006; 20 (3).
18. Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J
Med. 2007; 356:601.
19. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD et al. Management of the clinically
inapparent adrenal mass (― Incidentaloma― ). Ann Intern Med. 2003; 138:424.
20. Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I et al. AME position statement on adrenal
incidentaloma. Eur J Endocrinol. 2011; 164:851.
21. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy.
Study Group on Adrenal Tumors of the Italian society of endocrinology. J Clin
Endocrinol Metab. 2000; 85:637.
242
22. Betterle C, Morlin L. Autoimmune Addison’s disease. Endocrine Rev. 2011; 20: 161-
72.
23. Bornstein SR. Predisposing Factors for Adrenal Insufficiency. N Engl J Med. 2009;
360: 2328-39.
24. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J
Clin Endocr Metab. 1998; 83: 1049-55.
25. Forster G, Krummenauer F, Kuhn I et al. Polyglandular autoimmune syndrome type
II: epidemiology and forms of manifestations. Deusch Med Wochenschr. 1999; 124
(49):1476-81.
26. Mulligan TM, Sowers JR. Hyperpigmentation, vitiligo and Addison’s disease. Cutis.
1985; 36 (4): 317-8.
27. Pang S. Congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997. 26:
853–891.
28. Kuhnle U, Chow D, Rapaport R, Pang S, Levine LS, New MI.
The 21-hydroxylase activity in the glomerulosa and fasciculata of the adrenal cortex
in congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981; 52: 534-544.
29. Carroll MC, Campbell RD, Porter RR. Mapping of steroid 21-hydroxylase genes
adjacent to complement component C4 genes in HLA, the major histocompatibility
complex in man. Proc Natl Acad Sci USA. 1985; 82:521–525.
30. White PC, Tusie-Luna MT, New MI, Speiser PW. Mutations in steroid 21-
hydroxylase (CYP21). Hum Mutat. 1994; 3:373–378.
31. Bachega TASS, Brenlha EML, Billerbeck AEC, Marcondes JAM, Madureira G, Ivo
Arnhold IJP, Mendonca BB. Variable ACTH-Stimulated 17-Hydroxyprogesterone
Values in 21-Hydroxylase Deficiency Carriers Are Not Related to the Different
CYP21 Gene Mutations J. Clin. Endocrinol. Metab. Feb 2002; 87: 786-790.
32. Consensus Statement on 21-hydroxilase deficiency from The Lawson Wilkins
paediatric Endocrine Society and The European Society for paediatric Endocrinology.
JCEM. 2002; 87(9): 4048-53.
243
MEDULOSUPRARENALA
Dan Niculescu
Anatomie
Medulosuprarenala ocupă partea internă a glandelor suprarenale, două glande pereche aflate
la polii superiori renali (vezi şi capitolul “Cortexul adrenal”). Este complet înconjurată de corticală iar
aportul sangvin provine în mare parte din corticală, prin intermediul sistemului port cortico-medular.
Importanţă funcţională are şi inervaţia simpatică prin fibre preganglionare provenite din ganglionul
celiac.
Fiziologie
244
Fig. 1 Sinteza catecolaminelor
DBH = dopamin-β-hidroxilaza; DOPA = dihidroxifenil alanină; PNMT =
feniletanolamin N-metil transferaza
245
Fig. 2 Metabolizarea catecolaminelor
A = adrenalina; COMT = catecol-O-metil transferaza; DA = dopamina; MAO =
monoaminoxidaza; NA = noradrenalina; SULT = sulfotransferaza; VMA = acid vanilil
mandelic
246
Patologia sistemului cromafin
Terminologie
Orice ţesut cromafin poate suferi o transformare tumorală, benignă sau malignă. În funcţie de
localizare, tumora respectivă poartă diferite denumiri.
Tumora medulosuprarenalei se numeşte feocromocitom. Pentru că medulosuprarenala poate
fi considerată un paraganglion tumora acesteia mai poartă numele de paragangliom adrenal, denumire
rar folosită.
Tumorile extrasuprarenale ale ţesutului cromafin se numesc paraganglioame. Atunci când
secretă catecolamine, de obicei în abdomen, la originea arterei mezenterice inferioare sau bifurcaţia
aortei, se mai numesc paraganglioame secretante sau feocromocitoame extrasuprarenale ceea ce
sporeşte confuzia între diversele terminologii. Tumorile cromafine care nu secretă (dar sintetizează)
catecolamine se numesc paraganglioame de cap şi gât pentru că apar în această locaţie. Termenul
“paragangliom parasimpatic” înlocuieşte uneori “paragangliomul de cap şi gât” pentru că ţesutul
cromafin cu această localizare are de multe ori şi inervaţie parasimpatică (de exemplu glomusul
carotic prin intermediul nervului glosofaringian). Totuşi, glomusul carotic are şi inervaţie simpatică,
păstrând astfel toate criteriile care îl încadrează în sistemul cromafin. Datorită funcţiei de
chemoreceptor a glomusului carotic tumorile acestuia mai poartă numele de chemodectoame. Din
punct de vedere clinic paraganglioamele se împart în abdominale, de regulă secretante, şi de cap şi
gât, de regulă nesecretante.
Orice tumoră care sintetizează, depozitează şi secretă în exces catecolamine ce produc
simptome trebuie evaluată şi tratată ca un feocromocitom, indiferent de zona în care se află sau de
denumire.
Tumorile cromafine pot fi benigne sau maligne (19% din cazuri), sporadice sau familiale
(25% din cazuri), unilaterale sau bilaterale (10% din cazuri). În general feocromocitomul este mai
frecvent benign şi sporadic în timp ce paragangliomul este mai frecvent familial şi malign (mai ales
cele de la nivelul capului şi gâtului). Cu cât pacientul este mai tânăr cu atât este mai probabil să fie
hipertensiv iar tumora să fie familială şi multiplă sau extrasuprarenală.
FEOCROMOCITOMUL
Epidemiologie
Semne şi simptome
247
suficientă specificitate pentru a fi utilizată sistematic. Rareori feocromocitomul este diagnosticat prin
efectul de masa tumorală.
Hipertensiunea arterială este semnul cel mai constant al feocromocitomului şi care
declanşează de obicei evaluarea diagnostică. Poate fi paroxistică (în 48% din cazuri) sau constant
crescută (în 29% din cazuri). Aproximativ 15% din pacienţi sunt normotensivi.
La pacienţii cu feocromocitom, tabloul clinic poate cuprine orice combinaţie a semnelor şi
simptomelor din Tabel 2 şi de aceea s-au stabilit câteva situaţii clinice în care se impune o evaluare
pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului:
- pacienţi cu triada clasică (cefalee, palpitaţii, transpiraţii), mai ales dacă sunt paroxistice, cu sau fără
hipertensiune arterială;
- pacienţi cu o mutaţie cunoscută care creşte riscul de feocromocitom şi cei cu istoric familial de
feocromocitom;
- pacienţi cu incidentalom suprarenal, indiferent dacă au sau nu hipertensiune arterială (vezi capitolul
“Cortexul adrenal”);
- pacienţi cu hipertensiune arterială şi valori crescute (indiferent de grad) ale catecolaminelor/
metaboliţilor catecolaminelor;
- pacienţi cu hipertensiune arterială rezistentă la tratament (TA>140/ 90 mmHg sub 3 antihipertensive
dintre care unul este un diuretic);
- pacienţi la care simptomele tipice de feocromocitom (hipertensiune arterială paroxistică, aritmii) au
fost declanşate de o intervenţie medicală (anestezie, procedura invazivă, intervenţie chirurgicală,
medicaţie).
Diagnosticul biochimic
Localizarea
249
Fig. 3 Feocromocitom drept la pacientă cu sindrom MEN 2a. Se observă o tumoră
suprarenală dreaptă voluminoasă (săgeata neagră) cu zone intratumorale de necroză
(săgeţile albe). (Tomografie computerizată axială, timp venos; colecţia Dr. Anda
Dumitraşcu, Institutul Naţional de Endocrinologie C. I. Parhon).
Diagnosticul genetic
Tratamentul
Situaţii speciale
Feocromocitomul malign reprezintă mai puţin de o treime din cazuri iar diagnosticul
nu poate fi pus decât în prezenţa metastazelor. Simptomatologia nu diferă de cea a
feocromocitoamelor benigne dar concentraţiile plasmatice şi urinare ale metanefrinelor sunt
mai mari datorită masei tumorale crescute. Tratamentul iniţial este chirurgia tumorii primare
şi a metastazelor rezecabile urmat de chimioterapie sistemică (ciclofosfamidă, dacarbazină,
vincristină, temozolomid) şi radioterapie izotopică (de ex. MIBG cuplat cu 131I) sau externă şi
de tratamentul medicamentos pentru controlul simptomatologiei.
La copil feocromocitomul este cea mai frecventă tumoră endocrină. Comparativ cu
adultul feocromocitomul copilului este mai frecvent bilateral, extra-adrenal sau familial
datorită încărcăturii genetice importante. Tratamentul este similar celui de la adult.
Importanţa feocromocitomului asociat sarcinii rezidă în mortalitatea maternă şi
fetală extrem de ridicate. Tratamentul este diferit în primele două trimestre (extirpare
chirurgicală) faţă de ultimul trimestru în care se preferă tratament medicamentos urmat de
cezariană.
PARAGANGLIOAMELE
251
Bibliografie:
1. Graham A, Molnar Z, O’Rahilly R. Development of the nervous system. In: Standring
S, Crossman A. Gray’s Anat. 40th ed., 2008, Churchill Livingstone Elsevier.
2. Moore L. Suprarenal (adrenal) gland. In: Standring S, Borley N. Gray’s Anat. 40th ed.,
2008, Churchill Livingstone Elsevier.
3. Pacak K, Timmers H, Eisenhofer G. Pheochromocytoma. In: De Groot L, Jameson L.
Endocrinol. Adult Pediatr. 6th ed., 2010, Philadelphia: Elsevier Saunders.
4. Wurtman RJ, Axelrod J. Control of enzymatic synthesis of adrenaline in the adrenal
medulla by adrenal cortical steroids. J. Biol. Chem. 1966; 241:2301–2305.
5. Goldstein D. Physiology of the adrenal medulla and the sympathetic nervous system.
In: Becker K, Loriaux L. Princ. Pract. Endocrinol. Metab. 3rd ed., 2001, Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 817–826.
6. Coupland R. The Natural History of the Chromaffin Cell. 1st ed., 1965, Essex:
Longmans Green.
7. Keiser H. Pheochromocytoma and other diseases of the sympathetic nervous system.
In: Becker K, Loriaux L. Princ. Pract. Endocrinol. Metab. 3rd ed., 2001, Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 827–834.
8. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr.
Rev. 2013; 24:539–553.
9. Perel Y, Schlumberger M, Marguerite G, Alos N, Revillon Y, Sommelet D et al.
Pheochromocytoma and paraganglioma in children: a report of 24 cases of the French
Society of Pediatric Oncology. Pediatr. Hematol. Oncol. 14:413–422.
10. Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, Carney JA, Lie JT. Occurrence of
pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin. Proc.
1983; 58:802–804.
11. Stenström G, Svärdsudd K. Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of
the National Cancer Registry Data. Acta Med. Scand. 1986; 220:225–232.
12. Plouin PF, Degoulet P, Tugayé A, Ducrocq MB, Ménard J. [Screening for
phaeochromocytoma: in which hypertensive patients? A semiological study of 2585
patients, including 11 with phaeochromocytoma (author’s transl)]. Nouv. Presse Med.
1981; 10:869–872.
13. Lenders JWM, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P et al.
Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA. 2002;
287:1427–1434.
14. Niculescu DA, Ismail G, Poiana C. Plasma free metanephrine and normetanephrine
levels are increased in patients with chronic kidney disease. Endocr. Pract. 2014;
20:139–144.
15. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, Friberg P, Lenders JWM, Keiser HR et al.
Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-
positive test results. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88:2656–2666.
16. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo A-P, Grossman
AB et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First
International Symposium. October 2005. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007;
3:92–102.
17. Neumann HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G et al.
Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N. Engl. J. Med. 2002;
346:1459–1466.
18. Linnoila RI, Keiser HR, Steinberg SM, Lack EE. Histopathology of benign versus
malignant sympathoadrenal paragangliomas: clinicopathologic study of 120 cases
including unusual histologic features. Hum. Pathol. 1990; 21:1168–1180.
252
19. Mundschenk J, Lehnert H. Malignant pheochromocytoma. Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes. 1998; 106:373–376.
20. Vogel J, Atanacio AS, Prodanov T, Turkbey BI, Adams K, Martucci V et al. External
beam radiation therapy in treatment of malignant pheochromocytoma and
paraganglioma. Front. Oncol. 2014; 4:166.
21. Havekes B, Romijn JA, Eisenhofer G, Adams K, Pacak K. Update on pediatric
pheochromocytoma. Pediatr. Nephrol. 2009; 24:943–950.
22. De Krijger RR, Petri B-J, Van Nederveen FH, Korpershoek E, De Herder WW, De
Muinck Keizer-Schrama SMPF et al. Frequent genetic changes in childhood
pheochromocytomas. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1073:166–176.
23. Erickson D, Kudva YC, Ebersold MJ, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA et al.
Benign paragangliomas: clinical presentation and treatment outcomes in 236 patients.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:5210–5216.
24. Sajid MS, Hamilton G, Baker DM. A multicenter review of carotid body tumour
management. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 34:127–130.
253
HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ ENDOCRINĂ
Cristina Căpăţînă
Hipertensiunea arterială secundară defineşte situatiile clinice în care HTA este semn
sau complicaţie a unei alte boli. Importanţa depistării decurge în principal din faptul că multe
din afecţiunile însoţite de HTA secundară sunt afecţiuni cu potenţial important de gravitate şi
că tratamentul bolii de bază poate normaliza şi valorile TA. Frecvenţa globală a tuturor
cauzelor de HTA secundară este de aproximativ 10% din populaţia hipertensivă.
Etiologie
A. HTA de cauză renală
1. HTA renovasculară – Stenoza ateromatoasă a arterei renale
– Displazie fibromusculară a arterei renale
– Embolii şi tromboze, compresiuni extrinseci ale arterelor renale
2. HTA renoparenchimatoasă – Glomerulonefrite acute sau cronice
– Pielonefrita cronică şi alte nefropatii interstiţiale
– Rinichi polichistic
– Colagenoze, vasculite, diabet
B. HTA de cauză endocrină
1. Suprarenaliană
– feocromocitom
– hipersecreţie de mineralocorticoizi
hiperaldosteronism primar
exces de deoxicorticosteron (DOC) sau alţi mineralocorticoizi
hiperplazie adrenală congenitală prin deficit de 11 β sau 17 α
hidroxilaza
exces aparent de mineralocorticoizi
- sindromul Cushing
- sindrom de rezistenţă la glucocorticoizi
254
C. HTA de cauză cardiovasculară – Coarctaţie de aortă
– Insuficienţă aortică
– Bloc atrioventricular (BAV) de grad înalt
255
Diagnostic
Localizare
256
Fig. 1 Tomografie computerizată abdominală cu substanţă de contrast iv – secţiune
transversală la nivelul de secţiune al suprarenalelor evidenţiind tumora suprarenală
stângă, neomogenă (feocromocitom)-săgeată. Imagine din colecţia catedrei.
257
B. Sindrom Cushing
Hipertensiunea arterială este un semn frecvent în sindromul Cushing de toate cauzele,
apare mai frecvent în sindromul Cushing endogen decât în hipercortizolismul exogen (indus
de administrare cronică de glucocorticoizi) şi este o HTA susţinută, fără caractere paroxistice.
Diagnostic
C. Hiperaldosteronism primar
258
pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu au hipokalemie. Testul screening care face
diferenţa între aceste grupuri de pacienţi este raportul dintre aldosteronul plasmatic şi
activitatea reninei plasmatice. O secreţie autonomă de aldosteron va suprima axul renină –
angiotensină cu un raport mai mare de 25, de obicei peste 30. Urmează apoi confirmarea
faptului că secreţia de aldosteron este autonomă şi identificarea adenomului sau hiperplaziei
prin explorări imagistice.
Screening
259
Suspiciune hiperaldosteronism primar
ARR
după corecția hipokaliemiei, aport normosodat, fără
medicamente ce influențează major ARR
>30 < 30
DA NU
posibil exces al
Hiperaldosteronism primar Se exclude diagnosticul altor
mineralocorticoizi
260
Fig. 5 Tomografie computerizata abdominală cu substanţă de contrast iv – secţiune
transversală la nivelul de secţiune al suprarenalelor evidenţiind tumora suprarenală
dreaptă, omogenă cu aspect sugestiv pentru adenom suprarenal (sageata) la un pacient
cu diagnostic de sindrom Conn
261
Fig. 6 Tomografie computerizată abdominală cu substanţă de contrast iv – secţiune
transversală la nivelul de secţiune al suprarenalelor evidenţiind hiperplazie suprarenală
la un pacient cu sindrom adrenogenital. Imagine din colecţia catedrei
5. Sindromul Liddle – boala foarte rară cu transmitere autozomal dominantă. Este afectată
gena ce codifică subunităţile canalului de sodiu din epiteliul nefronului distal. Mutaţiile au rol
activator ceea ce duce la activarea reabsorbţiei sodiului şi a excreţiei potasiului. Efectele sunt
apariţia hipertensiunii şi hipokaliemiei, concentraţii scăzute de aldosteron şi renină.
E. Rezistenţa la glucocorticoizi
Este o afecţiune genetică rară cauzată de un defect la nivelul genei ce codifică
receptorul pentru glucocorticoizi. Are transmitere autozomal dominantă sau recesivă.
Elementele caracteristice sunt hipercortizolism biochimic fără semne clinice de sindrom
Cushing. Lipsa efectelor cortizolului la nivel de receptor, inclusiv pe receptorii centrali
(hipotalamo-hipofizari) conduce la nivele crescute de CRH şi ACTH al căror efect pe
suprarenale se traduce prin nivele crescute nu doar de glucocorticoizi dar şi de
mineralocorticoizi şi de androgeni.
Tabloul clinic cuprinde semne de exces mineralocorticoid (hipertensiune arterială,
alcaloză hipokaliemică, slăbiciune musculară, astenie fizică, posibil poliurie) şi androgenic -
la femei (hirsutism, tulburări de ciclu menstrual: oligomenoree sau amenoree, acnee,
seboreee, alopecie cu pattern masculin). Cortizolul şi ACTH-ul, deşi crescute, îşi menţin
ritmul circadian spre deosebire de sindromul Cushing. În paralel, sub efectul ACTH, cresc şi
nivelele de androgeni suprarenali.
Tratament
1. Acromegalie
HTA se întâlneşte la 25-50% din pacienţii cu acromegalie (frecvenţă mult crescută
faţă de populaţia generală) şi se însoţeşte de o prevalenţă crescută a HTA diastolice.
Mecanismul presupus este expansiunea volemică datorată efectului de retenţie sodată al
hormonului de creştere. Un efect similar poate fi exercitat şi de hiperinsulinemia ce apare
263
compensator la pacienţii cu acromegalie, ca răspuns la rezistenţa la insulină indusă de excesul
de GH.
Acromegalia poate fi suspectată la pacienţi hipertensivi ce asociază simptome sau
semne sugestive pentru excesul de GH (fenotip caracteristic, hiperhidroza, poliartralgii,
cefalee, sindrom neurooftalmic) – vezi Cap. 3.
Remisia sau vindecarea acromegaliei prin tratamentul specific (vezi Cap. 3) se
însoţeştete de scăderea valorilor TA, în special a celor diastolice dar rareori duce la
normalizarea TA. Explicaţia cea mai probabilă este aceea că acromegalia este adesea
diagnosticată numai după un lung interval de evoluţie astfel că la momentul diagnosticului
sunt deja prezente complicaţii cardiovasculare (hipertrofie ventriculară stângă) care sunt
incomplet reversibile şi contribuie la persistenţa HTA posttratament.
2. Hiperparatiroidism (HPT)
Prevalenţa HTA la pacienţii cu HPT primar este semnificativ crescută faţă de
populaţia generală (peste 50%) şi prevalenţa nu scade semnificativ după corecţia chirurgicală
a HPT. Mecanismul apariţiei HTA este controversat, fiind implicate tonusul vascular crescut
(datorat hipercalcemiei) sau afectarea renală caracteristică HPT. Diagnosticul este suspectat
în general în condiţiile prezenţei unui nivel crescut al calcemiei cu ocazia probelor de
laborator uzuale efectuate de rutină la pacienţii hipertensivi. Prezenţa hipertensiunii arteriale
nu face parte din criteriile ce indică intervenţia chirurgicală la pacienţii cu HPT.
G. HTA medicamentoasă
264
Concluzii
Bibliografie:
1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr., Jones
DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr., Roccella EJ. Seventh report of the Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure. Hypertension. 2003; 42, 1206-1252.
2. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J,
Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr., Svetkey LP,
Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr., Narva AS, Ortiz E. 2014 evidence-based
guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel
members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;
311, 507-520.
3. Anderson GH Jr., Blakeman N, Streeten DH. The effect of age on prevalence of
secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens.
1994; 12, 609-615.
4. Lawrence J, Dluhy R. Endocrine hypertension. Handbook of diagnostic
endocrinology, ch. 5, Eds Hall J, Nieman L, 2003, Totowa, New Jersey: Humana
Press Inc., 85-106.
5. Lo CY, Lam KY, Wat MS, Lam KS. Adrenal pheochromocytoma remains a frequently
overlooked diagnosis. Am J Surg. 2000; 179, 212-215.
6. Keiser H. Pheochromocytoma and other diseases of sympathetic nerve system.
Principles and practice of endocrinology and metabolism, ch. 86, Ed Becker KL,
2001, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 827-833.
7. Sheps SG, Jiang NS, Klee GG, van Heerden JA. Recent developments in the diagnosis
and treatment of pheochromocytoma. Mayo Clin Proc. 1990; 65, 88-95.
8. Bravo E. Adrenal medullary function. Diagnostic endocrinology, ch. 13, Eds Tab
Moore W, Eastman R, 1996, St. Louis, Missouri: Mosby-Year Book, Inc., 299-309.
9. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM,
Montori VM. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical
Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93, 1526-1540.
10. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M,
Young WF Jr., Montori VM. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with
primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin
Endocrinol Metab. 2008; 93, 3266-3281.
11. Rossi GP. A comprehensive review of the clinical aspects of primary aldosteronism.
Nat Rev Endocrinol. 2011; 7, 485-495.
12. Connel J, Marie Freel E. Primary hyperaldosteronism and other steroid-related causes
of endocrine hypertension, Oxford textbook of endocrinology and diabetes, edn 2, ch.
5.6, Eds Wass J, Stewart P, Amiel S, Davies M. 2011, Oxford: Oxford University
Press, 810-824.
13. van Rossum E, Lamberts S. Glucocorticoid resistance - a defect of the glucocorticoid
receptor, Oxford textbook of endocrinology and metabolism, Eds Wass J, Stewart P,
Amiel S, Davies M, 2012, Oxford: Oxford University Press, 837-842.
14. Terzolo M, Matrella C, Boccuzzi A, Luceri S, Borriero M, Reimondo G, Pia A,
265
Rovero E, Paccotti P, Angeli A. Twenty-four hour profile of blood pressure in patients
with acromegaly. Correlation with demographic, clinical and hormonal features. J
Endocrinol Invest. 1999; 22, 48-54.
15. Ikeda T, Terasawa H, Ishimura M, Ochi H, Ohtani I, Fujiyama K, Hoshino T, Tanaka
Y, Mashiba H. Correlation between blood pressure and plasma insulin in acromegaly.
J Intern Med. 1993; 234, 61-63.
16. Serri O, Beauregard C, Hardy J. Long-term biochemical status and disease-related
morbidity in 53 postoperative patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab.
2004; 89, 658-661.
17. Feldstein CA, Akopian M, Pietrobelli D, Olivieri A, Garrido D. Long-term effects of
parathyroidectomy on hypertension prevalence and circadian blood pressure profile in
primary hyperparathyroidism. Clin Exp Hypertens. 2010; 32, 154-158.
18. Luigi P, Chiara FM, Laura Z, Cristiano M, Giuseppina C, Luciano C, Giuseppe P,
Sabrina C, Susanna S, Antonio C, Giuseppe C, Giorgio DT, Claudio L. Arterial
Hypertension, Metabolic Syndrome and Subclinical Cardiovascular Organ Damage in
Patients with Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism before and after
Parathyroidectomy: Preliminary Results. Int J Endocrinol 2012. 2012; 408295.
19. Boldo A, White WB. Blood pressure effects of the oral contraceptive and
postmenopausal hormone therapies. Endocrinol Metab Clin North Am. 2011; 40, 419-
32, ix.
266
OBEZITATEA
Mihail Coculescu, Anca Sârbu
Definiţie şi clasificare
Prevalenţă
267
Etiologia obezităţii
Factori genetici
Un număr foarte redus dintre obezi datorează această afecţiune unui defect
monogenic; în toate aceste situaţii, obezitatea se instalează din copilărie. Un exemplu îl
constituie mutaţiile genei leptinei, ce determină obezitate morbidă a copilului, cu hiperfagie și
hipogonadism hipogonadotrop; acestea se remit cu succes în urma tratamentului cu leptină.
Modificări similare sunt întâlnite în cazul unui defect al genei receptorului pentru leptină.
Cea mai frecventă mutaţie monogenică implicată în obezitate este defectul genei receptorului
pentru proopiomelanocortină MC4R, ce pare responsabil de 3-5% din obezitatea morbidă, cu
BMI peste 40 kg/ m2. Sunt descrise, de asemenea, o serie de sindroame genetice ce asociază
diverse tulburări de dezvoltare, în care obezitatea este constant prezentă. Cele mai cunoscute
sunt sindromul Prader Willy (anomalie genetică pe braţul lung al cromozomului 15, asociază
hipostaturalitate, tulburări de comportament şi de dezvoltare neuropsihică, hipogonadism şi
hiperfagie ce conduce la obezitate) şi sindromul Laurence-Bardet-Biedl (în care obezitatea
este însoţită de retard mental, distrofie retiniană, polidactilie şi malformaţii renale).
În afara acestor situaţii rare în care defectele genetice joacă rolul determinant, de cele
mai multe ori există o asociere între o predispoziţie genetică (ce ar putea fi responsabilă de
30-50% din variaţia adipozităţii) şi factorii de mediu. Studiile genomice au identificat peste
300 de gene implicate în etiologia obezităţii; cea mai cunoscută este gena FTO, a cărei
mutaţie creşte de 1.5 ori riscul de obezitate la copii şi adulţi si mai ales la femeile cu
sindromul ovarului polichistic.
Factorii de mediu
Cei mai importanţi factori ce predispun la obezitate sunt cei care ţin de stilul de viaţă.
S-a demonstrat că un consum energetic redus, datorat fie sedentarismului fie dizabilităților
motorii este un factor important în creșterea riscului de câştig ponderal. Dintre
comportamentele sedentare, cel mai puternic se asociază cu obezitatea nivelul redus de
activitate fizică recreaţională, timpul îndelungat petrecut în faţa televizorului şi munca de
birou. Alţi factori sunt privarea de somn (sub 6 ore de somn/ noapte) şi întreruperea fumatului
(câştig ponderal mediu de 4-5 kg).
Pe de altă parte, creşterea aportului nutriţional apare ca urmare a consumului de
preparate cu conţinut caloric înalt (dulciuri, alimente bogate în grăsimi saturate - tip fast
food), şi a ritmului inadecvat al alimentaţiei (mese mai puţine dar mai încărcate caloric, ce
determină descărcări importante de insulină cu efect adipogen).
Există un număr de medicamente a căror administrare poate determina creşterea în
greutate. Cele mai frecvent incriminate sunt antipsihoticele (tioridazină, olanzapină,
risperidonă), antidepresive triciclice, unele dintre antiepileptice (acid valproic,
carbamazepină), insulina, unele antidiabetice orale (sulfonilureicele), corticoterapia.
Agenţi infecţioşi. Ultimii ani au adus pe lista agenţilor potenţial implicaţi în etiologia
obezității adenovirusul-36 precum şi anumite modificări ale florei intestinale.
268
Obezitatea de cauză neuroendocrină. Afectarea regiunii ventromediale a
hipotalamusului (traumatică, tumorală sau postchirurgicală) poate conduce la hiperfagie şi
obezitate. Dintre bolile endocrine, pot asocia obezitate: sindromul Cushing (depunere
centripetă a adipozităţii), hipotiroidismul sever (câştig ponderal modest), sindromul ovarelor
polichistice (peste 50% dintre paciente sunt obeze), deficitul de hormon de creştere (asociază
creşterea adipozităţii viscerale).
Patogenia obezităţii
269
Fig. 1 Mecanismele umorale ale foamei şi saţietăţii (adaptat dupa O’Rehilly et al.)
Clinica
Complicaţiile obezităţii
a. Bolile metabolice.
- Diabetul zaharat
Acumularea de ţesut adipos, în special la nivel abdominal, se însoţeşte de rezistenţă la
acţiunea insulinei. Acest lucru va conduce la creşterea necesarului de insulină şi stimularea
secreţiei acesteia la nivel pancreatic, fapt ce va determina, la subiecţii predispuşi genetic, la
suprasolicitarea şi epuizarea celulei beta pancreatice, cu apariţia diabetului zaharat de tip 2.
Peste 80% din pacienţii cu DZ de tip 2 sunt obezi. Corelaţia între riscul de dezvoltare a
diabetului şi IMC este liniară şi porneşte de la valori mici ale IMC (25 kg/ m 2 la bărbaţi şi
chiar 22 kg/ m2 la femei).
- Dislipidemia
Obezitatea se asociază cu un nivel crescut al VLDL-colesterolului, a trigliceridelor şi
a colesterolului total, cu o creştere a particolelor mici şi dense de LDL-colesterol şi cu
reducerea concentraţiilor de HDL colesterol.
271
Carcinomul esofagian
Carcinomul hepatocelular
Limfoame şi alte neoplazii hematologice
Gastrointestinal Steatoza hepatică
Litiază biliară
Boală de reflux gastro-esofagian
Respirator Sindrom de apnee obstructivă
Sindromul de hipoventilaţie asociat obezității
Renal Glomerulopatia asociată obezităţii
Insuficiența renală cronică
Endocrin Infertilitate
Musculo-scheletic Osteoartrita articulaţiilor purtătoare de greutate
Psihiatric Depresie
272
c. Complicaţii gastrointestinale. Steatohepatita nonalcoolica
Obezitatea şi rezistenţa la insulină se asociază adesea cu încărcarea cu grăsime a
ficatului, ce include un spectru de afecţiuni de la steatoză la steatohepatită nonalcoolică, şi
poate evolua, rareori, până la ciroză.
Prevalenţa litiazei biliare colesterolice este crescută la pacienţii cu obezitate, cel mai
probabil datorită suprasaturării cu colesterol a bilei, consecinţă a sintezei hepatice crescute.
Alte complicaţii gastrointestinale ale obezităţii includ boala de reflux gastro-esofagiană şi
hernia hiatală.
f. Boala artrozică. Obezitatea constituie un factor de risc important pentru boala artrozică, în
mod particular a articulaţiilor de încărcare cum sunt şoldul şi genunchiul. Mecanismele
posibile ce explică asocierea sunt efectul fizic al supraîncărcării articulaţiei şi/ sau efectele
sistemice induse de procesele inflamatorii asociate obezităţii.
273
Figura 2. A. Pacient cu sindrom de apnee de somn asociat obezităţii. Se observă
numeroase evenimente respiratorii (episoade de apnee, hipopnee) insoţite de scăderea
saturaţiei de oxigen, fragmentarea somnului. B. Dupa terapia prin CPAP (presiune
continuă pozitivă a aerului) numărul evenimentelor respiratorii nocturne se reduce
marcat, ca şi episoadele de desaturare în oxigen
Tratamentul obezităţii
274
sever hipocalorice pot fi folosite dar numai pe termen scurt, deoarece pot asocia deficite
de micronutrienţi.
Modificarea compoziţiei în macronutrienţi a dietei induce scădere în greutate numai dacă
este însoţită de o reducere a aportului total caloric. Pe perioade scurte de timp, dietele
sărace în carbohidraţi sau cu indice glicemic redus sunt eficiente şi benefice.
2. Suportul psihologic şi terapia cognitiv-comportamentală. Aceasta este o tehnică prin
care pacientul este ajutat să-şi modifice percepţiile legate de greutatea corporală dar şi
să-şi modifice obiceiurile alimentare. Strategiile de modificare a comportamentului
alimentar includ: controlul stimulilor (evitarea tentaţiilor), automonitorizarea (jurnale
alimentare), restructurare cognitivă (promovarea gândirii pozitive), obţinerea sprijinului
familial şi social.
3. Activitatea fizică. Este eficientă doar dacă se asociază restricției calorice prin dietă. În
afara reducerii greutăţii, activitatea fizică aduce beneficii suplimentare precum
ameliorarea compoziţiei corporale (scade procentul de ţesut adipos, în special cel
visceral), reducerea tensiunii arteriale şi ameliorarea profilului metabolic şi are totodată
un efect pozitiv asupra complianţei pe termen lung la dieta hipocalorică. Se recomandă
un minim de două ore efort fizic pe săptămână (de exemplu 30 minute zilnic mers rapid
care accelerează ritmul cardiac - echivalent al unei creşteri a cheltuielilor energetice de
aproximativ 1000 kcalorii/ săptămână).
4. Tratamentul farmacologic al obezităţii. Tratamentul medicamentos poate fi un adjuvant
util la pacienţii obezi ce nu obţin o reducere satisfăcătoare a greutăţii cu ajutorul dietei, a
terapiei comportamentale şi a activităţii fizice. Pe de altă parte, rolul medicaţiei obezităţii
este controversat datorită problemelor legate de siguranţă, eficacitate precum şi datorită
faptului că majoritatea pacienţilor recâştigă kilogramele pierdute la încetarea terapiei.
Opţiunile terapeutice actuale includ orlistatul (disponibil şi în Romania), lorcaserina şi
combinaţia fenteramină-topiramat (neaprobate în Europa). Orlistatul (60-180 mg po
zilnic) este un produs neabsorbabil, ce leagă lipazele din tractul gastro-intestinal,
inhibând astfel absorbţia lipidelor. Lorcaserina este un agonist selectiv al receptorilor
pentru serotonină 2C, având un efect de reducere a apetitului. Fentermina este un
simpatomimetic ce stimulează eliberarea norepinefrinei şi induce saţietate precoce iar
topiramatul este un antiepileptic a cărui administrare s-a dovedit a se asocia cu scăderea
ponderală. Merită amintit faptul că, la pacienţii cu obezitate şi diabet zaharat, o parte
dintre medicamentele antidiabetice (metforminul, exenatida, liraglutida) au şi efecte
benefice asupra greutăţii.
5. Intervenţiile chirurgicale. Chirurgia tractului gastro-intestinal (chirurgia bariatrică)
constituie o metodă eficientă de reducere a greutăţii la pacienţii cu obezitate severă şi
complicaţii metabolice.(9) Chirurgia bariatrică determină reducerea ponderală prin mai
multe mecanisme: restricţia alimentară (limitarea aportului caloric prin reducerea
capacităţii rezervorului stomacal prin rezecţie sau by-pass-are), malabsorbţia (reducerea
eficienţei absorbţiei micronutrienţilor prin reducerea mecanică sau funcţională a
intestinului subţire) şi proceduri ce combină cele două mecanisme. Există, totodată,
dovezi tot mai clare că intervenţiile de chirurgie bariatrică acţionează asupra
mecanismelor centrale de reglare a foamei şi saţietăţii prin modificarea secreţiei
hormonale intestinale (de exemplu creşterea nivelului GLP-1).
Cele mai folosite proceduri sunt: bandarea gastrică, intervenţie pur restrictivă ce
compartimentează stomacul, plasând o bandă de silicon umplută cu o soluţie salină în
jurul porţiunii proximale a acestuia, by-passul gastric (ce presupune crearea unui mic
buzunar în porţiunea proximală a stomacului ce se va goli direct în jejunul anastomozat
printr-o ansă în Y) şi gastrectomia longitudinală.
