Plesca D Curs de Pediatrie Vol 2 - Copyright

ATENTIE!
INFORMARE CU PRIVIRE LA DREPTURILE DE AUTOR
ACESTA ESTE UN MATERIAL INTERN AL UNIVERSITĂȚII DE MEDICINĂ ȘI

FARMACIE „CAROL DAVILA”, DISTRIBUIT PENTRU A FACILITA PREGĂTIREA
STUDENȚILOR ÎN CONTEXTUL EPIDEMIEI COVID-19. ORICE REPRODUCERE SAU
UTILIZARE A ACESTUI MATERIAL, INTEGRAL SAU PARȚIAL, ÎN ALT SCOP DECÂT CEL
MENȚIONAT ANTERIOR, FĂRĂ PERMISIUNEA SCRISĂ A AUTORILOR ESTE
INTERZISĂ.
ORICE ALTĂ UTILIZARE SAU REPRODUCERE VA FI SANCȚIONATĂ CONFORM

LEGILOR ÎN VIGOARE.
PENTRU ORICE INFORMAȚII ȘI SOLICITĂRI ADRESAȚI-VĂ AUTORILOR.

Coordonator
Doina Anca Pleșca
CURS DE
PEDIATRIE
PENTRU
STUDENȚI
VOLUMUL 2
Editura Universitară Carol Davila

Bucureşti, 2017
ISBN: 978-973-708-952-6
978-973-708-957-1
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Curs de pediatrie pentru studenţi / coord.: Doina Anca Pleşca. -
Bucureşti : Editura Universitară "Carol Davila", 2017
2 vol.
ISBN 978-973-708-952-6
Vol. 2. - 2017. - Conţine bibliografie. - ISBN 978-973-708-957-1
I. Pleşca, Doina Anca (coord.)
616
Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti a U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti este acreditată
de Consiliul Naţional al Cercetării Ştiinţifice din Învăţământul Superior (CNCSIS), cu avizul nr.
11/23.06.2004.
În conformitate cu prevederile Deciziei Nr. 2/2009 a Consiliului Naţional al Colegiului Medicilor
din România, privind stabilirea sistemului de credite de educaţie medicală continuă, pe baza căruia se
evaluează activitatea de perfecţionare profesională a medicilor, a criteriilor şi normelor de acreditare a
educaţiei medicale continue, precum şi a criteriilor şi normelor de acreditare a furnizorilor de educaţie
medicală continuă, Colegiul Medicilor din România acreditează (recunoaşte) EDITURA
UNIVERSITARĂ „CAROL DAVILA” BUCUREŞTI ca furnizor de EMC.
AUTORI
Prof univ. dr. Ioana Anca Șef lucrări dr. Felicia Mariana Cora
Disciplina Pediatrie I, IOMC Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii
Prof. univ. dr. Constantin Arion „Dr. Victor Gomoiu”
Disciplina Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni Asist. univ. dr. Marius Cornițescu
Asist. univ. dr. Anca Bălănescu Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii
Disciplina Pediatrie I, IOMC „Dr. Victor Gomoiu”
Prof. univ. dr. Mihaela Bălgrădean Asist. univ. dr. Sigrid Covaci
Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Disciplina Pediatrie II, IOMC
Urgență pentru Copii „Marie Curie”
Şef lucrări dr. Mirela Covăcescu
Șef lucrări dr. Cristina Adriana Becheanu Disciplina Pediatrie II, IOMC
Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de
Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu” Conf. dr. Mihai Craiu
Disciplina Pediatrie II, IOMC
Asist. univ. dr. Beata Acs
Disciplina Pediatrie I, IOMC Asist. univ. dr. Cosmina Cristea
Asist. univ. dr. Florin Brezan
Disciplina Pediatrie I, IOMC Șef lucrări dr. Adriana Diaconu
Disciplina Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni
Asist. univ. dr. Eugenia Buzoianu
Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii Conf. dr. Victoria Hurduc
„Dr. Victor Gomoiu” Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii
„Dr. Victor Gomoiu”
Asist. univ. dr. Alina Laura Carasava
Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Asist. univ. dr. Mirela Iancu
Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu” Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii
Șef lucrări dr. Eliza Cinteză
Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Șef lucrări dr. Gabriela Mihaela Ion
Urgență pentru Copii „Marie Curie” Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de
Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu”
Conf. dr. Tatiana Ciomârtan
Disciplina Pediatrie I, IOMC Conf. dr. Gabriela Leșanu
Șef lucrări dr. Alexis Cochino Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu”
Prof. univ. dr. Dumitru Orășeanu
Asist. univ. dr. Ioana Codreanu Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de
Disciplina Pediatrie I, IOMC Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu”
Conf. dr. Anca Colița Asist. univ. dr. Mirela Luminița Pavelescu
Disciplina Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de
Asist. univ. dr. Valentina Comănici Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu”
Șef lucrări dr. Daniela Păcurar Șef lucrări dr. Mihaela Ștefănescu
Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii
Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu” „Dr. Victor Gomoiu”
Prof. univ. dr. Doina Anca Pleșca Asist. univ. Dr. Alexandru Ulmeanu
Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de
„Dr. Victor Gomoiu” Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu”
Șef lucr. dr. Alina Popp Asist. univ. Dr. Raluca Maria Vlad
Disciplina Pediatrie I, IOMC Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de
Asist. univ. dr. Mirela Ritivoiu
Disciplina Pediatrie I, IOMC Șef lucrări dr. Andrei Zamfirescu
Disciplina Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii
Asist. univ. Dr. Aurora Sima
Urgență pentru Copii „Gr. Alexandrescu” Șef lucrări dr. Carmen Mariana Zăpucioiu
Asist. univ. dr. Iustina Stan
Disciplina Pediatrie I, IOMC
Șef lucrări dr. Cristina Stoica

Disciplina Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni
CUPRINS – VOLUMUL 1
CAPITOLUL 1. SEMIOLOGIE PEDIATRICĂ ....................................................................................1
CAPITOLUL 2. NOȚIUNI DE PUERICULTURĂ .............................................................................15
CAPITOLUL 3. BOLI CARENȚIALE ................................................................................................49
CAPITOLUL 4. NOȚIUNI DE VACCINOLOGIE .............................................................................65
CAPITOLUL 5. GENETICA, BOLI DE METABOLISM ..................................................................71
CAPITOLUL 6. NOU-NĂSCUTUL ....................................................................................................83
CAPITOLUL 7. PNEUMOLOGIE ....................................................................................................145
CAPITOLUL 8. CARDIOLOGIE ......................................................................................................201
CAPITOLUL 9. NEFROLOGIE ........................................................................................................249
CUPRINS - Volumul 2
CAPITOL 10. GASTROENTEROLOGIE .........................................................................................293
CAPITOL 11. HEMATOLOGIE ȘI ONCOLOGIE ...........................................................................347
CAPITOL 12. BOLI INFLAMATORII ȘI SINDROAME DE IMUNODEFICIENȚĂ ....................411
CAPITOLUL 13. MEDICINA ADOLESCENTULUI.......................................................................449
CAPITOLUL 14. NEUROLOGIE .....................................................................................................463
CAPITOLUL 15. URGENȚE ÎN PEDIATRIE ..................................................................................553

Capitolul 10.
GASTROENTEROLOGIE
DIAREEA ACUTĂ
Gabriela Leșanu, Cristina Becheanu
SINDROMUL DE DESHIDRATARE ACUTĂ

SINDROAMELE DE MALABSORBȚIE
Victoria Hurduc
ICTERELE SUGARULUI ŞI COPILULUI

Daniela Păcurar, Laura Alina Carasava
HEPATITA CRONICĂ LA COPIL

Daniela Păcurar, Gabriela Ion
CURS DE PEDIATRIE PENTRU STUDENȚI – VOLUMUL 2
DIAREEA ACUTĂ
Diareea acută reprezintă una dintre cele mai frecvente afecțiuni întâlnite în practica pediatrică.
Este considerată o problemă majoră de sănătate a copilului în întreaga lume. Incidența este mai
crescută în țările în curs de dezvoltare 2,7 (2,1-3,2) episoade de diaree acută/copil/an la copiii sub
5 ani. În Europa s-a raportat o incidență de 0,5-2 episoade de diaree/copil/an la copiii sub 3 ani [1].
În anul 1980, OMS a realizat o primă evaluare a mortalității infantile generată de diaree și a
constatat că se ridică la 4,6 milioane decese/an. Prin eforturi susținute, în special în zone geografice
defavorizate, pentru implementarea unui management corect, s-a realizat o scădere semnificativă
ajungând la 526.000 decese/an în 2015 [2].
Cea mai frecventă cauză de diareea acută la copil este gastroenterita acută care se referă la
infecțiile virale, bacteriene sau parazitare ale tractului gastrointestinal.
Diareea acută se defineşte prin diminuarea consistenţei scaunelor (semiconsistente sau lichide)
şi/sau creşterea frecvenţei (≥ 3 scaune/24 ore) cu sau fără febră sau vărsături. Se caracterizează prin
creşterea conţinutului lichidian al scaunelor peste valoarea normală de aproximativ 10 ml/kg/zi la
copii şi 200g/24 ore la adolescenţi şi adulţi. Frecvenţa scaunelor poate varia de la 3-5 scaune/zi la
peste 20 scaune/zi [1,3].
Diareea acută durează deobicei câteva zile (cel mult 7 zile). Dacă diareea durează ≥ 14 zile este
considerată diaree persistentă.
La copil diareea, afecțiune aparent banală, poate ascunde un risc evolutiv grav; pe termen scurt, în
diareea acută riscul major este reprezentat de deshidratare, în timp ce pe termen lung (în diareea
persistentă) există riscul afectării nutriţionale.
1. Etiologie și patogenie
Diareea acută are o etiologie complexa fiind determinată de:
• Infecţie enterală (Tabel 1.) [3]:
o virală
o bacteriană
o parazitară.
• Diaree indusă de medicamente:
o antibiotice
o alte medicamente.
• Alergii alimentare:
o alergie la proteinele din laptele de vacă
o alergie la proteinele din soia
o alergie la multiple proteine alimentare.
• Alte cauze:
o infecții extraintestinale
o greşeli de alimentaţie.
1.1. Infecții enterale
Agenții enteropatogeni produc diaree non-inflamatorie sau/și diaree inflamatorie.
Diareea non-inflamatorie este generată de:
• Enterotoxinele produse de unele bacterii (mecanism toxigen);
• Distrugerea enterocitelor de la suprafața epiteliului de către virusuri;
• Aderarea la suprafața mucosală (paraziți);
• Aderarea și translocația bacteriană [4].
294
Capitolul 10. Gastroenterologie
Tabelul 1. Principalii agenţi patogeni care determină diaree acută la copil (după ESPGHAN 2008)
Agenţi patogeni Frecvenţă (%)
VIRUSURI Rotavirus 10-35
Norovirus 2-20
Adenovirus 2-12
BACTERII Campylobacter jejuni 4-13
Salmonella 5-8
Escherichia coli
Enterotoxigen 0-0,5
Enteropatogen 1-4,5
Enteroagregant 0-2
Enterohemoragic 0-3
Shigella 0,3-1,4
Yesinia enterocolitica 0,4-3
Clostridium difficile 0-2
PARAZIŢI Cryptosporidium 0-3
Giardia lamblia 0,9-3
Mecanismul toxigen se caracterizează prin producerea de enterotoxine care sunt toxine secretorii
(citotonice). Se determină secreţie de apă prin activarea enzimelor intracelulare ca adenilatciclaza.
Microorganismele prototip pentru acest mecanism sunt considerate Vibrio cholerae şi Escherichia coli
enterotoxigen (ETEC). Aceşti agenţi patogeni nu invadează mucoasa, colonizează porţiunea proximală
a intestinului subţire, elaborează enterotoxine și produc diaree cu deshidratare.
Diareea inflamatorie este determinată de bacterii prin:
- Mecanism invaziv
- Producție de citotoxine.
În diareea prin mecanism invaziv, microorganismele penetrează suprafaţa mucosală ca prim
eveniment, apoi se multiplică intraepitelial sau invadează lamina propria. În timp ce bacteriile
toxigene în mod caracteristic afectează intestinul superior, bacteriile invazive afectează ileonul distal şi
colonul. Caracteristica histologică principală este ulceraţia mucosală cu reacţie inflamatorie acută în
lamina propria. Prototipul este infecţia cu Shigella.
Citotoxinele produse de bacterii determină leziuni ale celulelor mucosale, perturbă funcțiile
celulare şi induc secreţie de apă.
1.1.1. Infecţii enterale virale
Rotavirusul (identificat de Bishop în 1973) este pricipalul agent viral enteropatogen responsabil
de 30-50% din episoadele de gastroenterită acută, care apar la copil, în ţările industrializate. Infecţia
este frecventă în întreaga lume şi poate afecta orice vârstă. La vârsta de 6-24 luni incidența este mai
crescută, apar 0,3-0,8 episoade/copil/an, atât în ţările în curs de dezvoltare cât şi în ţările indus-
trializate. În România, de asemenea, gastroenterita determinată de Rotavirus are o incidență crescută și
este mai severă comparativ cu gastroenterita determinată de ceilalți agenți enteropatogeni [5].
Rotavirusul face parte din familia Reoviridae. Prefixul rota se referă la aspectul de roată pe care îl
au particulele virale în scaun, observate în microscopia electronică cu contrast negativ.
Virusul are tropism pentru epiteliul vilozităţilor intestinale, pentru enterocitele mature. Particulele
virale sunt incluse în reticulul endoplasmatic şi enterocitele infectate se vacuolizează apoi se
descuamează. Modificările histologice apar la 24 ore după infecţie şi sunt maxime între 24-72 ore. A
fost raportată o atrofie minimă până la moderată asociată unei hiperplazii a criptelor.
Ca urmare a reînnoirii accelerate a enterocitelor, predomină enterocite imature cu activitate
enzimatică şi sistem de transport glucoză-sodiu ineficiente, rezultând diaree apoasă.
295
De obicei gastroenterita determinată de rotavirus debutează cu vărsături, febră, apoi scaune

diareice și are o evoluție autolimitată.
Norovirus a devenit prima cauză de gastroenterită în ţările în care s-a introdus vaccinarea
antirotavirus în schema de vaccinare. Reprezintă 10-15% din cauzele de spitalizare pentru
gastroenterită acută în Europa şi este prima sau a doua cauză de diaree a călătorului. Deşi infecţia cu
Norovirus poate determina vărsături frecvente, infecţiile cu Norovirus sau Adenovirus sunt mai puţin
severe comparativ cu cele determinate de Rotavirus [1].
1.1.2. Infecții enterale bacteriene
Escherichia coli. În funcție de mecanismul prin care acţionează au fost descrise mai multe
serotipuri de Escherichia coli.
Escherichia coli enterotoxigen (ETEC) este responsabilă de apariţia diareei acute la copil în țările
în curs de dezvoltare precum şi de apariţia diareei călătorului la adult. Bacteria are capacitatea de a
adera la mucoasa intestinală şi de a secreta enterotoxine. Se fixează de enterocit prin prelungiri fili-
forme cu structură membranară sau prin interacţiune fizicochimică membrana - mucoasa intestinală.
După ce se fixează, bacteriile secretă o toxină termolabilă (heat labile toxin LT) - asemănătoare toxinei
holerice şi o toxină termostabilă (heat stable toxin – ST). Enterotoxinele acţionează stimulând adenil
sau guanil ciclaza membranară şi deci, crescând secreţia intestinală de apă și electroliți.
Escherichia coli enteropatogen (EPEC) se caracterizează prin intensa capacitate de aderare la
marginea în perie a enterocitelor și reprezintă cauza de diareee acută în țările în curs de dezvoltare.
Escherichia coli enteroagregant (EAEC) aderă în mod agregant la mucoasa intestinală. Bacteriile
se îngrămădesc unindu-se ca o stivă de cărămizi la suprafaţa celulei. Determină diaree acută, uneori
diaree persistentă la copiii din țările în curs de dezvoltare.
Escherichia coli enteroinvaziv (EIEC) sunt bacterii care invadează şi distrug celulele epiteliale mai
ales în porţiunea distală a intestinului. Determină ileocolite caracterizate prin apariţia unei boli diareice
febrile cu scaune gleroase, purulente uneori lichide.
Escherichia coli enterohemoragic (EHEC). S-a demonstrat că serotipul O157:H7 este responsabil
de epidemii de colită hemoragică.
În 1982 a fost identificat pentru prima dată EHEC O157:H7 şi s-a constatat că este un serotip de E.
coli care produce toxina Shiga (Shiga toxin-producing E. coli - STEC), o citotoxină similară toxinei
produsă de Shigella [6]. De asemenea, EAEC serotipul O104:H4 poate produce toxina Shiga. Infecţiile
cu STEC determină scaune diareice cu sânge, dureri abdominale şi o complicaţie gravă, sindromul
hemolitic uremic. Apariția acestor infecții reprezintă o problemă îngrijorătoare pentru sistemul de
sănătate din țările dezvoltate.
Shigella a fost izolată pentru prima dată de Kiyoshi Shiga în timpul unei epidemii severe de
dizenterie din Japonia în 1896 (> 90.000 cazuri cu o mortalitate de 30%).
Au fost descrise patru specii: Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella
sonnei.
Shigella flexneri, urmat de Shigella dysenteriae predomină în ţările în curs de dezvoltare. Toate
cele patru specii Shigella sunt bacterii invazive care produc diaree inflamatorie (scaune cu mucus,
puroi, sânge).
Salmonella. Cele mai multe salmonelle patogene pentru om aparţin subspeciei Enterica. Pornind
de la oligozaharidul O somatic şi antigenele flagelare proteice H, au fost identificate peste 2300
serotipuri. Cele mai frecvente serovariante sunt: Salmonella enteridis, Salmonella typhimurium,
Salmonella typhi şi Salmonella paratyphi A, B şi C. Determină scaune lichide, frecvente, adesea cu
mucus și sânge.
Campylobacter reprezintă agentul enteropatogen cel mai frecvent identificat în diareea infecţioasă
bacteriană în ţările din nordul Europei şi în SUA. Incidența este mai mare pentru Campylobacter jejuni
și Campylobacter coli. Campylobacter produce o enterotoxină care provoacă diaree apoasă abundentă,
296
dar acţionează şi prin mecanism enteroinvaziv penetrând mucoasa la nivelul ileonului şi colonului.
Infecţia cu Campylobacter poate genera complicaţii precum artrită reactivă, sindrom de intestin
iritabil, sindrom Guillain – Barre, eritem nodos.
Yersinia face parte din familia Enterobacteriaceae și Yersinia enterocolitica este specia care
provoacă mai frecvent boala diareică la om. Este un agent patogen invaziv pentru mucoasa intestinului
subţire şi care totodată secretă toxine. Infecţia enterală cu Yersinia apare mai frecvent la copiii sub
5 ani şi determină diaree acută (cu scaune apoase sau scaune care conțin leucocite și mai rar sânge)
însoţită de febră şi faringită, uneori diaree cronică sau recurentă. La copiii mai mari și adolescenți
determină limfadenita mezenterică care poate mima apendicita.
Clostridium difficile. În ultimul deceniu s-a remarcat o creştere impresionantă a incidenţei
infecţiei cu Clostridium difficile, atât în Europa cât şi în SUA, Canada. Clostridium difficile este un
bacil Gram negativ, anaerob care are capacitatea de a produce 2 exotoxine (toxina A şi toxina B)
responsabile de inflamaţia şi leziunile de la nivelul mucoasei colonului.
Este cunoscut rolul său în diareea asociată administrării de antibiotice. Tabloul clinic variază de la
forme uşoare de diaree sau chiar forme asimptomatice, la colita pseudomembranoasă.
1.1.3. Infecţii enterale parazitare
Giardia intestinalis este unul din paraziţii intestinali cel mai frecvent întâlniţi. Poate infecta omul
la orice vârstă.
Manifestările clinice variază de la portaj asimptomatic la tablou de malabsorbţie cronică severă.
Este rar asociată cu gastroenterita acută la copilul imunocompetent. În ţările în curs de dezvoltare este
cauză importantă de diaree persistentă. Portajul este scăzut la copiii care trăiesc în Europa; este 1-3%
în colectivităţi de copii [1].
Cryptosporidium este un protozoar de talie mică descris iniţial ca agent patogen la animale.
Acesta se localizează apoi se multiplică la nivelul marginii în perie a enterocitelor unde se produc
alterări structurale importante.
A fost evidenţiat în primul rând la pacienții imunodeprimaţi dar poate determina diaree acută la
indivizii imunocompetenţi. La copiii cu malnutriţie incidenţa este mai crescută şi mai ales se constată
un risc de diseminare rapidă.
Tabloul clinic
Tabloul clinic se caracterizează prin apariția de scaune diareice, vărsături alimentare, febră, dureri
abdominale. La sugar se observă apariţia eritemului fesier.
Din punct de vedere practic este util să facem deosebirea între diareea noninflamatorie (secretorie,
apoasă) şi diareea inflamatorie.
În diareea noninflamatorie apar scaune lichide, frecvente. Acest aspect clinic este întâlnit când
agenţii patogeni sunt localizaţi la nivelul intestinului subţire: virusuri, paraziți, bacterii - care nu
invadează peretele intestinal.
Diareea inflamatorie este determinată de bacterii enteropatogene invazive şi se caracterizează prin
apariţia scaunelor cu mucus, puroi, sânge.
Examenul clinic trebuie să acorde o atenție deosebită stării de hidratare [7].
Conform recomandărilor ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology
Hepatology and Nutrition) formulate în 2014[1], pacienţii vor fi spitalizați dacă se constată:
• Şoc
• Deshidratare severă (>9%)
• Afectare neurologică - letargie, convulsii
• Vărsături incoercibile sau bilioase
• Eşecul rehidrătării orale
• Este suspectată o afecţiune chirurgicală
• Nu sunt condiţii de urmărire a evoluției şi de efectuare a tratamentului la domiciliu.
297
Doar pe baza semnelor clinice nu se poate stabili cu certitudine dacă etiologia este bacteriană sau
virală. Infecţia bacteriană este sugerată de:
• febra înaltă > 40ºC
• scaune cu sânge
• dureri abdominale
• afectarea sistemului nervos central.
Pentru etiologia virală pledează:
• vărsăturile
• simptome respiratorii [1].
3. Examene de laborator
Pentru stabilirea diagnosticului etiologic se efectuează: coprocultura, determinarea antigenelor
virale (rotavirus, adenovirus, norovirus) în scaun, examen coproparazitologic. Prezența leucocitelor în
examenul microscopic al scaunului (coprocitograma) poate fi sugestivă pentru o infecție cu germeni
invazivi dar absența leucocitelor nu infirmă o infecție bacteriană [8].
În forma clinică cu sindrom de deshidratare (SDA) moderată/severă sunt necesare: hemogramă,
evaluarea echilibrului acidobazic - Astrup, ionogramă, glicemie, uree.
4. Tratament
Abordarea terapeutică are în vedere două obiective majore:
• Corectarea deshidratării şi menţinerea unei stări de hidratare optimă
• Asigurarea unui aport nutriţional normal printr-o realimentare precoce începând din prima zi
Rehidratarea
Rehidratarea se poate face:
• pe cale endovenoasă
• enterală (orală, pe sondă nazogastrică [1,8,9,10,11]).
Alegerea modalităţii de rehidratare depinde de severitatea deshidratării:
• În forma clinică cu SDA severă (SDA ≥10%) spitalizarea este obligatorie. Reechilibrare
hidroelectrolitică şi acidobazică se efectuează pe cale endovenoasă.
• În forma clinică cu SDA moderată (6-9%) se recomandă spitalizare. Reechilibrarea
hidroelectrolitică se poate efectua pe cale:
- Enterală (dacă pacientul prezintă toleranţă digestivă bună)
- Parenterală (dacă pacientul prezintă vărsături frecvente).
• În forma clinică fără SDA sau cu SDA uşoară (3-5%) se efectuează rehidratare enterală (orală, pe
sondă nazogastrică) la domiciliu sau în spital (în funcţie de alte criterii care decid spitalizarea).
Se utilizeaza soluţii de rehidratare orală (SRO) cu osmolaritate redusă 50-60 mmol Na/l [1,9]. Se
calculează cantitatea care va fi administratată in functie de gradul deshidratarii, astfel:
• În deshidratare uşoară se recomandă 50 ml/kg sau 10 ml/kg/oră în interval de 4-6 ore
• În deshidratare moderată se recomandă 100 ml/kg sau 20 ml/kg/oră în 4- 6 ore
Soluția de rehidratare orală (SRO) se administrează în cantităţi mici, repetate la scurt interval.
Este necesar să se facă reevaluarea stării de hidratare după un interval de 4-6 ore pentru a evalua
raspunsul la administrarea de SRO:
• dacă s-a realizat reechilibrarea hidroelectrolitică se reîncepe realimentarea;
• dacă persistă SDA ameliorat se poate repeta schema de rehidratare orală încă 4-6 ore;
• dacă persistă SDA nemodificat sau agravat se efectuează reechilibrare hidroelectrolitică pe
cale parenterală.
Pentru a menţine o stare de bună hidratare se administrează SRO în continuare (atât timp cât
persistă sindromul diareic) intr-o cantitate de 10ml/kg pentru fiecare scaun diareic.
Rehidratarea pe cale endovenoasă reprezintă tratamentul de elecție dacă deshidratarea este severă
sau în caz de eșec al rehidratării orale.
298
Realimentarea
După reechilibrarea hidroelectrolitică se începe realimentarea cât mai precoce. S-a demonstrat că
această conduită are efecte benefice: regenerarea enterocitelor, refacerea dizaharidazelor, absorbţia
nutrienților, creşterea în greutate. Realimentarea precoce are un avantaj nutriţional semnificativ, mai
ales la copiii cu malnutriţie.
Dacă sugarul este alimentat natural nu se întrerupe alimentaţia naturală.
Dacă sugarul este alimentat artificial, în formele uşoare şi medii, se administrează formula de lapte
pe care sugarul o primea anterior îmbolnăvirii. Se recomandă formule de lapte hipo/delactozate în
formele severe de boală, la sugarii cu malnutriţie proteincalorică sau dacă diareea persistă, fără
tendința de ameliorare după reintroducerea formulei de lapte cu conținut obișnuit de lactoză [12]..
După 1-2 săptămâni de administrare a formulei hipo/delactozate se introduce treptat în alte 3-4 zile
formula de lapte pe care sugarul o primea anterior îmbolnăvirii.
La sugarul cu alimentaţie diversificată şi la copilul mic se administrează preparate dietetice: supă
de morcovi, orez pasat, carne fiartă de vită sau pui, măr, banană etc., formula de lapte corespunzătoare
vârstei fiind ultimul aliment introdus.
Tratament medicamentos
Antibioticele nu se administrează de rutină. Se indică la copiii cu infecție bacteriană dovedită
(coprocultură pozitivă) sau cu manifestări sistemice grave, copiii cu malnutriție severă,
imunodeficiențe sau alte comorbidități severe.
Tratamentul antibacterian recomandat include [1,8]:
• Ceftriaxon în doza de 50-100mg/kg/zi - în infecție cu Shigella, Salmonella
• Azitromicină în doza de 10 mg/kg/zi 3 zile - în infecție cu Campylobacter, Shigella
• Ciprofloxacină în doza de 20 mg/kg/zi - în infecție cu Salmonella, Shigella, E. coli
• Trimetoprim/Sulfametoxazol (TMP/SMX) în doză de 8-10 mg/kg/ziTMP, - în infecție cu
E coli, Salmonella, Shigella
• În infecția cu Clostridium difficile se recomandă: Metronidazol - 20-30 mg/kg/zi,
Vancomicină - 40 mg/kg/zi p.o.
Nu se recomandă agenţi antiperistaltici. În diareea de cauză virală se poate utiliza Racecadotril, un
agent antisecretor care inhibă enkefalinaza intestinală și reduce secreţia jejunală fără a afecta
motilitatea intestinală. Probioticele recomandate sunt Lactobacillus rhamnosus GG, Sacharomyces
boulardii care s-au dovedit eficiente în diareea de etiologie virală [1,2,10,11]. Dintre medicamentele
cu efect absorbant poate fi utilizată diosmectita.
Profilaxia diareei determinate de Rotavirus se face cu vaccin viu atenuat care conţine tulpini de
rotavirus (Rotarix sau RotaTeq).
Bibliografie
1. Guarino A, Ashkenazi S, Gendrel D et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and
Nutrition; European Society for Pediatric Infectious Diseases. European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-
based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2014 Jul; 59(1):132-52.
2. Keusch GT, Walker CF, Das JK et al. Diarrheal Diseases. In: Black RE, Laxminarayan R, Temmerman
M, Walker N, editors. Reproductive, Maternal, Newborn, and Child Health: Disease Control Priorities, Third
Edition (Volume 2). Washington (DC): The International Bank for Reconstruction and Development / The
World Bank; 2016 Apr. Chapter 9.
3. Guarino A, Albano F, Ashkenazi Set al ESPGHAN/ESPID Evidence-Based Guidelines for the Management
of Acute Gastroenteritis in Children in Europe Expert Working Group. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008
May; 46(5):619-21.
299
4. Bhutta ZA Acute Gastroenteritis in Children In Kliegman RM, Stanton BMD, Geme JS, Schor NF editors
Nelson Textbook of Pediatrics 20th edition Elsevier 2015.
5. Leșanu G, Becheanu CA, Vlad RM, Păcurar D, Tincu IF, Smădeanu RE. Clinical characteristics of rotavirus
diarrhea in hospitalized Romanian infants. Pediatr Infect Dis J. 2013 Jan; 32(1):89-91.
6. Hodges K, Gill R. Infectious diarrhea: Cellular and molecular mechanisms. Gut Microbes. 2010 Jan; 1(1):4-
21.
7. Churgay CA, Aftab Z Gastroenteritis in children: Part 1. Diagnosis. Am Fam Physician. 2012 Jun
1;85(11):1059-62.
8. Ciccarelli S, Stolfi I, Caramia G Management strategies in the treatment of neonatal and pediatric
gastroenteritis. Infect Drug Resist. 2013 Oct 29;6: 133-61.
9. Churgay CA, Aftab Z. Gastroenteritis in children: Part II. Prevention and management. Am Fam Physician.
2012 Jun 1;85(11):1066-70.
10. Freedman SB, Ali S, Oleszczuk M et al. Treatment of acute gastroenteritis in children: an overview of
systematic reviews of interventions commonly used in developed countries. Evid Based Child Health. 2013
Jul; 8(4):1123-37.
11. Pieścik-Lech M, Shamir R, Guarino A, Szajewska H. Review article: the management of acute gastroenteritis
in children. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Feb;37(3):289-303.
12. Sarret C Diarrhee aigue et deshydration chez le nourrisson et l enfant In Pediatrie 3e edition Ellipses 2013
300
SINDROMUL DE DESHIDRATARE ACUTĂ

Gabriela Leşanu, Cristina Becheanu
Apa şi electroliţii sunt componente esenţiale ale corpului uman. Procentul de apă totală variază cu
vârsta. La nou-născut este 75% dar scade in cursul primului an de viaţă ajungănd la 60% şi nu se mai
modifică semnificativ până la pubertate. La sfârşitul pubertăţii procentul de apă totală este 60% la
baieţi şi 50% la fete [1].
Apa totală din corp include două compartimente principale: lichidul intracelular (LIC) şi lichidul
extracelular (LEC).
La naştere volumul LEC este mai mare decât volumul LIC, dar se produce o scădere rapidă a
volumului LEC. În etapele următoare, creşterea celulară determină o mărirea treptată a volumului LIC
incât la vârsta de 1 an raportul dintre volumul LIC şi LEC se apropie de valoarea de la adult. Volumul
LEC este 20% din greutatea corpului (1/3 din apa totală), iar volumul LEC reprezintă 40% din
greutate (2/3 din apa totală). LEC include apa plasmatică (5%) şi lichidul interstiţial (15%).
Copiii, mai ales sub vârsta de 4 ani au risc mai mare de deshidratare când apar rapid pierderi
semnificative de lichide (vărsături, diaree sau creşterea pierderilor insensibile de apă).
Turnoverul lichidelor şi electroliţilor poate fi de trei ori mai rapid la sugarii şi copiii mici
comparativ cu adulţii deoarece:
- copiii au rata metabolică mai înaltă;
- suprafaţa corpului este mai mare raportat la indicele de masă corporală;
- conţinutul de apă este mai crescut la copii.
Sindromul de deshidratare acută (SDA) apare cand se produce o pierdere rapidă de apa
necompensată.
1. Etiologie
SDA este consecinţa reducerii aportului şi/sau pierderilor excesive de apă şi electroliţi [2].
Pierderile gastrointestinale pot fi determinate de:
• vărsături (în tabelul nr 1 sunt menţionate afecţiuni care pot determina SDA prin vărsături)
• diaree (gastroenterita acută, diaree cronică cu sindrom de malabsorbţie, boala inflamatorie
intestinală, alergia alimentară, sindrom de intestin iritabil, invaginaţia intestinala, pierderi
biliare, pancreatice sau prin stoma).
Pierderile de lichide prin diureză crescută pot fi întâlnite în: insuficienţa renală, acidoza
tubulară renală, diabet insipid nefrogen, administrare de diuretice, diabet zaharat, diabet insipid
hipofizar, hiperplazie suprarenală congenitală.
Alte cauze de SDA includ:
• Extravazarea lichidelor intravasculare în al 3-lea spaţiu (peritonita, pleurezia);
• Pierderi insensibile (difuziune transepidermică, pierderi prin evaporare în căile respiratorii, arsuri);
• Hemoragie.
2. Evaluarea clinica a SDA
Deficitul poate fi apreciat în funcţie de greutatea corporală. În funcţie de pierderea în greutate
SDA poate fi:
• < 3% - nu apar semne clinice;
• 3-5% - deshidratare uşoară;
• 6-9% - deshidratare medie;
• ≥ 10% - deshidratare severă.
301
Diagnosticul SDA este un diagnostic clinic care se bazează pe datele de anamneză și examen clinic.
Dacă părinţii raportează vărsături, diaree şi reducere a aportului oral, istoricul este sugestiv dar nu
este specific pentru diagnosticul de SDA. Se apreciază că riscul de deshidratare este scăzut la pacienţii
pediatrici care nu au diaree, au aport oral normal şi diureză normală.
Semnele observate la examenul clinic sunt determinate de deshidratarea ţesuturilor şi de reacţia
compensatorie pentru a menţine perfuzia tisulară. Cele mai utile semne pentru a identifica
deshidratarea sunt prelungirea timpului de recolorare capilară, elasticitatea pliului cutanat şi paternul
respirator anormal. De obicei diagnosticul se bazează pe o combinaţie de semne clinice.
Severitatea SDA poate fi apreciată prin evaluare clinică (tabel 2) [2,3].
Tabelul 1. Cauze de vărsături la copil

Cauze SNC Meningite
Tumori cerebrale
Hematom subdural
Sindrom Reye
Cauze digestive Gastroenterita
Apendicita
Peritonita
Invaginaţia intestinală
Volvulus
Stenoza pilorică
Alergia alimentară
Hepatita
Cauze endocrine Acidocetoza diabetică
Hiperplazia adrenală congenitală
Cauze renale Pielonefrita
Insuficienţa renală
Tabelul 2 Semne şi simptome în SDA

Deshidratare uşoară 3-5% Deshidratare moderată 6-9% Deshidratare severă >10%
Puls normal sau tahicardie Tahicardie Puls slab şi rapid
Diureza redusă Oligurie Oligo-anurie
Sete Iritabil/letargic Facies încercănat
Examen clinic normal Facies încercănat Fontanela anterioară deprimată
Fontanela anterioară deprimată Pliu cutanat persistent
Diminuă lăcrimarea Absenţa lacrimilor
Mucoase uscate Mucoase uscate
Pliu cutanat leneş Timp de recolorare capilară foarte
Timp de recolorare capilară întârziat (> 4 sec).
întârziat > 2 sec.
Tipul de deshidratare depinde de relaţia dintre pierderea de apă şi pierderea de sodiu. În funcţie
de nivelul sodiului se defineste:
- Deshidratare izonatremică (mixtă): Na = 130-150 mEq/l
- Deshidratare hiponatremică (extracelulară) : Na < 130 mEq/l
- Deshidratare hipernatremică (celulară): Na > 150 mEq/l.
Deshidratarea hiponatremică este determinată de deficit marcat de sodiu dacă a existat pierdere
de lichide bogate în sodiu precum şi de retenţia de apă care apare pentru a compensa hipovolemia.
302
Scăderea volumului stimulează secreţia de hormon antidiuretic care va reduce excreţia renală de apă. De
asemenea concentraţia sodiului seric scade dacă pierderile generate de diaree sunt înlocuite cu apă [3].
Deshidratarea hiponatremică determină o reducere importantă a volumului intravascular explicată
prin trecerea apei din spaţiul extracelular în spaţiul intracelular.
Deshidratarea hipernatremică apare când se pierde o cantitate mare de apă liberă (diabet insipid,
pierdere de lichide hipotone). Uneori poate fi consecinţa unor intervenţii terapeutice: rehidratare cu
soluţii inadecvate (pacienţi cu gastroenterită trataţi cu soluţii bogate în sare), aport scăzut de lichide
(sugar cu diaree căruia nu i se administrează lichide datorită apariţiei vărsăturilor).
Deshidratarea hipernatremică poate determina complicaţii neurologice semnificative: hemoragii,
tromboze. Acestea par să fie secundare trecerii apei din celulele creierului în lichidul extracelular
hiperton. Trecerea apei din spaţiul intracelular în spatiul extracelular protejează volumul intravascular.
Adesea simptomatologia este mai puţin evidentă comparativ cu deshidratarea hipotonă (diureza poate
fi păstrată şi tahicardia este moderată).
Pacienţii cu deshidratare hipertonă prezintă febră, letargie/iritabilitate, hipertonie/hiperreflexie.
Scăderea rapidă a osmolarităţii extracelulare în timpul corectării hipernatremiei determină trecerea
apei din spaţiul extracelular în celulele creierului producând edem cerebral, convulsii.
3. Examene de laborator
În SDA se efectuează hemograma, evaluarea echilibrului acidobazic (Astrup), ionograma,
glicemia, ureea.
4. Tratament
SDA uşoară/moderată: se recomandă rehidratare orală sau pe sondă nazogastrică (vezi capitolul
Diareea acută).
SDA severă
Obiectivele tratamentului sunt: refacerea volemiei, refacerea volumului lichidului interstitial,
menţinerea hidratării prin înlocuirea pierderilor [7].
Pentru refacerea volemiei se administrează ser fiziologic 20 ml/kg în 10-15 min [2,3,4,6]. Se poate
repeta până când se consideră că s-a refăcut volemia (max 60 ml/kg).
În următoarele 24-48 ore se corectează deficitul şi se administrează necesarul de lichide și
electroliţi. Necesarul de lichide la copil se calculează după metoda Holliday-Segar (tabel 3).
Tabelul 3, Determinarea necesarului de lichide la copil după metoda Holliday- Segar
Greutate Necesar lichide/zi
< 10kg 100 ml/kg
11-20 kg 1000 ml+50 ml/kg pentru fiecare kg între11-20 kg
> 20 kg 1500 ml + 20 ml pentru fiecare kg peste 20 kg
Pentru a realiza soluţia care va fi perfuzată se utilizează glucoză 5%, clorura de sodiu. Se adaugă
clorură de potasiu 20 mmol/l după reluarea diurezei. Corectarea acidozei se face administrând
bicarbonat de sodiu.
Au fost propuse mai multe scheme de rehidratare [2,3,6]:
• se administrează 50% din pierderi în 4 ore și 50% din pierderi + necesarul în următoarele
20 ore;
• se pot administra 50% din pierderi în primele 8 ore, 50% în următoarele 16 ore; se adaugă
necesarul de apă și electroliţi/24ore.
303
În ultimii ani majoritatea autorilor recomandă rehidratare mai rapidă şi utilizarea soluţiilor cu
concentraţie mai mare de sodiu [7,8,9].
• refacerea volemiei cu soluție izotonică salină 10-20 ml/kg urmată de continuarea rehidratării
pe cale orală;
• rehidratare rapida pe cale endovenoasă inclusiv la pacienţii cu deshidratare moderată (de
exemplu 20 ml/kg/oră soluţie salină + 2,5% glucoză în interval de 2 ore) urmată de rehidratare
orală.
În deshidratarea hiponatremică deficitul de sodiu se calculează utilizând urmatoarea formulă:
Deficit sodiu = 0,6 x G x (Na+d - Na+i)
- unde Na+d = valoarea sodiului dorită şi Na+i valoarea iniţială a sodiului
Se corectează cel mult 12 mEq/l în 24 ore. Corectarea rapidă are risc de mielinoză pontină
centrală.
În deshidratarea hipernatremică concentraţia sodiului seric trebuie să scadă cu cel mult

12 mEq/l în 24 ore. În formele severe corectarea hipernatremiei se face în 3-4 zile. Ritmul rehidratării
este mai lent comparativ cu rehidratarea recomandată în deshidratarea hiponatremică; nu se recurge la
ritm rapid în primele 8 ore.
Rehidratarea pe cale endovenoasă este continuată cu rehidratarea pe cale orală cât de repede se
poate.
Bibliografie
1. Greenbaum LA Electrolyte and Acid Base Desorders In Kliegman RM, Stanton BMD, Geme JS, Schor NF
editors Nelson Textbook of Pediatrics 20th edition Elsevier 2015.
2. Saulnier JP Deshydration chez le nourrisson In Pediatrie 3e edition Ellipses 2013
3. Greenbaum LA Electrolyte and Deficit Therapy In Kliegman RM, Stanton BMD, Geme JS, Schor NF
editors Nelson Textbook of Pediatrics 20th edition Elsevier 2015.
4. Guarino A, Ashkenazi S, Gendrel D et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and
Nutrition; European Society for Pediatric Infectious Diseases. European Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-
based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2014 Jul; 59(1):132-52.
5. Holliday MA, Ray PE, Friedman AL Fluid therapy for children: facts, fashions and questions. Arch Dis
Child. 2007 Jun; 92(6):546-50.
6. National Clinical Guideline Centre. IV Fluids in Children: Intravenous Fluid Therapy in Children and
Young People in Hospital.London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2015 Dec
7. Freedman SB, Parkin PC, Willan AR, Schuh S. Rapid versus standard intravenous rehydration in paediatric
gastroenteritis: pragmatic blinded randomised clinical trial. BMJ. 2011 Nov 17;343:d6976.
8. Janet S, Molina JC, Marañón R, García-Ros M. Effects of Rapid Intravenous Rehydration in Children With
Mild-to-Moderate Dehydration. Pediatr Emerg Care. 2015 Aug;31(8):564-7.
9. Wang J, Xu E, Xiao Y. Isotonic versus hypotonic maintenance IV fluids in hospitalized children: a meta-
analysis. Pediatrics. 2014 Jan;133(1):105-13.
304
DIAREA CRONICĂ ȘI SINDROMUL DE MALABSORBȚIE

Victoria Hurduc
Incadrare nosologică
1. Diareea cronică este un semn/simptom digestiv caracterizat prin modificarea pattern-ului
scaunului (frecvență, volum, consistență, aspect etc), timp de peste 2-3 săptămâni, cu impact
nutrițional variabil. Practic, diareea cronică semnifică eliminarea unor scaune anormal de frecvente
(peste 3-5/24 ore), de consistență scăzută, neformate (apoase sau care preiau forma recipientului de
colectare), cu volum crescut (peste 30 g/kg/24 ore sau peste 200 g/24 ore) și o durată de evoluție de
peste 2-3 săptămâni. Diareea cronică este o tulburare digestivă dificil de încadrat, care poate fi
determinată de un spectru larg de afecțiuni (organice/funcționale), cu mecanisme fiziopatologice
multiple (osmotic, secretor, inflamator, malabsorbția acizilor biliari și a grăsimilor, alterarea
transportului enterocitar al electroliților/anionilor, perturbarea timpului de tranzit intestinal, poluarea
bacteriană intestinală, alterarea permeabilității intestinale)1.
În funcție de aspectul macroscopic al scaunului, diareea cronică poate fi clasificată în 3 grupe,
respectiv: diareea apoasă, diareea grăsoasă și diareea inflamatorie sau exudativă (puroi sau sânge
ocult sau franc). La rândul ei, diareea apoasă prezintă 2 subtipuri distincte: diareea osmotică (indusă
de prezența intraluminală a macronutrienților neabsorbiți și/sau insuficient digerați sau a solviților
neabsorbabili exogeni - laxative osmotice, antiacide, sorbitol care conduc la creșterea presiunii osmo-
tice intraluminale) și diareea secretorie (indusă de substanțe “secretagoge” exogene/endogene care
stimulează secreția activă la nivelul enterocitelor nediferențiate din criptele intestinale). Cele 2 sub-
tipuri de diaree apoasă (osmotică și secretorie) pot fi diferențiate prin răspunsul la suprimarea
alimentației orale timp de 24 de ore (cu asigurarea hidratării parenterale). Persistența diareei după
repausul alimentar susține originea secretorie, determinată de activitatea inflamatorie a unui factor
exogen/endogen, de natură variată (infecțioasă, metabolică, anatomică sau microanatomică), în timp
ce remiterea sa după post pledează pentru tipul osmotic (tabelul 1). Diareea din cadrul sindromului de
intestin iritabil poate fi considerata un subtip al diareei apoase osmotice, cu caracter functional,
ameliorata de repaosul alimentar si cel nocturn si asociata unui tranzit intestinal accelerat.
Măsurarea osmolarității scaunului și determinarea „găurii” osmotice confirmă caracterul osmotic
sau secretor al diareei cronice. O lacună/gaură osmotică mare (> 125 mOsm/kg) pledează pentru tipul
osmotic, în timp ce valoarea scăzută (< 50 mOsm/Kg) pentru tipul secretor. Lacuna osmotică se
calculează cu ajutorul următoarei formule:
290-2 x (suma concentrației fecale a sodiului și a potasiului).
Diareea cronică din foarte multe afecțiuni, prezintă mecanisme patogenice multiple.
Între diareea cronică și malabsorbție există o relație ambivalentă. Diareea cronică poate determina
un sindrom de malabsorbție și totodata poate constitui o formă de manifestare a acestuia, cu toate că,
nu toate sindroamele de malabsorbție evoluează cu diaree cronică (îndeosebi în cazul celor specifice
unui micronutrient).
2. Sindromul de malabsorbție este o condiție clinică caracterizată prin oprirea trecerii normale, din
lumenul intestinal către circulația sanguină sau limfatică, a unuia sau mai multor principii nutritive (ma-
cronutrienți: proteine, glucide, lipide și micronutrienți: minerale și vitamine) sau a unui produs de
degradare a acestora. Termenul de malabsorbție presupune existența tulburărilor de utilizare a nutrien-
ților ingerați. Sindromul de malabsorbție poate fi determinat de un spectru larg de afecțiuni (peste 100 de
cauze), digestive (intestinale sau extraintestinale) și extradigestive, congenitale sau dobândite. Din punct
de vedere fiziopatologic, indiferent de etiologia sa, sindromul de malabsorbție implică grade variabile de
maldigestie și malabsorbție.
305
Tabelul 1. Diareea cronică - diagnostic diferențial (adaptat după Abdulah M, Firmansyah M Adi, 2013)
Diareea inflamatorie sau
Diareea apoasă Diareea grăsoasă
exudative
SECRETORIE SINDROM DE • Bolile inflamatorii intestinale
• Enterotoxine bacteriene MALABSORBȚIE cronice
• Malabsorbția acizilor biliari • Boala celiacă - Boala Crohn
• Boala Crohn (ileocolita • Parazitozele intestinale - Colita ulcerativă
precoce) neinvazive (Giardia) - Diverticulita
• Endocrinopatiile • Sindrom de intestin scurt - Jejunoileita ulcerativă
(hipertiroidism) • Sindrom de poluare bacteriană • Colita pseudomembranoasă cu
• Colita microscopică intestinală (> 100.000 bact/ml) Clostridium difficile
• Tumorile endocrine (vipom, • Ischemia mezenetrică • Infecțiile bacteriene invazive
gastrinom, tumorile • Tulburări de drenaj limfatic (yersinioza, tuberculoza)
carcinoide etc) (limfangiectazia intestinală, • Infecțiile parazitare invazive
• Laxativele neosmotice insuficiența cardiacă conges- (Entamoeba hystolitica)
(senna, docusat de Na) tivă, unele limfoame etc) • Infecțiile virale ulcerative
• Postchirurgical (rezecție • Diareea post rezecție (virusul cytomegalic, virusul
intestinală, colecistectomie, intestinală herpes simplex)
gastrectomie) • Sprue tropical • Colita de iradiere
• Vasculită. • Medicație (orlistat) • Anumite neoplazii
OSMOTICĂ • Malabsorbția carbohidraților - carcinomul colonic
• Malabsorbția hidrocarbona- • Amiloidoza - limfomul
telor (lactoza, fructoza) • Boala Whiple. - adenocarcinomul.
• Boala celiacă MALDIGESTIA
• Laxativele osmotice și • Insuficiența pancreasului
antiacide exocrin (Fibroza chistică a
• Zaharurile alcoolice pancreasului)
(sorbitol, xylitol, manitol). • Bolile hepatobiliare
FUNCȚIONALĂ • Anomaliile acizilor biliari
• Sindromul de intestin iritabil • Anomaliile evacuării gastrice.
(hipermotilitate, volume mici,
ameliorare nocturnă și după
post).
Digestia este un proces complex inițiat la nivelul cavității bucale și finalizat la nivelul colonului,
de transformare a alimentelor ingerate în principii nutritive absorbabile, alcătuit din 2 componente:
digestia intraluminală și cea parietală. Termenul de maldigestie semnifică alterarea transformării
alimentelor ingerate în principii nutritive absorbabile, prin perturbarea digestiei intraluminale și/sau a
celei parietale.
Digestia intraluminală presupune integritatea morfo-funcțională a tractului digestiv și a glandelor
anexe, fiind asigurată de secrețiile digestive (salivară, gastrică, pancreatică și biliară) precum și de
flora microbiană intestinală normală. În condiții fiziologice, 90-95% dintre procesele digestiei
intraluminale sunt asigurate de secreția pancreasului exocrin, astfel încât scăderea funcției pancreatice
sub 15-20% din capacitatea normală, determină maldigestia principiilor nutritive de bază (lipide,
proteine, glucide), cu steatoree (scaune grăsoase, voluminoase, neformate, lucioase, fetide). Flora
intestinală normală constituie o biomasă metabolic activă, alcătuită din 1012-14 microorganisme
(aproximativ 1.000 de specii, dintre care peste 600 cultivabile), cu densitate progresiv crescătoare
către colon și un genom de 150 de ori mai mare decât cel uman. În condiții fiziologice, microbiomul
uman este definit printr-un echilibru ecologic (eubioza), în cadrul căruia intestinul subțire proximal
este steril sau conține flora de tip „orofaringian”. Alterarea compoziției microbiotei (disbioză/
dismicrobism) conduce la popularea intestinului subțire proximal cu floră de „tip fecal”, cu
deconjugarea sărurilor biliare, malabsorbția lipidelor și inflamație (eliberare locală de toxine).
306
În condiții fiziologice, digestia parietală este dependentă de integritatea morfofuncțională a

platoului striat enterocitar, motilitatea intestinală normală și suprafața funcțională intestinală.
Termenul de malabsorbție semnifică alterarea absorbției propriu-zise a principiilor nutritive
(pătrunderea în enterocit, transformările metabolice intracelulare și eliberarea produșilor de absorbție
în circulația sanguină/limfatică). Malabsorbția poate fi generalizată cu interesarea tuturor principiilor
nutritive ingerate (boala celiacă, sindromul de intestin scurt) sau poate fi specifică unui nutrient
(macro-/micronutrient). Consecințele clinice variază în funcție de tipul și severitatea afecțiunii primare
și poate reprezenta o componentă a numeroase afecțiuni pediatrice. În general, lanțul fiziopatologic al
malabsorbției generalizate este inițiat de pierderea digestivă a lipidelor, exprimată clinic prin apariția
semnelor de carență lipidică (steatoree, malnutriție calorică), urmată de cea a carenței proteinelor
(edeme, hipotrofie musculară, malnutritie proteincalorica, hepatomegalie, osteoporoza, atrofie vilozi-
tară și maldigestie prin deficit enzimatic enterocitar) și respectiv a vitaminelor lipo- si hidrosolubile A,
D, E, K, B12 etc.
Malabsorbția generalizată evoluează cu o triadă clinică caracteristică: diaree cronică cu
steatoree, hipotrofie ponderală (G ≤ 80% față de cea corespunzătoare vârstei, perimetrul braț mediu
≤ 13 cm, dincolo de vârsta de 1 an) și abdomen destins de volum (prin hipomotilitate și dismicrobism
intestinal). Practic, majoritatea sindroamelor de malabsorbție prezintă un substrat fiziopatologic
complex care asociază grade variabile de maldigestie și malabsorbție, prototipul clasic al maldigestiei
fiind reprezentat de fibroza chistică a pancreasului, iar cel al malabsorbției de enteropatia glutenică.
Se cunosc peste 100 de cauze ale sindromului de malabsorbție care pot fi sistematizate în diferite
moduri (patogenic, etiologic, aspectul scaunului etc). În raport cu aspectul scaunului, sindromul de
malabsorbție poate fi de 3 tipuri: cu scaune apoase, grăsoase sau normale (tabelul 2).
Tabelul 2. Clasificarea sindromului de malabsorbție. Aspectul scaunului

MALABSORBȚIA CU SCAUNE
Grăsoase Apoase Normale
• Fibroza chistică • Malabsorbția • Malabsorbția vitaminei B12
• Boala celiacă hidrocarbonatelor (sindrom Imerslund-Najman
• Sindromul de intestin scurt - deficitul dizaharidazic Grasbeck)
• Colestazele hepatice (lactază, sucraza- • Malabsorbția acidului folic
• Pancreatita cronică izomaltază) (congenitală/dobândită)
• Sindrom de poluare - malabsorbția selectivă • Hipomagniezemia primară
bacteriană intestinală a glucozei/galactozei • Malabsorbția aminoacizilor
• Sindrom Schwachmann- • Intoleranța la proteinele monocarboxilici (boala Hartnup)
Diamond laptelui de vacă/alte • Malabsorbția metioninei
• Limfangiectazia intestinală alergii alimentare • Boala scutecelor albastre
(congenitală/dobândită) • Gastroenterita eozinofilică (malabsorbția triptofanului) etc.
• Abetalipoproteinemia/Bassen- • Giardiaza
Kornzweig (acantocitoză, • Deficitul congenital de
ataxie, retinita) enterokinaza
• Anomaliile acizilor biliari (de • Sd Wiskott-Aldrich
sinteză/malabsorbție) (trombocitopenie,
• Acrodermatita enteropatică imunodeficiență, dermatită
(malabsorbția Zn) atopică)
• Boala Anderson (retenția • Diareea clorată congenitală
chilomicronilor) • Diareea sodată congenitală
• Boala Whipple • Atrofia microvilozitară
• Medicamentoasă (neomicină, congenitală.
colestiramină, metotrexat).
307
Malabsorbția cu scaune apoase