Intervenţiile de chirurgie bariatrică se soldează cu reduceri în greutate semnificative şi
275
susţinute, care depind însă de tipul de intervenţie efectuat (într-un an de zile se pierde
între 30 şi 60% din excesul ponderal). În plus, chirurgia bariatrică se însoţeşte de
reducerea, pe termen lung, a mortalităţii globale şi de cauză cardiovasculară precum şi de
ameliorarea rapidă şi uneori chiar de remisia diabetului zaharat (persistenţa acestui ultim
efect nu este însă confirmată de studii de lungă durată). În prezent, chirurgia bariatrică
este indicată pacienţilor cu IMC ≥ 40 kg/ m2 sau celor cu cu IMC ≥ 35 kg/ m2 ce
asociază comorbidităţi (diabet, hipertensiune, apnee de somn, etc.).
Bibliografie:
1. Fruhbeck G, Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Maislos M, Oppert JM. Obesity: the
gateway to ill health - an EASO position statement on a rising public health, clinical
and scientific challenge in Europe. Obes Facts. 2013; 6(2):117-20.
2. Coculescu M, Mocanu V, Gheorghiu M L, Etiopatogenia obezitatii in Tratatul Roman
de Boli Metabolice, Serban V (editor), Editura Brumar, Timisoara, 2011, vol 2: 339 –
3803.
3. Attaoua, R ; El Mkadem, SA; Radian, S, Fica, S ; Hanzu, F ; Albu, A ; Gheorghiu,
M; Coculescu M ; Grigorescu, F . FTO gene associates to metabolic syndrome in
women with polycystic ovary syndrome.Biochem Biophysic Res Comm,
2008;373(2):230-234
4. Adamczak M, Wiecek A. The adipose tissue as an endocrine organ. Semin Nephrol.
2013; 33(1):2-13.
5. Larder R, O'Rahilly S. Shedding pounds after going under the knife: Guts over glory -
why diets fail. Nat Med. 2012; 18(5): 666-667.
6. Neeland IJ, Turer AT, Ayers CR, Powell-Wiley TM, Vega GL, Farzaneh-Far R et al.
Dysfunctional adiposity and the risk of prediabetes and type 2 diabetes in obese
adults. JAMA. 2012; 308(11):1150-9.7.
7. Nguyen NT, Magno CP, Lane KT, Hinojosa MW, Lane JS. Association of
hypertension, diabetes, dyslipidemia, and metabolic syndrome with obesity: findings
from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 to 2004. J Am Coll
Surg. 2008; 207(6):928-934.
8. Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, McDonnel ME, Hassan Murad, Pagotto
U, Ryan DH, Still CD. Pharmacological Management of Obesity: An Endocrine
Society Clinical Practice Guideline 2015;100(2):342–362.
9. Sjostrom L, Peltonen M, Jacobson P, Sjostrom CD, Karason K, Wedel H et al.
Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012; 307(1):56-65.
10. Gardner DG. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9 ed., 2012, The McGraw-
Hill Companies, Inc.
11. Harisson's Principles of Internal Medicine. 17 ed., 2008.
276
SINDROMUL HIPOGLICEMIC
Cristina Căpăţînă
Simptomatologie
Etiologie
277
Tabel 1. Cauze de hipoglicemie la pacientul non-diabetic
A jeun Postprandial
Insulinom Post chirurgie gastrică
Administrare factitia de insulină/ sulfonilureice Indusă de dietă
Tumori non-insulare Alcool
Insuficiență corticosuprarenală primară/ secundară Nesidioblastoza
Deficit de GH (la copii)
Insuficiență hepatică/ renală
Sepsis
Alcoolism
Utilizare de medicamente
Malnutriție
Autoimună (anticorpi anti-insulină/ anti-receptor insulinic)
278
este obligatorie excluderea altor diagnostice diferențiale mai rare dar posibile:
-hipoglicemie factitia prin ingestie de sulfonilureice (se exclude prin dozarea SU în sânge)
sau administrare de insulină.
- prezența de anticorpi antiinsulină sau antireceptor de insulină.
În hiperinsulinismul endogen (insulinom) nivelul crescut al insulinei serice se
însoțește invariabil de cosecreția altor peptide sintetizate de celula beta pancreatică: nivelul
peptidului C depașește 200 pmol/ l iar al proinsulinei 5 pmol/ l – vezi Tabel 2.
Administrarea de sulfonilureice mimează paraclinic tabloul întâlnit în insulinom și nu
poate fi diferențiată de hiperinsulinismul endogen prin valorile peptidelor menționate mai
sus. Poate fi confirmată numai prin detectarea sulfonilureicelor în ser. În schimb
autoadministrarea de insulină supresează valorile peptidelor pancreatice (deoarece în condiții
de hipoglicemie secreția insulinei endogene și a peptidelor cosecretate este inhibată) și poate
fi astfel diferențiată de insulinom – vezi Tabel 2.
1. Insulinomul
279
Proba postului pozitivă
(glicemie < 40 mg/ dl + simptome de hipoglicemie)
Negativ Pozitiv
pentru SU pentru SU
Clinica
Diagnostic
Localizare
Tratament
Tratamentul de elecție este cel chirurgical. Date fiind dimensiunile în general mici
chirurgia laparoscopică poate fi eficientă în condițiile unei localizări preoperatorii cât mai
precise și a unei echipe chirurgicale cu mare experiență în chirurgia pancreatică. Utilizarea
ecografiei intraoperatorii crește rata de succes, este esențială atunci când există suspiciunea
de tumori multicentrice (de ex. la pacienții cu sindrom MEN tip 1). În condițiile dificultăților
281
de localizare preoperatorie și a posibilității existenței de tumori multiple cel mai adesea se
utilizează tehnici chirurgicale clasice – vezi Fig. 3. Postoperator se obține confirmarea
histopatologică a originii neuroendocrine a tumorii precum și confirmarea imunohistochimică
(IHC). Aceasta presupune demonstrarea imunoreacției pozitive intratumoral pentru markerul
tumoral specific (insulina) și markeri nespecifici de tumoră neuroendocrină (cromogranina A,
sinaptofizina) - vezi Fig. 4.
a. b. c.
d. e.
282
somatostatină marcați - evidențierea receptorilor de somatostatin la nivel tumoral, fie prin
proba terapeutică). Eficacitate mai redusă are administrarea de fenitoină 300-600 mg/ zi,
verapamil sau propranolol, glucocorticoizi.
Insulinomul malign
Insulinoamele maligne sunt rare (5-15% din cazuri); ca și în cazul altor tumori
endocrine diagnosticul de malignitate nu poate fi pus exclusiv pe criterii histopatologice ale
tumorii primare ci necesită în mod obligatoriu documentarea determinărilor secundare (fie
intraoperator fie imagistic). Tratamentul constă în combinația între intervenție chirurgicală,
chimioterapie, embolizare hepatică sau ablație selectivă cu radiofrecvență pentru metastazele
hepatice, radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu90-
DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-octreotat, PRRT (peptide-receptor radionuclide therapy),
inhibitori de receptori tirozin-kinazici.
2. Alcoolism – ingestia acută a unor cantități mari de alcool în lipsa aportului de carbohidrați
induce hipoglicemie (datorită efectului de inhibare a gluconeogenezei hepatice); în general
această situație este recunoscută clinic și nu este o indicație de explorare extensivă
suplimentară.
283
3. Deficit al hormonilor de contrareglare (deficit de GH și glucocorticoizi în
hipopituitarism, deficit de glucocorticoizi în boala Addison). Hipoglicemia este mai frecvent
întâlnită la copiii afectați.
5. Malnutriție severă
Anamneza și examenul clinic, probele biochimice uzuale oferă în general elemente de
suspiciune a acestor ultime situații clinice, caz în care investigația ulterioară este direcționată
către confirmarea suspiciunii de boală. Dacă testele confirmă diagnosticul clinic și
anamnestic nu sunt necesare investigații suplimentare pentru etiologia hipoglicemiei.
Hipoglicemia postprandială
Bibliografie:
1. Comi RJ, Gorden P. Hypoglycemic disorders in the adult. In: Becker KL. Principles
and practice of endocrinology and metabolism. 2001, Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 1469-1476.
2. Service FJ. Diagnostic approach to adults with hypoglycemic disorders. Endocrinol
Metab Clin North Am. 1999; 28(3):519-32, vi.
3. Vezzosi D, Bennet A, Fauvel J, Caron P. Insulin, C-peptide and proinsulin for the
biochemical diagnosis of hypoglycaemia related to endogenous hyperinsulinism. Eur
J Endocrinol. 2007; 157(1):75-83.
284
4. Vaidakis D, Karoubalis J, Pappa T, Piaditis G, Zografos GN. Pancreatic insulinoma:
current issues and trends. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010; 9(3):234-241.
5. Alexakis N, Neoptolemos JP. Pancreatic neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2008; 22(1):183-205.
6. Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma. Surg Clin North Am. 2009; 89(5):1105-
1121.
7. Eastman R. Hypoglycemia. In: Tab Moore W, Eastman R. Diagnostic endocrinology.
1996, St Louis, Missouri: Mosby, 229-243.
8. Tucker ON, Crotty PL, Conlon KC. The management of insulinoma. Br J Surg. 2006;
93(3):264-275.
9. Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P et al. Octreotide in insulinoma patients: efficacy on
hypoglycemia, relationships with Octreoscan scintigraphy and immunostaining with
anti-sst2A and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005; 152(5):757-767.
10. de Herder WW, Niederle B, Scoazec JY et al. Well-differentiated pancreatic
tumor/carcinoma: insulinoma. Neuroendocrinology. 2006; 84(3):183-188.
11. Langer P, Fendrich V, Bartsch DK. Minimally invasive resection of neuroendocrine
pancreatic tumors. Chirurg. 2009; 80(2):105-112.
12. de Groot JW, Rikhof B, van Doorn J et al. Non-islet cell tumour-induced
hypoglycaemia: a review of the literature including two new cases. Endocr Relat
Cancer. 2007; 14(4):979-993.
13. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB et al. Evaluation and management of adult
hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab. 2009; 94(3):709-728.
285
TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE
Aurelian Ranetti, Alice Albu
I. Sexul cromozomial
Până în săptămâna 8 de viaţă intrauterină organele genitale externe ale fătului sunt
identice la fete şi băieţi. La băieţi diferenţierea organelor genitale externe ambivalente ca
organe genitale externe masculine are loc sub influenţa dihidrotestosteronului. Acesta apare
din conversia testosteronului sub acţiunea enzimei 5-alfa reductază. Astfel, scrotul se
formează din pliurile labio-scrotale, corpul penisului din pliurile uretrale, glandul penisului
din tuberculul genital, iar prostata se formează din sinusul urogenital (Fig. 2).
La fete în absenţa dihidrotestosteronului din tuberculul genital se diferenţiază
clitorisul, pliurile labio-scrotale devin labii mari şi din pliurile uretrale se formează labiile
mici (Fig. 2).
V. Diferenţierea psihosexuală
287
Fig. 1 Diferenţierea ductelor genitale Fig. 2 Diferenţierea organelor genitale
externe
288
Tabel 1. Clasificarea tulburărilor diferenţierii sexuale
TDS ale TDS 46XY TDS 46XX
cromozomilor
sexuali
Anomaliile Anomaliile Anomaliile Excesul androgenilor fetali
dezvoltarii sintezei/ dezvoltarii HAC
testiculare acţiunii ovariene Non-HAC
androgenilor
Sindrom Disgenezia Defectele TDS ovotestis Deficitul de Deficitul de
Turner (45X) gonadală sintezei de 21- aromatază
şi variantele completă androgeni hidroxilază
Klinefelter Disgenezia Defectele TDS testiculară Deficitul de Defectul genei
(47XXY) şi gonadală receptorului de (ex SRY+, 11- POR
variantele parţială LH duplicaţii hidroxilază
SOX9)
Disgenezia Regresia Insensibilitatea Disgenezia Materne:
gonadală gonadală la androgeni gonadală luteom,
mixtă 45X/ iatrogenic
46XY
46XX/ 46XY TDS Deficitul de 5-
TDS ovotestis ovotestis alfareductază
Anomaliile
AMH
Timing defect
Disruptori
endocrini
Extrofia de
cloacă
TDS-tulburările diferenţierii sexuale; AMH-hormonul antimullerian; POR-P450
oxidoreductază; HAC-hiperplazia adrenală congenitală
SINDROMUL KLINEFELTER
290
Tabel 2. Anomaliile somatice prezente în sindromul Turner (Adaptat după Davenport
ML 2010 JCEM)
Haploinsuficienţa genelor de pe cromozomul X
Gena SHOX Genele Gene implicate Altele/
limfatice în supravieţuirea necunoscute
celulelor
germinale
Prevalenţa Fizic Medical
Peste 50% Statura Ritm de Inserţia joasă Infertilitate Capacitate redusă
joasă creştere redus a părului la Insuficienţă de învăţare
Urechi Otită medie ceafă gonadică Compoziţie
proeminent cronică Limfedem Pubertate corporală
e DMo scăzută Displazia întârziată modificată
Retrognaţie fracturi unghiilor
Palat înalt
25%-50% Cubitus Tulburări de Pterigium coli Malformaţii
valgus alimentaţie renale
Metacarpia hipoacuzie Hipertensiune
nul IV scurt Nevi multipli
Ptoza
Strabism
10-25% Pliu Apnee de somn Pliu palmar Coarctaţie de
epicantic Probleme unic aortă
Scolioză articulare Bicuspidie
Cifoză aortică
Pectus Creşterea
excavatum enzimelor
Picior plat hepatice
Diabet zaharat
Sub 10% Genu Hiperacuzie Boala celiacă
valgum Boli inflamatorii
Deformitat intestinale
e Madelung Boala von
Dislocarea Willebrand
patelei Pilomatrixoma
Disecţie de aortă
QT lung
Inteligenţa acestor pacienţi este afectată, IQ-ul fiind în medie redus cu 15 puncte,
aceasta fiind consecinţa cromozomilor X supranumerari, severitatea retardului mental fiind
direct proporţională cu numărul cromozomilor X.
Tratamentul hipogonadismului constă în terapie de substituţie cu testosteron încă de
la vârsta pubertară pentru a asigura sexualizarea corespunzătoare, cu doze progresiv
crescânde şi adaptate vârstei. Infertilitatea poate fi tratată apelând la tehnici de reproducere
asistată, în cazul acestor pacienţi putându-se efectua extracţia prin microchirurgie a
spermatozoizilor din testicul şi utilizarea acestora pentru ICSI (intracytoplasmic sperm
injection). Pentru problemele psihosociale derivate din reducerea inteligenţei şi modificările
comportamentale este utilă terapia comportamentală, educarea limbajului şi consiliere
psihologică iniţiată precoce.
291
TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE CU OVOTESTIS
Aceste anomalii apar la pacienţii cu cariotip 46XY la care dezvoltarea testiculului este
incompletă (disgenezie gonadală completă sau parţială) sau există defecte în sinteza sau
acţiunea androgenilor, rezultatul comun fiind expunerea prenatală insuficientă/ absentă la
androgeni, ceea ce conduce la organe genitale externe ambigue (incomplet masculinizate) sau
feminine.
Defectele în biosinteza testosteronului sunt datorate deficitelor enzimelor implicate
în steroidogeneza testiculară (deficitul de STAR, P450scc, 3-β hidroxisteroid dehidrogenaza,
17α-hidroxilaza, 17,20-liaza, P450 oxidoreductaza). Pacienţii cu cariotip 46, XY au testicule
bilateral, sinteză normală de AMH care determină regresia ductelor Mulleriene, însă
dezvoltarea derivatelor Wolffiene va fi incompletă şi organele genitale externe vor fi ambigue
ca urmare a expunerii suboptimale la androgeni în viaţa intrauterină.
Sindromul de rezistenţă (insensibilitate) la androgeni este datorat defectelor
receptorului de androgeni care induc rezistenţa la androgeni. Ca o consecinţă, aceşti pacienţi
cu cariotip 46XY prezintă testicule bilateral ca o consecinţă a prezenţei şi activităţii normale
a genelor implicate în diferenţierea testiculară. Testiculele funcţionează normal şi produc atât
AMH, cât şi testosteron în cantitate normală pentru persoanele de sex masculin. AMH va
determina regresia ductelor Mulleriene, deci uterul, trompele uterine şi treimea superioară a
vaginului nu se vor forma. Deşi producţia de androgeni este normală în viaţa intrauterină,
rezistentă la androgeni va determina regresia ductelor Wolfiene şi absenţa masculinizării
organelor genitale externe, consecinţa fiind apariţia organelor genitale externe feminine
(labii, clitoris şi un vagin rudimentar). La pubertate, sub influenţa estrogenilor apăruţi prin
conversia androgenilor, apare dezvoltarea sânilor, însă lipseşte pilozitatea pubiană şi axilară
datorită rezistenţei la acţiunea androgenilor. De asemenea, menarha nu va apărea datorită
absenţei uterului. Înălţimea acestor pacienţi este mai mare decât a populaţiei generale de
femei.
292
În formele cu rezistenţă parţială la androgeni organele genitale externe sunt
ambigue, ductele Mulleriene sunt absente, iar derivatele ductelor Wolffiene sunt hipoplazice.
Virilizarea la pubertate este de obicei suboptimală.
Managementul se referă la evaluarea funcţională a vaginului, cu vaginoplastie sau
dilatare vaginală acolo unde este necesar. În cazul pacienţilor cu rezistenţă completă, cu
excepţia unor situaţii foarte rare, identitatea şi rolul de gen sunt feminine, deci creşterea şi
educarea ca fete este cea potrivită. Riscul de malignizare a testiculelor este relativ scăzut (1-
2%), cu toate acestea gonadectomia profilactică trebuie avută în vedere după terminarea
sexualizării spontane la pubertate.
Aceste TDS sunt datorate anomaliilor dezvoltării ovarului (disgenezie gonadală 46,
XX sau ovotestis) sau excesului prenatal de androgeni cu sursă fetală/ maternă.
Hiperplazia adrenală congenitală (HAC) este cauza majorităţii TDS 46XX.
Reprezintă un grup de condiţii relativ heterogene, cuprinzând şase tipuri de HAC toate cu
transmitere autozomal recesivă. Aceste afecţiuni sunt cauzate de diverse defecte ale
enzimelor implicate în steroidogeneza adrenală şi gonadică care rezultă într-o producţie
deficitară de cortizol, creşterea compensatorie a ACTH care ulterior determină hiperplazie
adrenală şi creşterea sintezei de steroizi adrenali aflaţi în amonte de defectul enzimatic.
Deficitele de 21-hidroxilază şi de 11β-hidroxilază sunt responsabile pentru majoritatea
cazurilor de HAC, sunt prezente doar la nivelul suprarenalei şi produc un exces de androgeni
adrenali.
Hiperplazia adrenală congenitală prin deficit de P450c21 hidroxilază este cea mai
freventă formă de HAC. Secundar deficitului enzimatic apare o sinteză deficitară a
cortizolului, creşterea ACTH şi creşterea steroizilor produşi anterior deficitului enzimatic
(17-hidroxiprogesteron şi androgeni suprarenali). Excesul androgenilor suprarenali este
prezent încă din viaţa intrauterină şi determină organe genitale ambigue la un făt cu cariotip
46XX, severitatea ambiguităţii depinzând de severitatea excesului de androgeni. La un făt cu
cariotip 46XY poate apărea macrogenitosomie. Severitatea deficitului enzimatic este
variabilă rezultând trei forme de boală: forma cu virilizare şi pierdere de sare; forma cu
virilizare simplă; forma non-clasică sau cu debut târziu. Forma cu virilizare şi pierdere de
sare este forma cu deficitul enzimatic cel mai sever, rezultând în reducerea importantă a
sintezei de cortizol şi aldosteron care determină pierderea de lichide şi electroliţi imediat
după naştere. În consecinţă este o afectiune severă, ameninţătoare de viaţă, manifestată prin
hiponatremie, hiperpotasemie, deshidratare şi colaps. Masculinizarea OGE la feţii cu cariotip
46XX tinde să fie mai severă în această formă a deficitului de 21-hidroxilază. Forma cu
virilizare simplă este o formă cu un deficit enzimatic mai puţin sever care determină
reducerea producţiei de cortizol, fără alterarea semnificativă a sintezei de aldosteron, motiv
pentru care pierderea de lichide şi electroliţi nu apare. Virilizarea este mai puţin severă decât
în forma cu pierdere de sare şi poate continua după naştere dacă rămâne nediagnosticată şi
tratată. Excesul de androgeni la aceşti pacienţi poate determina un ritm accelerat de maturare,
debut pubertar precoce, manifestări de exces androgenic la fete (acnee, hirsutism). Forma cu
debut tardiv nu determină TDS, este secundară unui deficit enzimatic uşor şi devine
manifestă clinic târziu în copilărie sau la pubertate în special ca hirsutism la fete.
Diagnosticul trebuie avut în vedere la a) copii cu organe genitale ambigue, cariotip
46XX şi uter şi ovare prezente; se stabileşte prin dozarea 17-hidroxiprogesteron, b) copii
fenotipic băieţi cu criptorhidism bilateral, c) copii cu şoc şi hipoglicemie, d) băieţi/ fete cu
semne de exces androgenic prepubertar. Pentru diagnostic sunt necesare măsurarea 17-
hidroxiprogesteronului şi a celorlalţi steroizi adrenali bazal şi după stimulare cu ACTH.
293
HAC prin deficit de 11β-hidroxilază este o afecţiune rară care se manifestă prin
virilizare şi hipertensiune arterială. Severitatea deficitului enzimatic este variata incluzând
forme uşoare, cu debut tardiv şi criptice. De asemenea, asociază un deficit de cortizol care
determină creşterea ACTH consecutiv căreia creşte producţia de deoxicorticosteron (DOC),
de 17-hidroxiprogesteron şi de androgeni suprarenali. DOC are activitate mineralocorticoidă
şi determină hipertensiunea arterială, iar excesul de androgeni determină diverse grade de
ambiguitate a OGE. Diagnosticul se stabileşte prin măsurarea DOC şi 11-deoxicortizol care
sunt crescute semnificativ (de cel puţin trei ori faţă de limita superioară a normalului).
Evaluarea pacienţilor cu TDS trebuie să fie efectuată de către o echipă
multidisciplinară care să includă pediatru, endocrinolog, chirurg, genetician, psiholog şi
asistent social, în concordanţă cu complexitatea acestor cazuri. Momentul ideal pentru
evaluare este în perioada neonatală şi este posibilă în special la cazurile cu ambiguitatea
organelor genitale externe sau cu istoric familial sugestiv. Evaluarea trebuie să includă
culegerea atentă a istoricului familial, istoricul prenatal, stigmate somatice sugestive,
evaluarea organelor genitale externe utilizând sisteme de cuantificare a ambiguităţii organelor
genitale externe precum Prader (Tabel 3, Fig. 3). Evaluarea bazală trebuie să includă cariotip,
localizarea şi tipul gonadelor şi prezenţa/ absenţa uterului. Ulterior poate fi necesară
măsurarea hormonilor, evaluarea RMN a pelvisului, analize genetice (test FISH, analiza
genelor potenţial implicate) şi uneori laparoscopie pelvină şi biopsie gonadică.
294
Fig. 3 Sistemul Prader de stadializare a ambiguităţii organelor genitale externe
Bibliografie:
1. Carrel L, Willard HF. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked
gene expression in females. Nature. 2005; 434:400–404.
2. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med.
2004; 350:367-378.
3. Hughes IA. Female Development—All by Default?. N Engl J Med. 2004; 351:748-
750.
4. Houmart B, Small C, Yang L, Naluai–Cecchinit, Cheng E, Hassold T, Griswold M.
Global gene expression in human fetal testis or ovary. Biol Reproduct. 2009; 81:438-
443.
5. Ocal G. Current Concepts in Disorders of Sexual Development. J Clin Res Ped Endo.
2011; 3(3):105-114.
6. Cohen-Kettenis PT. Psychosocial and psychosexual aspects of disorders of sex
development. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;
24:325–334.
7. Gooren L. The biology of human psychosexual differentiation. Hormones and
Behavior 2006; 50:589–601.
8. Pang S. International Newborn Screening (NBS) Collaborative Study on 21-
hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia frequency, phenotype
variability and effectiveness of NBS. Joint Meeting of Pediatric Academic Societies/
American Academy of Pediatrics. Pediatr Res. 2003; 52:155A.
9. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. LWPES Consensus Group, ESPE Consensus
295
Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child.
2006; 91:554-563.
10. Davenport ML. Approach to the Patient with Turner Syndrome. J Clin Endocrinol
Metab. 2010; 95:1487–1495.
11. Clement-Jones M, Schiller S, Rao E, Blaschke RJ, Zuniga A, Zeller R, Robson SC,
Binder G, Glass I, Strachan T, Lindsay S, Rappold GA. The short stature homeobox
gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome. Hum Mol
Genet. 2000; 9:695–702.
12. Bekker MN, van den Akker NM, de Mooij YM, Bartelings MM, van Vugt JM,
Gittenberger-de Groot AC. Jugular lymphatic maldevelopment in Turner syndrome
and trisomy 21: different anomalies leading to nuchal edema. Reprod Sci. 2008;
15:295–304.
13. Bondy CA. for the Turner Syndrome Consensus Study Group. Care of girls and
women with Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J
Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:10–25.
14. Gravholt CH, Landin-Wilhelmsen K, Stochholm K, Hjerrild BE, Ledet T, Djurhuus
CB, Sylve´n L, Baandrup U, Kristensen BØ, Christiansen JS. Clinical and
epidemiological description of aortic dissection in Turner’s syndrome. Cardiol Young.
2006; 16:430–436.
15. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome.
Lancet. 2004; 364:273–283.
16. Nieschlag E. Klinefelter Syndrome, The Commonest Form of Hypogonadism, but
Often Overlooked or Untreated. Dtsch Arztebl Int. May 2013; 110(20): 347–353.
17. Ratcliffe S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch
Dis Child. 1999; 80:192–195.
18. Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN. Success
of testicular sperm extraction [corrected] and intracytoplasmic sperm injection in men
with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:6263–6267.
19. Kousta E, Papathanasiou A, Skordis N. Sex determination and disorders of sex
development according to the revised nomenclature and classification in 46,XX
individuals. Hormones. 2010; 9(3):218-231.
20. Damian D, Paulo S. Disorder of sexual development: Still a big challenge. J Pediatr
Endocrinol Metab. 2007; 20:749-50.
21. Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A. Androgen
insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects. Hormones. 2008;
7(3):217-229.
22. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP. Congenital
adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society
clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. Sep 2010; 95(9):4133-60.
23. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. LWPES1/ ESPE2 Consensus Group.
Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006 Jul;
91(7):554-63.
24. Dessens AB, Slijper FM, Drop SL. Gender dysphoria and gender change in
chromosomal females with congenital adrenal hyperplasia. Arch Sex Behav. 2005;
32:389–97.
25. Mazur T. Gender dysphoria and gender change in androgen insensitivity or
micropenis. Arch Sex Behav. 2005; 34:411–21.
26. Migeon CJ, Wisniewski AB, Gearhart JP et al. Ambiguous genitalia with
perineoscrotal hypospadias in 46, XY individuals: long-term medical, surgical, and
psychosexual outcome. Pediatrics. 2002; 110:e31.
296
OVARUL
Simona Găloiu
297
Fig. 2 Dezvoltarea foliculară precoce dintr-un folicul primordial până la stadiul de
folicul secundar, preantral
Ulterior, în a treia lună, celulele granuloase ale folicului preantral dobândesc receptori
de FSH. În fiecare ciclu menstrual, foliculul destinat ovulaţiei (foliculul dominant) suferă un
proces de creştere accelerată a celulelor granuloase şi tecale, cu apariţia lichidului antral
(folicul terţiar sau antral) (Fig. 3).
• Hormonogeneza
În ovar se sintetizează hormoni cu structura steroidică (estrogeni, progesteron,
androgeni) şi peptide (inhibine, hormonul antimullerian, activina, folistatina, etc.).
Estrogenii sintetizaţi de ovar sunt: estradiolul, estrona şi estriolul. Estradiolul, cel mai
activ estrogen, este sintetizat de celulele granuloase ale foliculului ovarian şi de corpul luteal,
298
din colesterol. Producţia de estradiol este rezultată în urma cooperării între celulele
granuloase şi cele tecale (teoria două celule, doi gonadotropi): celulele tecale au doar
receptori pentru LH, producând androstendion, iar celulele granuloase au iniţial doar
receptori pentru FSH, producând estradiol prin aromatizarea androstendionului difuzat din
celulele tecale (Fig. 4).
Estradiolul circulă legat de SHBG (sex hormone binding globuline), albumine sau
liber (1%) şi îşi exercită efectele prin legarea de receptorii de estrogeni aflaţi în tractul
genital, sâni, os, vase, etc. Efectele sunt de tip genomic–majoritatea (prin legarea de
receptorii nucleari de tip alfa şi beta) şi non-genomic prin legare de receptorii membranari.
Receptorul estrogenic nuclear activat (Fig. 5) dimerizează şi se leagă de elementele de
răspuns la estrogeni (ERE) din ADN care sunt porţiuni reglatoare ale genei, modulate
suplimentar de coactivatori şi represori ai transcripţiei.
Fig. 5 Structura receptorului estrogenic de tip alpha. Transcripţia se activează fie prin
capătul aminoterminal al domeniului de activare (TAF1 = Transcription Activator
Factor 1), fie prin capătul carboxiterminal (TAF2). E2-estradiol
299
Efectele estradiolului:
• stimulează dezvoltarea caracterelor sexuale secundare feminine la pubertate:
dezvoltarea sânilor (telarha, stadii B1-B5 Tanner, Fig. 6), maturarea şi menţinerea dezvoltării
tractului genital feminin (uter, trompe, vagin): creşterea uterului, stimularea endometrului în
faza proliferativă, troficitatea mucoasei vaginale, subţierea mucusului cervical,
• osteogeneza, iniţial accelerarea vârstei osoase, saltul statural pubertar şi închiderea
cartilajelor de creştere, apoi menţinerea masei osoase.
• efectele cardioprotective (vasodilataţie prin eliberarea oxidului nitric) sunt susţinute
de incidenţa mai mică a evenimentelor cardiovasculare la femeile în premenopauză
comparativ cu bărbaţii, dar în postmenopauză rezultatele studiului randomizat, placebo-
controlat “Women's Health Initiative” au demonstrat o creştere a incidenţei evenimentelor
cardiovasculare la femeile în postmenopauză tratate cu estrogeni şi progestativ, mai ales dacă
tratamentul este început la peste 4-5 ani de la instalarea menopauzei.
Progesteronul este principalul steroid secretat de corpul luteal. Circulă liber şi legat
de CBG (corticosteroid binding globulin). Progesteronul are rol în:
• transformarea secretoare a endometrului proliferat sub acţiunea estrogenilor (după
ovulaţie), pentru a pregăti nidarea oului fecundat; participă la menţinerea gestaţiei.
• dezvoltarea sânilor (împreună cu estrogenii) inhibă contracţiile uterine.
• creşte vâscozitatea mucusului cervical.
• creşte temperatura bazală.
Androgenii: testosteron, androstendion sunt secretaţi în cantităţi mici de celulele
tecale şi interstiţiale. În ţesuturile periferice (ţesut adipos, tegumente), se convertesc în
estronă, sub influenţa aromatazei (din complexul citocrom P450).
Peptide: inhibinele A şi B, hormonul antimullerian (AMH), activina, EGF, FGF,
IGF1, IGF2, IL-1, IL-2 au rol în mecanismele de control intraovarian.
Superfamilia TGF-beta cuprinde moleculele TGF-beta: activine, inhibine, hormonul
antimullerian; ele au atât efecte locale autocrine şi paracrine asupra foliculului, dar şi efecte
300
sistemice. Inhibinele sunt glicoproteine heterodimerice produse de celulele granuloase, au
efecte inhibitorii asupra FSH hipofizar prin creşterea sintezei androgenilor tecali, iar
activinele au efecte stimulatorii asupra expresiei receptorilor FSH.
Hormonul antimullerian (AMH) este secretat de celulele granuloase din stadiul de
folicul primar până la foliculul antral, cu efect inhibitor asupra dezvoltării foliculilor
primordiali aflaţi în repaus; reprezintă un marker al rezervei ovariane de foliculi (concentraţia
lui în sânge scade la menopauză).
Faza foliculară
301
enzimelor proteolitice, în absenţa fertilizării, are loc luteoliza corpului galben în circa 14 zile,
scăzând nivelul estrogenilor, progesteronului şi inhibinei A, ceea ce declanşează menstruaţia
şi permite creşterea pulsatilităţii GnRH şi secreţia de FSH, care va determina recrutarea unui
nou folicul.
Scăderea secreţiei de estrogeni şi progesteron vor determina vasoconstricţie la nivelul
vaselor endometrului, care va fi eliminat împreună cu o cantitate de sânge (circa 80 ml), ceea
ce reprezintă menstra.
Tulburările majore ale ciclului menstrual care apar în timpul vieţii reproductive sunt:
amenoreea şi sângerările uterine disfuncţionale. Ambele pot apărea şi în cursul sarcinii, de
aceea, diagnosticul de sarcină trebuie exclus iniţial.
Amenoreea
Definiţie. Absenţa menarhei după vârsta de 15 ani (amenoree primară) sau absenţa
menstrei timp de cel puţin trei cicluri sau şase luni la o femeie care a avut menstre ciclice
anterior (amenoree secundară).
Oligomenoreea reprezintă o scădere a frecvenţei menstruaţiei (mai puţin de 9
menstre/ an). Cele mai multe cauze de amenoree secundară pot determina şi amenoree
primară.
Etiologie (vezi Tabel 1): după excluderea sarcinii, amenoreea se poate datora unei
afecţiuni hipotalamo-hipofizare, ovariene, sau unui defect anatomic al tractului urogenital.
302
Tabel 1. Cauze de amenoree
Sarcina
Tulburări Tulburări Deficit congenital de GnRH
ale axului hipotalamice Amenoree hipotalamică funcţională*
hipotalamo- Boli inflamatorii sau infiltrative
hipofizo- Tumori (craniofaringiom)
ovarian Iradiere
Posttraumatică
Boli genetice: sindromul Prader-Willi,
Laurence-Moon-Biedl
Boli hipofizare Hiperprolactinemie/ prolactinom
Alte tumori hipofizare sau de regiune sellară
Cauze genetice de hipopituitarism
Apoplexie hipofizară
Boli ovariene Disgenezii gonadice (ex: Sindromul Turner)
Sindromul ovarelor polichistice
Insuficienţa ovariană prematură
Etiologie mixtă Hiper/ hipotiroidism
Diabet zaharat
Exces de androgeni exogeni
Anomalii Anomalii în Agenezia uterină (Sindromul Mayer-
anatomice dezvoltarea ductelor Rokitansky-Küster-Hauser)**
mulleriene Sindromul testiculului feminizant
Deficitul de 5-alfa reductaza
Sindromul testiculelor dispărute
Defect în gena factorului de determinare
testiculară
Defecte congenitale Agenezia 1/ 3 inferioare a vaginului
în dezvoltarea Himen imperforat
sinusului urogenital
Ablaţia sau Sindrom Asherman***
cicatrizarea Tuberculoză
endometrului
304
Tratament
Obiective:
• Tratarea cauzei, când este posibil (ex.: prolactinoame, tumori ovariene sau
suprarenale).
• Tratarea hipoestrogenismului pentru menţinerea sau apariţia caracterelor sexuale
secundare feminine, menţinerea troficităţii tractului genital, prevenirea osteoporozei.
• Inducerea ovulaţiei şi concepţia (dacă pacienta doreşte o sarcină).
Mijloace:
• Schimbarea stilului de viaţă (creştere ponderală la pacientele cu anorexia nervosa,
scădere în greutate la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice şi obezitate). Susţinerea
psihoterapeutică poate fi utilă la unele paciente cu amenoree funcţională.
• Agonişti dopaminergici pentru tratamentul hiperprolactinemiei (ex.: cabergolină, 1
mg/ săptămână, bromocriptină, 7,5 mg/ zi)
• Tratament de substituţie
Amenoreea hipotalamică sau insuficienţa ovariană primară:
Substituţie hormonală estroprogestativă. Ex: estradiol valerat 2 mg/ zi, timp de 21
de zile + un progestativ zilnic în ultimele 7-10 zile de estrogeni.
Contraceptive orale estroprogestative (dezavantaj: inhibă ovulaţia)
Disfuncţiile ovariene cu estrogeni prezenţi:
Progestativ, ex.: progesteron 200 mg/ zi sau didrogesteron 10–20 mg/ zi, timp de
7-10 zile/ lună pentru restabilirea ritmicităţii menstrelor.
• Inducerea ovulaţiei:
Clomifen citrat, doze de 50-150 mg/ zi, zilele 5-9 ale ciclului menstrual.
Gonadotropi sau GnRH pulsatil (de ex., GnRH 100 mcg iv la fiecare 90 min) la
pacientele cu amenoree de etiologie centrală.
• Tratament chirurgical laparoscopic: diatermie la femeile cu sindromul ovarelor
polichistice.
• Tratamentul sindromului Asherman: liza histeroscopică a aderenţelor intrauterine şi
tratament cu estrogeni pentru stimularea re-creşterii endometrului.
• Factori genetici – agregare familială la 50% din paciente, asociere de diabet zaharat
tip 2 în istoricul familial; gene candidate: din sinteza insulinei, sinteza steroizilor, etc.; ex.:
INS, VNTR, CYP11, FTO, CPN10.
• Hiperandrogenism: ovarul reprezintă sursa principală de androgeni. S-au constatat
anomalii în activitatea citocromului P450c17 alfa -marker al creşterii steroidogenezei în
celulele tecale. Anovulaţia cronică şi scăderea progesteronului determină creşterea frecvenţei
şi amplitudinii GnRH, ducând la LH crescut.
• Rezistenţa la insulină poate fi moştenită, exacerbată de obezitate, dar este prezentă şi
305
la femeile slabe cu SOPC. Determină hiperinsulinemie, cu legarea insulinei de receptorii IGF-
I, stimulând acţiunea LH asupra celulelor tecale (efect de cogonadotropină), scade sinteza
SHBG şi IGF BP-1 în ficat, ducând la creşterea nivelurilor de androgeni liberi.
Clinic:
• infertilitate (30%)
• amenoree (50%), oligomenoree, cicluri menstruale neregulate
• hirsutism (70%), alopecie, acnee
• obezitate androidă (35-60%)
• pubertate precoce
• acantozis nigricans (Fig. 9).
Investigaţii:
306
• SHBG scăzut – marker indirect al rezistenţei la insulină; poate fi folosit pentru
calcularea indexului de tesosteron liber = 100 x testosteron total/ SHBG
• TSH, PRL, 17 hidroxiprogesteron, DHEAS, CLU pentru excluderea altor patologii
(hiperprolactinemie, hipotiroidism, sindrom Cushing, hiperplazie adrenală congenitală)
• Glicemie a jeun, testul de toleranţă orală la glucoză (TTGO), raportul glicemie/
insulinemie pentru documentarea rezistenţei la insulină
• Colesterol total şi fracţiile, trigliceridele crescute pentru evaluarea complicaţiilor
metabolice.
• Ecografia uteroovariană transvaginală, efectuată în prima săptămână a ciclului
menstrual, arată ovare cu volum mărit (>10ml) şi cel puţin 12 foliculi cu diametrul între 2 şi 9
mm; posibil hiperplazie endometrială (Fig. 10).
Diagnostic diferenţial:
• hirsutismul idiopatic
• sindromul Cushing
• tumori ovariene secretante de androgeni
• tumori suprarenale virilizante
• hiperplazia adrenală congenitală cu debut tardiv
• alte cauze de anovulaţie
• hipotiroidismul, hiperprolactinemia, insuficienţa ovariană
Evoluţie şi complicaţii: în copilărie, SOPC se poate manifesta prin pubertate precoce,
în viaţa adultă, determină infertilitate, obezitate, tulburări menstruale, iar ulterior se asociază
307
cu tulburări metabolice, cu dislipidemie, diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială,
creşterea coagulabilităţii sanguine, cu creşterea riscului cardiovascular (Fig. 11). Estrogenii
netamponaţi de progesteron pot induce hiperplazie endometrială, cu risc crescut de cancer
endometrial.
HIRSUTISMUL
Sursele de androgeni la femeie sunt: 25% ovarul, 25% suprarenalele şi 50% conversia
periferică a androgenilor mai slabi (Fig. 13).
Cauze de hirsutism:
frecvente
• idiopatic
• sindromul ovarelor polichistice (SOPC), inclusiv sindromul HAIR-AN
(hiperandrogenie, insulinorezistenţă, acantosis nigricans)
• hiperplazia suprarenală congenitală cu expresie tardivă (cel mai frecvent, deficit
de 21α-hidroxilază)
rare
• hiperprolactinemia, hipotiroidia
• medicamente: danazol, contraceptive orale cu progestative androgenice
(levonorgestrel, gestoden, norgestrel), fenotiazine
• tumori ovariene
• de celule tecale sau granuloase
• de celule din hil
• tumori de suprarenală
• hiperfuncţia celulelor tecale
• sindromul sau boala Cushing
• sindroame de rezistenţă severă la insulină (ex.: leprechaunism)
310
Investigaţii
Tratament
Obiective: distrugerea foliculului pilos anormal distribuit; înlăturarea cauzei când este
cunoscută; blocarea producţiei de androgeni şi/ sau a receptorilor androgenici. Efectele apar
după trei - şase luni de tratament.
Cosmetic: crema şi ceara pentru epilat nu sunt suficiente pentru distrugerea rădăcinii firului
de păr; se folosesc tratamentul cu laser, termoliza, albirea.
311
INSUFICIENŢA OVARIANĂ PREMATURĂ (IOP)
Fig. 14 a,b Pterigium colli (a) și implantarea joasă a părului (b) la o femeie cu sindrom
Turner
Investigaţii
Cariotip - 45,X în forma tipică sau 45,X/ 46,XX sau 45,X/ 46,XY, alte mozaicisme
sau anomalii ale cromozomului X (~50%). Test Barr negativ (cromatina sexuală - din
mucoasa bucală sau leucocite). Există unele corelaţii între cariotip şi fenotip (Tabel 2):
313
Tabel 2. Corelații cariotip-fenotip în sindromul Turner
Cariotip Fenotip
45,X (50%) Cel mai sever fenotip. Malformaţii cardiace, renale.
46,Xi (Xq) Tiroidita, boală intestinală inflamatorie, surditate
(20%)
45,X / 46,XX Cel mai puţin sever fenotip. Înălţime mai mare, pubertate
(10%) spontană şi menstre la până la 40% din paciente.
46,Xr(X) (10%) Menstre spontane la 33%, rar anomalii congenitale, disfuncţii
cognitive
45,X/ 46,XY Risc de gonadoblastom
(6%)
Diagnostic diferenţial:
1.agenezia gonadală pură. Cariotip 46XX sau 46XY, dar cu gonade absente (înlocuite de
benzi fibroase), aspect eunucoid, statură normală şi amenoree primară.
2.sindrom Noonan. Boală autozomal dominantă, cu cariotip şi fenotip masculin sau feminin
normale, dar cu gât palmat, deficit statural, malformaţii cardiace şi cubitus valgus.
3.alte cauze de hipotrofie staturoponderală.
4.alte cauze de amenoree primară
Complicaţii:
• osteoporoză
• diabet zaharat, ateroscleroză accelerată
• anevrism, disecţie de aortă
• hipoacuzie
314
Tratament:
Principii:- tratamentul cu hormon de creştere vizând maximizarea taliei finale trebuie
început înaintea tratamentului de substituţie estrogenic (care accelerează creşterea în înălţime,
dar şi închiderea cartilajelor de creştere).
- estrogenii induc apariţia caracterelor sexuale secundare la pubertate, iar la adult
menţin caracterele sexuale secundare şi masa osoasă. Administrarea lor nu trebuie întârziată
mai mult de 13 ani.
Tratamentul cu hormon de creştere (human-GH) trebuie administrat când înălţimea
scade sub percentila 5 pentru vârstă (2-5 ani). Necesită doze mai mari (cu cel puţin 25%), iar
răspunsul este mai slab faţă de nanismul hipofizar. Se poate asocia cu un anabolizant:
oxandrolon.
Substituţia gonadică cu estrogeni – iniţial estradiol în doze mici care sunt crescute
progresiv pentru maturarea sânilor şi a organelor genitale. Ulterior, se adaugă progestativ
pentru prevenirea hiperplaziei endometriale.
Tratamentul fertilităţii: Posibilităţile de corecţie constau în tehnici de fertilizare in
vitro cu donor de ovocit, care depind de gradul de dezvoltare al uterului. Ca terapii de viitor
se prevăd crioprezervarea ovocitelor proprii înainte de degenerescenţă sau împiedicarea
senescenţei rapide ovariene care caracterizează sindromul. Posibilul prognostic nefavorabil al
sarcinii prin complicatii vasculare majore (disecție/ ruptură de aortă).
Prognosticul: frecvent ajung la vârstă adultă (supravieţuire mediană 69 ani) şi sunt
bine integraţi social la toate nivelurile. Prognosticul ad vitam depinde de malformaţiile
viscerale. În 50% cazuri, cauza mortalităţii este cardiovasculară. Nu există restitutio ad
integrum.
315
de progesteron; eliminarea endometrului se va face nesincronizat, determinând sângerări
prelungite, neregulate.
Diagnostic pozitiv: paternul impredictibil al sângerărilor, absenţa ovulaţiei,
excluderea cauzelor anatomice.
Diagnostic diferenţial
• sarcina
• cauze anatomice, ginecologice - determină de obicei menoragii; polipi
endometriali, leiomioame, carcinoame, sarcoame uterine
• infecţii
• tulburări de coagulare
• sângerări de cauze cervicale sau vaginale
Investigaţii:
• test de sarcină,
• examen ginecologic, ecografie uteroovariană şi eventual histeroscopie pentru
excluderea cauzelor anatomice,
• examen citologic cervical Papanicolau pentru diagnosticul cancerului de col uterin
• biopsie endometrială în caz de hiperplazie endometrială,
• teste de coagulare.
Complicaţii:
• anemie feriprivă
• hiperplazie endometrială cu risc de cancer endometrial
Tratament
Obiective: restabilirea ovulaţiei prin identificarea cauzei şi tratarea ei dacă este
posibil; regularizarea episoadelor de sângerare şi prevenirea hiperplaziei endometriale.
Sângerări acute, moderat-severe: estrogeni în doze mari (estradiol 25 mg iv/ im),
contraceptive orale în doze mari - 2-4 cp/ zi X 7 zile, progestativ în doze mari 5-7 zile,
antifibrinolitic. În cazul eşecului terapiei medicamentoase, se poate practica histerectomie.
Sângerări cronice: progestativ 10-14 zile/ lună, dispozitiv intrauterin cu progestativ,
contraceptive orale, inductoare ale ovulaţiei la femeile care doresc o sarcină.
Bibliografie:
1. White B, Porterfield S. The Female Reproductive System. Endocrine and
Reproductive Physiology, 2013, Elsevier, 215-238.
2. Windahl SH, Andersson G, Gustafsson JA. Elucidation of estrogen receptor function
in bone with the use of mouse models. Trends Endocrinol Metab. 2002; 13(5):195-
200.
3. Fitzpatrick LA. Hormones and the heart: controversies and conundrums. J Clin
Endocrinol Metab. 2003; 88(12):5609-5610.
4. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML,
Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Risks
and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal
results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;
288(3):321-333.
5. Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr
Rev. 1997; 18(4):502-519.
6. Roberts VJ, Barth S, el Roeiy A, Yen SS. Expression of inhibin/ activin subunits and
follistatin messenger ribonucleic acids and proteins in ovarian follicles and the corpus
luteum during the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1993;
77(5):1402-1410.
316
7. Gruijters MJ, Visser JA, Durlinger AL, Themmen AP. Anti-Mullerian hormone and its
role in ovarian function. Mol Cell Endocrinol. 2003; 211(1-2):85-90.
8. Marshall JC, Reame NK. Hormonal Regulation of the Menstrual Cycle, Mechanisms
of Ovulation, Premenstrual Syndromes. In: Jameson JL, De Groot LJ, editors.
Endocrinology: Adult and Pediatric, 2010, 2327-2340.
9. Nussey S, Whitwhead S. The gonad. Endocrinology: An Integrated Approach, 2001,
Oxford: BIOS Scientific Publishers.
10. Welt CK, Barbieri RL. Etiology, diagnosis, and treatment of primary amenorrhea.
www.uptodate.com, 2012.
11. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF, III, Fox J, Dunaif A. Evidence for a genetic basis for
hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;
95(25):14956-14960.
12. Urbanek M. The genetics of the polycystic ovary syndrome. Nat Clin Pract
Endocrinol Metab. 2007; 3(2):103-111.
13. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2005; 352(12):1223-1236.
14. Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margara R, Hardy K, Franks S. Formation
and early development of follicles in the polycystic ovary. Lancet. 2003;
362(9389):1017-1021.
15. Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, Thornburg KL. Effect of in utero and early-
life conditions on adult health and disease. N Engl J Med. 2008; 359(1):61-73.
16. Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, Hoeger KM, Norman RJ. Treatment of obesity in
polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and
Polycystic Ovary Syndrome Society. Fertil Steril. 2009; 92(6):1966-1982.
17. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in
polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008; 111(4):959-968.
18. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on
therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum
Reprod Update. 1999; 5(5):483-492.
19. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure.
Obstet Gynecol. 1986; 67(4):604-606.
20. Davies MC, Cartwright B. What is the best management strategy for a 20-year-old
woman with premature ovarian failure?. Clin Endocrinol (Oxf). 2012; 77(2):182-186.
21. Davenport ML. Approach to the patient with Turner syndrome. J Clin Endocrinol
Metab. 2010; 95(4):1487-1495.
22. Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, Crowe BJ, Roeth R, Quigley CA, Ross JL,
Niesler B. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators
of SHOX haploinsufficiency. J Med Genet. 2007; 44(5):306-313.
23. Pinsker JE. Clinical review: Turner syndrome: updating the paradigm of clinical care.
J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(6):E994-1003.
317
CONTRACEPŢIA HORMONALĂ
Adina Ghemigian
318
Contracepția feminină
Se poate realiza la 3 nivele (Tabel 1):
I – inhibiţia ovulaţiei
II – prevenirea fertilizării ovocitului expulzat din ovar
III – inhibarea implantării blastocistului în endometru
319
Indicele Pearl: defineşte numărul de sarcini neintenţionate apărute în timpul a 1200
de cicluri menstruale sau apărute la 100 de femei în perioada a 12 luni (Tabel 3).
Rata cumulată de insuccese pe perioada unui an
Cuprinde atât rata cea mai mică de insuccese preconizate, rezultate din studii clinice
controlate, cât şi rata uzuală de insuccese din timpul primului an de utilizare (Tabel 4).
Tabel 3. Eficacitatea metodelor contraceptive feminine
Metoda Indicele Pearl
Fără contracepţie 115-200
CO estroprogestative monofazice 0,1 – 0,9
Minipilula 0,4 – 2,5
Pilula postcoitală ~ 0,5
Progestative inj. Depot 0,2 – 2,6
Prezervativ 3 – 28
Capişon al colului uterin ~7
Diafragmă vaginală 3 – 34
Spermicide 0,7 – 7
Metoda temperaturii bazale 1–3
Metoda calendarului 14 – 35
Coitus interruptus 8 – 38
Dispozitive intrauterine 0,5 – 5
Sterilizarea laparoscopică ~ 0.3
I. CONTRACEPTIVELE ORALE
Se utilizează 2 tipuri de contraceptive orale hormonale:
1. Combinaţii estroprogestative în doze fixe (monofazice) sau variabile (bi şi
trifazice),
2. Progestative cu administrare zilnică.
Progestativele pot fi administrate și sub formă depot injectabilă i.m sau implante
subdermice.
321
aceea este recomandată evitarea acestor compuşi la femeile cu semne de hiperandrogenism.
Desogestrelul şi gestodenul au un profil androgenic mult mai redus.
Gonanii din generaţia a treia au, comparativ cu levonorgestrel şi alte avantaje:
- selectivitate crescută (acţiune progestaţională similară şi acţiune androgenică
scăzută)
- efect antigonadotrop mai puternic (gestoden > desogestrel)
- acţiune stimulatoare asupra sintezei hepatice de SHBG (desogestrel >
gestoden), utilă pentru reducerea nivelului de testosteron liber la femeile cu
hiperandrogenism.
Drospirenona este un derivat de spironolactonă cu activitate anti-mineralocorticoidă,
dar și antiandrogenică. Prin efectul antialdosteronic contracarează stimularea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron indusă de componentul estrogenic al pilulei contraceptive şi
retenţia consecutivă a apei. Prin efectul de antagonism competitiv la nivelul receptorului
androgenic, drospirenona combate acneea şi seboreea şi în mai mică măsură hirsutismul.
Terminologie
Dozele curente de etinilestradiol variază între 20 - 50μg. În funcţie de acestea
contraceptivele orale estroprogestative se clasifică în:
322
→ CO de primă generaţie: pilule cu 50µg EE, rar folosite în prezent,
→ CO de a 2-a generaţie: pilule cu EE 30-35µg şi levonorgestrel, norgestimat,
sau membri ai familiei noretindronului,
→ CO de a 3-a generaţie: pilule cu EE 20-30µg şi desogestrel, gestoden sau
dienogest.
Contraceptivele orale din a 2-a şi a 3-a generaţie pot avea combinaţii de estrogen şi
progestativ:
- egale în fiecare pilulă, numite CO monofazice
- diferite într-un număr de pilule: CO bifazice, trifazice, tetrafazice
Reducerea conținutului de estrogen și progesteron în pilulele de a doua şi a treia
generaţie a scăzut efectele secundare și riscurile asociate cu utilizarea contraceptivelor orale.
1.3 Eficacitatea
Sarcinile accidentale ce apar ȋn timpul folosirii contracepției orale se datorează nu atât
omiterii a 1 – 2 pilule, ci mai ales prelungirii intervalului de 7 zile ȋntre foliile cu 21 de pilule.
Aceasta permite reluarea activității ovariene și selecția unui unui folicul dominant, mai ales ȋn
cazul contraceptivelor cu doze mici de hormoni.
Sarcinile accidentale pot apare și ȋn caz de vărsături, diaree sau ingestia concomitentă
a altor medicamente (Tabel 5).
Tabel 5. Interacţiuni medicamentoase ale CO estroprogestative
Grupă Denumire medicamente Risc de Risc de
medicamente sarcină sângerare
Analgezice Fenilbutazonă 2 2
Antipiretice Paracetamol - 1
Derivaţi de pirazol 2 2
Antibiotice Amoxicilină 2 -
Ampicilină 2 -
Cloramfenicol 2 -
Eritromicină 2 -
Fenoximetil penicilină 2 -
Tetraciclină 2 -
Biseptol 2 -
Barbiturice şi alţi 3 -
compuşi înrudiţi
Anticonvulsivante Carbamazepină 3 -
Etosuximid 3 -
Fenitoină 3 -
Psihotrope Prometazină - 2
Antimicotice Griseofulvină 2 2
Sedative Meprobamat 1 2
Clordiazepoxid 2 2
Hipolipemiante Colestiramina - 1
Neuroleptice Clorpromazina 2 -
Tuberculostatice Izoniazidă 2
Rifampicină 3
323
- scade necesitatea sterilizării chirurgicale
Reducerea riscului de cancer ovarian, endometrial și de colon
Reducerea numărului de sarcini ectopice
Reducerea incidenței displaziei mamare și a leiomioamelor uterine
Protecție ȋmpotriva endometriozei
Tratamentul dereglărilor de ciclu menstrual:
- reglarea ciclicității menstrelor
- reducerea fluxului menstrual și a incidenței anemiei feriprive
- ameliorarea dismenoreei
Tratamentul amenoreei hipotalamice
Tratamentul și profilaxia chisturilor ovariene (exceptând CO cu doze mici de EE)
Tratamentul seboreei, acneei, hirsutismului, alopeciei (efecte antiandrogenice)
Reducerea incidenței bolii inflamatorii pelvine, cauză de sterilitate sau sarcină
extrauterină
Reducerea incidenței artritei reumatoide
Prevenirea porfiriei menstruale
324
RISCURILE POTENȚIALE ALE CO ESTROPROGESTATIVE
Rezultatele studiilor indică faptul că pentru cele mai multe femei, utilizarea CO
reprezintă o alegere contraceptivă sigură. Cu toate acestea, medicii trebui să țină cont de
circumstanțele în care CO pot genera riscuri pentru sănătate. Potrivit OMS se consideră 4
categorii de siguranță privind folosirea metodelor contraceptive:
- categoria 1: Condiții fără restricții privind utilizarea de metode contraceptive
- categoria 2: Condiții în care avantajele metodei depășesc, de obicei, riscurile teoretice
sau dovedite
- categoria 3: Condițiile în care riscurile teoretice sau dovedite depășesc de obicei
avantajele; (vezi contraindicații relative)
- categoria 4: Condiții care prezintă un risc inacceptabil în cazul folosirii contracepției;
(vezi contraindicații absolute)
325
IM și AVC sunt consecutive trombozei și nu aterosclerozei, estrogenii fiind dovediți a
avea un rol protector împotriva aterosclerozei, printr-un mecanism independent de profilul
lipoproteinelor (cresc producția și acțiunea la nivelul peretelui vascular a oxidului nitric și a
prostaciclinei).
1.5.1 b HTA
În 10-15% din cazuri CO cu 30 µgEE2 determină creșteri ale TA cu 10mmHg a TAS
și cu 5 mmHg a TAD, mecanismul fiind creșterea sintezei hepatice și a nivelului plasmatic a
angiotensinogenului ce va stimula formarea de angiotensina II (vasoconstricție) și aldosteron
(retenție hidrică). Inhibiția producției de renină, ca mecanism compensator de reglare, nu
poate preveni la aceste femei creșterea TA. HTA bine controlată terapeutic nu reprezintă o
contraindicație absolută pentru CO cu doze mici de estrogeni.
326
proporțional cu creșterea duratei de utilizare a CO sau pentru doze mai mari de
estrogeni. În plus, cancerul mamar tinde să fie localizat şi în general, prezintă un
prognostic mai bun decât tumorile extinse în afara sânului. De asemenea, istoricul
familial de cancer de sân nu a fost dovedit a avea un impact semnificativ asupra
riscului. Există studii ce arată că utilizarea curentă sau anterioară a CO în rândul
femeilor de 35 - 64 ani nu a crescut semnificativ riscul de cancer mamar.
Cancerul de col uterin: riscul de cancer de col uterin invaziv crește direct proporțional
cu durata utilizării și a prezenței altor factori favorizanți asociați: parteneri sexuali
multiplii, începerea precoce a vieții sexuale, infecția cu HPV, fumatul.
Din acest motiv, femeile ce utilizează CO trebuie să efectueze un examen anual, iar
după 5 ani de utilizare a CO, la fiecare 6 luni. Riscul scade după încetarea utilizării,
iar după 10 sau mai mulți ani, acesta revine la nivelul dinaintea utilizării CO.
Cancerul hepatic: nu s-a dovedit o creștere a incidenței cancerului hepatic la femeile
ce utilizează CO. Pot apărea rar adenoame hepato-celulare, care regresează după
oprirea CO.
Cancerul ovarian: folosirea CO se asociază cu o reducere a riscului de cancer ovarian
borderline și invaziv cu aproximativ 40% în cazul terapiei de scurtă durată ajungând
până la 80% la femeile care au luat CO pentru mai mult de 10 ani, reducerea riscului
persistând mai mult de 15 ani după întreruperea tratamentului. De asemenea, datele
sugerează reducerea riscului de cancer ovarian prin utilizarea CO la femeile cu risc
crescut pentru această neoplazie (nulipare, femei cu antecedente familiale de cancer
ovarian).
Cancerul endometrial: Riscul de adenocarcinom endometrial este redus cu 50% prin
utilizarea de CO cu 20% după primul an și 60% după 4 ani. Protecția persistă timp de
cel puțin 20 de ani după întreruperea contracepției orale. Efectul protector este mai
mare în cazul femeilor cu risc crescut de cancer endometrial (nulipare, cu paritate
redusă).
Cancerul de colon: folosirea CO poate reduce riscul apariției cancerului de colon.
327
1.6 Contraindicații ale contraceptivelor orale
ABSOLUTE:
1. Antecedente personale de:
- boală trombembolică
- afecțiuni vasculare cerebrale
- boli cardiace cu insuficiență cardiacă, valvulopatii
- CIC, IM
- HTA necontrolată medicamentos
- Factori de risc pentru tromboze:
o tulburări de coagulare cunoscute
o boli sistemice cu afectare vasculară: LES, DZ complicat cu retinopatie/
nefropatie
o obezitate ≥ clasa a II a
o dislipidemie severă
- Antecedente familiale de tromboze și trombembolism venos (defecte de
coagulare ereditare)
2. Carcinom mamar și endometrial diagnosticat sau suspectat
3. Displazii severe ale colului uterin
4. Sângerări vaginale anormale de etiologie necunoscută
5. Sarcina
6. Tumori trofoblastice (până când hCG devine nedozabil)
7. Herpesul gestațional
8. Macroprolactinomul
9. Femei peste 35 de ani și fumătoare > 20 țigări/ zi
10. Afecțiuni hepatice:
- hepatita acută virală
- icter colestatic recurent
- antecedente de icter colestatic de sarcină
- enzimopatii: sindrom Rotor, Dubin-Johnson
- hepatom
- porfiria
11. Colecistita acută
RELATIVE
- Migrenele
- HTA controlată
- Boala varicoasă, antecedente de tromboze, trombofeblite superficiale
- Imobilizarea prelungită
- Hipercolesterolemia
- Antecedente familiare de litiază biliară
- Diabetul gestațional, DZ tip 1 fără complicații vasculare
- Anemia falciformă
- Leiomiomul uterin
- Icterul colestatic de sarcină
- Depresia severă
- Epilepsia
- Boala Crohn
- Intervenții chirurgicale planificate (4 săptămâni)
- Femei peste 35 de ani, fumătoare
328
Contraceptive disponibile în farmaciile din România
o Component estrogenic: etinilestradiol asociat cu:
- Desogestrel (Laurina, Marvelon, Desorelle, Mercilon şi Novynette -
minipilulă)
- Dienogest (Jeanine)
- Norgestimat (Cilest)
- Gestoden (Karissa, Femoden, Logest, Stodette - minipilulă)
- Levonorgestrel (Mycrogynn)
- Cyproteron acetat (Diane 35, Melleva 35)
- Drospirenona (Yasmin), (Yaz- minipilulă)
- Clormadinona (Belara)
o Component estrogenic: estradiol valerat asociat cu dienogest (Qlaira)
o Component estrogenic: estradiol hemihidrat cu nomegestrol (Zoely)
2. 1 Minipilula cu progestativ
Poate avea ca derivat de progesteron: Linesterol, Levonorgestrel, Noretindron,
Etinodiol acetat, Desogestrel
Mecanism de acțiune
- scade cantitatea și crește vâscozitatea mucusului cervical
- determină modificări atrofice ale endometrului, impiedicând astfel nidarea
blastocistului
- scade motilitatea tubară
- luteoliza prematură
- inhibă inconstant ovulația, numai în 40% din cazuri
Eficacitate:
Indicele Pearl este de 1,4-4,3 sarcini la 100 femei pe perioada unui an. Rata cumulată
de insuccese lunare, pe perioada unui an este de 3,1 la femeile tinere și sub 1% le femeile
peste 40 ani. Eficacitatea poate fi influențată de greutatea corporală și de folosirea
concomitentă de anticonvulsivante. Datorită dozei mici de progestativ, minipilula trebuie
luată cu regularitate, zilnic, la aceeași oră. Modificarea mucusului cervical apare după 2-4
ore, dar impermeabilitatea lui scade după 22 ore. După 24 ore, el redevine complet permeabil
la penetrarea spermei.
Ingestia pilulelor începe din prima zi de menstră, în primele 7 zile ale ciclului
menstrual fiind necesară asocierea unui alt mijloc contraceptiv, întrucât unele femei pot ovula
în ziua 7 - 9 a ciclului menstrual. În caz de omisiune a unei pilule, se asociază alt mijloc
contraceptiv, cel puțin două zile după reluarea pilulelor. Dacă pilula se ia cu peste 3 ore
întârziere, se recomandă pentru următoarele 48 de ore asocierea unui alt mijloc contraceptiv.
Avantaje:
- sunt eliminate complicațiile atribuite componentului estrogenic, ca de exemplu boala
cardiovasculară sau tromebolismul venos;
- efecte nesemnificative pe metabolismul lipidic, glucidic și pe factorii de coagulare;
329
- pot fi administrate imediat în perioada postpartum și la femeile ce alaptează,
- recuperarea imediată a fertilității la oprirea terapiei.
Astfel indicațiile specifice acestei terapii sunt:
→ femeile la care se contraindică estrogenii
→ femeile cu risc crescut de evenimente trombembolice
→ femeile ce alaptează
Efecte adverse:
- neregularități menstruale: cel mai frecvent:
→ metroragii
→ scurtarea ciclurilor menstruale (40%)
→ amenoreea secundară (20%)
- risc crescut de chisturi ovariene foliculare (regresează de regulă spontan)
- efecte androgenice în cazul preparatelor cu linesterol, levonorgestrel, noretindron,
etinodiol diacetat; excepție desogestrelul
- număr crescut de sarcini ectopice în caz de insucces al contracepției.
330
2.2.2 Implanturi subdermice: asigură contracepție continuă pe temen lung (5 ani), rapid
reversibilă (amenoree secundară la 5 ani doar 10%); dezavantajul major: necesită intervenție
chirurgicală pentru inserția / extragerea implantului. Exemple: Levonorgestrel (Norplant),
Etonogestrel (metabolitul activ al desogestrelului)
2.2.3 Inele vaginale: se mențin 21 de zile cu o pauză de o săptămână pentru a permite
apariția sângerării de deprivare; nu interferă cu actul sexual, totuși poate fi îndepărtat timp de
2-3 ore fără a se pierde eficacitatea contraceptivă. Pot fi impregnate doar cu progestativ
(Levonorgestrel) sau pot avea o combinație estro-progestativă (EE2 și Etonogestrel:
NuvaRing)
331
Efecte adverse: greață, vărsături - se poate administra un antiemetic cu o oră înainte.
Dacă pacienta varsă în primele 1-3 ore de la administrare trebuie să-și administreze un alt
comprimat
→ Pilula cu blocant al receptorului de progesteron:
Ellaone: 1 cp cu Ulipristal administrat în primele 5 zile
332
Bibliografie:
1. Antoniou AC, Rookus M, Andrieu N et al. Reproductive and hormonal factors, and
ovarian cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the
International BRCA 1/ 2 Carrier Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2009; 18:601-610.
2. Archer DF. Menstrual-cycle-related symptoms: a review of the rationale for
continuous use of oral contraceptives. Contraception. 2006; 74:359-366.
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Breast Cancer and
Hormonal Contraceptives: Collaborative Reanalysis of Individual Data on 53,297
Women with and 100,239 Women without Breast Cancer from 54 Epidemiologic
Studies. Lancet. 1996; 347:1713-1727.
4. Schreiber CA, Pentlicky S, Barnhart KT. Chapter 8. Contraception. 2012. Endotext.
5. Dan L. Longo Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18 Edition, 2012.
6. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic & Clinical endocrinology. Eight Edition.
2007.
7. Erkkola R, Landgren BM. Role of progestins in contraception. ActaObstet Gynecol
Scand. 2005; 84:207-216.
8. ESHRE Capri Workshop Group. Hormones and cardiovascular health in women.
Hum Reprod Update. 2006; 12:483-497.
9. Furlong L. Ectopic pregnancy risk when contraception fails: a review. J Reprod Med.
2002; 47:881-885.
10. Hassan MA, Killick SR. Is previous use of hormonal contraception associated with a
detrimental effect on subsequent fecundity?. Hum Reprod. 2004; 19:344-351.
11. Turner HE, Wass JAH. Oxford handbook of endocrinology. Second edition. 2009.
12. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, Appleby
P, Beral V et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative
reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509
women without cervical cancer from 24 epidemiological studies: I. Lancet. 2007; 370:
1609-1621.
13. Jain J, Jakimiuk AJ, Bode FR et al. Contraceptive efficacy and safety of DMPA-SC.
Contraception. 2004; 70:269-275.
14. Krattenmacher, R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique
progestogen. Contraception. 2000; 62:29-38.
15. Lahteenmaki P, Rauramo I, Backman T. The levonorgestrel intrauterine system in
contraception. Steroids. 2000; 65:693-7.
16. Lowe GD. Common risk factors for both arterial and venous thrombosis. Br J
Haematol. 2008; 140:488-495.
17. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, Folger SG, Mandel MG, Daling JR et al.
Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2002; 346:2025-32.
18. Martínez F, Avecilla A. Combined hormonal contraception and venous
thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2007; 12:97-106.
19. Organizaţia Mondială a Sănătăţii. “Criterii medicale de eligibilitate pentru utilizarea
contraceptivelor”. Editia a treia, 2004.
20. Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP et al. Smoking and venous
thromboembolism: a Danish follow-up study. J Thromb Haemost. 2009; 8:1297-1303.
21. Shlomo Melmed et al. Williams Textbook of Endocrinology, 12 Edition, 2011.
22. Tworoger SS, Fairfield KM, Colditz GA et al. Association of oral contraceptive use,
other contraceptive methods, and infertility with ovarian cancer risk. Am J Epidemiol.
2007; 166:894-901.
333
TESTICULUL
Constantin Cucu
Formarea testiculului
Gonadele se diferenţiază în strânsă legătură cu sistemul renal, dintr-un precursor
mezodermal comun – creasta urogenitală situată pe peretele posterior al cavităţii celomice,
simetric, având medial partea genitală şi lateral partea renală. În jurul săptămânii 6 se
formează o gonadă primitivă din care se poate dezvolta atât testiculul cât şi ovarul (gonada
“indiferentă”).
- Celulele germinale îşi au originea la nivelul sacului vitelin (origine endodermală), în
partea sa posterioară, în apropierea alantoidei. De aici vor migra în interiorul corpului
embrionar, prin mezenterul ventral, apoi prin cel dorsal până la nivelul mezodermului
intermediar al crestei urogenitale unde ajung în săptămâna 5-6 a vieţii intrauterine.
- Celulele Sertoli, provin din epiteliul celomic al crestei genitale (prin invaginare în
mezodermul subiacent)
- Celulele Leydig provin din mezenchimul crestei genitale
Diferenţierea testiculară este definitivată la sfârşitul lunii a treia, perioadă în care deja
exercită acţiuni fiziologice semnificative şi ireversibile în diferenţierea fenotipului masculin
(promovarea dezvoltării organelor genitale interne şi externe de tip masculin, promovare care
nu apare în caz de hiposecreţie a testosteronului în această perioadă).
Diferenţierea gonadei indiferente în testicul necesită acţiunea mai multor gene, WT1
(Wilms-tumor related), SF-1 (steroidogenic factor-1), SOX9 (SRY-related HMG-box 9),
DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region of the X
chromozome 1), dar mai ales acţiunea critică a genei SRY (sex-determining region, Y
chromosome), genă aflată pe braţul scurt al cromozomului Y care induce, din săptămâna a 6-
a, apariţia în gonada indiferentă a unei proteine reglatoare specifice TDF (testis determining
factor) cu efect primordial pe epiteliul celomic a cărui diferenţiere în cordoane seminifere
(prin inducţia diferenţierii celulelor Sertoli) o determină.
Celulele germinale populează această arie.
Celulele Sertoli încep să producă AMH (hormon anti-mullerian) cu inducerea
regresiei organelor genitale interne de tip feminin (tubii paramezonefrotici Muller) şi alţi
factori, implicaţi în apariţia celulelor Leydig.
334
Ulterior diferenţierii testiculare testiculul coboară din mediul intraabdominal în scrot
(funcţia spermatogenetică ulterioară fiind favorizată de temperatură mai redusă din scrot).
Procesul de coborâre (descensus) (Fig. 1) este efectul fixării testiculului de inelul
inghinal intern, printr-un ligament, gubernacul (până în săptămâna 15) care se extinde ulterior
extraabdominal până la nivelul proeminentelor scrotale.