Poate fi determinată de un spectru larg de afecțiuni, dintre care cele mai frecvente sunt:
malabsorbția hidrocarbonatelor prin deficit dizaharidazic, intoleranța la proteinele laptelui de vacă/alte
alergii alimentare, gastroenterita eozinofilică, giardiaza etc.
1. Malabsorbția hidrocarbonatelor prin deficit dizaharidazic (lactază, sucrază, izomaltoză,
trehalază) se caracterizează prin manifestări paroxistice declanșate de ingestia dizaharidului (lactoza
din lapte și derivatele lactate, sucroza-izomaltoza din zahăr și cartofi și trehaloza din ciuperci), care
sugerează relația cauzală și implicit orientează diagnosticul.
Dizaharidazele sunt enzime situate la nivelul platoului striat enterocitar care asigură hidroliza
oligo- și dizaharidelor în monozaharidele componente, absorbabile (digestie parietală). Deficitele
diharidazice pot fi primare/secundare, totale/parțiale. Dizaharidele nescindate cresc osmolaritatea
intestinului subțire cu diaree osmotică consecutivă, stimulează osmo- și chemoreceptorii sistemului
enterochromaphin-like cu hiperperistaltism și aflux de apă (colici abdominale, borborisme și
meteorism abdominal), iar cele ajunse la nivelul colonului sunt transformate de flora de fermentație,
cu eliberare de acizi grași cu lanț scurt (propionic, butiric și acetic) și gaze (H2, CO2, CH4).
Tabloul clinic al malabsorbției hidrocarbonatelor prin deficit dizaharidazic se caracterizează prin
manifestări clinice precoce postingestie, conform secvenței: dureri abdominale colicative, borborisme,
emisie de scaune explozive, neformate, acide și manifestări clinice cu debut semitardiv, frust
(îndeosebi în deficitele enzimatice parțiale), sub formă de sindrom ileo-pelvin (durere/tensiune în
hipogastru și fosa iliacă stânga, cu debut la 3-4 ore după ingestie) sau manifestări similare sindromului
de intestin iritabil.
Intoleranța la lactoză este determinată de deficitul congenital, primar sau secundar de lactază,
dizaharidază intestinală care scindează lactoza, principalul hidrocarbonat din lapte, în monozahari-
dele componente (glucoza și galactoza). Activitatea lactazei se modifică de-a lungul existenței umane.
Aceasta este detectabilă după 8 săptămâni de gestație, prezentând un nivel maxim la sfârșitul sarcinei,
urmat de un declin progresiv (hipolactazie), până la un nivel de 5-10% din valoarea inițială, înregistrat
în intervalul de vârstă cuprins între 3-6 ani. Nivelul rezidual al lactazei este stabilit genetic și se
caracterizează printr-o mare variabilitate interetnică, corelată cu obiceiurile alimentare și alți factori de
mediu (malnutriția, infecțiile intestinale etc). Hipolactazia prezintă 3 forme distincte:
- deficitul congenital de lactază cu debut precoce neonatal, corelat cu creșterea progresivă a
aportului de lapte (indiferent de tipul alimentației: naturală sau artificială). Intoleranța congenitală la
lactoză prin deficit parțial/total de lactază este o afecțiune ereditară rară, cu transmitere autosomal
recesivă (2q21) și potențial evolutiv sever, în absența restricției laptelui din alimentație (formule
dietetice delactozate). Tabloul clinic se caracterizează prin diaree apoasă severă corelată cu
administrarea alimentației orale, asociată cu deshidratare acută, alcaloză, malnutriție și deces în
absența diagnosticului și a instituirii măsurilor terapeutice adecvate.
- deficitul congenital/primar de lactază cu debut tardiv (nepersistența lactazei) este o condiție
ereditară autosomal recesivă caracaterizată prin declinul fiziologic al activității lactazei, cu debut după
vârsta de 2-3 ani, care afectează 50-70% din populația globului. Scăderea sintezei enzimatice (ne-
persistența lactazei) este condiționată genetic de polimorfismele punctiforme C/T 13910, respectiv:
• genotipul homozigot CC 13910 se asociază cu hipolactazia cu debut tardiv (ne-persistența
lactazei) evidențiată la aproximativ 70% din populația globului;
• genotipul homozigot TT 13910 codifică persistența lactazei (≈ 30%);
• genotipul heterozigot CT 13910 - predispune la expresia unor nivele intermediare de lactaza.
Prin urmare, atât persistenta lactazei cât și ne-persistența lactazei asociată malabsorbției lactozei
sunt fenotipuri umane normale. Hipolactazia primară cu debut tardiv determină malabsorbția lactozei
care este simptomatică doar la aproximativ o treime dintre „malabsorberi”2.
Formele simptomatice de malabsorbție a lactozei sunt denumite - intoleranța la lactoză și asociază
manifestări gastrointestinale corelate cu ingestia laptelui (greața, dureri abdominale colicative
308
frecvent periombilicale sau localizate în etajul abdominal inferior, meteorism, diaree apoasă, vărsături
etc), dar și manifestări sistemice (cefalee, vertij, scăderea capacității de concentrare, tulburarea
memoriei pe termen scurt, dureri musculare și articulare, astenie, manifestări cutanate alergice,
tulburări de ritm cardiac, ulcerații la nivelul cavității bucale, dureri de gât, polakiurie, falimentul
creșterii etc) care impun excluderea alergiei la proteinele laptelui de vacă, identificată la aproximativ
20% dintre pacienții cu simptome sugestive pentru intoleranță la lactoză. În general, simptomele
intoleranței la lactoză nu apar decât atunci când activitatea lactazei este sub 50%. Variabilitatea
manifestărilor clinice depinde de nivelul individual de lactoză care poate fi tolerat de fiecare persoană,
de osmolaritatea și cantitatea de grăsimi din alimentele ingerate (care reduc evacuarea gastrică și
implicit severitatea simptomelor induse de lactoză), de sensibilitatea la distensie abdominală și
tranzitul intestinal. În anumite cazuri, motilitatea gastrointestinală poate fi redusă, probabil datorită
creșterii producției de metan, astfel încât subiecții pot prezenta constipație în loc de diaree apoasă.
Copiii, în special cei cu vârsta sub 2 ani, pot prezenta deshidratare hipernatremică, favorizată de
metodele inadecvate de rehidratare.
- deficitul secundar de lactază (intoleranța secundară la lactoză) este determinat de un spectru
larg de afecțiuni care evoluează cu atrofie vilozitară:
• gastroenterita acută virală/bacteriană severă; sindromul postenteritic;
• enteropatia glutenică; intoleranța tranzitorie la gluten;
• malnutriția proteincalorică severă; giardiaza;
• boala Crohn, sprue tropical;
• gastroenterita eozinofilică; enteropatia autoimună, sindrom de imunodeficiență;
• abetalipoproteinemia, enterita de iradiere etc.
Tabloul clinic asociază manifestările afecțiunii de bază cu cele ale intoleranței la lactoză, iar
examenul histopatologic relevă leziuni mucosale variabile în funcție de substratul etiologic.
Diagnosticul intoleranței la lactoză presupune corelarea datelor anamnestico-clinice (relație
cauzală?) cu datele paraclinice evocatoare, respectiv:
- pH-ul acid al scaunului (sub 4,5);
- creșterea substanțelor reducatoare în scaun (acid lactic peste 200 mg/100 g materii fecale);
- testul toleranței la lactoză (administrarea lactozei à jeun, în cantitate de 2 g/kg corp
evidențiază o curba glicemică plată la 30 și 60 minute), sensibilitate și specificitate reduse;
- testul respirator cu hidrogen (creșterea concentrației hidrogenului în aerul expirat cu cel puțin
20 ppm, în primele 3 ore după administrarea lactozei à jeun);
- examenul histoenzimatic (metoda diagnostică de referință) și histopatologic al mucoasei
jejunale (care permite diferentierea intolerantei primare de cea secundară);
- genotiparea toleranței la lactoză apreciată „doar” ca test de excludere, deoarece nu se poate
indica vârsta la care un copil cu genotip homozigot CC începe să prezinte declinul expresiei
lactozei (variabil în funcție de factori individuali: dietetici, psihologici, timpul de tranzit
orocecal, distribuția și capacitatea de fermentație a florei intestinale etc)3. Nerecomandat în
deficitul secundar de lactoză.
Intoleranța la lactoză este relativ frecvent confundată cu alergia la proteinele laptelui de vacă
(APLV), cele 2 afecțiuni fiind declanșate de lapte, aliment de bază pentru dieta copiilor, cu valoare
biologică înaltă. Ambele afecțiuni sunt reacții adverse alimentare asociate ingestiei de lapte, dar cu
mecanism diferit: ne-imun în intoleranța la lactoză și respectiv imun în APLV (reacție alergică de tip
IV mediată de limfocitele T). APLV este cea mai frecventă alergie alimentară a copiilor mici, care
afectează 2-7,5% dintre copiii cu vârsta mai mică de 3 ani, cu un vârf al incidenței la vârsta de 3 luni,
în timp ce intoleranța la lactoză afectează mai frecvent copiii mari și adulții. Ambele afecțiuni pot
evolua cu manifestări clinice digestive asemănătoare, precum greața, durerile abdominale colicative,
diareea apoasă, dar 50-70% dintre pacienții cu APLV prezintă manifestări cutanate, frecvent sub
forma de dermatită atopică și 20-30% prezintă manifestări respiratorii particulare (bronhospasm). Unii
309
pacienți prezintă reflux gastroesofagian, esofagită/gastroenterită eozinofilică, colită alergică care

determina malabsorbție și malnutriție.
Tabelul 3 înfățișează principalele trăsături definitorii ale celor două afecțiuni.4
Tabelul 3. Trăsăturile definitorii ale intoleranței la lactoză și alergiei la proteinele laptelui de vacă
(adaptat după Rangel AH do Nascimento et al., 2016)
Intoleranța la lactoză Alergia la proteinele laptelui
de vacă
Definiție Digestie și absorbție dificilă a lactozei Reacție alergică - față de una
sau mai multe proteine din
laptele de vacă
Vârsta de Mai frecventă la adulți, tendință naturală de a Mai frecventă la copii,
debut se dezvolta odată cu înaintarea în vârstă îndeosebi la sugari
Manifestări Diaree, dureri abdominale colicative, Vărsături, colici abdominale,
clinice meteorism, greața, la câteva minute sau ore constipație, scaune
după ingestia alimentelor cu lactoză sanguinolente, tulburări de
creștere, reflux gastroesofagian,
dermatita atopică, astm, rinita,
cu evoluție la câteva minute sau
zile după ingestia laptelui
Prognostic Evoluție temporară/permanentă majoritatea 50% din cazuri evoluează
subiecților pot tolera cantități mici de lactoza favorabil către vârsta de 12 luni
(5-12 g/zi). și 90% către vârsta de 3 ani.
Managementul intoleranței la lactoză variază în funcție de forma clinică și presupune măsuri

dietetice (de excludere sau de reducere a aportului de lactoză) și terapie medicamentoasă. Intoleranța
ereditară la lactoză cu debut precoce (deficitul congenital de lactoză) este o condiție amenințătoare de
viață datorită riscului de deshidratare severă, care impune rehidratare parenterală și înlocuirea laptelui
(uman sau formulă) din alimentație cu o formule dietetice delactozate larg disponibile în prezent.
Intoleranța ereditară la lactoză cu debut tardiv și scăderea progresivă a acitivității lactazice se
caracterizează prin persistența toleranței față de cantități mici de lactoză, cuprinse în majoritatea
cazurilor între 7-12 g de lactoză/zi (echivalentul a 250 ml lapte/1 iaurt), motiv pentru care nu se
recomandă excluderea lactozei, ci doar reducerea aportului zilnic.
În general, produsele lactate fermentate (iaurtul/brânza) sunt mai bine tolerate decât laptele, mai
ales dacă sunt administrate la sfârșitul mesei, asociate unor alimente cu un conținut mai mare de
grăsimi. Pe termen lung, restricția produselor lactate se poate asocia cu scăderea aportului de calciu,
fosfor și vitamine și diminuarea densității osoase. Produsele lactate reprezintă o sursă majoră de
calciu (250 ml lapte integral - 285 mg calciu/250 ml lapte degresat - 349 mg calciu; 200 g iaurt
integral - 420 mg calciu; brânza cedar 30 g - 260 mg calciu). Ghidurile actuale recomandă un aport
zilnic de calciu de 1.300 mg la adolescenți și 1.000 mg pentru adulți (aproximativ 3 căni de lapte/zi).
Aportul suplimentar enzimatic de lactază de origine neumană se administrează înaintea servirii
meselor care conțin lactate și poate fi completat cu probiotice (bacterii producătoare de acid lactic pre-
cum: Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus). Dacă manifestările digestive persistă se reco-
mandă un trial cu o dietă (FODMAP) cu aport redus de oligo-, di- și mono-zaharide fermentabile și
polioli, care ameliorează simptomatologia de tip sindrom de intestin iritabil - forma cu diaree, în 86%
din cazuri.
310
2. Malabsorbția cu scaune grăsoase

Fibroza chistică/mucoviscidoza
Fibroza chistică (FC) este cea mai frecventă boală ereditară a rasei albe (1 caz/2.000 până la 3.000
nou-născuți vii), cu potențial evolutiv sever (durata medie actuală de supraviețuire de aproximativ 39
ani, față de durata medie de câțiva ani înregistrată după descrierea FC, realizată de Fanconi în anul
1938). FC este o boală ereditară, autosomal recesivă (AR), monogenică, multisistemică, cu un spectru
larg de manifestări clinice, de severitate variabilă, care în forma clinică clasică/tipică asociază boală
pulmonară obstructivă cronică, insuficiența pancreasului exocrin, anomalii ale aparatului reprodu-
cător masculin și concentrații anormal de crescute ale clorului și sodiului în sudoare. Extinderea
screening-ului neonatal a condus la creșterea semnificativă a prevalenței FC prin depistarea formelor
ușoare, limitate la un organ/sistem și a celor asimptomatice. Fibroza chistică este o exocrinopatie
generalizată determinată de mutațiile unei gene situată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q31),
responsabilă de codificarea sintezei unei proteine membranare, dispusă la nivelul polului apical al ce-
lulelor epiteliale secretoare și absorbtive din căile respiratorii, pancreas, căile biliare, intestin, glandele
sudoripare și vasele deferente, denumită CFTR (cystic fibrosis transmembranar regulator). CFTR este
o proteină membranară ce funcționează ca un canal de clor, AMPc-dependent, cu rol esențial în
transportul ionilor. Absența sau disfuncția CFTR determină alterarea transportului de clor la nivelul
epiteliului secretor al glandelor mucoase, care rămâne impermeabil pentru clor cu scăderea secreției de
sodiu și apă și elaborarea unei secreții anormal de vâscoase, care obstruează lumenele glandelor
mucoase (bronșice, pancreatice, biliare, intestinale și reproducatoare), în timp ce glandele seroase,
îndeosebi cele sudoripare produc o secreție anormal de bogată în Cl- și Na+, în condițiile unei
morfologii normale. Până în prezent au fost identificate peste 1700 de mutații ale genei CFTR
organizate în 5-6 clase, în funcție de tipul anomaliei CFTR codificat (deficit de sinteză, caracter
disfuncțional sau nefuncțional), formele severe de boală fiind corelate predominant cu mutațiile din
clasele I, II și III.
Cea mai frecventă mutație a genei CFTR apreciată drept anomalia genetică de bază din formele
clasice de FC este mutația ∆F508 (deleția fenilalaninei la nivelul codonului 508) cu absența sau
disfuncția severă a canalelor de clor. Homozigoții ∆F508 dezvoltă insuficiență pancreatică precoce în
99% din cazuri, asociată cu un spectru larg de manifestări pulmonare, infertilitate masculină și testul
sudorii pozitiv. Heterozigoții ∆F508 cu o prevalență la rasa albă de aproximativ 3% se caracterizează
printr-o funcție normală a pancreasului exocrin. Relația dintre genotipul și fenotipul fibrozei chistice
rămâne o problemă controversată datorită numărului mare de mutații care afectează gena CFTR și a
influenței factorilor de mediu (infecțiile virale sau bacteriene, fumatul activ sau pasiv, suportul
nutrițional sau complianța la tratament). Demonstrarea numărului de mutații ale genei CFTR asigură
predicția, cel mult probabilă a prognosticului individual.
Tabloul clinic din fibroza chistică se caracterizează printr-o mare variabilitate a vârstei de debut
și a manifestărilor clinice, corelată cu severitatea anomaliilor genetice (tabel 4). Absența sau localiza-
rea anormala intracelulara a CFTR, precum și disfuncția CFTR determină boala pulmonară cronică,
caracterizată prin cicluri de inflamație și infecție, cu evoluție posibilă spre insuficiență respiratorie,
obstrucție intestinală, insuficiență pancreatică și hepatopatie5. Insuficiența pancreasului exocrin și
scăderea concentrațiilor intraluminale a acizilor biliari conduce la malabsorbția substanțelor nutritive
ingerate cu diaree, steatoree și falimentul creșterii. Tradițional, majoritatea subiecților cu fibroză
chistică erau diagnosticați după debutul manifestărilor clinice tipice.
311
Tabelul 4. Fibroza chistică - Manifestări clinice (adaptat după Katkin JP et al., 2016)
MANIFESTĂRI CLINICE
Sinopulmonare Gastrointestinale, nutriționale Diverse
• Tuse cronică • Insuficiență pancreatică • Genitourinare
• Rinosinuzita cronică • Ileus meconial - absența vaselor
• Wheezing recurent • Colestaza neonatală deferente
• Bronșiectazie • Volvulus în perioada fetală - infertilitate masculină
• Hemoptizie • Prolaps rectal - diminuarea fertilității
• Colonizare cu stafilococ sau • Sindromul obstructiv feminine
pseudomonas aeruginosa intestinal distal - menopauza precoce
• Aspergiloza • Pancreatita acută recurentă • Diverse
bronhopulmonară • Pancreatita cronică − edeme
• Polipoza nazală idiopatică − diateza hemoragică
− pseudotumor cerebri
• Surditate de transmisie • Deshidratare hipotonă
− osteoporoză
• Hipocratism digital • Ciroza biliara focală
− cord pulmonar cronic
• Infecții cu mycobacterii • Steatoza hepatică
atipice • Atrofie colecistică
• Insuficiență respiratorie • Litiază biliară/salivară
cronică • Reflux gastroesofagian
• Colonopatie fibrozantă
• Poluare bacteriană
intestinală
• Malnutriție
• Dermatită prin deficit de
zinc, acizi grași
• Diabetul asociat - FC
• Deficiențe vitaminice
Extinderea recentă a programelor de screening neonatal a condus la creșterea dramatică a

numărului de cazuri asimptomatice (de la 10% în anul 2001, până la 63% în anul 2014) astfel încât
screening-ul neonatal a fost comparat cu un adevărat „schimbător de joc”.6
Fibroza chistică poate debuta precoce, cu manifestări prenatale care impun screening-ul
purtătorilor (peritonita meconială, dilatația sau hiperecogenicitatea intestinului) sau postnatal la sugari
și copiii mici. Principalele manifestări precoce ale fibrozei chistice sunt reprezentate de:
- ileusul meconial, prezent la 10-20% dintre nou-născuții cu FC (absența eliminării meconiului
în primele 48-72 de ore de viața extrauterină determinată de obstructia ileonului distal). Ileusul
meconial poate fi asociat cu diferite mutații ale genei CFTR și în 40% din cazuri evoluează cu
perforație sau atrezie jejunală sau ileală;
- icterul colestatic neonatal (sindrom de bilă groasă);
- edeme în primele luni de viață;
- diateza hemoragică;
- bronhopneumopatia obstructivă (wheezing-ul recurent);
- eșecul creșterii determinat de insuficiența pancreasului exocrin;
- prolapsul rectal recurent (prezent la aproximativ 22% dintre copiii mici cu FC, cu o incidență
maximă între 6 luni-3 ani, poate constitui prima formă clinică de manifestare);
- episoade de deshidratare hipotonă.
312
Manifestările respiratorii din fibroza chistică debutează de obicei în primul an de viață (80% din
cazuri), în condițiile unui arbore bronșic cu structură normală în momentul nașterii.
Substratul fiziopatologic al manifestărilor respiratorii este reprezentat de secreția unui mucus
vâscos de către celulele Goblet care determină obstrucția electivă a bronhiilor distale cu un tablou
clinic de bronhopneumopatie obstructivă cu evoluție lent progresivă spre insuficiență respiratorie
cronică și suprainfecție supraadaugată cu afectare alveolară secundară (condensare, abces, fibroză)
determinată în mod selectiv de selecționarea unor germeni rezistenți, îndeosebi de: Staphylococcus
aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa și destul de frecvent de Aspergillus
fumigatus. Obstrucția bronșiilor distale și afectarea clearance-ului mucocilar creează condiții propice
pentru dezvoltarea infecției care întreține staza și determină cercul vicios: staza - infecție - stază.
Incidența bolii pulmonare crește și se agravează cu vârsta (prevalența dopurilor de mucus fiind
raportată în aproximativ 70% din cazuri la sugarii mai mici de 4 luni și respectiv în 96% la copiii în
vârstă de peste 2 ani). Manifestările respiratorii tipice includ tusea cronică, frecventă, chintoasă/
productivă, nocturnă și wheezing-ul recurent.
Testele de explorare funcțională respiratorie susțin boala bronhoobstructivă (diminuarea progre-
sivă a fluxului expirator forțat și a capacității vitale), iar radiografia cardiopulmonară relevă modificări
nespecifice, dar evocatoare, cu semne de afectare difuza bronșică și alveolară, tulburări de ventilație și
bronșiectazii. În evoluție se dezvoltă un tablou de insuficiență respiratorie cronică care asociază hipo-
cratism digital, distrofie toracică, falimentul creșterii, insuficiența cardiacă globală sau cord pulmonar
acut etc. Investigațiile de laborator evidențiază hipergamaglobulinemie consecutivă nivelului înalt al
anticorpilor anti-pseudomonas, corelată cu deteriorarea funcției pulmonare.
Majoritatea pacienților cu FC dezvoltă complicații în sfera ORL - rinosinuzita cronică (opacifierea
sinusurilor paranazale în aproximativ 90% din cazuri înaintea vârstei de 8 luni), polipoza nazală
(10-30%) și surditate de transmisie. În evoluție se pot asocia și alte manifestări respiratorii: hemo-
ptizie, abcese pulmonare, stafilococie pleuropulmonară, tulburări de ventilație etc.
Manifestările digestive din fibroza chistică sunt dominate de insuficiența pancreasului exocrin pre-
zentă la aproximativ 85% dintre pacienți, în majoritatea cazurilor de la naștere (60% la nou-născuți)
sau cu instalare progresivă ulterioară (80% la copiii mici în vârstă de 2-3 ani și 90% la copiii mari).
Insuficiența pancreasului exocrin se asociază cu mutații care afectează într-o manieră semnificativă
activitatea proteinei CFTR (clasa I-III). Insuficiența pancreasului exocrin apare în condițiile unei capa-
cități funcționale reduse până la mai puțin de 10% din activitatea normală și se manifestă printr-un
sindrom de malabsorbție (9 din 10 cazuri) cu maldigestie secundară deficitului de amilază, lipază și
tripsinogen. Pacienții dezvoltă diaree cronică cu steatoree, flatulență, durere abdominală și hipotrofie,
inițial ponderală și ulterior staturală, asociată cu semne de carență secundară: proteică, lipidică, a
acizilor grași esențiali și a vitaminelor liposolubile A, D, K și E.
Insuficiența pancreasului exocrin poate fi apreciată prin metode directe, invazive după stimulare
cu hormoni exogeni secretogogi (secretina/colecistokinina) sau, preferabil din motive practice, prin
metode neinvazive (evaluarea eliminării grăsimilor fecale timp de 72 ore sau detectarea enzimelor
fecale în scaun - elastaza fecală).
Pacienții fără insuficiență pancreatică (15%) prezintă mutații mai puțin severe ale CFTR (clasa
IV-V), cu activitate reziduală funcțională pancreatică suficientă, forme mai puțin severe de boală, cu
durata de supraviețuire mai lungă și nivele mai scăzute ale clorului în sudoare. Acestia sunt suscep-
tibili de a dezvolta pancreatita acută recurentă, cu risc evolutiv crescut de pancreatită cronică
idiopatică. Pacienții cu insuficiența pancreasului exocrin dezvoltă adesea și o disfuncție a pancreasului
endocrin, cu evoluție spre intoleranță la glucoză și diabet zaharat asociat cu o frecvență de aproximativ
2% la adolescent și 50% după 30 ani.
FC poate fi asociată și cu alte manifestări clinice digestive cu debut precoce/variabil:
- debut precoce (ileusul meconial, icterul colestatic neonatal, prolapsul rectal recurent,
deshidratarea acută hipotonă etc)
313
- debut variabil, mai frecvent la copiii mari7, respectiv:

• manifestările hepatobiliare (care constituie a treia indicație de transplant hepatic la copilul
mare determinat de: ciroza biliară focală (10-15% cazuri), fibroza hepatică focală, steatoza
hepatică, atrofia colecistică, litiaza biliară (12% din cazuri) consecutivă pierderii excesive a
acizilor biliari prin scaun și elaborarea unei bile litogene.
• litiaza salivară
• refluxul gastroesofagian (simptomatic la 30-40% dintre pacienți și asimptomatic în 90%
din cazuri)
• sindromul obstrucției intestinale distale (SOID) apreciat drept un „echivalent al ileusului
meconial” se caracterizează prin obstrucția acută completă/incompletă a regiunii ileoce-
cale, cu posibilitatea apariției la orice grupa de vârstă, îndeosebi la pacienții cu insuficiență
pancreatică. SOID se caracterizează prin dureri abdominale colicative, localizate în fosa
iliacă dreapta și se diferențiază de constipație care evoluează gradual.
• colonopatia fibrozantă se caracterizează prin strictura colonului ascendent, de etiologie
neprecizată, probabil determinată de substituția excesivă cu enzime pancreatice (care nu
trebuie să depășească 10.000 UI/Kg/zi). Tabloul clinic se caracterizează prin dureri abdo-
minale progresive, vărsături bilioase și oprirea tranzitului intestinal, cu răspuns favorabil la
terapia orală/clismă cu N-acetilcisteina.
• sindromul de poluare bacteriană intestinală poate fi identificat la 35% dintre pacienții cu
FC, datorită scăderii motilității intestinale, dismicrobismului secundar antibioterapiei
cronice, utilizării inhibitorilor secreției gastrice acide și acțiunii directe a unui CFTR
anormal asupra florei intestinale.
• boala celiacă și bolile inflamatorii intestinale cronice pot fi asociate cu FC.
Fibroza chistică mai poate evolua cu azoospermie, cardiomiopatie dilatativă, osteoartropatie hiper-
trofică, amiloidoză renală și tiroidiană, eritem nodos și vasculită, calcificări intrabronșice/pancreatice,
parotidită etc. Subiecții cu forme „atipice” sau „borderline” sunt dificil de diagnosticat. Cei care nu
îndeplinesc criteriile diagnostice pentru FC sunt încadrați ca tulburări asociate - CFTR, entitate clinică
asociată cu disfuncția CFTR. Au fost identificate trei forme de manifestări clinice care ilustrează
aceste fenotipuri asociate disfuncției CFTR: absența congenitală bilaterală a vaselor deferente,
pancreatita acută sau pancreatita cronică și bronșiectaziile diseminate.8
Diagnosticul de FC se bazează pe identificarea trăsăturilor fenotipice specifice confirmate prin
testele biochimice și/sau genetice în condițiile prezenței/absenței istoricului familial pozitiv (fig. 1).
Nou născuții cu screening neonatal anormal (nivele crescute de tripsinogen imunoreactiv) necesită
confirmare prin testul sudorii ≥ 60 mmol/l sau un nivel intermediar de 30-59 mmol/l în condițiile în
care prezintă 2 mutații ale genei CFTR8.
De la descrierea sa în anul 1959 (Gibson-Cooke), testul sudorii constituie metoda diagnostică fun-
damentală bazată pe dozarea clorului în sudoare, după stimularea secreției sudorale prin adminis-
trarea transdermală de pilocarpină (iontoforeză). Interpretarea rezultatelor testului sudorii variază în
funcție de vârsta pacienților:
- pentru nou-născuți și sugarii mai mici de 6 luni:
• ≤ 29 mmol/l: valori normale - FC puțin probabilă;
• 30-59 mmol/l: FC posibilă, necesită repetarea testului/evaluare genetică;
• ≥ 60 mmol/l: valori anormale - confirmă FC.
În cazul sugarilor asimptomatici cu valori intermediare (30-59 mmol/l) se recomandă repetarea
testului sudorii la 1-2 luni și apoi la interval de 6-12 luni până la clarificarea diagnosticului.
Aproximativ 20% dintre copiii cu valori intermediare ale testului sudorii prezintă mutații ale
ADN-ului (fapt care impune evaluarea genetică extinsă). Cu toate că există o corelare redusă a genoti-
pului cu fenotipul, identificarea mutațiilor poate fi utilă pentru stabilirea riscului de insuficiență pan-
314
creatică. Sugarii și copiii asimptomatici cu rezultate echivoce (3-4%) ale principalelor teste diag-
nostice (testul sudorii și evaluarea genetică) pot primi diagnosticul provizoriu de sindrom metabolic
asociat CFTR (CRMS) a cărui evoluție naturală este impredictibilă.
Fig. 1. Algoritm diagnostic în fibroza chistică (adaptat după Katkin JP, 2016)
315
Testul sudorii poate prezenta valori fals pozitive în următoarele circumstanțe:

- hipotiroidism, hipoparatiroidism, insuficiență suprarenală;
- diabet insipid nefrogen, sindrom Mauriac;
- malnutriție severă, deshidratare acută;
- glicogenoză de tip I, mucopolizaharidoze;
- pancreatita, hipogamaglobulinemia, displazia ectodermala;
- sindromul colestazei familiale, terapia cu PG-E1 etc.
Teste diagnostice adiționale:
- măsurarea diferentei de potential nazal (permite identificarea formelor atipice de fibroză
chistică, cu disfuncția CFTR);
- nivelul elastazei-1 fecale (valorile < 200 μg/g de materii fecale sugerează insuficiența
pancreasului exocrin);
- proba de digestie (care relevă prezența fibrelor musculare nedigerate/parțial digerate și a
globulelor de grăsime în scaun);
- dozarea grăsimilor în scaun (steatoree > 3-5 g/24 ore);
- diagnostic antenatal prin analiza ADN-ului fetal;
- evaluarea cardiopulmonară detaliată (radiografie cardiopulmonară, explorare funcțională
respiratorie, lavaj bronhoalveolar pentru citologie și cultură, ecocardiografie etc);
- computer tomografia sinusurilor paranazale.
Tratamentul fibrozei chistice presupune instituirea măsurilor nutriționale și medicamentoase de
combatere a insuficienței pancreasului exocrin asociate cu terapia manifestărilor respiratorii, terapie
genică și terapie cu DNA-aza umană recombinată.
Dieta subiecților cu FC implică un aport caloric suplimentar de 120-150% față de rația dietetică
zilnică recomandată, datorită ratei metabolice bazale crescute, cu un aport de 130-140 Kcal/kg/zi. Se
recomandă un aport crescut de proteine, de acizi grași polinesaturați, cu administrare de trigliceride cu
lanț mediu și suplimente nutriționale cu micronutrienți (vitamine liposolubile, vitaminele C și B6,
calciu și zinc).
Substituția enzimelor pancreatice (microsfere enterice) ameliorează absorbția nutrienților și supra-
viețuirea precoce. Se recomandă a fi administrate în doze de 2.000-4.000 UI lipaza/120 ml lapte sau
500-700 UI/kgc/masă. După vârsta de 4 ani, doza recomandată este de 1.000-2.500 UI lipază/kg/masa
cu un nivel maxim de 10.000 UI lipaza/kg/zi.
Terapia afectării respiratorii prezintă 2 obiective principale: menținerea permeabilității arborelui
traheobronșic și tratamentul profilactic și curativ al suprainfecției. Primul obiectiv implică
fluidificarea secrețiilor bronșice (prin ședinte bicotidiene de 1-2 ore, cu nebulizări de ser fiziologic și
propilenglicol 10%, înaintea drenajului postural și a kineziterapiei), fizioterapie toracică (drenaj pos-
tural, tapotamente toracice, tuse provocată/asistată, gimnastică toracică etc), aspirație bronșică,
administrare de mucolitice (N-acetilcisteina).
Prevenirea și terapia suprainfecțiilor se realizează prin antibioterapie „țintită”, administrată la
nevoie sau în cure intensive de intreținere de 2 săptămâni, de 3-4 ori/an (ex: tobramicină cu pipera-
cilină/imipenem/azeotram) care conduc la reducerea încărcăturii bacteriene. Rezultate satisfăcătoare se
obțin și cu aerosolii cu colistin, eventual în asociere cu chinolone per os. Terapia antiinflamatoare
(nesteroidiană sau steroidiană) poate fi recomandată pentru reducerea inflamației pulmonare, în
episoadele acute bronhoobstructive ale sugarilor/copiilor mici, precum și în aspergiloza pulmonară etc.
S-a încercat și o variantă de întreținere, de corticoterapie orală (câte 1 mg/kgc în regim alternativ, timp
de 4 ani), mai eficientă în condițiile inițierii sale înaintea instalării leziunilor pulmonare ireversibile.
Alte metode terapeutice:
- terapia cu antiproteaze în aerosoli (inhibitori fiziologici ai elastazei eliberate de granulocitele
distruse din spută);
316
- terapia cu DNA-ază umană recombinată (Pulmozyme) care are rolul de a degrada cantitatea
crescută de ADN eliberată de neutrofile și care formează geluri vâscoase în spută, afectând
clearance-ul mucociliar;
- terapia genică constă în administrarea sub formă de aerosoli, a unor copii de ADN normal la
nivelul secvenței care codifică CFTR, folosind adenovirusurile drept vectori.
Boala celiacă (enteropatia glutenică)

Boala celiacă este o enteropatie mediată imun a intestinului subțire precipitată de expunerea la
glutenul din grâu și prolaminele echivalente din orz și secară, la indivizii cu predispoziție genetică
(prezentă în peste 95% din cazuri sub forma antigenelor de histocompatibilitate HLA-DQ2 și -DQ8
pozitiv). Boala celiacă este o afecțiune autoimună unică, mediată predominant de limfocitele T-helper
(Th1), ce constituie un răspuns imun anormal permanent față de gluten, distinct față de alergiile
alimentare (inclusiv la grâu), mediate de imunoglobulinele E (Ig E) sau G (Ig G). Boala celiacă este o
afecțiune caracteristică a rasei albe, cu o prevalență în Europa și Statele Unite cuprinsă între
1/80-1/300, definită printr-un spectru larg de semne și simptome gastrointestinale și extraintestinale,
tipice și atipice. Studiile epidemiologice recente de screening populațional au demonstrat un raport
remarcabil între formele asimptomatice și cele simptomatice (de 7/1), fapt care implică creșterea
semnificativă a prevalenței reale. Boala celiacă afectează predominant sexul feminin (raport 2/1), cu o
predispoziție demonstrată de „agregare familială” a cazurilor și transmitere poligenica, multifac-
torială. Programele de screening populațional relevă că boala celiacă este de 3-10 ori mai frecventă la
anumite grupe de risc față de populația generală:9 rudele de gradul 1 și 2 ale pacienților cu boală
celiacă; sindomul Down; diabetul zaharat tip 1; deficitul selectiv de imunoglobuline A (Ig A); tiroidita
autoimună; sindromul Turner; sindromul Wiliams.
Boala celiacă este o afecțiune autoimună declanșată de glutenul din grâu și de prolaminele
echivalente din orz (hordeine) și secară (secaline), care aparțin aceluiași gen (Triticeae). Aveninele
din ovăz au un profil toxic scăzut, datorită originii filogenetice distincte.
Glutenul este o mixtură de proteine de rezervă a semințelor de grâu, care conferă elasticitatea și
vâscozitatea aluatului, fiind alcătuit din 2 clase de proteine, gliadinele (α-, γ-, ω gliadine) solubile în
alcool și gluteninele. Oricare dintre cele peste 10.000 de tipuri de grâu cunoscute la nivel mondial,
prezintă zeci de gene pentru gliadine, care dețin majoritatea fragmentelor toxice implicate în declan-
șarea bolii. Gluteninele conferă elasticitate și vâscozitate aluatului pentru numeroase produse alimen-
tare, în timp ce fragmentele peptidice imunogene care declanșează simptomele pacienților cu boală
celiacă aparțin familiei gliadinelor. Toate proteinele glutenului sunt foarte bogate în 2 aminoacizi:
glutamina (Q) și prolina (P) - în cantitate de peste 50%. Datorită conținutului bogat în prolină,
glutenul este rezistent la dregradare în tractul gastrointestinal, constituind substratul perfect pentru
transglutaminazele tisulare. Acestea sunt enzimele care generează fragmentele glutenului (prin hidro-
liza enzimatică), care se fixează cu o afinitate crescută de HLA-DQ2 si HLA-DQ8, etapa prealabilă
necesară pentru recunoașterea de către celulele T a majorității fragmentelor imunogene ale glutenului10
și declanșarea inflamației intestinale, asociată cu atrofie vilozitară parțială/totală și hiperplazia crip-
telor. Cu toate că predispoziția genetică și expunerea la gluten sunt 2 factori de netăgăduit pentru
dezvoltarea bolii celiace, mai pot interveni și alti factori, precum: introducerea precoce a glutenului în
alimentație (înaintea vârstei de 3-4 luni), infecțiile gastrointestinale repetate (bacteriene sau virale:
rotavirus, adenovirus) și dismicrobismul intestinal. Astfel, cu toate că aproximativ 95-99% dintre
subiecții cu boală celiacă sunt HLA-DQ2 si HLA-DQ8 pozitivi, aceste gene predispozante sunt
prezente și la aproximativ 30-40% din populația generală, în condițiile în care boala celiacă se
dezvoltă doar la 2-5% dintre purtători.
Studiile recente relevă că disbioza intestinală este o componentă esențială a patogenenzei mai
multor boli autominune, printre care și boala celiacă. Microbiomul, asa numitul „al doilea genom
uman” împreună cu alți factori de mediu poate regla căile patogenice activate de gluten la indivizii cu
317
predispoziție genetică.11 Analiza microbiomului pacienților cu boală celiacă activă și inactivă (sub
regim de excludere a glutenului) demonstrează disbioza intestinală prin: creșterea speciilor de Bacte-
roides cu scăderea speciilor de Bifidobacterii, precum și creșterea Proteobacteriilor și a Stafilococilor.
Manifestările clinice din boala celiacă includ un spectru larg de semne și simptome
gastrointestinale și extraintestinale care, în forma clasică descrisă de Dicke în anul 1940, se prezintă cu
malabsorbție (diaree, steatoree, scădere ponderală sau falimentul creșterii). Tradițional, boala celiacă
a fost descrisă la sugari și copiii mici cu malabsorbție și falimentul creșterii. În prezent, boala celiacă a
suferit o schimbare de-a lungul timpului deoarece tinde să debuteze mai târziu, în intervalul de vârstă
cuprins între 10 și 40 ani, cu manifestări gastrointestinale ușoare asociate cu manifestări predominant
extraintestinale (anemie, astenie, dureri abdominale, constipație etc).
Semnele și simptomele gastrointestinale clasice se instalează insidios după introducerea glutenului
în alimentație, în intervalul cuprins între 6-24 luni sau rar, brusc sub forma crizei celiace cu tablou de
boală diareică acută severă asociată cu deshidratare acută. Manifestările gastrointestinale clasice
includ: diaree cronică cu steatoree, distensie abdominală, anorexie, scădere ponderală sau falimentul
creșterii, asociate uneori cu vărsături și dureri abdominale. Copiii mari și adulții prezintă manifestări
gastrointestinale similare, dar mai puțin dramatice, dominate de distensie abdominală și flatulență
însoțite uneori, în mod paradoxal de constipație.
Semnele și simptomele extraintestinale sunt particulare formelor clinice fruste, paucisimptomatice
cu debut insidios la vârstă mare, care în prezent sunt mai frecvente decât formele clinice „clasice” cu
debut înaintea vârstei de 2 ani. Ele asociază manifestări digestive minore (anorexie, dureri abdominale
cronice, tulburări alternative de tranzit intestinal etc) cu variate manifestări extradigestive
- Creșterea și dezvoltarea pot fi afectate în ambele sensuri. Astfel, 8-10% dintre copiii cu retard
statural „idiopatic” prezintă teste serologice pozitive pentru boala celiacă, iar copiii subponderali în
momentul stabilirii diagnosticului de boală celiacă își reiau creșterea într-un procent de 80% după
instituirea dietei fără gluten. Pe de altă parte, 75% dintre copiii supraponderali sau obezi în momentul
stabilirii diagnosticului de boala celiacă, scad în greutate după excluderea glutenului.
Adolescentele pot prezenta tulburări menstruale (întârzierea menarhei) și mai târziu, pot dezvolta in-
fertilitate și menopauză precoce, în timp de băieții cu boală netratată prezintă o rezistență la androgeni.
- Anemia prin deficit de fier, refractară la terapia marțială corect condusă constituie un indicator
pentru screening-ul bolii celiace.
- Afectarea hepatică din boala celiacă se poate exprima în moduri variate: citoliza hepatică de
etiologie neidentificată (prezentă în 30-50% dintre cazurile nou diagnosticate), hepatita acută,
colangita biliară primară (ciroza biliară primară), hepatita cronică inclusiv autoimună.
- Dermatita herpetiformă este frecvent întâlnită la adulții cu boala celiacă (24%) și mai puțin
obișnuită înaintea pubertății, cu toate că poate fi întâlnită și la sugari, situație în care poate fi
confundată cu dermatita atopică, scabia sau dermatoza cu Ig A lineare. Dermatita herpetiformă se
caracterizează prin erupție eritemato-papulo-veziculoasă pruriginoasă, simetrică la nivelul fețelor de
extensie a coatelor, genunchilor, feselor, sacrului, feței, gâtului, trunchiului și ocazional la nivelul
cavității bucale. Veziculele pruriginoase determină arii hiperpigmentate și cicatrici. Diagnosticul este
stabilit prin biopsie cutanată (depozite granulare de Ig A în ariile cutanate neafectate).
- Anomaliile smalțului dentar implică dentiția secundară, fiind mai frecvente la copiii și adulții
cu boală celiacă, chiar și în absența semnelor gastrointestinale. Defectele smalțului dentar specifice
bolii celiace sunt simetric distribuite în toate cele 4 cadrane dentare (pierderea strălucirii smalțului, cu
pete galben-maronii, șanțuri orizontale sau cavități superficiale). Incisivii sunt cel mai frecevnt
afectați. Defectele smalțului dentar par a fi mediate imun și nu prin malabsorbția nutrienților (precum
calciul), fiind prezente la 38-96% dintre copiii cu boală celiacă, versus 0,6-17% la subiecții martor.
- Osteoporoza/osteomalacia se pot manifesta la copiii sau adulții chiar și fără manifestări
gastrointestinale (hiperparatiroidism determinat de carența de vitamina D), cu răspuns favorabil la
dieta fără gluten.
318
- Artrita/artropatia periferică este identificată la 25% dintre adulții cu boală celiacă, dar cu o
frecvență nedefinită la copii, deși copiii cu artrită juvenilă idiopatică pot prezenta boală celiacă într-o
proporție de 2-3%.
- Manifestările neurologice și tulburările de comportament. Boala celiacă poate asocia anomalii
neurologice subclinice în aproximativ 20% dintre cazurile pediatrice nou diagnosticate. Principalele
tulburări neurologice raportate sunt: ataxia cerebeloasă (depozite perivasculare cerebeloase de anti-
corpi antitransglutaminază de tip Ig A), neuropatia periferică, epilepsia parțială, calcificările
parietooccipitale bilaterale, cefaleea, oboseala cronică, migrena, depresia, anxietatea.
- Alte manifestari extraintestinale raportate sunt reprezentate de stomatita aftoasă recurentă,
alopecia, sindromul hemoragic izolat etc.
- Riscul malignităților este crescut în mod particular pentru limfomul non-Hodgkin și maligni-
tățile gastrointestinale.
Boala celiacă este o intoleranță permanentă la gluten mediată de limfocitele Th-1, care poate
evolua cu un spectru larg de boli autoimune (tabelul 5)12, distinct de alergia la grâu caracterizată prin
activarea limfocitelor Th-2 care determină reacții immediate, mediate Ig E, potențial amenințătoare de
viață (urticarie, rinită alergică, astm, dureri abdominale, anafilaxie indusă de efort fizic dependent de
grâu etc) și non-Ig E mediate, definite prin infiltrarea eozinofilică a tractului gastrointestinal: esofagită
eozinofilică (EEo), gastroenterită eozinofilică (EGE) și colită eozinofilică (EC).13 Tratamentul alergiei
la grâu presupune o dietă fără făină de grâu, celelalte cereale care conțin prolaminele echivalente glu-
tenului (din orz, secară, ovăz) fiind bine tolerate de majoritatea pacienților.14 Conform recomandărilor
actuale, profilaxia alergiei la grâu Ig E-mediată implică introducerea grâului în alimentația sugarilor la
vârsta cuprinsă între 17-26 săptămâni de viață, distinct de recomandările tradiționale de introducere
întârziată aplicate timp de peste o jumătate de secol (între anii 1955-2005) în Europa, America și
Australia și care ar fi responsabile de creșterea frecvenței alergiilor.14
Tabelul 5. Bolile autoimune asociate bolii celiace (adaptat după Lauret E. și Rodrigo L., 2013)
AFECȚIUNI HEPATOBILIARE BOLILE ȚESUTULUI
1. Ciroza biliară primară CONJUNCTIV/NEUROLOGICE
2. Hepatita autoimună 1. Artrita reumatoidă
3. Hepatita sclerozantă primară 2. Artrita idiopatică juvenilă
AFECȚIUNI ENDOCRINE 3. Sindromul Sjogren
1. Diabetul zaharat 4. Lupusul eritematos sistemic
2. Tiroidita autoimună AFECȚIUNI CARDIOLOGICE
3. Boala Addison 1. Cardiomiopatia dilatativă
AFECȚIUNI DERMATOLOGICE 2. Pericardita autoimună
1. Dermatita herpetiformă DIVERSE
2. Alopecia areată 1. Psoriasis
3. Vitiligo 2. Sarcoidoza
4. Dermatomiozita 3. Purpura trombocitopenica imuna
BOLI NEUROLOGICE 4. Pancreatita
1. Ataxia asociată glutenului 5. Colita microscopica
2. Neuropatiile periferice 6. Limfomul cu celule T asociat enteropatiei
Diagnosticul bolii celiace se bazează pe asocierea stigmatelor biochimice de malabsorbție

(anemie hipocromă microcitară hiposideremică/macrocitară, hipoproteinemie, hipocolesterolemie,
prelungirea timpului Quick, hipocalcemie, hipofosfatemie, steatoree, prezența acizilor grași crescuți în
scaun la proba de digestie și scăderea absorbției D-xylozei, sub valorile normale de peste 20-25 mg/dl)
cu testele serologice care demonstrează mecanismul imun al bolii (creșterea titrului anticorpilor
319
antitransglutaminază tisulară de tip Ig A si Ig G: tTG-Ig A si tTG-Ig G); a anticorpilor antiendomiziali

(EMA) și a anticorpilor anti-peptide gliadinice deaminate (DPG) care permit detectarea bolii celiace
inclusiv în formele fără atrofie vilozitară) și modificările histopatologice, considerate în mod clasic
indispensabile diagnosticului, definite prin atrofie vilozitară parțială/totală hiperplastică cu evoluție
secvențială, neobligatorie, reversibilă după excluderea glutenului (stadiile Marsh), respectiv: stadiul I
infiltrativ, definit prin infiltrat limfocitar intraepitelial >25 limfocite/100 enterocite, stadiul II: definit
prin asocierea modificărilor de tip infiltrativ cu hiperplazia criptelor, stadiul III în care se adaugă și
atrofie vilozitară parțială/totală cu leziuni epiteliale și stadiul IV.
Conform recomandărilor actuale ale Societății Europene de Gastroenterologie Hepatologie și
Nutriție Pediatrică (ESPGHAN) publicate în anul 2012, biopsia intestinală nu mai este indispensabilă
diagnosticului.15 Astfel, în cazul pacienților simptomatici biopsia poate fi omisă, în condițiile unui titru
crescut de 10 ori față de normal al anticorpilor tTG-Ig A si tTG-Ig G, cu mențiunea că, anticorpii tTG
- Ig A pot fi fals negativi în anumite situații (deficitul de Ig A, dieta hipoglutenică, enteropatia exuda-
tivă, vârsta mică sub 2 ani, terapia imunosupresoare). În aceste condiții, diagnosticul de boală celiacă
trebuie confirmat prin prezența anticorpilor antiendomiziali pozitivi (EMA) și testarea HLA, (fig. 2) .
Fig. 2. Algoritm diagnostic în boala celiacă (adaptat după Husby S, Koletzko S et al, 2012)
320
În cazul copiilor asimptomatici cu risc crescut pentru boala celiacă, biopsia intestinală este obli-
gatorie. Investigarea inițială presupune testarea predispoziției genetice HLA și opțional determinarea
anticorpilor tTG-Ig A, completată în cazul pozitivității lor prin evaluarea anticorpilor antigliadină
deaminată (DPG) și apoi cu biopsie, în cazul rezultatelor pozitive.
La evaluarea atrofiei vilozitare trebuie avute în vedere și alte cauze de atrofie vilozitară, precum
malnutriția severă, enteropatia alergică, gastroenterita eozinofilică, giardiaza, enteropatia autoimună,
sindroamele de imunodeficiență, sindromul postenteritic, intoleranța tranzitorie la gluten.
Formele clinice de boală celiacă rezultate din combinarea semnelor și simptomelor clinice cu
datele serologice, genetice și histologice, realizează fenotipuri distincte:
- Forma clasică particulară vârstei mici, este o enteropatie gluten-sensibila care asociază semne
și simptome de malabsorbție, teste serologice și genetice compatibile, cu modificările histologice
intestinale caracteristice, reversibile după excluderea glutenului. Persistența sau caracterul recurent al
semnelor sau simptomelor de malabsorbție asociate cu atrofie vilozitară în condițiile dietei stricte fără
gluten timp de peste 12 luni, este definitorie pentru boala celiacă refractară16;
- Formelele mono/paucisimptomatice cu manifestări predominant extraintestinale, denumite în
trecut și atipice, debutează tardiv la copiii mari sau adulți, cu manifestări digestive minore. Ca și în
cazul formelor clasice, diagnosticul de boală celiacă necesită testare serologică pozitivă, modificări
histologice evocatoare și ameliorarea lor sub dieta de excludere a glutenului;
- Formele subclinice de boală celiacă se situează sub pragul detectarii clinice, deoarece acești
pacienți nu prezintă simptome clinice gastrointestinale, dar au teste serologice specifice pozitive și
evidente bioptice de atrofie vilozitară. Aceste forme sunt detectate frecvent prin screening-ul
subiecților cu risc crescut (boli genetice, autoimune sau istoric familial pozitiv). Termenul de formă
„silențioasă” este folosit în mod greșit pentru această formă clinică;
- Forma potențială de boală celiacă este particulară subiecților cu risc crescut de a dezvolta
boala, cu serologie pozitivă dar care nu prezintă modificări histologice intestinale compatibile. Acești
pacienți pot dezvolta de-a lungul vieții enteropatie gluten sensibilă;
- Forma latentă de boală celiacă cuprinde subiecții care au prezentat la un moment dat
enteropatie gluten-dependentă, cu testare HLA compatibilă, dar fără pattern histopatologic, care poate
reveni la un moment dat pe parcursul vieții;
- Sensibilitatea non-celiacă la gluten (NCGS) este un sindrom caracterizat prin simptome
intestinale și extraintestinale asociate ingestiei de gluten, la subiecți care nu prezintă nici boală celiacă,
nici alergie la grâu. Pacienții cu NCGS prezintă o combinație de simptome sugestive pentru sindromul
de intestin iritabil (dureri abdominale, meteorism și tulburări de tranzit intestinal) cu manifestări
sistemice (astenie, cefalee, dureri articulare, dermatită, depresie etc), în condițiile testelor serologice și
genetice negative. Diagnosticul de NCGS se bazează pe demonstrarea relației cauză-efect dintre
ingestia glutenului și apariția simptomelor.17
Tratamentul enteropatiei glutenice presupune excluderea din alimentație, pe durata nedefinită, a
glutenului și prolaminelor echivalente din grâu, orz și secară, cu permiterea unor cantități de ovăz și a
unui aport zilnic maxim de gluten de aproximativ 50 mg/zi.
Conținutul de gluten al alimentelor este reglementat prin Codex Alimentarius, conform căruia
„alimentele fără gluten” au un nivel măsurat al glutenului mai mic de 20 mg/Kg de aliment în total,
sau în cazul celor procesate până la 100 mg/Kg. Aportul zilnic dietetic de gluten al unui adult cu regim
alimentar complet, variază între 10-20g/zi. Dieta fără gluten presupune excluderea alimentelor ce
conțin făină de grâu/orz/secară: pâine, paste făinoase, produse de patiserie, biscuiți, griș, mezeluri,
conserve, produse zaharoase, alimente semipreparate, precum și a coloranților (proteine vegetale
hidrolizate), malț sau arome de malț, amidon, conservanți etc. Glutenul poate fi înlocuit cu orez,
porumb, cartofi, legume, fiind permise carnea și lactatele (cu studierea atentă a etichetelor), în plus
lactatele, pot fi eliminate pasager, în momentul stabilirii diagnosticului, în funcție de forma clinico-
histologică. Se recomandă o atenție sporită în condițiile servirii mesei la restaurant, precum și în cazul
321
anumitor medicamente și suplimente nutriționale care pot conține gluten. Regimul fără gluten
presupune și excluderea altor cereale/produse înrudite cu grâul, orzul și secara, precum: kamut, spelt,
semolină, arpacaș, cuscus, malțul din orz, amidonul de grâu etc.
Tratamentul dietetic trebuie să fie inițiat și monitorizat de un dietetician cu experiență în domeniu,
pentru evitarea dezechilibrelor nutriționale (prin aportul excesiv de proteine și lipide și respectiv,
aportul scăzut de fibre, calciu și fier). Regimul fără gluten determină o ameliorare clinică substanțială
a manifestărilor gastrointestinale, inclusiv a celor atipice, cu remiterea efectelor negative asupra statu-
sului nutrițional într-un interval de câteva săptămâni până la câteva luni, creștere ponderală spectacu-
loasă și reluarea creșterii staturale. Aspectul histologic al mucoasei intestinale se normalizează în
aproximativ 3-6 luni. În plus, regimul fără gluten ameliorează și fertilitatea femeilor cu boală celiacă și
reduce riscul dezvoltării tardive al malignităților.
Se recomandă un bilanț clinico-paraclinic periodic al pacienților pentru aprecierea evoluției clinice
și a complianței la regimul fără gluten, monitorizată prin dozarea anticorpilor antitransglutaminază
tisulară. Regimul fără gluten implică o serie de restricții cu impact negativ asupra activităților
familiale și sociale și posibile consecințe emoționale și psihosociale.
Se recomandă suplimente nutriționale cu vitaminele D, A, E, K, și din complexul B, calciu, fier,
acid folic și zinc.
Măsurile terapeutice de perspectivă prevăd strategiile de reducere a toxicității glutenului, care în
prezent nu constituie o opțiune realistă datorită costurilor excesive, precum și a celor bazate pe
administrarea unor enzime care stimulează degradarea glutenului la nivelul tractului gastrointestinal.
Distinct de preceptele tradiționale, datele actuale susțin că practicile nutriționale precoce (legate
de rolul protector al alimentației naturale în momentul introducerii glutenului, întârzierea introducerii
glutenului în alimentație, modul nașterii etc) par să nu exercite nici un impact asupra riscului de
dezvoltare al bolii celiace în copilarie.18 La copiii fără predispoziție genetică (HLA-DQ2 si DQ8),
vârsta și modul de introducere a glutenului nu influențează riscul bolii celiace, cu recomandarea de a fi
evitată introducerea precoce (sub 3 luni) sau tardivă (peste 7 luni), glutenul trebuind să fie introdus
gradual preferabil sub protecția alimentației naturale, în intervalul de vârstă cuprins între 4-7 luni.
Bibliografie
1
Abdulach M, Adi Firmansyah – Clinical approach and management of chronic diarrhea. Acta Med Indones J
Intern Med, 2013,45, 157-164
2
Vandenplas Yvan. Lactose intolerance. Asia Pac J Clin Nutr. 2015; 24: S9-S13
3
Misselwitz B et al. Lactose malabsorbtion and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatment, United
European Gastroenterology Journal. 2013, 151-159
4
Rangel AH, Sales DC, Urbano SA et al. Lactose intolerance and cow’s milk protein allergy. Food Sci Techol,
Campinas, 2016, 36: 179-187
5
Katkin JP et al. Cystic fibrosis: clinical manifestation and diagnosis. UpToDate 2016, www.uptodate.com, Mar
28, 2016
6
Levy H, Farrell Ph. New challaenges in the diagnosis and management of cystic fibrosis. J Pediatr 2015; 166:
1337-1341
7
Sabharwal S, Borowitz D. Cystic fibrosis: overview of gastrointestinal disease. UpToDate 2016,
www.uptodat.com, apr 2016
8
Bombieri C et al. Recommendations for the classification of diseases as CFTR – related disorders. Journal of
Cystic Fibrosis 2011, suppl 2, S86-102
9
Hill DI et al. Epidemiology, pathogenesis, and clinical manifestations of celiac disease in children. UpToDate
2016, www.uptodate.com, Jun 27, 2016
10
Koning F. Adverse effects of wheat gluten. Ann Nutr Metab 2015; 67: 8-14
11
Sanz Yolanda. Microbiome and gluten. Ann Nutr Metab 2015; 67: 28-41
322
12
Lauret E and Rodrigo L. Celiac disease and autoimmune associated conditions. Bio Med Research
International 2013;1-17
13
Cianferoni A. Wheat allergy: diagnosis and management. Journal of Asthma and Allergy 2016; 9:13-25
14
Czaja-Bulsa G, Bulsa M. What do we know now about Ig E-mediated wheat allergy in children? Nutrients
2017;9; 35: 1-10
15
Husby S, Koletzko S et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. JPGN 2012, 54, 136-160
16
Ludvigsson JF. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2013; 62: 43-52
17
Catassi C. Gluten sensitivity. Ann Nutr Med. 2015; 67: 16-26
18
Chmielewska A. Primary prevention of coeliac disease: environmental factors with a focus on early nutrition.
Ann Nutr Metab 2015; 67:43-50.
323
ICTERELE SUGARULUI ŞI COPILULUI