După săptămâna 20 se formează un diverticul peritoneal ce merge anterior de
gubernacul, îi urmăreşte traiectul dar nu îl străbate (processus vaginalis), în paralel cu
extensia rapidă a capătului caudal al gubernaculului prin peretele abdominal spre scrot;
capătul cranial al gubernaculului ancorează testicululul şi îl coboară posterior de procesul
vaginal în poziţia finală, în săptămânile 33-35.
După coborâre processus vaginalis se obliterează (între cavitatea abdominală şi tunica
vaginală ce acoperă testiculul). Testiculul este acoperit de procesul vaginal (derivat
peritoneal) dar şi de structurile peretelui abdominal pe care le străbate.
Descensusul necesită secreţia de AMH de către celulele Sertoli, testosteron şi INSL3
(insulin-like hormone3) de către celulele Leydig.
Anatomia testiculului
Testiculele sunt două glande situate asimetric – testiculul stâng de obicei mai jos faţă
de cel drept, palpabile în bursele scrotale. Au o formă ovoidă, cu volum de peste 20 ml (la
adult).
Palparea se face cu blândeţe cu ajutorul degetelor de la mâna dreaptă. Palparea
bimanuală, cu blocarea canalului inghinal cu mâna stângă poate împiedica retracţia
testiculului, îndeosebi la copii cu reflex cremasterian viu. Testiculele sunt egale ca mărime,
netede, relative ferme, cu un diametru de peste 4 cm.
Palpare în situaţii patologice:
- testicule mai mici şi mai dure – sugerează hipogonadism, îndeosebi sindrom
Klinefelter sau atrofie secundar consumului de alcool
- nepalparea unui testicul sau a ambelor ridică problema diferenţierii între criptorhidism
şi anorhie sau pseudohermafroditism feminine (situaţii în care testiculul nu se
formează)
- existenţa unei mase intrascrotale sau asimetrii poate fi:
o o hernie inghino-scrotală dacă nu se poate palpa marginea superioară
o palparea de-a lungul şanţului testiculo-epididimal poate distinge o masă
epididimală de una testiculară
335
o un chist (dacă se transmite lumina aplicată cu o lanternă în porţiunea
posterioară a formaţiunii palpate, pacientului aflat într-o cameră obscură);
chistul poate fi:
hidrocel (colecţie lichidiană în tunica vaginală a testiculului) dacă
testiculul este conţinut în interiorul chistului
varicocel (dilataţia varicoasă a venelor cordonului spermatic –
percepută ca o colecţie de viermi)
spermatocel (dilataţie intraepididimală)
chist epididimal – dacă este separat de testicul
o o tumoră, epididimita cronică sau o gomă sifilitică - apar opace la
transiluminare
Estimarea volumului testicular se face prin utilizare orhidometru Prader (Fig. 2).
Testiculul este legat de penis prin cordonul spermatic (care conţine ductul deferent,
vase şi nervi) care intră prin canalul inghinal în abdomen şi apoi se conectează cu elemente
ale aparatului urinar (uretra prostatică si canal ejaculator) pentru a se continua cu uretra
peniană.
Arterele testiculului, numite şi arterele spermatice interne sunt ramuri directe ale
aortei abdominale.
Venele testiculului se varsă, printr-un plex venos, în vena cavă inferioară pe partea
dreaptă şi în vena renală pe partea stângă (motiv pentru care varicocelul este mai frecvent pe
partea stîngă, putînd fi uneori secundar unor tumori renale).
Din punct de vedere histologic testiculul este format din tubi seminiferi (peste 95%
din volumul testicular), înconjuraţi de celule myoide peritubulare (contractile, plate şi subţiri
– cu rol în propulsia lichidului secretat de celulele Sertoli şi a spermatozoizilor) şi ţesutul
intertubular, interstiţial ce conţine vasele de sânge, nervi şi celulele Leydig (Fig. 3).
Între celulele Sertoli există joncţiuni strânse ce preîntâmpină schimbul de
macromolecule (cum ar fi anticorpi sau hormone cu structură proteică) şi realizează o
compartimentare intratesticulară:
- compartimentul bazal, ce conţine interstiţiul şi portiunea externă a tubilor, inclusiv
spermatogoniile
- compartimentul adluminal ce conţine cele două treimi interne ale tubilor seminiferi,
cu spermatocitele primare, secundare şi spermatidiile si spermatozoizii
Porţiunea dinspre lumen a celulelor Sertoli prezintă invaginări ce conţin celulele liniei
germinale
Lumenul tubilor seminiferi se continuă cu o reţea de canalicule, rete testis, care
continua cu canalul epididimal, un canal convolut creînd epididimul, care se continuă cu
336
canalul deferent, un tub de 30-35 cm, care se continuă (după joncţiunea cu emergenţa
veziculelor seminale) cu canalul ejaculator, ce se varsă în uretra prostatică.
Funcţiile testiculului
I. Spermatogeneza (Fig. 4)
Fig. 4 Spermatogeneza
337
- Spermatogoniile sunt descendentele celulelor germinale care au migrat în cursul vieţii
intrauterine din endodermul primitiv în crestele genitale şi care se multiplică mitotic
în cursul vieţii adulte, asigurând o rezervă permanentă de celule germinale, capabile
de a iniţia spermatogeneza.
- La pierderea contactului cu membrana bazală spermatogoniile suferă modificări
nucleare secundare iniţierii meiozei, transformându-se în spermatocite primare
(perioadă în care are loc sinteză de ADN şi recombinări de material genetic între
cromatide); la terminarea primei diviziuni meiotice rezultă celule haploide care sunt
spermatocitele secundare.
- Spermatocitele secundare intră într-a doua diviziune mitotică, rezultând spermatidele.
- Spermatidiile urmează o fază de diferenţiere (fără diviziune), spermiogeneza, în care
se formează acrozomul, apar modificări nucleare, se formează flagelul, se
reorganizează organitele intracelulare şi, în final, după 40 de zile sunt eliminate de pe
suprafaţa celulelor Sertoli în lumenul tubilor seminiferi (spermiaţie).
Spermatogeneza este sub controlul:
- FSH secretat pulsatil din hipofiză (care menţin troficitatea celulelor Sertoli şi prin asta
numărul de celule germinale, iniţiază spermatogeneza, dar nu este necesar pentru
continuarea acesteia).
- a testosteronului produs local de celulele Leydig (paracrin), al cărui efect este potenţat
de exprimarea la nivelul celulelor Sertoli a unei proteine de legare a androgenilor –
ABP (androgen-binding protein) şi care pare implicat în diferenţierea
spermatozoizilor şi eliberarea acestora de pe celule Sertoli în lumenul tubular
De notat că testosteronul administrat sistemic, prin efectul feed back negativ pe
secreţia de LH scade producţia de testosteron la nivelul celulelor Leydig şi prin asta
disponibilitatea acestuia la nivelul celulelor Sertoli ale tubilor seminiferi, având un efect
inhibitor asupra spermatogenezei.
Stimularea farmacologică a spermatogenezei se poate face cu FSH recombinant şi
uneori doar cu LH (hCG) care creşte nivelul testosteronului disponibil la nivel tisular.
FSH şi testosteronul îşi exercită efectul stimulator prin celulele Sertoli, neavând
receptori la nivelul celulelor germinale.
Evaluarea funcţiei tubilor seminiferi se face cu ajutorul spermogramei.
- tehnica prelevare - prin ejaculare în recipient, după minimum 24-36 ore repaos
sexual, cu evitare în prealabil a băilor fierbinţi şi amânarea prelevării la subiecţii febrili şi la
cei primind medicaţie susceptibilă a influenţa spermatogeneza.
- o spermograma normală exclude în principiu infertilitatea masculină
- prezenţa anomaliilor microscopice impun confirmarea prin repetarea de cel puţin 3
ori, la intervale spaţiate
- aspectul macroscopic normal = volum ejaculat de 2-6 ml, cu aspect iniţial coagulat
şi lichefiere în 15-30 min. Se studiază la microscop în circa o oră de la prelevare.
O cantitate prea mică poate însemna că pacientul a avut activitate sexuală recentă sau
poate fi cauzată de hipogonadism.
O cantitate prea mare se poate datora unor boli inflamatorii ale căilor genitale.
Aspectul purulent sugerează infecţie iar cel sanguinolent leziuni pe traiect.
Mirosul fetid caracterizează infecţia cu anaerobi.
Anejacularea apare fie prin incapacitate de a obţine erecţia şi orgasmul, fie prin
drenarea retrogradă a spermei spre vezică.
- aspectul microscopic normal
- număr spermatozoizi >15 mil./ ejaculat.
- peste 40% din spermatozoizi trebuie să fie mobili (a-motilitate rapid progresivă >25
µm/ s, grad b – motilitate lentă 5-25 µm/ s, grad c-fără motilitate)
338
- peste 4% din spermatozoizi sunt de formă normală (cap oval, 3-5/ 2-3 micrometri,
simetric, cu o porţiune intermediară mai groasă inserată simetric în cap şi o coadă unică de 7-
15 ori mai lungă decât capul)
- <1x1000000 leucocite
În infertilitatea de cauză masculină se poate întâlni un aspect al spermogramei:
* Normal - deşi normali microscopic, spermatozoizii pot avea defecte subtile
evidenţiabile fie ultramicroscopic, fie prin teste speciale (de penetrare mucus cervical, de
exemplu)
* Anormal - cantitativ = azoospermie (lipsă completă spermatozoizi)
oligozoospermie (sub 15000000/ ejaculat)
şi/ sau
- calitativ = cu motilitate scazută
cu preponderenţă forme anormale (poikilospermie)
cu preponderenţă spermatozoizi morţi (tanatospermie)
Androgenii testiculari
Androgenii sunt substanţe chimice cu structură sterolică (Fig. 5) (provin din
modificări chimice ale colesterolului) capabile să inducă (pe lângă alte efecte) promovarea
caracterelor sexuale de tip masculin prin legarea de un receptor specific nuclear (o proteină
de 919 aminoacizi) din ţesuturile ţintă.
Androgenii sunt substanţe naturale (hormoni şi metaboliţi ai acestora – testosteronul,
dihidrotestosteronul, androstendionul şi dehidroepiandrosteronul) sau produşi de sinteză
(metiltestosteron, fluoxymesterone, oxymetholone şi alţii).
Testiculul secretă predominant testosteron (cam 5,5 mg. de testosteron pe zi la adultul
tânăr) şi androstendionă (cam jumătate din această cantitate). De asemenea, secretă cantităţi
limitate de dihidrotestosteron (care provine mai ales din conversia periferică a testosteronului
la nivelul ţesuturilor bogate în 5-alfa reductază, conversie în care este implicată cam a 20-a
parte din secreţia zilnică).
339
Fig. 5 Structura testosteronului şi modificări chimice rezultând
în androgeni de sinteză
Testosteronul
- principalul androgen al bărbatului, este un steroid cu nucleul androstan (19 atomi de carbon)
cu grupări active 3ceto, 17 hidroxil, şi cu dublă legătură delta 5 (Fig. 5).
- Sinteza testosteronului este efectul acţiunii succesive a 5 enzime existente în celula Leydig
asupra moleculei de cholesterol (concentrat de celula Leydig din colesterolul circulant, sub
formă de LDL, pentru care există receptori membranari la acest nivel sau produsă local prin
biosinteză pornind de la acetil-coenzimaA generată intracelular) (Fig. 6).
- Concentraţia testosteronului total este de peste 3 ng/ ml (10.4 nmol/ l) la bărbatul tânăr adult
- Transport plasmatic - 2% liber
- 44% legat de sex hormone binding globulin SHBG (SHBG = sex
hormone binding globulin). Nivelul SHBG creşte în prezenţa estrogenilor (la femeia gravidă
340
depăşind de 5-10 ori valorile femeii normale) şi în hipertiroidism; scade în prezenţa
androgenilor (la bărbat nivelul este 50-66% din valoarea la femeie) şi în hipotiroidism.
- 54% se leagă de albumină
-Metabolizare
- Reducerea în poziţia a C5, are loc în organele accesorii reproducerii, ficat,
tegumente (piele genitală/ foliculi piloşi). Cu vârsta activitatea 5 reductazei scade treptat.
Metabolitul, 5 alfa dihidrotestosteronul, este mai activ ca testosteronul, legandu-se cu
afinitate de circa 10 ori mai mare de receptorul androgenic; metabolizarea testosteronului în
dihidrotestosteron rezultă în amplificarea efectului androgenic.
- aromatizarea cu formare de estronă din androstendiona şi estradiol din testosteron;
circa 0.2% din testosteronul produs zilnic este aromatizat, proces ce are loc în proporţie de
80% în periferie). Acest proces este important în creier cu rol neuroprotectiv şi la nivel
scheletic. Întrucât la acest nivel există şi un efect androgenic direct, aromatizarea locală
contribuie la diversificarea efectului tisular androgenic.
- metabolizare în compuşi inactivi la nivelul rinichiului, a intestinelor dar mai ales la
nivel ficatului (predominant – oxidare urmată de gluconidare componenţi oxidaţi şi excreţie
renală a acestora – componente care sunt în mod uzual căutate în cadrul testării dopajului la
atleţi). Metabolizarea hepatică este rapidă ceea ce conduce la o biodisponibilitate mică a
testosteronului administrat oral şi la o durată scurtă de acţiune a celui administrat parenteral.
Pentru a evita această metabolizare rapidă şi a spori eficacitatea preparatelor
androgenice utilizate clinic se utilizează:
- evitarea primului pasaj hepatic prin administrarea transdermală, sub formă de implant
a testosteronului
- administrarea per os de cantităţi mari (200-400 mg pe zi) de testosterone pentru a
menţine niveluri sanguine adecvate
- esterificarea testosteronului în poziţia 17 beta (Fig. 5) cu diverşi acizi graşi alifatici
sau aromatici cu injectarea acestora într-un vehicul uleios, rezultând un preparat de
deposit din care sub acţiunea esterazelor ubicuitare din muschi se eliberează, perioade
îndelungate cantităţi susţinute de testosterone; cu cât acizii graşi utilizaţi pentru
esterificare sunt mai lungi cu atît preparatul poate fi injectat mai rar (de la 1-2 zile
propionatul de testosterone în doze de 20-25 mg, la 10-14 zile pentru enanthatul în
doză de 200-250 mg la 3 luni undecaonatul de testosterone injectat în doză de 1000
mg)
- derivaţi de testosterone
o 17 alfa-alchilaţi (Fig. 5) (methyltestosterone, fluoxymesterone, oxymetholone,
oxandrolone, ethylestrenol, stanozolol, danazol, methandrostenolone,
norethandrolone) act ualmente abandonaţi pentru utilizarea de durată datorită
hepatotoxicităţii (inclusiv risc de tumoră benignă hepatică),
o 1 metil-androgenii – mesterolona – (Fig. 5) este un analog de
dihidrotestosteron, fără hepatotoxicitate dar cu un profil farmacocinetic
necesitând mai multe administrări zilnice
o Nandrolona (Fig. 5) (19-nor testosterone - un compus intermediar apărând şi
în mod natural ca precursor al estradiolului în cursul reacţiei de aromatizare) –
injectabil după esterificare cu acizi graşi fiind util în tratament osteoporoză
postmenopauzală la femei cu risc crescut pentru administrare de estrogeni şi
ca dopaj
o Derivaţi sintetici de nandrolone
o Androgeni non-steroidali – în evaluare actuală, nu sunt utilizaţi pentru
substituţie androgenică
341
Efecte adverse ale terapiei cu androgeni – sunt rare în cazul terapiei substitutive cu
doze fiziologice de androgeni, pot fi importante în caz de dopaj sau de preparate care
determină temporar concentraţii suprafiziologice.
- seboree şi acnee (cu distribuţie tronculară)
- tendinţă la pierdere pilozitate temporală la subiecţi predispuşi
- câştig ponderal modest secundar creşterii masei musculare
- ginecomastie – dacă se administrează androgeni aromatizabili la o posologie
subadecvată
- favorizare sindrom de apnee în somn, mai ales la vârstnici
- hepatotoxicitate - pentru compuşii 17 alfa alchilaţi
o colestază sau hepatită reversibile
o peliosis hepatis (chist hemoragic hepatic cu risc de ruptură hepatică)
o adenoame sau carcinoame hepatice
Actiunea androgenilor testiculari
- Este mediata prin efectul pe care complexul dimeric format între testosteron sau
dihidrotestosteron (generat intracelular sub acţiunea 5 alfa reductazei) şi receptorul
androgenic îl are în a potenţa exprimarea genelor susceptibile (gene care conţin
caracteristic în regiunea lor reglatorie o porţiune capabilă de a lega complexul
androgen-receptor androgenic, numită ARE – androgen–responsive elements).
- Testosteronul are efecte care depind de vârsta subiectului
o Între săptămânile 6 şi 12 ale vieţii intrauterine determină diferenţierea sexuală
A organelor genitale interne prin promovarea dezvoltării ductului Wolf
(acţiune paracrină, necesitând prezenţa unui testicul funcţional
ipsilateral)
A organelor genitale externe (necesitând conversia în
dihidrotestosteron)
Dacă secreţia de testosteron este întreruptă în această perioadă, defectul de virilizare
este ireversibil
o Între săptămânile 12–40 ale gestaţiei secreţia de testosteron continuă şi este
implicată în procesul de coborâre testiculară şi dezvoltarea penisului
o În perioada copilăriei nu se secretă testosteron
o La pubertate testosteronul determină
Creştere şi dezvoltare caractere sexuale primare (penis, organe
genitale)
Apariţie şi dezvoltare caractere sexuale secundare (pilozitate facială,
tronculară, îngroşare voce, regresie temporală a scalpului)
Apariţie şi menţinere libidou, favorizare erecţie, iniţiere
spermatogeneză
Efect anabolic (creştere liniară schelet, creştere densitate osoasă,
dezvoltare musculatură, creştere hematocrit)
Modificări comportamentale (agresivitate)
o La adult testosteronul are acţiuni în:
Menţinere spermatogeneză, menţinere secreţii exocrine şi volum
ejaculat
Menţinere libidou, favorizare erecţie
Menţinere pilozitate faciotronculară, a musculaturii şi a nivelului
hemoglobinei
342
Fig. 7 Reglarea funcţiei testiculare (schemă)
343
- Funcţionarea testiculului depinde de secreţia pulsatilă de gonadoliberină din neuronii
specializaţi hipotalamici
o În perioada dintre naştere şi pubertate aceste pulsaţii nu există, fiind sub
controlul inhibitor al unei regiuni aflate în hipotalamusul posterior (Fig. 8);
această regiune îşi încetează acţiunea treptat la pubertate, prin mecanisme
incomplet elucidate, în relaţie cu masa adipoasă (prin nivelul de leptină)
o Boli cronice severe, stresul intens, opiaceele, malnutriţia pot avea efect
inhibitor asupra acestei regiuni, rezultînd în hipogonadism hipogonadotrop
- Sub acţiunea pulsatilă a gonadoliberinei hipotalamice (ajungând prin sistemul port
hipofizar la nivelul adenohipofizei) celulele gonadotrope hipofizare sunt stimulate să
producă
o FSH (hormon foliculostimulant) cu acţiune preponderentă pe celulele Sertoli,
în inducţia şi menţinerea spermatogenezei.
o LH (hormon luteinizant) cu acţiune preponderentă pe celulele Leydig, unde
este favorizată secreţia de testosteron.
De notat că prin efectul testosteronului pe tubii seminiferi LH are acţiune favorizantă
asupra spermatogenezei şi că şi FSH, favorizând maturarea celulelor Leydig, stimulează
secreţia de testosteron.
- Secreţia gonadotropelor hipofizare este controlată printr-un proces de feed back de
testicul:
o Testosteronul inhibă secreţia de LH predominant prin efect hipotalamic
(scădere frecvenţă pulsaţii GnRH) şi estradiolul (ca atare sau generat local prin
aromatizare) are acţiune inhibitorie predominant la nivel hipofizar (scăzând
amplitudinea pulsaţiilor de LH, nu şi frecvenţa lor)
o Secreţia de FSH este:
sub controlul unui hormon cu structură glicoproteică, dimerică numit
inhibină (existent în două forme, A şi B, forma B fiind cea implicată în
inhibarea secreţiei de FSH)
sub controlul nivelului de testosteron
Cauzele hipogonadismului
1. Hipogonadism hipergonadotrop (insuficienţă testiculară primară)
a. Congenitală
- Anorhia (unilaterală 1/ 5000 naşteri, bilaterală 1/ 20000 naşteri)
- Hipoplazie celule Leydig (secundar deficit înăscut receptor LH) 1 la 1000000 naşteri
- Sindrom Klinefelter – 1 la 660 de bărbaţi
o 80-90% cariotip 47XXY
o 5-10% mozaicisme (cel mai frecvent 47XXY/ 46XY)
o 4-5% alte configuraţii (48XXXY, 48XXYY, 49XXXXY)
345
- Bărbatul cu cariotip 46XX – 1 la 10000-20000 naşteri
- Defecte enzimatice înăscute (ereditare) ale secreţiei de testosteron (de side-chain
cleaveage sau 3 beta hidroxisteroid-dehidrogenază, care rezultă şi în variante – rare –
de sindrom adrenogenital congenital sau de 17 hidroxilază, 17-20 lyază, de 17 beta
hidroxisteroid-dehidrogenază în care funcţia adrenală nu este afectată)
b. Dobândită
- anorhia dobândită (traumatic, iatrogen)
- iradierea cu doze medii/ mari a testicolului
o doze pana la 0,2 Gy distrug spermatogoniile – rezultând în azoospermie fără
hipogonadism
o doze peste 8 Gy distrug şi celulele Leydig
- boli infiltrative
o hemocromatoza cu depunere fier atât la nivelul testiculului cât şi, posibil, al
hipofizei
o intoxicaţia cu plumb
o boli granulomatoase-lepra lepromatoasă cu invazie iniţială a tubilor
- orhita virală
o urliană
20% din adulţii cu oreion fac orhită
33% din cei cu orhită dezvoltă atrofie testiculară (10% bilaterală)
Atrofia apare la 1-6 luni după infecţie
o alte virusuri: echo, arbovirusuri grup B, v. meningitei limfocitice
Infecţia acută determină
afectarea directă a tubilor,
prin inflamaţia pe care o provoacă (albugineea testiculară este
inextensibilă) creştere presiunea intratesticulară cu ischemie.
- afectarea autoimună a celulelor Leydig
- administrarea de medicamente/ toxice:
o Inhibare directă a sintezei
Spironolactona
346
Ketoconazolul
Alcoolul şi stupefiantele având şi o acţiune inhibitorie centrală
hipotalamohipofizară
anticanceroasele (Ciclofosfamida)
estrogenii, medroxiprogesteronul acetat inhibă secreţia celulelor
Leydig prin feed back negativ la nivel hipotalamohipofizar;
o digitalicele pot creşte raportul plasmatic [estradiol] /testosteron]
o blocare cuplare cu receptorul androgenic Cyproteronul şi Cimetidina
348
– Alte tipuri de administrare: Implant subcutanat, dispozitiv de eliminare la
nivelul mucoasei gingivale, plasturi cutanati.
Reactii adverse, monitorizarea tratamentului?
Situaţii particulare asociate adesea hipogonadismului.
CRIPTORHIDISMUL
Orice testicol care nu este la mai mult de 4 cm sub tuberculul pubian este un testicol
criptorhidic.
Coborârea testiculului este în principiu terminată în momentul naşterii, dar se acceptă
ca variantă a normalului şi definitivarea coborârii în primul an de viaţă extrauterină (3%
dintre nou născuţi au la naştere cel puţin un testicul necoborat; după 6-9 luni numai 0,6-0,8%
mai au criptorhidism).
La unii baieţi reflexul cremasterian este foarte viu, putând conduce la retracţia
testiculului la palpare.
Un testicul necoborât se poate găsi:
- pe traiectul abdomino-scrotal al procesului de coborâre:
o intraabdominal (10%) – de obicei la nivelul inelului inghinal intern; nu poate
fi palpat de aceea se impune diagnosticul diferenţial cu:
anorhia (caz în care cariotipul este 46XY, la administrarea de hCG
testosteronemia nu reacţionează (nu creşte) şi nivelurile de hormon
antimullerian – AMH – şi de inhibină B sunt mici)
pseudohermafroditismul feminin (caz în care cariotipul este 46XX)
o intracanalicular (20%) – de obicei imposibil de palpat prin aponevroza
muşchiului oblic extern
o scrotal înalt (40%) – testicul mai mic decât celălalt, nu ajunge la baza
scrotului, are o mobilitate limitată şi poate fi uşor retractil în canalul inghinal)
- ectopic (30%) – perineal, în canalul femural, suprapubian, regiunea inghinală
superficială, scrotal contralateral
Criptorhidismul trebuie corectat pentru că poate determina complicaţii şi sechele:
- tumori testiculare - cu celule germinale (seminoame, cancere cu celule embrionare), iar
riscul este maxim pentru testicolul intraabdominal
Aducerea testicolului în scrot, chirurgical, nu elimină complet riscul. Totuşi riscul nu
este atât de mare pentru a se indica castrare profilactică.
- hipogonadism - producţia de androgeni este subnormală, chiar după coborâre chirurgicală.
De obicei aceasta este compensată de testicolul contralateral.
- infertilitate - spermatogeneza este alterată atât în testicolul criptorhidic cât şi în celălalt;
deficitul poate fi definitiv, neameliorat de cura chirurgicală a bolii.
- risc crescut de torsiune
Tratament
• Coborâre medicamentoasă eficace cam în 20%
• tratament hCG 500-1000 UI la 2 zile, 6 săptămâni
• GnRH pulsatil 4 săptămâni
• Orhidopexie până la 3-5 ani
• Orhectomie după pubertate
349
SINDROMUL KLINEFELTER
Definiţii
– Caractere sexuale primare – diferenţiază ♂ de ♀ la orice vârstă (şi copii) =
organele genitale (interne şi externe)
– Caractere sexuale secundare - diferenţiază ♂ de ♀ doar la adulţi
– Pubertate – dezvoltare caractere sexuale primare şi apariţie caractere sexuale
secundare cu transformarea în adult capabil de viaţă sexuală şi reproducere
• Precoce – dacă apare înainte de 8 ani (♀) sau 9 ani (♂)
– adevărată – prin activarea funcţiei hipotalamice de secreţie
GnRH
– falsă (pseudopubertate precoce) – prin secreţie anormală de
hormoni sexuali
• Întârziată – dacă apare după de 14 ani (♀) sau 15 ani (♂)
Progresia dezvoltării pubertare la un băiat poate fi monitorizată prin intermediul
stadiilor Tanner (Fig. 12).
Diagnosticul şi managementul cazurilor urmează algoritmul din Fig. 13:
351
GINECOMASTIA
Fig. 14 Ginecomastie
352
Tratamentul ginecomastiei idiopatice – se poate face cu Tamoxifen 10 mg x 2 pe zi, 3
luni (până la trei sferturi răspund, însă incomplet cu risc recidivă la oprire) sau Clomifen 100
mg/ zi. În cazurile neresponsive la tratamentul medicamentos se indică tratament chirurgical.
ANDROPAUZA
- Aplazia înnăscută a celulelor germinale (Sdr. Sertoli cell only) – prin deficit de migrare a
celulelor germinale în crestele urogenitale sau dobândită (secundar criptorhidiei necorectate,
orhitei virale, adm. Ciclofosfamida sau rez. la androgeni)
- Sindromul cililor imobili - boala autosomală recesivă, în care se asociază sinuzite cronice,
bronsectazii
- Varicocelul este cea mai frecventă dintre cauzele tratabile de infertilitate (33% infertili).
Se defineşte prin existenţa unui flux retrograd prin vena spermatică (îndeosebi
stânga), determinând adesea dilatarea progresivă, palpabilă a plexului pampiniform.
Spermatogeneza este afectată de creşterea căldurii locale secundar încetinirii drenării
sanguine, cu un aspect nespecific al spermatogramei (oligospermie).
Tratamentul este chirurgical = ligatura venei spermatice în canalul inghinal.
- scădere amplitudine şi viteză spermatogeneză prin deficit FSH în:
hiperandrogenisme endogene = sindrom adrenogenital la bărbat -
hiperplazie congenitală adrenală prin deficit de 21 sau 11 hidroxilază;
testotoxicoza familială; tumori secretând androgeni/ LH sau hCG
hiperandrogenisme endogene = exces anabolizante; administrare
inadecvată testosteron
deficit izolat secreţie FSH
- Medicamente = agenţi alkilanti (Ciclofosfamida) precum şi alte anticanceroase
(Clorambucil, Vinblastina, Doxorubicina, Cisplatinum, Procarbazina, mai ales la
administrarea în combinaţii terapeutice
= sulfasalazina
- Agresiuni din mediu = Plumb, Cadmiu, Dibromoclorpropan
= ultrasunete, microunde
= căldură/ băi calde
- Anticorpi antispermatoizi
- Rezistenţa parţială la androgeni - deficite mici/ circumscrise ale receptivităţii la androgeni
353
40 - 60% din cazuri nu se poate preciza etiologia = INFERTILITATE IDIOPATICĂ
TUMORI TESTICULARE
Bibliografie:
1. Besser GM, Thorner MO. Comprehensive Clinical Endocrinology. Third edition,
2002; Griffin JE, Wilson JD. The testis. 353-372.
2. Textbook of endocrine physiology, 4th edition, 2000, Oxford, Oxford University
Press.
3. Kubota Y, Temelcos C, Bathgate RA et al. The role of insulin 3, testosterone,
Mullerian inhibiting substance and relaxin in rat gubernacular growth. Mol Hum
Reprod. 2002; 8(10): 900-5.
4. Carpi A, Fabris GF, Chiechi A, Nardini V, Romani R, Di Coscio G. Spermatogenesis
in azoospermic, formerly cryptorchid men. Use of needle aspiration techniques. Acta
Cytol. 2002 Sep-Oct; 46(5):848-54.
5. Roselli CF. Brain aromatase: roles in reproduction and neuroprotection. J Steroid
Biochem Mol Biol. 2007; 106:143-50.
6. Jones ME, Boon WC, Proietto J et al. Of mice and men: the evolving phenotype of
aromatase deficiency. Trends Endocrinol Metab. 2006; 17:55-64.
7. Liu PY, Yee BJ, Wishart SM et al. The short-term effects of high dose testosterone on
sleep, breathing and function in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:3605-
13.
8. Pyorala S, Huttunen N-P, Uhari M. A review and meta-analysis of hormonal
treatment of cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80:2795–2799.
9. Braunstein GD. Aromatase and Gynecomastia. Endocrine-Related Cancer. 1999; 6:
315-324.
354
INFERTILITATEA CUPLULUI
Monica Gheorghiu
Etiologia infertilităţii:
factor masculin 20-40%
disfuncţia ovulaţiei 10-25%
factori pelvini (tubari sau endometrioză): 30-50%
factori cervicali 5- 10%
idiopatică 20-28%
poluanţi care acţionează ca disruptori endocrini (= substanţe exogene care alterează funcţia
unui sistem endocrin şi produc efecte adverse asupra unui organism, produsului de concepţie
sau populaţiei); sunt incriminaţi în infertilitate şi dezvoltarea anormală a fătului: bisfenolul A,
ftalaţii, dioxina (chimicale utilizate în industria maselor plastice), pesticidele, fumatul activ şi
pasiv, cadmiul, plumbul, poluanţi atmosferici. Consumul exagerat de cafeină şi alcool,
precum şi obezitatea, sunt alţi factori care reduc fertilitatea.
Deseori factorii se suprapun.
355
Fig 1. Spermatozoid uman penetrând un ovocit
INFERTILITATEA MASCULINĂ
Infertilitatea feminină este implicată în 30-50% din cuplurile infertile, vârsta femeii
fiind un factor major de influenţă.
Etiologie
1. Disfuncţia ovulatorie (anovulaţia) – în 25-30% din cazuri
2. Anomalii pelvine – în 30–50% din cazuri (endometrioza 15%, adeziuni pelvice 12%,
obstrucţia tubară 11%, alte anomalii tubare 11%, anomalii uterine)
3. Factori cervicali - 5-10% din cazuri
4. Factori imunologici (sindromul antifosfolipidic, tiroidita cronică autoimună
(controversaţi)
5. Alte cauze (stilul de viaţă, defecte de fază luteală, afecţiuni tiroidiene)
6. Idiopatică
1. Anovulaţia cronică
Cauză frecventă de infertilitate feminină (25%), cu cel mai bun prognostic.
Clasificarea OMS a anovulaţiei:
361
Numărul foliculilor antrali - sub 4–10 foliculi antrali vizibili echografic, având diametrul
între 2–10 mm, în ziua 2–4 a ciclului menstrual, sugerează rezervă ovariană scăzută.
4. Anticorpii IgG anti Chlamydia trachomatis – prezenţa lor este sugestivă pentru boala
tubală.
Alţi anticorpi (antifosfolipidici, antinucleari, ATPO, antispermatozoizi) nu se
recomandă a fi testaţi de rutină, deşi unele studii arată o asociere între aceştia şi avortul
precoce recurent şi infertilitate).
Dintre cauzele identificabile de infertilitate, disfuncţia ovulatorie are cel mai bun
prognostic după tratament (80% cazuri), în timp ce celelalte au o rată de succes de
aproximativ 30%.
Metode (după 13):
- Normalizarea greutăţii (creşterea ei la pacientele cu anorexie sau scăderea ei la cele cu
sindromul ovarelor polichistice).
- Reducerea fumatului, a consumului exagerat de cofeină şi alcool.
- Clomifen - modulator selectiv al receptorilor de estrogeni, cu efect antiestrogenic la nivel
hipotalamic, ce determină creşterea gonadotropilor, maturarea foliculară, creşterea producţiei
de estrogeni şi feedback-ul pozitiv ovulator al LH. Util în clasele de anovulaţie I şi II OMS.
Doze: 50-100 mg/ zi, între ziua 5 şi 9 a ciclului menstrual. Dacă există deficit al inducerii
ovulaţiei, se poate adăuga o injecţie de LH (ex. hCG) la jumătatea ciclului menstrual, când
ecografic există un folicul de 20-22 mm.
Efecte adverse: „valuri de căldură”, mastodinii, cefalee, greaţă, vărsături,
hiperstimulare ovariană, risc crescut de avort spontan. Efect nedorit: afectează calitatea glerei
cervicale.
- Metformin – medicament insulinosensibilizant, cu efect benefic asupra tulburarilor
glicemice si metabolice la femeile cu sindrom de ovar polichistic, mai ales la obeze, poate
362
ameliora ritmicitatea ciclului menstrual, cu apariţia ovulaţiei în unele cazuri. Deşi nu este
considerat un inductor de ovulaţie, se poate asocia cu clomifenul, la femeile neresponsive la
clomifen.
- Inhibitorii de aromatază – se pot încerca la pacientele din clasa II OMS care nu răspund
la clomifen.
- Gonadotropine. Utile în clasele de anovulaţie I şi II OMS. Se folosesc preparate cu
acţiune FSH şi LH (vezi Tratamentul infertilităţii masculine). Administrarea FSH se face
zilnic, la debutul ciclului menstrual, de ex. menotropine HMG 75–150 UI/ zi, cu aprecierea
răspunsului prin urmărirea echografică a creşterii foliculilor şi dozarea estradiolului seric.
HCG (gonadotropina corionică umană) este o glicoproteină secretată de placentă şi izolată
din urina femeilor gravide. Are acţiune similară cu LH. Se administrează 5000-10000 UI în a
doua jumătate a ciclului menstrual când se evidenţiază un folicul de 20 mm şi estradiolul
seric depăşeşte 200 pg/ml/folicul, la minim 24 ore de la ultima administrare de FSH.
Gonadotropinele se utilizează şi în protocoalele de stimulare ovariană (lungi, scurte
sau ultrascurte), în asociere sau nu cu agonişti GnRH sau antagonişti GnRH, în vederea
fertilizării in vitro.
Riscuri: sarcină multiplă, sindrom de hiperstimulare ovariană.
- GnRH (gonadoliberină) administrat pulsatil intranazal sau prin pompă iv sau sc (100
ng/kgc/pulsaţie, la 90 min., timp de 1 lună), induce secreţia fiziologică de gonadotropi, la
pacientele cu amenoree hipotalamică, fără leziuni hipofizare.
- Bromocriptina sau cabergolina, utile în tratarea hiperprolactinemiei.
- Chirurgia laparoscopică a ovarului (drilling prin diatermie sau laser) – indicată la
pacientele cu sindrom al ovarului polichistic care nu răspund la tratament medical. Are
eficacitate similară la 6–12 luni cu cea a 3-6 cicluri de stimulare cu gonadotropine.
- Tratament chirurgical - în anomaliile sau leiomioamele uterine, endometrioză, chirurgie
reconstructivă în formele mai puţin severe de obstrucţie tubară distală sau proximală
bilaterală.
- Tehnicile de reproducere asistată - intră în protocoalele curente de terapie a
infertilităţii. Indicaţia lor este de regulă când factorul etiologic nu a putut fi îndepărtat sau, în
cazul infertilităţii de cauză necunoscută, după 12 cicluri de stimulare nereuşite.
Inseminare intrauterină - injectarea spermei spălate de prostaglandine şi concentrate
direct în cavitatea uterină – utilă în cauzele de infertilitate datorate factorilor cervicali.
Fertilizarea in vitro - constă în prelevarea (transvaginal cu ghid ecografic) a aproximativ
10 ovocite din foliculi maturaţi prin stimulare artificială cu FSH şi LH/ hCG. Ovocitele
preparate se fertilizează in vitro cu spermatozoizi obţinuţi de la partener, reimplantarea
făcându-se după 2-5 zile (în funcţie de laborator) în uterul femeii pregătit pentru gestaţie
prin administrare de hormoni sexuali exogeni. Rata de succes a fertilizării in vitro şi
transferului de embrion este de 30-35%, cu variaţii relativ largi în funcţie de cauza
infertilităţii, vârsta femeii, rezerva ovariană ş.a.
ICSI (injectarea intracitoplasmatică a spermatozoidului) este o variantă mai invazivă în
care spermatozoidul este injectat direct în citoplasma ovocitului. Este utilizată când
numărul spermatozoizilor sau al ovocitelor disponibile este extrem de mic.
Există posibilitatea utilizării de ovocite, spermă sau embrioni donaţi, pentru
reproducerea asistată la cuplurile la care unul din parteneri are sterilitate (infertilitate
netratabilă).
363
Bibliografie:
1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Definitions
of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2008; 90:560.
2. Gnoth C, Godehardt D, Godehardt E, Frank-Herrmann P, Freundl G. Time to
pregnancy: results of the German prospective study and impact on the management of
infertility. Hum Reprod. 2003 Sep; 18(9):1959-66.
3. Slama R, Hansen OK, Ducot B, Bohet A, Sorensen D, Giorgis Allemand L,
Eijkemans MJ, Rosetta L, Thalabard JC, Keiding N, Bouyer J. Estimation of the frequency of
involuntary infertility on a nation-wide basis. Hum Reprod. 2012 May; 27(5):1489-98.
4. Joffe M, Holmes J, Jensen TK, Keiding N, Best N. Time Trends in Biological
Fertility in Western Europe. Am J Epidemiol. 2013 Jul 25. [Epub ahead of print].
5. Ceddars MI, Rosen MP. Female Reproductive Endocrinology & Infertility: Gardner
DG, Shoback D, editors. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed., 2011, Mc
Graw Hill Lange.
6. Slama R, Cordier S. Impact of chemical and physical environmental factors on the
course and outcome of pregnancy. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2013 Jun 11; pii:
S0368-2315(13)00051-3. [Epub ahead of print].
7. de Kretser DM. Male infertility. Lancet. 1997; 349:787.
8. Ferlin A, Arredi B, Speltra E et al. Molecular and clinical characterization of Y
chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. J Clin Endocrinol
Metab. 2007; 92: 762.
9. Jarow J, Sigman M, Kolettis PN, Lipshultz LR, McClure RD, Nangia AK, Naughton
CK, Prins GS, Sandlow JI, Schlegel PN. The optimal evaluation of the infertile male: best
practice statement reviewed and validity confirmend 2011, in American Urologist
Association Best Practice Statements, 2013, www.auanet.org.
10. Swerdloff RS, Wang C. Evaluation of male infertility in UpToDate, Snyder PJ,
Matsumoto AM, section Editors, Wolters Kluwer Health, 2013, www.uptodate.com.
11. Braunstein GD, Testes, in Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspan’s Basic &
Clinical Endocrinology, 9th ed., 2011, Mc Graw Hill Lange.
12. WHO Technical Report Series. Recent Advances in Medically Assisted Conception
Number 820, 1992: 1–111.
13. Kuohong W, Hornstein MD. Overview of treatment of female infertility, in
UpToDate, Barbieri RL, Levine D, section editors, Wolters Kluwer Health, 2014
www.uptodate.com.
14. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Hassan Murad M, Pasquali R,
Welt CK. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society
Clinical Practice Guideline, J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 2013-2350.
15. Farquhar C, Vandekerckkhove P, Lilford R. Laparoscopic „drilling” by diathermy or
laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome, Cochrane Database
Syst Rev. 2001; CD001122.
364
MENOPAUZA
Cătălina Poiană
Perimenopauză
Durata Până la
stadiilor Variabilă Variabilă 1 4 ani sfârsitul
an vieţii
Durată Perioade
Ciclul Variabil Regulat variabilă de Absent
menstrual sau ciclu (>7 amenoree
regulat zile) (>60 zile)
Modificări
endocrine FSH normal FSH FSH FSH
(Adaptat după Soules, 2001)
365
MODIFICĂRILE HORMONALE CARACTERISTICE MENOPAUZEI
366
anxietate. Temperatura centrală a corpului creşte înaintea valului de căldură, fiind
urmată de vasodilataţie periferică, cu creşterea temperaturii tegumentelor şi a fluxului
sanghin. Se pot asocia cu tulburări de somn şi dispoziţie, scăderea funcţiei cognitive şi
pot determina dificultăţi sociale şi profesionale, precum şi scăderea calităţii vieţii. 50-
75% din femeile în tranziţia menopauzală raportează bufeuri (maxim în perioada
tardivă). La 30-50% dintre femei, starea se îmbunătăţeste în câteva luni, în 85-90%
din cazuri se rezolvă în 4 până la 5 ani, dar 10-15% dintre femei pot avea bufeuri timp
de mulţi ani după instalarea menopauzei. Durata bufeurilor este variabilă: 1 până la 5
minute, în medie 4 minute.
Atrofia uro-genitală se întâlneşte la aproximativ o treime din femeile
postmenopauzale şi se poate însoţi de uscăciune vaginală, prurit vaginal, atrofie
vulvo-vaginală şi vaginite, disconfort vulvar, incontinenţă urinară. Disconfortul
vaginal nu este întotdeauna datorat doar deficitului estrogenic, ci poate apărea şi în
contextul unor infecţii vaginale, traumatisme, sau leziuni dermatologice. Se pot asocia
uneori şi distrofii vulvare, cu degenerări ale ţesutului vulvar, cum ar fi: lichenul plan,
scleros sau hiperplazia celulelor scuoamoase. Aceste modificări pot antrena frecvent
şi disfuncţie sexuală sau dureri la contactul sexual.
Modificările de greutate şi menopauza. Tendinţa de a câştiga în greutate asociată
menopauzei se datorează unor factori care ţin atât de menopauză, cât şi de înaintarea
în vârstă (Fig. 1). Peste 70% din femeile cu vârstă între 55 şi 75 de ani şi 65% din cele
cu vârstă între 45 şi 55 ani au indicele de masă corporală (IMC) peste 25 kg/ m2, şi
mai mult decât atât, 40% din femeile din aceste grupe de vârstă sunt obeze (IMC peste
30 kg/ m2). Dintre factorii legaţi de menopauză care pot fi asociaţi cu creşterea în
greutate amintim deprivarea estrogenică şi tulburările de somn.
Menopauză
Deficit estrogenic
Alte manifestări care pot însoţi menopauza se referă la tulburările de somn (insomnii),
în special provocate de simptomele vasomotorii nocturne, dar şi o serie întreagă de
tulburări psihologice, cum ar fi: cefalee, tulburări de memorie şi dificultăţi în puterea
de concentrare, tulburări ale dispoziţiei, depresie şi anxietate, iritabilitate.
Se mai pot asocia dureri articulare, modificări ale tegumentelor (ridare, scăderea
elasticităţii şi a luminozităţii), mai accentuate la pacientele fumătoare.
367
RISCURI DE BOALĂ PE TERMEN LUNG ALE MENOPAUZEI
Osteoporoza de postmenopauză
Osteoporoza reprezintă cea mai frecventă boală metabolică osoasă, caracterizată prin
scăderea masei osoase şi deteriorarea microarhitectonicii osoase, cu scăderea rezistenței
osoase şi creşterea susceptibilității de a suferi fracturi. Complicațiile osteoporozei
nediagnosticate şi netratate sunt fracturile osteoporotice: radius distal, coloană şi şold.
Fractura osteoporotică este o fractură de fragilitate, adică se produce în urma unui traumatism
care în condiţiile unui os sănătos nu s-ar solda cu fractură sau a cărui intensitate nu o
depăşeşte pe cea a unui traumatism prin cădere din poziţie verticală, de la înălțimea corpului.
În perioada de postmenopauză, ca urmare a deprivării estrogenice în primii 5-10 ani se
înregistrează o pierdere accentuată de masă osoasă. Deficitul de estrogeni creşte rezorbția
osoasă prin creşterea citokinelor osteorezorbtive, scăderea osteoprotegerinei, creşterea
osteoclastogenezei, a populației şi duratei de viață a osteoclastelor, precum şi a activității
acestora.
Diagnosticul de osteoporoză se face prin măsurarea densităţii minerale osoase prin
absorbţiometrie duală cu raze X (DXA) la nivelul scheletului central. Conform OMS, 1994
osteoporoza este definita printr-un scor T mai mic de -2,5DS, iar osteopenia (masa osoasă
scăzută) de un scor T cuprins între -1 şi -2,5 DS. (vezi Cap. 9).
Toate femeile în postmenopauză trebuie evaluate în ceea ce priveşte factorii de risc
pentru fractura osteoporotică, cum ar fi:
fractura osteoporotică în antecedente,
indicele de masă corporală (IMC) scăzut,
utilizarea de glucocorticoizi sau a altor medicamente care pot afecta sănătatea
scheletală,
diferite afecţiuni care pot antrena scăderea masei osoase (ex: artrita reumatoidă,
tireotoxicoza, hiperparatiroidismul primar, sindromul Cushing, diabetul zaharat tip 1,
etc.),
menopauza precoce,
antecedente heredo-colaterale (în special la mamă) de fractură de şold,
consumul excesiv de cafea sau alcool,
riscul de cădere,
aportul inadecvat de calciu şi vitamina D,
imobilizare prelungită, etc.
Măsurarea densităţii minerale osoase se recomandă tuturor femeilor peste vârsta de 65
de ani, sau femeilor în tranziţia menopauzală sau postmenopauză sub 65 de ani, în condiţiile
asocierii factorilor de risc pentru fractura osteoporotică menţionaţi.
Se recomandă tratament antiosteoporotic:
femeilor cu un scor T (DXA) sub -2,5 DS,
pacientelor cu o fractură de fragilitate
pacientelor cu masă osoasă scăzută, dar care au un risc absolut de fractură la 10 ani
(FRAX) mai mare de 3% pentru fractura de şold sau mai mare de 20% pentru
fracturile osteoporotice majore (ghidul NOF 2013).
Dezideratul major este prevenţia pierderii de masă osoasă în postmenopauză, care se
realizează printr-un regim echilibrat de viaţă, cu exerciţii fizice şi de întărire a musculaturii,
368
prevenirea căderilor, evitarea consumului excesiv de alcool şi cafea, precum şi o ingestie
adecvată de calciu (1000mg/ zi) şi în special de vitamina D (minim 800 UI/ zi).
Intervenţia farmacologică presupune utilizarea de agenţi terapeutici antirezorbtivi:
estrogenii (aprobaţi doar pentru prevenţie), modulatorii selectivi de receptori de estrogeni
(raloxifen, bazedoxifen), bifosfonaţii (alendronat, risedronat, ibandronat, zolendronat) şi
anticorpii monoclonali anti RANK ligand (denosumab), sau în cazul osteoporozei severe
(existenţa fracturii de fragilitate sau a riscului crescut de fractură), terapie anabolică
(teriparatid) (vezi Cap. 9).
Bolile cardiovasculare
Bolile cardiovasculare, incluzând boala cardiacă coronariană şi accidentul vascular
cerebral constituie principala cauză de mortalitate la femei peste vârsta de 65 de ani.
Bolile cardiovasculare constituie un termen larg care include multe afecţiuni:
aritmiile,
ateroscleroza,
defecte cardiovasculare congenitale,
insuficienţa cardiacă congestivă,
boala cardiacă coronariană care poate cauza angina pectorală, infarct de miocard,
hipertensiunea arterială,
accidentul vascular cerebral,
valvulopatiile.
După menopauză, şi în special după vârsta de 65 de ani riscul cardiovascular şi de
boală cardiacă coronariană al unei femei creşte, ceea ce sugerează efectul cardioprotector al
estrogenilor. Măsura în care deficitul estrogenic antrenează un risc crescut cardiovascular
însă, nu este foarte clară, în condiţiile în care mortalitatea femeilor prin boală cardiacă
coronariană creşte logaritmic de-a lungul vieţii femeii, fără modificări în jurul perioadei
menopauzale. Totuşi menopauza înaintea vârstei de 35 de ani, deci o deprivare estrogenică
precoce, s-a asociat cu o creştere de 2-3 ori a riscului de infarct miocardic. De asemenea, s-a
constatat asocierea între o instalare mai devreme a menopauzei şi un risc crescut de boală
cardiovasculară la femeile care nu au utilizat niciodată terapie hormonală de substituţie.
O importanţă deosebită o are, ca şi în cazul osteoporozei de postmenopauză, evaluarea
unei femei aflate în tranziţia menopauzală sau în postmenopauză pentru factorii de risc pentru
boala cardiovasculară, şi anume:
fumatul,
stilul sedentar de viaţă,
dieta nesănătoasă,
asocierea hipertensiunii arteriale (HTA)
diabetul zaharat,
profil lipidic modificat,
excesul ponderal/ obezitatea,
antecedentele heredocolaterale pozitive pentru debut precoce al bolii cardiovasculare,
sindromul metabolic (obezitate centrală, trigliceride crescute, HDL-colesterol scăzut,
HTA, glicemie a jeune crescută),
stresul,
menopauza prematură, în special înaintea vârstei de 35 de ani, etc.
Această evaluare completă a factorilor de risc cardiovasculari, precum şi o expertiză
cardiologică atunci când contextul clinic o impune, sunt absolut necesare, mai ales în
369
condiţiile în care femeia respectivă este un potenţial candidat pentru terapia hormonală de
menopauză.
Diabetul zaharat
Diabetul zaharat reprezintă o reală problemă de sănătate publică, la nivel mondial în
anul 2013 fiind 382 de milioane de pacienţi diabetici, şi alţi 316 milioane cu toleranţă alterată
la glucoză, care antrenează un grad ridicat de morbiditate, dar şi de mortalitate: 5,1 milioane
de decese doar în anul 2013, alături de un cost enorm al îngrijirilor de sănătate. Pe lângă
acestea, diabetul zaharat tip 2 rămâne încă nediagnosticat la o treime dintre femei. Toate
aceste cifre sunt estimate a creşte îngrijorător în anii care urmează.
Aproximativ 12,5% dintre femeile cu vârste între 50 şi 59 de ani au diabet zaharat de
tip 2, prevalenţa crescând la 17% la femeile peste 60 de ani. Din aceste considerente în
concordanţă cu recomandările Asociatiei Americane de Diabet, screeningul trebuie făcut la
orice femeie peste 45 de ani, la femeile cu IMC peste 25kg/ m2, sau la orice vârstă la femeile
cu unul sau mai mulţi factori de risc pentru diabet zaharat.
Cancerele reprezintă a doua cauză de mortalitate la femeie. Menopauza ca atare nu se
asociază cu un risc crescut de cancer, dar deoarece ratele de cancer cresc cu vârsta, femeile
în tranziţia menopauzală şi în postmenopauză trebuie evaluate pentru riscul de cancer de sân,
uter, ovare, plămân, colon, rect şi piele.
370
O întrebare legitimă este dacă menopauza trebuie tratată. În acest sens există un lung
istoric al terapiei de substituţie hormonală (TSH), în prezent denumirea recomandată fiind de
terapie hormonală de menopauză (Fig. 2).
900-1500 1890 1928 1935 - 41 1943 60’s 70’s 80’s 90’s 2002 - 04
371
Există însă şi multe critici care se pot aduce studiului WHI, şi anume:
Vârsta populaţiei de femei înrolate: vârsta medie a fost de 63,3 ani şi doar 10% dintre
paticipante au fost între 50 şi 54 ani şi doar 16% au avut mai puţin de 5 ani de la
debutul menopauzei,
36% dintre paciente au fost hipertensive,
49% au fost fumătoare curente sau în antecedente,
34% au avut IMC > 30kg/ m².
Din aceste considerente două concluzii sunt clare:
Rezultatele nu pot fi generalizate la femeie în menopauza precoce!
Îndepărtează profilul bolnavelor de cel din studiile observaţionale, în care
estrogenii s-au dovedit benefici, fără a creşte riscul cardiovascular!
372
Indicaţiile actuale ale terapiei hormonale la menopauză sunt:
Tratamentul simptomelor vasomotorii moderate şi severe, care rămâne indicaţia
primară a terapiei hormonale la menopauză şi cea mai eficace metodă de control al
acestora;
Tratamentul simptomelor urogenitale (uscăciune vaginală, dispareunie, vaginită
atrofică). Dacă terapia hormonală este administrată doar pentru aceasta indicaţie, în
general se recomandă terapia locală.
Prevenţia osteoporozei de postmenopauză la femei sub vârsta de 60 de ani şi care au
mai puţin de 10 ani de la instalarea menopauzei.
373
Riscul dispare la 5 ani de la oprirea terapiei şi este mic la cei cu cu o durată de
tratament sub 5 ani,
Nivelul de risc pentru cancerul de sân asociat terapiei hormonale de menopauză este
similar cu cel datorat altor factori de risc, cum ar fi: obezitatea de postmenopauză,
menopauza târzie, abuzul de alcool, etc.
Deci gradul de asociere între cancerul de sân şi terapia hormonală de menopauză
rămâne o problemă complexă şi controversată.
Concluzii
Iniţierea terapiei hormonale la femeile aflate în menopauză simptomatică trebuie
bazată pe individualizarea evaluării în ceea ce priveste beneficiile şi riscurile, iar
momentului iniţierii trebuie să respecte “fereastra de oportunitate”,
Folosirea terapiei hormonale pentru 5 ani sau mai puţin (pe timp scurt) şi în doze
reduse, nu pare a fi asociată cu riscuri semnificative.
Nu se recomandă iniţierea terapiei hormonale la femeile vârstnice, cu mai mult de 10
ani postmenopauză pentru a trata patologia asociată, precum bolile cardiovasculare şi
demenţa, ca prevenţie secundară.
Menopauza nu trebuie privită ca un sfârşit, ci ca o fereastră deschisă spre viitor, ca un
moment ideal în viaţa unei femei pentru a începe un program de promovare a sănătăţii care îi
va aduce beneficii pentru tot restul vieţii.
Bibliografie:
1. Menopause Practice, A Clinician's Guide, 4th Edition, 2010, The North American
Menopause Society, ISBN 978-0-9701251-9-4.
2. Soules MR, Sherman S, Parrot E et al. Executive summary: stages of reproductive
aging workshop (STRAW). Fertil Steril. 2001; 76:874.
3. Phoehlman ET. Menopause, energy expenditure, and body composition. Acta Obstet
Gynecol Scand. 2002 Jul; 81(7):603-11.
4. Shifren JL, Gass MLS. The North American Menopause Society Recommendations
for Clinical Care of Midlife Women. Menopause. 2014; 21(10):1-25.
5. Poiană C. Project guidelines for postmenopausal hormonal replacement therapy. Acta
Endocrinologica. October – December 2007; 3(4): 505-518.
6. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of
estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the
Women’s health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321-333.
7. MacLennan AH, Taylor AW, Wilson DH. Hormone therapy use after the Women’s
Health Initiative. Climacteric. 2004; 7:138-142.
8. Stuenkel CA, Gass MLS, Manson JE, Lobo RA, Pal L, Rebar RW, Hall JE. A decade
after the Women's Health Initiative – the experts do agree. Menopause. 2012; 19(8).
doi: 10.1097/gme.0b013e3182622612.
374
9. Position Statement: The 2012 Hormone Therapy Position Statement of the North
American Menopause Society. Menopause. 2012; 19(3):257-271.
10. Villiers TJ, Pines A, Panay N, Gambacciani M, Archer DF, Baber RJ, Davis SR,
Gompel A, Henderson VW, Langer R, Lobo RA, Plu-Bureau G, Sturdee DW. On
behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International
Menopause Society Recommendations on menopausal hormone therapy and
preventive strategies for midlife health. www.imsociety.org.
11. De Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD, Rees M. Global
Consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2013 April;
16(2):203–4. doi: 10.3109/13697137.2013.771520.
12. Antoine C, Ameye L, Paesman M, Rozenberg S. Systematc review about breast
cancer incidence in relation to hormone replacemenr therapy use. Climacteric Apr.
2014; 17(2): 133-136.
375
SINDROAMELE DE NEOPLAZIE ENDOCRINĂ MULTIPLĂ
Diana Loreta Păun
376
În majoritatea cazurilor, tumorile pituitare asociate MEN 1 secretă prolactină sau sunt
nonfuncţionale; au fost raportate însă şi tumori secretante de GH, ACTH şi chiar TSH. În
afara efectelor hipersecreţiei hormonale de tipul sindromului amenore-galactoree sau
gigantismului, leziunile pot fi suficient de importante pentru a produce sindrom de chiasmă
optică.
Tratamentul tumorilor pituitare asociate MEN 1 depinde de tipul şi severitatea lor și
toţi pacienţii trebuie supravegheaţi. Tumorile mici sau asimptomatice nu necesită tratament
specific. Pentru prolactinoame, tratamentul de elecţie este reprezentat de agoniştii de
dopamină. Pentru tumorile nefuncţionale sau pentru cele secretoare de GH sau ACTH se
indică tratamentul chirurgical sau radioterapic. În tumorile secretante de GH, analogii de
Somatostatin s-a dovedit a fi benefici.
În cadrul sindromului MEN 1 au fost descrise şi asocieri cu alte tipuri de tumori
endocrine de tipul adenoamelor sau carcinoamelor adrenale, a tumorilor carcinoide sau cu
tumori neendocrine cum sunt lipoamele, ependimoamele, angiomiolipoamele renale,
leiomioamele esofagiene şi angiofibroamele cutanate.
MEN 2 prezintă mai multe variante distincte (Tabel 1), fiecare dintre ele fiind
rezultatul unei mutaţii diferite a genei RET. Dintre variantele clinice de MEN 2, MEN 2A
apare în 75% din cazuri iar cazurile de FMCT (familial medulary thyroid carcinoma), ca şi
cele de MEN 2A asociat cu amiloidoza lichen cutanată şi cu boala Hirschprung sunt mult mai
rare.
Carcinomul medular tiroidian (CMT) reprezintă prima manifestare neoplazică în
majoritatea familiilor cu MEN 2, fapt explicat prin înalta sa penetranţă. El reprezintă un
neoplasm multicentric al celulelor C parafoliculare tiroidiene secretoare de calcitonină. CMT
poate să apară ca o tumoră sporadică (80%), cu debut la peste 50 de ani sau ca variantă
genetică (20%), în asociere cu sindroamele de neoplazie endocrină multiplă şi/ sau
neuroectodermal. Forma genetică, importantă pentru implicaţiile ei familiale, apare la o
vârstă mai tânără, este bilaterală şi are prognostic mai bun.
377
Cea mai precoce anomalie tiroidiană prezentă la indivizii cu MEN 2 este hiperplazia
celulelor C parafoliculare urmată de progresia către hiperplazie nodulară, CMT microscopic
şi apoi CMT franc (Fig. 1). Modificările sunt multicentrice cu apariţia frecventă a mai multor
tipuri de leziune histologică în unul sau ambii lobi tiroidieni.
Clinic, pacienţii cu CMT se pot prezenta cu noduli tiroidieni fermi, metastaze
ganglionare locoregionale sau la distanţă. Leziunile tiroidiene sunt situate în cele două treimi
superioare ale lobilor tiroidieni, zone în care este localizarea anatomică a celulelor
parafoliculare C. Pacienţii cu carcinom medular tiroidian pot prezenta clinic o serie întreagă
de semne şi simptome clinice generate de secreţia hormonală a tumorii. Principalul hormon
secretat este calcitonina, alături de care se mai produc o varietate de peptide şi substanţe
biologic active care induc sindroame paraneoplazice: serotonina (determinând clinic
sindromul carcinoid), ACTH (generând sindromul Cushing), prostaglandine, kinine şi VIP
(responsabile de episoadele de diaree apoasă), somatostatina, bombesina, antigenul
carcinoembrionic, histamina.
Tratamentul carcinomului medular tiroidian din MEN 2 este tiroidectomia totală. Sunt
necesare investigaţii pentru excluderea feocromocitomului şi hiperparatiroidismului iar
suspiciunea de feocromocitom trebuie îndepărtată înaintea intervenţiei chirurgicale pe tiroidă.
Feocromocitoame uni- sau bilaterale dezvoltă 50% din indivizii cu MEN 2.
Trăsăturile clinice induse de atingerea adrenomedulară s-au modificat în ultimele decenii.
Dacă înaintea studiilor de screening genetic prospectiv pacienţii prezentau feocromocitoame
mari manifestate clinic prin: hipertensiune arterială cu valori crescute, cefalee, aritmii, moarte
subită prin accidente vasculare cerebrale sau cardiace, astăzi, screeningul de rutină permite
identificarea precoce a indivizilor afectaţi. Modificările iniţiale pot induce simptome
intermitente ca: cefalee, palpitaţii, nervozitate.
Există mai multe păreri privind atitudinea terapeutică în feocromocitom:
majoritatea chirurgilor îndepărtează doar adrenala cu tumora şi controlează
intraoperator cealaltă glandă (care se scoate doar dacă este nodulară sau mărită) -
avantajul este că nu se induce insuficienţa corticosuprarenală iatrogenă;
deoarece 50% din adrenalele neafectate pot dezvolta în 10 ani feocromocitom, alţi
autori recomandă adrenalectomia bilaterală, într-un singur timp; avantajul este că
pacientul e supus unui singur risc chirurgical dar există dezavantajul insuficienţei
corticosuprarenale iatrogene.
Hiperparatiroidismul apare la 10-20% din pacienţii cu MEN 2A şi are trăsături
histologice şi clinice asemănătoare cu hiperparatiroidismul din sindromul MEN 1.
Sindromul MEN tip 4 este cel mai recent membru al familiei sindroamelor MEN.
Leziunile endocrine aparţin spectrului MEN 1, cele mai frecvente trăsături fenotipice fiind
adenoamele paratiroidiene şi hipofizare, diferenţa constând în faptul ca nu s-au evidenţiat
mutaţii ale genei MEN1.
378
Fig. 1 Localizarea genei MEN 1 la nivelul cromozomului 11
379
– activarea situsului catalitic al domeniului tirozinkinazic (mutaţii ale
domeniului intracelular care apar de obicei în MEN 2B).
Mutaţiile pot apare numai în anumiţi codoni vulnerabili care pot fi uşor de investigat.
Secvenţializarea ADN-ului pentru depistarea mutaţiilor genei RET este extrem de eficientă
pentru că majoritatea cazurilor index de MEN 2 prezintă mutaţii RET identificabile.
Tipul de mutaţie genetică a genei RET se corelează cu varianta clinică de sindrom
MEN 2, aceasta incluzând şi agresivitatea carcinomului medular tiroidian. Tiroidectomia
timpurie este acceptată ca o metodă precoce de prevenţie a carcinomului medular tiroidian.
De aceea, codonul RET mutant şi varianta de sindrom trebuie avute în vedere atunci când se
realizează managementul afectării tiroidiene, respectiv se decide vârsta de la care trebuie
efectuată tiroidectomia profilactică la purtătorii de mutaţie. Astfel, în 2001 a fost elaborat un
ghid de consens care recomanda timingul tiroidectomiei în funcţie de codonul afectat iar în
anul 2009 mutaţiile genei RET au fost clasificate în 4 categorii de risc.
Cea mai recentă clasificare a riscului în funcţie de tipul mutaţiei (2014) restrânge
clasele de risc la trei: moderat, crescut şi foarte crescut (Tabel 2) în funcţie de tipul codonului
afectat.
Tabel 2. Clasificarea riscului în funcţie de tipul mutaţiei (adaptat după Wells S., 2015)
2009 2014 RET
A MODERAT 790,
B 804, 609, 611,
618, 620
C CRESCUT 634, 883
D FOARTE CRESCUT 918
380
Comparaţie între testele mutaţionale în MEN 1 şi MEN 2 (Tabel 3):
381
Concluzii:
Sindroamele de neoplazie endocrină multiplă tip 1 şi 2 au aceeaşi denumire şi anumite
trăsături clinice comune. În ambele, efectuarea unor teste genetice ale mutaţiilor germinative
specifice stabilesc prezenţa statusului de purtător, informaţie utilă pentru pacient şi clinician.
În sindromul MEN 1 testarea genetică nu poate impune o decizie terapeutică cu
implicaţii curative în timp ce managementul terapeutic în MEN 2 poate fi stabilit pe baza
informaţiei genetice.
Testele genetice sunt mai uşor de efectuat şi au beneficii clinice mai importante în
MEN 2 decât în MEN 1 şi ca urmare sunt recomandate în special în acest tip de sindrom
MEN.
Bibliografie:
1. Erdheim J. Zur normalen und pathologischen Histologie der Glandula Thyroidea,
Parathyroidea und Hypophysis. Beitr Pathol Anat Allg Pathol. 1903.
2. Adami S, Marcocci C, Gatti D. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in
Europe. J Bone Miner Res. 2002; 17 Suppl 2: 18-23.
3. Mallette LE. Management of hyperparathyroidism in the multiple endocrine neoplasia
syndromes and other familial endocrinopathies. Endocrinology & Metabolism Clinics
of North America. 1994; 23(1): 19-36.
4. Dahia PLM, Eng C. Genetic disorders of endocrine neoplasia. In Frontiers of hormone
research, vol 28, 2001, ed. Grossman A., Karger.
5. Sipple JH. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid
gland. American Journal of Medicine. 1961.
6. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, Lee N, Machens A,
Moley JF, Pacini F, Raue F, Frank-Raue K, Robinson B, Rosenthal MS, Santoro M,
Schlumberger M, Shah M, Waguespack SG; American Thyroid Association
Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015
Jun;25(6):567-610
7. Brandi ML, Gagel R, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-
Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJM, Lombardi G, Mannelli M,
Pacini F, Ponder BAJ, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson
NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA, Marx SJ. Guidelines for Diagnosis and
Therapy of MEN Type 1 and Type 2 (Consensus). J Clin Endocrinol Metab. 2001;
86(12): 5658-71.
8. Dunn JT. When is a thyroid nodule a sporadic medullary carcinoma? Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism. 1994; 78(4): 824–5.
9. Calmettes C, Ponder BAJ, Fisher JA, Raue F. Early diagnosis of the multiple
endocrine neoplasia type 2 syndrome: consensus statement. European Community
Concerted Action: Medullary Thyroid Carcinoma. European Journal of Clinical
Investigation. 1992; 22(11): 755-60.
10. Marzano LA, Porcelli A, Biondi B, Lupoli G, Delrio P, Lombardi G, Zarrilli L.
Surgical management and follow – up of medullary thyroid carcinoma. Journal of
Surgical Oncology. 1995; 59(3): 162–168.
11. Howe JR, Norton JA, Wells SA. Prevalence of pheochromocytoma and
hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A: results of long-term
follow–up. Surgery. 1993; 114(6): 1070.
12. Kuriansky J, Shabtai M, Ayalon A. Laparoscopic adrenalectomy for
pheochromocytoma. Harefuah. 2001; 140 (3): 214-6.
382
13. Lairmore TC, Ball DW, Baylin SB, Wells SA. Management of pheochromocytomas
in patients with multiple endocrine neoplasia type 2. Annals of Surgery. 1993; 217(6):
595-601.
14. Bravo E, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects.
Endocrine Reviews. 2004; 24(4): 539-53.
15. Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P et al. Positional cloning of the gene of
multiple endocrine neoplasia type 1. Science. 1997; 276: 404-7.
16. Takahashi M, Asai N, Iwashita T, Murakami H, Ito S. Molecular mechanisms of
development of multiple endocrine neoplasia 2 by RET mutations. Journal of Internal
Medicine. 1998; 243 (6): 509-14.
17. Kloos RT, Eng C, Evans DB et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines
of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009; 19(6):565-612.
18. Georgitsi M. MEN-4 and other multiple endocrine neoplasias due to cyclin-dependent
kinase inhibitors (p27(Kip1) and p18(INK4C)) mutations. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2010 Jun; 24(3):425-37.
383
SINDROAMELE POLIGLANDULARE AUTOIMUNE
Raluca Trifănescu
Clasificare:
Vârsta de debut: în perioada de sugar sau în copilărie, la 3-5 ani. Apare în special în
familiile cu grad înalt de consangvinitate (evrei iranieni, finlandezi, populația din Sardinia).
Etiopatogenie: boală monogenică cu transmitere autozomal recesivă.
Au fost descrise mutații ale genei AIRE (autoimmune regulator), de pe brațul lung al
cromozomului 21 (21q22.3), exprimată în țesuturi cu rol în maturarea sistemului imun (timus
– celulele epiteliale prezentatoare de antigen, ganglioni limfatici, monocite, pancreas, cortex
adrenal, ficat fetal).
Mutațiile genei AIRE proteine alterate defecte în imunitatea mediată de limfocitele T,
pierderea toleranței imune centrale distrucția autoimună a organelor țintă fază subclinică faza
clinic manifestă.
Nu există legatură cu sistemul HLA.
Hipoparatiroidismul și candidoza muco-cutanată sunt de regulă primele
manifestări în copilărie sau în adolescență.
Candidoza afectează mucoasa bucală și/ sau patul unghial, pielea și mai rar esofagul,
vaginul sau tractul gastrointestinal; este cronică sau recurentă și este rezistentă la terapia
clasică; rar s-a descris asocierea carcinomului mucoasei orale cu celule scuamoase la
pacienții cu candidoză în cadrul sindromului poliglandular de tip I.
Hipoparatiroidismul apare la prezentare la 30% din pacienți; este mai frecvent la
femei decât la bărbați; hipocalcemia și hipomagneziemia pot determina convulsii; se asociază
cu anticorpi antiparatiroidieni direcționați împotriva senzorului de calciu (CaSR), un membru
al superfamiliei receptorilor cuplati cu proteinele G, care are 7 domenii transmembranare și
este implicat în reglarea secreției de PTH și reabsorbția tubulară a calciului la nivel renal.
Acești autoanticorpi antiparatiroidieni au efect citotoxic mediat de calea complementului; ei
inhibă CaSR cu scăderea sintezei și secreției de PTH.
385
Specifică pentru hipoparatiroidism este și prezența autoanticorpilor anti NALP5
(NACHT leucine-rich-repeat protein 5); gena NALP5 este exprimată atât în paratiroide cât și
în ovar.
Insuficiența adrenală apare mai tardiv, la 10-15 ani. Doar 5% din pacienți au
insuficiență adrenală la debut. Apar anticorpi anti 21 hidroxilază (92%), anti 17 α hidroxilază
(55%) și anticorpi anti P450scc (side-chain cleavage enzyme, 45%). Prezența anticorpilor
anti 21 hidroxilază la copii este înalt predictivă pentru dezvoltarea insuficienței adrenale în
viitor.
Suprarenalele sunt mici, atrofice, cu capsula îngroșată. Celulele corticale sunt distruse
și înconjurate de infiltrat limfocitar și o stromă fibroasă. Medulara nu este afectată.