Daniela Păcurar, Laura Alina Carasava
Icterul reprezintă coloraţia galbenă a tegumentelor, mucoaselor şi sclerelor determinate de

creşterea nivelului bilirubinei. Nivelul bilirubinei la care icterul devine vizibil este de 5-7 mg% la
nou-născut şi 2 mg% la copil.
Date epidemiologice
Hiperbilirubinemia la nou-născut este extrem de frecventă, aproape toţi nou-născuţii prezentând
valori ale bilirubinei neconjugate mai mari de 1,8 mg/dl. în prima săptămână de viaţă, însă datele
referitoare la incidenţa icterului sever sunt diferite în funcţie de autori şi variază între 2,9% şi 6,1%
(valori ale bilirubinei peste 12,9 mg/dl). Incidenţa variază şi în funcţie de etnie sau localizarea geo-
grafică: este mai mare în Asia de Est şi mai mică la negri. Incidenţa este crescută la populaţiile care
trăiesc la mare altitudine (peste 3.000 m). Studiile sugerează că variabilitatea în incidenţă şi severitate
pot fi legate de diferenţele de distribuţie geografică a variabilelor genetice implicate în metabolismul
bilirubinei. Riscul de icter neonatal este invers proporţional cu vârsta de gestaţie. Riscul de a dezvolta
icter neonatal semnificativ este mai mare la sugarii de sex masculin, explicaţia fiind necunoscută [1].
Fiziopatologie
Bilirubina este rezultatul unui proces metabolic complex. Bilirubina este produsă în sistemul
reticulo-endotelial şi provine din catabolismul hemului. Aproximativ 75% din bilirubină este provenită
din degradarea hemoglobinei, restul provine din degradarea mioglobinei, din intervenţia citocromilor
şi catalazelor. Datorită caracterului său hidrofobic, bilirubina neconjugată este transportată plasmatic
legată predominant de albumină. Capacitatea de legare a bilirubinei de albumină creşte cu vârsta şi
este mai redusă în cursul îmbolnăvirilor. Prezenţa competitorilor endogeni sau exogeni (medicamente)
scade afinitatea de legare a bilirubinei de albumină. O mică fracţiune a bilirubinei nu este legată şi
circulă liberă. Acestă bilirubină liberă, foarte liposolubilă este capabilă să traverseze membranele bo-
gate în lipide, inclusiv bariera hemato-encefalică, determinând neurotoxicitate. În viaţa intrauterină,
bilirubina trece prin difuzie pasivă transplacentar, astfel că excreţia bilirubinei fetale se face de către
organismul matern. La nivel hepatic, bilirubina parcurge trei etape metabolice: captarea din capilarele
sinusoide, conjugarea şi secreţia în canaliculele biliare. Bilirubina este transportată din capilarele
sinusoide în hepatocit legată de un receptor, apoi este legată de ligandină. Captarea bilirubinei creşte la
creşterea concentraţiei de ligandină. Nivelul acesteia este redus imediat după naştere, dar creşte rapid
în primele săptămâni de viaţă. Nivelul ligandinei poate fi crescut farmacologic, de exemplu prin admi-
nistrarea de fenobarbital. În reticulul endoplasmic al hepatocitului bilirubina este legată de acidul glu-
curonic (uridin difosfat acid glucuronic-UDPGA şi uridin difosfat Nacetil glicozamina - UDPNAG)
printr-o reacţie catalizată de urinine-difosfo-glicuronil-transferaza (UDPGT-A1) realizând o dublă
conjugare. Activitatea UDPGT A1 este redusă la naştere, nivelul său creşte cu vârsta și anumite
medicamente (fenobarbital, dexametazona, clofibrat) îi pot creşte activitatea. Compuşii glucuronați ai
bilirubinei trec din reticulul endoplasmic în citosol prin intermediul glutation S transferazei (GST) [2].
Bilirubina conjugată devine hidrosolubilă şi este, astfel, excretată în bilă prin intermediul unui
transportor canalicular. După excreţia biliară, bilirubina este transportată în intestin, poate fi eventual
redusă de flora intestinală în compuşi tertapirolici mai puţin coloraţi. În porţiunea proximală a
intestinului subţire poate apare o deconjugare sub acţiunea β glucuronidazelor din marginea în perie.
Această bilirubină neconjugată poate fi reabsorbită în circulaţie, crescând nivelul seric al bilirubinei.
Acest ciclu format din captare, conjugare, excreţie, reabsorbţie este denumit „circulaţie enterohe-
patică”. Ciclul enterohepatic al bilirubinei poate fi influențat de microflora intestinală, malformații
324
intestinale, afecțiuni digestive cu alterarea integrității mucoasei intestinale, medicamente. Procesul

poate fi important la nou-născut datorită alimentaţiei limitate din primele zile de viaţă şi tranzitului
intestinal prelungit.
Icterul neonatal, deşi poate fi considerat un fenomen tranzitor, fiziologic, poate ocazional să fie
foarte pronunţat şi să atragă atenţia asupra unor afecţiuni severe al căror diagnostic şi tratament sunt
importante pentru evoluţia şi dezvoltarea ulterioară a sugarului şi copilului. Deşi „icterul fiziologic”
este o noţiune utilă din perspectiva didactică definirea lui la un nou-născut poate fi mult mai dificilă.
Clasificarea icterelor
Cunoscând datele fiziopatologice legate de metabolismul bilirubinei, cea mai simplă clasificare a
icterelor se face în funcţie de predominanta uneia din cele două componente:
- Cu predominanta bilirubinei neconjugate, indirecte (BI) (peste 80% BI) provenită din
producţie în exces, reducerea captării hepatice, deficit de conjugare a bilirubinei.
- Cu predominanta bilirubinei conjugate, directe (BD) (peste 20% BD) rezultată din deficit de
transport canalicular membranar, reducerea excreţiei hepatice a bilirubinei glucuronate prin
alterarea secreţiei hepatice (colestază intrahepatică) sau obstrucţia mecanică a fluxului biliar
(colestază extrahepatică).
În funcție de vârsta de apariție și de tipul bilirubinei crescute, cele mai frecvente cauze de icter la
copil sunt sintetizate în tabelul 1.
Tabelul 1. Etiologia icterelor în funcție de vârstă

Moment apariție Bilirubină indirectă Bilirubină directă
Izoimunizare Rh, ABO
Nou născut în
Hemolize non-imune (deficit Sepsis
primele 24 ore
G6PD, sferocitoză ereditară)
Nou născut > 24 ore Icter comun Sepsis/CID
sugar Icter prin inhibitori din laptele Infecții severe - pielonefrită
de mamă Afecțiuni hepatocelulare infecțioase:
Icter Criegler Najjar TORCH, CMV, VHB, VHC, VHA, herpes
Cefalhematom Hepatita neonatală
Hemoragie intraventriculară Fibroza chistică
Sindrom Allagile
Atrezia de căi biliare
Galactozemie/boli metabolice/transport
biliar transmembranar
Copil Hemolize imune, non-imune Ictere congenitale: Rotor, Dubin Johnson
Resorbție sânge în urma Afectare hepatocelulară infecțioasă:
hemoragiilor masive VHA, VHB, VHC, VHD, VHE, EBV, CMV
Sindrom Gilbert Hepatita autoimună
Medicamente Boala Wilson
Boli metabolice cu afectare hepatica
Fibroză chistică
Colangite, angiocolite
Obstrucții extrahepatice ale căilor biliare:
malformații, calculi, tumori
Sindrom Allagile
Leziuni hepatocelulare toxice: ciuperci
paracetamol, albendazol, izoniazidă
325
1. Ictere cu bilirubina indirectă (BI) au mai multe mecanisme de apariţie:

Producţie în exces a bilirubinei prin:
Anemii hemolitice: defect al membranei eritrocitară (sferocitoza, eliptocitoza, etc), defect calitativ
al hemoglobinei (talasemie, siclemie), defecte enzimatice eritrocitare (deficit de G6 PD, piruvat-
kinaza), anemii hemolitice autoimune sau incompatibilitate de grup sau Rh, sepsis, anemii hemolitice
induse de factori exogeni (naftalină, iradierea, substanțe chimice), icterul fiziologic neonatal;
Resorbţia sângelui în hemoragii interne după sângerări digestive, hematoame, pneumonii masive etc.
Reducerea captării hepatice la nivelul sistemelor transportoare membranare poate fi congenitală
sau indusă (Rifampicina, substanţe contrast etc.).
Deficit de conjugare a bilirubinei precum în icterul fiziologic neonatal (reducerea activității
glicuronil-transferazei, reducerea excreţiei), icterul prin inhibitori din laptele de mamă, deficit genetic
de glicuronil-transferază (sindromul Crigler-Najjar tip I şi II, sindrom Gilbert), afecţiuni difuze
hepatocelulare, inhibare medicamentoasă.
1.1. Forme clinice de icrete cu bilirubina indirectă (BI) la nou-născut
Icterul este frecvent la nou-născut, producția de bilirubină fiind crescută de 2-3 ori în această
perioadă. Principalele cauze de icter cu bilirubină indirectă la această vârstă sunt: icterul comun al
nou-născutului, ictere prin inhibitori din laptele de mamă, defecte congenitale de metabolism al
bilirubinei (Crigler Najjar tip I și II), hemolize imune (izoimunizare Rh, ABO), hemolize nonimune
(deficit G6 PD, deficit piruvatkinaza, sferocitoza congenitală), sepsis. Unii sugari prezintă valori mult
crecute ale bilirubinei indirecte, neconjugate, liposolubile şi neurotoxice care ameninţă viaţa şi
prognosticul neurologic, cu apariția unor sechele importate (kernicterus). Icterele considerate
patologice la nou-născut, care necesită investigații și atitudine terapeutică, uneori de urgență, au
următoarele caracteristici: icter care apare în primele 24 de ore după naștere, icter sever, bilirubina
serică > 205,2 ~ 256,5 μmol/L (12-15 mg/dl) sau în creștere cu peste 85 μmol/L/zi (5 mg/dl/zi), icter
prelungit mai mult de 2 săptămâni la nou-născutul la termen și mai mult de 4 săptămâni la prematur;
reapariția icterului.
1.1.1. „Icterul fiziologic”, sau icterul benign, afectează între 50% și 80% din nou-născuți, și peste
80% din prematuri. Este produs ca urmare a cresterii ușoare a bilirubinei indirecte prin mecanisme
combinate și nu este nociv pentru sugari. Examenul clinic este normal cu excepția icterului. Acesta
apare la 72 și 96 de ore după naștere, și dispare în 1-2 săptămâni. La prematuri, rezoluția acestui icter
poate fi prelungită până la 3-4 săptămâni. Icterul fiziologic poate fi accentuat în caz de hipoglicemie,
hipoxie, deshidratare, stază intestinală. Pentru nou-născut se consideră fără semnificație patologică
valoarea ale bilirubinei de 205,2 ~ 256,5 μmol/L (12-15 mg/dl) în sângele periferic.
1.1.2. Icterul prin inhibitori din laptele de mamă se datorează unor factori prezenţi în laptele
unor mame ce contribuie la aparitia unor modificări metabolice ale bilirubinei. Acest icter debutează
în primele 3-7 zile de viață, examenul clinic este normal. Icterul persistă mai mult decât icterul fizio-
logic. Mecanismul apariției acestui icter este incomplet elucidat fiind implicați mai mulți factori cu ar
fi: polimorfism al genelor uridin glucuronil transferaza (UDPGTA1), un metabolit de progesteron
(pregnan-3-alfa 20 beta-diol) sau acizii grași liberi neesterificați prezenți în laptele matern care inhibă
UDPGTA1, beta glucuronidaza din laptele matern decuplează bilirubina din legătura sa cu acidul
glicuronic, o face aptă pentru reabsorbţie cu creșterea circulației enterohepatice a acesteia, reducerea
captării hepatice a bilirubinei neconjugate datorită unei mutații în transportorul membranar.
Administrarea alimentaţiei mixte cu formule care scad gradul icterului, constituie o metodă de
diagnostic, dar întreruperea alimentației la sân nu este indicată [3].
Hiperbilirubinemiile ereditare prin deficite genetice ale proceselor implicate în metabolismul
bilirubinei sunt relativ rare. Afecţiunile ereditare ale metabolismului bilirubinei sunt Crigler Najjar tip
I, II și sindromul Gilbert.
326
1.1.3. Sindromul Crigler Najjar este o afecțiune rară, cu determinism genetic (autosomal
domimant-AD, mai rar autosomal recesiv-AR) cu afectarea genei UGT1A1 și constă în absenţa sau
reducerea activităţii enzimei de conjugare a bilirubinei indirecte la bilirubină directă (urinine-difosfo-
glicuronil-transferaza-UGT). Este o afecțiune severă, în forma de manifestare completă. În funcție de
nivelul enzimatic sunt descrise două forme genotipice şi fenotipice distincte din punct de vedere clinic,
prognostic şi ca severitate. Biopsia hepatică nu este utilă pentru diferenţierea lor, iar testele hepatice
sunt normale. Caractere diferențiale ale celor două tipuri sunt prezentate în tabelul 2.
Tabel 2. Diferențierea formelor de sindrom Criegler Najjar

TIP I - Crigler şi Najjar (1952) TIP II- Arias şi colab. (1969)
transmitere A.R. A.R., rar A.D.
formă clinic severă clinic moderată
BI: 15-45 mg/dl BI 8-25 mg/dl
absenţa UGT- activitate ~0% deficit parţial UGT-activitate 2-23%
nu răspunde la Fenobarbital nivelul B.I. la Fenobarbital
BI în ser: 100% BI în ser 99,1% (normal 92%)
evoluţie: icter nuclear rar icter nuclear
Afecțiunea debuteaza din primele zile de viaţă când se observă icterul intens, progresiv, complicat
cu afectarea neurologică, asociat cu nivel al bilirubinei indirecte de peste 20 mg/dl, nivel care se
menţine crescut sau creşte progresiv în cursul perioadei neonatale. În prezent nu există disponibil nici
un test clinic simplu pentru confirmarea diagnosticului de sindrom Crigler Najjar. În cazuri speciale,
când diagnosticul este incert se poate face analiza compoziţiei bilei duodenale pentru depistarea tipului
de bilirubină descărcată în intestin. Biopsia hepatică cu teste de imunohistochimie confirmă activitate
scăzută a UDPGTA1. Linkajul ADN poate fi util în stabilirea unui diagnostic corect, dar nu se
efectuează de rutină.
Tratamentul sindromului Crigler Najjar are ca obiectiv reducerea nivelului bilirubinei neconjugate
liposolubile care trece bariera hemato-encefalică şi scăderea riscului de afectare neurologică definitivă
şi severă. Se poate administra ca inductor enzimatic (creşte nivelul ligandinei şi nivelul UDPGTA1)
Fenobarbital în doză de 4 mg/kg/zi. Pacienţii cu sindrom Crigler Najjar tip I, nu răspund la tratament.
Fototerapia efectuată timpuriu, din prima lună de viaţă, timp de 6-12 ore/zi (pe parcursul noptii) este
indicată când nivelul bilirubinei indirecte este mai mare de 20 mg/dl. Această metodă utilă în
sindromul Crigler Najjar tip I, trebuie folosită timp îndelungat, pentru scăderea riscului de icter
nuclear. Ca metode alternative s-a încercat administrarea pe cale orală a unor agenţi care leagă
bilirubina neconjugată precum agar, colestiramina, fosfat de calciu. Plasmafereza poate fi utilă după
primul an de viaţă, iar dializa peritoneală şi exsanguinotransfuzia nu sunt utile. La pacienţii cu forme
severe de sindrom Crigler Najjar se poate administra protoporfirină (inhibitor de hemoxigenază)
intramuscular, utilizată repetat. Transplantul de ficat ortotopic este singurul tratament în sindromul
Crigler Najjar tip I. Terapia genică cu inserţie de genă UDPGTA1 normală şi hepatocite (utilizată la o
specie de şoareci Gunn) reprezintă viitorul therapeutic [4].
1.1.4. Boala hemolitică a nou-născutului prin incompatibilitate Rh
Patogenie. Sistemul Rh are 3 perechi de antigene (C,c; D,d; E,e) prezente pe suprafața eritrocitelor
umane. Rasa albă are 85% Rh pozitiv (DD sau Dd) şi 15% Rh negativ (dd). Ag RhD, cel mai
imunogen, este prezent pe suprafaţa hematiilor fetale din săptămâna 8 de viaţă intrauterină. În sistemul
Rh, spre deosebire de cel ABO, nu există aglutinine naturale, ele apar numai în caz de izoimunizare
(prin sensibilizări repetate) şi în 96% din cazuri, izoimunizarea este anti D. Sensibilizarea în sistemul
Rh apare la aproximativ 1/1.000 nașteri la mame Rh negative.
Hemoliza apare la nou-născuţii cu Rh pozitiv născuţi din mame cu Rh negativ. La transfuzii
anterioare cu sânge Rh pozitiv sau în momentul naşterii, trecerea hematiilor fetale Rh pozitive în
327
circulaţia mamei Rh negative determină sinteza de anticorpi anti D de către sistemul imun al mamei.
Se consideră că o cantitate de sânge Rh pozitiv de 1 ml, este suficientă pentru a produce sensibilizarea
care se produce în aproximativ o lună. Deoarece acest fenomen se petrece la prima sarcină, primul
copil născut Rh pozitiv nu este afectat (excepţie când mama are antecedente de avorturi cu feţi Rh
pozitiv, sarcină extrauterină, placentă previa, dezlipirea de placentă, traumatism abdominal în sarcină,
moartea fătului în uter, proceduri obstetricale invazive - amniocentreza transfuzie de sânge Rh
pozitiv).
Riscul de sensibilizare depinde de volumul sângelui care trece în circulația maternă, de răspunsul
imun al mamei și de posibila existență a unei incompatibilități de grup ABO.
La cea de-a doua sarcină cu făt Rh pozitiv, anticorpii Ig M cu moleculă mare nu traversează
placenta, dar anticorpii Ig G anti D vor traversa placenta şi vor ajunge la făt. Transferul anticorpilor de
la mamă la făt va determina fixarea anticorpilor anti D materni pe antigenele D fetale şi vor declanşa
hemoliza fetală. În viaţa intrauterină, bilirubina este epurată pe cale placentară ceea ce explică de ce
uneori icterul lipseşte de la naştere. Hemoliza apare încă din viaţa intrauterină, determină anemie
hemolitică cu insuficiență cardiacă hipodiastolică, regenerare medulară (prezența eritroblaştilor în
sângele periferic fetal), regenare extramedulară (prezenţa hepatosplenomegaliei), insuficienţă hepatică
funcţională cu hipoalbuminemie şi edeme [5, 6].
Diagnostic pozitiv. Din punct de vedere clinic pot fi prezente avorturi spontane tardive sau deces
fetal în ultimele luni de sarcină. La nou-născut izoimunizarea Rh se manifestă clinic prin:
- Anasarca feto-placentară. În majoritatea cazurilor, naşterea este prematură (7-8 luni), fătul este
născut mort sau trăieşte câteva ore. Starea generală este extrem de gravă, copilul prezintă edeme
generalizate, tegumente palide infiltrate, peteşii, facies în luna plină, abdomen mărit de volum prin
hepatosplenomegalie.
- Anemia hemolitică. Starea copilului la naştere este bună, prezintă paloare importantă, icter
moderat, edeme moderate. Anemia însoţită de reticulocitoză are un prognostic bun.
- Icterul grav al nou-născutului. Icterul se instalează în primele ore după naştere şi mai rar este
prezent de la naştere, după care se intensifică de la o zi la alta, astfel că la 3-4 zile se poate instala icter
nuclear (bilirubină indirectă > 20 mg/dl la nou-născutul la termen) în lipsa tratamentului. Alte semne
care însoţesc icterul grav sunt: hepatosplenomegalia, edeme ale membrelor inferioare, purpură, peteşii,
echimoze.
- Icterul nuclear sau kernicterus apare la 1,5/100.000 nou-născuţi şi se manifestă prin
următoarele semne neurologice: somnolenţă, nistagmus, privire în apus de soare, convulsii, hipotonie,
hiporeactivitate sau spasticitate, opistotonus. Decesul poate apare în cazurile severe.
Antenatal determinarea Rh la femeia gravidă este obligatorie. Diagnosticul paraclinic prenatal
presupune demonstrarea incompatibilităţii Rh în familie (mama Rh negativă, tatăl Rh pozitiv), dar şi a
prezenţei anticorpilor anti Rh la mamele Rh negative: la primipare la 3, 6, 8 luni, iar la multipare
lunar. Se consideră pozitiv un titru peste 1/16, iar un titru mai mare de 1/64 reprezintă risc de afectare
fetală. Testul de screening pentru depistrarea transfuzie feto-materne la mamele gravide Rh negative
este testul de rozetare a eritrocitelor, extrem de sensibil în detectarea calitativă a mai mult de 10 ml de
sânge integral fetal în circulația maternă. Dacă testul este pozitiv, pentru a determina cantitatea
sângelui transfuzat se folosește testul Kleihauer - Betke, un test ieftin și simplu de executat, bazat pe
faptul că eritrocitele fetale conțin HbF rezistență în mediu acid față de Hb adultă A. Citometria de flux
Anti - HbF este o alternativă promițătoare, dar costisitoare. Aceste teste cantitative pot fi valoroase
pentru a determina cantitățile suplimentare de Rh IgG de administrat postpartum. Cantitatea de Rh IgG
necesară pentru tratamentul după sensibilizare este de cel puțin 20 μg/ml de hematii fetale.
La naştere, la nou-născutul icteric, mai ales dacă este cunoscut faptul că mama are Rh negativ, în
primele ore după naştere se dozează hemoglobina și hematocritul, bilirubina indirectă în cordonul
ombilical (valori de 3-5 mg /dl sunt patologice, iar valori mai mari de 5 mg/dl reprezintă un semn de
gravitate). Se remarcă la nou-născut anemie cu valoare a hemoglobinei sub 14 g/dl (3-4 g/dl în
328
anasarcă) cu reticulocitoză (până la 50%) şi eritroblastoză (până la 200.000/mm3 în anasarcă). Testul

Coombs direct este pozitiv. Se mai pot nota ca elemente paraclinice patologice: trombocitopenie prin
mecanism imunologic şi prin coagulare intravasculară diseminată, hipoproteinemie şi prelungirea
timpilor de coagulare prin insuficienţă hepatică.
Tratament. Tratamentul profilactic, în cazul mamelor cu Rh negativ cu titru seric al anticorpilor
anti Rh semnificativ crescut, constă în declanşarea prematură a naşterii medicamentos sau prin
cezariană, astfel fiind împiedicată parţial trecerea anticorpilor anti Rh de la mamă la făt. Prevenirea
izoimunizării la mamele cu Rh negativ nesensibilizate care au născut copii Rh pozitiv se face, la prima
naştere, în primele 72 ore prin administrarea de imunoglobulină anti D (Rh IgG) 300 μg i. m. În cazul
mamelor la care sensibilizarea s-a produs deja, administrarea de imunoglobulină nu are valoare. Pentru
fiecare 30 ml de sânge fetal care poate pătrunde în circulația maternă, trebuie administrate 300 mcg de
Rh IgG. Pentru femeile cu Rh negativ, care au întrerupt sarcina în primul trimestru, atunci când
hemoragia fetomaternală este minimă este necesară administrarea doar a 50 mcg Rh IgG [7].
Tratamentul curativ al incompatibilității Rh reprezintă tratament profilactic pentru icterul nuclear
și cuprinde mai multe metode terapeutice:
Fototerapia cu lumina albă (380-700 nm) sau albastră (450-490 nm). Sub influenţa luminii, bili-
rubina indirectă suferă, la nivelul tegumentelor, un proces de oxidare, transformându-se în doi
compuși de bilirubină hidrosolubilă excretată pe cale digestivă. Fototerapia este recomandată când
bilirubina indirectă este la nou-născutul la termen de peste 3,5 mg/dl în sângele din cordonul ombilical
la naștere, peste 10 mg/dl în sângele periferic în primele 12 ore postpartum și peste 14 mg/dl în pri-
mele 24 ore, la toți prematurii cu greutate mai mică de 2500 g. Sugarul va fi aşezat în decubit dorsal,
dezbrăcat cu ochii acoperiţi, la distanță de 10-15 cm de lampă. Este necesar un plus de lichide de 10%
din nevoile fiziologice zilnice pentru a se preveni deshidratarea. Fototerapia este eficientă la scăderea
bilirubinei serice cu 0,5-1 mg/dl în primele 4-8 ore. Dacă nivelul seric al bilirubinei continuă să
crească se pot administra imunoglobuline intravenos (IGIV) 0,5-1 g/kg, timp de 2 ore cu repetare la
fiecare 12 ore.
Fenobarbitalul administrat în doză de 5-10 mg/kg/zi oral sau intramuscular. Acesta induce creş-
terea nivelului enzimelor care participă la metabolismul bilirubinei (crește nivelul ligandinei, nivelul
UDPTGA1), accentuând conjugarea bilirubinei şi excreţia acesteia. De asemenea, fenobarbitalul
potenţează efectul fototerapiei.
Administarea i.v. de albumină umană 25%, 1g/kg se face cu 1 oră înainte de exanguinotransfuzie
și îi potenţează acesteia efectele. Albumina blochează receptorii celulelor reticuloendoteliale care nu
mai lizează hematiile fătului pe care sunt fixați anticorpi de origine maternă. În plus, nivelul crescut al
albuminei favorizează legarea bilirubinei neconjugate, scăzând fracţiunea liberă plasmatică
liposolubilă şi neurotoxică.
Exsanguinotransfuzia (ET) este metoda de elecţie în formele grave. Principiul metodei constă în
înlocuirea hematiilor fetale sensibilizate cu sânge compatibil cu cel fetal şi cu cel matern, având ca
efect scăderea titrului de anticorpi şi a bilirubinei indirecte.
Indicaţiile exanguinotransfuziei sunt: la nou-născutul cu greutate peste 2500 g în primele 24-48
ore de viaţă când nivelul seric al bilirubinei indirecte este mai mare de 20 mg/dl. Indicațiile de
fototerapie se modifică în funcție de vârsta gestațională și greutatea nou-născutului, la prematuri cu
greutate la naștere sub 1250 g exanguinotransfuzia fiind indicată și la niveluri ale bilirubinei de
1-12 mg/dl. În plus, indicațiile acestei terapii sunt reprezentate și de anemie severă (Hb < 10g/dl),
bilirubină în cordonul ombilical > 4 mg/dl, rata de creștere a bilirubinei > 0,5 mg/dl în 4-8 ore. Ca
tehnică se cateterizează vena ombilicală, se extrag şi se introduc câte 10 ml sânge, în total 150 ml/kg
în 1-2 şedinţe a câte 1-2 ore. Se utilizează masă eritrocitară proaspătă izogrup Rh negativ. Complica-
ţiile posibile sunt infecţiile, tulburările electrolitice şi aritmiile [8].
329
1.1.5. Boala hemolitică a nou-născutului prin incompatibilitate de grup ABO

Izoimunizarea ABO apare mai rar, deoarece antigenele A şi B sunt slab dezvoltate la făt şi nu toate
mamele pot fabrica anticorpi în titruri periculoase.
Boala apare dacă mama are grup sanguin 0, iar copilul are grup A (95%), grup B sau AB. Izoimu-
nizarea se produce de la prima sarcină (antigenele A şi B sunt puternic imunogene, există aglutinine
naturale).
Tabloul clinic al bolii cuprinde icter şi anemie moderate, hepatosplenomegalie moderată.
Paraclinic se constată anemie (Hb 10-12 g/dl), prezenţa sferocitelor (pune problema diagnosticului
diferenţial cu sferocitoza ereditară ce poate debuta la nou-născut), nivel seric crescut al bilirubinei
indirecte, testul Combs indirect este pozitiv (în sferocitoză este negativ), testul Combs direct este
deseori negativ (când este pozitiv hemoliza este severă). Prenatal, anticorpii anti A/B se pot decela la
mamă doar în 2/3 din cazuri.
Tratamentul constă în fototerapie, administrare de fenobarbital (în formele moderate) şi
exsanguinotransfuzie (rar, în formele severe).
1.1.6. Sindrom Gilbert
Sindromul Gilbert reprezintă o afecţiune ereditară (autosomal dominantă sau autosomal recesivă),
recurentă, benignă cu o prevalenţă de 3%. Cel mai adesea diagnosticul se stabileşte după descoperirea
întâmplătoare, prin analize de rutină a unor valori crescute ale bilirubinei neconjugate sau prin
evidenţierea unui icter scleral (frecvent instalat în perioadele de afecţiuni virale, stres, oboseală, cure
de slăbire). Rar este diagnosticat înainte de pubertate. Datele clinice sunt sărace, în afară de prezenţa
icterului sclero-tegumentar singurul simptom prezent, demn de semnalat, constant este fatigabilitatea.
Nu se însoţeşte de hepatosplenomegalie, modificări de culoare ale scaunului sau urinii.
Diagnosticul paraclinic este susţinut pe prezenţa izolată a hiperbilirubinemiei indirecte (nivel de
1-4 mg/dl), cu teste hematologice şi teste funcţionale hepatice normale. Sunt descrise 4 subtipuri ale
sindromului Gilbert pe baza clearance BSP, dar această clasificare nu are consecinţe practice asupra
terapiei sau evoluţiei. Defect genetic este reprezentat de exprimarea redusă a genei UDPGT1A1.
Prognosticul acestei afecţiuni este favorabil, dar cu episoade recurente de icter.
Tratamentul specific nu este posibil. Se recomandă precauţii alimentare cu evitarea regimurilor de
slăbire, cu supliment de proteine şi legume şi fructe proaspete (cele mai indicate sunt broccoli, varză,
morcovi, sfeclă roşie, conopidă, afine). Suplimentele de vitamine B, C, fier, glicina, acid glutamic,
cisteină, taurină, metionină ca şi consumul suplimentar de apă, minim 1500 ml/zi pot reduce frecvenţa
episoadelor icterice. De asemenea, se insistă pe evitarea agenţilor de stres (anxietatea, depresia, lipsa
de somn, lipsa exerciţiului fizic) care pot înrăutăţi simptomatologia. În perioadele icterice se poate
recomanda Fenobarbital 4-5 mg/kg/zi care scade nivelul bilirubinei neconjugate prin efectul sau de
inducţie enzimatică [9].
1.2. Ictere cu bilirubină conjugată
Colestaza reprezintă reducerea fluxului biliar în ficat datorită secreției inadecvate a bilirubinei sau
întreruperii fluxului biliar intra- sau extrahepatic având ca şi consecinţe creşterea bilirubinei conjugate
directe peste nivelul de 1 mg% din bilirubina totală sub 5mg/dl sau peste 20% din bilirubină totală,
alături de creşterea nivelului seric al acizilor biliari, colesterolului, enzimelor de colestază (fosfataza
alcalină, γGT, 5’nucleotidaza). Hiperbilirubinemia directă nu este niciodată fiziologică sau normală [10].
Colestaza se clasifică în funcţie de localizarea leziunilor care întrerup fluxul biliar normal după
formarea bilirubinei conjugate în colestaza intrahepatică, prin anomalii ale ductelor biliare
intrahepatice sau leziuni hepatocelulare şi colestaza extrahepatica cu leziuni ale ductelor biliare
extrahepatice. Cauzele colestazei intrahepatice sunt diferite în funcție de vârstă și pot fi idiopatice,
anatomice, metabolice, infecţioase sau genetice și erediatre.
Colestaza intrahepatică idiopatică cuprinde, în principal, următoarele entități: atrezia de căi biliare,
hepatită neonatală idiopatică, colestaza benignă recurentă familială.
330
Cauzele anatomice de colestază intrahepatică sunt reprezentate de modificări structurale

congenitale sau dobândite ale ductelor biliare cu încetinirea fluxului biliar normal: malformații
congenitale, boala polichistică autosomal recesivă, stricturi sau dilataţii congenitale, îngustări sau
distrucții ale căilor biliare cu mecanism inunologic (colangite autoinume).
Cauzele metabolice ce determină colestaza intrahepatică în cadrul afectării hepatice globale sunt:
defecte de metabolism ale aminoacizilor (Tirozinemia), ale lipidelor (boala Wolman, boala Niemann-
Pick, boala Gaucher), ale glucidelor (galactozemia, fructozemia, glicogenoze), fibroza chistică, boala
neonatală cu stocare de fier, nutriția parenterală.
Cauzele endocrine care pot produce, favoriza sau întreţine un sindrom de colestază sunt:
hipopituitarism, hipocorticism, hipotiroidism.
Cauzele infecțioase, cel mai frecvent implicate în apariția unor leziuni hepatice cu colestaza sunt
reprezentate de diferitele tipuri de infecţii hepatice virale, bacteriene, fungice sau cu protozoare care
modifică funcţia hepatocelulară, alterează endoteliul biliar sau obturează lumenul canaliculelor biliare.
Dintre virusuri sunt recunoscute cu tropism hepatic: citomegalovirus, virusul Coxsackie, virusul ECHO,
virusurile hepatitice A, B, C, D, E, virusul rubeolei, parvovirusul B19, herpes-virus, virusul varicelos.
Infecţiile bacteriene care produc leziune hepatobiliară şi colestază sunt toxoplasmoza, sifilis, TBC,
listerioză. Uneori, în unele infecţii sistemice severe precum în pielonefrită acută, şoc endotoxinic,
sepsis, enterită ulcero-necrotică pot fi prezente şi fenomene de colestază secundare afectarii hepatice.
Sindroame ereditare de colestază intrahepatică au ca și factor determinant mutații ale unor gene
precum SERPINAI (în deficitul de alfa 1 antitripsina), JAG1 (în sindromul Alagille - sindromul
„numărului redus al ductelor biliare” sau sindromul paucității ductulare), ATP8B1 (în colestaza
progresivă intrahepatică familiala PFIC I ), ABCB11 (în colestaza progresivă intrahepatică familială
cu defect la nivelul transportorului de săruri biliare), MDR3 (în colestaza progresivă intrahepatică
familială PFIC III) și MRP2 (în sindromul Dubin-Johnson - defect de transport al bilirubinei). Baza
genetică a sindromului Rotor (defect de captale și excreția bilirubinei directe) nu a fost identificat.
Bolile genetice care evoluează cu colestaza sunt trisomia 21, sindrom Turner, trisomia 17, trisomia 18.
Alte cauze de colestază sunt: histiocitoza X, limfohistiocitoza eritrofagocitară familială, hipoper-
fuzia, ocluzia intestinală, polisplenia, insuficienţa cardiacă, medicamente.
Cauzele extrahepatice de colestază constau în atrezia de căi biliare idiopatică, hipoplazia biliară,
stenoze ale ductelor biliare, perforaţii spontane ale ductelor biliare, joncţiune anormală coledoco-
pancreatico-ductală, chistul de coledoc, calculi, formațiuni tumorale sau adenopatii cu compresie
asupra căilor biliare, ascarizi în calea biliară principală.
Consecinţele fiziopatologice și clinice ale acestor modificări sunt reprezentate de retenția
bilirubinei și acizilor biliari în hepatocit cu icter, scaune acolice, urini hipercrome, prurit, xantoame,
leziuni celulare hepatice ireversibile și apariția în timp a cirozei biliare cu toate consecințele acesteia:
hipertensiune portală, sangerare din varice esofagiene, encefalopatie hepatică. Absența sărurilor biliare
la nivel intestinal determină maldigestia și malabsorbţia lipidelor și vitaminelor liposolubile (A, D, E,
K) cu apariția scaunelor steatoreice, retard de creştere staturo-ponderală, întârzierea instalării
pubertăţii, deficit de vitamine liposolubile şi acizi graşi esenţiali: vitamina A (retinopatie, defect
vedere nocturnă), vitamina D (osteomalacie, rahitism), vitamina E (neuropatie periferică, ataxie),
vitamina K (tulburări coagulare) [11, 12].
Hepatita neonatală idiopatică
Hepatita neonatală este un termen general folosit pentru a desemna o inflamație hepatică aparută la
nou-născut cu etiologie infecțioasă, metabolică, genetică, vasculară, toxică. Dacă agentul etiologic nu
este identificat se folosește termenul de hepatită neonatală idiopatică, această entitate devenind din ce în
ce mai rară odată cu progresele tehnicilor de diagnostic enzimatic, molecular și genetic. În etiologia
acestui tip de hepatită au fost incriminate infecțiile virale, în special cu citomegalovirus sau diverse
anomalii genetice, fiind descrise forme familiale (posibilă imaturitate a căii de excreție a bilirubinei
331
conjugate). Tabloul clinic este variabil: icter, scaune acolice, urini hipercrome, hepatomegalie, iar inves-
tigațiile paraclinice susțin sindromul colestatic și moderată citoliză hepatică. Histopatologic aspectul
caracteristic este de hepatita gigantocelulară. În general evoluția este favorabilă cu remisiune completă.
Atrezia de căi biliare
Atrezia de căi biliare este o afecţiune idiopatică cu evoluţie progresivă, severă spre ciroză hepatică
în lipsa terapiei. Incidența acestei afecțiuni este de 1:10.000-15.000 nașteri, mai mare la asiatici și
negri, cu predominanta sexului feminin. Etiopatogenia este neelucidată, există mai multe teorii în ceea
ce priveşte apariţia acestei afecţiuni: probleme în ontogeneza hepato-biliară, leziuni distructive ale
epiteliului biliar secundare infecţiilor virale, leziuni mediate imun. Atrezia de căi biliare se poate
asocia cu o serie de malformații: polisplenie, situs ambiguous, malformaţii cardiace congenitale,
anomalii ale venei porte [13].
Vârsta la diagnostic este unul dintre factorii principali care influențează răspunsul pe termen lung
și scurt. Tratamentul chirurgical (portoenterostomie Kasai) efectuat la sugari sub 45 zile, determină
cea mai mare rată de supraviețuire și întârzie indicația de transplant hepatic.
Din punct de vedere clinic atrezia de căi biliare respectă un „scenariu tipic”: copil aparent sănătos
în vârstă de câteva săptămâni prezintă de la naştere sau din primele săptămâni după naștere scaune
decolorate sau acolice, urini hipercrome, icter uşor-mediu care se accentuează progresiv cu vârsta,
distensie abdominală cu hepato-splenomegalie progresivă. Pentru identificarea cât mai precoce a suga-
rilor cu atrezie de căi biliare există carduri de coloare pentru aprecierea scaunului, folosite de familie,
ca test de sceening cu sesizarea medicului curant la prezența scaunelor decolorate sau acolice [14].
Datele biochimice evidenţiază hiperbilirubinemie conjugată moderată iniţial, care se accentuează
cu vârsta, valori ale transaminazelor uşor crescute fără semnificație evolutivă, GPT crescut (test foarte
sensibil, important pentru diagnostic precoce, evidenţiază afectarea canaliculelor biliare), fosfatază
alcalină, colesterol seric cu valori crescute. Este important să se excludă cât mai rapid alte cauze de
colestază, în principal cele infecţioase.
Ecografia abdominală exclude alte malformaţii ale căilor biliare precum chistul de coledoc sau
dilatațiile intrahepatice ale căilor biliare, semn indirect al obstrucției acestora, dar poate evidenţia la
început ducte extrahepatice normale, vezicula biliară este adesea absentă. Biopsia hepatică evidenţiază
atrezie de ducte biliare intrahepatice, proliferare ductulară și trombi biliari intracanaliculari, însă
efectuată înaintea vârstei de 2 săptămâni nu este definitorie pentru diagnostic. Colangiografia
retrogradă endoscopică (ERCP) este foarte dificil de realizat, dar colangiografie intraoperatorie este
definitorie pentru diagnostic.
Complicaţiile atreziei biliare sunt precoce şi severe constând în icter persistent cu prurit intractabil,
ciroză hepatică rapid instalată (în 6-8 luni) cu hipertensiune portală (HTP), splenomegalie, hemoragie
din varice esofagiene, ascită, infecţii ale căilor biliare cu colangită ascendentă recurentă, malabsorbţie
cu retard ponderal şi deficit vitamine liposolubile, deces în jurul vârstei de 6-8 luni în absența terapiei
chirurgicale.
Nu există terapie specifică etiologică. Recomandările dietetice susţin un aport caloric adecvat,
suplimentare cu trigliceride cu lanţ mediu (MCT), suplimentare cu vitamine liposolubile A,D,E,K.
Tratamentul pruritului este dificil, nu există o medicaţie unică cu efecte curative, multe dintre
medicamentele administrate ameliorează în mică măsură. Se recomandă pentru tratamentul pruritului
fenobarbital, colestiramina, rifampicina/rifaximin, hidroxizin, acid ursodezoxicholic (Ursofalk). Se
recomandă, de asemenea, administrarea de Biseptol în doza de 20 mg/kg, trimetoprim pentru
profilaxia colangitelor ascendente recurente.
Terapia chirurgicală paleativă anastomotică derivativă pentru fluxul biliar întrerupt constă în
efectuarea unei derivaţii hepato-porto-enterostomie Kasai (folosind o ansă jejunală anastomozată în Y
la calea biliară sau la hilul hepatic), cât mai precoce posibil pentru conservarea căilor biliare
intrahepatice și parțial extrahepatice care vor fi anastomozate într-o ansă intestinală. Această
332
intervenţie chirurgicală trebuie făcută cât mai precoce, de preferat înaintea vârstei de 45 zile pentru a
preveni instalarea cirozei hepatice şi a prezerva ficatul până la transplantul ulterior. S-a constatat că
sugarii a căror bilirubină totală nu scade sub 2,0 mg/dl în termen de 3 luni de la hepatoportoenteros-
tomie au risc crescut de progresie precoce a bolii. Transplantul hepatic este singurul tratament curativ
al atreziei de căi biliare [15].
Datorită riscului de atrezie de căi biliare cu prognostic sumbru și complicații multiple, la sugar
orice icter persistent mai mult de 3 săptămâni trebuie investigat. Alături de aceasta este importantă
evaluarea de către familie, medic de familie a culorii scaunului folosind, la nevoie scale colorimetrice
de apreciere pentru a depista precoce şi a investiga sugarii cu scaune acolice şi posibile anomalii de căi
biliare.
Bibliografie
1. Maisels MJ, Newman TB. The epidemiology of neonatal hyperbilirubinemia. Stevenson DK, Maisels MJ,
Watchko JF. Care of the jaundiced neonate. New York: McGraw-Hill; 2012. 97-113
2. Liver Disease in Children Edited by Frederick J. Suchy Edited by Ronald J. Sokol Edited by William F.
Balistreri Publisher: Cambridge University Press Print Publication Year:2014 p 24-31,p 101-110
3. Guidelines for detection, management and prevention of hyperbilirubinemia in term and late preterm
newborn infants Posted: Jun 1 2007 Reaffirmed: Feb 1 2016, http://www.cps.ca/documents/position/
hyperbilirubinemia-newborn
4. Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatr Res.
2015 Nov 23
5. Maheshwari A, Carlo WA. Blood disorders. In: R M. Kliegman, Bonita M.D. Stanton BF, Joseph, St. Geme,
N F Schor- Nelson Textbook of Pediatrics, 20th Edition Jun2015 Philadelphia, PA: Elsevier Saunders;
2011:chap 97.2
6. Colin Rudolph, Abraham Rudolph, George Lister, Lewis First, Anne Gershon Rudolph's Pediatrics, 22nd
Edition 22nd Edition, Apr 2011; 229-233, 1527-1531
7. Kapolan M, Wkong RJ, Sibley E, Stevenson DK. Neonatal jaundice and liver diseases. In: Martin RJ,
Fanaroff AA, Walsh MC, eds. Fanaroff and Martin's Neonatal-Perinatal Medicine. 10th ed. Philadelphia,
PA: Elsevier Mosby; 2015:chap 100
8. Madan, A, MacMahon JR, Stevenson DK. Neonatal hyperbilirubinemia. Taeusch HW, Ballard RA, eds.
Avery’s Diseases of The Newborn. 8th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2005. 1226-1256
9. Fretzayas A, Moustaki M, Liapi O, Karpathios T. Gilbert syndrome. Eur J Pediatr. 2012 Jan. 171(1):11-5
10. Amy G. Feldman, Ronald J. Sokol, Neonatal Cholestasis National institute of Health .Neoreviews. Author
manuscript; Published online 2013 Feb
11. B. R. Thapa Cholestasis in infancy: Definition, Practical Approach and Management JK Science Vol. 3
NO.2. I\pril-June 200 I
12. Gotze T, Blessing H, Grillhosl C, Gerner P, Hoerning A. Neonatal cholestasis - differential diagnoses,
current diagnostic procedures, and treatment. Front Pediatr. 2015. 3:43
13. Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. 2008 Jul. 42(6):720-9
14. Mogul D, Zhou M, Intihar P, Schwarz K, Frick K. Cost-Effective Analysis of Screening for Biliary Atresia
With The Stool Color Card. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 Sep 11
15. Jorge L. Santos, Monique Choquette, Jorge A. Bezerra Cholestatic Liver Disease in Children National
institute of Health . Curr Gastroenterol Rep. 2010 February 12(1): 30–39.
333
HEPATITA CRONICĂ LA COPIL

Daniela Păcurar, Gabriela Ion
Conceptul de hepatită cronică este un concept remodelat continuu prin progresele în domeniul
biologiei moleculare, geneticii şi redefinirii criteriilor de diagnostic.
Hepatita cronică a fost definită ca prezența inflamaţiei cronice hepatice persistente timp de
minimum 6 luni. Clasificarea actuală a afecțiunilor hepatice cronice este etiopatogenică, cu aprecierea
severităţii prin scoruri histologice, cuprinzând următoarele entități:
• hepatită autoimună;
• hepatită cronică virală (virus hepatitic B, C, D, asocieri de virusuri hepatitice B+C, C+D);
• hepatită cronică indusă de medicamente;
• ciroză biliară primitivă;
• colangită sclerozantă primitivă;
• afectări hepatice în afecțiuni metabolice:
o afectarea hepatică în deficitul de alfa- 1 antitripsină;
o afectarea hepatică în boala Wilson;
o afectarea hepatică în bolile metabolice ereditare: defect de metabolism al aminoacizilor
(Tirozinemia), lipidelor (boala Wolman, boala Niemann-Pick, boala Gaucher), glucidelor
(galactozemia, fructozemia, glicogenoze), acizilor biliari;
o hemosideroza idiopatică a sugarului.
• steatoza hepatică non-alcoolică și steatohepatita.
1. HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ

1.1. Epidemiologie
Infecţia cu virusuri hepatitice VHB, VHC, VHD reprezintă o problemă generală de sănătate
publică. Hepatita virală este în lume principala cauză de boală cronică hepatică, ciroză hepatică şi
carcinom hepatocelular şi este principala indicație a transplantului hepatic la adult.
1.1.1. Infecţia cu VHB. Se estimează că în lume aproximativ 2 miliarde de persoane au intrat în
contact cu VHB și aproximativ 248 de milioane de indivizi au rămas purtători sănătoși ai virusului
(AgHBs pozitiv), fiind raportată o prevalență medie de 3,6%, cu mari variații în funcție de zona
geografică. În funcție de prevalență infecţiei cu VHB şi modalitatea de transmitere se descriu trei
profile de endemie.
• Zona cu prevalenţă redusă (Ag HBs pozitiv sub 2%) America Nord, Europa Nord şi Vest
recunoaşte transmitere VHB pe cale sexuală, injecţii la toxicomani, rar materno-fetal și
nosocomial. Infecţia se produce în special cu VHB sălbatic.
• Zona cu prevalenţă intermediară a infecţiei (Ag HBs pozitiv la 2-8%) în Europa de Est şi Sud,
Rusia, Asia de Sud-Vest, America Latină și de Sud recunoaşte transmitere intrafamilială,
sexuală, perinatală, nosocomială. În majoritatea cazurilor responsabilă de infecţie este o
variantă mutantă a VHB-AgHBe negativă.
• Zona cu prevalenţă înaltă a infecţiei (Ag HBs pozitiv la 8-20%) în Asia de sud-est şi Africa
tropicală se caracterizează prin transmitere perinatală foarte frecventă.
Conform unui studiu realizat în 2013 prevalența infecției cronice cu VHB în România este de
4,4%.
334
Principalul produs infectant este sângele, dar sperma şi saliva s-au dovedit a fi infecţioase.
Bolnavii hemodializaţi cronic şi transfuzaţi, persoanele transplantate, cu interveții chirurgicale,
endoscopice sau stomatologice repetate, utilizatorii de droguri i.v. sunt la risc de infecţie prin VHB.
Tatuajele rituale, tehnicile de medicină tradiţională pot contribui la transmiterea VHB. În zonele cu
endemicitate înaltă nou-născutul este la cel mai înalt risc de infecţie, expus de către mama purtătoare
de virus în timpul sau imediat după naştere.
Infecţia cu VHB perinatală sau în prima copilărie este frecvent asimptomatică, dar se cronicizează
în proporţie de 90% în cazul pacienților infectați în primul an de viață, 20-50% la pacienții infectați la
vârsta de 1-5 ani și de sub 5% la cei infectați la vârsta adultă [1].
Până în prezent au fost identificate 10 genotipuri ale genomului VHB (A-J), răspândite în diferite
regiuni geografice, legate de progresia, evoluția bolii și prognostic sau răspunsul la terapie. Genotipul
D este cel mai frecvent în Europa mediteraneană, la acest genotip mutațiile și cronicizarea fiind
frecvente.
1.1.2. Hepatita cu VHC afectează aproximativ 128 milioane de persone în lume, reprezentând
2,8% din populaţia globului, cu distribuție geografică diferită. Prevalenţa infecţiei cu VHC la copil
este redusă, variind de la 0,2% la copiii 6-12 ani la 0,4% la cei peste 12 ani. Incidenţa hepatitei cronice
virale cu virus C în România este 3,3% la adulți, și sub 2% în populația pediatrică [2].
Persoanele cu risc pentru a contracta hepatită cu VHC sunt primitorii de transfuzii de produse de
sânge sau transplant de organe, utilizatorii de substanțe de abuz i.v., persoanele cu parteneri sexuali
multipli, persoanele care se tatuează sau își aplică tehnici de piercing. Transmiterea verticală de la
mamă la făt este rară, rata de infecţie cu VHC a nou-născuţilor din mame VHC pozitive şi HIV
negative este 4-7% și creşte de 4-5 ori în cazul coinfecţiei cu HIV. Anticorpii materni transmişi
transplacentar pot persista minim 12 luni în circulaţia fetală, iar ARN-VHC poate fi determinat la
sugar cel mai devreme la 1-2 luni.
VHC este un virus ARN unicatenar foarte heterogen. VHC se clasifică în 6 genotipuri, inegal
distribuite geografic. În Romania domină infecția cu genotipul 1 (genotipul 1b este prezent la 93% din
persoanele infectate, genotipul 1a 5%).
1.1.3. Hepatita cronică cu VHD apare la persoanele anterior infectate cu VHB prin coinfecţie sau
suprainfecţie cu VHD. Aproximativ 5% din purtătorii de AgHBs se estimează că ar fi infectaţi cu
VHD, și aproximativ 15 milioane de oameni sunt infectați cu VHD în lume, mai frecvent adulți.
1.2. Etiopatogenie
Hepatitele cronice virale reprezintă inflamaţia cronică hepatică determinată de virusurile
hepatitice, cu potenţial de evoluţie/asociere cu ciroza. Eliminarea virusurilor hepatitice apare prin
acţiunea conjugată a numeroşi factori imuni nespecifici şi specifici LT citotoxice CD 4+ și CD8+,
limfocitele NK, Citokine, α interferon (IFN), γ IFN, Interleukine (IL), α TNF, complement, Ac anti
HBs, Ac anti HBe, Ac anti VHc, Ac anti VHD. Pentru VHB interacţiunea virus-gazdă generează mai
multe situaţii: starea de purtător cronic cu replicare virală redusă, imunotoleranța, clearance imun cu
constituirea leziunilor hepatice, pierderea VHB, reactivare la pacienți cu Ag HBe negative [3].
1.3. Diagnostic
Diagnosticul afecţiunilor cronice hepatice virale, indiferent de etiologie cuprinde ca etape:
diagnosticul de afectare cronică hepatică, diagnosticul etiopatogenic prin teste specifice, stadializarea
bolii hepatice prin scoruri anatomo-patologice.
1.3.1. Demonstrarea afectării cronice hepatice
Diagnosticul de afectare hepatică cronică şi complicaţiile acesteia se stabileşte pe criterii
anamnestice, clinice, biochimice, imunologice, histopatologice, imagistice.
Criteriile anamnestice urmăresc stabilirea evoluției bolii de minim 6 luni, prezența antecedentelor
personale (transfuzii, hemodializă, transplant, intervenţii chirurgicale, manevre endoscopice,
335
stomatologice, afectare autoimună sau neurologică), a antecedentelor heredo-colaterale (membri din

familie cu infecţie VHB, VHC, VHD, cu afecțiuni hepatice, neurologice, metabolice, autoimune),
evaluarea condițiilor socio-economice sau a anumitor deprinderi cu risc de infecții (folosința în comun
a bunurilor de igienă personală, tatuaje, piercing, parteneri sexuali și orientare sexuală).
Criteriile clinice sunt puțin specifice, majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici, un număr redus pre-
zentând elemente clinice patologice precum astenie sau oboseală cronică, acuze gastro-intestinale (sin-
drom dispeptic, greaţă, vărsături, dureri abdominale, modificări de apetit, flatulenţă, sângerări digestive),
icter recurent, sângerări la traumatisme minime, purpură, peteşii, steluţe vasculare, ascită, hepato-sple-
nomegalie, irascibilitate, modificări de conduită și comportament. Semnele de severitate care sugerează
dezvoltarea complicațiilor sunt angioamele stelate, contactura Dupuytren, eritem palmo-plantar, atrofie
testiculară, ginecomastia, absența pilozității la nivelul sprâncenelor și axillar. La progresiunea bolii apar
simptome de decompensare hepatică vasculară sau parenchimatoasă precum encefalopatie hepatică,
confuzie, somnolență, perturbări de somn, comă, ascită, sângerări gastro-intestinale, hepatomegalie cu
consistență crescută, circulație colaterală abdominală, splenomegalie importantă.
Datele de laborator cuprind elemente diagnostice pentru patru tipuri de sindroame biochimice:
sindrom citolitic (transaminaze, LDH crescute), sindrom colestatic (gamma glutamiltranspeptidaza,
bilirubină directă, acizi biliari, fosfatază alcalină peste valorile normale), sindrom hepatopriv
(reducerea nivelului albuminelor serice, a colesterolului neesterificat, a fibrinogenului cu alterarea
timpilor de coagulare), sindrom inflamator (imunoglobuline de tip IgG, gamma globuline crescute).
Transaminazele sunt reprezentate de două enzime prezente în ficat, a căror valoare crește la leziuni
ale hepatocitelor. Valorile nici uneia din cele două transaminaze nu se corelează cu gravitatea leziunii
hepatice.
Glutamiltransferaza (GGT) este prezentă în epiteliu biliar, pancreas, tubi renali, intestin, este cel
mai sensibil marker pentru leziunea epiteliului biliar, fiind crescută în afecțiunile hepatice colestatice
sau hepato-celulare.
Timpul de protrombină este un indicator esențial al funcției hepatice și se corelează cu severitatea
bolii hepatice. Factorii II, V, VII, X ai coagulării sunt sintetizați hepatic, factorii II, VII, IX, X necesită
vitamina K pentru sinteză. Trombocitopenia este un indicator sensibil al fibrozei/cirozei hepatice,
existând o corelație directă între severitatea trombocitopeniei și gradul de hipertensiune portala.
Ecografia abdominală este o metodă imagistică nespecifică în cazul hepatitelor cronice virale, dar
oferă date în legătură cu structura, dimensiunile, arhitectonica ficatului și splinei, dimensiunile și
fluxul sanguin în sistemul port, prezența lichidului de ascită.
Hepatitele cronice virale, în special hepatita cronică cu VHC asociază uneori manifestări
extrahepatice de tip autoimun precum: crioglobulinemia mixtă, tiroidita autoimună, sindromul Sicca,
glomerulonefrita membranoproliferativă, poliarterita nodoasă, neuropatie, artrite.
1.3.2. Diagnosticul etiopatogenic prin teste specifice
Pentru hepatita cronică cu VHB următorii markeri sunt importanți pentru definirea statusului infecției:
AgHBs este marker constant al infecţiei cu VHB (infecţie acută, cronică, stare de purtator). Se
secretă în plasmă la 7-14 zile de la infecţie și AgHBs dispare din ser la 1-3 luni. Ac anti HBs
semnifică câștigarea imunității prin vaccinare sau prin boală și apar în ser la un interval de timp de
1-2 luni de la dispariţia AgHBs, perioadă numită „fereastră imunologică”.
AgHBe este secretat în plasmă concomitent cu AgHBs şi este un marker de infectivitate şi de
replicare virală. AgHBe pozitiv mai mult de 3 luni (8-10 săptămâni) indică evoluţia spre cronicizare.
Dispariţia AgHBe din plasmă nu corespunde întotdeauna eliminării VHB şi vindecării bolii, fiind
uneori expresia apariţiei mutanților VHB AgHBe negativi. Ac anti HBe definesc calitativ dispariţia
infectivităţii și seroconversia “e” prezentă atât în evoluția spontană a afecțiunii cât și în cursul terapiei.
Se descriu două tipuri de virus „naiv”: virusul sălbatic cu Ag HBs prezent, Ag HBe prezent şi Ac anti
HBe absenţi şi virusul mutant cu Ag HBs prezent, Ag HBe absent şi Ac anti HBe prezenţi.
336
AgHBc (în nucleul hepatocitelor infectate). Ag HBc nu este prezent în ser, se determină prin
tehnici imunohistochimice în țesutul hepatic. Ac anti HBc. Prezența Ac anti HBc este definitorie
pentru diferențierea stării „imunizat” după infecție VHB sau vaccinat. La pacienții vaccinați, datorită
faptului că vaccinul anti VHB nu conține fracțiune HBc core acești anticorpi Ac anti HBc nu sunt
prezenți și prezența Ac anti HBc semnifică infecția cu VHB.
ADN-VHB cuantifică gradul replicării virale și definește starea de infectivitate. Se consideră că o
valoare mai mică de 105 copii/ml (2.000 ui/ml) pentru ADN-VHB corespunde unei forme inactive,
neprogresive de hepatită cronică cu VHB [4].
Pe baza constelației biochimice și imunologice în evoluția naturală a infecției cu VHB sunt
descrise mai multe faze (Fig. 1).
Fig. 1. Fazele infecției VHB - (adaptat medarcade.com/hepatitis-b-virus-practice-guidelines)
1. Faza de toleranță imună este caracterizată prin replicarea virală activă, cu un nivel ridicat de
ADN VHB, AgHBe pozitiv, enzime hepatice normale, nivel scăzut de inflamație și fibroză. Această
fază este frecvent observată la copiii infectați în primii 5 ani de viață, poate dura zeci de ani.
Tratamentul nu este indicat deoarece are eficacitate slabă și are risc semnificativ de a dezvolta mutanți
virali rezistenți.
2. Faza de activitate imună se caracterizează prin replicare virală activă, cu un nivel ridicat de
ADN VHB, AgHBe pozitiv, creșterea enzimelor hepatice ca urmare a unui răspuns imun viguros.
Examinarea histologică evidențiază inflamație și fibroză. Această fază este frecvent observată la adulți
și poate dura ani de zile. Tratamentul antiviral este indicat.
3. Purtătorul sănătos (Control imunitar ”low level carrier”) este caracterizat prin niveluri scăzute
sau nedetectabile de ADN VHB și AgHBe negativ, enzime hepatice normale și inflamația hepatică
redusă. Afecțiunea nu este progresivă.
4. Reactivarea imună la pacienții cu AgHBe negativ este posibilă.
5. Imunizarea activă: nivel nedetectabil al viremiei, Ag HBs negativ, Ac anti HBs și Ac anti HBc
pozitivi, transaminase normale, fără leziuni histopatologice hepatice [5, 6].
Depistarea infecţiei VHC se realizează prin următorii markeri serologici:
Ac VHC prin test ELISA sunt suficienţi pentru screening, dar testele nu depistează VHC în
intervalul necesar formării Ac anti VHC (3-6 luni) sau la subiecţii imunodeprimaţi şi nu diferenţiază
infecţia actuală de infecţia în antecedente. Anticorpii anti-VHC apar în medie la 8 săptămâni de la
infecţie și pot persista indefinit.
ARN VHC apare precoce în infecţia acută, iar persistenţa indică cronicizarea infecţiei. Diagnos-
ticul de infecţie perinatală se bazează pe identificarea unui nivel crescut al ALT şi prezenţa ARN VHC
în două determinări serice consecutive după vârsta de 2 luni. Anticorpii anti-VHC pot fi luaţi în
considerare după vârsta de 18 luni (anticorpii proveniţi de la mamă pot persista până la 20 luni în serul
copilului). Nivelul ARN HVC în sânge este utilizat pentru monitorizarea răspunsului la tratament.
Diagnosticul virusologic al hepatitei cronice cu VHD constă în depistarea serică a ARN-VHD.
Testul de screening pentru infecţia cu VHD constă în dozarea Ac anti VHD de tip IgM pentru infecţia
acută, iar persistenţa celor de tip IgG indică evoluţia spre cronicizare.
337
1.4. Stadializarea bolii hepatice prin scoruri anatomo-patologice sau teste neinvazive de
apreciere a fibrozei
Biopsia hepatică nu mai face parte din metodele de diagnostic indispensabile în hepatitele cronice
virale fiind utilă în confirmarea dignosticului în situaţiile cu transaminaze normale și replicare virală
importantă, în identificarea altor posibile etiologii ale afectării hepatice şi în gradarea severităţii
necroinflamaţiei şi fibrozei în infecţia cu VHC, prin diferite sisteme de scoruri. Se consideră că nu
există o corelaţie între nivelul viremiei şi activitatea histologică a bolii hepatice.
Scorul METAVIR (Tabel 1) este, în prezent, cel mai folosit scor pentru aprecierea activității
necroinflamatorii apreciată prin piecemeal necrosis și necroza lobulară (grading) şi modificările
arhitecturale hepatice cu fibroză şi ciroză (staging).
Tabelul 1. Scorul METAVIR

Scorul de activitate histologică (grading) Scorul pentru fibroză (Staging)
A0 = activitate absentă F0 = absentă
A1 = activitate ușoară F1 = fibroza portal fară septuri
A2 = activitate moderată F2 = fibroza portal cu puține septuri
A3 = activitate severă F3 = numeroase septuri fără ciroză
F4 = ciroză
Evaluarea fibrozei hepatice prin metode neinvazive, ce evaluează cu mai mare acuratețe fibroza
hepatică în întregul ficat este folosită în prezent și în pediatrie prin extrapolare din patologia adultului,
deși nu există suficiente studii pediatrice controlate.
Biomarkerii serici pot fi markeri indirecți ai fibrozei hepatice (clasa II) sau markeri direcți (Clasa
I). Markerii indirecți (clasa II) cuprind teste uzuale combinate după un model specific: aspartateamino-
transferaza (AST), alaninaminotransferaza (ALT), număr trombocite, gamma-glutamiltransferaza
(GGT), bilirubina, haptoglobina, apolipoproteina A1, alpha-2-macroglobulina (definesc AST/ALT
ratio, AST-Trombocite Ratio Index (APRI), indexul Forns, Fibroindex). Biomarkerii direcți (clasa I)
pentru fibroza hepatică sunt componenți ai matricei hepatice produși de celulele stelate în timpul
procesului de remodelare: acid hialuronic (HA), laminina, fibronectina, alpha-2-macroglobulina, pro-
colagen, metaloproteinaze (definesc Scorul FibroTest®). Tehnicile imagistice de apreciere a fibrozei
precum Elastografia hepatică tranzitorie (TE) prin FibroScan® sau ”Acoustic radiation force impulse
imaging” (ARFI) sunt metode simple, rapide, reproductibile, neinvazive de măsurare a rigidității
hepatice folosirea undelor elastice și ultrasunetelor de joasă frecvență. Velocitatea undei propagate
este direct legată de elasticitate: cu cât țesutul este mai dur, cu atât undele elastice se propagă mai
repede. Valorile mari ale testelor indică gradul mare de fibroză. Rezultatul TE se exprimă în kPa, cu
limite de 2,5-75,0 kPa și valoarea limită validată este de 7,1 kPa pentru fibroza semnificativă și 12,5
kPa pentru ciroză. Rezultatul ARFI este exprimat în m/s și valorile de diagnostic cut-off pentru fibroză
semnificativă (F ≥ 2), fibroză avansată (F ≥ 3) și ciroză sunt 1,34, 1,55, respectiv 1,80 m/s [7].
1.4. Terapia hepatitelor cronice virale
Hepatita cronică virală reprezintă o problemă de sănătate publică, cu morbiditate şi mortalitate
mare, cu cheltuieli ridicate pentru terapia specifică. Costurile prevenţei sunt mai mici decât costurile
tratamentului.
Măsurile preventive aplicate în cazul prezenţei în familie sau în anturaj/colectivităţi a unor copii
cu hepatită cronică virală potenţial infectivi constau în: educaţie în familie şi colectivităţi/instituţii,
imunizare prin vaccinare cu: Engerix în familie, administrare de imunoglobuline specifice la nou-
născutul provenit din mamă cu infecție VHB. Vaccinarea constă în administrarea unei doze de vaccin
la 0, 2, 6 luni care asigură o protecţie de minim 5 ani. Începând din anul 1993 vaccinarea anti VHB
este obligatorie la toţi nou-născuţii şi în România, dar acoperirea vaccinală râmâne totuși redusă 65%.
338
Măsurile profilactice pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu VHB de la mamă la făt
cuprinde administrarea de imunoglobuline specifice anti VHB asociat cu schema de vaccinare
specifică la interval de 0, 1, 6 luni. Imunoglobulinele specifice anti VHB (HBIG) conţin anticorpi
împotriva virusului B. Se administrează în doză de 0,05-0,07 ml/kgc (IM sau IV-Hepatect) în primele
12 ore după naştere la nou născuții proveniți din mame infectate cu VHB indiferent de nivelul viremiei
sau de starea de purtător inactiv de VHB. În cazul sugarilor proveniți din mame cu viremie ridicată se
poate repeta administrarea de imunoglobuline în prima lună de viață.
Tratament curativ. Decizia terapiei antivirale trebuie luată cunoscând efectul limitat pe termen
lung, riscurile terapiei, costul şi factorii predictivi pentru răspunsul la tratament.
Scopul tratamentului este: suprimarea susţinută a replicării virale: ADN, ARN nedetectabil în ser,
seroconversie “e”, seroconversie “s”, remisiunea bolii hepatice: normalizarea nivelului transaminaze-
lor, reducerea necro-inflamaţiei, îmbunătăţirea evoluţiei clinice, reducerea complicațiilor În terapia he-
patitelor cronice virale sunt folosite diferite tipuri de interferon, analogi nucleotidici sau nucleosidici.
Interferonii sunt o familie de proteine naturale şi glicoproteine produse şi secretate de celule ca
răspuns la infecţiile virale sau inductori biologici/sintetici. Aceştia au proprietăţi antivirale, imunoregla-
torii, antitumorale. Efectele interferonului constau în: supresia proliferării celulare, creşterea activităţii
fagocitare a macrofagelor, inhibarea celulelor infectate viral. Indicaţiile tratamentului cu Interferon în
hepatita cronică virală la copil sunt stabilite pe seama unor criterii biochimice, imunologice şi
histopatologice (Tabel 2) [6, 8].
Tabelul 2. Criteriile de administrate a terapei antivirale

Biochimic Imunologic Histopatologic
AgHBs+, > 6 luni
VHB TGP > VN
ADN-VHB 2000UI/ml sau > 105 copii/ml
VHC TGP > VN Ac anti VHC+, ARN-VHC + F1, A1
VHD TGP > VN AgHBs+, Ac anti VHD +, ARN-VHD +
VHC+VHB TGP > VN Criterii comune VHB şi VHC
Interferonul alfa 2b standard, singurul înregistrat în țara noastră, este indicat pentru tratamentul
hepatitei cronice virale B și D la copilul cu vârstă mai mare de 3 ani. Indicația biopsiei hepatice
rămâne pentru pacienții infectați cu VHB care prezintă valori normale ale transaminazelor și viremie
> 2000 UI/ml pentru a documenta hepatita cronică, un scor grading sau staging peste 1 (A1 >1, F >1)
constituie un criteriu pozitiv de terapie [9].
Interferonul pegylat (Interferon polietilen-glicol linkat) este un produs derivat din interferonul
standard prin combinarea a două molecule de interferon cu un polietilenglicol (polimer utilizat pentru a
crește timpul de înjumătățire al interferonului fără a-l inactiva). Se obține o acțiune prelungită a
terapiei, cu eficiență crescută, ceea ce conduce la o administrare o dată pe săptămână și clearance viral
superior. Interferonul pegylat poate fi de tip alfa 2a sau de tip alfa 2b. Interferonul pegylat nu a fost
aprobat pentru tratamentul hepatitei cronice virale B la copil, dar este aprobat pentru terapia hepatitei
cronice VHC de la vârsta de 3 ani.
Criteriile generale de selecţie a pacienţilor cu hepatită cronică virală pentru tratamentul cu
Interferon constau în:
• boală hepatică compensată în prezent și în antecedente;
• criterii hematologice: Hb peste 10 g%, leucocite la valori peste 3.500/mm3 (neutrofile de
minim 1.000/mm3), trombocite peste 70.000/mm3;
• criterii biochimice: activitate protrombinică peste 60% sau timp de protrombină sub 3 s, nivel
seric al bilirubinei sub 3 mg%, nivel seric al albuminelor > 3 g%;
• Status imunologic normal, lipsa bolilor autoimune;
• Sistem endocrin în parametrii normali: funcţie tiroidiană normală.
339
Contraindicaţiile terapiei sunt, în afara celor menționate la criteriile generale, următoarele: pacienţi
transplantaţi, boală cardiacă decompensată, aritmii cardiace, diabet zaharat decompensat, insuficienţa
renală, afecţiuni autoimune, boli psihice, depresia severă, anomalii tiroidiene, stări debilitante,
hipersensibilitate la Interferon.
În hepatita cronică cu VHB sau VHD se folosesc doze de 6 milioane ui/m2/administrare
(100000ui/kg/administrare) i.m/s.c. în 3 administrări/săptămână timp de 12 luni. Evaluarea răspunsului
se face la 6 și 12 luni de terapie: evaluare biochimică, a nivelului încărcăturii virale, evaluarea
serologică AgHBs/Acanti HBs, AgHBe/Acanti HBe.
În hepatita cronică cu VHC se administrează terapie cu Interferon Pegylat alfa 2b/2a 60 µg/m2/
săptămână sau 1,5 µg/kg/săptămână asociată cu Ribavirina 15 mg/kg/zi pentru o perioadă de 12 luni,
cu evaluări successive ale viremiei la 4, 12, 24, 48 săptămâni pentru evaluarea răspunsului terapeutic
(răspuns biochimic și virusologic) [8, 10].
Monitorizarea pacienţilor care primesc terapie antivirală trebuie să fie constantă și riguroasă datorită
multiplelor efecte adverse, unele severe și ireversibile determinate de administrarea interferonului.
Efectele adverse precoce, apar în primele ore, zile de la administrare, sunt tranzitorii (se remit în 4-8
săptămâni), nu impun oprirea terapiei și sunt sindrom pseudo-gripal, mialgii, artralgii, cefalee, febră,
greaţă, diaree, tulburare de apetit. Efecte adverse tardive sunt severe, dependente de doză şi controlul lor
necesită ajustări în posologie sau întreruperea tratamentului: fatigabilitate extremă, tulburări de
personalitate și comportament, anorexie și scădere ponderală, alopecie, supresie medulară, neutropenia
marcată, inducerea de boli/fenomene autoimmune, modificări ale funcţiei tiroidiene.
Ca alternativă la terapia cu interferon se pot folosi analogi nucleosidici (Lamivudina, Entecavir,
Telbivudina, Emtricitabin) sau nucleotidici (Adefiovir, Tenofovir) care inhibă replicarea virală prin
întreruperea procesului de sinteza a ADN-ului viral. Avantajele acestor compuși constau în
administarea zilnică, orală și efecte adverse minime.
În țara noastră, la copil este aprobat doar Entecavirul de la vârsta de 2 ani, cu doza calculată în
funcție de greutatea corporală pentru sirop (momentan indisponibil) și cu doza de 0,5mg/zi pentru
copilul cu greutate peste 32,6 kg. Evaluarea răspunsului terapeutic se face la 6 luni și 12 luni de terapie
și apoi la fiecare 6 luni până când viremia devine nedectabilă și apoi anual până la negativarea AgHBs.
Răspunsul la terapia antivirală este evaluat astfel:
• Răspunsul biochimic constă în normalizarea nivelului transaminazelor serice, puțin important
pentru deciziile terapeutice după inițierea tratamentului.
• Răspunsul virusologic și imunologic este apreciat diferit în funcție de tipul infecției virale, de
terapia antivirală primită și constă în negativarea ARN-VHC sau ADN-VHB apreciată la 24 și
48 săptămâni de terapie. În plus, pentru infecția cu VHB se definesc și:
- Seroconversie ”e”: dispariția AgHBe și apariția Ac antiHBe
- Seroconversie ”s”: dispariția AgHBs și apariția Ac antiHBs.
• Răspuns histologic: reducerea gradingului cu minim 2 puncte în acelaşi sistem de scor.
Din punct de vedere al duratei răspunsului complet acesta poate fi:
- Răspuns susţinut: menţinerea răspunsului complet minim 6 luni de la întreruperea tratamentului.
- Răspuns nesusţinut (temporar): apariţia reactivării.
- Reactivare: creşterea transaminazelor după o perioadă de normalizare; reapariţia AgHBe şi
a ADN-VHB, ARN VHC după o certă negativare.
Factorii de prognostic nefavorabil în terapia hepatitelor cronice virale sunt reprezentaţi de: infecţie
veche, materno-fetală sau durata infecţiei peste 5 ani, coinfecţie cu VHD, HIV, imunosupresie,
încărcătură virala ridicată, infecţie cu virus mutant AgHBe negativ, sexul masculin, nivel normal al
transaminazelor la debutul IFN, lipsa de complianță.
Prognostic. Afectarea hepatică poate determina ciroză, în special la pacienţii cu episoade recurente
de hepatită, decompensare vasculară sau parenchimatoasă, carcinom hepatocelular. La 5 ani de evoluţie
rata de mortalitate este de 0-2% la pacienţii făra ciroză şi de 14-20% la cei cu ciroză decompensată.
340
2. HEPATITA AUTOIMUNĂ
Hepatita autoimună (HAI) este o hepatită cronică, progresivă ce poate să apară atât la copil cât şi la
adult. HAI este o boală relativ rară cu prevalența între 15 și 25 cazuri la 100.000 de locuitori din Europa și
foarte heterogenă din punct de vedere al tabloului clinic și evoluției. Hepatitele autoimune reprezintă
aproximativ 2% din bolile hepatice pediatrice, sunt afecțiuni deosebit de agresive și progresează rapid.
Pacienții diagnosticați înainte de vârsta de 18 ani sunt în 75% din cazuri fete, vârful de incidența fiind
înainte de pubertate. Hepatititele autoimune la copil cuprind hepatita autoimună tip I și II, colangita
sclerozantă primitivă (CSP), colangita autoimună (CAI) şi sindroamele de overlap. De asemenea, sunt
descrise afectări hepatice imune în afecțiuni cu mecanism autoimun cunoscut: boala celiacă, anemii
autoimmune, aplazii medulare. HAI se poate asocia cu numeroase alte afecțiuni autoimune. Este foarte
important să se pună un diagnostic corect şi rapid deoarece terapia imunosupresoare rapid instituită are
rezultate foarte bune. În lipsa tratamentului boala are o mortalitate de 50 % la 5 ani.
Etiopatogenie Hepatita autoimună (HAI) reprezintă o inflamaţie a ţesutului hepatic cu hepatita de
interfață din punct de vedere histologic, în general fără remisiune completă, determintă de pierderea
toleranţei imune la autoantigenele hepatice. Modelul patogenic al hepatitei autoimune afirmă că un
trigger extern, de mediu, în condiţii de insuficientă toleranţă imună la pacienţi cu predispoziţie
genetică (HLA DR3, DR4 pozitivi) colaborează în apariţia unei leziuni hepatice mediate de limfocitele
T prin identificarea unor antigene hepatice distincte. Apar leziuni necroinflamatorii progresive,
procese fibrotice și fără tratament duce la ciroză, insuficiență hepatică și deces. Caracteristic, boala
prezintă hipergammaglobulinemie și diferite tipuri de autoanticorpi circulanți: anticorpi antinucleari
(ANA), anticorpi anti muşchi neted (ASMA), anticorpi anti microzomi hepatici şi renali (LKM1,
LKM3), anticorpi anti antigen solubil hepatic/pancreatic (antiSLA/LP) sau anti cytosol hepatic tip 1
(anti LC1), în funcție de asocierea lor se descriu două tipuri de HAI [11].
Diagnostic. Spectrul clinic al hepatitei autoimune la copil este larg: pacienți asimptomatici ce pot
avea numai anomalii de laborator, pacienți ce prezintă simptome clinice similare cu hepatita virală
acută, pacienți cu evoluție cronică trenantă, sau debut cu insuficiență hepatică, chiar severă (acută,
cronică sau fulminantă). Aproximativ 1/2 din copiii cu HAI au ciroză la prezentare.
Prezența hipergamma globulinemiei și a nivelului crescut de IgG asociată cu pozitivitatea auto–
anticorpilor sunt criterii importante pentru diagnosticul HAI.
Diagnosticul hepatitei autoimune se susținea până în anul 2015 pe elemente cuprinse într-un
sistem de scorificare greoi cu 13 parametri. Un scor simplificat poate fi folosit pentru susținerea
diagnosticului la pacienții netratați, pentru pacienții tratați sau pentru cazurile cu diagnostic dificil se
folosește sistemul de scor complet. Scorul simplificat de diagnostic al HAI adoptat de Grupul
European pentru studiul bolilor hepatice cuprinde (Tabel 3).
Tabelul 3. Scorul simplificat HAI

Caracteristică Criteriu Scor
≥1 : 40 +1
ANA sau SMA +
≥1 : 80 +2
sau LKM + ≥1 : 40 +2
sau SLA / LP + orice titru +2
> limita superioară a valorilor normale +1
IgG sau γ - globuline
>1.1 X limita superioară a valorilor normale +2
Compatibil cu AIH +1
Histologie hepatică Tipic pentru AIH +2
(condiție necesară)
Atipice 0
Nu 0
Absența hepatitei virale
Da +2
341
La pacienţii fără terapie anterioară se stabileşte diagnosticul de HAI definită, la scor de minim 7p
și HAI probabilă la scor de minim 6p [12].
Pe baza tipurilor de autoanticorpi pozitivi, HAI pot fi clasificate în două tipuri:
HAI tip 1 cu ANA și/sau ASMA pozitivi reprezintă două treimi din cazuri, apare, de obicei, în
timpul adolescenței are severitate histopatologică și formă clinică variabile; răspuns terapeutic bun cu
recăderi posibile la oprirea medicației, necesită tratament de întreținere pe termen lung.
HAI de tip 2 cu anti-LKM1 pozitivi apare la o vârstă mai mică, leziunile histopatologice și tabloul
clinic sunt de afecțiune acută și severă; răspunsul la tratament este slab, recidivele frecvente, cel mai
des necesită terapie pe termen.
Tratament. Toți pacienții cu HAI activă trebuie să fie tratați. Alături de măsurile suportive în
terapia hepatitei autoimune se foloseşte medicaţie imunosupresoare care să vizeze obținerea completă
a remisiunii biochimice și histologice, pentru a preveni progresia bolii hepatice. Managementul
pacienților cu HAI ar trebui să includă recunoașterea precoce a manifestărilor extrahepatice, bolilor
autoimune. Schemele de tratament trebuie să fie adaptate activitatii bolii. Terapia standard este cu
Prednison/prednisolon asociat sau nu cu Azathioprină de la început. Pentru inducerea remisiunii doza
de prednison este 1-2 mg/kg/zi (maxim 60 mg/zi) timp de 2 săptămâni cu adiționarea Azathioprinei în
doză treptat crescută până la 1-2 mg/kg/zi și scăderea treptată a dozelor de prednison până la 10 mg/zi,
doză ce va fi menţinută timp de 2 ani de la normalizarea transaminazelor, normalizarea nivelului
gammaglobulinelor serice, a biopsiei heptice și dispariţia markerilor serologici, sau minim 3 ani de la
debut. Efectele adverse ale corticoterapiei apar relativ frecvent și pot fi redutabile: facies cushingoid,
psihoze, cataractă, osteoporoză, hipertensiune arterială, diabet zaharat.
Dacă terapia standard nu induce remisiune se utilizează alţi compuşi imunosupresivi: ciclosporina
A, 6-mercaptopurina, budesonid, tacrolimis, ciclofosfamidă, micofenolat de mofetil. Transplantul
hepatic este opţiunea terapeutică pentru stadiile finale de HAI.
3. STEATOZA HEPATICĂ NON-ALCOOLICĂ (NAFLD) ŞI STEATOHEPATITA NON-

ALCOOLICĂ (NASH)
Prevalența steatozei hepatice non-alcoolice la copil este dificil de apreciat, neexistând teste
pertinente de screening în pediatrie și fiind necesară biopsie hepatică pentu o apreciere corectă. Un
studiu histopatlogic efectuat prin analiza țesutului hepatic provenit de la pacienți decedați în accidente
a apreciat că 17.3% din copiii cu vârsta 15-19 ani au steatoză hepatică. Diagnosticul diferenţial dintre
NAFLD și NASH se poate face doar cu ajutorul biopsiei hepatice.
Patogenia. NAFLD/NASH nu este complet descrisă, este o afecțiune multifactorială cu implicarea
factorilor genetici și de mediu, fiind propusă teoria celor “două lovituri”[13].
Primul moment al patogeniei implică un dezechilibru în metabolismul acizilor grași cu acumularea
de trigliceride hepatice (steatoză). Al doilea moment este perturbarea producerii de citokine
proinflamatorii/adipokine, disfuncție mitocondrială, stress oxidativ, în încercarea de a compensa
perturbările metabolice ale lipidelor. Apare astfel inflamație și ulterior fibroză. Recent, se consideră
rezistentă la insulină la nivel periferic și hepatic elementul primordial în declanșarea mecanismelor
patogenice proinflamatorii cu influx hepatic de acizi grași liberi toxici, activarea celulelor stelate
hepatice și depunere de colagen.
Din punct de vedere patogenic se descriu 4 stadii: încărcare grasă hepatică, inflamaţie și
steatonecroză, fibroză, ciroză. Diagnosticul se stabileşte prin asocierea elementelor “sindromului
metabolic”: steatoza hepatică, rezistentă la insulină, obezitate, hiperlipemie, HTA, diabet tip II.
Diagnostic NAFLD la copil este în general asimptomatică, iar primele semne ce sugerează boala
sunt descoperirea unui nivel crescut al ALT-ului seric sau a aspecului ecografic de steatoză hepatică în
mod întâmplător sau în urma unor teste sugerate de prezenţa obezităţii sau a hepatomegaliei.
Aproximativ 1/3 din copii pot acuza astenie sau disconfort abdominal în special în hipocondrul drept.
342
Numeroase teste biochimice sunt recomandate pentru a evalua severitatea afectării hepatice sau
rezistența la insulină. Nivelul transaminazelor este moderat crescut, fără corelație cu severitatea
leziunilor histologice. Hiperinsulinemia, ca efect al rezistenței la insulină, poate fi un predictor a
NAFLD. Modificarea profilului lipidic sau a nivelului acidului uric dovedesc sindromul metabolic.
Ecografia este cea mai utilizată metodă de evidenţiere a ficatului gras. Se poate observa creşterea
ecogenității parenchimului hepatic, estomparea vaselor, atenuare posterioară, hepatomegalie. RMN
este metoda ideală de diagnostic, neinvazivă și cu acurateţe crescută.
Histologic se descriu modificări similare hepatitei alcoolică, fără anamneză pozitivă pentru
consumul de alcool. Evoluează spre ciroză și carcinom hepatocelular în 20-30 ani.
Tratamentul este nespecific. Schimbarea stilului de viaţă este primul pas care trebuie făcut în
managementul NAFLD la copil. Reducerea/menținerea greutății este urmată de ameliorarea teste
biochimice, de reducerea inflamației, dar fibroza nu se modifică. O dietă bine echilibrată și practicarea
constantă a unui sport şi-au dovedit eficacitatea îmbunătăţind nivelul transaminazelor şi al lipidelor
precum şi aspectul ecografic al ficatului. Stilul de viață recomandat la copil și adolescent pe termen
lung cuprinde: modificarea regimului alimentar prin limitarea consumului de grăsimi și glucide cu
minim 5 porții de legume sau fructe zilnic, minim o oră de activitate fizică în fiecare zi și maxim 2 ore
de folosire a televizorului/computerului. Terapia medicamentoasă este încă în studiu neexistând până
în prezent recomandări certe pentru tratamentul NAFLD şi NASH la copil.
4. BOALA WILSON
Boala Wilson (BW) este o afecţiune genetică cu transmitere autosomal recesivă determinată de
perturbarea metabolismului cuprului cu acumularea continuă de cupru tisular şi efect toxic plurior-
ganic, în special asupra ficatului, creierului, ochiului. Boala Wilson este rară, incidenţa afecţiunii este
cuprinsă între 1/30.000 și 1/100.000 de naşteri, poate fi diagnosticată la orice vârstă, însă majoritatea
cazurilor sunt diagnosticate între 5 și 35 ani, ambele sexe fiind egal afectate.
Etiopatogenie. Mutaţia genică responsabilă de boala Wilson este pe cromozomul 13 (13q14-q21),
la nivelul genei ATP7B pentru care s-au identificat peste 500 de mutaţii, ce codifică o protează
transportoare de cupru, cu acelaşi nume. În Romania se pot identifica doar patru mutații. Cea mai
frecventă mutaţie întâlnită la pacienţii din Europa Centrală, Estică și de Nord a fost reprezentată de
H1069Q. În boala Wilson, funcţia şi activitatea intracelulară a ATP7B, proteaza transportoare de
cupru, sunt alterate, diminuand atât încorporarea Cu în ceruloplasmină, cât şi eliminarea excesului
acestuia din celulă în bilă, cu acumularea excesivă a cuprului intracelular [14, 15].
Diagnostic. Acumularea cuprului apare încă de la naştere, dar simptomatologia se observă rar
înaintea vârstei de 5 ani. Tabloul clinic al BW este polimorf cu manifestări clinice pluriorganice.
Manifestările hepatice apar la majoritatea pacienților, în general la vârsta de 8-12 ani sub forma
unei afecţiuni hepatice acute sau cronice. Tabloul clinic este heterogen cu mai multe modele de boală
hepatică: hepatomegalie asimptomatică, sindrom de citoliză hepatică persistent, steatoză hepatică,
hepatită acută, hepatită autoimună rezistentă la tratament, ciroză hepatică, insuficienţă hepatică acută
asociată sau nu cu anemie hemolitică Coombs-negativă şi insuficienţă renală acută [15].
Afectarea neurologică apare la o treime din pacienţi între 12-30 ani cu predominanța semnelor
extrapiramidale: hipertonie extrapiramidală, dizartrie, rigiditate, distonie, tremor al membrelor,
spasticitate. Afectarea psihiatrică este mai rară și constă în alterări cognitive, modificări
comportamentale, dezordini afective, agresivitate, psihoze, demenţă. Afectarea oftalmologică poate
însoți manifestările neurologice și constă în prezența inelului Keiser-Fleischer (coloraţie galben-brună
a membranei Descemet a corneei). O serie de alte manifestări au fost descrise rar: hematologice,
renale, cardiace, pancreatice, cutanante.
Diagnosticul paraclinic cuprinde teste specifice pentru diagnosticul BW. Dozarea ceruloplasminei
evidențiază în cele mai multe cazuri nivel scăzut al acesteia. Nivelul seric normal este 20-40mg%.
Excreţia urinară a cuprului normală este mai mică de 40 μg/24 ore. Se consideră semnificativ pentru
343
diagnostic un nivel al cuprului în urină/24 ore peste 70 μg. Testul de încărcare cu D-penicilamina
(Cuprenil) folosește efectul chelator al acesteia și constă în creşterea excreţiei de cupru urinar. Acesta
are valoare doar în pediatrie. Cuprul seric nu are valoare diagnostică în BW. Noi biomarkeri pentru
diagnosticul mai rapid și mai exact al bolii Wilson sunt evaluați în prezent: cuprul labil relativ sau
interschimbabil, raportul cupru urinar/zinc urinar din urina matinală.
Examenul oftalmologic cu lampa cu fantă evidenţiază inelul Keiser-Fleischer.
Examenul histopatologic, în colorațiile standard, evidentiază leziuni fără specificitate pentru BW,
colorațiile speciale cu rhodamina marchează depozitele hepatocitare de cupru. Măsurarea concentraţiei
cuprului hepatic este esenţială pentru stabilirea diagnosticului de boală Wilson în special la pacienţii
fără modificări oftalmologice sau neurologice. Testarea genetică prin linkaj-ul ADN este un test de
diagnostic cert pentru homo-, heterozigoţii de boală Wilson, dar nu este un test curent. Diagnosticul
imagistic constă în efectuarea ecografiei hepatice cu elemente necaracteristice bolii Wilson. CT şi
MRI au mică valoare în evaluarea afecţiunii hepatice în boala Wilson.
Testele screening de diagnostic pentru boala Wilson sunt necesare la toţi pacienţii sub 40 ani cu
date clinice sugestive pentru hepatită cronică activă la care s-a exclus hepatita virală şi autoimună.
Unii autori au propus un scor diagnostic, dar înainte de a fi acceptat ca “gold standard”, sunt
necesare mai multe studii prospective. Calcularea scorului diagnostic presupune determinarea unor
parametri clinici şi paraclinici precum: inelul Kayser-Flayscher, simptomatologia neurologică, anemia
hemolitică Coombs negative, valorile ceruloplasminei serice şi ale cupruriei, concentraţia de cupru
hepatic şi analiza genetică.
Tratament. Boala Wilson este o afecţiune cronică, evolutivă, ce necesită tratament chelator cât
mai precoce și pe durata întregii vieţi. Nu există încă un tratament curativ, fiind o afecțiune cu
determinism genetic. Terapia în bolă Wilson presupune mai multe etape [15]:
1. Dieta. Prezenţa cuprului în majoritatea alimentelor face ca dieta de excludere a cuprului să fie
impracticabilă. Se recomandă ca pacienţii să nu consume alimente cu concentraţie mare de cupru (ficat
și alte organe, ciocolată, alune, nuci, legume boabe, fructe uscate, soia, ciuperci, legume uscate, fructe
de mare), menţinând un aport din dietă sub 1 mg pe zi.
2. Terapia chelatoare presupune administrarea unor substanţe chelatoare de cupru pe toată durata
vieţii. D-Penicilamina este considerată medicament chelator al cuprului de primă linie ce duce la
reversibilitate, ameliorarea modificărilor hepatice, și în mai mică masură a celor neurologice,
psihiatrice la pacienţii cu boală Wilson. Cheia succesului este diagnosticul şi tratamentul precoce,
dozele de start sunt de 5mg/kg/zi cu creștere progresivă până la 20mg/kg/zi. Trientin (trietilen
tetramină dihidroclorid), indisponibil în Romania a fost introdus ca agent chelator alternativ pentru
cazurile cu intoleranţă la D-Peniciclamină. Zincul acţionează prin sechestrarea cuprului în celulele
epiteliale intestinale cu prevenirea absorbţiei acestuia în circulaţia portală şi eliminarea sa fecală.
Zincul nu este recomandat ca terapie de debut în boala Wilson simptomatică datorită efectului lent
instalat. Doza este de 75 - 150mg/zi de sulfat de zinc sau acetat de zinc.
3. Transplantul hepatic. Este indicat în insuficienţa hepatică fulminantă asociată cu hemoliză,
ciroză avansată şi insuficienţă hepatică ce nu răspunde la terapie.
Bibliografie
1. Eng-Kiong Teo, MD, Anna SF Lok, MD Epidemiology, transmission, and prevention of hepatitis B virus
infection- up to date Mar 15, 2016
2 V. Liakina, S. Hamid, J. Tanaka,L. Gheorghe, Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in select
countries – volume 3 Journal of Viral Hepatitis, 2015, 22 (Suppl. 3), 4–20
3 Isogawa M, Tanaka Y. Immunobiology of hepatitis B virus infection. Hepatol Res. 2015 Jan;45(2):179-89.
doi: 10.1111/hepr.12439. Epub 2014 Nov 26.
344
4 Villar LM, Cruz HM, Barbosa JR, Bezerra CS, Portilho MM, Scalioni Lde P. Update on hepatitis B and C
virus diagnosis. World J Virol. 2015 Nov 12;4(4):323-42.
5 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection Journal of Hepatology
2012 vol. 57 j 167–185
6 Etienne M. Sokal, Piotr Socha, Pietro Vajro, Florence Lacaille, Deirdre Kelly, Management of chronic
hepatitis B in childhood: ESPGHAN clinical practice guidelines- Consensus of an expert panel on behalf of
the ESPGHAN Journal of Hepatology 2013 vol. 59 j 814–829
7 Leonardo de Lucca Schiavon, Janaína Luz Narciso-Schiavon, and Roberto José de Carvalho-Filho Non-
invasive diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C World J Gastroenterol. 2014 Mar 21; 20(11): 2854–
2866. Published online 2014 Mar 21.
8 www.cnas.ro. Casa Națională de Asigurări de Sănătate. 12 martie 2015.http://
www.cnas.ro/hih//theme/cnas/js/ckeditor/filemanager/userfiles_ANEXE1_28.pdf.
9 Dijmărescu, D. Păcurar, D. Orășeanu, Pediatric Chronic Viral Hepatitis–Therapeutic Considerations
Romanian Journal of Pediatrics Vol. LXV, Nr. 1, 2016 65 (1)
10 Păcurar Daniela, Leșanu Gabriela, Ion Gabriela, D. Orășeanu - Tratamentul Hepatitei Cronice Cu Virus
Hepatitic C La Copil - Trecut, Prezent, Viitor Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology nr. 4,
2012
11 EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis Journal of Hepatology 2015 vol. 63 j 971–1004
12 AASLD Practice Guidelines Diagnosis And Management Of Autoimmune Hepatitis Michael P. Manns,
Albert J. Czaja, James D. Gorham, Edward L. Krawitt, Giorgina Mieli-Vergani, Diego Vergani, And John M.
Vierling Hepatology, June 2010
13 Rector RS, Thyfault JP, Wei Y, Ibdah JA. Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: an
update. World J Gastroenterol. 2008 Jan 14. 14(2):185-92.
14 European Association for Study of L. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. Journal of
hepatology. 2012 Mar;56(3):671-85. PubMed PMID: 22340672.
15 Păcurar Daniela, Moraru Alexandra, Leșanu Gabriela, Orășeanu D. Wilson’s Disease: From Pathophysiology
To Treatment Therapeutics, Pharmacology And Clinical Toxicology Vol Xix, Number 2, June 2015 Pages:
68 - 73
345
Capitolul 11.
HEMATOLOGIE ȘI ONCOLOGIE
ANEMII APLAZICE
Anca Colița
ANEMII HEMOLITICE
Adriana Diaconu
ANOMALII ALE HEMOSTAZEI PRIMARE

Constantin Arion
SINDROAME HEMORAGIPARE. HEMOFILIA A ȘI B

Adriana Diaconu
LEUCEMII ACUTE
Anca Colița
LIMFOAME MALIGNE ȘI TUMORI SOLIDE

Anca Colița
ANEMII APLASTICE
Anca Colița
ANEMIA
Definiție, clasificare
Anemia este definită prin reducerea cu 2 deviaţii standard (SD) a valorii hemoglobinei (Hb) sau
hematocritului (Ht) față de valoarea medie corespunzătoare vârstei și sexului, ceea ce reprezintă
scăderea masei de eritrocite circulante sub limita care asigură o eliberare adecvată de oxigen la nivelul
țesuturilor.
Evaluarea anemiei se face prin
a) numărarea Er (1012/L),
b) determinarea hematocritului (%) sau
c) determinarea hemoglobinei (g/dl).
Valorile normale ale parametrilor hematologici în raport cu vârsta și sexul sunt redate în tabelul 1.
Tabelul 1. Valori normale ale hemoglobinei,

hematocritului și reticulocitelor la copil
Vârstă Hb (g/dl) Ht (%) Rt (%)
Medie Limite Medie Limite Medie
Sânge cordonal 16,8 13,7-20,1 55 45-65 5
2 săptămâni 16,5 13-20 50 42-66 1
3 luni 12,0 9,5-14,5 36 31-41 1
6 luni- 6 ani 12,0 10,5-14 37 33-42 1
7-12 ani 13,0 11-16 38 34-40 1
Adult femeie 14,0 12-16 42 37-47 1,6
Adult bărbat 16,0 14-18 47 42-52 1,6
Clasificarea anemiilor se face pe baza mecansimului fiziopatologic de apariție (tabelul 2) sau pe

baza aspectului morfologic (tabelul 3).
348
Capitolul 11. Hematologie și oncologie
Tabelul 2. Clasificarea anemiilor pe baza mecanismului fiziologic

1. Afecţiuni ale producţiei de Eritrocite în care rata de producţie este mai scăzută decât nivelul
cerut de gradul anemiei
a. Insuficienţă medulară Anemie aplastică: Congenitală/Dobândită
Aplazie eritroidă pură:
- Congenitală (sindrom Diamond-Blackfan,
sindrom Aase )
- Dobândită (eritroblastopenia tranzitorie a
copilului, infecția cu parvovirus B19)
Infiltraţie medulară:
Malignităţi
Osteopetroză
Mielofibroză
Boli renale cronice
Deficit de vitamina D
b. Afectarea producţiei de eritropoietină Boli renale cronice
Hipotiroidism, hipopituitarism
Malnutriţie proteică
Hb mutante cu scăderea afinităţii pentru oxigen
c. Anemia din boli cornice Boli inflamatorii cronice
2. Afecţiuni ale maturării eritrocitare şi eritropoieză ineficientă

a. Anomalii ale maturării citoplasmatice Deficit de fier
Sindroame talasemice
Anemii sideroblastice
Intoxicaţie cu plumb
b. Anomalii ale maturării nucleului Deficit de vitamina B12
Deficit de acid folic
Anemia megaloblastică care răspunde la tiamină
Anomalii ereditare în metabolismul folaţilor
Aciduria orotică
c. Anemii diseritropoietice primitive
d. Protoporfiria eritropoietică
e. Anemia sideroblastică refractară cu
vacuolizarea precursorilor medulari şi
disfuncţie pancreatică
3. Anemii hemolitice
a. Defecte ale Hb Mutanţi structurali
Mutanţi sintetici (sindroame talasemice)
b. Defecte de membrană eritrocitară
c. Defecte ale metabolismului eritrocitar
d. Imune
e. Injuriu mecanic asupra eritrocitului
f. Injuriu termic asupra eritrocitului
g. Injuriu oxidativ asupra eritrocitului
h. Injuriu infecţios asupra eritrocitului
i. HPN
j. Anomalii ale membranei eritrocitare
induse de lipidele plasmatice
349
Tabelul 3. Clasificarea morfologică a anemiilor

Anemii microcitare Anemia feriprivă
(VEM scăzut) Intoxicaţia cronică cu plumb
Sindroamele talasemice
Anemia sideroblastică
Anemia din bolile inflamatorii cronice
Anumite anemii hemolitice congenitale cu Hb instabile
Anemii macrocitare (VEM crescut) Deficit de B12
(cu măduvă megaloblastică) Deficit de acid folic
Aciduria orotică ereditară
Anemia cu răspuns la tiamină
Anemii macrocitare Anemia aplastică
(fără măduvă megaloblastică) Anemia Diamond-Blackfan
Hipotiroidism
Boli hepatice
Infiltrare medulară
Anemii diseritropoietice
Anemii normocitare Anemii hemolitice congenitale
(VEM normal) Anemii hemolitice dobândite
Anemii posthemoragice acute
Sechestrare splenică
Boală renală cronică
Legendă: VEM - Volum eritrocitar mediu, HPN - Hemoglobinuria paroxistică nocturnă.
În tabelul 4 este redată clasificarea anemiilor în funcție de valoarea absolută a numărului de

reticulocite, determinat înainte de administrarea terapiei substitutive.
Tabelul 4. Clasificarea anemiilor în funcție de numărul de reticulocite

Anemii hiporegenerative Anemia aplastică
Rt < 50 x 109/l Anemia Blackfan Diamond
Sindroamele mielodisplazice
Deficite nutriționale: Fe, vitamine
Infiltrația măduvei osoase, fibroză
Anemia inflamatorie
Scăderea productiei de eritropoetină
Anemii regenerative Hemoliza:
9
Rt > 100 x 10 /l a. Imună
b. Non-imună
1. Congenitală: membranopatii, siclemie, thalasemii, enzimopatii,
Hb instabile
2. Dobândită: HPN, medicamente, microangiopatie, hipersplenism
Hemoragie
ANEMII APLASTICE
Definiție
Anemia aplazică (AA) este o afecțiune rară, cu potențial evolutiv deosebit de sever definită prin:
- prezența pancitopeniei (neutropenie ≤ 1,5 x109/L, trombocitopenie ≤ 50x109/L, Hb ≤ 10 g/dL)
- măduva osoasă hipocelulară, definită prin celularitate medulară < 25% evaluată prin biopsie
osteomedulară
- absența infiltrării neoplazice a măduvei osoase și absența fibrozei medulare.
350
Criterii de severitate:
- forma severă (SAA): cel putin 2 din urmatoarele criterii:
o Neutrofile < 0,5 x 109/L
o Trombocite < 20 x 109/L
o Reticulocite < 40 x 109/L
- forma foarte severă (VSAA):
o criterii de SAA
o neutrofile < 0,2 x109/L
- forma moderat severă:
o când nu sunt îndeplinite criteriile de SAA.
Date epidemiologice
AA este o afecțiune rară, cu un vârf de incidență la adolescent - adult tânăr (15-30 ani), cu o
ușoară predominență a sexului masculin.
Etiologie
AA pot fi dobândite sau constituționale. Clasificarea etiologică a AA la copil este redată în tabelul 5.
Tabelul 5. Clasificarea etiologică a AA la copil

I. ANEMII APLASTICE DOBÂNDITE
A. Agenţi fizici şi chimici
- radiaţii ionizante, substanţe radioactive:
- benzenul şi derivaţii săi
- insecticidele organo-clorurate
- medicamente: Cloramfenicol, pirazolone, analogi hidantoinici, sulfonamide, sulfonilureice,
săruri de aur/bismut, mercur, arsenicali organici, quinacrine, D-penicilamină, citostatice.
B. Agenţi infecţioşi
- virusuri hepatitice
- virusuri herpetice (CMV, EBV, VZV, HHV6)
- parvovirusul B19
- rubeola
- HIV
- non-virală: rară (TBC)
C. Sarcina
D. Timopatii - timoame, scleroza timică
E. Fasciita cu eozinofile
F. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)
G. Boli autoimune: LES, AIJ
H. Malnutriție
I. Idiopatice (70%).
II. ANEMII APLASTICE CONSTITUŢIONALE
A. Anemia Fanconi
B. Sindromul Shawchman – Diamond
C. Diskeratoza congenitală
D. Trombocitopenia amegakariocitară congenitală
E. Anemia Diamond-Blackfan
F. Sindromul Kostmann (Neutropenia congenitală severă).
351
1. ANEMII APLASTICE DOBÂNDITE

Patogenie
În apariția bolii sunt implicate în principal 4 mecanisme:
- Anomalii primare ale celulelor stem
- Fenomene de autoimunitate mediate celular, cu apariția de autoanticorpi împotriva celulelor
stem hematopoietice sau a celulelor stem progenitoare
- Anomalii ale stromei și micromediului medular
- Deficit al factorilor de creștere.
Manifestări clinice
Debutul afecțiunii este relativ rapid (săptămâni - luni), spre deosebire de anemiile aplastice
constitiționale în care este lent progresiv (ani). Pacienții prezintă semne ale sindromului de insuficientă
medulară:
- sindrom anemic: paloare, astenie, cefalee
- sindrom hemoragipar: peteșii, epistaxis, gingivoragii etc
- sindrom infecțios: infecții severe bacteriene sau fungice.
În general pacienții nu prezintă splenomegalie, hepatomegalie sau adenopatii.
Investigații de laborator - sunt importante pentru stablirea diagnosticului pozitiv și pentru diagnos-
ticul diferențial:
- Hemograma (formula leucocitară, reticulocite, frotiu sanguin): pancitopenie, anemie
normocitară normocromă, aregenerativă (reticulocite scăzute)
- HbF (recoltată înainte de transfuzii, semn de hematopoieză de stres): normală în AA dobândite
- Teste de coagulare - pentru excluderea altor cauze de sângerare
- Feritina, vitamina B12, folat
- Aspirat medular + biopsie (+ examen citogenetic): încarcare grasă a măduvei osoase, număr
redus de celule hematopoietice, limfocite și plasmocite în cantitate crescută
- Biochimie: probe hepatice, renale etc
- Probe virusologie: virusuri herpetice (CMV, HSV, EBV, VZV), virusuri hepatitice (A, B, C),
parvovirus B19, adenovirus, HIV
- Teste imunologice: anticorpi specifici pentru LES, nivel IgG, IgM, IgA, C3, C4
- Flow-citometrie: pentru excludere HPN (hemoglobinurie paroxistică nocturnă)
- Imagistica: ECHO pentru anomalii sugestive pentru anomalia constituțională
- Teste de exludere anemii constituționale: teste de fragilitate cromozomială, teste pentru
determinarea lungimii telomerelor, probe de genetică moleculară
- Teste pentru determinarea fenotipului HLA în vederea identificării unui donator de celule stem
hematopoietice (pacient și rude de gradul I)
- Teste pentru identificarea grupului sanguin
- Investigații imagistice - pentru identificarea unor malformații asociate (cardiace, renale,
gastrointestinale, scheletice etc) care ar putea fi în cadrul unor anemii aplastice constituționale.
Diagnostic diferențial
Anemiile aplastice constituționale
Cel mai important element de diagnostic diferențial este stabilirea caracterului dobândit sau
constituțional al afecțiunii, deoarece manifestările hematologie sunt asemănătoare, dar abordarea
terapeutică este diferită. Dificultățile acestei etape sunt determinate de următoarele aspecte:
i) 25 % din anemiile constituționale nu asociază alte malformații,
ii) anemiile constitutionale pot deveni evidente clinic la vârsta adultă,
iii) testele obligatorii pentru diagnosticul diferențial se realizează în laboratoare înalt specializate.
352
Următoarele elemente sunt sugestive pentru caracterul constituțional al anemiei aplastice:

- evoluția îndelungată a simptomatologiei,
- prezența elementelor de hematopoieză de stres ( HbF crescută),
- anemie hiporegenerativă macrocitară,
- prezența unor malformații asociate,
- istoric familial de afecțiuni hematologice.
a) Leucemiile acute hipoplazice
În cazul leucemiilor acute, examenul morfologic al măduvei osoase identifică prezența blaștilor.
b) Sindroame mielodisplazice
Pacienții cu sindrom mielodisplazic prezintă în mod caracteristic pancitopenie moderat-severă în
asociere cu celularitate normală sau chiar crescută la nivel medular, eventual cu asocierea unor
modificări displazice.
Principii de tratament
1. Tratament suportiv
Anemia aplastică este o afecțiune cu prognostic imediat deosebit de grav datorită pancitopeniei
severe și a riscului semnificativ de hemoragie, în special la nivel cerebral. Pacienții necesită tratament
suportiv de urgență:
- Corectarea anemiei: masă eritocitară fenotipată, deleucocitată și iradiată pentru a reduce riscul
allomunizării și a transmiterii infecțiilor virale;
- Reducerea riscului hemoragic: administrare de masă trombocitară iradiată, pentru a menține
numărul de trombocite ≥ 20x109/L;
- Tratament antibiotic cu spectru larg pentru controlul infecțiilor asociate neutropeniei
2. Tratament specific
Tratamentul specific al AA dobândite se realizează în funcție de gradul de severitate și de
existența unui donator familial. Indicațiile de tratament sunt redate în tabelul 6.
Tabelul 6. Tratamentul AA dobândite
Severitate Donator I linie de tratament a II-a linie de tratament
AA dobândită familial
Forma severă/ DA Transplant donator familial
foarte severă NU Imunosupresie: globulină Transplant cu donator
antitimocitară derivată din ser de neînrudit
cal (ATGAM) + ciclosporină
Forma moderată DA Imunosupresie: ciclosporina +/- Transplant donator familial
NU ATGAM (doar pentru formele Transplant cu donator
dependente de transfuzii). neînrudit
ANEMII APLASTICE CONSTITUȚIONALE

Anemiile aplastice constituționale sunt incluse într-o categorie mai largă de afecțiuni foarte rare
(sindroamele de insuficiență medulară congenitală (SIMC)) caracterizate prin: hematopoieză inefi-
cientă care poate evolua către aplazie medulară, predispoziție de a dezvolta diverse tipuri de cancer și
variate anomalii congenitale. Aceste afecțiuni sunt considerate în mod tradiţional a fi „probleme”
pediatrice, dar mulți dintre pacienți sunt diagnosticați la vârsta adultă, astfel încât diferențierea dintre o
formă congenitală și o formă dobândită de boală este esențială înainte de a iniția tratamentul.
Sindroamele de insuficiență medulară congenitală (SIMC) sunt clasificate:
1. Sindroame cu afectarea multilineală a hematopoiezei: anemia Fanconi (AF), diskeratoza
congenitală (DKC).
2. Sindroame cu afectarea unilineală a hematopoiezei: anemia Diamond Blackfan (DBA), Sindro-
mul Shwachman Diamond (SDS), trombocitopenia amegakariocitară. În această categorie de afecțiuni
353
sunt incluse și unele boli foarte rare - sindromul Kostmann, anemia diseritropoetică congenitală
(CDA), sindromul Seckel, sindromul Pearson, hipoplazia cartilajelor și părului (cartilage hair hipo-
plazia - CHH), disgenezia reticulară și trombocitopenia cu absența radiusului (TAR).
În ultimii ani s-au făcut progrese în descoperirea genelor responsabile de transmiterea genetică a
anemiilor aplastice constituţionale. Aceste progrese au permis o mai bună înțelegere a hematopoiezei
normale și cum este aceasta perturbată la pacienţii cu insuficienţă medulară.
În cazul pacienților cu suspiciune de anemie aplastică constituțională trebuie atent investigate
următoarele aspecte anamnestice:
- Istoric familial de anemie, anomalii fizice sau cancer
- Consanguinitate
- Existența unor anomalii congenitale și modul în care au fost tratate (anomalii scheletice,
anomalii cardiace sau renale, imperforații anale, fistule esotraheale, atrezie de esofag etc.)
- Evoluția aspectelor hematologice (frecvența crescută a macrocitozei, momentul apariției
citopeniilor, momentul în care apare necesitatea tratamentului subtitutiv cu produse derivate
de sânge și includerea în protocoale cu medicamente chelatoare ale fierului).
Caracteristicile unora dintre anemiile aplastice constituţionale sunt rezumate în tabelul 7.
Tabelul 7. Caracteristici ale anemiilor aplastice constituţionale

Anomalii asociate Afectare Risc
hematologică malignităţi
Anemia Fanconi renale, cardiace, tegumentare (pete cafe-au-lait, pancitopenie leucemie sau
(AF) hiperpigmentare), hipotrofie staturo-ponderală, SMD
microcefalie, facies elfian, malformaţii tumori solide
scheletale, genito-urinare (hipogonadism,
criptorhidie), GI, neurologice
Diskeratoza hiperpigmentare, triada clinică pancitopenie leucemie sau
congenitală (DC) distrofie unghială diagnostică în SMD
leucoplakie orală DKC tumori solide
microcefalie, malformații dentare, gastro-intes-
tinale, genito-urinare, neurolgice, pulmonare,
scheletale, hipotrofie staturo-ponderală
Anemia Malformații cranio-faciale, scheletice, cardiace, anemie (pure red leucemie sau
Diamond-Blackfan urogenitale cell aplasia) SMD
(BDA) tumori solide
(osteosarcom)
Sindromul disostoză metafizară, malabsorbţie pancitopenie leucemie sau
Swachman-Diamond SMD
(SDS)
Trombocitopenia rare trombocitopenie leucemie sau
amegacariocitică izolată SMD
congenitală (CAMT)
Neutropenia conge- rare neutropenie leucemie sau
nitală severă (SCN) SMD
Trombocitopenia absenţa radiusului, malformaţii ulnare, trombocitopenie leucemie sau
cu absenţa humerale, hemangioame, malformaţii cardiace SMD
radiusului (TAR)
354
a. Anomalii police - police flotant b. Anomalii police - hipoplazie c. Anomalii scheletice - sindactilie
Fig. 1. Aspecte caracteristice Anemia Fanconi

(cazuistica Clinica Pediatrie, I.C. Fundeni.)
d. Pete cafe-au-lait
a. Leukoplakie
Fig. 2. Aspecte caracteristice ale diskeratozei congenitale.
b. Diskeratoză ungheală
Investigații paraclinice
Hemograma:
- Citopenii (de obicei persistente, de grade variabile) de la ușoare la severe. De multe ori, primul
semn hematologic care atrage atenția este trombocitopenia, iar pacientul este în mod eronat
diagnosticat cu purpură trombocitopenică idioptică.
355
- Macrocitoza (definită prin valori VEM ≥ 100 fl), poate fi singura anomalie hematologică inițială
într-un număr important de cazuri.
Electroforeza hemoglobinei (EF Hb) arată frecvent creșterea nivelului hemoglobinei fetale (HbF)
în mai multe tipuri de SIMC și este un semn de hematopoieză ineficientă. Asocierea citopeniilor,
macrocitozei și a nivelelor crescute (fără explicație) ale HbF trebuie să constituie un element sugestiv
pentru SIMC.
Tabelul 8 ilustrează principalele SIMC în care este decrisă această asociere.
Tabelul 8. Modificări hematologie sugestive în SIMC
Diagnostic Hemograma Morfologie EF Hb
Anemia Fanconi (AF ) Pancitopenia Macrocitoză HbF ↑
Diskeratoza congenitală (DC ) Pancitopenia Macrocitoză HbF ↑
Sindrom Shwachman-Diamond (SDS) Neutropenia HbF ↑
Anemia Diamond-Blackfan (DBA) Anemia Macrocitoză HbF ↑
Examinarea măduvei osoase (biopsie osoasă/puncție aspiratorie) arată hipocelularitate medulară,

dar nu descrie elemente patognomonice pentru SIMC. Această investigație este obligatorie la momen-
tul diagnosticului pentru excluderea hemopatiilor maligne, a fibrozei sau evaluarea populațiilor celu-
lare clonale. În unele cazuri pot fi descrise modificări displazice care pun probleme de diagnostic
diferențial între SIMC și sindroamele mielodisplazice. Examinarea măduvei osoase trebuie repetată
periodic din cauza riscului crescut al acestor pacienți de a dezvolta leucemii acute sau mielodisplazii.
Analiza genetică cuprinde efectuarea examenului citogenetic uzual din aspiratul medular precum
și a testelor specifice de diagnostic pentru unele SIMC. Au fost identificate o serie de gene ale căror
mutații sau anomalii de expresie sunt implicate în patogenia SIMC. Totuși, testele genetice negative
nu sunt suficiente pentru excuderea unei insuficiențe medulare constituționale. Examenul citogenetic
permite excluderea anomaliilor cromozomilor 5 și 7 asociate sindroamelor mielodisplazice.
Teste specifice pentru diagnostic
1. Testul de fragilitate cromozomială. Cultivarea limfocitelor din sângele periferic în medii de
cultură suplimentate cu diepoxibutan (DEB) sau mytomicină C (MMC) se asociază cu fragmentarea
cromozomilor și este patognomonică în anemia Fanconi.
2. Testul de determinare a lungimii telomerelor. DC este caracterizată de scurtarea anormală a
lungimii telomerelor.
3. Determinarea nivelurilor de adenosindeaminaza eritrocitară (eADA) - pacienții cu DBA au
nivele crescute ale acestei enzime.
4. Teste specifice pentru identificarea unor mutații genice:
- La nivel molecular au fost decrise 16 gene asociate AF ale căror mutații duc la deficințe ale
mecanismelor de reparare ale ADN-ului.
- În DC au fost identificate, în majoritatea cazurilor, mutații ale genei DKC1 de la nivelul
cromozomului Xq28, dar și la nivelul genei TERC de pe cromozomul 3q într-un număr mai
mic de cazuri. Sunt descrise în prezent mutații la nivelul a 8 gene.
- SDS este caracterizat de prezența mutațiilor în gena SBDS de pe cromozomul 7.
- DBA - asociată cu mutații ale genei RPS19 de pe cromozomul 19 în 25% din cazuri.
- trombocitopenia amegakariocitică - unele cazuri prezintă mutații ale genei receptorului
pentru trombopoietină (c-mpl) de pe cromozomul 1.
356
Principii terapeutice
SIMC sunt afecțiuni complexe care necesită o abordare terapeutică multidisciplinară, care trebuie
să acopere următoarele aspecte importante:
Monitorizarea și corectarea unora dintre anomaliile fizice - exemplu: intervenții ortopedice
pentru anomaliile de la mână, degete, coloană, membre inferioare, intervenții de chirurgie plastică
pentru anumite anomalii faciale etc.
Monitorizarea și protezarea auditivă în cazul anomaliilor auditive
Monitorizarea hematologică și stabilirea indicației de transplant medular, procedură care repre-
zintă singura soluție pentru insificiența medulară. Orice pacient diagnosticat cu SIMC trebuie inclus în
programul de transplant medular cu efectuarea profilului HLA și inițierea procedurii de căutare de
donator compatibil. Trebuie reținută importanța utilizării unei proceduri de condiționare cu regim de
intensitate redusă, adaptat fiecărui tip de SIMC, pentru evitarea efectelor adverse majore.
Monitorizarea și terapia de substituție hormonală pentru pacienții cu variate tipuri de insuficiențe
endocrine asociate.
Monitorizarea riscului de apariție a cancerului, prin includerea în programe de screening
adecvate riscului individual. Trebuie reținut că tansplantul medular nu determină vindecarea bolii,
doar amelioareză calitatea hematopoiezei, fără a diminua riscul de evoluție spre cancer, dimpotrivă,
unele studii sugerează un risc crescut de malignizare la acești pacienți, secundar chimioterapiei din
procedura de condiționare.
Consilierea psihologică pentru a ajuta pacientul și familia să se adapteze la afecțiunea cronică, cu
potențial evolutiv și care implică numeroase proceduri medicale.
Sfatul genetic pentru identificarea altor membri ai familiei afectați de aceeași boală și posibilitatea
transmiterii la generațiile următoare.
Bibliografie selectivă
1. Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, 2015, Ed. Elsevier Saunders
2. Bailey S, Skinner R, Paediatric Haematology and Oncology, 2009, Oxford University Press
3. Beaumont C, Beris P, Beuzard Y, Brugnara C. Disorders of erythropoiesiss, erythrocytes and iron
metabolism, 2009, Europeean School of Haematology (ESH)
4. Nelson Essentials of Pediatrics, 2015, Ed. Elsevier Saunders.
357
ANEMII HEMOLITICE
Adriana Diaconu
DEFINIȚII
Hemoliza fiziologică reprezintă procesul normal de distrugere, predominant în sinusoidele
splenice, a aproximativ 1% din eritrocitele îmbătrânite (procent compensat prin producția medulară).
Anemiile hemolitice (AH) sunt definite prin distrugerea anormală, în exces a hematiilor. Pentru a
compensa aceste pierderi, se produce atât creșterea de aproximativ 7-10 ori a activității eritropoietice
medulare, cât și apariția focarelor de hematopoieză extramedulare - în ficat, splină, ganglioni limfatici.
CLASIFICARE
Etiologia anemiilor hemolitice este multiplă (modificări eritrocitare: defecte membranare și
enzimatice, anomalii ale hemoglobinei; mecanisme imune; cauze mecanice; hipersplenism),
determinând tablouri clinice variate.
După sediul distrucției, modalitatea de transmitere și mecanismul patogenic, anemiile hemolitice
se clasifică astfel:
Localizare:
• Sediu central: AH intramedulare
• Sediu periferic:
- AH intravasculare
- AH extravasculare (sediu de distrugere: splina și tesut reticuloendotelial).
Transmitere
Anemiile hemolitice pot să fie congenitale sau dobândite.
Etipatogenie
Cauze intrinseci (corpusculare, legate de hematie):
• Defecte membranare (microsferocitoza, eliptocitoza)
• Defecte ale Hb (talasemie, siclemie, anemie diseritropoetică congenitală)
• Defecte enzimatice (deficit de G6PD și PK)
• Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN).
Cauze extrinseci (extracorpusculare, nelegate de hematie):
Imune:
• izoimune: AH a nou-născutului
• alloimune: incompatibilitate transfuzională
• autoimune:
- idiopatice: cu Anticorpi la cald, cu Anticorpi la rece, cu Anticorpi rece-cald
- secundare:
• infecții: virale (hepatitice, Epstein-Barr, citomegalic, herpes simplex, HIV), bacteriene
(streptococ, sepsis cu E.Coli, Mycoplasma pneumoniae) etc
• toxic-medicamentoase: ceftriaxona, penicilina, tetraciclina, rifampicina, sulfonamide,
clorpromazina etc
• boli hematologice: leucemii, limfoame, boli limfoproliferative, HPN
• boli imunologice: lupus eritematos sistemic, artrita reumatoidă, deficit IgA, sclero-
dermie, dermatomiozită, agamaglobulinemie, afecțiuni tiroidiene, sindrom.Evans etc
• tumori solide: timom, carcinom etc.
358
Non-imune:
- idiopatice
- secundare:
• infecții: virale (Epstein-Barr, hepatitice), bacteriene (streptococ, sepsis cu E. Coli,),
parazitare (malarie, histoplasmoză)
• toxic-medicamentoase: vitamina K, benzeni, nitrobenzeni etc
• boli hematologice: leucemii, anemie aplastică, anemie megaloblastică, hipersplenism
• anemie hemolitică microangiopatică: purpura trombotică trombocitopenică, sindrom hemo-
litic-uremic, arsuri, status post chirurgie cardiacă etc
• altele: boala Wilson, hipersplenism.
La examenul fizic regăsim numeroase aspecte caracteristice care, împreună, ridică suspiciunea
unei hemolize. Intensitatea acestor manifestări clinice depinde de gradul hemolizei: paloare, sub-
icter/icter, hepatosplenomegalie, tahicardie, dispnee, tahipnee, hemoglobinurie, litiaza biliară, ulcere
cronice gambiere, urini hipercrome sau închise la culoare. Semnificația lor este cu atât mai puternică,
cu cât se corelează cu anumite date anamnestice (apartenența etnică, antecedente heredo-colaterale de
anemie, icter sau litiaza biliară, incompatibilitate nou-născut - mama în sistem ABO sau Rh).
Investigații de laborator
Semne directe (reflectă catabolismul crescut al hemoglobinei, care poate avea loc extravascular
sau intravascular): Hb scăzută, Hiperbilirubinemie neconjugată, urobilinogen urinar crescut, sideremia
crescută, LDH seric crescut, Haptoglobina plasmatică scăzută, Test Coombs (+): proces imun,
hemoglobinurie, hemosiderinurie (în hemoliza cronică intravasculară).
Semne indirecte (reflectă eritropoieză crescută): Reticulocite crescute (10-20%), eritroblastoza peri-
ferică, hiperplazia eritroidă a măduvei osoase hematogene, semne de deficit secundar de acid folic (ma-
crocitoză), focare de hematopoieză extramedulară, frotiul de sânge periferic variază evidențiind aspecte
variate (hematii cu punctații bazofile, micfrosferocite, schizocite, eliptocite, acantocite, hematii în țintă).
Principii terapeutice generale
Datorita mecanismelor variate de producere a anemiilor hemolitice, tratamentul acestora este
diferit. Enumerăm câteva din principiile terapeutice generale:
Tratamentul substitutiv: transfuzia este recomandată în general atunci când există anemie severă
(valoarea hemoglobinei < 7g/dL), cu excepția talasemiei majore la care indicația este pentru valori
pretransfuzionale ale hemoglobinei de 9-10 g/dL.
Tratamentul suportiv se aplică în funcție de nivelul acidului folic, bilanțul hidric, statusul cardiac
și renal.
Tratamentul imunosupresor/imunomodulator (corticosteroizi, gamaglobuline i.v., anticorpi
monoclonali - rituximab, mycophenolate mofetil, ciclosporina, danazol) se referă la anemiile
hemolitice imune.
Splenectomia este rezervată cazurilor de anemie hemolitică extravasculară (distrucția eritrocitelor
predominant în sediu splenic).
MICROSFEROCITOZA
Microsferocitoza este o anemie hemolitică cronică, corpusculara, datorata unor mutații care
determină modificări ale proteinelor membranare eritrocitare.
Epidemiologie
75% din cazuri sunt transmise autozomal dominant, în timp ce la 25% dintre pacienți transmiterea
genetică este autozomal recesivă sau “de novo”. Pentru formele autozomal dominante nu s-a
identificat starea de homozigot, aceasta fiind probabil incompatibilă cu viața. Referitor la formele
359
autozomal recesive, tabloul clinic se manifestă doar la pacienții homozigoți (aceeași mutație
identificată la ambii părinți) sau dublu heterozigoți (mutații diferite la părinți). Afecțiunea
înregistrează o incidență crescută de 1/5.000 persoane în populațiile nordice.
Patogenie
Exista o serie de mutații prin care apar defecte cantitative sau calitative ale proteinelor membranei
eritrocitare care au drept consecință reducerea suprafeței membranare (aspect de sferocit) și creșterea
fragilității osmotice, cu instabilitatea citoscheletului hematiei. Cele mai frecvente deficiente sunt ale
următoarelor 4 proteine: spectrina (tetramer format din dimeri α și β), ankirina, banda 3 și proteina 4.2.
Ele se asociază formelor recesive sau dominante și se corelează cu gravitatea hemolizei (tabelul 1.).
Tabelul 1. Corelarea tipului de deficit proteic membranar cu modalitatea de transmitere și cu fenotipul

Deficitul Transmitere Transmitere Forma Forma Forma
de proteină dominantă recesiva ușoară moderată severă
α spectrina + +
β spectrina + + +
ankirina + + + + +
banda 3 + + +
proteina 4.2 + + +
Datorită anomaliilor proteinelor membranare, se produc următoarele modificări: defect de cuplare

al celor 2 straturi lipidice ale membranei și pierderi ale unor porțiuni membranare, cu reducerea
suprafeței, rezultând aspectul de microsferocit. Aceste modificări au numeroase consecințe:
• Deformabilitatea scăzută a eritrocitelor și consecutiv, sechestrarea splenică crescută;
• Creșterea permeabilității membranei pentru Na și H2O, rezultând o fragilitate crescută la
stresul osmotic;
• Suprasolicitarea metabolismului energetic (prin consum rapid de ATP și glicoliza crescută),
determinând o susceptibilitate marcată la stres oxidativ/autohemoliză la fiecare pasaj splenic;
• Distrugerea timpurie excesivă a hematiilor.
Diagnosticul pozitiv
Anamnestic antecedente heredocolaterale pozitive pentru microsferocitoză, sau pentru splenec-
tomie/colecistectomie înainte de decada a 4-a de viață, sau litiază biliară în decada a 2-a/a 3-a de viață.
Tabloul clinic
Debutul microsferocitozei poate fi prezent chiar din perioada neonatală. Tabloul clinic variază, de
la forme asimptomatice sau oligosimptomatice, la severe care necesită transfuzii repetate. Astfel, în
funcție de gravitatea și frecvența episoadelor de hemoliză, de capacitatea regenerativă medulară
compensatorie (reticulocitoza) și de cea de conjugare și excreție hepatică a bilirubinei indirecte, putem
regăsi: paloare, icter (accentuat de oboseală, stres, infecții), urini hipercrome, litiaza biliară (prezintă
incidență crescută cu vârsta și coexistența sindromului Gilbert, dar poate apărea timpuriu la vârsta de
4-5 ani, când asociază febră, leucocitoză și dureri abdominale în hipocondrul drept, se suspicionează
diagnosticul de colecistită acută (necesitând confirmare ecografică), splenomegalie (confirmată și
monitorizată clinic și ecografic).
În evoluție, pentru formele severe, cu anemie cronică, care necesită tratament transfuzional cronic:
afectarea creșterii staturo-ponderale și insuficiență cardiacă.
Hemoleucograma:
• Hb ↓: anemia poate fi ușoară/moderată (Hb = 7-10 g/dL) în formele compensate sau severă
(Hb = 2-3 g/dL) în formele complicate (criză aplastică/hipoplastică)
360
• MCV ↓: datorită reducerii suprafeței membranare și a deshidratării celulare. În evoluție, pen-

tru formele cu episoade repetate de hemoliză, datorită producției accelerate a seriei
eritrocitare, poate apare deficit secundar de acid folic, cu MCV ↑.
• MCHC ↑ ( > 35-36%, datorită deshidratării celulare) și RDW ↑
• Reticulocite ↑ (3-15%).
Frotiu de sânge periferic:
• anizocitoza, microsferocite (cu aspect uniform al dimensiunilor și aspectului) - nu sunt
patognomonice, fiind prezente și în anemii hemolitice autoimune.
• Bilirubina indirectă ↑
• LDH ↑
• Test de fragilitate osmotică ↑ după incubarea probei de sânge la 37oC - 24 ore
• Test de autohemoliză la 24-48 ore ↑
• Puncție aspirat medular: hiperplazie eritroidă
• Analiza proteinelor membranei eritrocitare și testele de biologie moleculară nu se efectuează
de rutină.
Complicații
• Criza hemolitică: se produce un episod acut de hemoliză, cu scăderea marcată a hemoglobinei,
de obicei datorită unei infecții acute virale.
• Criza hipoplastică (eritroblastopenică)/aplastică: are loc o scădere brutală a hemoglobinei
până la valori de 2-3 g/dL, cu reticulocite ↓, determinată frecvent de infecția acută cu
Parvovirusul B19. În criza aplastică sunt prezente leucopenia și trombocitopenia.
Tratamentul presupune:
Transfuzia cu concentrate eritrocitare deleucocitate compatibilizate pentru crizele hemolitice
severe.
Splenectomia este rezervată formelor cu evoluție severă care necesită tratament transfuzional cronic
sau formelor moderate care prezintă complicații importante secundare anemiei cronice. Vârsta minimă
de realizare a intervenției chirurgicale este de 5-6 ani, pentru a reduce posibilitatea infecțiilor severe cu
potențial risc vital cu germeni incapsulați (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis). De aceeea, pentru operațiile programate se recomandă efectuarea, cu cel puțin
14 zile anterior acesteia, a triplei vaccinări. Splenectomia poate fi totală (excizie completă) sau parțială
(excizie incompletă până la 90% din splină) cu menținerea funcției splenice. Post-splenectomie apare
trombocitoza, cu risc de tromboză. În cadrul protocolului terapeutic se recomandă suplimentarea cu acid
folic 1 mg/zi p.o. și uneori colecistectomie (indicată în cazurile de litiaza biliară).
TALASEMIA
Definiție
Hemoglobina este formată din câte 2 perechi identice de lanțuri globinice diferite. Sindroamele
talasemice reprezintă un grup heterogen de anemii ereditare transmise autozomal recesiv, caracterizate
prin prezența unor mutații genice care determină deficite ale acestor lanțuri globinice. Există mai
multe variante de hemoglobină, caracteristice fiecărei perioade evolutive, fiind alcătuite din următoa-
rele tipuri de lanțuri globinice denumite prin litere ale alfabetului grec: Hb embrionară (ζ2Ɛ2, α2Ɛ2,
ζ2γ2), Hb fetală (perioada intrauterină α2γ2) și Hb adultă (apare postnatal și este reprezentată
predominant de HbA – α2β2 > 96,5% și în procent redus de HbA2 - α2δ2 < 3,5%).
Talasemia se clasifică în funcţie de tipul şi numărul genelor afectate (severitatea clinică), cele mai
importante fiind α si β talasemia. Exista 4 gene α, situate pe cromozomul 16 și 2 gene β situate pe
cromozomul 11.
361
Clasificarea α talasemiei
• Purtător silențios: o gene α afectată
• Tară α talasemică: două gene α afectate (fără simptomatologie clinică evidentă)
• Boala HbH: trei gene α afectate (anemie moderată, splenomegalie, necesitând transfuzii doar
în crizele hemolitice determinate de infecții sau medicamente)
• Hidrops fetalis Hb Bart: toate cele patru gene α sunt afectate, situație care, de cele mai multe
ori, este incompatibilă cu viața, decesul survenind in utero sau imediat neonatal.
Clasificarea β talasemiei
• Purtător silențios sau β talasemie minoră: o genă β afectată; clinic este asimptomatic. Valoa-
rea Hb poate fi normală sau ușor scăzută.
• β talasemie intermediară: defect mai blând al ambelor gene β, cu evoluție clinică mai puţin
severă decât forma majoră, diagnosticul fiind confirmat prin biologie moleculară. Debutul este
mai tradiv, cu anemie moderată (7-10 g/dL), tratamentul transfuzional este inconstant, fiind
recomandat când valoarea Hb scade sub 7g/dL sau când se constată retardul creșterii.
• β talasemie majoră: afectare severă a ambelor gene β, cu sinteză mult redusă sau chiar absența
lanţurilor β globinice. Debutul este timpuriu, cu anemie severă, necesitând regim transfuzional
cronic regulat toată viața. În absența acestui tratament, evoluția este fatală în prima decadă a
vieții.
În cele ce urmează va fi prezentată în detaliu β talasemia majoră.
Fiziopatologia β talasemiei majore
În β talasemia majoră, ca urmare a deficitului producției lanțurilor β globinice, valoarea
hemoglobinei este semnificativ scăzută, declanșând astfel un mecanism compensator la nivelul
măduvei osoase, cu hiperplazia seriei eritrocitare. În mod normal, raportul lanțurilor globinice α/β
sintetizate în organism este de 1 + 0,1. În β talasemia majoră exista un dezechilibru sever al acestui
raport. Datorită sintezei mult reduse sau absența a lanțurilor β, lanțurile globinice α, produse în
cantitate normală, rămân nelegate și precipită intracelular la nivelul celulelor seriei eritrocitare, unde
produc modificări (mecanice și oxidative) care conduc la distrugerea celulei, atât la nivelul
precursorilor eritroizi (eritropoieza ineficientă), cât și la nivelul eritrocitului adult (hemoliza cronică).
În concluzie, anemia din talasemia majoră se datorează: producției reduse a hemoglobinei prin
existența unor deficite genice (anemie ereditară), eritropoiezei ineficiente și hemolizei cronice.
Ca feedback la anemie, se produce o stimulare a sintezei de eritropoietină, care are ca efect
hiperplazia eritroidă care necesită o cantitate mai mare de fier, având drept consecință creșterea
reabsorbției intestinale a fierului. Expansiunea măduvei osoase hematogene va determina la rândul ei,
apariția modificărilor osoase caracteristice și a osteopeniei.
Distrugerea hematiilor anormale intrasplenic și mecanismul compensator al anemiei inclusiv prin
eritropoieza extramedulară, explică prezența hepatosplenomegaliei. În urma hemolizei cronice, dato-
rită catabolismului crescut al hemoglobinei, apare hiperbilirubinemie indirectă, cu icter sclero-tegu-
mentar și, în evoluție, litiaza biliară pigmentară.
În absența tratamentului transfuzional, hipoxia cronică datorată anemiei necorectate conduce la
retard somatic, psihomotor și pubertar, precum și la suferința multiorganică (în special cardiacă).
Manifestări clinice în β talasemia majoră

Debutul simptomatologiei este precoce, în primul an de viață, perioadă în care are loc trecerea
progresivă de la hemoglobina fetală (HbF) la cea de tip adult (HbA). Dezvoltarea intrauterină a fătului
este normală, astfel încât la naștere copilul nu prezintă modificări clinice sau hematologice. Se
instalează progresiv paloare (anemia apare lent, pe perioada înlocuirii treptate a hemoglobinei de tip F
cu cea de tip A, când nu se sintetizează lanțurile β globinice), întârziere în dezvoltare, inapetență,
episoade infecțioase acute, cu modificarea stării generale.
362
În momentul prezentării la medic, examenul fizic relevă următoarele: paloare marcată cutaneo-
mucoasă, subicter/icter sclero-tegumentar, retardul creșterii, abdomen destins de volum prin hepato-
splenomegalie, suflu sistolic anemic.
În evolutie, în absența tratamentului transfuzional, putem regăsi:
• modificări osoase cauzate de expansiunea medulară (facies caracteristic talasemic/
„mongoloid”: craniu turiform, proeminența oaselor malare, bose frontale accentuate, lărgirea
și înfundarea bazei nasului, malimplantarea și tendința la expunere a dentiției superioare).
Radiologic se descrie aspect caracteristic de „craniu în perie”, iar la nivelul scheletului acela
de osteoporoză generalizată, existând un risc marcat de fracturi;
• leziuni ulcerative gambiere;
• tulburări cardiace și endocrine (amenoree primară la fete, pubertate întârziată) datorită anemiei
cronice și hemocromatozei;
• aspect gracil prin prezența hipotrofiei musculare neuropatice secundară hipoxiei cornice.
Diagnosticul de confirmare a β talasemiei majore:
Diagnosticul prenatal
Există o serie de proceduri de recoltare a probelor fetale în vederea confirmării diagnosticului prenatal:
• biopsia de vilozități coriale: se efectuează în săptămânile 10-12 și este cea mai utilizată
manevra datorită numărului mare de celule prelevate; se îndepărtează cu atenție decidua
maternă care reprezintă principala cauză de diagnostic prenatal eronat.
• amniocenteza se realizează în trimestrul al doilea, începând cu săptămâna 16;
• prelevarea de sânge fetal: este foarte rar folosită, deoarece se efectuează tardiv după
săptămâna 20;
• analiza celulelor fetale (eritroblaștii) sau a fragmentelor libere de ADN fetal prezente în
circulația maternă: sunt caracteristice sarcinii în evoluție, putând fi depistate în primele
4-5 săptămâni de sarcină, fără să persiste în circulația maternă postpartum;
Diagnosticul postnatal:
Anamnestic: Antecedente heredo-colaterale prezente, cu ambii părinți diagnosticați cu talasemie
minoră.
Investigațiile de laborator:
Hemoleucograma va evidenția: anemie (Hb, Ht, RBC ↓) microcitară (VEM ↓) hipocromă (HEM,
CHEM ↓), anizocitoză (RDW ↑), reticulocitoză. În evoluție, poate apare hipersplenism cu leucopenie
și trombocitopenie.
Frotiul de sânge periferic relevă aspect sugestiv, dar nepatognomonic, confirmând anizopoikilo-
citoză marcată, microcitoză, hipocromie accentuată, aspect de hematii în țintă, hematii cu punctații
bazofile, policromatofilie, eritroblaști prezenți.
Sideremie ↑, LDH ↑, bilirubina indirectă ↑.
Feritină serică la debut cu valori normale, ulterior post-transfuzional cu valori ↑.
Electroforeza hemoglobinei este o investigație esențială în stabilirea diagnosticului final. Cu
ajutorul acestui test vor fi identificate valori normale pentru: HbA (96,5-98,5%), HbA2 (1,5-3,5%),
HbF (0-1%). Pentru β talasemia majoră: HbF = 20-90%, uneori peste 90%, HbA mult redusă, HbA2
valori variabile (3-11%).
Teste de biologie moleculară: permit identificarea mutației (status homozigot) sau a mutațiilor
(dublu heterozigot) care se corelează cu fenotipul și prognosticul talasemiei.
Puncția aspirat medular: confirmă prezența hiperplaziei eritroide.
Fragilitate osmotică ↓.
În evoluție, în absența tratamentului chelator de fier, pot fi identificate disfuncții severe hepatice
(ciroza), pancreatice (diabet zaharat), hipogonadism (nivel ↓ de estrogen și testosteron), hipotiroidism
(TSH ↑).
363
Tratamentul β talasemiei majore

Tratamentul substitutiv transfuzional
Se inițiază la pacienții confirmați cu diagnosticul de β talasemie majoră, atunci când este îndeplinit
unul dintre următoarele criterii: Hb < 7g/dL (la cel puțin 2 determinări succesive); Hb > 7g/dL dar
asociată cu prezența modificărilor osoase sau a fracturilor, retardul creșterii sau alte complicații cu
impact evolutiv.
Transfuziile de sânge se efectuează regulat, cronic, toata viața. Constau în administrarea de concen-
trate eritrocitare deleucocitate și compatibilizate cel puțin în sistemele ABO, Rh si Kell (pentru a evita
alloimunizarea), în cantitate de 10-15mL/kg/zi (cu o rată de administrare de maxim 5 mL/kg/oră). Inter-
valul între vizitele pentru transfuzii variază, în funcție de fenotipul fiecărui pacient, între 2 și 5
săptămâni.
Transfuzia este indicată atunci când valoarea hemoglobinei este 9-10 g/dL; valoarea hemoglobinei
post-transfuzional nu trebuie să depășească 13-14 g/dL. Prin transfuzie se urmărește corectarea ane-
miei, minimalizarea eritropoiezei și reducerea absorbției intestinale a fierului, care au ca efect preve-
nirea retardului creșterii, a deformarii oaselor și a disfuncțiilor organice. Principala complicație a trata-
mentului transfuzional cronic este reprezentată de supraîncărcarea cu fier (hemocromatoza secundară),
deoarece organismul uman nu dispune de mecanisme proprii de eliminare a excesului de fier.
Tratamentul chelator de fier
Hemocromatoza reprezintă supraîncarcarea cu fier a organismului. În talasemia majoră, hemocro-
matoza se datorează tratamentului transfuzional cronic și absorbției intestinale crescute a fierului.
Fiecare unitate de concentrat eritrocitar conține, în medie, aproximativ 200 mg de fier. În absența
oricărui mijloc de excreție a fierului, acesta se acumulează progresiv în organism și se depune în
special la nivelul organelor viscerale (cord, ficat, glande endocrine) determinând în final insuficiența
funcțională a acestora. În momentul în care se depășește capacitatea de legare a fierului de către
transferină, fierul rămas liber în plasmă este instabil, alternează între forma ferică și cea feroasă,
generând radicali liberi de oxigen, cu efect toxic direct celular.
Gradul hemocromatozei se evaluează printr-o serie de teste invazive și non-invazive, dintre care
cele mai importante sunt:
• Feritina serică: este cel mai ușor de efectuat, prin recoltarea unei probe de sânge; valoarea sa
este direct proporțională cu gradul hemocromatozei. O concentrație serică peste 2.500 ng/mL
a feritinei indică o hemocromatoză severă și se asociază cu un risc ridicat de complicații, în
special la nivel cardiac. Nivelul feritinei serice poate fi influențat de anumiți factori cum ar fi:
crește în procese inflamatorii, citoliză, alcoolism, sindroame dismetabolice și poate fi scăzut în
deficitul de vitamina C.
• Concentrația hepatică de fier poate fi determinată prin tehnici invazive (biopsia hepatică) sau
non-invazive (SQUID - superconducting quantum interference device, RMN - rezonanță
magnetică nucleară). O valoare constantă de peste 15 mg Fe/g de țesut hepatic uscat reprezintă
un factor de prognostic nefavorabil, sugerând un grad sever de hemocromatoză.
• Evaluarea fierului intracardiac se realizează non-invaziv, prin T2 RMN - rezonantă
magnetică nucleară. Valoarea T2 obținută și măsurată în „ms” este invers proporțională cu
gradul hemocromatozei. Astfel, încărcarea miocardică cu fier este considerată severă atunci
când valoarea T2 este sub 10 ms. Monitorizarea funcției cardiace se poate completa prin
determinarea periodică ecografică a fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS).
Principiul tratamentului chelator de fier constă în administrarea unor medicamente care leagă cât
mai multe moleculele de fier și formând complexe stabile care pot fi ulterior eliminate din organism.
Tratamentul chelator de fier se inițiază după vârsta de 2 ani și prezența unuia dintre următorii
parametri:
• Mai mult de 10-20 de unități de concentrate eritrocitare transfuzate totalizând peste 120 mL/kg
364
• Feritina serică > 1000 ng/mL

• Concentrația hepatică de fier > 5-7 mg/g țesut hepatic uscat.
Există trei medicamente chelatoare de fier: deferoxamina (Desferal), deferasirox (Exjade) și
deferiprone (Ferriprox), tabelul 2.
Tabelul 2. Medicația chelatoare de fier
Medicament Doza Modalitatea de Calea de Reacții adverse Vârsta
administrare eliminare recomandării
s.c., i.v. Locale cutanate

Deferoxamina 20–60 8–12 h, Urinar, fecal Toxicitate oculară > 2 ani
(Desferal) mg/kg/zi 3-7 zile/săpt Toxicitate auditivă
Erupţie cutanată > 6 ani sau >

Toxicitate hepatică 2 ani când
Deferasirox 20–40 Oral Fecal Toxicitate renală Deferoxamina
(Exjade) mg/kg/zi Priză unică/zi Tulburari este
gastrointestinale contraindicată
sau inadecvată
Neutropenie
Agranulocitoză
Deferiprona 75–100 Oral Urinar Artralgii > 10 ani
(Ferriprox) mg/kg/zi X 3 prize/zi Tulburări
gastrointestinale
Splenectomia
Ca și în cazul microsferocitozei, vârsta minimă de realizare a intervenției chirurgicale este de 5
ani, pentru a reduce posibilitatea infecțiilor severe cu potențial risc vital cu germeni incapsulați
(Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis). De aceeea, pentru
operațiile programate se recomandă efectuarea, cu cel puțin 14 zile anterior acesteia, a triplei
vaccinări, iar post-splenectomie antibioterapie profilactică.
În cazul talasemiei majore splenectomia este totală.
De asemenea, există anumite indicații pentru efectuarea splenectomiei și anume:
• necesarul transfuzional depășește 250 ml/kg/an
• creșterea necesarului transfuzional cu cel puțin 50% față de cantitatea inițială în 6 luni, fiind
excluse alte cauze ale creșterii consumului
• hipersplenism accentuat (leucopenie și/sau trombocitopenie)
• splenomegalie importantă cu complicații mecanice adiacente
• creșterea încărcării cu fier în ciuda tratamentului chelator adecvat.
Post-splenectomie apare trombocitoza, cu potențial risc de tromboză.
Colecistectomia este indicată în cazul prezenței litiazei biliare. În cazul pacienților asimptomatici,
la care aceasta se obiectivează ecografic, se poate efectua concomitent cu splenectomia.
Transplantul de celule stem hematopoietice reprezintă în prezent singura modalitate curativă pentru β
talasemia majoră. Recoltarea celulelor stem se poate realiza de la donatori înrudiți sau neînrudiți, HLA
compatibili. Supraviețuirea pacienților post-transplant cu vârsta < 17 ani depinde de existența unor
factori independenți de prognostic: gradul hepatomegaliei, fibroza hepatică - confirmată histopatologic
și severitatea hemocromatozei. Absența tuturor acestor parametri se asociază cu o rată de supraviețuire
post-transplant de peste 90%.
365
Terapia genică este în stadiu experimental și presupune inserarea genei β globinice funcționale, cu
ajutorul unui vector viral, în celulele stem și utilizarea acestora în procedura de transplant.
Tratamentul suportiv presupune, adaptat fiecărui pacient, suplimentarea cu acid folic 1mg/zi p.o;
tratamentul endocrinologic; tratamentul disfuncțiilor cardiace; vaccinarea pentru hepatita A și B;
tratamentul infecției cu VHC și HIV sau a altor infecții confirmate.
Complicațiile β talasemiei majore
Secundare bolii: acestea apar în special la pacienții netransfuzați și sunt legate de prezența anemiei
cronice, expansiunea medulară și focarele de eritropoieza extramedulară, descrise anterior.
Secundare tratamentului
Cele mai importante și frecvente complicații sunt legate de tratamentul transfuzional.
Hemocromatoza
În cazul complianței reduse sau absente a pacientului la tratamentul chelator de fier, se produce
încărcarea cu fier a organismului, determinând apariția disfuncționalităților organice de diferite grade,
în funcție de severitatea hemocromatozei
Complicațiile cardiovasculare: afectarea cardiacă este cea mai gravă, fiind principala cauză de
deces a pacienților cu β talasemie majoră cu tratament chelator de fier inadecvat. În absența chelarii,
decesul se produce în a 2-a decadă a vieții. Apar modificări de tipul cardiomiopatiei inițial dilatativă,
apoi restrictivă, insuficienței cardiace congestive, pericarditei și tulburărilor de ritm cardiac.
Afectarea hepatică: fibroza, ciroza și insuficiența hepatică (care pot fi accentuate de existența
infecțiilor cu VHB și VHC).
Complicațiile endocrinologice și metabolice: hipogonadismul, hipotiroidismul, hipoparatiroidis-
mul, deficitul creșterii staturo-ponderale, diabetul zaharat și rezistența crescută la insulină, osteoporoza
și osteopenia.
Pigmentare brună cutanată
Risc crescut de transmitere a infecțiilor virale, bacteriene sau parazitare în cazul donatorilor aflați
în „fereastra imunologică” pentru agenții etiologici pentru care se realizează screening permanent, sau
în cazul infecțiilor necunoscute pentru care nu există teste de identificare.
Reacții mediate imun sau non-imun, imediate sau tardive
Prognosticul acestei afecțiuni s-a îmbunătățit semnificativ odată cu descoperirea terapiei orale che-
latoare de fier, prin creșterea netă a complianței la acest tratament. Rata de supraviețuire a acestor
pacienți în condițiile unui tratament adecvat transfuzional și chelator de fier atinge cel puțin decada a 5-a
de viață, cu o calitate bună a vieții, integrare socio-profesionala și posibilitatea întemeierii unei familii.
DEFICITUL DE GLUCOZO – 6 - FOSFAT DEHIDROGENAZĂ (G6PD)

Definiție
Deficitul de glucozo - 6 - fosfat dehidrogenaza este o anemie hemolitică ereditară, corpusculară,
transmisă X linkat, determinată de existența unor deficite cantitative sau calitative ale enzimei G6PD,
care are un rol important în metabolizarea intraeritrocitară a glucozei. Anomaliile enzimatice se
datorează mutațiilor genei, situata pe cromozomul X, care codifică producția G6PD.
Patogenie
G6PD este o enzimă care catalizează transformarea glucozo-6-fosfatului (G-6-P) în 6-fosfo-gluco-
nat (6-PG), fiind prima etapă a ciclului pentozelor. Prin prezența G6PD se asigură hematiei un poten-
țial reducător suficient de protector împotriva efectului oxidant al unor substanțe chimice, prin produ-
cerea continuă a NADPH din NADP. Așadar, în cazul deficitului de G6PD, eritrocitele prezintă re-
zerve insuficiente de potențial reducător. De asemenea, datorită aceluiași deficit de G6PD, se produce
o cantitate insuficientă de glutation (GSH), fapt care conduce la oxidarea proteinelor, formarea de
glutation oxidat (GSSG) și de methemoglobina (MetHb). Oxidarea hemoglobinei produce metHb care
366
precipită în eritrocit formând corpii Heinz. În final, apar modificări ale membranei eritrocitare,
determinând hemoliza intrasplenică crescută. În condiții de stres oxidativ, se produce lezarea fosfoli-
pidelor membranei eritrocitare, cu hemoliza intravasculară.
Severitatea hemolizei va depinde de gradul deficienței activității G6PD și de factorul declanșator
cu potențial oxidant.
Tabloul clinic se întâlnește de regulă la sexul masculin (care dispune de un cromozom X) sau,
extrem de rar, la sexul feminin în stare homozigotă (defecte ale ambelor gene situate pe cei doi
cromozomi X). simptomatologia clinică apare de obicei în cazurile în care activitatea enzimatică este
mai mică de 20% din valoarea normală.
Se descriu 4 forme clinice:
Hemoliza indusă toxic-medicamentos: apare la 1-2 zile după administrarea unor medicamente,
asociind uneori prezența unor infecții. Frotiul de sânge periferic evidențiază existența hematiilor care
conțin corpi Heinz și care sunt îndepărtate rapid din circulație în câteva zile, prin distrucție intra-
splenică. De asemenea, atunci când hemoliza este marcată, constatăm anemie severă, hiperbiliru-
binemie indirectă și hemoglobinurie, reticulocitoză, având corespondența clinică (paloare, icter, dureri
lombare sau abdominale, urini închise la culoare). În majoritatea cazurilor, la care deficitul de G6PD
nu este sever, evoluția hemolizei este autolimitată. Între episoade, pacienții prezintă valori normale ale
hemoglobinei.
Favismul: se produce episod acut sever de hemoliză cu potențial risc vital, cu posibilă evoluție
spre insuficiență renală acută, datorită consumului unui anumit tip de fasole boabe (Vicia fava).
Anemia hemolitică neonatală: poate apare hemoliza marcată în perioada perinatală, ridicând
problema diagnosticului diferențial cu boala hemolitică a nou-născutului prin incompatibilitate de grup
sanguin. Examenul clinic relevă paloare, icter și urini închise la culoare. Icterul poate fi accentuat de
deficitul de metabolizare hepatic al bilirubinei, în această situație existând risc de icter nuclear.
Anemia hemolitică cronică nesferocitară: se prezintă ca o anemie hemolitică moderată cu evoluție
cronică, cu episoade rare de crize hemolitice (intra-infecțioase sau după administrare de medica-
mente). Clinic, se decelează frecvent subicter și splenomegalie.
Diagnosticul de confirmare presupune măsurarea directă a activității enzimei eritrocitare, detectarea
prin electroforeză a variantelor anormale ale enzimei și teste de biologie molecular pentru identificarea
mutațiilor genice.
Tratamentul
Transfuzia de concentrat eritrocitar este indicată atunci când valoarea hemoglobinei scade sub
7g/dL sau la o valoare sub 9g/dL dar asociată cu hemoglobinurie persistentă. Pentru forma de anemie
hemolitică cronică nesferocitară, transfuzia se efectuează pentru a menține valorile hemoglobinei între
8-10g/dL, completată la nevoie, de tratament chelator de fier.
Splenectomia este indicată rar în anemia hemolitică cronică nesferocitară care evoluează cu ane-
mie severă, hipersplenism sau splenomegalie importantă cu fenomene compresive adiacente
Profilaxia comportă educarea pacientului și a familiei acestuia cu privire la cunoașterea
potențialilor agenți declanșatori ai episoadelor de hemoliză și recunoașterea tabloului clinic de criză
hemolitică.
367
1. Philip Lanzkowsky. Chapter 1: Classification and Diagnosis of Anemia in Children. In Lanzkowsky Ph
(ed): Manual of Pediatric Hematology and Oncology, fifth edition, Academic Press, 2011 Elsevier Inc, pp
1-13 (DOI 10.1016/B978-0-12-375154-6.00002-1)
2. Lawrence Wolfe. Chapter 7: Red Cell Membrane and Enzyme Defects. In Lanzkowsky Ph (ed): Manual of
Pediatric Hematology and Oncology, fifth edition, Academic Press, 2011 Elsevier Inc, pp 168-199 (DOI
10.1016/B978-0-12-375154-6.00002-1)
3. Janet L. Kwiatkowski. Chapter 8: Hemoglobinopathies. In Lanzkowsky Ph (ed): Manual of Pediatric
Hematology and Oncology, fifth edition, Academic Press, 2011 Elsevier Inc, pp 200-246 (DOI
10.1016/B978-0-12-375154-6.00002-1)
4. Lawrence Wolfe. Chapter 9: Extracorpuscular Hemolytic Anemia. In Lanzkowsky Ph (ed): Manual of
Pediatric Hematology and Oncology, fifth edition, Academic Press, 2011 Elsevier Inc, pp 247-256 (DOI
10.1016/B978-0-12-375154-6.00002-1)
5. Thalassaemia International Federation: Chapter 1: Genetic Basis and Pathophysiology. In Guidelines for
the Clinical Management of Thalassaemia, 2nd edition, 2007, pp 12-17
6. Marcu I. Subcap. f: Enzimopatii, Cap. 11 (Anemii hemolitice), II. (Partea speciala). In St. Berceanu (sub
red.): Hematologie Clinica, Ed. Medicala, 1977, pp 291-300.
7. Stanley L. Schrier. Chapter 10: Pathophysiology of the thalassaemias. In ESH: Disorders of iron
homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis, The Handbook 2006 Edition, pp 228-235
8. Renzo Galanello, Raffaella Origa. Chapter 11: Management of thalassaemia major. In ESH: Disorders of
iron homeostasis, erythrocytes, erythropoiesis, The Handbook 2006 Edition, pp 236-255.
9. Diaconu A, Balaceanu A. Evaluarea hemocromatozei in β talasemia majora. Revista Romana de Pediatrie,
Vol. LX, Nr.4, Ed.Medicala Amaltea, 2011, pp 330-333
10. Gus Gonzalez. Hereditary Spherocytosis. http://emedicine.medscape.com/article/206107-overview.
Updated: Oct 13, 2015
11. Paul Schick. Hemolytic Anemia. http://emedicine.medscape.com/article/201066-overview. Updated: May
26, 2016
12. Paul Schick. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD) Deficiency. http://emedicine.medscape.com
/article/200390-overview. Updated: Apr 07, 2016
13. Fischbach F, Dunning III M. B. Chapter2: Blood Studies: Hematology and Coagulation. In A Manual of
Laboratory and Diagnostic Tests. Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins , 8th edition,
2009, pp 56 – 183.
368
ANOMALII ALE HEMOSTAZEI PRIMARE
Trombocitopenii și trombocitopatii
Constantin Arion
Introducere
Definiția hemostazei primare
Termenul se referă la formarea dopului hemostatic primar (plachetar), a cărui producere realizează
obstrucția injuriilor vasculare, în special la nivelul microvasculaturii (vase sanguine cu diametrul
< 100 µm, care sunt reprezentate în special la nivelul mucoaselor respiratorii gastrointestinale și
genitourinare).
La hemostaza primară participă:
• celule: endoteliul vascular (sursa de factor von Willebrand - VWF) și plachetele;
• proteinele de adezivitate: VWF, proteine ale matricei subendoteliale (colagenul, laminina și
fibronectina);
• factori facilitatori: trombina rezultată din activarea coagulării și care constituie un agonist
plachetar.
Etapele hemostazei primare
Etapele hemostazei primare sunt:
Vasoconstricția este inițiată prin reflexe scurte (de axon) și întreținută de eliberarea locală și sistemică
de catecolamine; rolul său fiziologic este de a izola din circulație segmentul la nivelul căruia s-a
produs breșa vasculară.
Adezivitatea plachetară la matricea subendotelială expusă ca urmare a leziunii vasculare. Adezivi-
tatea plachetară la colagenul subendotelial este directă (mediată de GP VI și de integrina α2β1 de pe
suprafața plachetelor), sau indirectă (mediată de VWF secretat de endoteliu și de complexul plachetar
GP I b / IX / V );
Activarea plachetară după aderență, plachetele devin activate și la rândul lor recrutează și activează
plachete adiționale la sediul leziunii vasculare. Este o etapă complexă inițiată de creșterea Ca++ intra-
celular la nivelul plachetelor și inducerea semnalizării intracelulare și implicând:
- Modificarea formei plachetare
Plachetele își schimbă forma de disc la forma de celule elongate cu extensii citoplasmatice, ceea
ce crește suprafața plachetară pe care se exprimă receptori și „ancore” pentru factorii de coagulare,
care vor forma complexe activate pe această suprafață.
- Eliberarea continutului granulelor plachetare
Granulele α conțin VWF și factori de coagulare (fibrinogen, FV, FXIII) care participă la formarea
dopului plachetar, ca și la fibrinoformare.
Granulele dense (delta) conțin ADP și serotonina - agoniști plachetari care sunt implicați în re-
crutarea și activarea plachetelor adiționale la locul breșei vasculare.
- Metabolismul fosfolipidelor plachetare
Fosfolipidele membranei plachetare sub actiunea fosfolipazei A2 sunt transformate in acid
arahidonic, care la rândul lui este metabolizat sub acțiunea cicloxigenazei 1 (COX-1) la tromboxan
A2, agonist plachetar, iar pe calea hipoxigenazei generează substanțe vasoactive (prostaglandine).
- Expunerea fosfatidilserinei (PF3) pe suprafața plachetară, aceasta fiind implicată în
asamblarea complexelor active ale coagulării.
369
- Eliberarea proteinelor procoagulante pe suprafața plachetelor (microvezicularea);