Hipogonadismul feminin apare la circa 60% din paciente, în timp ce hipogonadismul
masculin este mult mai rar (14%).
Diabetul zaharat de tip I este mai rar întâlnit comparativ cu sindromul poliglandular
autoimun de tip II, dar apare mai precoce, la vârste sub 21 ani.
Tiroidita cronică autoimună este mai rar întâlnită comparativ cu sindromul
poliglandular autoimun de tip II.
Hepatita cronică autoimună și vitiligo apar la un procent important de pacienți și se
asociază cu AADC (autoanticorpi anti aromatic -L- amino acid decarboxylase)
Pacienții cu vitiligo pot avea anticorpi antitirozinază, pacienții cu disfuncții
gastrointestinale au autoanticorpi antihidroxilaza triptofanului, iar pacienții cu anemie
pernicioasă prezintă autoanticorpi anti ATPaza Na+-K+ și antifactor intrinsec.
386
Tabel 3. Afecțiuni din componența sindromului poliglandular de tip II
Sd. Componente Frecvență (%)
Poliglandular
autoimun
Tip II Insuficiență adrenală primară (boala Addison) 70-100
Hipotiroidism primar 60-70
DZ tip 1 > 50
Hipogonadism primar 4-10
Hipofizită autoimună cu hipopituitarism
Diabet insipid Rar
Vitiligo
Miastenia gravis
Alopecia areata
Anemie pernicioasă
Purpură trombocitopenică autoimună
Clinica:
Insuficienţa adrenală primară are simptome nespecifice: fatigabilitate, anorexie,
greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree/ constipaţie.
Semne clinice: scădere ponderală, hiperpigmentare cutanată (în special la nivelul
plicilor) şi a mucoaselor, hipotensiunea arterială (iniţial ortostatică).
Pacienții cu insuficiență adrenală primară în cadrul sindroamelor poliglandulare
autoimune sunt predominant femei (70%). Pacienții cu insuficiență adrenală autoimună
izolată sunt predominant de sex masculin (71%) în decada a 2-a de viață, egali ca distribuție
pe sexe în decada a 3-a și ulterior predominant de sex feminin (81%).
Paraclinic: hiponatremia şi hipoglicemia apar mai târziu.
Diagnosticul hormonal al insuficienţei adrenale primare are la bază cele 4 stadii ale
apariției insuficienței adrenale:
1) creșterea activității reninei plasmatice cu valori normale sau scăzute ale aldosteronului
(zona glomerulară este prima afectată);
2) afectarea zonei fasciculate – alterarea răspunsului cortizolului seric la stimularea cu ACTH
sintetic (Cosintropin) 250 g administrat intramuscular sau intravenos, cu determinarea
cortizolului seric la 30 şi 60 minute;
3) creșterea ACTH-ului seric ora 8 cu valori normale ale cortizolului;
4) scăderea valorilor cortizolului seric ora 8 sub 3 g/ dl (80 nmol/ L) este diagnostică pentru
insuficiență adrenală manifestă.
Un cortizol seric ora 8 peste 8 g/ dl (221 nmol/ L) în condiţii bazale infirmă
insuficienţa adrenală. În condiţii de stres o valoare a cortizolului peste 30 g/ dl infirmă
insuficienţa adrenală.
- autoanticorpi circulanți antiadrenală (autoanticorpi anti 21 hidroxilază-CYP21A2,
anti 17 α hidroxilază, autoAc anti P450scc - enzima de clivare a lanțurilor laterale - SCC side
chain cleavage). Pacienţii cu autoanticorpi antiadrenali pozitivi au un risc de 25-50% de a
dezvolta insuficiență adrenală în următorii 5-10 ani. Unii anticorpi blochează legarea ACTH
de receptorii săi.
Tiroidita cronică autoimună (Hashimoto) este caracterizată de prezența anticorpilor
antitiroglobulină, antitiroperoxidază și a anticorpilor antireceptor pentru TSH de tip blocant.
Hipofizita autoimună (hipofizita limfocitară) cu hipopituitarism - sunt afectate
predominant secreția de ACTH, mai rar de TSH și GH. Se asociază cu alte boli autoimune
(tiroidita, adrenalita, hipoparatiroidismul autoimun, gastrita atrofică), dar poate apărea și
387
izolat la sfârșitul celei de-a doua jumătăți a sarcinii și în primele 6 luni postpartum. Anticorpii
antihipofizari sunt prezenți doar la o minoritate de pacienți. Diagnosticul se suspicinează
clinic, dar poate fi confirmat doar histologic.
Pacienții cu vitiligo pot avea anticorpi antitirozinază sau împotriva unei proteine
specifice melanocitelor Pmel 17. La pacienții cu vitiligo care asociază și o boală autoimună
(DZ tip 1, boala Addison, tiroidită cronică autoimună) au fost descrise anomalii ale genei
NALP1 (NACHT leucine-rich-repeat protein 1), o genă implicată în reglarea imună.
Insuficienţa ovariană apare la 10% din cazuri și este mai frecventă decât insuficiența
testiculară. Distrucția ovariană autoimună se asociază cu prezența autoanticorpilor
antiovarieni și poate determina insuficiență ovariană prematură. 20% din pacientele cu
insuficiență ovariană prematură asociază și alte boli autoimune, cel mai frecvent boală
tiroidiană autoimună și insuficiență adrenală (10-20% din pacientele cu insuficiență adrenală
dezvoltă și insuficiență ovariană prematură și respectiv 2-10% din pacientele cu insuficiență
ovariană prematură dezvoltă insuficiență adrenală). Pacientele cu insuficiență ovariană
prematură idiopatică trebuie screenate pentru sindroame poliglandulare autoimune, mai ales
pentru disfuncție tiroidiană și insuficiență adrenală (test de stimulare la ACTH, dozare
autoanticorpi antiadrenali sau anti 21 hidroxilază).
Screening:
2,4% din pacienții cu o afectare endocrină autoimună dezvoltă PAI de tip II în timpul
urmăririi.
Screeningul familial se face la 1-2 ani până la vârsta de 40 ani în sd. PAI de tip I și
până la vârsta de 50 ani în PAI de tip II. Ulterior, screeningul se face la fiecare 3 ani, până la
75 ani.
- Cortizol seric ora 8 bazal ± test de stimulare cu ACTH sintetic
- glicemie
- Na+, K+, Cl- seric, calciu total, fosfor, hemogramă, frotiu
- TSH, FT4 (obligatoriu la rudele de gradul I ale pacienţilor cu DZ tip I)
- FSH, LH și adițional estradiol la femei și testosteron la bărbaţi
Dacă apar 2 endocrinopatii, atunci se dozează autoanticorpii specifici:
• Anticorpi anticelulă insulară, antiGAD
• ATPO, anticorpi antitiroglobulină, anticorpi anti receptor TSH (TRAb)
• Anticorpi anti enzimele citocromului P450
• Anticorpi antifactor intrinsec
• Anticorpi antiendomisium, anticorpi transglutaminază
Totuși, screeningul prin dozarea autoanticorpilor specifici are valoare prognostică
discutabilă.
Diagnostic diferenţial:
1. sd. di George (hipoparatiroidism datorat ageneziei paratiroidelor, candidoză muco-
cutanată);
2. sd. Kearns-Sayre (hipoparatiroidism, hipogonadism primar, diabet zaharat tip I,
panhipopituitarism);
3. sd. Wolfram (diabet insipid congenital și diabet zaharat);
4. sd. IPEX (imunodeficiență, poliendocrinopatie și enteropatie X linkate); debutul este în
primul an de viaţă cu diaree apoasă, dermatită eczematiformă și endocrinopatii (diabet
zaharat tip 1, etc.). Pot asocia anemie cu test Coombs pozitiv, trombocitopenie autoimună,
neutropenie autoimună, nefropatie tubulară. Mortalitatea băiețeilor este mare în primul an de
viaţă, puțini pacienți ajung în decada 2 sau 3 de viață. Etiopatogenia este reprezentată de
mutații ale genei FOXP3 (mutații de tip nonsens, frameshift, splicing sau punctiforme)
exprimată în țesutul limfoid (timus, splină, ganglioni limfatici), mai ales în limfocitele T
388
CD4+ CD25+ activate, cu scăderea producției de IFNγ de către LTH1 și productie excesivă
de interleukine IL4, IL5, IL10 și IL1 din LTH2;
5. Rubeola congenitală (DZ tip 1, hipotiroidism).
Tratament
Prezența insuficiențelor endocrine (adrenală, paratiroidiană, tiroidiană, etc.) necesită
tratament de substituție adecvat.
Hipotiroidismul poate masca insuficiența adrenală prin prelungirea timpului de
înjumătățire (T1/2) al cortizolului. Administrarea de hormoni tiroidieni la un pacient care
asociază insuficiență tiroidiană și adrenală poate precipita o criză adrenală. Ca urmare, toți
pacientii suspectați a avea PAI de tip II trebuie testați pentru insuficiență adrenală și în
prezența acesteia se începe tratamentul cu glucocorticoizi anterior terapiei cu levotiroxină.
Hipoglicemia sau scăderea necesarului de insulină la un pacient cu DZ tip 1 pot fi
primele manifestări ale unei insuficiențe adrenale, deci acești pacienti trebuie investigați
pentru insuficiență adrenală.
Tratamentul candidozei muco-cutanate cu ketoconazol (inhibitor al P450c) la un
pacient cu PAI poate induce insuficiență adrenală sau creșterea transaminazelor, făcând
diagnosticul hepatitei autoimune mai dificil.
Hipocalcemia în sd. PAI de tip II este mai frecvent datorată coexistenței bolii celiace
decât hipoparatiroidismului și acești pacienti trebuie investigați pentru boala celiacă.
Bibliografie:
1. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J of Endocrinology. 2009;
161:11-20.
2. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and
long term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(7):2983-2992.
3. Turner HE, Wass JAH. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. 2009; 254-
255.
4. Fauci, Braumwald K, Hauser L, Jameson L. Harrison’s Principles of Internal
Medicine, 17th Edition, Capitol 345, Disorders affecting multiple endocrine systems,
2263; Jimenez C, Gagel RF. 2363-2364.
5. Gardner DG, Shoback D. In Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th Edition,
Capitol 2, Endocrine Autoimmunity, Juan Carlos Jaume, 2011, 27-45, 212, 303, 444.
6. www.uptodate.com
389
TUMORILE NEUROENDOCRINE
Simona Fica
Introducere
Tumorile neuroendocrine (TNE) sunt tumori derivate din celulele sistemului
neuroendocrin care au rolul de a sintetiza amine biogene şi hormoni peptidici, determinând
uneori sindroame clinice specifice. Aceste celule se pot gasi in toate organele.
Majoritatea TNE au o creştere lentă şi în general nu prezintă simptomatologie
specifică de la debut, ceea ce duce la întârzierea diagnosticului. Adesea TNE sunt descoperite
întâmplător, în medie la 5-7 ani de la debutul bolii. Mai mult de 50% din pacienti au
metastaze regionale sau la distanţă în momentul diagnosticului, fapt ce a făcut ca unele
societăţi să schimbe denumirea din tumoră neuroendocrină în neoplasm neuroendocrin.
Marea majoritate a TNE sunt sporadice, însă aproximativ 10% sunt non-sporadice,
asociate cu sindroame familiale (MEN, neurofibromatoză, von Hipple–Lindau).
Date epidemiologice
Incidenţa TNE variază între 2,5–5 cazuri la 100.000 de locuitori, fiind mult mai rare
decât adenocarcinoamele. Se estimează că aceste tumori reprezintă 0,46% din totalul
neoplaziilor. Datorită simptomatologiei fruste incidenţa reală este mult mai mare.
Dezvoltarea mijloacelor de explorare endoscopică şi imagistică a condus la o creştere a
incidenţei şi prevalenţei tumorilor neuroendocrine, diagnosticându-se astfel în multe cazuri
incidental (este notată o creştere a incidenţei de aproximativ 500% în ultimii 30 de ani).
Clasificare TNE
Din punct de vedere embriologic, TNE pot fi clasificate în funcţie de originea
intestinului din care au provenit:
TNE ale intestinului anterior (foregut) – localizări: bronhii, stomac, duoden I,
pancreas şi timus – sintetizează: 5 hidroxitriptofan, histamină, ACTH, CRH, gastrină.
TNE ale intestinului mediu (midgut) – localizări: duoden II, intestin subţire, apendice,
colon ascendent – de regulă aceste tumori sintetizează serotonină (5-hidroxitriptamină)
şi determină sindromul carcinoid tipic.
TNE ale intestinului posterior (hingut) – localizare: colon transvers, descendent şi rect
− nu sintetizează serotonină.
Din punct de vedere al secreţiei de substanţe biologic active, TNE se împart în:
Tumori funcţionale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame)
caracterizate printr-un nivel detectabil de hormoni, prezenţa simptomatologiei
specifice tipului de hormon secretat, creştere lentă şi morbiditate dată de creşterea
secreţiei hormonale.
Tumori nefuncţionale care nu asociază simptomatologie evidentă atribuită
hipersecreţiei de substanţe biologic active. Analizele imunohistochimice au
demonstrat că acest tip de tumoră poate totuşi secreta o cantitate de hormoni peptidici
şi amine biogene, însă în cantitate insuficientă pentru a provoca simptome. De regulă
aceste tumori determină simptome prin efectul de masă tumorală.
390
În funcţie de indicele de proliferare (Ki 67 apreciat prin imunohistochimie) şi
grading-ul tumoral (apreciat în urma examenului histopatologic) TNE se clasifică în:
1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 ≤ 2%)
2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%)
3. Carcinoame neuroendocrine, NEC – cu celule mici sau cu celule mari (Ki 67 > 20%)
4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine (MANEC)
5. Leziuni hiperplazice şi preneoplazice – leziuni tumor-like
Diagnosticul TNE
391
- tahikinina: stimulează vasodilataţia şi creşte debitul cardiac
- bradikinina: responsabilă de flushing; implicată în procesul inflamator
- ACTH: stimulează suprarenala, rezultând creşterea secreţiei de glucocorticoizi şi androgeni
TNE exprimă în cantitate mare pe suprafaţa celulelor receptori de somatostatină (în
proporţie de 80%). Somatostatina inhibă activitatea secretorie şi proliferativă a celulei. Au
fost descrise 5 tipuri de receptori de somatostatină SST1-5. SST2 este cel mai frecvent
exprimat la nivelul TNE, urmat de SST5, SST1 şi SST3. SST4 este foarte rar exprimat la
nivelul TNE. Prezenţa acestor receptori are implicaţii extrem de importante din punct de
vedere terapeutic (tratamentul cu analogi de somatostatină) şi diagnostic.
2. Biomarkerii în TNE:
Cromogranina A (CgA): cel mai fidel marker, indicând prezenţa unei TNE. De
asemenea, este utilă pentru urmărirea tratamentului, servind ca factor predictiv de evoluţie a
bolii la pacienţii cu TNE. Creşterea nivelului de CgA precede dovezile radiologice de
evoluţie tumorală. În plus, nivelul seric de CgA este scăzut la majoritatea pacienţilor cu TNE
aflaţi sub tratament cu analogi de somatostatină. Există o relaţie direct proporţională între
extinderea tumorii şi nivelul seric de CgA. Rezultate fals pozitive apar la pacienţii cu gastrită
atrofică tip A, insuficienţă renală, insuficienţă hepatică şi la cei care sunt sub tratament cu
inhibitori de pompă de protoni.
5-HIAA (acid 5 hidroxiindolacetic): principalul metabolit urinar al serotoninei.
Secreţia urinară crescută a fost observată la pacienţii cu TNE. Rezultate fals pozitive pot fi
date de consumul anumitor alimente bogate în serotonină (banane, avocado, prune, vinete,
roşii, ananas, kiwi) şi de diverse medicamente (paracetamol, salicilaţi, amfetamină, rezerpină).
Rezultate fals negative apar la pacienţii sub tratament cu heparină, izoniazidă, metildopa,
inhibitori de monoaminoxidază. Nivelul crescut al 5-HIIA are valoare prognostică. O valoare
foarte mare a 5-HIIA se poate asocia cu afectare cardiacă progresivă, secundară sindromului
carcinoid. Cu alte cuvinte, pacienţii cu TNE trebuie evaluaţi şi din punct de vedere cardiac
(consult clinic, EKG, ecocardiografie).
NSE (enolaza neuron specifică): este un marker ce se corelează cu stadiul clinic şi
cu gradul de extensie al bolii. Lipsa răspunsului la tratament se corelează de cele mai multe
ori cu un nivel al NSE persistent crescut. Având o valoare predictivă pozitivă de 92%, NSE
este un marker de prognostic important în cazul TNE.
392
detalii legate de straturile peretelui intestinal şi de structurile învecinate (vase de sânge,
noduli limfatici).
- Pentru evaluarea pancreasului se utilizează sonde de frecvenţă înaltă (7,5-10 mHz),
permiţând apropierea transductorului de pancreas
- Plasarea transductorului în duoden permite vizualizarea acestuia şi a capului pancreasului,
iar plasarea la nivel gastric ajută la examinarea corpului şi a cozii pancreasului
- Avantajele acestei tehnici se referă la identificarea unor formaţiuni tumorale de dimensiuni
mici cu localizare la nivelul pancreasului, duodenului şi rectului, precum şi a adenopatiilor
regionale şi a posibilei invazii vasculare
- Dezavantajele pot fi legate de identificarea mai dificilă a formaţiunilor tumorale
extrapancreatice sau de la nivelul cozii pancreasului, iar de cele mai multe ori regiunea
hepatică nu poate fi examinată complet. Din punct de vedere tehnic este destul de dificil de
realizat şi rezultatele depind de abilitatea operatorului.
- Sensibilitatea metodei poate ajunge la 79-100% (operatori experimentaţi)
CT:
- Detecţia tumorii primare este determinată de:
1. Dimensiuni:
tumorile < 1 cm – dificil de vizualizat pe CT
tumorile cu dimensiuni de 1-3 cm sunt identificabile în proporţie de 30%
tumorile cu dimensiuni > 3 cm sunt identificabile în proporţie de 95%
2. Localizare:
tumorile de cap de pancreas - 90%
corpul pancreasului - 80%
coada pancreasului - 45%
metastazele hepatice sunt mai frecvent decelabile decât tumorile primare;
Gastrinoamele extrapancreatice sau tumorile extrahepatice – 30-50%
3. Tehnica CT:
Sensibilitatea CT non-spiral în detecţia TNE pancreatice este de 29-78%
Sensibilitatea CT helicoidal şi al CT multidetector în detecţia insulinoamelor –
57-63%. Sensibilitatea creşte la 94% dacă se realizează secţiuni subţiri.
CT trifazic cu substanţă de contrast este o evaluare imagistică non-invazivă
utilizată în special pentru evaluarea leziunilor hepatice. Această tehnică
presupune faza arterială, venoasă şi întârziată, cu ajutorul cărora se face
diferenţa între leziunile maligne şi benigne hepatice.
RMN:
- Tehnică de depistare a tumorii primare şi a metastazelor. Acest tip de evaluare imagistică
face diferenţa între metastazele hepatice şi hemangioame (rata de detecţie a metastazelor 80-
95%)
- Sensibilitatea detecţiei tumorilor cu sediu pancreatic este de aproximativ 94%
- Sensibilitate mai redusă în cazul localizărilor extrapancreatice
- Sensibilitatea creşte cu dimensiunile tumorale
Scintigrafia receptorilor de somatostatin (Octreoscan):
- Principiul acestei tehnici se bazează pe existenţa receptorilor pentru somatostatină (SST) la
nivelul TNE (80-90% cazuri).
- În cazul tumorilor care nu exprimă receptori pentru somatostatină tip 2 şi 5, investigaţia este
negativă – acest lucru se întâmplă la aproximativ 50% din insulinoame.
- Scintigrafia receptorilor de somatostatină prezintă ca avantaj posibilitatea efectuării
investigaţiei “whole body”. Acest lucru semnifică examinarea întregului corp, având o
393
imensă utilitate în detectarea situsurilor de boală neanticipate anterior. Octreoscanul este fără
doar şi poate cea mai bună metodă de determinare a extensiei bolii în cazul pacienţilor cu
TNE.
- De asemenea, acest tip de investigaţie permite aprecierea răspunsului la tratamentul cu
analogi de somatostatin.
- Se utilizează analogi de somatostatin radiomarcaţi 111In-DPTA (Doza administrată – 200
MBq In111 legaţi de 10-20 μg Octreotid).
- În urma evaluării se pot obţine imagini planare cu scanarea întregului organism sau achiziţii
statice multiple, respectiv examinare (SPECT). Sunt preferate achiziţiile statice multiple,
deoarece imaginile planare şi scanarea cu o viteză mare pot rata tumorile de dimensiuni mici.
- Examinarea se face la 4 ore de la administrarea trasorului (preferabil şi la 24 sau chiar la 48
ore datorită evidenţierii mai bune a tumorii). De regulă trasorul se menţine în tumoră şi se
elimină din zonele normale ale organismului (- ex: tubul digestiv).
- Evidenţierea exactă a formaţiunii tumorale cu excluderea zonelor normale de acumulare a
trasorului în organism se poate face cu ajutorul asocierii tehnicii SPECT cu examinarea CT
(tehnica SPECT este limitată de obicei pentru examinarea abdomenului).
- Octreoscanul este o investigaţie utilă pentru detectarea şi localizarea TNE, a metastazelor,
stadializarea tumorii, urmărirea pacienţilor şi evaluarea recurenţelor.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET):
- Tomografia cu emisie de pozitroni este o tehnică imagistică care se bazează în principal pe
metabolismul celulei tumorale. PET-CT detectează radiaţiile existente după introducerea în
organism a unei substanţe radioactive ce emite pozitroni, cu obţinerea de imagini în secţiune
ale organelor.
- Se utilizează izotopi care emit pozitroni cu timp de înjumătăţire redus: 18F, 11C. Avantajul
faptului că izotopii au timp de înjumătăţire redus este faptul că PET se poate repeta în aceeaşi
zi.
- De regulă se utilizează (pentru toate tipurile de cancere) 18F- deoxiglucoza (FDG-PET), însă
în cazul TNE trebuie avut în vedere ca acestea nu captează intens 18F- deoxiglucoza.
- Trasori alternativi:
5-hidroxitriptofan (5-HTP), precursor de serotonină, marcat cu 11C
18F –L-DOPA, precursor de catecolamine
68Ga-octreotide
- 5-HTP este preluat chiar şi de celulele tumorale care nu secretă 5-hidroxitriptamină (ex.
tumori pancreatice), devenind trasorul universal în TNE.
- În comparaţie cu CT şi RMN, PET are o sensibilitate mai mare în detecţia tumorilor de mici
dimensiuni.
- Ultimele studii arată că PET cu 68Ga-octreotid (metoda ce se bazează pe prezenţa
receptorilor pentru somatostatină în tumoră) reprezintă o metodă imagistică cu sensibilitate şi
specificitate crescute în detecţia TNE. Este o metodă rapidă care permite obţinerea
rezultatelor în câteva ore.
394
1. Istoricul afecţiunii, examen fizic, simptomatologia clinică:
• simptome caracteristice: flushing, diaree, discomfort abdominal – la
30-40% din TNE metastazate
2. Markeri biochimici:
• Cg A
• 5 HIAA
• gastrina, glucagon, NSE
3. Examen histopatologic şi imunohistochimic (determinare index de proliferare Ki 67%)
4. Evaluare imagistică:
Explorarea CT sau RMN cu substanţă de contrast este de primă intenţie atunci când
există suspiciunea clinică de TNE.
Endoscopia/ ecografia endoscopică se indică atunci când sediul tumorii primare pare a
fi bronşic sau de tract digestiv.
Scintigrama cu In111-Octeotrid – procedură de rutină pentru stadializarea tumorii, cu
excepţia insulinoamelor.
C11-5-HTP-PET – tehnică de rezervă pentru TNE pancreatice neevidenţiate prin
tehnicile precedente.
FDG-PET – rezervat tumorilor slab diferenţiate.
1. Chirurgia
Tratamentul chirurgical este fără doar şi poate tratamentul de elecţie în cazul TNE
care pot fi localizate, putând fi curativ la un număr mare de pacienţi. Conduita terapeutică în
cazul pacienţilor care prezintă metastaze este de multe ori dificilă. De regulă, aceşti pacienţi
au prezentat un tablou clinic sărac, ceea ce a făcut ca diagnosticul să fie pus tardiv. La aceştia
evoluţia clinică este extrem de variabilă (majoritatea tumorilor prezintă o creştere lentă),
intervenţia chirurgicală având în acest caz un rol paliativ. Chiar şi excizia parţială a tumorii,
în special dacă se înlătură tumora primară, se asociază cu o supravieţuire mai bună şi creşte
eficienţa tratamentului medicamentos. Rezecţia metastazelor hepatice este asociată cu o
supravieţuire la 5 ani de 80%.
2. Tratamentul sistemic
Analogii de Somatostatină:
Tratamentul medicamentos al pacienţilor cu TNE implică utilizarea analogilor de
somatostatină. Raţionamentul utilizării acestora se bazează pe faptul că aceste tumori exprimă
în proporţie de 80-90% receptori pentru somatostatină. În urma utilizării acestor compuşi s-a
putut obţine ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la aproximativ 70% din bolnavi şi
reducerea secreţiei urinare de 5-HIIA la 50-70% din pacienţi. În ceea ce priveşte efectul
analogilor de somatostatină asupra volumului tumoral, s-a observat o regresie parţială după
tratament şi câteva cazuri de remisiune completă. Totuşi statisticile actuale demonstrează că
pacienţii cu TNE sub tratament cu analogi de somatostatină prezintă boală stabilă şi
ameliorare simptomatică.
Octreotidul (Sandostatin) reprezintă un analog de somatostatină utilizat frecvent în
cazul pacienţilor cu TNE. Raţionamentul utilizării acestui preparat se bazează pe faptul că
inhibă hipersecreţia de amine biogene, hormoni şi peptide de la nivelul tumorii. Dozele
acestui compus trebuie titrate în funcţie de simptomatologia pacientului. Acesta determină
răspuns clinic (ameliorarea simptomelor) la 60% din pacienţi, răspuns biochimic cu
395
îmbunătăţirea markerilor tumorali la 70% din pacienţi şi doar 8% beneficiază de un răspuns
tumoral.
Variantele de analogi de somatostatină şi posologia acestora:
- Lanreotid (Somatuline) 30mg i.m. de două ori pe lună, putându-se creşte doza până la 30
mg i.m de 4 ori pe lună.
- Octreotid LAR (Sandostatin) 20-30 mg i.m. la 28 zile sau maxim de 2 ori pe lună în funcţie
de simptomatologie.
- Acetat de lanreotida (Somatuline Autogel) 60-120 mg sub formă de soluţie injectabilă s.c.
profund cu eliberare prelungită – administrare la 28 zile.
Pentru a evalua toleranţa la tratament şi calitatea răspunsului, se recomandă începerea
tratamentului prin adimistrarea analogilor de somatostatină cu acţiune scurtă (Somatostatin
100 μg x 3/ zi s.c.) timp de 4 săptămâni (timp în care se atinge o concentraţie constantă), după
care se continuă fie cu Octreotid cu eliberare lentă 20 mg la 28 zile, fie cu Somatuline
Autogel 60 mg la 28 de zile. În funcţie de toleranţă şi de tabloul clinic se pot reduce
intervalele de administrare sau se pot creşte dozele. În clinică forma LAR este utilizată pentru
a controla pe termen lung simptomatologia, pe când formele cu eliberare imediată sunt de
regulă utilizate ca medicaţie de salvare în cazul pacienţilor cu simptome greu de controlat.
Există pacienţi care dezvoltă rezistenţă la analogii de somatostatină, lucru care se
poate întâmpla la 9-12 săptămâni de tratament. În acest context se pot creşte dozele sau se
poate relua administrarea de Octreotid cu eliberare rapidă. O altă alternativă de recâştigare a
sensibilităţii receptorilor tip 2 pentru somatostatină este administrarea de Interferon-alfa
(IFN-α).
Efectele adverse ale analogilor de somatostatină: de regulă se remit în câteva
săptămâni după iniţierea terapiei. Iniţial apare disconfort abdominal, întârzierea evacuării
gastrice, balonare şi steatoree prin malabsorbţia grăsimilor. După administrarea îndelungată,
pacienţii pot prezenta litiază biliară, steatoree persistentă, care poate asocia deficit de
vitamina D şi vitamina B12 secundar malabsorbţiei. Pacienţii cu diabet zaharat trebuie
urmăriţi cu atenţie după începerea tratamentului cu analogi de somatostatină, iar dozele
tratamentului antidiabetic pot necesita modificări.
Pasireotida este un analog de somatostatină cu afinitate crescută pentru receptorii SST
1,2,3 şi 5, care s-a arătat eficient în controlul simptomelor specifice sindromului carcinoid
(flushing, diaree).
Interferon-alfa:
Interferon-alfa (IFN-α) poate fi administrat la pacienţii cu eşec după tratament cu
analogi de somatostatină. S-au înregistrat rate de răspuns simptomatic şi biochimic la 40-60%
din pacienţi, reducerea semnificativă a volumului tumoral în 10-15% şi boală stabilă la 35%
din pacienţi. Doza de IFN-α recomandată este de 3-9 MU/ zi s.c. la fiecare 2 zile, sau, în
formula pegilată cu eliberare lentă, de 100 µg/ zi s.c, săptămânal. Efectele secundare
principale sesizate sunt: sindromul pseudogripal (aproape 100% din cazuri), astenia fizică
moderată (~50%) şi reacţiile autoimune (~ 15%).
Chimioterapia
În marea majoritate a cazurilor, chimioterapia nu este utilă în tratamentul TNE.
Această formă de tratament trebuie avută în vedere la o categorie aparte de pacienţi, şi anume
la cei care prezintă tumori cu creştere rapidă, ce nu pot fi rezecate, care au indice proliferativ
crescut (Ki 67 > 10-15%) şi care prezintă afectare funcţională hepatică, la care se adaugă
simptome şi semne de prognostic nefavorabil. Pe de altă parte, pacienţii cu tumori de intestin
subţire, cu tablou clinic sugestiv pentru sindromul carcinoid şi cu un index proliferativ scăzut
(Ki 67 < 2%) nu vor prezenta niciun beneficiu de pe urma chimioterapiei. Agenţii
396
chimioterapici folosiţi în cazul pacienţilor cu TNE sunt: doxorubicina, 5-florouracilul,
mitomicina C, ciclofosfamida şi streptozocinul. În cazul tumorilor slab diferenţiate (indice de
proliferare Ki 67 > 15%), asocierea dintre cisplatin şi etoposid a determinat rate de răspuns de
aproximativ 60% cu ameliorarea supravieţuririi. Ca terapie de linia a doua pentru
carcinoamele neuroendocrine se pot folosi temozolomida si capecitabina.
• Terapii biologice
- Everolimus este un medicament utilizat în tratamentul cancerelor (util şi în TNE) care
are efect antineoplazic prin inhibarea mTOR (factor ţintă al rapamicinei la mamifere –
proteină implicată în diviziunea celulară şi angiogeneza tumorală). Acest tip de tratament este
recomandat TNE pancreatice, nerezecabile sau metastatice. Se poate asocia şi tratamentului
cu Ocreotid LAR 30 mg la 28 zile.
- Sunitinib este un inhibitor al receptorului tirozin-kinazic. Prin acest mecanism este
inhibat VEGF (factor vascular de creştere endotelială) şi implicit angiogeneza. Cu alte
cuvinte, acest tratament acţionează prin blocarea vascularizaţiei tumorale, stopând astfel
aportul de oxigen şi substanţe nutritive către celula tumorală. Este recomandat TNE
pancreatice nerezecabile sau metastatice.
3. Radioterapia
radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină
Această formă de tratament este adresată pacienţilor cu tumori inoperabile sau care
prezintă deja metastaze. Analogii radioactivi de somatostatină utilizaţi sunt: Ytriu90-
DOTATOC si Luteţiu177-DOTA-octreotid. Pentru utilizarea acestui tip de tratament este
nevoie ca analogii de somatostatină cu eliberare prelungită să fie întrerupţi cu 6 săptămâni
anterior efectuării radioterapiei.
radioterapia externă - se adresează metastazelor osoase şi cerebrale
Prognostic
În cazul TNE, principalul factor prognostic de care este condiţionată supravieţuirea
pacientului pe termen lung este stadiul bolii la debut şi gradul de diferenţiere al tumorii. De
regulă, tumorile neuroendocrine gastro-entero-pancreatice (GEP) au un prognostic mai bun
faţă de cele care au origine în alte organe. În cazul tumorilor GEP, supravieţuirea la 5 ani este
de 68%, iar printre acestea cel mai bun prognostic îl au tumorile cu localizare la nivelul
colonului, intestinului subţire şi apendicelui, cele pancreatice fiind mai agresive. De cele mai
multe ori, tumorile cu localizare la nivelul colonului sunt descoperite în stadiu localizat, pe
când cele pancreatice prezintă frecvent la diagnostic diseminare la distanţă. În ultimii ani s-a
observat o creştere a supravieţuirii în cazul TNE, probabil datorită îmbunătăţirii metodelor
diagnostice şi terapeutice.
Bibliografie:
1. Ardill JE, Erikkson B. The importance of the measurement of circulating markers in
patients with neuroendocrine tumours of the pancreas and gut. Endocr Relat Cancer.
2003; 10(4):459-462.
397
2. Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumors of
Tumors of the Digestive System. 2010.
3. de Herder WW, O'Dorisio TM. Management of hormonal syndrome of
neuroendocrine tumors. Handbook of Gastroenteropancreatic and Thoracic
Neuroendocrine Tumors. 2011; 117-129.
4. de Herder WW. Biochemistry of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2007; 21(1):33-41.
5. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, Komminoth P, Kos-Kudła B, de Herder
WW, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European
Neuroendocrine Tumor Society. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of
Care in Neuroendocrine Tumors: Peptide Receptor Radionuclide Therapy with
Radiolabeled Somatostatin Analogs. Neuroendocrinology. 2009; 90:220–226.
6. Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine tumors.
Digestion. 2000; 62 Suppl, 1:33-38.
7. Kaltsas G, Grossman A. Clinical features of gastroenteropancreatic tumors. Handbook
of Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumors. 2011; 75-89.
8. Mani S, Modlin IM, Ballantyne G. Carcinoids of the rectum. J Am Coll Surg. 1994;
179(2):231-48.
9. Modlin IM, Lawrence B, Chan AK, Kidd M, Gustafsson BI. The changing face of
neuroendocrine tumor epidemiology: an analysis of 51849 cases. Handbook of
Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumors. 2011; 11-27.
10. Modulin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.
Cancer. 2003; 97:934-959.
11. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM. Carcinoid tumor of the appendix: treatment
and prognosis. N Engl J Med. 1987; 317(27):1699-1701.
12. Oberg K. Management of neuroendocrine tumours. Ann Oncol. 2004; 15 Suppl
4:iv293-iv298.
13. Peracchi M, Conte D, Gebbia C. Plasma chromogranin A in patients with sporadic
gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors or multiple endocrine neoplasia type
1. Eur J Endocrinol. 2003; 148(1):39-43.
14. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, Erikssson
B, Falchetti A, Falconi M, Komminoth P, Körner M, Lopes JM, McNicol AM,
Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B; all other Frascati
Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society
(ENETS). TNM staging of foregut neuroendocrine tumors: a consensus proposal
including a grading system. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.
15. Strosberg JR, Nasir A, Hodul P, Kvols L. Biology and treatment of metastatic
gastrointestinal neuroendocrine tumors. Gastrointest Cancer Res. 2008; 2(3):113-125.
16. Susini C, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents.
Ann Oncol. 2006; 17(12):1733-1742.
17. Taupenot L, Harper KL, O'Connor DT. The chromogranin-secretogranin family. N
Engl J Med. 2003; 348(12):1134-1149.
18. Tortora GJ, Derrickson B. The digestive system. Principles of Anatomy and
Physiology. 11th ed., 2006, Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 895-949.
19. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB,
Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. One hundred years after "carcinoid": epidemiology
of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United
States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72
398
URGENŢELE ENDOCRINE
Alina Şucaliuc
Definiţie. Fiziopatologie
Criza adrenală este o urgenţă endocrină majoră, consecinţa deficitului major şi rapid
de glucocorticoizi (GC) şi mineralocorticoizi (MC), care produce deshidratare masivă şi
colaps/ şoc.
ICSR primară (boala Addison) - deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi androgeni
adrenali prin distrucţia cortexului adrenal.
ICSR secundară - consecinţa deficitului de ACTH prin distrucţie hipofizară; nu determină
deficit de mineralocorticoizi.
ICSR terţiară - consecinţa deficitului de CRH prin afectare hipotalamică; nu determină deficit
de MC
Deficitul de GC determină alterarea stării de bine, tulburări gastrointestinale,
hipoglicemie, hipotensiune ortostatică, febră.
Deficitul de MC determină creşterea eliminării renale de Na şi apă, cu hiponatremie,
deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială până la colaps şi şoc; hiperpotasemie şi
retenţia ionilor de hidrogen, cu acidoză şi risc de aritmii.
Condiţii de apariţie
Criza adrenală apare:
ca fenomen inaugural la un pacient nediagnosticat cu ICSR primară/ secundară, în
condiţii de stres;
la un pacient deja cunoscut cu ICSR, aflat în tratament de substituţie cu
glucocorticoizi în următoarele condiţii:
- întreruperea tratamentului de substituţie;
- în condiţii de stres (infecţii, traumatisme, deshidratare - vărsături sau diaree,
intervenţii chirurgicale).
în condiţiile întreruperii bruşte a tratamentului glucocorticoid administrat în doze mari
şi pentru perioade lungi de timp.
Tablou clinic
Criza adrenală este precedată de accentuarea simptomelor de fond: anorexie, greaţă,
vărsături, dureri abdominale, hipotensiune ortostatică (v. ICSR cronică).
alterarea stării generale, astenie profundă, apatie, stare confuzională;
deshidratare, hipovolemie; hipotensiune arterială severă cu colaps;
dureri abdominale intense ce mimează abdomenul acut chirurgical, greaţă şi vărsături
(consecinţa diselectrolitemiei);
hipoglicemie;
febră;
hiperpigmentarea tegumentelor şi mucoaselor (sub acţiunea ACTH) în ICSR primară;
uneori hipopigmentare în ICSR secundară.
399
Diagnostic. Tratament
În criza adrenală diagnosticul se bazează pe clinică şi este susţinut de prezenţa
hipoglicemiei şi diselectrolitemiei (hiponatremie, hiperpotasemie) şi va fi confirmat ulterior
prin teste dinamice (pentru evaluarea rezervei adrenale şi a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron).
Criza adrenală este o urgenţă majoră ce necesită instituirea imediată a terapiei întrucât
temporizarea poate favoriza evoluţia spre comă profundă şi deces în câteva ore.
Obiective:
corectarea deshidratării şi a colapsului;
reechilibrarea electrolitică;
corectarea hipoglicemiei;
substituţia cu glucocorticoizi;
tratamentul factorilor precipitanţi.
Măsuri:
- Se stabileşte imediat un acces venos, necesar pentru recoltarea sângelui (pentru
dozarea electroliţilor, glicemiei, cortizolului, ACTH, fără a aştepta rezultatele pentru
instituirea terapiei) şi pentru administrarea medicaţiei;
- Se administrează HHC (hemisuccinat de hidrocortizon) 100 mg în bolus, apoi în
primele 24 ore se administrează 100 mg HHC la 6-8 ore (în funcţie de starea clinică);
- Se administrează în perfuzie: Soluţie salină 0,9% 2-3 l rapid dacă pacientul este în
colaps, cu monitorizarea TA, diurezei şi a semnelor de supraîncărcare prin măsurarea
presiunii venoase central sau periferic şi ascultaţie pulmonară pentru decelarea
ralurilor; în soluţia salină se adaugă glucoză sau dextroză 5-10% pentru combaterea
hipoglicemiei sau se alternează soluţia salină cu soluţii glucozate; ulterior reducerea
ritmului de perfuzare la 3-4 l/ 24 ore;
- După ce pacientul devine stabil (de obicei apare ameliorare clinică după câteva ore
până la maximum 12 ore dacă nu există alte cauze ce determină starea gravă), se
reduce doza la 50 mg HHC la 6 ore a 2-a zi, iar în 4-5 zile se ajunge, scăzând
progresiv doza şi crescând perioada dintre administrări, la doza de substituţie cronică
orală;
- Administrarea orală de mineralocorticoizi (numai în ICSR primară) este de obicei
necesară când doza zilnică de HHC este de 50-60mg/ zi (la doze mari GC au şi efect
MC) şi nu mai este nevoie de perfuzarea soluţiei saline: fludrocortizon 0,1-0,2 mg/ zi;
- Hiperpotasemia se corectează de obicei prin tratamentul substitutiv; rar, în cazurile cu
risc de a determina tulburări de ritm cardiac, necesită tratament specific;
- Pentru combaterea colapsului se pot utiliza vasopresoare, dar numai în condiţii
extreme.
- Diagnosticul şi tratamentul factorilor precipitanţi.
Dacă evoluţia nu este favorabilă, este de presupus persistenţa unui factor precipitant şi
doza de HHC se menţine la 200-400mg/ zi pe toată durata acţiunii factorului respectiv.
Definiţie. Fiziopatologie
Apoplexia pituitară este o condiţie acută ameninţătoare de viaţă cauzată de distrucţia
bruscă a ţesutului hipofizar ce survine:
prin infarct sau hemoragie hipofizară într-un adenom hipofizar, fie spontan, fie
consecinţa unor factori precipitanţi - medicaţia (agonişti dopaminergici, analogi de
somatostatină), terapia anticoagulantă, anestezia, sarcina, intervenţia chirurgicală,
meningite virale;
în absenţa unui adenom hipofizar, de ex. în: necroza hipofizară postpartum (sindromul
Sheehan), traumatisme craniene, terapie anticoagulantă, radioterapie craniană,
pacienţi diabetici sau cu siclemie.
Hemoragia intrahipofizară induce sindrom mecanic tumoral cu apariţie acută sau
subacută (1-2 zile) şi insuficienţă hipofizară globală sau parţială, obişnuit insuficienţă
corticosuprarenală acută.
Tablou clinic
Apoplexia are debut brusc:
cefalee severă;
tulburări vizuale, hemianopsie bitemporală, cecitate;
paralizii de nervi cranieni (N III oculomotor - ptoză palpebrală, diplopie, tulburări de
convergenţă; N IV - strabism divergent; NVI - strabism convergent);
confuzie, comă;
senzoriu alterat;
insuficienţă corticosuprarenală secundară acută - hipotensiune până la colaps, greaţă,
vomă;
semne de iritaţie meningeală.
Necroza ischemică hipofizară ce apare după o hemoragie masivă postpartum
determină hipopituitarism, fie imediat, fie la câţiva ani, în funcţie de gradul de distrucţie
hipofizară (clasic apar: insuficienţă CSR secundară, hipotiroidism, amenoree, agalactie,
uneori diabet insipid).
Imagistica
CT sau RMN hipofizară relevă prezenţa hemoragiei/ necrozei intratumorale, cu
devierea tijei hipotalamo-hipofizare şi extensia supra- sau paraselară.
Tratament
Apoplexia hipofizară este o urgenţă endocrină şi neurochirurgicală ce poate pune în
pericol viaţa pacientului. Tratamentul vizează în special corecţia deficitului de ACTH (ICSR
acută) şi TSH (hipotiroidism central) - vezi şi criza adrenală şi coma mixedematoasă;
dexametazona doze mari 4 mg de 2 ori/ zi oferă susţinere glucocorticoidă şi reduce
edemul cerebral;
intervenţia neurochirurgicală indicată în cazurile cu tulburări vizuale; decompresia
hipofizară transfenoidală ameliorează rapid tulburările vizuale şi starea de conştienţă;
după stabilizarea episodului acut se continuă tratamentul de substituţie întrucât există
401
insuficienţă hipofizară plurihormonală;
susţinerea respiraţiei: intubare traheală, ventilaţie mecanică;
încălzire pasivă;
evitarea sedativelor şi a supraîncărcării volemice;
diagnosticul şi tratamentul bolilor precipitante.
CRIZA TIREOTOXICĂ
Criza tireotoxică (clasic „furtuna tiroidiană”) este cea mai severă complicaţie a
hipertiroidismului, cu risc letal major şi constă în exacerbarea semnelor şi simptomelor de
tireotoxicoză.
Condiţii de apariţie
criza tireotoxică poate fi consecinţa unei pregătiri preoperatorii insuficiente pentru
tiroidectomie sau a administrării de iod radioactiv la un pacient cu hipertiroidie;
este mai frecventă la bolnavii cu tireotoxicoză netratată sau neglijată în prezenţa unor
factori favorizanţi: intervenţii chirurgicale de urgenţă, boli asociate grave (diabet
zaharat, infarct de miocard, insuficienţă cardiacă, AVC), infecţii severe, traumatisme,
naştere, substanţe de contrast iodate.
Tratament
Obiectivele tratamentului
blocarea sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni;
combaterea acţiunii periferice a hormonilor tiroidieni;
susţinerea funcţiilor vitale;
tratamentul bolilor asociate şi a factorilor favorizanţi.
Măsuri:
Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţa respiratorie,
temperatura, diureza. Se administrează:
1. antitiroidiene de sinteză în doze mari, oral, pe sonda gastrică sau intrarectal:
propiltiouracil 200-400 mg la 6 ore sau metimazol 20 mg la 8 ore; propiltiouracilul
este preferat pentru acţiunea sa de reducere a conversiei T4 în T3;
2. ioduri: pentru reducerea eliberării hormonilor tiroidieni din tiroida în circulaţie (oral-
soluţie Lugol 20 picături pe zi, sau iv iodură de sodiu); în principiu administrarea
iodurilor se începe după antitiroidianul de sinteză, pentru a împiedica folosirea iodului
402
în biosinteza tiroidiană ulterioară;
3. beta blocante – Propranolol, Metoprolol, etc., pentru combaterea manifestărilor
cardiovasculare şi neuromusculare, dar şi pentru reducerea conversiei periferice a T4
în T3 (mai ales Propranololul). La pacienţii cu astm bronşic sau insuficienţă cardiacă
congestivă (betablocantele sunt contraindicate) se poate administra un calciu blocant
(Diltiazem).
4. HHC: 50-100mg iv la 6 ore (în medie 200mg/ zi iv) sau dexametazona 2m g la 6 ore
timp de 48 de ore cu scădere progresivă. Acţiunile lor:
corectarea ICSR relative, deoarece tireotoxicoza creşte degradarea cortizolului
inhibă eliberarea hormonilor tiroidieni
scad conversia T4 în T3
favorizează gluconeogeneza
combaterea hipertermiei, consecinţă şi a ICSR.
Tratamentul suportiv :
• tratamentul deshidratării, reechilibrare hidroelectrolitică prin pev cu ser fiziologic sau
glucozat 5%, vitamine B, C.
• combaterea hipertermiei cu antipiretice (nu salicilaţi pentru că scad legarea
hormonilor de proteinele plasmatice şi cresc fracţiile libere) şi împachetări umede
(pungi/ cearşafuri reci).
• Oxigenoterapie.
• suport nutriţional.
• sedare: se preferă fenobarbital pentru că stimulează metabolizarea periferică a
hormonilor tiroidieni.
• diuretice în insuficienţa cardiacă.
• digitala în caz de fibrilaţie arterială şi insuficienţa cardiacă; alte antiaritmice.
• tratamentul infecţiilor cu antibiotice cu spectru larg.
• tratamentul bolilor de fond.
• rar se recurge la hemodializa/dializa peritoneală/plasmafereza.
Normalizarea T3 prin măsurile mai sus menţionate se obţine în aproximativ 48 de ore,
cu toate acestea însă mortalitatea rămâne mare 30-40%.
COMA MIXEDEMATOASĂ
Coma mixedematoasă este stadiul final al unui hipotiroidism sever îndelungat, primar
sau mai rar secundar, netratat sau inadecvat tratat, şi reprezintă o urgenţă majoră. Apare de
obicei la vârstnici, cu precădere în lunile reci şi este asociat cu o rată mare a mortalităţii.
Condiţii de apariţie
apare spontan, fiind stadiul final al evoluţiei hipotiroidismului prelungit, netratat sau
la oprirea terapiei.
precipitată de: expunerea la frig, infecţii (pneumonii, infecţii urinare), sângerări
gastrointestinale, boli cardiovasculare şi respiratorii, administrarea inadecvată de
medicamente analgezice sau sedative care deprimă centrii respiratori, hidratarea
excesivă, traumatisme.
Tablou clinic
Pacientul cu comă mixedematoasă prezintă semne clinice evidente de hipotiroidism:
tegumente şi mucoase infiltrate, facies „buhăit”, edeme palpebrale;
macroglosie;
voce răguşită;
tegumentele uscate, reci, carotenice;
bradicardie sinusală;
bradipnee;
hipotensiune arterială.
Elemente ce sugerează etiologia:
cicatrice în regiunea cervicală anterioară (tiroidectomie);
guşă fermă/ tiroidă nepalpabilă (forme de tiroidită Hashimoto);
informaţii furnizate de aparţinători despre istoricul pacientului:
tiroidectomizat, tratat cu Iod radioactiv.
Coma se instalează progresiv şi ca o consecinţă a hipometabolismului, majoritatea
pacienţilor au hipotermie, cu severitate subestimată dacă termometrul folosit nu arată mai
puţin de 34oC. Febra din infecţiile ce pot precipita coma poate fi mascată de prezenţa
hipotermiei.
Diagnostic
Este unul clinic, completat de dozarea T4, TSH şi cortizol, bilant biochimic
(ionogramă, glicemie, teste hepatice şi renale), hemoleucogramă; nu se aşteaptă rezultatele
hormonale (în urgenţă ar trebui să fie furnizate în maxim o oră).
Hipotiroidism primar: T4 şi FT4 scăzute şi TSH mult crescut
Hipotiroidism secundar: T4 şi FT4 scăzute şi TSH normal/ scăzut.
Tratament
Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţă respiratorie,
temperatură, diureză.
După recoltarea sângelui pentru dozarea T4, TSH şi cortizolului, biochimie,
hematologie - se începe imediat tratamentul, care are 2 componente la fel de importante:
tratamentul hormonal şi suportiv.
Tratamentul hormonal
Pacienţii au frecvent absorbţie digestivă scăzută şi se preferă administrarea medicaţiei
intravenos.
1. levothiroxină (LT4) iv 300 - 400 g , iniţial, apoi doza va fi de 100 g/zi iv/oral
404
dozele mari saturează proteinele de legare şi refac nivelurile sangvine de hormoni
tiroidieni.
dozele mari de LT4 cresc consumul de oxigen al inimii şi pot precipita evenimente
cardiovasculare, însă terapia agresivă este totuşi justificată de mortalitatea foarte mare
produsă de coma mixedematoasă (50%). În 24 de ore tratamentul determină
ameliorarea AV (bradicardia), TA, bradipneei, hipotermiei, statusului mental.
2. se poate asocia sau nu liotironină (T3) - hormonul metabolic activ: 40 g iv (10g la 6
ore) sau 25 g la 12 ore în primele 24-48 de ore. Riscul complicaţiilor cardiace este crescut
în acest caz.
3. glucocorticoizi iv: HHC 100 mg iv bolus, apoi 50mg la 6 ore cu scăderea dozelor în
maxim 7 zile (dacă nivelul cortizolului bazal este >20 g/ dl se poate întrerupe tratamentul)
Se asociază HHC deoarece pacienţii pot avea:
ICSR autoimună (asociată cu tiroidita Hashimoto) în cadrul sindroamelor
poliglandulare autoimune
ICSR secundară în cadrul hipopituitarismului
ICSR ca urmare a hipotiroidismului sever
Glucocorticoizii se administrează înainte de LT4 deoarece tratamentul iniţial cu LT4
la un pacient cu deficit de cortizol precipită criza adrenală (CSR nu secretă suficient cortizol
ca răspuns la stresul indus de creşterea ratei metabolismului bazal).
Tratamentul suportiv
oxigenoterapie;
ventilaţie mecanică în caz de hipoventilaţie alveolară;
PEV cu ser glucozat pentru corecţia volemică şi a hipoglicemiei, administrată cu
precauţie pentru că bolnavii pot avea hiponatremie şi intoxicaţie cu apă; dacă
hiponatremia este severă se pot administra soluţii saline hipertone;
împiedicarea pierderii de căldură printr-o acoperire adecvată cu pături a bolnavului,
evitând reîncălzirea activă care poate duce la vasodilataţie şi colaps;
diagnosticul şi tratamentul infecţiilor care au declanşat coma: antibioterapie iv, chiar
şi în absenţa febrei;
evitarea sedativelor.
Prognosticul este sever dacă bradicardia şi hipotermia persistă în ciuda terapiei.
HIPOCALCEMIA ACUTĂ
Hipocalcemia este definită de scăderea concentraţiei calciului ionic; calciul total poate
fi scăzut prin scăderea proteinelor de transport (există formule de ajustare – v. Cap.
Paratiroida) Severitatea simptomatologiei depinde atât de nivelul hipocalcemiei, cât şi de
rapiditatea ritmului de scădere a calcemiei.
Cauze frecvente de hipocalcemie acută simptomatică:
hipoparatiroidismul postchirurgical (chirurgia tiroidei)
deficitul de vitamina D
medicamente: bifosfonaţii, calcitonina, fosfaţii, etc.
Tabloul clinic
Descrie criza de tetanie, adică hipocalcemia acută simptomatică.
Semnele şi simptomele de hipocalcemie acută sunt consecinţa creşterii excitabilităţii
neuromusculare, crize spontane de contractură a musculaturii striate şi netede ce apar pe
fondul unei tetanii latente.
405
Simptome:
parestezii ale degetelor şi periorale;
crampe sau contracturi musculare dureroase ce survin brusc la nivelul feţei, gâtului
(torticolis), abdomenului, regiunii lombare, gambelor şi picioarelor;
spasmul carpopedal, „ mână de mamoş”;
laringospasmul şi bronhospasmul - mai ales la copii, la care pot fi grave;
spasm esofagian, gastric, biliar, intestinal (durere, poziţie antalgică, dureri colicative,
diaree explozivă, colică biliară);
convulsii de toate tipurile: petit mal, grand mal, focale, de asemenea mai frecvente la
copii.
Semne: Chvostek (percuţia nervului facial între comisura bucală şi tragus),
bradicardie, interval QT lung, aritmii cardiace.
Criza durează câteva minute, cedează spontan sau după administrarea de calciu
intravenos.
Aceste semne se intensifică după efort fizic, hiperventilaţie (alcaloza scade calciul
ionic, acidoza creşte calciul ionic), ingestia de alcaline, baie fierbinte, premenstrual.
HIPERCALCEMIA ACUTĂ
Hipercalcemia acuta severă, definită arbitrar ca o calcemie mai mare de 14mg/ dl,
este o urgenţă medicală deoarece poate conduce la deces în absenţa unui tratament agresiv.
Cauze de hipercalcemie:
hiperparatiroidism primar/ terţiar
neoplazii (mielom multiplu, leucemii, limfoame, tumori pulmonare, sân)
sarcoidoză
boli endocrine: tireotoxicoză, ICSR, feocromocitom
medicamente: intoxicaţie cu vitamina D, diuretice tiazidice, litiu
406
Manifestări clinice
Pacienţii pot deveni simptomatici la calcemii mai mari de 12 mg/ dl, dar pragul creşte
la pacienţii cu hipercalcemie cronică.
Semnele şi simptomele sunt similare indiferent de etiologia hipercalcemiei şi reflectă
afectarea mai multor organe şi sisteme.
psihiatrice: depresie; confuzie, stupor, comă
neuromusculare: astenie fizică marcată
gastrointestinale: anorexie, greaţă, vomă, constipaţie
sindrom poliuro-polidipsic, IRA
cardiace: bradicardie, aritmii atriale şi ventriculare, în special la bolnavii digitalizaţi;
blocuri atrio-ventriculare.
la calcemii peste 16-18 mg/ dL cordul se opreşte în sistolă.
Poliuria şi vărsăturile pot produce o deshidratare severă care accentuează
hipercalcemia.
Tratament
Obiective:
corectarea deshidratării;
scăderea rapidă a calcemiei;
identificarea şi tratamentul cauzei.
Mijloace:
Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţă respiratorie,
temperatură, diureză.
Rehidratarea pacientului - la calcemii peste 12mg/ dl se face cu ser fiziologic 3-4 l/ 24
ore (administrarea de sare creşte excreţia urinară de Ca);
Diureza forţată: pentru situaţiile în care rehidratarea nu a ameliorat hipercalcemia şi
pentru prevenţia insuficienţei cardiace sau supraîncărcării cu lichide: perfuzie salină
2-4 l/ zi şi Furosemid asociat în primele 12 ore;
Bifosfonaţii administraţi iv sunt de elecţie în tratarea hipercalcemiei prin efectul de
inhibiţiei rapide a resorbţiei osoase:
1. Pamidronat
– 30-90 mg în perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic în 2-4 ore (niciodată în
bolus);
– Scăderea calcemiei apare în 2 zile şi se menţine 2 săptămâni
2. Zoledronat 4 mg în pev 15-30 minute utilizat mai ales în hipercalcemie neoplazică
Calcitonina sc, im, intranazal: inhibă funcţia osteoclastelor şi efect analgezic la cei cu
deformări osoase, metastaze, fracturi osoase; oferă un control mai rapid (câteva ore) al
hipercalcemiei, dar efectul este limitat (câteva zile);
Glucocorticoizii iv/ oral la cei cu hipercalcemie din intoxicaţia cu vitamina D,
sarcoidoză, limfoame;
Calcimimeticele, medicaţie patogenică, având efect inhibitor pe secreţia de PTH
(Cinacalcet);
Epurare extrarenală (dializă fără calciu în lichidul de dializă) la cei cu IR severă
(RFG < 30ml/ min) la care măsurile mai sus prezentate sunt insuficiente sau
contraindicate (bifosfonaţii).
407
HIPOGLICEMIA
Atitudine terapeutică
Se recoltează 10-20 mL sânge pentru determinarea glicemiei plasmatice, insulina,
peptidul C, sulfonilureice, ş.a.
La pacientul conştient: este necesară intervenţia promptă a pacientului educat şi
conştient sau a personalului din jur:
se administrează im/ sc 1 fiola glucagon 1mg
administrare orală de lichide îndulcite (apă cu zahăr, suc de fructe, compoturi) sau
tablete glucoza/ 1măr; apoi 1 felie pâine sau 2 biscuiţi
La pacientul inconştient:
408
se administrează glucoză 50% 50-100 mL în bolus, apoi se montează PEV cu glucoză
10% (sau 33%);
glicemia este măsurată la intervale mici de timp (câteva minute) pentru ajustarea
ritmului PEV, astfel încât glicemia să fie menţinută la valori de 200-300mg/ dl („baia
de glucoză”); peste aceste valori se pot folosi doze mici de insulină 4-6 U iv
se face bilanţul biochimic: Na , K, Cl, uree, creatinină, pH, bicarbonat
hipopotasemia se corectează cu 1-2 g KCl în soluţie de glucoză 5-10%
pentru pacienţii agitaţi se poate administra fenobarbital
pentru semne de edem cerebral: oxigenoterapie, HHC sau dexametazonă, manitol
20% 500ml.
Prognostic
Hipoglicemiile severe recunoscute la timp şi tratate prompt au prognostic bun.
Mortalitatea este mai mare la vârstnici cu complicaţii cronice multiple şi variază între 1,5
până la 25%.
Bibliografie:
1. Gardner DG, Shoback D. Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology, 9th Edition,
2011.
2. Grigorie D. Endocrinologie Clinica, 2008, Ed Universitara „Carol Davila” Bucuresti.
3. Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Larsen PR. Williams Textbook of
Endocrinology, 12th Edition, 2011, Philadelphia: W.B. Saunders Elsevier Company.
4. Ionescu Targoviste C, Lichiardopol R, Guja C. Diabetul zaharat, 2007, Ed. Ilex.
5. Savage MW, Mah PM, Weetman AP, Newell-Price J. Endocrine emergencies.
Postgrad Med J. 2004; 80:506-515.
6. Wartofsky L. Myxedema coma. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006; 35:687-698.
7. Nayak B, Burman K. Thyrotoxicosis and thyroid Storm. Endocrinol Metab Clin North
Am. 2006; 35:663-686.
8. Carroll R, Matfinn G. Review: Endocrine and metabolic emergencies. 2013 SJR
(SCImago Journal Rank) Score: 0.284 | 131/215 Endocrinology, Diabetes and
Metabolism (Scopus®) | Indexed in PubMed and PubMed Central.
9. Serban V. Tratat Roman de Boli Metabolice, 2011, Ed. Brumar.
409
TRATAMENTUL CHIRURGICAL ȊN BOLILE ENDOCRINE
Bogdan Stănescu
1. HIPOFIZA
Tumorile hipofizare reprezintă creşteri anormale ale celulelor glandei pituitare şi
reprezintă 15% din tumorile intracraniene, având o incidenţă de 2/ 10000 în populaţia
generală.
În ceea ce priveşte evoluţia tumorilor hipofizare, ele se pot dezvolta, pot stagna sau se
pot autodistruge spontan (apoplexia).
Imunohistochimia şi microscopia electronică evidenţiază, în funcţie de linia celulară
de origine, tumori care exprimă:
GH (somatotropinoame)
PRL (prolactinoame)
ACTH (corticotropinoame)
FSH/ LH (gonadotropinoame)
TSH (tireotropinoame)
Adenoame plurihormonale
Adenoame cu celule nule (fără expresie imunocitochimică)
Oncocitoame
După dimensiuni adenoamele se împart în:
Microadenoame (<10mm),
Macroadenoame (>10mm),
Adenoame gigante (>40mm).
După localizare, tumorile hipofizare pot fi:
intraselare cu evoluţie: necompresivă/ compresivă, fiecare cu simptomatologie
specifică
extraselare/invasive intracranian/sfenoidal/în sinusul cavernos
Cea mai relevantă scală de apreciere este scala Hardy reprezentată în tabelul alăturat:
410
Invazivitatea tumorilor hipofizare la nivelul structurilor sinusului cavernos este
exprimată prin scala Knosp, ce defineşte raportul între extensia/ invazia laterală a tumorii la
nivelul sinusului cavernos şi linia intercarotidiană trasată prin centrul celor două secţiuni ale
arterei carotide intracavernoase:
Fig. 3 GRADUL 2: tumora invadează sinusul cavernos, dar nu depăşeşte tangenta la faţa
laterală a arterei carotide intracavernoase
411
Fig. 5 GRADUL 4: tumora înglobează complet artera carotidă intracavernoasă
412
o diabet zaharat
o gigantism
adenoame secretante de ACTH: boala Cushing (70% din cauzele de
hipercorticism)
o tulburări de repartiţie a ţesutului subcutanat
o atrofie musculară şi cutanată
o vergeturi abdominale
o acnee, hirsutism, eritroza feţei
o hipertensiune arterială
o diabet zaharat
adenoame secretante de TSH: hipertiroidie
adenoame secretante de FSH şi LH
adenoame mixte: prolactina + GH/ prolactina + ACTH
adenoamele nesecretante sunt asimptomatice în faza necompresivă.
În faza compresivă intraselară, adenoamele nesecretante determină insuficienţă
hipofizară anterioară completă sau incompletă:
panhipopituitarism:
o paliditate, tegumente “de ceară”, ridate
o scăderea pilozităţii pubiene, axilare şi a feţei la bărbaţi
o anemie moderată
afectarea axului hipofizo-adrenal:
o greaţă, vărsături
o hipotensiune posturală – colaps
o hipertermie
o astenie
afectarea axului hipofizo-tiroidian:
o relativă inactivitate
o intoleranţă la frig
o tegumente uscate, mixedem
deficienţa gonadotrofinelor:
o femei: amenoree, scăderea libidoului, atrofie vaginală şi uterină
o barbaţi: atrofie testiculară, scăderea libidoului şi a potenţei, tulburări ale
spermatogenezei
În faza compresiv invazivă, atât la adenoamele secretante cât şi la cele nesecretante
se adaugă:
cefalee
o sd. de hipertensiune intracraniană: cefalee, greaţă, vărsături, edem
papilar
sd. optochiasmatic:
o hemianopsie bitemporală
o decolorare papilară
o scăderea acuităţii vizuale
tulburări psihice
o astenie
o bradipsihie
o apatie
crize epileptice
sindrom piramidal
tulburări de termoreglare
413
tulburări de somn
tulburări de apetit
diabet insipid
comă
paralizii de nervi oculomotori
exoftalmie
tulburări de sensibilitate a feţei (V1, V2).
O altă formă de evoluţie a tuturor tumorilor hipofizare este apoplexia (necroză sau
hemoragie), care clinic se traduce prin debut brutal cu:
cefalee intensă
tulburări vizuale severe:
o ambliopie
o tulburări ale câmpului vizual
sd. de sinus cavernos:
o tulburări oculomotorii (unilaterale)
o afectare trigeminală
Obiectivele tratamentului:
îndepărtarea sau distrugerea tumorii
prezervarea structurilor vasculonervoase adiacente
prezervarea hipofizei normale
controlarea şi corectarea disfuncţiilor endocrine
Radioterapie - metode
convenţională
radiochirurgie stereotactică: gamma-knife surgery
În prolactinoame:
terapia medicală este prima opţiune
chirurgie în caz de:
tumoră non/ slab responsivă la terapie
efecte secundare severe
deteriorare rapidă a vederii
sarcină
dorinţa pacientului
chist tumoral mare
414
Chirurgia poate fi de prima intenţie în cazul macroprolactinoamelor chistice şi
hemoragice cu sindrom optochiasmatic sever.
radioterapie: tumora non/ slab responsivă la terapie şi chirurgie
În somatotropinoame:
chirurgia de prima intenţie
terapia medicală în cazurile nevindecate
radioterapia stereotactică
pegvisomant
În tumorile secretante de ACTH
în microadenoame
o chirurgia hipofizară
o adrenalectomia bilaterală (dacă nu se poate efectua chirurgia hipofizară sau
ablaţia este incompletă)
în macroadenoame
o chirurgia hipofizară
o radioterapia hipofizară
o tratament medicamentos – dacă chirurgia hipofizară este incompletă.
În tireotropinoame
chirurgie
radioterapie
tratament medicamentos
CHIRURGIA HIPOFIZARĂ
415
avantaj - nu sacrifică bandeleta olfactivă şi permite ablaţia prelungirilor
tumorale din fosa mijlocie ventriculul III, cisterna interpendunculară şi
regiunea supraselară.
416
Anosmie unilaterală
Traumatizarea nervilor optici şi a chiasmei
Lipsa controlului sinusului sfenoidal
Hemostaza dificilă
Calea transsfenoidală-indicaţii
microadenoame
extensie intrasfenoidală/ intracavernoasă
extensie supraselară - comunicare largă
adenoame paninvazive
vârsta avansată
stare biologică precară
fistula LCR
apoplexie pituitară
Calea transsfenoidală-avantaje
mortalitate şi morbiditate scăzute
puţin traumatizantă
privire directă asupra şeii turceşti
nu deschide cutia craniană
evită manipularea nervilor, chiasmei şi creierului
risc minim de lezare a sinusului cavernos
417
Calea transsfenoidală-complicaţii
Regiunea rinoseptală
leziunea mucoasei nazale sau a septului
parestezii la nivelul buzei superioare
perforaţie tardivă a septului nazal
atrofie a mucoasei nazale
epistaxis recurent
deformare a regiunii nazale
Regiunea sfenoidală
fractură a bazei craniului
hemoragie profuză de la nivelul a. sfenopalatine laterale – epistaxis
postoperator
leziune intrasfenoidală a a. carotide interne
mucocel, sinuzită
Regiunea selară
hemoragie arterială sau venoasă
leziuni ale a. carotide interne – pseudoanevrism, spasm carotidian,
tromboză
pareza oculomotorie tranzitorie
agravarea unui sindrom optochiasmatic
diabet insipid permanent/ tranzitoriu
fistula nazală LCR = 1%
meningita bacteriană = 0.5%
rata mortalităţii = 0.3 – 1%
Calea transsfenoidală-dezavantaje:
nu vizualizează structurile nervoase adiacente
trece prin câmpuri nesterile
nu se pot exciza extensiile subfrontale, temporale, retroselare
RADIOTERAPIA:
Radioterapia fracţionată externă este până în prezent cea mai utilizată tehnică
radioterapică. Se foloseşte o doză totală de 45-55 Gy, fracţionată în doze de 1,8-2 Gy/ zi,
aplicate timp de 4-5 săptămâni. Cu toate că planningul de iradiere acordă o atenţie deosebită
evitării căilor optice şi ţesutului hipofizar normal, acestea intră oricum într-o oarecare măsură
în câmpul de iradiere, astfel încât postiradiere se constată în majoritatea cazurilor o
insuficienţă hipofizară parţială.
Radioterapia focusată stereotaxică sau gamma knife (radiochirurgie) permite o mai
bună delimitare a volumului ţintă şi aplicarea unei doze mai mici de radiaţii. Se utilizează 201
surse de Cobalt 60 radioactiv, dispuse pe o hemisferă, iar fasciculele se intersectează într-un
punct, denumit izocentru. De regulă se utilizează mai multe izocentre, pentru a putea iradia
tumora cât mai conformațional.
Doza medie folosită pentru oprirea proliferării celulare este de 12 Gy, iar cea folosită
pentru scăderea hipersecreţiei hormonale este de 15-17 Gy. Au indicaţie pentru terapie gamma
knife tumorile inabordabile chirurgical (situate de ex. în sinusul cavernos) cu diametrul mai
mic de 30 mm, situate la o distanţă mai mare de 3 mm de structurile optice (căile optice
suportă maximum 8 Gy).
418
Cobalt
radioactiv
Raze
gamma
Tinta
Casca
419
Fig. 8 Nodul anecogen
(transonic) alături de un nodul
solid hipoecogen, bine delimitat.
Nodulii complet transonici nu
sunt suspecţi.
420
Fig. 11 Hemitiroidectomie
421
1. Tratamentul cu amiodaronă, care conţine 30% iod, aduce cronic un surplus de iod în
organism, ceea ce pe termen lung poate induce hipertiroidia. Alteori, tratamentul este început
şi după o perioadă se constată că revin aritmiile, nu pentru ca medicamentul nu are efect, ci
datorită inducerii unei hipertiroidii de către însuşi medicamentul antiaritmic. Se intră astfel
într-un cerc vicios, din care se poate ieşi doar suprimând antiaritmicul, tratând medicamentos
hipertiroidia şi ulterior apelând la radioterapie sau la rezolvare chirurgicală.
2. Tratamentul cu Interferon are, printre altele, ca efect secundar, reducerea imunităţii. În plus,
acest tratament este eşalonat pe durata unui an. Dacă în acest interval se dezvoltă o
hipertiroidie, se impune instituirea tratamentului cu antitiroidiene de sinteză (ATS,
medicamente ce pot avea şi ele – rareori - ca efect secundar aplazia medulară până la criza
agranulocitară, deci un factor suplimentar sever de scădere a imunităţii). Dacă totuşi se
reuşeşte depăşirea acestui neajuns, se poate pune în discuţie operaţia, ceea ce poate crea o
situaţie periculoasă la un pacient cu imunitate redusă, indusă de Interferon. De aceea, înainte
de decizia de a administra Interferon, se investighează şi funcţia şi morfologia tiroidei,
optându-se pentru rezolvarea acelor probleme.