- Recrutarea plachetelor adiționale sub acțiunea agoniștilor ADP, TxA2 („semnalizarea din
exterior”);
- Activarea receptorilor de fibrinogen (”semnalizarea din interior”); integrina α|IIβ/β3
(GP IIb /III a) este receptorul plachetar pentru fibrinogen implicat în agregarea plachetară.
Agregarea plachetară - etapa în care fibrinogenul formează punți între plachetele activate, acțiune me-
diată de GP II b/III a de pe suprafața plachetelor și realizând astfel dopul hemostatic primar (plachetar).
Patogenia anomaliilor homeostazei primare
În funcție de componenta hemostazei primare predominant afectate, anomaliile acesteia constau în:
- Anomalii vasculare: vasculopatii (distrofice și malformative) și de natură inflamatorie (vasculite);
- Anomalii numerice ale trombocitelor: trombocitopenii;
- Disfuncții funcționale ale trombocitelor: trombocitopatii.
TROMBOCITOPENII. PURPURA TROMBOCITOPATICĂ IMUNĂ (PTI)

Purpura trombocitopenică imună (PTI)
PTI este o afecțiune hematologică non-malignă, mediată imun, caracterizată prin trombocitopenie
izolată (numărul de trombocite în sângele periferic < 100.000/mcL; normal: 150-400.000/mcL).
Clasificarea etiopatogenică a trombocitopeniilor
Scăderea numărului trombocitelor circulante poate fi consecința mai multor mecanisme patogenice:
- agregarea plachetară indusă de EDTA (pseudotrombocitopenie, un artefact al determinării
prin analizoarele automatizate);
- sechestrarea splenică (în mod natural, 30% din pool-ul circulant al trombocitelor este conținut
la nivel splenic);
- producerea insuficientă la nivelul măduvei osoase (insuficiență medulară-absentă/diminuarea
semnificativă a precursorilor și/sau trombocitopoieza ineficientă - trombocitopenii centrale);
- distrugerea periferică crescută prin mecanisme patogenice non-imune și imune, în cadrul a
variate etiologii - trombocitopenii periferice.
PTI face parte din categoria trombocitopeniilor periferice realizate prin mecanisme patogenice
imune (vezi Patogenia PTI).
Etiologia foarte variată a trombocitopeniilor este prezentată în tabelul 1.
PTI pot fi secundare (mecanismul patogenic antoimun fiind realizat in cadrul unei infectii virale
sau bacteriene definite, sau in cadrul unei boli autoimune – cazul vasculitelor imune, incluzand LES)
sau primare („idiopatice”).
PTI primară („idiopatică”)
Criteriile de definiție și diagnostic pozitiv sunt:
- Numărul de trombocite în sângele periferic < 100.000/mcL;
- Trombocitopenie izolată, frecvent cu prezența macrocitelor pe frotiul de sânge periferic;
- Absența simptomelor/semnelor de boală hematologică malignă (febra, dureri osoase, adeno-
patii, hepato-splenomegalie);
- La examenul medulogramei (MO) se constată normocelularitate, neinfiltrată blastic sau cu
celule de tezaurizare, seria megakariocitară hiperplazică, cu predominanță forme tinere,
netrombocitare;
- Excluderea altor cauze de trombocitopenie imună (vezi Clasificarea etiopatogenică a
trombocitozelor).
370
Tabelul 1. Etiologia trombocitopeniilor

1 Trombocitopenii neonatale/gestaționale:
• Preeclampsia, sindromul HELLP;
• Ingestia de către mamă de medicamente care produc trombocitopenie (ex. Diureticele
tiazidice);
• Trombocitopenia alloimună neonatală1, mame cu PTI și transfer transplacentar2 al
anticorpilor IgG.
2 Afectarea trombocitopoiezei (izolata sau in cadrul insuficientelor medulare):
• Trombocitopenii congenitale/ereditare: TAR3, trombocitopenia congenitală amegaka-
riocitară, sindromul Wiskott-Aldrich4, osteopetroza, sindromul Bernard-Soulier6 etc.;
• Afectarea trombocitopoiezei în cadrul insuficiențelor medulare7: anemii aplastice con-
genitale (Fanconi, diskeratoza congenitală, sindromul Shwachman-Diamond, hemo-
globinuria paroxistică nocturnă, mielofibroza etc) sau anemii aplastice câștigate (infec-
țioase, induse medicamentos sau de noxe chimice, prin expunere la radiații ionizante);
• Mieloftizia: infiltrarea măduvei osoase hematogene cu celule maligne în leucemii,
limfoame, metastaze ale tumorilor solide (ex. neuroblastoame, sarcoame Ewing,
osteosarcom etc.).
3 Trombocitopenii de cauză infecțioasă: în infecții virale (EBV, CMV, HIV, VZV,
virusurile hepatitice), rickettsiene, bacteriene (septicemia, sindromul șocului toxic,
Helycobacter pylori), în infecții cu Toxoplasma, Histoplasma etc.
4 Trombocitopenii nutriționale: deficitul de folați și vitamina B12.
5 Trombocitopenii induse medicamentos prin variate mecanisme patogenice (chimiotera-
peutice, heparină, acid valproic, cloramfenicol, chinidină, sulfamide, indometacină,
tiazide, rifampicina etc.).
6 Trombocitopenii prin consum: sindromul Kassabach-Merritt, CID, SHU8, purpura trombo-
citopenică trombotică, vasculite imune, sindroame hemofagocitare, purpura fulminans etc.).
7 Trombocitopenii prin diluție: circulație extracorporeală, transfuzii masive de
concentrate eritrocitare.
8 Trombocitopenii prin sechestrare splenică crescută (splenomegalii de diverse cauze).
9 Trombocitopenii mediate imun: colagenoze/boli inflamatorii ale țesutului conjunctiv in-
clusiv LES, Sindromul Evans, purpure post-transfuzionale, purpure post-vaccinale (în spe-
cial post vaccinare MMR), sindroame de imunodeficiență asociate cu autoimunitate, PTI.
10 Alte cauze: inficiență hepatică, hipertermia, hipotermia, arsurile întinse.
1. Imunizarea maternă față de antigenele plachetare de origine paternă; anticorpi IgG trec transplachetar și
afectează fătul.
2. Trombocitopenia și aplazia radiusului;
3. Eczema, deficit imun, trombocitopenie;
4. Caracterizat prin prezenta megatrombocitelor și sindromul hemoragic prin anomalie de adeziune plachetară
(deficit de glicoproteina I b / plachetară);
5. Afecțiuni ale celulelor stem hematopoietice care determină producția insuficientă de eritrocite, leucocite și
trombocitopenie (pancitopenie);
6. Hemangiom tuberos gigant și trombocitopenie prin coagulare intravasculară;
7. Anemie hemolitică autoimună și trombocitopenie autoimună.
8. Sindrom hemolitic uremic
Epidemiologie
PTI primară reprezintă aproximativ 80% din trombocitopeniile copilului. Este considerată cea mai
frecventă boală hematologică non-malignă a copilului și adolescentului, afectând aproximativ
1,9-6,4/10.000 persoane < 16 ani. Vârful de incidență este înregistrat între 2 și 5 ani; apariția trombo-
citopeniei la vârste sub 1 an este caracteristică mai degrabă pentru cauzele congenitale/ereditare, în
371
timp ce debutul la vârste de > 10 ani trebuie să ne orienteze în primul rând spre o boală autoimună sau
spre o malignitate. Ambele sexe sunt afectate aproximativ egal. Deseori, debutul este precedat de o
infecție virala respiratorie sau de o vaccinare recenta (cel mai frecvent MMR)
PTI este o afecțiune benignă; deși numărul de trombocite este < 20.000 mcL este întâlnit frecvent
la copil în momentul diagnosticului, incidența hemaragiilor severe și fără un traumatism semnificativ
este mică (de exemplu, hemoragia intracraniană are o incidență de aproximativ 0,1%, iar mortalitatea
este 1-5%). Majoritatea PTI pediatrice au o evoluție autolimitată, spre remisiune spontană, cel mai
frecvent în 3-6 luni de la diagnostic (aproximativ 2/3 din cazuri).
Patogenie
Următoarele mecanisme sunt implicate în patogenia PTI primare, pentru majoritatea existând
dovezi de laborator la nivelul pacienților investigați sau experimentale:
- Pierderea toleranței periferice la self, datorată unor anomalii (ereditare (?) câștigate (?)) ale
celulelor T, cu crearea unei predispoziții pentru autoimunitate;
- Producerea de auto-anticorpi față de glicoproteinele plachetare (cel mai frecvent GP II b/III a,
dar și I b/IX, V; II b/II a și V); datorită sensibilității și specificității reduse a testelor de
diagnostic, demonstrarea prezenței acestor importanți markeri de autoimunitate nu constituie
un criteriu de diagnostic în PTI primară la copil;
- Distrucție plachetară imun mediată, prin fagocitarea la nivelul macrofagelor din SRE (cu
localizare în special splenică, dar și hepatică) a trombocitelor care prezintă pe suprafața lor
complexe autoantigen- autoanticorpi; durata de viață a trombocitelor - normal 7-10 zile - poate
fi scurtată la câteva ore, după cum au arătat investigațiile cu plachete marcate radioactiv;
- Compensare inadecvată a distrugerii crescute a trombocitelor prin afectarea de către auto anticor-
pii antiplachetari a maturației megakariocitelor și inducerea apoptozei acestora și/sau a afectării
eliberării plachetelor în circulație (producție medulară inadecvată mărimii distrugerii plachetelor);
- Creșterea nivelelor unor citokine (IL-2, IL-10; IFN gamma) cu posibile efecte asupra
răspunsurilor imune;
- În unele cazuri sunt implicate și alte mecanisme: nivelul inadecvat al TPO față de gradul
trombocitopeniei, afectarea directă a megakariocitelor, prezența unor anticorpi antivirali cu
reactivitate încrucișată, mecanisme de tip innocent bystander (legarea de complexe imune
formate cu antigene neplachetare pe suprafața trombocitelor) etc.
Majoritatea autorilor sunt de acord ca PTI reprezintă o boală autoimună foarte heterogenă, ceea ce
explică probabil și varietatea tablourilor clinice, răspunsurile heterogene și imprevizibile la terapie,
diversitatea aspectelor evolutive și ale prognosticului acestei afecțiuni.
Manifestari clinice
La copil, debutul este cel mai frecvent brusc, la un pacient în stare bună*, cu purpură, peteșii și
echimoze generalizate, progresiv instalate, non-traumatice**. Epistaxisul, sângerările mucoasei bucale
(peteșii pe palatal moale sau dur, bule hemoragice pe mucoasa jugală, gingivoragii) sunt prezente la
debut la mai puțin de 1/3 din pacienți.
La adolescente, mono-metroragiile sunt frecvente.
Alte sângerări la nivelul mucoaselor (hematuria, hematemeza, hematochezia sau melena sunt
notate la mai puțin de 10% din pacienți, dar constituie un semn de severitate, impunând o atitudine
terapeutică mai agresivă. Sângerările viscerale - inclusiv hemoragia intracraniană - (ultima în 0,5-1%
din cazuri) sunt rare și, de obicei, datorate și alți factori provocatori (traumatismele în special, dar și
utilizarea în exces a AINS de exemple).
* Localizarea facială, craniană, pe fețele de flexie ale membrelor, pe fese sugerează caracterul traumatic voluntar
(„sindromul copilului maltratat”).
**Simptomele constituționale (febră, scăderea ponderală), durerile osoase, anemia severă, organomegalia, sunt
atipice pentru PTI (neoplazie? LES?).
372
Examene de laborator și complementare

Investigațiile indicate la diagnostic:
Hemoleucograma completă, cu numărătoarea reticulocitelor, examenul frotiului de sânge periferic
și formula leucocitară.
Determinarea grupului sanguin, Rh(D)
Test Coombs
Imunoglobuline serice
Examen urină
Examene indicate la diagnostic dacă există indicații anamnestico-clinice în favoarea unei PTI
primare „atipice” (vezi tabelul 2):
Biochimie sanguină (electroliți, funcție hepatică, funcție renală, screeming de coagulare, LDH);
Examene serologice pentru infecții: HIV, VEB, CMV, virusuri hepatice (VHB, VHC), VZV, parvovirus;
Complement seric (C3, C4, CH 50);
Anticorpi antifosfolipidici (inclusiv anti-cardiolipinici si anticoagulantul lupic);
Dozarea TPO;
Funcția tiroidiană (T3, T4, TSH).
Clasificarea PTI pediatrice
Clasificarea etiopatogenică. Distincția între PTI „tipice” și „tipice” este prezentată în tabelul 2.
Clasificarea după severitate este ilustrată în tabelul 3.
Tabelul 2. Clasificarea etiopatogenică a PTI primare la copil (modificat după Kuhne T, Berchtold
W, Michaels K A s.a., Hematologica, 2011)
PTI „tipice”: PTI „atipice”:
• vârsta 2-6 ani; • vârsta la debut < 1 an sau > 10 ani;
• debut brusc, precedat în 60% din cazuri de o • debut progresiv, deseori insidios;
infecție virală sau vaccinare recentă (cel mai • prezenta simptomelor/semnelor sistemice (febră,
frecvent MMR); anorexie, scădere ponderală, dureri osteo-
• stare generală bună, copil afebril, fără articulare, adenopatii, hepatosplenomegalie);
anomalii semnificative la examenul clinic • hipostatură, malformații asociate (scheletice, car-
(organomegalie absentă); diace, renale, genitourinare) sau anamneza fami-
• trombocitopenie izolată, NT la diagnostic lială de trombocitopenie/insuficiența medulară;
obișnuit < 20.000/mcL; severitatea hemora- • NT > 20.000/mcL la debut, obișnuit 50.000/mcL,
giilor în general concordantă cu NT; prezența micro/megalo-trombocitelor;
• predomină hemoragiile cutaneo-mucoase; • Manifestări hemoragice în discordanță cu NT
hemoragiile viscerale și cele amenințătoare (raritatea sângerărilor semnificative în absența altor
de viață (inclusiv HIC) sunt rare (0,9-1%); factori favorizanți-traumatisme, infecții etc);
• tendința la remisiune spontană în maximum • răspuns nefavorabil la terapia de primă linie și
6 luni de la diagnostic în 2/3 din cazuri; absența/raritatea remisiunilor spontane.
• răspuns prompt la terapia de linia 1. În aceste cazuri:
(IVIG,CS); - PMA/BOM este indicată în momentul diagnosticului;
În aceste cazuri: - Trebuie cercetate cauzele infectioase, în special
- PMA/BOM* nu este indicată la diagnostic; virale cronice;
- În funcție de NT** și riscul hemoragic - Trebuie investigate posibile boli de
individual este posibilă doar monitorizarea, colagen/reumatismale;
fără intervenție terapeutică. - La copiii cu vârstă mică la debut, anamneza familială
sau malformații, trebuie excluse insuficiențele
medulare congenitale ereditare (FA, DKC, DBA s.a).
* Puncție medulară/Biopsia osteomedulară
** Număr de trombocite
373
Tabelul 3. Gradul sângerărilor în PTI la copil (Buchanan G. K., Journal Pediatrics 2002:141:641-645)
Localizare Gr. 0 Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3 Gr. 4 Gr. 5
Grad (minore) (minore- moderate) (moderate) (severe) (amenințătoare de
viață)
Hemoragii - Posibil câteva peteșii/ Apariția de noi peteșii/ Numeroase peteșii/ Peteșii, echimoze
cutanate echimoze. echimoze. echimoze. extinse.
Epistaxis - Pete de sânge pe pernă. Sângerare activă < 15 min Sângerare activă Epistaxis recidivant sau
≥ 15 min continuu.
Hemoragii - Peteșii pe palat. „Bule” hemoragice sau Sângerare activă. Sângerare continuă.
bucale sângerare activă.
Apreciere - Sângerări minore Sangerari cutanate Sângerări mucoase ce Sângerări mucoase Sângerări viscerale
globală cutanate, fără sângerări moderate- severe, fără necesită îngrijiri severe sau suspiciuni inclusiv HIC. Pericol
mucoase sângerari mucoase speciale de hemoragie internă vital.
semnificative. semnificative (tamponament nazal, necesitând terapie.
anticoncepționale) .
Tabelul 4. Recomandări de restricție de activitate la copilul cu PTI (Journal of Pediatric Hematology Oncology 2013,35 (1) )
Tipuri de activitate Exemple Recomandare
Sporturi de contact (activități fizice în care deliberat Rugby, box, sărituri de la trambulină, hochei, Kick boxing, INTERZICERE
sau accidental se realizează impact fizic între arte marțiale (Karate, Taekwondo), cățărat montan, polo,
participanți, admis prin regulile jocului). haltere, carting.
Sporturi cu contact limitat Baschet, dans sportiv, gimnastică, patine cu rotile, fotbal, PRECAUȚII/ABȚINERE = decizie
(activități fizice în care există reguli desemnate să softball, squash, surfing, ciclism non-performant. individualizată în comun cu
prevină contactul intenționat/neintenționat între par- copilul/familia.
ticipanți, dar acesta nu este exclus, ca și impactul cu
componente ale echipamentului sportiv).
Examenele imagistice nu sunt indicate de rutină la diagnostic; 10% din copii pot avea splina pal-
pabilă la diagnostic (grad 1/2), însă aceste examene nu sunt necesare dacă nu există și alte semne
clinice.
Criteriile pentru practicarea puncției medulare/biopsiei osteomedulare la diagnostic:
- Dacă există date (anamnestice, clinice sau paraclinice) ce permit încadrarea copilului în
categoria PTI „atipice” - vezi tabelul 2.
- Înainte de debutul corticoterapiei pentru a nu masca o posibilă malignitate hematologică
(discutabil, doar < 0,1 % din leucemiile acute debutează cu trombocitopenie izolată);
- Dacă nu există posibilitatea monitorizării adecvate a copilului în cursul terapiei.
Clasificarea evolutivă
În raport cu durata până la instalarea remisiunii spontane/post-terapie se disting:
- PTI nou diagnosticate (acute) - până la 3 luni din momentul diagnosticului;
- PTI persistente - 3-12 luni în momentul diagnosticului;
- PTI cronice > 12 luni din momentul diagnosticului;
- PTI recidivante/recurente - cazuri în care se constată scăderea NT < 100.000/mcL, însoțită sau
nu de manifestări hemoragice după afirmarea remisiunii (vezi Criteriile de definire a remisiunii).
Diagnosticul pozitiv și diferențial al PTI primare

Diagnosticul pozitiv se face pe baza următoarelor criterii: numărul trombocitelor în sângele
periferic < 100.000/mcL; excluderea cauzelor secundare de trombocitopenie - vezi Tabelul I.
Diagnosticul de PTI primară este un diagnostic de excludere; diagnosticul diferențial în practică
pediatrică se face cu PTI secundare.
Abordarea terapeutică
Tratamentul PTI nou diagnosticate:
Măsuri generale:
Restricția unor activitati fizice. Incidenta hemoragiilor viscerale și a celor severe în general,
amenințătoare de viață este mică în PTI necomplicată la copil, chiar în cazul scăderii marcate a
trombocitelor (NT<10 00/mcL) în absența unor traumatisme semnificative. Ca atare, se impune
restricția unor activități fizice - (vezi tabelul 4). Este mai puțin precizată limita numărului de
trombocite la care se indică evitarea acestor activități (în general <50 000/mcL). La preșcolari este
indicată și evitarea urcării nesupravegheate a scărilor și a structurilor de joacă prevăzute cu scări sau
unde activitatea se desfășoară la înălțime.
Evitarea utilizării antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS). Există dovezi pertinente că utilizarea
Aspirinei și a altor AINS, inclusiv a Ibuprofenului, crește riscul apariției hemoragiilor la copilul cu PTI.
Strategia terapeutică
În cazul hemoragiilor minore (vezi tabelul 3) dacă numărul de trombocite este > 20.000/mcL și
copilul/familia sunt complianți, se indică observația, fără intervenție terapeutică.
Dacă NT < 10.000/mcL sau sunt prevăzute sângerări active (epistaxis, menometroragii,
gingivoragii) este indicată utilizarea medicației de primă linie.
Medicația de primă linie este reprezentată de Imunoglobulinele i.v (IVIG). Utilizarea acestora se
bazează pe faptul că un exces de anticorpi IgG realizează o competiție pentru receptorii Fc gamma ai
macrofagelor ca și infrareglarea acestora, cu reducerea distrugerii plachetelor învelite în anticorpi/
complexe imune. Doza recomandată este de 0,8-1 g/kgc, în perfuzie endovenoasă de 4-6 ore. Doza
poate fi repetată dacă nu există un răspuns satisfăcător.
Răspunsul terapeutic constă în creșterea numărului de trombocite, tipic în 24 ore, iar vârful
acestuia se atinge la aproximativ 1 săptămână de la administrare. Efectul durează, în mod obișnuit,
aproximativ 3 săptămâni.
375
Efectele secundare care pot să apară după administrare sunt: cefalee, febră și frison legat de
perfuzie, greață, vărsături și reacții de hipersensibilizare (inclusiv anafilaxie), ca și un risc teoretic de
transmisie a infecțiilor. Efectele secundare legate de perfuzie se combat prin premedicația cu
Paracetamol și un antialergic.
Corticoizii “short course”
Baza utilizării acestora este efectul imunosupresor (interferența cu producerea de anticorpi) și
împiedicarea clearance-ului plachetelor învelite în anticorpi la nivelul macrofagelor splenice.
Se opteză pentru administrarea de Prednisonul. Doza standard este de 2 mg/kgc/zi, oral, în 2 prize
zilnice, pe o durată de cel puțin 7-14 zile, cu reducerea progresivă, lentă, a dozelor. Există și scheme
terapeutice bazate pe doze mari (4 mg/kgc/zi), timp de 4 zile, fără reducere progresivă a dozelor.
Dexametazona se utilizează, în general, în regim HD (High dose): 20 mg/m2/zi, 4 zile consecutive
(în PTI cronice, ciclul se poate repeta la fiecare 28 zile până la 6 cicluri).
Efectele secundare ale corticoterapiei: tulburări de personalitate, hiperfagie, obezitate tronculară,
facies cushingoid, hiperglicemie, vergeturi, osteoporoză, cataractă. Răspunsurile terapeutice sunt
variabile, atât în ceea ce privește inițierea lor, cât și persistentă.
Tratamentul formelor severe
Sângerările severe și amenințătoare de viață constituie o urgență medicală. Acestea sunt însă rare
la copil. Terapia acestor forme constă din transfuzii masive, repetate de concentrate trombocitare*;
IVIG (vezi medicația de primă linie); corticoizi HD i.v (Metilprednisolon 30 mg/kgc/zi, în perfuzie
endovenoasă timp de 3 zile consecutive); hemostaza medicală (F VII recombinant - Novoseven);
hemostaza chirurgicală; slenectomia (laparoscopică/open), în urgență.
N.B. Cu excepția acestor forme, concentrate trombocitare nu sunt indicate în terapia PTI!
Definirea răspunsului terapeutic
Conform Consensului Internațional (International Working Group), codificarea răspunsurilor la
terapie este prezentată în tabelul 5.
Tabelul 5. Codificarea raspunsurilor la tratament în PTI (International Working Group)

Remisiune completă (RC):
• Absența sângerărilor
și
• NT > 100.000/mcL la 2 determinări în interval ≥ 7 zile
Remisiune parțială (RP):
• Absența sângerărilor
și
• NT > 30.000/mcL și de 2 x nivelul de pornire la 2 determinări la interval ≥ 1 zi.
Absența răspunsului (NR):
• Sângerare continuă
și/sau
• NT < 20.000 mcL sau < 2 x nivelul de pornire, măsurat de 2 ori la interval ≥ 1 zi.
Pierderea RC* :
• Sângerare
și/sau
• NT < 100.000/mcL, măsurat de 2 ori la interval ≥ 1 zi , la un pacient care a avut anterior RC
sub tratament.
Pierderea răspunsului*:
• Sângerare
și/sau
• NT < 30.000/mcL sau crește < 2 x de la nivelul de pornire la ≥ 1 zi diferență între
determinări la un pacient care a avut anterior răspuns la tratament.
* Sunt echivalente recăderilor.
376
Tratamentul PTI persistente/cronice la copil

Epidemiologic, PTI cronice afectează aproximativ 20% din copiii cu PTI, majoritatea cu NT >
30.000/mcL și fără sângerări spontane semnificative (doar 5% dintre ei având manifestări hemoragice severe).
Obiectivele terapiei sunt: oprirea sângerărilor, creșterea (pe cât posibil rapidă) a NT la o valoare
„sigură” (ideal în jurul a 50.000/ mcL) și minimizarea toxicității medicației.
În primul rând trebuie verificată corectitudinea diagnosticului, inclusiv prin practicare PMA, BOM
și de asemenea, eliminarea unor PTI secundare (infecțioase, din imunodeficiențele congenitale, boli
autoimune etc).
În absența manifestărilor hemoragice majore poate fi menținută observația pacienților fără terapie,
indiferent de numărul de trombocite.
Măsurile terapeutice constituie a 2-a linie terapeutică în PTI, compusă din:
Medicația de primă linie utilizată în doze mari (Prednison “HD short course” sau puls-terapie cu
doze mari de Dexametazona i.v.), în asociere cu IVIG 1g/kgc/zi). De asemenea, poate fi necesară
corticoterapia prelungită cu doze mici (≤ 7,5 mg/zi), ideal în regim alternativ, care să mențina NT la o
valoare sigură pentru hemostază.
Medicația de a 2-a linie, în care se includ:
Rituximab - anticorp monoclonal umanizat anti-CD20 (marker de celulă B), al cărui efect este
eradicarea clonei de plasmocite care produce auto-anticorpi. Se administrează în perfuzie endovenoasă
săptămânală, în doză de 375 mg/m2, timp de 4 săptămâni consecutive.
Asocierea Rituximab + Dexametazona pare a avea un efect sinergic, afectând atât limfocitele B,
cât și limfocitele T.
Răspunsurile sunt variabile; deseori efectele favorabile sunt tardive, la interval de săptămâni-luni
de la administrare; efectele terapeutice se înregistrează la pacienții cu răspuns la corticoterapie.
Toxicitățile sunt reprezentate de reacții de hipersensibilizare, reacții perfuzionale (febră, frison, ta-
hicardie, hipotensiune arterială), reactivarea infecției cu VHB, toxicitate pulmonară, leuco-encefa-
lopatie progresivă multifocală.
Alte imunosupresoare precum Ciclosporina A, Tacrolimus, Micofenolat mofetil (MMF), Sirolimus
au fost utilizate la dozele pediatrice uzuale, cu răspunsuri variabile și toxicități individuale.
Drogurile citotoxice (Ciclofosfamida, Vincristina, Vinblastina, 6-mercaptopurina (6-MP)) sunt, de
asemenea, grevate de variabilitatea efectelor terapeutice și de toxicități individuale care restrâng
utilizarea lor curentă în PTI cronică pediatrică.
Splenectomia se bazează pe faptul că splina constituie în principal organul responsabil de
clearance-ul plachetelor acoperite cu anticorpi în majoritatea cazurilor. Indicațiile ASH pentru
splenectomie sunt: PTI persistente/cronice, cu sângerări semnificative, în condiții de intoleranță sau
eșec al terapiei medicale și de necesitate a ameliorării calității vieții bolnavului.
Răspunsul terapeutic obișnuit realizează o creștere rapidă postoperator a NT și susținută în timp la
aproximativ 85% din copii cu PTI cronică. Recăderi post-splenectomie sunt însă posibile la până 25%
din cazuri, cel mai frecvent în primii 2 ani de la intervenție.
Dintre efectele secundare, cel mai redutabil este riscul crescut de infecții sistemice, în special cu
bacterii incapsulate (Pneumococ, Neisseria, Haemophillus) cu mortalitate și potențial sechelar conside-
rabil. Pentru aceste motive, splenectomia va fi efectuată - pe cât posibil - la vârste ≥ 5 ani, va fi precedată
de imunizare antipneumococică, anti-HIB și antimeningococică cu cel puțin 2 săptămâni preoperator și
va fi urmată de profilaxie antibiotică îndelungată (cu Penicilina V oral) ca și de instituirea unui regim
riguros de diagnostic bacteriologic și de antibioticoterapie de urgență în stările febrile. Este descris, de
asemenea și riscul cronic postoperator de tromboză venoasă profundă și trombo-embolism pulmonar.
Pentru cazurile de eșec după Rituximab și splenectomie, resursele terapeutice sunt limitate, cu
rezultate necuantificabile sau insuficient documentate la copil și includ:
- diverse combinații de imunosupresoare și citostatice folosite în unele centre;
377
- Agoniștii receptorului pentru TPO - Eltrombopag, cu moleculă nonpeptidică și de mici

dimensiuni, a cărei utilizare se bazează pe stimularea producției și maturației megakario-
citelor, pe prevenirea apoptozei megakariocitelor și pe un ipotetic efect imunomodulator. Se
administrează oral, zilnic, în doze de 25-75 mg/zi, în priză unică, la interval de cel puțin 2 ore
de la ultima masă. Aportul oral de calciu și magneziu afectează absorbția medicamentului.
Efectele secundare sunt reprezentate de anomalii ale funcției hepatice, trombocitopenie de
rebound, cataractă, favorizarea depunerii de fibre de reticulină în MO.
Experiența utilizării pediatrice este încă redusă; în unele studii s-au obținut răspunsuri favorabile
la 75 % din pacienți.
Evoluție și prognostic
În PTI pediatrice nou diagnosticate, conform datelor din literatură, se înregistrează remisiuni în
> 80% din cazuri la 6 luni de la diagnostic. Rata remisiunilor complete (RC) spontane în acest interval
de timp este de 30-45%, 20-25% din copii evoluează spre PTI cronică.
În subgrupul PTI cronice severe (cu NT < 20.000 mcL) RC spontane se înregistrează însă doar în
< 10 % din cazuri. Factorii asociați cu prognosticul sunt prezentați în tabelul 6.
Tabelul 6. Factorii asociati cu prognosticul în PTI pediatrice (K.A. Nottage, C4K-2004)
Factori de răspuns favorabil și Factori de răspuns nefavorabil
coeficientul de influențare a evoluției: (risc de evoluție cronică):
• Debut acut - 4,56; • PTI secundare;
• Vârsta la diagnostic > 1 an/< 10 ani - 2,28; • Prezența altor manifestări autoimune
• Debut postinfectios – 1,95 ; și multipli autoanticorpi demonstrați,
• NT la diagnostic < 5000/mcL - 1,76; test Coombs pozitiv.
• Purpură „umedă” (sângerări active - 1,12;
• Sexul masculin - 1,3.
Trombocitopatii (Anomalii funcționale ale trombocitelor)

Anomalii intrinseci ale plachetelor pot afecta oricare dintre etapele hemostazei primare. Suspi-
ciunea de anomalie funcțională plachetară trebuie stabilită în cazul în care pacienții prezintă hemoragii
recurente și au un număr de trombocite și teste de coagulare normale.
Diagnosticul este bazat în principal pe testele de agregare plachetară, dar acestea nu sunt întotdeauna
cantitative și rezultatele lor sunt inconcludente. Tabelul 7 sintetizează rezultatele testelor de agregare
plachetară în anomaliile ereditare ale funcției plachetare. Anomaliile functionale ale plachetelor sunt
ereditare, congenitale și familiale sau secundare (dobândite).
Tabelul 7. Rezultatele testelor de agregare plachetara în anomaliile ereditare ale funcției plachetare
(Merck Manual, preluat de pe Web in 01/09/2016)
Anomalii Agregare plachetară Agregare la ADP Agregare la Ristocetină
la colagen, adrenalină, high dose
ADP low dose
Anomalii ale Afectată Normală Normală
amplificării activării
plachetare
Anomalii ale agregării Afectată Afectată Normală sau afectată
plachetare (deficit
GPIIb?IIIa)
Anomalii ale ade- Normală Normală Afectată
ziunii plachetare
(sd. Bernard-Soulier,
boala von Wille-Brand)
378
1.1. Anomalii ereditare ale funcției plachetare

1.1. Anomalii ale adezivității plachetare
Sindromul Bernard-Soulier
Este o afecțiune rară, transmisă autosomal recesiv, datorată deficitului GP I b/IX care conduce la
defectul de adeziune plachetară la locul injuriei vasculare. Debutul afecțiunii este în copilarie, cu
echimoze multiple spontan sau după traumatisme minore, epistaxis și sângerări bucale. Unii pacienți
pot avea sângerări gastrointestinale.
La pubertate se notează frecvent menometroragii. Sângerările pot fi severe, amenințătoare de viață.
Testele de laborator: Testul de sângerare (TS) este crescut, numărul trombocitelor este moderat
redus, pe frotiul de sânge periferic sunt prezente trombocite de mari dimensiuni (megatrombocite).
Testele funcționale plachetare (vezi tabelul 7) demonstrează doar agregare deficitară la ristocetina.
Tratamentul sângerarilor severe constă în administrarea de concentrate trombocitare; adminis-
trarea repetată duce la producerea de alloanticorpi antitrombocitari (reacții de hipersensibilizare,
refractaritate la terapie).
Tot în această categorie se include și boala von Willebrand, în care defectul de adeziune
plachetară se datorează deficitului/defectului VWF, factor care reprezintă și transportorul plasmatic al
F VIII al coagulării.
1.2. Anomalii ale activării/amplificării activării plachetare
Sunt cele mai frecvente trombocitopatii, dar manifestările hemoragice sunt minore. Profilul
testelor funcționale este prezentat în tabelul 7.
1.3. Anomalii ale secreției plachetare
Deficitul granulelor α, sindromul plachetelor cenușii
În această afecțiune există anomalii de adeziune și agregare plachetară; de asemenea vindecarea
leziunilor vasculare este deficitară.
Diateza hemoragică este rară, se caracterizată prin macrotrombocitopenie, absența granulelor α,
trombocitopenie și mielofibroza progresivă, hemoragii uneori severe și fatale.
Testele de laborator ilustrează TS prelungit, numărul de trombocite poate fi scăzut, la microscopie
optică se notează absența granulelor α plachetare, ceea ce le dă un aspect „cenușiu”. Testele de
adezivitate și agregare plachetară sunt modificate.
Tratamentul afecțiunii constă în administrarea de concentrate trombocitare și măsuri hemostatice locale.
Deficitul granulelor dense (deficitul pool-ului de stocaj delta)
Granulele dense conțin componente necesare pentru activarea plachetară, ceea ce conduce la
deficiență în activarea plachetelor (dar și în vasoconstricția vaselor sanguine).
Clinic, pe lângă manifestările hemoragice cutaneo-mucoase, unii pacienți au și anomalii de culoare
a părului, dificultăți vizuale și rezistență scăzută la infecții.
Investigațiile de laborator relevă: TS uneori prelungit, testele de agregare plachetară sunt deficitare.
Electronomicroscopic se evidențiază absența granulelor dense (delta).
1.4. Anomalii ale mecanismului de secreție plachetară
Deși granulele plachetare sunt intacte, eliberarea conținutului acestora când plachetele sunt
activate este deficitară. Clinic și paraclinic, tabloul este similar aceluia indus de aspirină/AINS.
1.5. Anomalii ale agregării plachetare
Trombastenia Glanzmann
Este rezultatul deficitului GP II b/III a plachetare. Ca urmare, agregarea plachetelor și formarea
dopului plachetar la sediul leziunii vasculare sunt deficitare.
Clinic, este o anomalie rară, transmisă autosomal recesiv. Debutul manifestărilor este în copilarie,
cu echimoze, epistaxis recidivant și sângerări ale mucoasei gingivale și bucale. La pubertate, fetele
prezintă menoragii. Hemoragiile pot fi abundente, amenințătoare de viață.
379
Examenele de laborator
TS este prelungit iar agregarea plachetară este defectuoasă la colagen, adrenalină, ADP în con-
centrații mici și mari, în timp ce agregarea indusă de ristocetină poate fi normală. (vezi tabelul 7).
Tratamentul constă în administrare de concentrate plachetare și măsuri hemostatice locale (ex.
Tamponament nazal în cazul epistaxisului).
1.6. Anomalii ale activității precoagulante plachetare (sindromul Scott)
Sindromul Scott este o anomalie ereditară foarte rară, în care plachetele eșuează în promovarea
activării proteinelor plasmatice de coagulare. Clinic, puținii pacienți studiați au avut manifestări hemo-
ragice minore. Datele de laborator relevă TS și agregarea plachetară sunt normale, testele specifice
pentru activitatea procoagulantă a plachetelor deficitare și se evidențiază anomalii ale membrane
suprafeței plachetare.
Terapia: în cazurile de sângerări semnificative s-au folosit concentrate trombocitare pe lângă
măsurile hemostatice locale.
1.7. Anomalii combinate ale numărului și funcției plachetare
Sunt caracterizate prin trombocitopenie (ușoară/moderată), micro/macrotrombocite pe frotiu, în
general asociate cu alte probleme medicale.
Anomalia May Hegglin (rară, legată de anomalii ale genei MYH9, caracterizată prin macrotrom-
bocitopenie, tendință moderată la sângerări, posibil insuficiență renală, surditate și cataractă presenilă).
Sindromul Wiskott-Aldrich – WAS (rar, transmisie X-linkată, anomalii ale genei WASP, clinic
eczemă, trombocitopenie, deficit imun și diaree sanguinolentă secundară trombocitopeniei)
Sindromul Alport (deficit ereditar al colagenului tip IV, clinic pacientul prezintă
glomerulonefrită cu evoluție spre insuficiență renală cronică, anomalii oculare și surditate).
În cele mai multe din aceste cazuri, sângerările țin mai degraba de numărul de trombocite scăzut
decât de afectarea funcției acestora.
2. Anomalii dobândite ale funcției plachetare
Acestea pot fi secundare utilizării unor medicamente, sau sunt secundare altor afecțiuni primare.
2.1. Anomalii induse medicamentos
O gama largă de medicamente pot afecta funcția plachetară. Dintre acestea menționam: Aspirina,
AINS (Indometacina, Ibuprofen, Naproxen), medicația antiagregantă plachetară (Clopridogrel, Pra-
sugrel, Ticagrelor), unele antibiotice, antidepresoare și anestezice, antihistaminicele, Ticlopidina etc.
Cele mai frecvente anomalii trombocitare, la copil, sunt datorate Aspirinei și AINS. Aceste medi-
camente sunt blocante ale cicloxigenazei, afectând producerea TxA2. În cazul Aspirinei, efectul este
reversibil la întreruperea administrării și persistă în general 5-7 zile după întreruperea administrării.
La persoanele normale nu determină sângerări semnificative, dar dacă există o anomalie
funcțională plachetară preexistentă sau o coagulopatie asociată pot produce sângerări severe.
2.2. Anomalii ale funcției plachetare secundare altor afecțiuni medicale
Se întâlnesc în insuficiența renală cronică, SMD/SMP, în unele forme de leucemie, ca și în LES și
ciroză hepatică.
Patogenia lor este variată: scăderea ADP în granulele plachetare, incapacitatea de a produce TxA2
din acid arahidonic, incapacitatea plachetelor de a răspunde prin agregare la ADP etc.
De asemenea, afectarea funcției plachetare este notată în circulația extracorporeală (intervenții chi-
rurgicale pe cord deschis). Mecanismul este activarea fibrinolizei pe suprafața plachetelor, ceea ce
conduce la pierderea site-ului de legare a VWF la GP I b/IX. Determină sângerare excesivă
postoperator, indiferent de numărul trombocitelor. Terapia constă în administrarea de concentrate
trombocitare și inhibitori ai fibrinolizei (Aprotinina) în cursul circulației extracorporale.
380
1. Hoffman E, Benz E J, Shattil S J, Furie B, Silberstein L E, McGlace Ph, Heslop H -sub red. Hematology
Basic Principles and Practice, 5-th Edition Churchill Livingstone/Elsevier Philadelphia 2009. Capitolele:
121, pag.1861-1876; 138, pag.2083-2098 si141-pag.2133-2144.
2. Kliegman R M, Behrman R E , Jenson H B ,Stanton B F -sub red. Nelson Textbook of Pediatrics.18-th
Edition Elsevier, Philadelphia, London, Toronto 2007. Part XX Section 7 Hemorrhagic and Thrombotic
Disease.
3. Lanzkowsky Ph-sub red. Pediatric Hematology and Oncology . 5-th Edition Saunders-Elsevier Amsterdam
2011,C apitolul 12-Disorders of Platelets, pag.340-387.
4. Orkin S, Nathan D G, Ginsburg D, Thomas L A, Fisher E, Lax S E-sub red. Nathan and Oski’s Hematology
of Infancy and Childhood. 7-th Edition.Saunders-Elsevier Inc. New York 2009 pag.1379-1398; 1449-
1462;1463-1486; 1553-1590.
5. Popescu V-sub red. Algoritm diagnostic si terapeutic in Pediatrie. Editura Medicala Amaltea Bucuresti
1999,pag.537-554
6. *** Merck Manual. www.merckmanuals.com/platelet dysfunction in overview. Accesat 01/09/2016.
381
SINDROAME HEMORAGIPARE
Adriana Diaconu
HEMOFILIA CONGENITALĂ A ȘI B
În momentul în care se produce lezarea unui vas sanguin, se declanșează 3 mecanisme de oprire a
sângerării:
• Vasoconstricția
• Hemostaza primară (formarea cheagului primar prin agregarea trombocitelor)
• Hemostaza secundară (formarea rețelei de fibrină care stabilizează cheagul primar, prin
cascada coagulării).
Definiție
Hemofilia este o afecțiune hemoragică:
• congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza deficitară a factorilor de
coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)
• dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori
împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii.
Hemofilia congenitală reprezintă o tulburare de coagulare cu transmitere recesiva X-linkată, care
afectează hemostaza secundară și se manifestă prin hemoragii. Cele mai cunoscute sunt hemofilia de
tip A (definită prin deficit de factor de coagulare VIII) și de tip B (definită prin deficit de factor de
coagulare IX). Reducerea sintezei celor doi factori de coagulare se datorează mutatiilor genelor VIII și
IX situate pe brațul lung al cromozomului X.
Incidența și prevalența
Deoarece genele VIII și IX se localizează la nivelul cromozomului X, manifestările clinice apar
aproape exclusiv la sexul masculin (care dispune de un singur cromozom X - XY). Un tată hemofilic
are băieții sănătoși și toate fetele purtătoare. Sexul feminin (care dispune de doi cromozomi X - XX)
va fi considerat ca purtător de defect genic. Fetele heterozigote pot transmite boala la descendenții de
sex masculin (risc de 50% la fiecare sarcină). Extrem de rar însă tabloul clinic poate fi întâlnit și la
fetele la care există modificări pe ambii cromozomi X (de exemplu: tatăl hemofilic și mama
purtătoare, sindrom Turner asociat cu afectarea genei hemofilice, lionizare intensă).
Nu sunt înregistrate diferențe de incidență legate de rasă sau etnie. Hemofilia A este mai frecventă
(1 caz la 5.000 de băieți născuți) decât Hemofilia B (1 caz la 30.000 de băieți născuți), reprezentând
80-85% din totalul cazurilor de hemofilie. Acest fapt poate fi explicat de dimensiunea semnificativ
mai mare a genei VIII fata de a genei IX.
În majoritatea cazurilor regăsim anamnestic antecedente heredo-colaterale prezente (istoric
familial de hemofilie la rudele materne de sex masculin), dar 30% dintre pacienți sunt diagnosticați
„de novo” (apar mutații spontane, neexistând în familie antecedente de hemofilie).
Tabloul clinic
Valoarea normală a activității plasmatice a factorilor de coagulare VIII și IX este de 0,5-1,5 UI/mL
(50-150%). În funcție de deficitul factorilor de coagulare VIII și IX, hemofilia se clasifică în 3 forme:
• forma uşoară: F VIII / IX = 5%-40% (0,05-0,40 UI/mL)
• forma moderată: F VIII / IX = 1-5% (0,01 - 0,05 UI/mL)
• forma severă: F VIII / IX < 1% (< 0,01 UI/mL).
382
Manifestările clinice în ambele tipuri de hemofilie A și B sunt similare, fenotipul caracteristic

constând în tendința la hemoragii spontane sau provocate. Debutul, frecvența și severitatea sânge-
rărilor depind de concentrația plasmatică a factorului de coagulare VIII sau IX. În formele severe,
debutul este timpuriu, după traume minore sau neprecizate (spontan): uneori chiar imediat postnatal
(hemoragii cerebrale), sângerări prelungite, incontrolabile și amenințătoare de viață după circumcizie,
la căderea cordonului ombilical, hematoame musculare cu ocazia vaccinărilor sau a injecțiilor
administrate intramuscular, gingivoragii asociate erupțiilor dentare, hemartroze în momentul în care
copilul începe să meargă. Pentru forma medie de hemofilie, fenotipul clinic variază de la manifestări
hemoragice severe la ușoare, determinate de traumatisme minore. Forma ușoară este silențioasă,
putând fi diagnosticată tardiv, uneori chiar la vârsta adultă, cu ocazia screeningului preoperator când
se identifică o valoare crescută a timpului parţial de tromboplastină activat (APTT) sau cu ocazia
sângerărilor prelungite după traumatisme majore sau intervenții chirurgicale.
Hemoragiile pot avea diferite localizări: cutanate/subcutanate, mucoase, musculare, viscerale,
articulare, spații celulare (tabelul 1).
Tabelul 1. Localizarea hemoragiilor in hemofilie

Localizare hemoragii Manifestări
cutanate/subcutanate echimoze, hematoame
mucoase epistaxis, gingivoragii, hemoragii alveolare
musculare hematomul m. psoas sau retroperitoneal este caracteristic (10-15%)
viscerale hematurie macroscopică, hemoragii intestinale, peritoneale, hematemeză,
hemotorax, hemoptizii, hemoragii retiniene/choroidiene/labirintice, hemo-
ragii cerebrale (cauză frecventa de deces)
articulare hemartroze
spatii celulare planșeu bucal, hemoragii retroorbitare, hematoame cervicale, perineale
Hemartrozele (sângerările intraarticulare) reprezintă aproximativ 80% din manifestări, pot fi

provocate de un traumatism ușor (un drum lung/efort minim), afectează predominant articulațiile mari
(genunchi, coate, maleolă, pumn, șold) și au tendința la recidivă. Episodul acut de hemartroză se
manifestă prin durere marcată, tumefiere și poziție antalgică în flexie a articulației. Asocierea altor
semne local (rubor, calor) sau a febrei semnifică suprainfecția bacteriană, ridicând suspiciunea unei
artrite septice. În absența tratamentului substitutiv cu concentrate de factor de coagulare, secundar
recidivelor hemoragice, structurile articulare suferă modificări ireversibile care definesc artropatia
cronică hemofilică (hipertrofia sinovialei, reducerea mobilității articulare), cu evoluție către anchiloze
articulare (distrugerea cartilajului, dispariția spațiului articular, formarea chistelor subcondrale).
În funcție de localizare, gradul sângerărilor poate fi sever sau cu risc vital:
• Episoade hemoragice severe:
- Hemartroze
- Hemoragii musculare/mucoase.
• Episoade hemoragice cu risc vital:
- Hemoragii cerebrale (incidența hemoragiei intracraniene fiind de 5 ori mai mare la
pacienții cu hemofilie comparativ cu populația fără hemofilie)
- Hemoragii cu localizare la nivelul gâtului, laringelui
- Hemoragii gastrointestinale.
Diagnosticul de confirmare:
Diagnosticul prenatal poate fi precizat prin efectuarea:
• biopsiei vilozitatilor choriale în săptămâna 12 de gestație
• amniocentezei în săptămâna 16 de gestație
383
•fetoscopiei în săptămâna 20 de gestație (probă recoltată din sângele fetal), însă cu risc de 1-6%
de pierdere a sarcinii.
Diagnosticul postnatal:
• Anamnestic: Istoric familial pozitiv pentru hemofilie, cu excepția cazurilor „de novo”;
Simptomatologie sugestivă la un pacient de sex masculin, cu hemoragii cu debut precoce și
aparent spontane pentru formele severe
• Laborator: timp parţial de tromboplastină activat (APTT) este prelungit (valori normale:
23-31 s); timpul de consum de protrombină (PT): normal (11-13 s); concentraţiei plasmatică a
factorului VIII/IX scăzută (valori normale: 50-150%); timpul de sângerare (TS) este normal;
număr de trombocite normal.
Tratamentul
Măsurile generale presupun:
• RICE: “Rest” = repaus, imobilizare; “Ice” = aplicații reci; “Compression” = compresie;
“Elevation” = poziție elevată.
• Se recomanda evitarea exercițiilor fizice intense, a ortostatismului prelungit, a traumatismelor
și a injecțiilor intramusculare în absența tratamentului substitutiv profilactic. Administrarea
vaccinurilor se poate face subcutanat (utilizând ace fine) sau intramuscular (după concentrat
de factor VIII/IX).
• Tratamentul medicamentos al durerii:
Se recomandă evitarea medicamentelor antiinflamatorii non-steroidiene (cresc riscul de sângerare
prin efectul lor antiagregant plachetar); pentru perioade scurte pot fi folosiți ibuprofenul sau naproxenul.
Se pot utiliza analgetice sistemice p.o. sau intravenos: acetaminophen (paracetamol), opioide (ex.
codeina, tramadol, morfina, fentanyl); Corticoterapie pe termen scurt 4-5 zile: Prednison, Dexametazona.
Tratamentul substitutiv are ca obiective prevenirea și oprirea hemoragiilor. În acest sens se reco-
mandă: administrarea de produse care conțin factorii de coagulare VIII sau IX; concentrate de factor
de coagulare VIII sau IX derivate plasmatic sau recombinante; plasma proaspătă congelată (conține
ambii factori VIII și IX); crioprecipitat (conține doar factor VIII).
Dozele necesare și ritmul de administrare se calculează luând în considerare următoarele:
• 1 U/kgc F VIII crește activitatea plasmatică a F VIII cu 0,02 U/mL (2 %), cu T ½ al F VIII de
8-12 ore
• 1 U/kgc F IX crește activitatea plasmatică a F IX cu 0,01 U/mL (1%), cu T½ al F IX de 18 ore.
Tratamentul substitutiv profilactic reprezintă atitudinea terapeutică optimă pentru formele severe
sau cele medii cu fenotip sever. Acesta constă în administrări regulate de concentrate de factor VIII/IX
astfel încât să prevină apariția sângerărilor și a afectării articulare cornice.
Schema de administrare este individuala, cu respectarea următorului protocol:
• Hemofilia A: 25-50 UI factor VIII/kg/doză, de 3-4 ori pe săptămână în zile alternative sau
chiar zilnic, în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient
• Hemofilia B: 25-50 UI factor IX/kg/doză de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau în
funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient.
Tratamentul substitutiv “on demand” reprezintă tratamentul episoadelor de sângerare acută cu
eficiență optimă în primele 2 ore de la debutul sângerării. Dozele depind de greutatea pacientului, de
localizarea hemoragiei, gradul de severitate al hemofiliei și activitatea plasmatică dorită a factorului de
coagulare.
Terapia adjuvantă
Medicația antifibrinolitică este recomandată în special în sângerările de la nivelul membranelor
mucoase localizate orofaringian, nazal și genital. Se folosește cu prudență în hematurie, existând riscul
formării de cheaguri în căile urinare.
384
Principalii agenți antifibrinolitici sunt: acid tranexamic, acid Ɛ-aminocaproic (se pot administra
p.o., i.v. sau local).
Desmopresina (DDAVP sau1-Desamino-8-D-Arginine vassopresin) crește de 2-3 ori nivelul
endogen al F VIII în formele ușoare de hemofilie A. Este indicat mai ales în sângerările oro-nazale.
Alte hemostatice administrate local, care conțin trombină, fibrinogen, acid tranexamic sau alți
agenți antifibrinolitici pot fi folosite prin aplicare compresivă în cazul unor hemoragii superficiale
cutanate sau mucoase.
Fiziokinetoterapia are rol preventiv și de recuperare musculo-articulară.
Terapia genică: există studii clinice în derulare pentru hemofilia B, cu rezultate preliminare promițătoare.
Consilierea psihologică atât a pacientului, cât și a familiei este foarte importantă pentru obținerea
unei bune complianțe a tratamentului.
Complicații
Complicațiile cele mai frecvente legate de boală:
• Sinovita, artropatie cronică, chisturi osoase/pseudotumori
• Sechele neuro-senzoriale, hemi-/paraplegie, paralizie de nervi cranieni, neuropatie periferică
• Afectare stomatologică prin igienă dentară precară.
Pot să apară complicații legate de tratament. Dintre acestea menționăm:
• Reacții alergice
• Transmiterea infecțiilor virale prin produsele plasmatice: VHB, VHC, HIV, HTLV I+II, CMV etc
• Anticorpii inhibitori (cea mai severă și frecventă complicație a tratamentului substitutiv).
Aceștia sunt alloanticorpi de tip IgG, dezvoltați de către organism împotriva factorului de
coagulare VIII sau IX administrat. Se ridică suspiciunea prezenței lor atunci când hemoragiile
nu sunt controlate după administrări repetate și în concentrații adecvate de factor de coagulare.
Există un risc ridicat de apariție a inhibitorilor în perioada primelor 50 de administrări sau cu
ocazia procedurilor invazive, de aceea pentru aceste situații se efectuează screening regulat
pentru depistarea lor. Dozarea cantitativă se realizează prin metoda coagulometrică Bethesda
sau testul modificat Nijmegen, iar unitatea de măsură este UB (unități Bethesda):
- Testul este pozitiv când valoarea este > 0,6 UB (se consideră faptul ca 1 UB neutralizează
50% din activitatea factorului de coagulare)
- Pacienții sunt considerați “low responder” când titrul inhibitorilor este < 5UB
- Pacienții sunt considerați “high responder” când titrul inhibitorilor este > 5UB.
Tratamentul hemostatic al hemofiliei cu inhibitori se recomandă pentru formele “low responder”;
se administrează doze mult mai mari de concentrate de factor de coagulare față de cele normale, după
o formulă de calcul. Pentru formele “high responder” administrarea concentratelor de coagulare nu
mai are efect, de aceea pentru oprirea sângerării se utilizează agenți de tip by-pass (concentrat de
complex protrombinic activat, factor VII activat recombinant).
Tratamentul de eradicare a anticorpilor inhibitori se încearcă printr-un protocol de inducere a
toleranței imune (ITI) în care se folosesc doze foarte mari de factor de coagulare zilnic, cel puțin 6 luni
de zile, cu o șansă de reușită de 60-80%.
Monitorizarea periodică sau ori de câte ori este nevoie a pacienților de către medicul curant este foarte
importantă pentru evaluarea statusului articular și adaptarea schemelor terapeutice individuale. Astfel,
pentru o apreciere cât mai corectă, este necesară corelarea tuturor datelor clinico-imagistice obținute
prin:
• Examen clinic
• Scoruri articulare, musculare
• Examene imagistice: radiografii, ecografii, RMN.
385
Prognosticul s-a îmbunătățit semnificativ în condițiile existenței tratamentului profilactic prin care
rata anuală a sângerărilor s-a redus dramatic, cu ameliorarea netă a calității vieții și integrare adecvată
socio-profesională a acestor pacienți.
Tratamentul pacientului hemofilic constă în îngrijirea complexă asigurată într-un centru compre-
hensiv de tratament dedicat acestei afecțiuni, implicând existența unei echipe multidisciplinare pentru
o monitorizare atentă și permanentă prin care se minimalizează apariția hemoragiilor și a compli-
cațiilor acestora.
Purpura Henoch – Schoenlein