C. Guşile cu hipertiroidie, indiferent de forma anatomoclinică (nodul toxic, boala Basedow,
guşa difuză sau polinodulară hipertiroidizată sau Hashitoxicoza) au multiple variante
terapeutice, de aceea, înainte de stabilirea variantei de tratament trebuie rememorate câteva
axiome de bază în abordarea lor terapeutică:
-ca şi în cazul guşilor polinodulare, diagnosticul se bazează pe dozările hormonale şi
imagistică. Examenul citopuncţie nu este de regulă necesar, decât în unele situaţii de excepţie
(pacienţi cu guşi polinodulare relativ mici, cu calcitonina < 2 ng/ ml, care principial nu au
indicaţie chirurgicală de urgenţă sau absolută, dar cu noduli echo suspecţi, cu elastogramă
sugestivă de duritate, sau cu evoluţie rapidă, care în plus sunt şi indecişi în ceea ce priveşte
terapia. În aceste cazuri, puncţia aduce argumentul decisiv în ceea ce priveşte indicaţia
chirurgicală versus radioterapie, cât şi necesitatea de a urgenta operaţia);
-incidenţa cancerului este rară, dar nu exclusă, iar asocierea atunci când e demonstrată, pare să
determine un prognostic mai prost pentru evoluţia neoplaziei;
-primul obiectiv în tratamentul unei hipertiroidii îl constituie echilibrarea hormonală,
cardiovasculară, hidroelectrolitică, metabolică şi după caz oftalmologică concomitentă a
pacientului.
După diagnosticarea şi echilibrarea pacientului se va opta (în funcţie de criterii
medicale, opţiuni personale, morale, religioase, etc.) pentru una din variantele terapeutice
existente: tratament cu antitirodiene de sinteză (ATS), radioiod sau chirurgie, după ce
pacientul a fost informat corect despre avantajele şi dezavantajele fiecărei metode, cât şi
despre ce-i poate oferi sistemul sanitar unde se desfăşoară actul medical şi cu ce costuri (v.
Fig. 12).
422
Tratamentul cu ATS este obligatoriu din momentul descoperirii oricărei forme de
hipertiroidii pentru echilibrarea hormonală a pacientului, iar ideal ar fi ca acest tratament să
stabilizeze pacientul în scurt timp şi definitiv. În practică însă, cel mai frecvent, după
echilibrarea pacientului, la reducerea dozelor de ATS sau la oprirea medicaţiei după un
interval de săptămâni sau chiar ani, reapare tireotoxicoza. Se reîncepe schema cu ATS. Cu
fiecare nouă schemă de tratament şi cu cât acesta este mai îndelungat riscul guşogen creşte şi
o dată cu acesta toate efectele secundare ale ATS. Dacă la acestea adăugăm şi faptul că putem
să avem o pacientă tânără cu dorinţa de a avea una sau mai multe sarcini, sau că la un moment
dat pacientul intră rapid în hipotiroidie la instituirea ATS şi recidivează hipertiroidia în scurt
timp la reducerea sau întreruperea medicamentului, reiese că tratamentul medicamentos al
hipertiroidiilor nu poate fi întotdeauna instituit sine die. Pentru astfel de cazuri sau atunci când
pacientul nu este cooperant sau doreşte un rezultat rapid şi stabil, pacientul trebuie îndrumat
către radioiod sau chirurgie. De menţionat că, dacă se optează pentru tratament chirurgical,
acesta nu se va efectua decât după echilibrare hormonală cu ATS, iar preoperator se impune
administrare de soluţie Lugol 3x5 pic/ zi, timp de 14 zile. Administrarea soluţiei Lugol are
rolul de a reduce vascularizaţia parenchimului tiroidian, reducând totodată şi sângerarea
crescută intraoperatorie şi este obligatorie numai în formele de hipertiroidii tratate cu ATS şi
numai în perioada descrisă anterior. O administrare haotică, necontrolată sau mai îndelungată
a acestui preparat va duce la recidiva funcţională şi compromiterea operaţiei prin sângerări
greu de stăpânit. Dimpotrivă, efectuarea unei intervenţii chirurgicale asupra unei hipertiroidii
neechilibrate şi netratate conform algoritmului descris mai sus, va duce în postoperator către
criza tireotoxică, una dintre cele mai de temut complicaţii anestezice, adeseori mortală şi
extrem de greu de tratat.
Tratamentul chirurgical al hipertiroidismelor înseamnă tiroidectomie totală cu
excepţia nodulului autonom unde se practică hemitiroidectomie.
Tratamentul cu radioiod se va face în secţii speciale, de regulă după ce pacientul a fost
echilibrat. Eficienţa iradierii interne se va reevalua după 2 luni de la administrarea iodului, iar
în cazul nereuşitei, procedeul mai poate fi reluat maximum o dată. Dacă şi în acest caz nu se
obţin rezultate stabile şi eficiente, pacientul va fi îndrumat către chirurgie.
Există situaţii speciale când chirurgia sau radioiodul pot deveni prima intenţie:
1. când pacientul este în precriza tireotoxică şi nu dispunem de ATS injectabil
2. când pacientul nu răspunde la ATS sau este alergic la orice tip de astfel de
medicament
În SUA şi Anglia radioiodul se poate administra ca primă intenţie în formele de
hipertiroidie în cazuri selectate.
D. Tiroiditele reprezintă o grupă de forme anatomoclinice heterogene în ceea ce priveşte
indicaţia terapeutică.
Tiroidita acută este boala care impune cert şi totodată de urgenţă sancţiune
chirurgicală, de cele mai multe ori, chiar fără o pregătire preoperatorie. Antibioticele sunt de
cele mai multe ori instituite anterior prezentării la chirurg de către medicul la care se prezintă
în urgenţă (medic de familie, ORL, endocrinolog, etc.), după o schemă de acoperire largă fără
o etiologie certă, sau starea pacientului este atât de severă încât evacuarea puroiului se face
fără o pregătire specială prealabilă, prima doză de antibiotic fiind intraoperator (de regulă
Cefalosporina iv), urmând ca antibiograma ulterioară operaţiei să stabilească antibioticul de
elecţie.
Tiroidita lemnoasă Riedel are indicaţie chirurgicală absolută întrucât evoluţia sa este
adesea compresivă şi în plus are şi mare potenţial de degenerare limfomatoasă.
Tiroidita subacută de Quervain se tratează ca primă intenţie prin administrare de
antiinflamatorii cortizonice sau necortizonice, uneori impunându-se şi antibioterapie în
funcţie de starea pacientului. În general această sancţiune terapeutică rezolvă problema, dar
423
uneori boala evoluează către formă acută ceea ce impune intervenţia chirurgicală.
Tiroidita cronică Hashimoto se poate trata chirurgical în două situaţii: la cerere, din
motive cosmetice sau atunci când guşa este mare şi compresivă. În afara acestor două situaţii,
care de altfel reprezintă situaţii minoritare statistic, această formă de tiroidită necesită
tratament adecvat menţinerii eutiroidiei (fie substituţie hormonală în caz de hipotiroidie, fie
ATS în caz de hashitoxicoză). Tratamentul chirurgical de elecţie în caz de tiroidită este
tiroidectomia totală iar urmărirea postoperatorie se va face ca şi în cazul guşilor
polinodulare.
E. Cancerele tiroidei reprezintă o grupă extrem de heterogenă atât în ceea ce priveşte
histologia, tratamentul, markeri, evoluţie şi legat de aceasta prognosticul (v. Tabel 2).
424
când CMT se asociază în MEN IIA (sindromul Sipple) cu feocomocitom şi hiperparatiroidism
operaţia tiroidei trebuie bine pregatită şi întotdeauna efectuată după extirparea tumorii/
tumorilor adrenale secretante de cathecolamine, pentru a reduce la minimum riscurile
anestezice (prezenţa unui feocromocitom poate declanşa crize severe de HTA şi/ sau tulburări
de ritm cardiace severe mergând până la moarte subită şi impune măsuri speciale pre- şi
intraoperator; astfel de evenimente nu sunt de dorit şi pot complica sever orice intervenţie
chirurgicală efectuată pentru o altă patologie care a fost programată fără a se cunoaşte
existenţa feocromocitomului).
Limfoamele tiroidiene sunt extrem de heterogene şi au scheme terapeutice bine
definite în protocoalele hematologice (pe primul plan se situează polichimioterapia şi/ sau
radioterapia), actul chirurgical având atât rol bioptic şi de determinare IHC, cât şi de reducere
tumorală, nu rareori cu rol decompresiv.
Cancerul anaplazic tiroidian este o boală extrem de agresivă în care de cele mai multe
ori indicaţia chirurgicală se referă la traheostomie şi/ sau gastrostomie, întrucât viza
oncologică este iluzorie, cu atât mai mult cu cât chimioterapia este paliativă şi ineficientă în
momentul actual.
F. Chistul tireoglos este o leziune care are numai indicaţie chirurgicală şi aceasta constă în
extirparea chistului împreună cu corpul osului hioid (operaţia Sistrunck). Postoperator
pacientul nu necesită tratament substitutiv şi dacă este bine extirpat, nici monitorizare (v. Fig.
13).
3. PARATIRODELE
Tratamentul chirurgical al bolilor paratiroidelor se adresează în prezent doar stărilor
hiperfuncţionale, nu este unitar, diferind în funcţie de tipul de hiperparatiroidism.
A.În hiperparatiroidismul primar (HPP), boala este cauzată de una sau mai multe
tumori paratiroidiene deci, implicit, tratamentul va consta din extirparea acesteia/ acestora.
Paratiroidectomia este cel mai ades un gest simplu chirurgical, cu condiţia ca localizarea
tumorii/ tumorilor să fie exactă, iar tumora extrasă să nu fie confundată cu un nodul tiroidian.
425
Localizarea tumorii sau a tumorilor paratiroidiene este deci cheia succesului
chirurgical pentru evitarea persistenţei bolii. Acest lucru însa devine uneori dificil de realizat
deşi dispunem actualmente de o gamă întreagă de metode imagistice cum ar fi scintigrama
paratiroidiană, CT, RMN, echografia. O soluţie pentru rezolvarea problemei localizării ar
reprezenta-o inspectarea tuturor paratiroidelor şi a zonelor unde ar putea fi ectopice, dar actul
în sine înseamnă o disecţie minuţioasă şi nu poate continua intratoracic pentru o astfel de
localizare ipotetică (explorarea mediastinului nu se face în scop diagnostic). Pentru a evita
aceste neajunsuri, în unele spitale din Suedia, SUA, se practică dozarea PTH la 10 minute
după extirparea tumorii paratiroidiene pentru care se indică actul chirurgical. Dacă valoarea
obţinută reprezintă mai puţin de 50% din valoarea iniţială atunci chirurgul are garanţia că a
scos unica tumoră responsabilă de hiperparatiroidism. În caz contrar, fie renunţă la
continuarea operaţiei şi pacientul este reevaluat şi investigat postoperator, fie acolo unde are
dotarea necesară, continuă prin administrare de Tc Sestamibi intraoperator pentru depistarea
zonei unde se află tumora/ tumorile paratiroidiane suplimentare. Dozarea PTH intraoperator
cât şi explorarea peroperatorie cu Sestamibi reprezintă metode avangardiste şi implică
cheltuieli crescute ale actului operator. Din aceste motive ea nu este practicată la noi, dar nici
în ţări precum Anglia, unde se cosideră că această operaţie trebuie făcută de către un chirurg
experimentat (în varianta britanică, el trebuie să efectueze minim 6 operaţii de paratiroidă pe
lună).
O contravariantă terapeutică ce în prezent încearcă să înlocuiască metoda chirurgicală
este tratamentul cu calcium-mimetice (Renagel, Mimpara). Acest grup de medicamente au
însă dezavantajul că sunt foarte scumpe şi au destule efecte secundare (îndeosebi gastrice de
tip gastalgii şi mai ales hemoragii difuze); în plus studiile pilot efectuate la astfel de pacienţi
nu au convins că acest tip de terapie este de ales în cazul HPP.
Hiperparatiroidismul este întâlnit şi în alte situaţii decât forma sporadică şi anume în
MEN:
În MEN I, boala paratiroidiană este globală (afectează toate paratiroidele) şi se
asociază cu tumora hipofizară şi pancreatică. Tot mai mulţi autori pledează pentru
paratiroidectomie precoce, întrucât hipercalcemia este progresivă şi potentează boala
pancreatică (şi posibil şi pe cea pituitară). În principiu se recomandă îndepărtarea tuturor
paratiroidelor, aceasta şi pentru faptul că studiile au arătat că urmărirea pacienţilor între 2 şi
27 ani postoperator a dus la descoperirea persistenţei sau a recurenţei bolii în proporţie de
66% la 20% dintre aceştia, după paratiroidectomie subtotală. Din aceste considerente, operaţia
indicată pentru pacienţii cu hiperparatiroidism în context de MEN I este paratiroidectomie
totală cu autogrefă de ţesut paratiroidian (ţesut paratiroidian reimplantat în antebraţ, SCM,
pectoral, etc.).
O altă situaţie particulară o reprezintă hiperparatiroidismul din MEN II A, unde boala
se asociază cu carcinom medular şi feocromocitom adrenal (uni sau bilateral). În această
situaţie tumora/ tumorile paratiroidiene sunt descoperite în cursul disecţiei cervicale
pentru cancerul medular şi se adresează doar leziunii/ leziunilor existente (partiroidectomie
simplă sau multiplă). Paratiroidele indemne pot fi păstrate, unii autori recomandând
reimplantarea lor (ca şi la MEN I) în alte zone din motive oncologice (cancerul medular
neavând în prezent decât sancţiune chirurgicală şi o rată ridicată de recidivă, o nouă
reintervenţie pe zona cervicală pentru metastaze, ar putea lăsa pacientul fără paratiroide
inutil). Şi în acest caz, de sublinat ca primă urgenţă o reprezintă intervenţia pentru
feocromocitom şi apoi operaţia cervicală.
B.În hiperparatiroidismul secundar (HPS), boala apare ca urmare a hipocalcemiei
cronice, o situaţie particulară constituind-o deficitul de vitamina D activată (calcitriol) din
insuficienţa renală cronică, agravată de către dializa cronică. Este deci firesc ca înlăturarea
cauzei, adică transplantul renal, să ducă în scurt timp către dispariţia bolii. Uneori însă, durata
426
îndelungată de evoluţie a insuficienţei renale până la realizarea transplantului renal, face ca
hiperplazia paratiroidelor asociată hiperparatiroidismului secundar să se transforme în
hiperplazie nodulară cu hiperfuncţie autonomă, astfel încât transplantul renal nu mai rezolvă
de la sine boala paratiroidiană. Vorbim în aceste cazuri despre hiperparatiroidism terţiar.
C.În hiperparatiroidismul terţiar, care pe lângă situaţia mai sus descrisă mai apare
destul de frecvent şi în cazuri neglijate de insuficienţa renală nemonitorizată endocrinologic,
dar şi la pacienţii cu contraindicaţie pentru transplant renal, tratamentul este numai chirurgical
şi constă din paratiroidectomie totală cu autoimplant de ţesut paratiroidian sau
paratiroidectomie subtotală. Utilizarea formelor active de vitamina D, analogilor de vitamina
D şi calcimimeticelor este deosebit de utilă în hiperparatiroidismul secundar. În ţări precum
Anglia şi SUA, aceste medicamente sunt instituite pacienţilor aflaţi în dializă, până în
momentul transplantului, cu scopul de a preîntâmpina hiperplazia paratiroidiană şi mai ales
apariţia şi autonomizarea unor eventuali noduli în paratiroide, care după transplant să fie
responsabili de persistenţa bolii şi compromiterea noului rinichi primit. Calcimimeticele se
utilizează şi în cazurile de hiperparatiroidism terţiar cu status biologic precar care au
contraindicaţii chirurgicale.
Complicaţiile chirurgiei paratiroidiene au o serie de puncte comune cu cele ale tiroidei,
zona de lucru respectând practic aceleaşi vecinătăţi anatomice, dar sunt şi unele specifice
secreţiei glandelor; ele pot fi grupate în imediate şi tardive. Complicaţiile imediate sunt:
hematomul acut, criza de tetanie, disfonia şi dispneea acută inspiratorie. Complicaţiile tardive
sunt: hipoparatiroidismul temporar şi cronic, hiperparatiroidismul persistent (când boala nu
dispare sau reapare la mai puţin de 6 luni de la operaţie), hiperparatiroidismul recurent (când
boala apare după 6 luni de la operaţie), cicatricea cheloidă şi supuraţiile cervicale.
4.ADRENALELE
Dintre bolile adrenale majoritatea sunt cauzate de către tumori şi deci au indicaţie
chirurgicală (v. Tabel 3).
Tabel 3. Clasificarea bolilor glandei suprarenale
Criteriul funcţional
• Hiperfuncţie
Sindrom Cushing (hipercorticism endogen)
Boala Cushing
Sindrom Conn (hiperaldosteronism primar)
Tumori virilizante
Feocromocitom
• Hipofuncţie
Boala Addison (TBC, autoimună, metastaze, etc.)
• Mixte
Hiperplazia adrenală congenitală prin defecte enzimatice
• Normofuncţionale (tumori benigne, sau maligne)
Excepţie fac unele boli care evoluează cu hipofuncţie (TBC, B. Addison autoimună,
etc.) şi hiperplazia adrenală congenitală prin defecte enzimatice. O menţiune specială o merită
tumorile benigne care de regulă sunt descoperite întâmplător (fiind numite de aceea
427
incidentaloame) şi care nu au indicaţie chirurgicală apriori. Orice tumoră adrenală
descoperită şi dovedită hormonal că nu este secretantă are indicaţie chirurgicală dacă are un
diametru peste 3-4 cm. Dacă dimensiunile acesteia sunt mai mici, pacientul va fi monitorizat
endocrinologic (hormonal şi imagistic) la interval de 6 luni, apoi anual. Se indică intervenţia
chirurgicală dacă tumora creşte sau şi apar modificări hormonale de hiperfuncţie. Tratamentul
chirurgical al tumorilor adrenale este adrenalectomia sau suprarenalectomia. Această
intervenţie este considerată operaţie de risc mare, indiferent că se execută clasic sau
laparoscopic, motiv pentru care stabilirea momentului operator trebuie făcută numai după o
prealabilă echilibrare a pacientului. În cazul tumorilor nesecretante nu se impun măsuri
deosebite. În ceea ce priveşte sindroamele Cushing, Conn sau virilizante măsurile se
adresează unei corecţii a HTA, glicemiei sau/ şi a echilibrului Na/ K. O atenţie sporită trebuie
acordată feocromocitomului, unde blocarea alfa şi beta-adrenergică preoperatorie este
obligatorie, pentru a evita crize HTA severe şi/ sau tulburări de ritm ventricular grave intra şi
postoperatorii. Există însă clinici (la Essen - Prof. Martin Walz) care consideră periculoasă
această dublă blocare, întrucât pensarea venei centrale a adrenalei, în cursul operaţiei, care
normal duce la prăbuşirea TA, este mult mai mare şi mai greu de reechilibrat decât în cazul
pacienţilor care nu au fost blocaţi preoperator. De aceea, aceşti chirurgi preferă ca valorile
tensionale ale pacientului, să fie echilibrate doar intraoperator de către un anestezist
profesionist. Până în 1992 această operaţie se făcea numai clasic (laparotomie largă,
delabrantă uneori), dar de la această dată ea se face preponderent laparoscopic (v. Fig. 14 şi
15), tehnica oferind avantaje funcţionale şi cosmetice indubitabile, laparoscopia fiind indicată
numai în următoarele situaţii:
sindrom/ boala Cushing (adenom corticoadrenal, hiperplazie bilaterală)
adenom hipersecretant de aldosteron (B. Conn)
feocromocitom
tumori nesecretante mai mici de 8 cm, dar mai mari de 3-4 cm
angiomiolipom
metastaze la care se cunoaşte punctul de plecare
Suprarenalectomia laparoscopică este contraindicată în următoarele situaţii:
-carcinom cortico adrenal (v. Fig. 16-18)
-feocromocitom malign
-contraindicaţie pentru anestezie generală (insuficienţa cardiacă, pulmonară severe, etc.)
-coagulopatii severe
Intervenţiile chirurgicale asupra adrenalelor, indiferent ca sunt clasice sau
laparoscopice, sunt operaţii cu grad ridicat de dificultate putând avea complicaţii serioase. Ele
pot fi grupate în: complicaţii chirurgicale generale (infecţii, hemoragii, defecte parietale,
recidive), complicaţii anestezice (criza HTA, tulburări de ritm cardiac severe, moartea subită)
şi complicaţii endocrine (insuficienţa corticosuprarenală cronică, criza addisoniană, sindromul
Nelson).
428
Fig. 15 Adrenalectomie dreapta laparoscopică
429
Fig. 18 Carcinomcorticoadrenal drept (plan sagital)
LEGENDA: AO = aorta; RD = rinichi drept; TM SR = tumoră suprarenală; VCI = vena
cavă inferioară
Mulţumiri domnilor doctori: Ciubotaru Vasile pentru revizia completă a
subcapitolului de Hipofiză, precum şi Goldstein Andrei şi Horţopan Dan pentru
imaginile de echografie tiroidiană şi respectiv de CT adrenal furnizate.
Bibliografie:
1. Ambrosi B, Faglia G. Epidemiology of pituitary tumors. Excerpta Medica Int Cong
Ser. 1991; 961:159-168.
2. Attanasio R, Epaminonda P, Motti E şi colab. Gamma-knife radiosurgery in
acromegaly: a 4-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul; 88(7):3105-
12.
3. Badiu C, Stanescu B. Chirurgie Endocrina Cervicala, 2005, Editura Academiei
Romane, Bucuresti, 77-84,85-94,129-152,160-162,201-208,239-249.
4. Brander AE,Viikinkoski VP, Nickels JI, Kivisaari LM. Importance of thyroid
abnormalities detected at US screening: a 5 year follow-up. Radiology. 2003; 215:
801-806.
5. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx
B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJ, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F,
Ponder BA, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW,
Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA, Marx SJ. Guidelines for diagnosis and therapy of
MEN type 1 and type 2. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001; 79:5658-5671.
6. Buchfelder M. Hypophysenadenome. Onkologe. Springer Verlag. 1999; 5:94-102.
7. Cappabianca P, Alfieri A, Colao A şi colab. Endoscopic endonasal transsphenoidal
surgery in recurrent and residual pituitary adenomas: technical note. Minim Invasuve
430
Neurosurg. 2000; 43: 33-43.
8. Ciric I, Ragin A, Baumgartner C şi colab. Complications of transsphenoidal surgery:
results of a national survey, review of the literature, and personal experience.
Neurosurgery. 1997; 40: 225-237.
9. Ciubotaru V. Indicaţii şi metode de tratament neurochirurgical în tumorile hipofizare.
Teză de doctorat. UMF “Carol Davila”, Bucureşti, 1998.
10. Ciubotaru V, Ogrezeanu I. Principii de diagnostic şi tratament în tumorile hipofizare în
Tratat de Neurochirurgie.
11. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical status produced by disorders
of the hypophysis cerebri, Philadelphia, JB Lippincott.
12. Derringer GA, Thompson LD, Frommelt RA, Bijwaard KE, Heffes CS, Abbondanzo
SL. Malignant limphoma of the thyroid gland: a clinicopathologic study of 108 cases.
Am.J.Surg.Pathol. 2000; 24: 623-639.
13. Farndon JR. Endocrine Surgery, Second edition, 2001, London, Edinburgh, New York.
14. Fahlbusch R, Buchfelder M. The transsphnoidal approach to invasive sellar and clival
lesions. În: Sekhar LN, Janecka IP (eds.): Surgery of Cranial Base Tumors, 1993, New
York: Raven Press, 337-49.
15. Fahlbusch R, Honneger J, Buchfelder M. Evidence supporting surgery as treatment of
choice for acromegaly. Journal of Endocrinology. 1997; 155:553-555.
16. Fahlbusch R, Keller B, Ganslandt O, Kreutzer J, Nimsky C. Transsphenoidal surgery
in acromegaly investigated by intraoperative high-filed magnetic resonance imaging.
Eur J Endocrinol. 2005 Aug; 153(2): 239-48.
17. Fries G, Perneczky A. Endoscope assisted brain surgery. Part 2-analysis of 380
procedure. Neurosurgery. 1998; 42(2): 226-232.
18. Greenberg MS. Pituitary adenomas. În: Handbook of neurosurgery, Thieme Medical
Publishers, 2001, New York, 419-436.
19. Grifith HB, Veerapen R. A direct transnazal approach to the sphenoid sinus. Technical
note. J Neurosurg. 1969; 16:185-217.
20. Guiot G. Transsphenoidal spproach in surgical treatment of pituitary adenomas:
general principles and indications in nonfunctioning adenoma. În: Kohler PO, Ross
GT. Diagnosis and treatment of pituitary tumors. 1973, Amsterdam: Excerpta Medica,
International Congress Series N 303, 159-178.
21. Guazzoni G, Montorsi F, De Angelis M, Paoletti PP, Rigatti P. Chirurgia laparoscopice
del surrene, 1996, Giorgio Nada Editore, Vimorone (Milano).
22. Hay ID, McConahey WM, Goellner JR. Managing patients with papillary thyroid
carcinoma: insights gained from the Mayo Clinic’s experience of treating 2,512
consecutive patients during 194 through 2000. Trans.Am.Clin.Climatol.Assoc. 2002;
113:241-260.
23. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule. N.Engl.J.Med. 2004; 351:1764-
1771.
24. Hardy J. Transsphenoidal hypophysectomy: neurosurgical techniques. J. Neurosurg.
1971; 34: 582-594.
25. Hardy J. Transsphenoidal microsurgery of the normal and pathological pituitary. Clin
Neurosurg. 1969; 16:185-217.
26. Hardy J. Transphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumors. În: Kohler PO,
Ross GT (eds.). Diagnosis and treatment of pituitary tumors. Excerpta
medica/American Elsevier, 1973, New York, 179-1994.
27. Honegger J, Buchfelder M, Fahlbusch R. Surgery for pituitary tumours. În: Sheaves R,
Jenkins PJ, Wass JAHS. Clinical Endocrinology, 1997, Blackwell Science Ltd., 176-
184.
431
28. Knosp E, Steiner E, Kitz K, Matula C. Pituitary adenomas with invasion of the
cvaernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with
surgical findings. Neurosurg. 1993; 33(4): 610-618.
29. Jukkola A, Bloigu R, Ebeling T, Salmela P, Blanco G. Prognostic factors in
differentiated thyroid carcinomas and their implications for currentstaging
classiffications. Endocr.Relat.Cancer. 2001; 11:571-579.
30. Koh KB,Chang KW. Carcinoma in multinodular goiter. Br.J.Surg. 1002; 79:1-39,89-
137,266-267.
31. Laws ER Jr. Transsphenoidal approach to pituitary tumors. În: SchmiedeK HH, Sweet
WH (eds.). Operative Neurosurgical Technique: Indications, Methods and Results,
vol.1, 1995, ed. Philadelphia, WB Saunders, 283-292.
32. Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N.Engl.J.Med. 1993; 328:
553-539.
33. Neyer U, Hoerandner H, Haid A, Zimmermann G, Niederle B. Total
parathyroidectomy with autotransplantation in renal hyperparathyroidism: low
reccurence after intra-operative tissue selection. Nephrol.Dial.Transplant. 2002;
17:625-629.
34. Proye C, Quievreux JL, Gontier A, Vincent P, Bizard JP. Lesions multi-glandulaires de
l’hyperparathyroidie primaire. Devenir tardif de 86 patients cosecutifs par chirurgie
conservatrice. Chirurgie. 1989; 115:723-732.
35. Proye C, Goronopoulos A, Franz C, Carnaille B, Vix M, Quivereux JL, Couplet-Lebon
G, Racadot A. Usefulness and limits of quick intraoperative measurement of intact (1-
84) parathyroid hormone in the surgical management of hyperparathyroidism:
Sequential measurements in patients with multiglandular disease. Twelfth Annual
meeting of the American association of endocrine Surgeons, San Jose Calif., April 14-
16, 1991.
36. Proye C, Carnaille B, Sautier M. Hyperparathyroidie chez l’insuffisant renal
chronique: parathyroidectomie subtotale ou parathyroidectomir totale avec
autotransplantation?. J.Chir.(Paris)127. 1990; 3:136-140.
37. Quadro L, Panariello L, Salvatoer D, Carlomagno F, Del Prete M, Nunziata V,
Colantuoni V, Di Giovani G, Brandi ML, Manneli M. Frequent RET protooncogene
mutations in multiple endocine neoplasia type 2 A. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2004; 89:
163-168.
38. Saito K, Kuwayama A, Yamamoto N, Sugita K. Transsphenoidal removal of
nonfunctioning pituitary adenomas with suprasellar extensions: the open sella method
and intentionally staged operation. Neurosurg. April 1995; 36(4):668-676.
39. Schoffler H. Erfolgreiche Operation eines Hypophysentumors aus nasalen Wege.
Weine Klin Wisch. 1909; 59:636-638.
40. Sheehan JP, Niranajan A, Sheehan JM şi colab. Stereotactic radiosurgery for pituitary
adenomas: an intermediate review of its safety, efficacy, and role in the neurosurgical
treatment aramamentarium. J Neurosurg. 2005; 102: 678-691.
41. Sheps SG, Jiang N, Klee CG et al. Recent developements in the diagnosis and
treatement of pheochromocytoma. Mayo Clin. Proc. 1990; 65:88-95.
42. Thapar K, Kovacz K, Horvath E, Asa SL. Classification and pathology of pituitary
tumors. În: Wilkins RH, Rengachary SS. eds Neurosurgery. 2nd ed., 1996, New York:
McGraw-Hill, 1273-1289.
43. Voutilainen PE, Multanen M, Haapiainen RK, Leppaniemi AK, Sivula AH. Anaplastic
thyroid carcinoma survival. World J.Surg. 1999; 23:975-978.
44. Turkyilmaz Z, Sonmez K, Karabulut R, Demirgoullari B, Sezer C, Basaklar AC, Kale
N. Management of thyreoglossal duct cysts in children. Pediatrics International. 2004;
432
46:77-80.
45. Wong CK, Wheeler MH. Thyroid nodules: rational management. World.J.Surg. 2000;
24: 934-941.
433
INVESTIGAŢII ÎN PATOLOGIA ENDOCRINĂ
Simona Găloiu
434
Estradiol ser Bărbaţi <29 pg/mL <106
Faza 39-375 143-1376
foliculară
Faza luteală 48-470 176-1614
Postmp <10 <37
Ovulaţie 94- 762 352-2797 pmol/
L
FSH ser Bărbaţi 1,27 – mU/ mL Aceleaşi
Faza 19,26
foliculară 3,85 – 8,78
Faza luteală 1,79-5,12
Postmp 16,74 -114
Ovulaţie 4,54 – 2,51
Gastrina ser <100 pg/ mL <48 pmol/ L A jeun
Glucagon plasma <60 pg/ mL <17,2 pmol/ L A jeun
GH ser 0,02 – 6,88 ng/ ml <465 pmol/ L
Hemoglobina sânge 4,8 – 5,9 %
glicozilată integral
Beta HCG ser Femei 0-2,9 mU/ mL Aceleaşi
Sarcina (spt. 1) 5-50
Spt (1-2) 50-500
Spt (2-3) 100-5.000
Spt (3-4) 500-10000
Spt (4-5) 1000-50000
Spt (5-6) 10000-
100000
Spt (6-8) 15000-
200000
Spt (8-12) 10000-
100000
17 OHCS urină 2-6 mg/ 24h 1,4-19 mol/24 h
17- OH ser Bărbaţi 0,3-3 ng/ mL 1,3-5,9 A jeun
progesteron Copii 3-14 0,07-2,5 <5,1
ani
Hiperplazie 30-400
congenitală
FEMEI 0,1-3,5
Faza <5,6
foliculară 0,6-3,5
Postmp 0,1-0,7 <1,4 nmol/ L
Acid 5 HIIA urină 1-10 mg/ 24h A se evita
consumul de
avocado şi alcool
cu 48 ore înainte
de recoltare
Inhibina B ser Bărbaţi <305 pg/ mL
Femei premp <255
Postmp <30
Indexul Ser Barbaţi 24,3–110,2 %
androgenilor liberi Femei premp 0,65–10,93
Postmp 0,23 – 6,8
Insulina ser < 20 U/ mL <137,5 pmol/L A jeun; a se
determina
concomitent cu
435
glicemia
IGF1 ser 6-8 88-474 ng/ mL Valorile variază
9-11 110-565 în funcţie de
12-15 202-957 vârstă şi sex şi în
16-24 182-780 funcţie de kit
25-39 114-492
40-54 90-360
>55 ani 71-290
17KS urină Bărbaţi 8-20 mg/ 24h 27,7-69,4 mol/
Femei 6-15 24h
LH ser Bărbaţi 1,24 – 8,62 mU/ mL Aceleaşi
Faza 2,12-10,89
foliculară
Faza luteală 1,2-12,86
Postmp 10,87–86,4
Ovulaţie 19,1-103,03
Metanefrine plasmă 10-90 pg/ mL A nu se consuma
urină 50-350 g/ 24h ceai, cafea, tutun,
Normetanefrine plasmă 15-180 pg/ mL anumite medic.cu
urină 10-600 g/ 24h 3 zile anterior
recoltării
Osmolalitatea ser 278 -305 mOsm/ Kg Aceleaşi
urină 50-1200 mOsm/Kg Aceleaşi
Osteocalcina ser Bărbaţi 30-50 24-70 ng/ mL Aceleaşi A jeun
50-70 ani 14-42
>70 ani 14-46
Femei premp 11-43
Femei postmp 15-46
PTH ser 15-65 pg/ mL 1-65 pmol/ L
Peptidul C ser A jeun 0.8-3.1 ng/ mL 0.26-1.03 nmol/
L
Progesteron ser Bărbaţi <0,2 ng/ mL <0,636 A se recolta
Femei dimineaţa
Faza foliculară <0,3 <1,9
Ovulaţie <16,1 <51,2
Faza luteală <31,4 <99,9
Postmp <0,2 <0,63nmol/ L
Prolactina ser Bărbaţi 2,64-13,13 ng/ mL 0,09-0,8
Premp 3,34–26,72 0,1-1,3
Postmp 2,74-19,64 0,09-0,9 nmol/L
Renina plasmă Ortostatism 2,64-27,66 ng/ mL
Clinostatism 1,68-23,94
Serotonina ser 80-450 ng/ mL
SHBG ser Premp 13,3 - 89,5 nmol/ L
Postmp 16,8–125,2
Somatostatin plasmă 10-22 ng/ mL 4,2-9,3 pmol/ L
Testosteron total ser Bărbaţi 1,75 - 7,81 ng/ mL 8,6-38
Femei 0,1- 0,75 0,06-1,3nmol/L
Testosteron liber ser Bărbaţi 35-155 pg/ mL 121-5379 0,35-
Femei 0,1-6,4 22,2 pmol/ L
Tireoglobulina ser 2 -35 ng/ mL Prezenţa Ac
antitireoglobulină
poate da valori fals
scăzute
436
Anticorpi ser <20 U/ mL Aceleaşi
antitireoglobulină
ATPO ser <35 U/ mL
TRAb ser 0 -1,75 U/ L
TSH ser 0,5 - 4,5 U/ mL
T4 total ser 4,5-13 g/ dL 61,8-133,8
nmol/ L
T4 liber ser 12-22 pmol/ L
T3 total ser 80 - 200 ng/ dL 0,92-2,79 nmol/
L
T3 liber ser 3,5-6,47 pmol/ L
Vasopresina plasmă La sfârşitul 1 - 33 pg/ mL 0.9-12 pmol/ L Se recoltează la
probei de gheaţă
deshidratare
(dacă osm
plasm > 290
mOsm/ L)
25-OH vitamina D ser 30-100 ng/ ml 50-250 nmol/ Deficit <10ng/
L mL
Insuficienţă 10-
30 ng/ mL
Toxicitate >100
ng/ mL
TESTE DINAMICE
438
la bărbaţi
Testul de Se administrează Se măsoară Prepubertar, la băieţii
stimulare cu hCG 2000 UI i.m. testosteronul în cu criptorhidie,
hCG în ziua 0 şi 2 zilele 0, 2 şi 4 răspunsul la hCG
(creşterea
testosteronului) indică
testiculi
intraabdominali. Lipsa
creşterii indică absenţa
ţesutului testicular.
439
Director: Prof. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea
Redactare: Autorii
Sursă imagini (copertă): Colecţia Disciplinei de Endocrinologie, Facultatea de Medicină,
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” Bucureşti şi din Colecţia Dr. Anda
Dumitraşcu, Departamentul de Radiologie, Institutul Naţional de Endocrinologie “C. I.
Parhon” Bucureşti
Tehnoredactare: Consuela-Mădălina Gheorghe,
Iuliana-Raluca Gheorghe
Format: A4
“Carol Davila”