Definiție
Purpura Henoch - Schoenlein este o vasculită sistemică acută imunologică (mediată IgA) care
afectează vasele mici localizate predominant la nivel cutanat, gastrointestinal, renal și articular sau rar,
la nivel pulmonar și sistemului nervos central și caracterizată prin erupție purpurică non-trombocito-
penică și non-trombopatică.
Sinonime: purpura anafilactoidă, purpura reumatoidă.
Etiologie
Cauzele nu sunt precizate cu exactitate, fiind luat în discuție un efect plurietiologic (genetic, de
mediu și antigenic).
Tabloul clinic
Istoricul afecțiunii asociază, cu 1-3 săptămâni anterior, un tablou clinic sugestiv pentru infecție
acută de căi respiratorii superioare sau infecție acută gastrointestinală, administrarea unor vaccinuri
sau a unor medicamente. Debutul prodromal include febră, cefalee și inapetență. Ulterior,
manifestările cele mai frecvente sunt reprezentate de:
Erupția purpurică (95–100% din cazuri) este simetrică, localizată predominant la nivelul
membrelor inferioare și feselor. Leziunile sunt inițial maculo-eritematoase sau maculo-papuloase, cu
aspect de urticarie datorită procesului inflamator (edem și infiltrat perivascular), ulterior devin eri-
tematoase prezentând central aspect hemoragic, iar în final au aspect brun prin denaturarea hemoglo-
binei extravazate. Leziunile pot conflua formând placarde. În formele recidivante, leziunile au tendința
să apară cu aceeași localizare inițială.
Afectarea articulară: articulațiile cel mai frecvent implicate sunt genunchii și gleznele care sunt
tumefiate și dureroase.
Afectarea renală poate apare în primele 4 săptămâni de evoluție a bolii, cu posibilitatea existenței
unei proteinurii importante, a hematuriei la o treime din pacienți sau a hipertensiunii arteriale. Doar
2-5% din cazuri pot evolua către insuficiență renală.
Manifestările gastrointestinale reprezentate de dureri abdominale, melenă, scaune diareice san-
guinolente, hematemeză, pot fi prezente în proporție de 50% din situații.
Poate să apară edem subcutanat localizat, edem scrotal.
Deoarece purpura Henoch-Schoenlein este o vasculită acută sistemică, este foarte importantă
efectuarea unei anamneze și a unui examen clinic general minuțioase, pentru depistarea afectării, mai
rare și a altor organe și sisteme.
Diagnosticul
Nu există teste patognomonice pentru diagnosticul purpurei Henoch-Schoenlein. Se pot reco-
mandă însă investigații pentru excluderea altor diagnostice, pentru confirmarea leziunilor
renale/glomerulare și evaluarea funcției renale, examene imagistice (radiografie, ecografie, CT, RMN)
și alte proceduri (endoscopie, biopsie renală) care permit identificarea și monitorizarea leziunilor cu
diferite localizări. Numărul de trombocite și testele de coagulare sunt în limite normale.
386
Tratamentul
Tratamentul este simptomatic, în funcție de fiecare manifestare, cu monitorizarea evoluției și a
posibilelor complicații. Se pot utiliza analgezice antiinflamatorii nesteroidiene pentru artralgii.
Corticoterapia este rezervată cazurilor cu evoluție severă (sindrom nefrotic persistent, dureri
abdominale severe, hemoragii gastrointestinale importante, edeme marcate cutanate sau scrotale,
hemoragii pulmonare, afectarea SNC). În anumite situații pot fi salvatoare plasmafereza sau
intervențiile chirurgicale.
Este necesară monitorizarea atentă a pacienților cu manifestări renale care pot evolua către
afectare renală ireversibilă.
Bibliografie:
1. Suchitra S. Acharya. Chapter 13: Hemostatic Disorders. In Lanzkowsky Ph (ed): Manual of Pediatric
10.1016/B978-0-12-375154-6.00002-1)
2. James Bussel, M. Issai Vanan, Lawrence Wolfe. Chapter 5: Hematologic Manifestations of Systemic Illness.
In Lanzkowsky Ph (ed): Manual of Pediatric Hematology and Oncology, fifth edition, Academic Press, 2011
Elsevier Inc, pp 87-122 (DOI 10.1016/B978-0-12-375154-6.00002-1).
3. Thomas Renaud. Chapter 12: Disorders of Platelets. In Lanzkowsky Ph (ed): Manual of Pediatric
10.1016/B978-0-12-375154-6.00002-1).
4. Jeremy D. Robertson, Julie A. Curtin, Victor S Blanchette. Chapter 6: Managing Hemophilia in Children and
Adolescents. In Blanchette VS, Breakey VR, Revel-Vilk S (eds): Sickkids Handbook of Pediatric
Thrombosis and Hemostasis. Basel, Karger, 2013, pp 59-78 (DOI: 10.1159/000346924).
5. Patrick F. Fogarty, Craig M. Kessler. Chapter 4: Hemophilia A and B. Part 2: Hemorrhagic Processes. In
Kitchens CS, Kessler CM, Konkle BA (eds): Consultative Hemostasis and Thrombosis, third edition, 2013
Elsevier Saunders, pp 45-59.
387
LEUCEMII ACUTE
Anca Coliță
Definiție și date generale

Leucemiile reprezintă cele mai frecvente afecțiuni maligne la copil, aproximativ 30% din tota-
litatea neoplaziilor diagnosticate la această vârstă; dintre acestea 75% sunt leucemii acute limfo-
blastice (LAL), 20% leucemii acute mieloblastice (LAM) și 5% leucemii cronice granulocitare (LGC).
Leucemiile acute (LA) sunt afecţiuni neoplazice caracterizate prin proliferarea clonală a unor
celule progenitoare ce prezintă anomalii ale mecanismelor genetice implicate în procesul de
diferenţiere şi maturaţie. Afecțiunea debutează la nivelul măduvii osoase, prin înlocuirea celulelor
hematopoietice normale de către celule leucemice, iar în absenţa tratamentului specific evoluţia bolii
este rapid fatală. Dacă în anii ’40, tratamentul se limita doar la administrarea de produse de sânge în
scop suportiv, în prezent, peste 80% dintre copiii cu LAL şi 50% din copii cu LAM au şansa de a
menţine o remisiune completă îndelungată.
Etiologie și factori predispozanți
Până în prezent, cu excepţia virusului HTLV-1 care induce o leucemie caracteristică la adult, în
anumite zone geografice (Caraibe, Japonia, Africa de Vest) etiologia LA nu este cunoscută.
Dintre agenţii incriminaţi în producerea leucemiei, trei categorii de factori s-au dovedit a avea o
valoare statistică semnificativă:
• radiaţiile ionizante
• substanţele chimice (benzen, cloramfenicol, solvenți, agenții alchilanți)
• factorii ereditari (sindromul Down, sindromul Turner, sindromul Klinefelter, monosomia 7,
neurofibromatoza tip 1, anemia Fanconi, sindromul Bloom, sindromul Kostmann, sindromul
Shwachman-Diamond, sindromul Poland, sindromul Rubinstein-Taybi, agamaglobulinemia
congenitală, ataxia-teleangiectazia, sindromul Wiskott-Aldrich).
LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ

Definiție, date epidemiologice
Leucemia acuta limfoblastică (LAL) este o proliferare clonală malignă a precursorilor limfocitari
determinată de anomalii genetice care asociază blocarea diferențierii limfoide și proliferarea clonală
necontrolată a celulelor precursoare denumite blaști. Expansiunea clonei maligne duce treptat la
acumularea medulară și extramedulară a celulelor limfoide imature.
LAL reprezintă 75-80% din totalul LA, raportul LAL:LAM fiind la copil de 4:1. Incidența LAL la
copil este de 7 ori mai mare decât la adult. Pentru toate categoriile de vârstă, incidenţa la sexul
masculin este crescută faţă de cel feminin, cu sex ratio M/F =1.2, raport uşor mărit în perioada de
preadolescenţă. Incidența maximă bolii este înregistrată la grupa de vârstă 2-5 ani. Incidența bolii la
copii de rasă albă este dublă față de copiii aparținând altor rase.
Caracterizarea și clasificarea LAL
Clasificarea LA se face în funcţie de două elemente caracteristice tipului celular: maturitatea
celulei şi linia celulară. În definirea acestor elemente examenul morfologic prin microscopie optică
este completat de analiza citochimică, examenul imunofenotipic, analiza citogenetică și moleculară,
studiul rearanjamentelor genelor care codifică sinteza genelor pentru imunoglobuline (Ig) şi a
receptorului celulei T (TCR) și mai nou studiul profilului expresiei genice.
388
a) Caracterizarea morfologică și citochimică; clasificarea FAB

Pe frotiul de sânge sau măduvă osoasă în colorație Romanovski (May-Grünwald Giemsa),
limfoblaştii apar ca nişte celule mai mici, cu citoplasmă bazofilă, cantitativ redusă, fără granulaţii, cu un
inel perinuclear mai clar; nucleul este rotund-ovalar, uneori incizat, materialul nuclear fiind omogen, cu
nucleoli nedistincţi sau slab vizibili. Raportul nucleo/citoplasmatic este crescut. Mieloblaştii au un raport
nucleo/citoplasmatic mai scăzut, cromatina nucleară are o dispoziţie fin reticulară, şi nucleolii sunt
vizibili; citoplasma mai abundentă, conţine granule azurofile care uneori acoperă întreaga celulă.
În situaţiile în care diagnosticul morfologic nu permite stabilirea liniei celulare, studiul citochimic
este un criteriu adiţional pentru diferenţierea limfoblastului de celulele non-limfoblastice. În
aproximativ 80% din cazurile de LAL, limfoblaştii au reacţia PAS (Periodic Acid Schiff) pozitivă,
datorită conţinutului mare de glicogen citoplasmatic. Mieloblaştii au reacţia PAS negativă, sau slab
pozitivă (niciodată intens pozitivă). Reacţiile enzimatice pentru enzimele granulare (ex. MPO-
mieloperoxidaza), şi pentru lipidele intracitoplasmatice (ex. Negru Sudan) sunt în general negative în
limfoblaşti. Mieloblaştii au însă reacţia MPO pozitivă în 75% din cazuri.
Reacţia pentru esteraze este pozitivă în linia mieloblastică şi negativă în linia limfoblastică.
Reacţia pozitivă pentru fosfataza acidă (FA) este considerată caracteristică, pentru linia celulară T,
demonstrând o corelaţie posibilă între markerii citochimici şi imunofenotip.
Analiza morfologică este un criteriu fundamental de diagnostic al LAL și are rolul de a include
tipul respectiv de LAL într-una din categoriile clasificării FAB (tabelul 1), introduse în 1976 de un
grup de experţi francezi, americani și britanici. În ciuda eforturilor de a îmbunătăți sistemul de cla-
sificare, revizuit în 1981, în aproximativ 30% din cazuri nu se poate preciza tipul de celulă leucemică.
Aspectele morfologie asociate subtipurilor L1, L2 respectiv L3 sunt redate în figurile 1, 2, 3.
Tabelul 1. Clasificarea morfologică (FAB) a LAL
Caractere morfologice L1 L2 L3
Dimensiunea celulei Mică Variabilă Mare
Cromatina nucleară Omogenă Varibilă, heterogenă Fină, omogenă
Forma nucleului Regulată, acoperă Neregulată, Regulată, ovală
aproape în întregime poate fi clivat sau rotundă
suprafața celulei
Nucleoli Nedistincţi sau invizibili Unul sau mai mulţi Unul sau mai mulţi
pe celulă; pe celulă; mare,
mare, proeminent proeminent
Cantitatea de citoplasmă Redusă Moderat abundentă Moderat abundentă
Bazofilia citoplasmei Redusă Redusă Intensă
Vacuolele Variabile Variabile Proeminente
citoplasmatice
b) Caracterizarea imunofenotipică; clasificarea imunofenotipică

Fiecare populaţie de celule hematopoietice are un repertoriu unic de proteine de suprafaţă. Pentru
foarte multe din proteinele de suprafaţă există anticorpi monoclonali. Deşi nu se cunosc decât parţial
funcţiile unora dintre aceste proteine, putem utiliza o combinaţie de anticorpi monoclonali pentru a
defini apartenența la linia celulară (limfoblast B sau T, mieloblast) și stadiul de diferențiere al celulei.
Examenul imnunofenotipic al măduvei osoase se realizează prin flow-citometrie, utilizând combinații
de anticorpi monoclonali marcați fluorescent. Pe baza examenului imunofenotipic sunt recunoscute 3
subtipuri : LAL cu celule B precursoare, LAL cu celule B mature și LAL cu celule T.
389
Fig. 2. LAL-L2, frotiu de măduvă osoasă

(Dr. Asan Mirela)
Fig. 1. LAL - L1, aspect de măduvă osoasă

(Dr. Asan Mirela)
Fig. 3. LAL - L3, aspect de măduvă osoasă

(Dr. Asan Mirela)
LAL cu celule B precursoare

Acest subtip reprezintă 85% din cazurile de LAL la copil și este caracterizat prin reactivitatea
pentru antigene specifice liniei B: CD19, CD9, CD22, CD79a și absența imunoglobulinelor de
suprafață (sIgM).
În tabelul 2 este redată clasificarea LAL B precursor funcție de gradul de diferențere al celulei
limfoblastice.
Tabelul 2. LAL cu celule B precursoare

Tip Markeri specifici Marker specifici de
Caracteristici asociate
imunologic de linie B stadiu de diferențiere
LAL Pro-B: CD19+, CD22+, CD 10 - LAL la sugari
5% copii HLA-DR+, TdT+, anomalii ale cromozomului 11q23
11% adulți CD79a+ număr mare de leucocite la debut
prognostic nefavorabil
LAL Pre-B CD10 + cel mai frecvent subtip de LAL la copil
timpuriu numar mic de leucocite la debut
(comun) vârsta 1-9 ani
65% copii hiperdiploidie
51% adulți prognostic favorabil
Pre-B LAL CD10 +/- 25% din cazuri asociază
15% copii cIgµ + t(1;19)(q23;p13) care determină
10% adulți apariția proteinei de fuziune TFP3
(fostă E2A) -PBX
Legendă: TdT- transferaza deoxinucleotidil terminală; cIgµ - lanțuri de imunoglubuline intracitoplasmatice.
390
LAL cu celule B mature

Reprezintă cea mai rară formă de LAL la copil și este caracterizată prin prezența imunoglo-
bulinelor pe suprafața celulei blastice (sIgM) (tabelul 3). Pe baza identității morfologice, citogene-
tice, imunofenotipice a LAL cu celule B mature, cu morfologie L3 cu limfomul malign non Hodgkin
tip Burkitt, majoritatea autorilor consideră că aceste două entități, reprezintă de fapt manifestări clinice
diferite ale unei boli unice, respectiv boala cu celule B mature. Schemele terapeutice sunt diferite de
cele utilizate pentru LAL B-precursor.
Tabelul 3. LAL cu celule B mature

Tip Markeri specifici de linie Marker specifici de Caractere asociate
imunologic B stadiu de diferențiere
LAL B CD19+, CD22+, HLA- cIgµ + Morfologie L3 FAB,
matur DR+, TdT+, CD79a+ sIgµ+ anomalii citogenetice ale genei
3% copii sIgκ/λ + MYC: t(8;14), t(2;8) sau
4% adulți t(8;22)
frecvență crescută la sexul
masculin
Legendă: cIgµ - lanțuri de imunoglubuline intracitoplasmatice, sIg - lanțuri de imunoglobuline de suprafață.
LAL cu celule T
LAL cu celule T se întâlneşte în 15% din cazuri la copil. Trasăturile sale clinice sunt caracte-
ristice: vârsta >10 ani şi predominanța sexului masculin; prezența unui sindrom tumoral important;
prezența hiperleucocitozei; asocierea cu mase mediastinale considerată a fi patognomonică; valoare
normală a Hb în 30% din cazuri. Deși imunofenotiparea permite identificarea stadiului de diferențiere
al limfocitului T (tabelul 4), din punct de vedere clinic este importantă doar diferențierea dintre
limfocitul T precursor și limfocitul T matur. Recent, a fost identificat un subtip rar de LAL T, LAL cu
celule T foarte timpurii (early T-cell precursor, ETP) care are un prognostic inferior față de LAL cu
celule T mature. Aceste forme de boală sunt caracterizate imunologic prin absența CD1a, CD8 și cu
CD5 foarte slab exprimat și asociază markeri de celulă stem sau markeri mieloizi. Copii au de obicei
vârsta mare. Prognosticul acestor forme de boală este mai nefavorabil în comparație cu cel al LAL
pro-B sau pre-B.
Tabelul 4. Clasificarea imunologică a LAL cu celule T

Tip Marker specifici Marker specific de stadiu de Caractere asociate
imunologic de linie T diferențiere
Pre T CD7+, cCD3+ CD2-, CD1-, CD4-, CD8-, Sex ratio M/F=4/1
1% copii HLA -DR+/-,TdT+ Vârstă mai mare la
7% adulți diagnostic (vârf de incidență
T CD2, CD1+/-, CD4+/-, la 8 ani)
11% copii CD8+/- HLA-DR-, TdT+/- Număr crescut de leucocite
17% adulți la diagnostic
Masă mediastinală
Determinări extramedulare
frecvente (SNC)
slab,
Pre T CD1-, CD8-, CD5 CD13+, Vârstă mare
timpuriu CD33+, CD11b, CD117+, Prognostic nefavorabil
(early pre T, CD65+, HLA-DR+
ETP)
2% copii
391
c) Caracterizarea citogenetică și moleculară; clasificarea OMS

Evaluarea citogenetică și moleculară a fiecărui pacient cu LAL a devenit o componentă esențială a
diagnosticului, care trebuie realizată înaintea începerii tratamentului. Dezvoltarea tehnicilor
citogenetice a facut posibilă descoperirea unor noi mecanisme moleculare implicate în
leucemogeneză. Evidențierea anomaliilor cromozomiale recurente specifice facilitează determinarea
diagnosticului, confirmă subtipul din cadrul clasificării OMS (Organizația Mondială a Sănătații) și
oferă un factor de prognostic major. Clasificarea OMS revizuită în 2016 este redată în tabelul 5.
Tabelul 5. Clasificarea OMS 2016 revizuită a LAL

Tip imunologic Caractere citogenetice și/sau Caractere asociate
moleculare
LAL cu celule B LAL B fără alte specificații
LAL B cu anomalii citogenetice
recurente
LAL- B cu t(9;22)(q34.1;q11.2); vârsta crescută,
BCR-ABL1 număr de leucocite crescut la debut
prognostic îmbunătățit sub tratament cu
inhibitori de tirozinkinaze
LAL- B cu t(v;11q23.3); rearanjări 2-3% din cazurile de LAL pediatric,
KMT2A Cel mai frecvent t(4;11)(q21;q23),
mai frecventă la sugari, la care reprezintă
80% din cazuri și se asociază cu prognostic
deosebit de nefavorabil, fiind factor
independent de prognostic
LAL- B cu t(12;21)(p13.2;q22.1); grupa de vârstă 1-9 ani,
ETV6-RUNX1 număr de leucocite scăzut la debut,
prognostic bun la copii
LAL- B cu hiperdiploidie număr de leucocite scăzut la debut, grupa
(peste 50 cromozomi) de vârsta 1-9 ani,
prognostic bun la copii
LAL- B cu hipodiploidie Număr de leucocite crescut la debut,
(sub 45 cromozomi) prognostic nefavorabil
LAL- B cu t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3- 3% din cazuri, în special la adolescenți și
IGH adulți tineri
LAL- B cu t(1;19)(q23;p13.3);TCF3- Imunofenotip preB, cIgµ+
PBX1 pseudodiploidie,
număr de leucocite crescut la debut,
rasa neagră, afectare SNC,
prognostic dependent de tratament
Entitate provizorie: 10% din copiii cu LAL
LAL- B, BCR-ABL1–like risc crescut de recădere, independent de
(profil al expresiei genice similar alte variabile
cu cel al LAL BCR-ABL)
Entitate provizorie: ~2% din copii cu LAL cu celule B
LAL- B, iAMP21 precursoare.
Amplificarea intracromozomială vârsta mai mare (mediana 9 ani)
a cromozomului 21 (iAMP21) număr mic de leucocite
risc crescut de recădere precoce și tardivă
LAL cu celule T LAL T fără alte specificații
Entitate provizorie:
LAL T ce celule T foarte timpurii
(ETP)
LAL cu celule NK
392
Manifestările clinice sunt determinate de supresia hematopoiezei normale datorită infiltrării
măduvei cu celule blastice (= sindrom infiltrativ medular), şi datorită infiltraţiei cu celule blastice a
organelor şi ţesuturilor extramedulare (= sindrom infiltrativ extramedular). Debutul LAL este de
obicei insidios şi nespecific, caracterizat prin: fatigabilitate, iritabilitate, alterarea nespecifică a stării
generale, scăderea apetitului.
a) Sindromul infiltrativ medular
Proliferarea blaştilor leucemici în maduvă blochează hematopoieza normală, realizând o insufi-
cienţă medulară acută, cu pancitopenie. Sindromul anemic este caracterizat prin paloare cutaneo-mu-
coasă frecvent severă, anorexie, manifestări cardiace, fatigabilitate, dispnee, iritabilitate. Sindromul
hemoragic este determinat de trombocitopenie şi se manifestă prin: hemoragii cutanate - peteşii, echi-
moze, purpură sau mucoase - gingivoragii, epistaxis. Sindromul infecţios este determinat de scăderea
neutrofilelor și reprezintă o complicaţie destul de des întâlnită în LAL; organismul este de regulă
incapabil să se apere şi pot apărea infecţii cu germeni localizaţi la nivelul tegumentului, sfera ORL,
tractului gastrointestinal etc. Durerile osoase, caracteristice bolii, sunt determinate de expansiunea
compartimentului celular în spatiul medular.
b) Sindromul infiltrativ extramedular
Celulele blastice pot invada orice organ sau ţesut, infiltraţia organică poate fi aparentă clinic sau
ocultă, detectabilă exclusiv prin examen histopatologic. Sindromul infiltrativ visceral se manifestă cel
mai frecvent prin adenopatii, hepatomegalie, splenomegalie. Infiltraţia blastică, ocultă, reziduală poate
persista în anumite cazuri (boala reziduală minimă) și poate constitui punctul de plecare al reapariției
bolii (recădere). Organele sau ţesuturile în care se constituie mai frecvent astfel de focare reziduale
sunt numite situsuri sanctuare şi sunt reprezentate de: SNC, rinichi, testicul, polul anterior al ochiului,
ţesuturi la nivelul cărora gradul de penetrabilitate al agenţilor chemoterapeutici este foarte scăzută.
Inainte de introducerea constantă a profilaxiei afectării SNC, recăderea la acest nivel, reprezenta cauza
principală de evoluție spre deces.
a) Tabloul hematologic periferic evaluat prin analiza hemogramei și a frotiului de sânge
periferic evidenţiază:
• anemie moderată sau severă normocromă, normocitară, aregenerativă
• trombocitopenia frecvent severă (< 50x109/L)
• anemia şi trombocitopenia sunt asociate în mai mult de 90% din cazuri
• numărul leucocitelor este variabil: poate fi normal (1/3 din cazuri), poate fi prezentă
leucopenia (1/3 din cazuri), sau hiperleucocitoza (1/3 din cazuri). Hiperleucocitoza este legată
de creșterea numărului de celule blastice din periferie, deoarece leucocitele normale sunt
totdeauna scăzute în valoare absolută (granulopenie).
• prezenţa blaştilor în periferie: morfologia acestora nu reflectă întotdeauna statusul medular, şi de
aceea nu este suficientă pentru diagnosticul corect (de exemplu, pot fi detectaţi în periferie blaşti
cu aspect de mieloblaşti, în timp ce infiltratul medular este limfoblastic). Prezenţa blaştilor în
periferie nu constituie un criteriu suficient de stabilire a diagnosticului de LA, deoarece această
reacţie leuco-eritroblastică poate apărea în cursul oricărui proces infiltrativ medular, cum ar fi
infecţiile cronice, metastazele tumorale, mielofibroza sau osteoporoza. De aceea, pentru
stabilirea diagnosticului corect este esenţial examenul frotiurilor obţinute din aspiratul medular.
b) Tabloul hematologic medular
Datorită infiltratului limfoblastic masiv, frotiul medular evidenţiază o celularitate crescută,
aspectul morfologic este omogen, contrastând cu polimorfismul celular al unei măduve normale.
• celulele hematopoietice normale sunt reduse cantitativ
• stadiile intermediare de citodiferenţiere sunt absente = hiatus leucemic.
393
c) Alte investigații importante pentru stabilirea diagnosticului și monitorizarea evoluției

• probe inflamatorii: fibrinogen, proteina C reactiva, VSH
• probe hepatice: AST, ALT, LDH
• probe renale: creatinina, uree, acid uric
• glicemie
• ionogramă: Na, K, Ca, PO4
• Rx pulmonară /CT torace– în caz de manifestari respiratorii sau diagnostic de LAL T
• ecografie abdominală/CT abdomen – în caz de adenopatii abdominale
• fund de ochi – când exista suspiciunea de hipertensiune intracraniană (HIC)
• ecografie cardiacă/EKG pentru determinarea funcţiei cardiace înainte de începerea
tratamentului cu antracicline
• serologie virală: HIV, CMV, EBV, VHB,VHC
• puncţia lombară/RMN – determinarea afectării meningeale
• explorarea hemostazei-sindrom hemoragic
• hemoculturi, uroculturi, exsudat faringian, culturi din focare localizate.
Diagnosticul diferențial al LAL
Leucemia acută mieloblastică (LAM) și LAL pot avea caractere clinice similare, poate doar
infiltratrea țesuturilor moi sau hipertrofia gingivală sunt mai caracteristice LAM iar afectarea SNC sau
testiculară sunt mai frecvent întâlnite în LAL. Diagnosticul diferenţial dintre LAL şi LAM este
facilitat de morfotipul celulei blastice, de expresia markerilor imunologici, citochimici, citoenzimatici,
citogenetici și moleculari.
Anemia aplastică
Anemiile aplastice, la fel ca LAL, prezintă ca parte a tabloului clinic insuficiența medulară. În
general, pacienții cu anemie aplastică nu prezintă adenopatii sau hepatosplenomegalie. Explorarea
măduvei osoase prin biopsie medulară arată hipocelularitate medulară și absența blaştilor în cazul
anemiei aplastice.
Limfoamele maligne non-Hodgkiniene limfoblastice
Distincția dintre aceste 2 afecțiuni, considerate de fapt faze evolutive ale aceleiași boli, este
realizată practic numai de procentul de blaști din măduva osoasă: în LAL >30% iar în LMNH <25%.
Sindroame mononucleozice (SM)
La pacienţii cu SM, tabloul clinico-biologic prezintă limfadenopatii generalizate, splenomegalie,
febră, erupţie cutanată şi limfocitoză care pot crea probleme de diagnostic diferenţial. Limfocitele sti-
mulate de virusul Ebstein-Barr au morfologie atipică: dimensiuni mai mari decât limfocitele normale,
pleiomorfe, cu citoplasmă vacuolată. Detecţia titrurilor crescute de Ac anti EBV poate fi foarte utilă
când EBV este agentul etiologic. Există și SM secundare infecției cu alte virusuri (citomegalovirus,
rubeolă, adenovirus, virusuri hepatitice, HHV-6) pentru excluderea cărora sunt necesare teste specifice
de diagnostic.
Trombocitopenia imună (TI) este cea mai frecventă cauză de erupţie purpurică sau peteşială la copil.
Probele de laborator arată o moderată trombocitopenie, cu număr de eritrocite şi leucocite normal.
Frotiul din aspiratul medular evidenţiază o celularitate normală morfologic, cu creşterea numărului de
megacariocite. Dificultatea diagnosticului diferenţial poate apărea în condiţiile asocierii TI cu anemie
hemolitică autoimnună şi/sau neutropenie autoimună (pancitopenie imună, sindromul Evans).
Artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) Este dificil de realizat diagnosticul diferenţial între forma
sistemică de ARJ de LAL cu manifestări osteoarticulare în absenţa unui frotiu medular; anumite forme
de LAL pot prezenta la debut manifestări articulare (artralgii, artrite), dureri metafizare articulare
asociate cu febră, paloare, splenomegalii şi hiperleucocitoză. Au fost descrise cazuri de confuzie
394
diagnostică cu RAA sau chiar cu LES, la copii cu tumefacţii şi dureri articulare cu anticorpi
antinucleari prezenţi, ceea ce impune realizarea frotiului din aspiratul medular.
Neuroblastomul și alte metastaze de tumori solide. Pot exista dificultăţi de diagnostic diferenţial cu
LAL în special când există metastaze medulare masive. Neuroblaştii sunt celule mici, rotunde, cu
nucleu intens tahicromatic; pot fi confundaţi cu limfoblaşti L1 la nivel medular sau chiar în segmentul
periferic, dar în mod particular neuroblaştii se diferenţiază prin tendinţa de a se aglomera în rozete, în
timp ce invazia medulară limfoblastică este difuză. Trăsăturile caracteristice neuroblastomului sunt:
evidenţierea masei tumorale în mediastinul posterior, evidenţierea tumorii suprarenale cu calcificări
intratumorale, creşterea catecolaminelor urinare.
Reacțiile leucemoide (RL) sunt caracterizate prin leucocitoză (de obicei cu valori <50 x109/L) şi
apariția în sângele periferic de celule precursoare mieloide (mieloblaşti, promielocite), mai rar
eritroblaşti şi limfoblaşti. RL pot apărea în evoluția: infecțiilor bacteriene acute (mai rar infecții
virale), infecțiilor granulomatoase cronice (TBC, sarcoidoza, histoplasmoza), hemolizelor acute,
vasculitelor, metastazelor tumorale medulare, osteopetrozei (boala Albers-Schonberg).
O situație particulară o constituie reacțiile leucemoide tranzitorii (RLT) din perioada neonatală.
Acestea au fost raportate adesea în asociere cu boala hemolitică neonatală prin incompatibilitate ABO
sau Rh, cu infecțiile neonatale, cu septicemia sau cu neuroblastomul. Tabloul clinico-hematologic al
RLT este identic cu tabloul unei leucemii congenitale neonatale. Singura trăsătură distinctivă a RLT
este evoluția spontan favorabilă în câteva săptămâni sau luni de la debut.
Principii de tratament LAL
Obiectivul tratamentului în LAL este obținerea și ulterior menținerea remisiunii complete pe o
perioadă nedefinită. Noțiunea de „remisiune completă” (RC) s-a schimbat în decursul anilor, în funcție
de dezvoltarea tehnicilor care permit identificarea unui număr tot mai mic de celule tumorale. RC,
clasic, se defineşte prin dispariţia semnelor clinice de boală, normalizarea valorilor hemoglobinei,
trombocitelor, leucocitelor şi formulei leucocitare, în condiţiile în care în măduva osoasă se găsesc mai
puţin de 5% celule blastice. Persistenţa celulelor blastice în procentul menţionat este echivalentă cu
prezenţa unei mase tumorale importante de ~ 109 celule. În prezent se folosește termenul de boală
minimă reziduală - care definește persistența unui număr redus de celule leucemice reziduale,
nedectabile pe criterii morfologice, rezistente la chimioterapie și responsabile de recădere. Monito-
rizarea bolii minime reziduale este cel mai important factor prognostic utilizat de protocoalele actuale.
• Tratament de urgență
În momentul diagnosticului, majoritatea bolavilor necesită tratament de urgență: corectarea
anemiei severe prin transfuzii de masa eritrocitara izogrup, izoRh, antibioterapie cu spectru larg pentru
infecțiile asociate cu neutropenia febrilă, hiperhidratare 3.000 ml/m2 cu alcalinizare pentru profilaxia
sindromului de liza tumorală, care apare în special la pacienții cu număr mare de leucocite, leucofereza
pentru cazurile cu număr de leucocite >100 x 109/L asociat cu simptomatologie specifică de sindrom
de hipervascozitate (tulburări respiratorii, cerebrale).
• Tratament specific
În prezent, tratamentul specific al LAL are următoarele etape importante: inducţia remisiunii com-
plete, intensificarea precoce (consolidare), reinducția, profilaxia SNC, tratamentul de întreţinere. Trata-
mentul specific trebuie adaptat grupului de risc, definit în funcție de protocolul de tratament utilizat
(exemplu: protocolul BFM) pe baza analizei factorilor de risc: vârstă, număr de leucocite, imunofenotip,
anomalii moleculare asociate, răspuns precoce la tratament și monitorizarea a bolii minime reziduale.
Pentru grupa de risc scăzut/intermediar, de obicei, este necesară chimioterapie standard:
• Inducția remisiunii complete: prednison/dexametazona, vincristina, antraciclina, L-aspara-
ginaza, ciclofosfamida, arabinozida C, 6 mercaptopurina
• profilaxia SNC: terapie intratecală cu metotrexat
395
• consolidare: doze intermediare de metotrexat, ciclofosfamida, arabinozida C, 6-thioguanina

• întreținere: 6 mercaptopurina p.o. și metotrexat p.o.
Pentru grupa de risc crescut este necesară aplicarea unui protocol de chimioterapie care, în cadrul
etapei de consolidare combină mai multe citostatice, în doze mai mari și are o durată îndelungată.
Pentru grupa de risc foarte crescut este recomadată asocierea transplantului cu celule stem
hematopoietice în cadrul etapei de consolidare.
LEUCEMIA ACUTĂ MIELOBLASTICĂ

Definiție
Leucemia acută mieloblastică reprezintă un grup heterogen de afecțiuni clonale rare în patologia
pediatrică, caracterizate prin blocarea maturației și proliferarea anormală a precursorilor mieloizi.
Numeroase anomalii genetice și moleculare, incomplet descifrate, reprezintă factorul declanșator al
transformării leucemice.
Caracterizare și clasificare LAM
Prima clasificare a LAM (clasificarea FAB) s-a realizat pe baza caracterelor morfologice și
citochimice; descoperirea anomaliilor genetice și moleculare și importanța acestora în terapie și
încadrarea prognostică a impus introducerea unui sistem de clasificare mai complex, care să analizeze
atât elemente morfologice, genetice și moleculare cât și etiopatogenice. În tabelul 6 este redată
clasificarea OMS 2016 revizuita a LAM.
Tabelul 6. Clasificarea OMS 2016 a LAM
Caractere asociate
LAM cu anomalii LAM t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1- Prognostic favorabil
citogenetice recurente RUNX1T1
LAM inv(16)(p13.1q22) sau Prognostic favorabil
t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11
Leucemia acută promielocitară Blaşti leucemici cu aspect de promielocite
PML-RARA (M3 FAB)
HLA DR-, CD13+, CD33+, CD 34 -/+
Tulburare gravă a hemostazei: proteoliză,
fibrinoliză şi coagulare intravasculară
diseminată
Răspuns terapeutic unic la tratament cu acid
all trans retinoic (ATRA)
Prognostic favorabil
LAM t(9;11)(p21.3;q23.3);
MLLT3-KMT2A
LAM t(6;9)(p23;q34.1); DEK- vârsta mică
NUP214 rată redusă de remisiuni complete
LAM inv(3)(q21.3q26.2) sau Sindromul 3q21q26 apare la toate grupele de
t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, vârstă, cu predispoziţie la pacienţii trataţi în
MECOM prealabil cu agenţi mielotoxici şi/sau cu
antecedente de mielodispalzie.
Prognostic nefavorabil, chimiorezistență primară
LAM (megakarioblastică)
t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1
Entitate provizorie: LAM BCR-ABL1
LAM cu mutație NPM1
LAM cu mutații bialelice CEBPA
LAM mutație RUNX1
LAM secundară sin- Apare în cursul evoluției SMD (ex: leucemia
droamelor mielodispla- mielomonocitară cronică juvenilă) sau SMP
zice (SMD) sau mie- (ex: leucemia mieloidă cronică)
loproliferative (SMP) Prognostic nefavorabil
396
LAM secundară Secundară terapiei cu agenți alchilanți,

terapiei inhibitori de topoizomerază II, etc
Prognostic nefavorabil
LAM fără alte Leucemie acută mieloblastică cu
precizări diferenţiere minimă (M0 FAB)
(corespunzătoare Leucemie acută mieloblastică fără
clasificării FAB) maturaţie (M1 FAB)
Leucemie acută mieloblastică cu
maturaţie (M2 FAB)
Leucemie acută promielocitară (M3
FAB)
Leucemie acută mielomonocitară
(M4 FAB)
Leucemie acută monocitară (M5
FAB)
Eritroleucemia (M6 FAB)
Leucemie acută megakarioblastică
(M7 FAB)
Manifestările clinice sunt caracteristice sindromului infiltrativ medular și extramedular (descrise
anterior) cu infiltrația particulară a pielii (leukemia cutis) mai ales la sugari, a gingiilor (hipertofie
gingivală) mai ales în formele M4/M5.
Investigațiile de laborator sunt identice cu cele descrise la LAL, cu particularitatea analizei com-
plexe a hemostazei (produși de degradare ai fibrinei (PDF), D-dimeri, antitrombina III) în cazurile de
leucemie acută promielocitară și LAM M5 care asociază coagulare intravasculară diseminată (CID).
Pentru adaptarea tratamentului este esențială încadrarea în grupa de risc care presupune analiza
unor elemente citogenetice și răspunsul la tratament. Pacienții din grupa de risc standard efectuează
protocoale de chimioterapie standard. Pentru pacienții din grupa de risc crescut este necesară asocierea
transplantului de celule stem hematopoietice. În ciuda progreselor importante în tratamentul LAM la
copil, rezultatele terapeutice sunt deocamdată semnificativ mai slabe decât cele obținute în LAL.
LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ

Leucemia mieloidă cronică (LMC) este o afecțiune mieloproliferativă cronică clonală a celulelor
stem hematopoietice caracterizată prin măduvă osoasă hipercelulară cu creșterea marcată a numărului
de leucocite, cu debut insidios și evoluție îndelungată, cu transformare în leucemie acută în absența
tratamentului specific.
Date epidemiologice
LMC este o boală rară la copil, reprezentând 5% din leucemiile pediatrice. Incidența este ușor
crescută în favoarea sexului masculin (M/F= 1,2), vârsta mediană la diagnostic este 12 ani.
Patogenie
Baza moleculară a LMC este apariția proteinei anormale cu funcție de tirozinkinază care este
produsul genei anormale BCR/ABL secundară translocației reciproce t(9;22)(q34;q11) reprezentată de
cromozomul Philadephia, prima anomalie genetică descrisă în patologia umană.
Evoluție naturală
Boala evoluează în 3 faze: cronică, accelerată, criza blastică (tabelul 7).
397
Tabelul 7. Fazele evolutive ale LAM

Faza cronică Faza accelerată Criza blastică
Durată 3-5 ani Variabilă, Luni
(în absența apoximativ 6 luni
tratamentului)
Simptome Asimptomatică Splenomegalie Identice cu ale unei
Sau progresivă leucemii acute
Oboseală, scadere în greutate Mielofibroza
durere abdominală, transpirații
nocturne
Criterii de diagnostic în faza cronică

a. Clinice: splenomegalie masivă, durere abdominală, manifestări secundare sindromului
hipermetabolic: oboseală, scădere ponderală, transpirații nocturne
b. Hematologice:
- Sânge periferic: hiperleucocitoză (peste 100x 109/L, deviere la stânga a formulei
leucocitare, pâna la mieloblast, bazofilie, anemie, trombocitoză
- Măduvă osoasă: hipercelulară, cu raport celule mieloide/celule eritroide 10-30/1 (normal
2/1)
- Citogenetice/moleculare: cromozomul Philadelphia t(9;22)(q34;q11), FISH – BCR/ABL
pozitiv, PCR: proteina anormală BCR-ABL p 210
Introducerea în tratament a inhibitorilor de tirozinkinază în anii 90 (imatinib, dasatinib, nilotinib) a
reprezentat primul model de terapie țintită în oncologie și a determinat schimbarea radicală a
prognosticului acestei afecțiuni, cu menținerea pe termen îndelungat a remisiunii moleculare.
Pentru cazurile care nu răspund corespunzător la tratamentul cu inhibitori de tirozinkinază,
transplantul medular este singura terapie cu viză curativă.
Bibliografie
1. Colița A, Colița A, Leucemia acută limfoblastică la copil, Ed. Universitară Carol Davila, 2014
2. Gutierrez A, Silverman L., Acute Lymphoblastic leukemia, in Hematology and Oncology of Infancy and
Childhood, Stuart H. Orkin et al, ed Elsevier Saunders, 2015
3. Berman JN, Look T., pediatric myeloid leukemia, Myelodisplasia and Myeloproliferative Disease, in
Hematology and Oncology of Infancy and Childhood, Stuart H. Orkin et al, ed Elsevier Saunders, 2015
4. Arber DA et al, The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and
acute leukemia, Blood, 2016 127: 2391-2405
5. Bailey S, Skinner R, Paediatric Haematology and Oncology, Oxford University Press, 2009.
398
LIMFOAME MALIGNE ȘI TUMORI SOLIDE

Anca Coliță
LIMFOAME MALIGNE
Definiţie şi date generale
Limfoamele maligne sunt boli clonale derivate din celulele limfoide (B sau T) precursoare sau
mature şi sunt clasic diferenţiate în limfomul Hodgkin (LH) şi limfoamele maligne non-hodhgkiniene
(LMNH). Manifestarea primară a bolii este în afara măduvii osoase (MO), la nivelul situsurilor de
”homing” ale celulelor limfoide: ganglioni, splină, piele, structuri limfoide intestinale, etc.
Limfoamele maligne (Hodgkin şi non-Hodgkin) sunt întâlnite la aproximativ 10% din copii sub 15 ani
şi reprezintă al-3-lea tip de cancer, în ordinea frecvenţei, diagnosticat la această categorie de vârstă,
după leucemiile acute şi tumorile cerebrale. Se constată predominenţa sexului masculin, sex ratio
M:F=3:1. În figura 1 este redată repartiția diverselor tipuri de limfoame la copil.
Fig. 1. Clasificarea limfoamelor maligne la copil.

Legendă: PTLD - posttransplant limfoproliferative disease - boala limfoproliferativă post-transplant.
Limfomul Hodgkin
Limfomul Hodgkin este o proliferare malignă a celulelor B derivate din centrul germinal, care
determină adenopatii nedureroase, progresive și a cărei marcă histologică este celula Reed-Sternberg
înconjurată de un micromediu format din celule inflamatorii.
Incidența
Limfomul Hodgkin (LH) reprezintă 5% din cancerele copilului; este rar diagnosticat sub vârsta de
5 ani și are un vârf de incidență între 15-35 ani. La copii, incidența este dublă la băieți față de fete, însă
la adolescenți incidența pe sexe devine egală.
Etiopatogenie
Studii epidemiologice și serologice au demonstrat implicarea virusului Epstein-Barr (EBV) în
patogeneza LH, în special la copii sub 10 ani, la care se decelează un titru crescut de anticorpi anti
EBV și genomul EBV este integrat în celula Reed-Sternberg (RS). Incidența LH asociat cu EBV
variază cu rasa: 93% asiatici, 86% hispanici, 46% caucazieni, 17% afro-americani. Infecția latentă cu
399
EBV determină expresia de proteine codificate de genomul viral (LMP1, LMP2) și activarea unui
factor de transcripție (NF-kB) care controlează expresia unor gene care codifică proteine proinflama-
torii și factori antiapoptotici (Bcl2).
Secreția de chemochine și citokine, care recrutează limfocite Th2 (T reglatoare) și care inhibă
celulele Th1 (T citotoxice) și NK (celulele natural killer), determină constituirea infiltratului
inflamator specific care protejează celulele RS de răspunsurile imune citotoxice și asigură interacțiuni
celulare și moleculare care asigură creșterea și supraviețuirea celulelor RS. La pacienții cu LH este
demonstrată scăderea expresiei moleculelor de histocompatibilitate HLA I care protejează celulele
tumorale de acțiunea celulelor T citotoxice și NK.
Pornind de la aceste constatari, se observă o incidență crescută a LH la pacienții cu sindroame de
imunodeficiență (ataxia-teleangiectazie, agamaglobulinemie, infecție HIV) sau boli autoimune (lupus
eritematos sistemic, boli reumatismale). Limfomul Hodgkin este mai frecvent intâlnit la copiii care
provin dintr-un mediu socio-economic dezvoltat. Sunt raportate cazuri de aglomerare familială care
ridică ipoteza existenței fie a unui factor ereditar implicat, fie a unor condiții de mediu favorizante.
Caracteristici histopatologice și clasificare histologică
Examenul histopatologic al unui ganglion obținut prin biopsie excizională arată prezența celulelor
tumorale Reed Sternberg (celule gigante, cu diametru de 20-60 μ, multinucleate, cu cel puțin 2 nuclei,
care prezintă mai mulți nucleoli, citoplasmă bogată) și a celulelor Hodgkin (celule mononucleate) pe
fondul unui important infiltrat inflamator. Examenul imunohistochimic al celulelor RS confirmă
expresia CD30, CD15 și absența CD45. Clasificarea histopatologică a LH este redată în tabelul 1.
Tabelul 1. Clasificare histopatologică Limfom Hodgkin

Tip histopatologic Caracteristici
Limfom Hodgkin nodular predominant limfocitar Cel mai favorabil prognostic
Limfom Hodgkin clasic:
• Bogat limfocitar
• Scleroză nodulară Cel mai frecvent subtip
• Celularitate mixtă
• Depleție limfocitară Prognostic nefavorabil, diagnostic în stadii avansate
Aspecte clinice și stadializare

Debutul bolii se caracterizează prin apariția de adenopatii elastice, nedureroase, fără modificarea
tegumentelor supraiacente, cel mai frecvent cu localizare laterocervicală, supraclaviculară, cu progre-
sie lentă, prin contiguitate, de la o stație ganglionară la alta. Masele tumorale mari, localizate în me-
diastin, pot determina sindrom compresiv manifestat prin tuse persistentă, dispnee sau compresia venei
cave superioare. Splenomegalia apare la 20% din cazuri și de obicei este asociată cu adenopatii abdo-
minale; hepatomegalia este rară (5%). Afectarea pulmonară, pleurală, pericardică, osoasă sau a mă-
duvei osoase este rar întâlnită la debut, fiind prezentă de obicei în stadiile avansate de boală refractară.
Simptomele generale se înregistrează la 30% din cazuri la debut și sunt reprezentate de:
- Simptome „B”: scădere în greutate cu peste 10% în ultimele 6 luni; febra neexplicată;
transpirații profuze nocturne.
- În plus pot să apară semne/simptome precum: prurit generalizat, durere ganglionară după
ingestia de alcool, astenie, paloare, icter.
- Febra ciclică “Pel-Ebstein”- perioade febrile de 3-l0 zile, urmate de perioade afebrile de 3-l0 zile.
Pacienții cu LH au o susceptibilitate crescută pentru infecții cu virusul Herpes zoster, Toxoplasma
gondii, bacilul Koch, secundar deficitului imunității celulare.
Investigațiile paraclinice evidențiază mai multe anomalii reprezentate de:
- Anemie normocromă, normocitară, leucocitoză moderată, limfopenie, eozinofilie,
trombocitoză reactivă;
400
- Sindrom inflamator important (VSH , fibrinogen , PCR )

- Hiperuricemie
- Lactic dehidrogenază, fosfataza alcalină serică - crescute.
Examenul histopatologic și imunohistochimic al ganglionului obținut prin biopsie este obligatoriu
pentru stabilirea diagnosticului. În tabelul 2 sunt redate elementele importante pentru diagnosticul LH.
Tabelul 2. Elementele importante pentru diagnosticul LH

Investigații Importanța
Anamneză Identificarea prezenței semnelor “B”
Examen clinic Identificare adenopatii +/- splenomegalie, hepatomegalie
Biopsie chirurgicală Obținere fragment bioptic
Examen histopatologic și Confirmare diagnostic și încadrare histopatologică
imunohistochimic (IHC)
Investigații imagistice: radiografii, Stadializare și alegere terapie
ecografii, CT, RMN, PET-CT
Stadializarea Ann Arbor, utilizată în stadializarea tuturor limfoamelor maligne, cu excepția limfo-
mului Burkitt, redată în tabelul 3, reprezintă un element esențial pentru alegerea protocolului terapeutic.
Tabelul 3. Stadializarea Ann Arbor a limfoamelor maligne

Stadiul I Afectarea unui singur grup I A: absența semnelor sistemice
ganglionar I B: prezența semnelor sistemice:
- scădere ponderală > 10%,
- febră
- transpirații
Stadiul II Afectarea mai multor grupe II A: absența semnelor sistemice

ganglionare de aceeași II B: prezența semnelor sistemice:
parte a diafragmului - scădere ponderală > 10%,
- febră
- transpirații
Stadiul III Afectarea mai multor grupe III A: absența semnelor sistemice
ganglionare de ambele părți III B: prezența semnelor sistemice:
ale diafragmului - scădere ponderală > 10%,
- febră
- transpirații
Stadiul IV Afectare ganglionară și IV A: absența semnelor sistemice

extraganglionară (ficat, IV B: prezența semnelor sistemice:
măduvă osoasă, plămân - scădere ponderală > 10%,
etc) - febră
- transpirații
401
Principalele afecțiuni care trebuie analizate în algoritmul diagnostic al unui pacient cu adenopatii
până la momentul confirmării histopatologice sunt:
- Mononucleoza infecțioasă (adenopatii cervicale posterioare, faringită, febră, splenomegalie,
teste virusologice pozitive);
- Limfomul Hodgkin (debut insidios, adenopatii laterocervicale sau supraclaviculare
nedureroase);
- Limfoamele maligne non-Hodgkiniene - debut acut, fenomene de compresiune dependente de
localizarea tumorii primare (mediastinală sau abdominală)
- Tuberculoza
- Infecții parazitare cronice (toxoplasmoza)
- Metastaze ganglionare ale unor carcinoame (ex. carcinom nazofaringean).
În lipsa tratamentului boala este fatală la 90% din pacienți în decurs de 2-3 ani; terapiile actuale
oferă o șansă de vindecare de pana la 80%. Obiectivul terapeutic actual este de a oferi fiecărui pacient
cea mai mare șansă de vindecare, în condițiile unui risc cât mai scazut de morbiditate cauzată de
tratament, în funcție de factorii prognostici dependenți de boala și de pacient. Abordarea terapeutică
este dependentă de stadiul de boala și include regimuri de chimioterapie mai puțin agresive pentru
stadiile precoce (IA/B, IIA) sau mai intense pentru stadiile avansate (IIB, IIIA/B, IVA/B). Rolul
radioterapiei în tratamentul LH la copil este controversat. În caz de recădere sau boală refractară,
autotransplantul de celule stem hematopoietice este o soluție terapeutică cu rezultate bune pentru
aproximativ 50% dintre pacienți. Studii actuale evaluaează eficiența anticorpilor monoclonali
anti CD 30 în tratamentul LH la copil.
Limfoamele maligne non-Hodgkiniene (LMNH)
LMNH sunt proliferări maligne ale unor precursori limfoizi care prezintă anomalii ale mecanis-
melor genetice implicate în proliferare, diferențiere și apoptoză. LMNH la copil sunt reprezentate de
forme înalt agresive, dar asociate cu rate înalte de curabilitate în condițiile protocoalelor actuale.
Datele esențiale pentru diagnostic sunt reprezentate de examenul histopatologic și imunohistochimic
care stabilește subtipul de LMNH și de investigațiile imagistice care permit stadializarea bolii.
Incidența
LMNH la copil reprezintă 5-10% din totalitatea bolilor maligne, cu un varf de incidență între
5-15 ani și cu sex ratio M:F = 2:1.
Etiologie
Factorii etiologici asociaţi cu LMNH sunt:
• Sindroame de imunodeficienţă congenitală: ataxie-teleangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich,
sindromul de imunodeficienţă X-linkată combinată, sindromul Chediak-Higashi.
• Sindroame de imunodeficienţă dobândită:
- infecţia HIV - asociată cu LMNH de tip Burkitt sau LMNH cu celulă mare de tip B
- stări posttransplant - PTLPD (posttransplant lymphoproliferative disease) asociate cu
infecţia cu EBV (în special EBV tipul A) în contextul administrării de medicamente
imunosupresoare. Pot fi întâlnite la recipienţii de transplante solide, dar şi în cazurile de
transplante medulare cu donator HLA-missmatch la care s-a realizat depleţie de limfocit T.
Cel mai frecvent sunt notate LMNH cu localizare cerebrală, iar din punct de vedere
imunologic predomină proliferările cu celule B. Unele din aceste cazuri răspund la oprirea
terapiei imunosupresoare.
• infecţii:
- HTLV (human T leukemia virus) este incriminat în patogenia leucemiei/limfomului cu
celulă T la adulţi
402
- EBV - infecţia latentă cu EBV este legată apariţia a diverse tipuri de LMNH agresive:
forma endemică (africană) a limfomului Burkitt, PTLD, LMNH la pacienţii cu SIDA,
anumite forme de limfoame NK-T (care asociază caracteristic şi sindrom de
hemofagocitoză).
- Helicobacter pylori - limfoamele gastrice de tip MALT.
• factori de mediu: expunere la pesticide, ierbicide, fertilizatori, solvenţi, vopsele de păr.
• factori familiali (genetici sau de mediu ?): risc de 2-3 ori mai mare la rudele apropiate.
Caracteristici histopatologice, imunologice, citogenetice și clinice ale diverselor forme de LMNH
Aspectele caracteristice histopatologice, imunologice, citogenetice și clinice ale diverselor forme
de LMNH sunt redate în tabelul 4.
Tabelul 4. LMNH - Aspecte caracteristice histopatologice, imunologice, citogenetice și clinice
Clasificare % Morfologie Imunofenotip Genetica Manifestări clinice
histologică
LMNH Limfoblast B: TdT, Insuficent Tablou clinic dominat
limfoblastic B CD10, CD19, CD79a precizată de tumori
30% Limfoblast extramedulare: la
nivelul pielii scalpului,
os, SNC
LMNH Limfoblast T: TdT, anomalii TCR mai frecvent la
limfoblastic T CD7, CD4/8 adolescenți,
tumoră mediastinală
mare,
insuficiență respiratorie
acută prin compresiune
trahee sau compresiune
venă cava superioară,
pleurezie, pericardită,
semne generale: febră,
scădere în greutate,
diseminare rapidă în
măduva osoasă, SNC,
gonade
Limfom Burkitt 50% Celule de Celula B matură: Rearanjări ale LB endemic - afectare
talie medie, IgMs in asociere cu genei c-myc oase malare
cu citoplasma CD10, CD19, CD20, cu genele care LB sporadic - afectare
bazofilă, CD22, CD38, BCL6, codifică abdominală
vacuolară; CD77, CD43 lanțurile de Ig: LB asociat HIV
aspect de “cer Ki-67 > 85% ! t(8;14) - 80%
înstelat”, rată t(2;8) - 15%
mitotică t(8;22) - 5%
înaltă
Limfom difuz 7-8% Multiple Celulă B matură: IgMs GCB 80-90% Manifestări heterogene
cu celulă mare variante în asociere cu CD19, cu determinare
B histologice CD20, CD22, CD79a ganglionară si
extraganglionară
Limfom 7-8% celule mari Celulă T: CD30, EMA t(2;5) Determinări
anaplazic cu pleiomorfe, NPM-ALK ganglionare, piele, os,
celula mare T cu unul sau țesuturi moi
mai mulți
nucleoli
proeminenți
403
Limfoamele limfoblastice (LL)

LL sunt limfoproliferări de celulă precursoare T sau B cu predominența formelor T la copil, cu
manifestări clinice similare cu ale leucemiilor acute limfoblastice. Sunt autori care consideră aceste
entități drept etape succesive ale aceleiași afecțiuni, diferențierea find stabilită de gradul de afectare al
măduvei osoase:
- < 25% blaști medulari în limfoamele limfoblastice
- >25% blaști medulari în leucemiile acute limfoblastice
În LL cu celulă T se întâlnesc frecvent rearanjări ale receptorului celulei T (TCR); în LL cu celula
B anomaliile genetice sunt puțin cunoscute. Protocoalele terapeutice actuale sunt derivate din cele
utilizate în leucemiile acute limfoblastice și permit rate de supraviețuire la 5 ani de 80-85%.
Limfomul Burkitt (LB)
LB este un LMNH foarte agresiv (una din tumorile umane cu cea mai rapidă creştere, cu timp
potenţial de dublare foarte scurt, cuprins între 24-48 ore); iniţial considerate 2 limfoproliferări distincte
- limfomul Burkitt la pacienţii cu formaţiune tumorală solidă şi leucemia acută limfoblastică L3 (FAB)
la pacienţii cu infiltrare medulară peste 25% - sunt în prezent recunoscute drept entitate unică:
limfoproliferare de celulă B matură.
Sunt recunoscute 3 subtipuri clinice de limfom Burkitt:
a) varianta endemică (L.B.e) descrisă ca „sarcomul cu celule rotunde de maxilar” în Africa
ecuatorială (zona endemică de malarie), afectează copiii (incidența maximă 4-7 ani), cu predilecţie
sexul masculin, B/F : 2/1. În 95% din cazuri este asociat cu infecţia VEB, dar sunt şi cazuri asociate cu
HIV. Afectează în special oasele feței (maxilarul, mandibula şi orbita) şi rinichii, dar se pot întâlni şi
alte localizări: ficat, mezenter, ovar, testicul, retroperitoneu, glande endocrine.
b) varianta sporadică (L.B.s.) reprezintă 30 - 50% din limfoamele diagnosticate la copii și doar
2% din LMNH la adult. Se prezintă mai ales ca mase tumorale abdominale cu afectarea mai frecventă
a regiunii ileocecale, dar se poate întâlni şi la nivelul inelului Waldeyer.
c) varianta asociată cu sindromul de imunodeficiență reprezintă 24-40% din toate LMNH la
această categorie de pacienţi şi poate apărea în orice moment de evoluţie al bolii, inclusiv ca
manifestare primară. Spre deosebire de alte limfoame asociate cu infecţia HIV, apare la pacienți cu un
număr redus de CD4 > 200/μL. Clinic, se manifestă ca determinare ganglionară și extraganglionară
(SNC, ficat, tract gastro-intestinal). Infecţia cu VEB se asociază în 30% cazuri.
Protocoalele actuale de tratament sunt cu durată scurtă (6 luni) și permit rate de supaviețuire
ridicate (80-90%) chair pentru formele avansate de LB. Riscul de recădere scade foarte mult după
primul an de la întreruperea tratamentului. Studii privind utilizarea anticorpilor monoclonali anti
CD20 în limfoamele cu celule mature arată rezultate foarte bune.
Limfomul difuz cu celula mare B (LDCMB)
LDCMB este o grupare heterogenă de tumori care au ca element comun prezența unor celule mari
cu imunofenotip de celulă B matură. Noile tehnici de microarray cu cDNA separă 2 subtipuri GCB
(germinal center B) și ABC (activated B-cell) cu incidență clar dependentă de vârstă (GCB 80-90% la
copii cu vârste cuprinse între 0-19 ani și 40% la adulți) și diferențe semnificative în curbele de
supraviețuire în favoarea GCB. Protocoalele terapeutice actuale sunt similare cu cele folosite pentru
limfomul Burkitt.
Limfomul anaplastic cu celulă mare T (LACM)
LACM este o entitate descrisă în 1985 caracterizată prin proliferarea unor celule pleomorfe mari,
cu morfologie anaplastică și care exprimă CD30. Cel mai frecvent se identifică imunofenotipul T și
translocația t(2;5) cu apariția proteinei ALK. Cazurile ALK pozitive sunt mult mai frecvente la copii
decât la adulți și se asociază cu un prognostic mai bun. Determinarea preferențială este la nivel
ganglionar, piele, os, țesuturi moi. Datorită numărului mic de cazuri, nu există o atitudine consensuală
404
în tratamentul limfoamelor anaplazice. Anticorpii monoclonali anti CD 30 (brentuximab vedotin) și

inhibitorii ALK (crizotinib) sunt testați în studii clinice la copii.
TUMORI SOLIDE
În figura 2 este redată incidența diverselor subtipuri de afecțiuni maligne la copil.
Fig. 2. Incidența diverselor afecțiuni maligne la copil.
Tumorile cerebrale
Majoritatea tumorilor cerebrale apar în primul deceniu de viaţă și spre deosebire de tumorile
cerebrale de la adulţi, în copilărie sunt localizate mai frecvent în fosa posterioară. Tumorile cerebrale
sunt heterogene, cel mai frecvent fiind întâlnit meduloblastomul, care reprezintă 10-20% din tumorile
cerebrale din copilărie şi 40% din tumorile fosei posterioare. Majoritatea tumorilor sistemului nervos
central (CNS) sunt tumori gliale.
Incidența
Tumorile cerebrale reprezintă 15-20% din toate cancerele copilului și predomină tumorile
infratentoriale (cerebel, trunchi cerebral).
Etiopatogenie
Condiții predispozante pentru apariția tumorilor cerebrale sunt:
• sindroame genetice asociate cu mutații ale unor gene supresoare tumorale sunt considerate
(neurofibromatoza tip I, scleroza tuberoasă, sindromul Li-Fraumeni, sindromul von Hippel-
Lindau);
• factori de mediu (radiațiile, inclusiv radioterapia anterioară pentru alte afecțiuni maligne);
• infecția HIV.
Caracteristici histopatologice
Tumorile cerebrale sunt extrem de heterogene histopatologic și sunt clasificate funcție de celula de
origine în:
• glioame de joasă sau înaltă malignitate
• meduloblastom (tumora primitivă neuroectodermală)
• epedimoame
• tumori de plex coroid
• tumori hipofizare - craniofaringiom
• tumori pineale
405
• tumori mezenchimale - meningioame

• aberații congenitale: hamartoame, teratoame, chiste dermoide sau epidermoide.
Aspecte clinice și paraclinice
Simptomatologia asociată tumorilor cerebrale este deosebit de nespecifică, în fazele inițiale putând
fi asemănătoare cu virozele; este dependentă de localizarea tumorii (infratentorială, supratentorială, de
linie mediană, sau la nivelul emisferelor cerebrale) și de rata de creștere a tumorii.
Manifestările clinice sugestive pentru tumorile SNC sunt:
• Semnele de hipertensiune intracraniană (vărsături, cefalee, edem papilar la examenul
oftalmoscopic);
• Convulsiile (apar la aproximativ 20-50% din tumorile supratentoriale);
• Anomaliile endocrine (galactoree, exces de creștere, pubertate precoce);
• Paralizii de nervi cranieni
• Tulburări de vedere
• Ataxie (in cazul tumorilor cerebeloase)
• Hemiplegie
• Tulburări de personalitate
• Creșterea circumferinței craniene la sugarii/copiii la care nu sunt închise suturile cutiei
craniene
• Sindrom de compresiune medulară.
Investigațiile obligatorii în cazurile de suspiciune de tumoră SNC sunt reprezentate de testele
hematologice și biochimice de screening, testele serologice virale (VZV, CMV, HSV, EBV),
examenul LCR, examenul RMN sau PET-CT. Biopsia tumorală nu este posibilă în toate cazurile.
• Abces cerebral - febră, context de boala cardiacă congenitală cianogenă
• Hematom subdural - anemie, hemoragie retiniană
• Tuberculom
• Pseudotumor cerebri - post otită medie
• Encefalita - semne meningeale, febră, convulsii, comă.
Principiile de tratament
Prognosticul fiecarui tip de tumoră cerebrală depinde de aspectul histopatologic, stadiu și de
localizarea tumorii, care permite sau nu intervenția chirurgicală. În general asociază mortalitate și
morbiditate crescută. Orice pacient cu suspiciunea de tumoră cerebrală trebuie tratat de o echipa
multidisciplinară, în centre de referință înalt specializate. În momentul în care există suspiciunea de
tumoră cerebrală se recomandă administrarea unei doze de Dexamatazona de 0,1-0,2 mg/kgc, înainte
de transferul pacientului într-un centru specializat.
Planul de management al bolii include chimioterapie, radioterapie și neurochirurgie.
Neuroblastomul
Derivă din celulele embrionice ale crestei neurale, fiind celule precursore ale ganglionilor
simpatici și ale medulosuprarenalei. Este cea mai frecventă tumoră extracraniala la copii. Ocazional, la
pacienții sub 1 an, cu tumoră primară mică, cu metastaze limitate la piele, ficat sau măduva osoasă
(stadiul 4S) se observă regresia spoantană și diferențierea în celule mature; în general, în ciuda terapiei
foarte agresive, multimodale, tumora dezvoltă frecvent rezistență și metastazează.
Incidența
Neuroblastomul reprezinta 5% din cancerele copilului, dar este cea mai freventă tumoră la sugari
și responsabilă pentru 15% din decesele determinate de cancer la copii; 7 din 10 pacienti sunt
diagnosticați în faze metastatice de boală.
406
Etiopatogenie
Etiologia bolii nu este cunoscută; printre factorii predispozanți sunt citați: neurofibromatoza
(NF1), boala Hirschprung, heterochromia iridis.
Studiile genetice arată următoarele anomalii:
• amplificarea MYCN (oncogena localizată 2p24) - 25% din cazuri, asociată cu prognostic nefavorabil,
• deleția alelică 1p - 35% din cazuri,
• adiția 17q - 70% din cazuri și
• deleția 11q - 40% din cazuri.
Caracteristici histopatologice
Neuroblastomul este reprezentat de o masă tumorală localizată la nivelul suprarenalei sau al
lanțului ganglionar simpatic și histopatologic se descriu 2 populații celulare: neuroblaștii (celule
tumorale, mici rotunde, albastre) și celulele stromale Schwann (celule reactive).
Clasificarea histopatologică cuprinde 4 subtipuri, funcție de gradul de diferențiere al celulei:
• neuroblastom: nediferențiat, slab diferențiat, diferențiat
• ganglioneuroblastom mixt
• ganglioneurom
• ganglioneuroblastom nodular.
Simptomatologia este insidioasă și în raport cu localizarea primară a tumorii și cu prezența
metastazelor; neuroblastomul este considerat „marele mim” în pediatrie, fiind greșit diagnosticat în
mare măsură la debut.
Semne și simptome generale: pacienții prezintă frecvent scădere ponderală, febră, dureri abdo-
minale, iritabilitate, dureri osoase sau articulare, paloare.
Semne și simptome dependente de localizarea primară a tumorii: tumora primară poate fi locali-
zată oriunde la nivelul sistemului nervos simpatic, dar în ordinea descrescătoare a frecvenței sunt
notate localizarea la nivelul glandei suprarenale, retroperitoneal paravertebral, mediastin posterior,
pelvis, regiune cervicală.
La nivel abdominal, de obicei, se poate palpa tumora primară în cadranele laterale ale abdomenu-
lui sau în regiunea subcostală, care depășește sau nu linia mediană și are margini greu delimitabile;
simptomatologia asociată este reprezentată de anorexie, vărsături, dureri abdominale vagi. Compresiu-
nea vasculară poate determina edem scrotal, edem al membrelor sau HTA prin compresiune vasculară
(renin-mediată). Tumorile pelvine sunt palbabile prin tușeu rectal și pot determina tulburări de
micțiune sau defecație.
Localizarea mediastinală poate determina tuse persistentă, dispnee, disfagie. Neuroblastomul me-
diastinal paraspinal penetrează canalul vertebral prin găurile de conjugare și comprimă măduva spinarii:
„neuroblastomul în clepsidra” (Dumb-bell syndrome). Compresiunea nervilor poate determina tulburări
neurologice: tulburări de mers, hipotrofie musculară și hipotonie, areflexie, hiperreflexie, spasticitate,
pareza membrelor inferioare (paraplegia progresivă), tulburări vezicale, pseudo-ocluzie intestinală.
Localizarea cervicală se prezintă ca formațiune tumorală supraclaviculară și/sau adenopatie
cervicală, și sindrom Horner (ptoza palpebrală unilaterală, mioză și enoftalmie, anhidroză).
Semne și simptome dependente de prezența metastazelor
Sugarii, cu boala diseminată, pot prezenta noduli subcutanați, nedureroși, de culoare violacee care
devin roșii și apoi albi, ca urmare a vasoconstricției determinate de eliberarea de catecolamine indusă
de palpare.
Metastazele hepatice determina hepatomegalie importantă, rapid progresivă (sindrom Pepper).
Metastazele retroorbitale asociază proptoza și echimoze care dau un aspect în „ochelari”. Metastazele
medulare determină anemie și trombocitopenie.
407
Sindroame paraneoplazice
Sindromul opso-mioclonic (sindromul ochilor și piciorelor dansante) este caracterizat prin mișcări
ale mușchilor ochilor, membrelor și trunchiului.
Sindromul VIP asociază diaree apoasă cu marcată hipopotasemie ca urmare a secreției VIP (peptid
vaso-intestinal) și este frecvent asociată cu ganglioneurom sau ganglioneuroblastom.
Semne și simptome dependente de secreția de catecolamine
Sunt reprezentate de hipertensiune arteriala, cefalee, palpitații care dispar după excizia
chirurgicală a tumorii.
Anomaliile de laborator caracteristice neuroblastomului sunt:
• Creșterea secreției urinare de catecolamine (acid homovanilic -HVA și vanilmandelic - VMA)
• Creșterea lacticdehidrogenazei (LDH), feritinei
• Creșterea enolazei neuronal specifice (NSE).
Evaluarea imagistică complexă (ecografie, CT, RMN, scintigrafie MIBG (meta-iodo benzyl
guanidină), PET-CT) trebuie să identifice atât localizarea primară, cât mai ales gradul de extindere al
bolii, care este esențial pentru alegerea programului terapeutic.
Funcție de manifestările clinice, neuroblastomul poate pune probleme de diagnostic diferențial cu
nefroblastomul, leucemiile acute, osteomielita, artrita reumatoidă, bolile inflamatorii intestinale, bolile
de tezaurizare sau diverse afecțiuni neurologice.
Tratamentul neuroblastomului este multimodal complex și include chimioterapie, radioterapie,
chimioterapie în doze mari și autotransplant de celule stem, imunoterapie. Din păcate, în ciuda
arsenalului terapeutic larg, rezultatele sunt mult sub asteptări, cu rate de supraviețuire pe termen lung
care nu depășesc 20%.
Tumora Wilms
Tumora Wilms este o tumoră embrionară cu localizare renală, cu prognostic favorabil cu schemele
terapeutice actuale.
Incidența
Tumora Wilms reprezintă 5-6% din cancerele copilului și are un vârf de incidență între 3-4 ani. În
5% din cazuri se notează tumori bilaterale.
Etiopatogenie
O serie de sindroame (WAGR, Bechwith-Wiedemann, Denys-Drash, Perlman, Simpson-Golabi-
Behmel) includ printre caracteristici și tumora Wilms, dar în marea majoritate a cazurilor, boala este spo-
radică și nu asociază alte anomalii. Mecanismul genetic care declanșează tumora Wilms nu este cunos-
cut, dar probabil sunt implicate genele supresoare tumorale WT (Wilms tumor) 1 și 2 precum și TP53.
În 80% din cazuri tumora se localizează abdominal. Aceasta este palpabilă și asociază dureri
abdominale, febră, HTA, hematurie microscopică sau macroscopică. Metastazele pulmonare pot fi
prezente de la debut, dar sunt rareori detectate la examenul clinic.
Evaluarea paraclinică trebuie să includă obligatoriu:
• Teste biochimice sanguine: uree, creatinina, calcemie
• Teste coagulare: detectare a bolii von Willebrand dobandită, întâlnită la 8% din pacienți
• Examen urină: hematurie microscopică
• Determinarea catecolaminelor urinare pentru diagnosticul diferențial cu neuroblastomul.
Investigațiile imagistice (ecografie, CT, RMN, angiografie) sunt necesare pentru stadializare.
408
Principala problemă o constituie diferențierea nefroblastomului de neuroblastom.
Tratamentul nefroblastomului este în principal chirurgical cu asociere de chimioterapie pre și/sau
postoperatorie în funcție de stadiu. Pacienții cu risc crescut beneficiază și de radioterapie.
Rabdomiosarcom
Rabdomiosarcomul este cea mai frecventă tumoră de țesuturi moi la copil, grup heterogen de
tumori maligne care derivă din celule musculare, vasculare, conjunctivale, mezenchimale, sinoviale,
vase limfatice.
Incidență
Rabdomiosarcomul reprezintă 5% din cancerele copilului și este în 70% din cazuri diagnosticat
sub vârsta de 10 ani.
Etiopatogenie
Majoritatea cazurilor sunt sporadice, dar sunt recunoscute și unele condiții genetice predispozante
(sindromul Li-Fraumeni, neurofibromatoza), precum și consumul de alcool, marijuana sau cocaină în
cursul sarcinii. Anomaliile oncogenei NRAS sunt regăsite în 35% din cazuri.
Aspecte histopatologice
Histopatologic se descriu 2 variante majore:
- rabdomiosarcom embrionar: mai frecvent la copii mici, apar tumori primitive de cap/gât sau
genito-urinare;
- rabdomiosarcom alveolar: apare la copiii mai mari, cu tumori de trunchi sau extremități; este
frecvent asociat cu t (2;13) sau t (1;13).
Examenul imunohistochimic este pozitiv pentru proteinele specifice musculare: actina, miozina.
Aspecte clinice si paraclinice
Manifestările clinice sunt dependente de localizarea primară a tumorii:
- Localizare cap/gât:
• Orbita: proptoză
• Ureche medie: durere, otită medie cronică, masă în canalul auditiv
• Paranazal: sinuzită, obstrucție nazală, epistaxis
• Nazofaringe: durere locală, foetor, tulburari de deglutiție, epistaxis, tumoră vizibilă în
nazofaringe
• Gât: disfonie, tulburări de deglutiție.
- Tract genito-urinar: tulburări de micțiune, hematurie, sângerare vaginală
- Trunchi și extremități: dispnee, masă tumorală, simptome de compresie medulară
- Localizare retroperitoneală: masă tumorală, durere abdominală, ascită
Explorările paraclinice importante pentru diagnostic sunt biopsia tumorală, testele sanguine și
urinare, examenul măduvii osoase și examenele imagistice necesare pentru stadializare (echografie,
CT, RMN, scintigrafie osoasă).
Principii terapeutice
Abordarea terapeutică este multidisciplinară, dependentă de stadiul tumorii, și include excizie
chirurgicală, chimioterapie, radioterapie.
Tumori osoase
Cele mai frecvente tumori osoase întâlnite la copil sunt osteosarcomul, derivat din celule
mezenchimale cu diferențiere osoasă și sarcomul Ewing derivat din celulele crestei neurale.
409
Osteosarcomul
Osteosarcomul este rar diagnosticat în prima decadă de viață, incidența maximă fiind între10-20
de ani. Etiologia bolii nu este cunoscută, dar sunt citate următoarele condiții predispozante: boala
Paget, retinoblastomul ereditar, sindromul Li-Fraumeni, radioterapia anterioară pentru alte afecțiuni.
Localizările cele mai frecvente sunt extremitatea distală femurală și proximală tibială și humerală.
Manifestarea clinică la debut este durerea și inflamația care frecvent sunt considerate postraumatice,
dar examenul radiologic arată leziuni caracteristice litice, asociate cu calcificarea țesuturilor moi
adiacente. Tratamentul este complex, asociind excizie chirurgicală și chimioterapie.
Sarcomul Ewing
Sarcomul Ewing face parte împreună cu tumorile neuroectodermale primitive (PNET) din familia
de tumori Ewing, caracterizate în 95% din cazuri de translocația reciprocă a genei EWS (22q12) cu
una dintre genele FLI (11q24) sau ERG (21q22). Localizarea primară este frecventă la membrele
inferioare, dar pot fi afectate și membrele superioare, pelvisul, peretele toracic. Examenul radiologic
arată reacția periostală, cu aspect de „foi de ceapă”, secundară prezenței straturilor periostale ca
urmare a formării de țesut osos de novo. Tratamentul include abordare chirurgicală, chimioterapie,
autotransplant de celule stem hematopoietice și radioterapie.
1. Bailey S, Skinner R, Paediatric Haematology and Oncology, Oxford University Press, 2009
2. Sandlund JT, Martin MG, Non-Hodgkin Lymphoma across the pediatric and adolescent and young adult age
spectrum. Hematology Am Soc Hematol Edu program. 2016;2016:589-597
3. Weinstein HJ, Hudson M,Link MP, Pediatric Lymhomas, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2007
4. Imbach P, Kuhne Th, Arceci R., Pediatric Oncology – a comprehensive guide, Springer-Verlag Berlin
Heidelberg, 2006
5. Mc Lean T, Wofford M, Oncology section 21, Nelson Essential of Pediatrics, 7Th Edition, 2015.
410
Capitolul 12.
BOLI INFLAMATORII ȘI
SINDROAME DE
IMUNODEFICIENȚĂ
ARTRITA CRONICĂ JUVENILĂ
Alexis Cochino, Mirela Covăcescu, Sigrid Covaci
REUMATISMUL ARTICULAR ACUT (RAA)

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

Cristina Stoica
SINDROAMELE DE IMUNODEFICIENȚĂ
Alexis Cochino, Anca Bălănescu, Sigrid Covaci
ARTRITA CRONICĂ JUVENILĂ

Artrita idiopatică juvenilă (AIJ) este cea mai frecventă afecțiune cronică întâlnită în practica
reumatologică pediatrică; AIJ nu reprezintă o singură boală, ci un grup de boli imuno-inflamatorii
înrudite, care afectează articulațiile și alte structuri ale organismului.
AIJ este definită conform ILAR (International League of Associations for Rheumatology) ca
artrită de origine necunoscută, cu debut înaintea împlinirii vârstei de 16 ani și cu durata de cel puțin 6
săptămâni, după excluderea altor cauze.
Această ultimă condiție – lipsa unei alte cauze recognoscibile - („idiopatică”) este esențial să fie
îndeplinită cu strictețe; înaintea stabilirii diagnosticului de AIJ este crucială excluderea malignităților,
infecțiilor și traumelor (în special cele non-accidentale/intenționate).
DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL al AIJ cuprinde:

• reumatismul articular acut (RAA): afecțiune întâlnită în secolele anterioare (XIX-XX) dar
dispărută în ultimele decade, apare după infecția cu anumite serotipuri de streptococ de grup
A (GAS) (faringe/piele). Dovada infecției cu GAS este obligatorie pentru diagnostic. Un titru
ASLO crescut, chiar și cu valori peste 1000 UI/l nu susține diagnosticul de RAA și nu justifică
terapia cu peniciline retard (Moldamin);
• artrita septică: monoarticulară, evoluție acută, caracter permanent al durerii, care este agravată
de mobilizare/palpare, asociată cu semne generale de boală (febră, frison, stare generală
modificată, erupții) și semne ale focarului infecțios;
• durerea traumatică (ortopedică): are debut acut şi clar, caracter mecanic, este ameliorată de
repaus și accentuată de efort;
• afecțiuni hemato-oncologice: durerea afectează mai multe articulații, este migratorie și
asimetrică, cronică și progresivă; este intensă și predominent nocturnă (trezește copilul din
somn); nu are legatură cu mobilizarea; asociază semne generale de boală ;
• durerile de creștere: apar tipic la 1-8 ani, în timpul perioadelor de creștere accelerată; sunt
vesperale/nocturne, localizate la nivelul genunchiului (în față, în spate) sau în mușchii de
deasupra; niciodată la nivelul unei articulații mici și dispare în 10-15 minute de masaj; oricât
de intensă ar fi, dimineața este complet disparută; poate apărea 2-3 seri la rând și în special
după activități zilnice intense
• sinovita tranzitorie - cea mai frecventă cauză de durere de șold la copil: apare tipic la 4-6 ani,
frecvent după infecții virale respiratorii; istoricul este caracteristic: copiii merg bine la culcare
și se trezesc cu durere importantă și imposibilitatea mersului, simptome remise rapid (zile) și
definitiv sub AINS (deși există riscul recurenței);
• Boala Osgood-Schlatter (inflamația tendonului patelar la nivelul inserției); clinic apare
tumefacția tuberozității tibiale, articulația genunchiului fiind normală; durerea apare la
presiunea tuberozității tibiale;
• sindromul de hipermobilitate articulară benignă:
o hiperextensia coatelor, genunchilor, degetelor II-IV - peste 90°; apoziția policelui;
atingerea podelei cu palmele în timp ce genunchii sunt întinși,
o dureri articulare cronice, subluxații sau luxații articulare, leziuni de părți moi, aspect
marfanoid sau manifestări cutanate;
412
Capitolul 12. Boli inflamatorii și sindroame de imunodeficiență
• artralgiile/artita din cadrul bolilor de nutriție (rahitism), endocrine, intestinale (boala

Whipple, boala celiacă), fibroză chistică, boli neurologice, imunodeficiențe;
• cauze psihologice;
• afectarea altor stucturi ale aparatului musculo-scheletal: bursite, tenosinovite/tendinite.
CLINIC
Chiar dacă motivul prezentării la medic este durerea osteo-articulară, trebuie să se acorde suficient
timp anamnezei, iar examenul clinic trebuie să fie complet; trimiterea tuturor acestor copii direct la
ortoped sau reumatolog este o greșeală, deoarece unii dintre ei au alte probleme, unele amenințătoare
de viață (mai ales în cazul întârzierii diagnosticului). În plus, chiar dacă este vorba despre AIJ, o
anamneză atentă și un examen clinic complet reprezintă cea mai bună cale, atât spre diagnosticul bolii,
cât și al posibilelor particularități (forma de boală – mono/oligo/poli-articulară; manifestări
extraarticulare; asocieri morbide; riscuri speciale).
Durerea articulară (artralgia) este o noțiune diferită de artrită. Artrita presupune existența unui
proces inflamator la nivelul sinovialei și se traduce din punct de vedere clinic prin durere, tumefacție
și limitarea mișcării în articulația afectată.
La examenul clinic al articulațiilor copiilor cu AIJ se pot întâlni oricare dintre semnele celsiene cu
excepția roșeții locale, care sugerează mai degrabă un proces infecțios.
Durerea articulară din AIJ are câteva caracteristici care o diferențiază de alte artralgii:
- debut insidios,
- cronică,
- caracter inflamator - este ameliorată de mișcare și accentuată de repausul fizic având
intensitate maximă în a doua jumătate a nopții și dimineața la trezire,
- asociază redoare matinală („înțepeneală” care apare la reluarea mișcării după repaus fizic).
Tumefacția articulară reprezintă cel mai important dintre semnele celsiene și poate fi apreciată
palpator și uneori chiar vizual.
Căldura locală însoțește frecvent tumefacția articulară și se datorează vasodilatației locale care
acompaniază inflamația.
Scăderea mobilității articulare nu este întotdeauna foarte exprimată, existând cazuri cu tumefacție
marcată, dar cu păstrarea cvasinormală a mobilității articulare.
Anamneza și examenul clinic trebuie să determine efectuarea de analize și nu invers. De multe ori
suntem confruntați cu situația trimiterii spre consult a unui copil pentru că „are factor reumatoid (FR)
pozitiv”, fără nici o legătură cu anamneza sau examenul lui clinic care, eventual, nici nu au fost
efectuate. Având în vedere că nu există nici un test de laborator care să confirme diagnosticul,
analizele au rolul (foarte important, de altfel) de a exclude alte boli cu manifestări asemănătoare și,
eventual, de a confirma natura inflamatorie a bolii (VSH, CRP, fibrinogen, feritina - crescute). Totuși,
această confirmare nu este suficientă pentru diagnostic, deoarece inflamația apare și în multe dintre
celelalte boli care asociază artralgii/artrită.
IMAGISTICA
Metodele imagistice pot fi utile în evaluarea copilului cu AIJ, atât în diagnosticul diferențial, cât și
în explorarea unor articulații mai greu accesibile clinic (de exemplu articulația coxo-femurală sau
atlanto-axială). De asemenea, este utilă în ghidarea tratamentului topic (administrarea intraarticulară a
corticosteroizilor). O altă utilizare este aprecierea gradului de activitate a bolii la pacientul în
remisiune clinică, prin evaluarea activității metabolice a sinovialei, pe baza intensității Doppler a
fluxului sanguin de la acest nivel, în vederea deciziei terapeutice (sevrare la cei care nu au nici semne
imagistice de activitate); această metodă depinde mult de experiența evaluatorului și caracteristicile
tehnice ale ecografului, și nu este standardizată în pediatrie.
413
În cursul explorării imagistice articulare (ca și a oricărui alt organ) în pediatrie, trebuie să fie avut
întotdeauna în vedere riscul expunerii la radiații ionizante, raportat la beneficiul așteptat pentru
pacient. Astfel, radiografiile și tomografia computerizată sunt în general indicate doar pentru exclu-
derea leziunilor traumatice (acolo unde este cazul), ele nefiind capabile să identifice hipertrofia sino-
vialei, singura modificare semnificativ sugestivă pentru AIJ în diagnosticul diferențial al durerii articu-
lare; aceasta poate fi evidențiată ecografic sau cu ajutorul rezonanței magnetice, ambele fiind capabile
să evalueze și conținutul articulației (acumularea lichidiană).
CLASIFICARE
În conformitate cu clasificarea ILAR, AIJ cuprinde șapte subtipuri de boală:
1. Artrita sistemică
2. Oligoartrita persistentă sau extensivă
3. Poliartrita FR negativă
4. Poliartrita FR pozitivă
5. Artrita psoriazică
6. Artrita asociată entezitei
7. Artrita nediferențiată.
Aceste subtipuri de boală se diferențiază între ele atât prin numărul de articulații afectate, cât și
prin prezența sau absența manifestărilor extra-articulare.
1. Artrita sistemică (AS) reprezintă cel mai complex subtip de AIJ. AS se află la granița dintre bolile
autoimune și bolile autoinflamatorii, fiind afectată funcționarea atât a sistemului imun specific, cât și a
celui nespecific (înnăscut). AS poate debuta la orice vârstă, chiar și înainte de 1 an, și afectează în mod
egal fetele și băieții.
Tabloul clinic
Artrita
- poate apărea de la debutul bolii sau în cursul acesteia
- poate să nu fie pe primul plan
- poate afecta orice articulație – cel mai frecvent articulațiile mari (genunchi, glezne și pumni),
însă la mai mult de jumătate dintre copiii afectați sunt implicate articulațiile mici ale mâinilor,
coloana cervicală, articulația temporo-mandibulară.
Manifestările extraarticulare
Febra
- trebuie să aibă o durată de cel puțin două săptămâni,
- atinge în general valori înalte și dispare cel puțin o dată pe zi,
- în timpul puseelor febrile starea generală este modificată, aceasta îmbunătățindu-se odată cu
defervescența,
- de obicei apare în cursul după amiezii și către seară,
- este însoțită în general de erupție care dispare odată cu defervescența.
Erupția (rash-ul)
- maculo-eritematoasă roz, în special la nivelul trunchiului și extremităților (dar poate fi și
generalizată), uneori pruriginoasă,
- uneori poate lua aspect liniar,
- de obicei apare în timpul puseelor febrile și dispare odată cu defervescența.
Serozita
- poate afecta peritoneul, pericardul sau pleura.
414
Date biologice
- leucocitoză importantă, trombocitoză
- anemie (inflamatorie)
- markeri inflamatori prezenți
- Reactantii de fază acută (VSH, CRP, fibrinogen, feritină) sunt crescuți.
- ANA, FR, HLA B27 - sunt negative.
Diagnostic pozitiv (ILAR)
Criterii de includere:
Artrita - orice număr de articulații afectate +
Febra > 2 săptămâni, zilnică, > 3 zile consecutiv + cel puțin una dintre următoarele:
a. rash tranzitor
b. limfadenopatie generalizată
c. hepatomegalie sau splenomegalie
d. serozită.
Criterii de excludere:
a. psoriazis sau istoric de psoriazis - la pacient sau la o rudă de gradul I
b. artrită la un băiat mai mare de 6 ani, cu HLA-B27 prezent
c. spondilită anchilozantă (SA), artrită asociată entezitei (AAE), sacroilita din bolile infla-
matorii intestinale (BII), sindrom Reiter sau uveită acută anterioară sau istoric pozitiv
pentru una dintre acestea la o rudă de gradul I
d. FR IgM pozitiv de cel puțin două ori, la minimum 3 luni interval.
Complicații
- sindrom de activare macrofagică (MAS).
2. Oligoartrita reprezintă cel mai frecvent subtip de AIJ și se caracterizează prin afectarea a mai puțin
de patru articulații în primele 6 luni de boală. Dacă după acest interval numărul articulațiilor afectate
rămâne la 4, se stabilește diagnosticul de oligoartrită persistentă, iar dacă numărul articulațiilor
afectate crește peste 4, diagnosticul este de oligoartrită extensivă. Boala debutează în general la vârstă
mică (1-2 ani) și afectează mai frecvent fetele.
Tabloul clinic
Artrita care afectează de obicei articulațiile mari - cel mai frecvent genunchiul.
Uveita anterioară asimptomatică, uneori recurentă, poate duce la orbire, în special la copiii cu ANA +.
Date biologice
În general datele de laborator sunt normale, FR în general negativ, ANA în general pozitivi, chiar
dacă în titru mic.
Criterii de includere
Artrita cu afectarea a 4 sau mai puține articulații în primele 6 luni de la debutul bolii.
Oligoartita persistentă: niciodată mai mult de 4 articulații afectate.
Oligoartrita extensivă: mai mult de 4 articulații afectate după primele 6 luni de boală.
Criterii de excludere
a. psoriazis sau istoric de psoriazis - la pacient sau la o rudă de gradul I.
b. artrită la un băiat mai mare de 6 ani, cu HLA-B27 prezent.
c. spondilită anchilozantă (SA), artrită asociată entezitei (AAE), sacroiliita din bolile infla-
matorii intstinale (BII), sindrom Reiter sau uveită acută anterioară sau istoric pozitiv
pentru una dintre acestea la o rudă de gradul I.
d. FR IgM pozitiv de cel puțin două ori la minimum 3 luni interval.
e. prezența artritei sistemice la pacient.
415
3. Formele poliarticulare pot debuta la orice vârstă, fetele fiind mai frecvent afectate. În funcție de
prezența/absența factorului reumatoid (FR), se clasifică în poliartrită FR negativă (PAFRN) și poliar-
trită FR pozitivă (PAFRP). Subtipul PAFRP este mai rar decât PAFRN și poate fi considerat ca
poliartrita adultului cu debut timpuriu.
Tabloul clinic
Artrita
- poate fi afectată orice articulație;
- în forma PAFRN mai frecvent articulațiile mari (genunchi, glezne și pumni), articulațiile mici
ale mâinilor și picioarelor pot fi afectate mai târziu în cursul bolii; articulația temporo-
mandibulară este mai frecvent afectată în acest subtip de boală;
- în forma PAFRN numărul articulațiilor afectate este mai mic decât în PAFRP iar artrita este
mai frecvent asimetrică;
- în PAFRP sunt mai frecvent întâlnite afectările articulare severe, cu anchiloze, asemănător
poliartritei reumatoide.
Manifestări sistemice
- cel mai frecvent se întâlnește fatigabilitate, falimentul creșterii și uneori subfebrilitate.
Manifestări extra-articulare
- inconstante și mai puțin severe în PAFRN decât în PAFRP;
- nodulii reumatoizi: în special în PAFRP, cea mai frecventă manifestare extraarticulară;
- uveita: mai frecvent în PAFRN.
Date biologice
• markerii inflamatori pot avea valori crescute
• FR poate fi pozitiv (aproximativ 25 % dintre pacienții cu debut poliarticular)
• anticorpi antiproteină citrulinată (antiCCP)
• ANA pot fi pozitivi în ambele forme de PA.
Diagnostic
PAFRN (AIJ poliarticulară cu FR negativ)
Artrita: 5 sau mai multe articulații în primele 6 luni de boală, testare FR negativă.
b. artrită la un băiat mai mare de 6 ani, cu HLA-B27 prezent
c. spondilită anchilozantă (SA), artrită asociată entezitei (AAE), sacroiliita din bolile infla-
d. FR IgM pozitiv de cel puțin două ori la minimum 3 luni interval
e. prezența artritei sistemice la pacient.
PAFRP (AIJ poliarticulară cu FR prezent)
Artrită: 5 sau mai multe articulații în primele 6 luni de boală, cu 2 sau mai multe determinări FR
IgM pozitiv la minimum 3 luni interval, în primele 6 luni de boală.
a. psoriazis sau istoric de psoriazis - la pacient sau la o rudă de gradul I;
b. artrită la un băiat mai mare de 6 ani, cu HLA-B27 prezent;
c. spondilită anchilozantă (SA), artrită asociată entezitei (AAE), sacroilita din bolile infla-
pentru una dintre acestea la o rudă de gradul I;
d. prezența artritei sistemice la pacient.
416
4. Artrita asociată entezitei este mai frecvent întâlnită la băieți. Acest subtip de boală seamănă cu
spondilita achilozantă a adultului. De obicei debutul bolii este în adolescență.
Tabloul clinic
Artrita:
- la debutul bolii acuzele dureroase se situează mai degrabă la nivelul structurilor periarticulare
decât articulare (fese, coapse, călcâie, plante);
- în general este oligoarticulară, dar există și forme în care debutul este poliarticular;
- artrita este de obicei asimetrică și afectează articulațiile mari;
- afectarea scheletului axial este caracteristică, și atrage: tulburări de statică vertebrală (ștergerea
lordozei lombare, cifoză toracică) și tulburări de dinamică sternocostovertebrală, cu disfuncție
ventilatorie restrictivă.
Entezita:
- entezele (punctele de inserție a ligamentelor, tendoanelor, fasciilor, capsulelor pe os) repre-
zintă localizări caracteristice ale inflamației în spondilartrite;
- reprezintă o manifestare timpurie a bolii;
- entezele ușor explorabile clinic prin aplicarea de presiune: spinele iliace antero-superioare și
postero-inferioare, trohanterul mare, patela, tuberozitatea tibială, tuberozitatea calcaneană,
fascia plantară.
Uveita:
- de obicei unilaterală, cu debut acut, cu ochi roșu și dureros;
- de obicei recurentă dar nu lasă sechele.
Date biologice
- markerii de inflamație au de obicei valori normale; creșterea marcată a VSH poate sugera o
asociere cu boală inflamatorie intestinală;
- HLA - B27 este prezent la până la 90% din cazuri, asociază și risc de boală inflamatorie
intestinală.
Artrită și entezită
sau
Artrită/entezită + cel puțin două dintre următoarele:
a. Durere în articulațiile sacroiliace sau coloana vertebrală
b. HLA- B27 prezent
c. antecedente heredo-colaterale de boală asociată cu HLA-B27
d. uveită anterioară (durere, roșeață sau fotofobie)
e. debutul artritei la un băiat, după 8 ani.
b. artrita sistemică.
5. Artrita psoriazică, mai frecvent întâlnită la fete, este încadrată în grupul spondilartropatiilor alături de
AAE, artrita reactivă și artrita asociată bolilor inflamatorii intestinale. În majoritatea cazurilor psoriazisul
nu este prezent la debutul artritei, acesta putând apărea la ani distanță de la debutul acesteia.
Tabloul clinic se caracterizează prin asocierea de:
Artrita
- de obicei, la debut este afectată o singură articulație (cel mai frecvent genunchiul și glezna)
- evoluția poate fi către poliartrită
- pot fi afectate articulațiile interfalangiene distale ale mâinilor și picioarelor
417
- poate să fie și axială

- uneori asociază entezită.
Dactilita
- tumefacția uniformă a unui deget
- cel mai frecvent degetul al doilea
- poate fi asimptomatică.
Manifestări extra-articulare
- leziuni cutanate de psoriazis - în special coate, genunchi, scalp
- unghii înțepate/onicoliză
- uveită.
Date biologice
- markeri inflamatori cu valori normale sau moderat crescute
- uneori anticorpi ANA +.
Criterii de includere:
Artrită și psoriazis
sau
Artrită/psoriazis + cel puțin două din următoarele:
a. dactilită
b. unghii ințepate sau onicoliză
c. psoriazis la o rudă de gradul I.
a. artrită la un băiat mai mare de 6 ani, cu HLA-B27 prezent
b. spondilită anchilozantă (SA), artrită asociată entezitei (AAE), sacroileita din bolile
inflamatorii intestinale (BII), sindrom Reiter sau uveită acută anterioară sau istoric pozitiv
c. prezența artritei sistemice la pacient
d. FR IgM pozitiv de cel puțin două ori la minimum 3 luni interval.
6. Artrita nediferențiată
Artrita care nu îndeplinește criterii de diagnostic pentru nici una dintre categorii sau îndeplinește
criterii de diagnostic pentru mai multe.
Tratamentul AIJ
1. Antiinflamatoarele nesteroidiene (Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Celecoxib etc.) În general
reprezintă prima linie de tratament pentru majoritatea subtipurilor de AIJ, în formele cu activitate
blândă sau moderată a bolii. Pentru a diminua efectele adverse gastro-intestinale, AINS (mai puțin cele
COX 2 specifice - Celecoxib) trebuie să fie administrate după masă și sub protecție gastrică cu
inhibitori de pompă de protoni (IPP) sau blocanți de receptori 2 de histamină (AH2).
Ibuprofen - 30 mg/kg/zi fracționat în 3 prize
Naproxen - 10-20 mg/kg/zi fracționat în 2 prize
Diclofenac - 2-3 mg/kg/zi în 2-3 prize/zi
Meloxicam - 0,25 mg/kg/zi - priză unică
Celecoxib - poate fi utilizat doar după vârsta de 2 ani; 10-25 kg: 100 mg/zi - 2 prize; 25-50 kg:
200 mg/zi - 2 prize.
2. Antiinflamatoare steroidiene (corticosteroizii) Se administrează p.o. în formele moderate de
boală, sub formă de comprimate de prednison în doză de 1-2 mg/kg/zi, sau i.v. pentru formele severe,
în regim de pulsterapie cu Metilprednisolon în doză de 30 mg/kg/zi (maximum 1g/zi), 3 zile
consecutiv (continuând ulterior cu CS p.o.). Diminuarea efectelor adverse se face prin:
418
- regim hiposodat/desodat; aport redus de glucide (mai ales rafinate) și grăsimi de origine
animală,
- suplimentare cu vitamina D,
- protecția gastrică (administrare după mese și IPP / AH2),
- repartizarea dozelor într-un ritm cât mai apropiat de secreția fiziologică de cortizon - cea mai
mare doză dimineața și cea mai mică seara; reducerea dozelor de cortizon se face începând cu
doza de seară, ultima modificată fiind doza de dimineață.
Pe durata tratamentului cu prednison trebuie să fie evitate vaccinările cu virusuri vii (BCG, ROR,
OPV, VZV etc.). Pacienții trebuie să fie monitorizați săptămânal din punct de vedere al greutății și
presiunii arteriale și periodic din punct de vedere biologic (glicemie, profil lipidic, ionograma, vita-
mina D). Există preparate de cortizon (triamcinolon hexacetonid, triamcinolon acetonid) pentru admi-
nistrare intraarticulară - recomandate în formele monoarticulare/oligoarticulare în monoterapie sau în
asociere cu AINS sau medicație imunosupresoare.
3. Tratamentul imunosupresor (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs - DMARD) Reprezintă
a doua linie de tratament al AIJ. Scopul acestei medicații este obținerea remisiunii bolii și menținerea
acesteia, precum și sistarea medicației AINS sau CS.
Cel mai utilizat DMARD în AIJ este Metotrexatul (MTX). Acesta se poate administra p.o. sau sub
formă injectabilă (i.m./s.c.) în doză de 10-15 mg/m2/săpt. sau 0,3-0,6 mg/kg/săpt. Eficiența MTX
începe să fie vizibilă la 6-8 săptămâni de la inițiere. Efectele adverse sunt în general ușoare și rever-
sibile și constau în intoleranță digestivă, creșterea transaminazelor și creșterea VEM. Precauțiunile
privind utilizarea MTX constau în: monitorizarea hemogramei şi transaminazelor la 4-6 săptămâni,
administrarea de acid folic - 0,035 mg/kg/zi, interzicerea vaccinurilor cu germeni vii.
Sulfasalazina este uneori utilizată în spondilartrite (AAE, APs). Doza inițială este de 10-15 mg/kg/zi
- în 2-3 prize; apoi se crește săptămânal pe parcursul a 4 săptămâni, până la maximum 30-50 mg/kg/zi.
Eficiența se observă la 4-8 săptămâni de la inițiere. Efecte adverse mai frecvente sunt reprezentate de
intoleranță digestivă, afectare cutanată, toxicitate hematologică și creșterea transaminazelor. Sulfasala-
zina este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la sulfați sau salicilați, insuficiență renală sau
hepatică, porfirie, deficit de G6PD.
Alte DMARD-uri (Hidroxiclorochina, Leflunomida) sunt rar folosite în AIJ.
4. Terapia biologică reprezintă a treia linie de tratament și este rezervată cazurilor refractare la AINS,
CS și DMARD-uri nebiologice sau cazurilor de AIJ cu debut sistemic (unde se pot utiliza chiar și
înaintea introducerii tratamentului imunosupresor). În prezent în România sunt aprobate pentru trata-
mentul AIJ în pediatrie patru molecule - etanercept, adalimumab, tocilizumab, abatacept. Riscurile
comune ale acestei clase de medicație sunt reacțiile de intoleranță (molecule străine, non-self) și
reactivarea TBC sau a unor infecții virale cronice. Din acest motiv este recomandată evaluarea inițială
pentru tuberculoză, infecție cu virus hepatitic B și C.
Managementul multidisciplinar al copiilor cu AIJ cuprinde și:
• consult hemato-oncologie pediatrică (diagnostic diferențial)
• consult oftalmologic periodic (risc de uveită)
• consult gastro-enterologic (boli inflamatorii intestinale; efecte adverse AINS/CS)
• consult ortopedie (puncții articulare diagnostice/terapeutice)
• consult pneumoftiziologie (screening înaintea terapiei biologice)
• consiliere psihologică
• kinetoterapie.
419
1. Petty RE, Cassidy JT - Chronic arthritis în Cassidy JT, Laxer RM, Petty RE, Lindsley CB Textbook of
pediatric rheumatology, 6th Ed, Saunders Elsevier, 2011; 13:211-34.
2. De Benedetti F, Schneider R - Systemic juvenile arthritis în Cassidy J, Laxer RM, Petty RE, Lindsley CB
Textbook of pediatric rheumatology, 6th Ed, Saunders Elsevier, 2011; 14:235-48.
3. Rosenberg AM, Oen KG - Polyarthritis în Cassidy J, Laxer RM, Petty RE, Lindsley CB Textbook of
pediatric rheumatology, 6th Ed, Saunders Elsevier, 2011; 14:249-61.
4. Petty RE, Cassidy JT - Oligoarthritis in Cassidy J, Laxer RM, Petty RE, Lindsley CB Textbook of pediatric
rheumatology, 6th Ed, Saunders Elsevier, 2011; 14:262-71.
5. Petty RE, Cassidy JT - Enthesitis-related arthritis (Juvenile ankylosing spondylitis) în Cassidy J, Laxer RM,
Petty RE, Lindsley CB Textbook of pediatric rheumatology, 6th Ed, Saunders Elsevier, 2011, 14: 272-86.
6. Nigrovic PA, Sundel RP, Petty RE - Juvenile psoriatic arthritis în Cassidy J, Laxer RM, Petty RE, Lindsley
CB Textbook of pediatric rheumatology, 6th Ed, Saunders Elsevier, 2011, 14: 287-97.
7. Lehman TJA - Juvenile Arthritis în A parent’s guide to rheumatic disease in children, Oxford University
Press, 2008; 5:53-72.
8. Lehman TJA - Uveitis: Eye Complications of Juvenile Arthritis and Related Conditions în A parent’s guide
to rheumatic disease in children, Oxford University Press, 2008; 6:73-6.
9. Lehman TJA - Spondyloarthropathies: Enthesitis-associated Arthritis în A parent’s guide to rheumatic
disease in children, Oxford University Press, 2008; 7:77-94.
420
REUMATISMUL ARTICULAR ACUT (RAA)

DEFINIȚIE
Reumatismul articular acut este o boală inflamatorie multisistemică a țesutului conjunctiv care
afectează mai multe organe (cord, articulații și sistem nervos), fiind urmarea unei faringoamigdalite cu
streptococ beta hemolitic de grup A.
INCIDENȚĂ
În prezent, în țările dezvoltate, incidența RAA a scăzut semnificativ (0,3-3 cazuri la 100.000),
datorită diagnosticului și tratamentului corect al faringitelor de cauză streptococică, în țările în curs de
dezvoltare incidența fiind de 100 la 100.000 de copii. Vârsta la debut, incidenţa maximă a bolii este
între 6-15 ani (rar sub 5 ani) şi nu există predispoziţie legată de sex.
ETIOPATOGENIE
Reumatismul articular acut este o complicație a infecției faringiene cu Streptococ beta hemolitic
de grup A, anumite tulpini ,,reumatogene” fiind asociate apariției bolii (M 1, 3, 5, 6, 18, 24).
Localizarea cutanată nu determină RAA.
Dintre copiii cu faringită streptococică, mai puțin de 2%-3% dezvoltă RAA, acesta apărând la o
persoană predispusă genetic. Predispoziția genetică este legată de asocierea cu antigenele de
histocompatibilitate HLA clasa II (HLA-DR 4, 2, 1, 3, 7). Factorii favorizanţi ai gazdei includ mai ales
prezenţa antigenului HLA DRB1*16 şi a markerului D8/17 pe suprafaţa limfocitelor B. Acest marker
a fost identificat la 99% dintre pacienţii cu reumatism articular acut şi la 14% dintre indivizii sănătoşi.
Susceptibilitatea este dată de hiperreactivitatea la antigenele streptococice, ceea ce determină un
răspuns imun exagerat, cu producție de anticorpi care au reactivitate încrucișată, dar și un răspuns
exagerat al imunității celulare cu inflamație tisulară prin stimulare nespecifică, afectând organele
țintă. Proteina M aparţinând streptococului şi hialuronatul din capsula acestuia interacţionează
încrucişat cu miocardul uman, miozină, creier, cartilaj şi lichidul sinovial. Există apoximativ 100 de
serotipuri M, dar numai o parte dintre ele sunt reumatogene.
DIAGNOSTIC POZITIV
Debutul bolii survine la 1-2 săptămâni de la infecția faringiană, în perioada de latență copiii
fiind frecvent asimptomatici. Debutul este de regulă brusc cu artrită febrilă, dar poate fi și mai puțin
acut (cardită, coree).
Criteriile Jones modificate (1992) pentru diagnosticul puseului acut de RAA includ:
CRITERII MAJORE - pot fi prezente unul sau mai multe, cu grade diferite de severitate, care
variază de la pacient la pacient:
1. Artrita
Artrita este manifestarea cea mai frecventă care apare la 70% dintre pacienți, dar are specificitate
mică, fiind întâlnită și în alte boli reumatice. Caracteristicile artritei reumatice care pot sugera
diagnosticul de RAA sunt: poliartrită febrilă asimetrică cu caracter migrator care afectează articulațiile
mari (genunchi, glezne, articulația pumnului, coate). Apar manifestări locale variabile cu caracter
inflamator (durere, tumefacție, roșeață, căldură și impotență funcțională) care durează 48-72 ore la o
articulație, după care fenomenele se remit și reapar la o altă articulație. Evoluția este cu vindecare fără
sechele, nu apar modificări radiologice, având răspuns prompt la tratamentul antiinflamator. Perioada
afectării articulare maxime coincide cu titrul ASLO maxim. Articulațiile mici pot fi afectate tranzitor.
421
2. Cardita
Cardita este întâlnită la 50% dintre pacienți, fiind cea mai importantă cauză de morbiditate și de
mortalitate la pacienții cu RAA. Afectarea cardiacă apare în asociere cu alte semne de RAA, cum ar fi
artrita. Dacă nu este prezentă de la început, poate apărea în următoarea săptămână după apariția
artritei, debutul carditei dincolo de acest interval fiind rar.
Manifestările cardiace sunt variabile, de la semne discrete (obiectivate doar pe EKG), la pancar-
dită cu insuficiență cardiacă congestivă severă cu risc vital. Afectarea cardiacă implică mai frecvent
miocardul și endocardul. Pericardita izolată este rară, existența ei fiind semn de pancardită cu rată
crescută de mortalitate.
Miocardita apare în faza inițială a afectării cardiace, iar la examenul clinic se remarcă tahicardie în
afebrilitate, precum și lipsa variațiilor normale ale frecvenței cardiace cu respirația. De asemenea pot
apărea: bloc atrio-ventricular, aritmii, prelungirea intervalului PR pe EKG.
Endocardita afectează în special țesutul valvular conducând la leziuni valvulare (insuficiențe
valvulare). Cea mai frecvent afectată este valva mitrală, fiind implicată singură sau împreună cu
celelalte valve (mai ales cu valva aortică) la 94% dintre pacienți. Valvele pulmonare și tricuspida sunt
ocazional afectate. Afectarea valvei mitrale este sugerată clinic de suflul de insuficiență mitrală.
Insuficiența cardiacă acută secundară miocarditei severe sau insuficiențelor valvulare apare la 5%
dintre copiii cu RAA.
3. Coreea reumatică Sydenham
Debutul este la distanță de faringita streptococică (2-6 luni) fiind întâlnită la 15% dintre cazuri,
mai frecvent la fete. Este determinată de afectarea inflamatorie a ganglionilor bazali și a nucleului
caudat de la nivelul sistemului nervos central. Este reprezentată de mișcări involuntare, de obicei
simetrice şi dezordonate, la nivelul feței (grimase faciale), trunchiului și extremităților distale (tipice
sunt mișcările de flexie-extensie ale degetelor). De asemenea, pacientul prezintă fasciculaţii ale limbii
(„mișcări vermiculare”). Se asociază ataxie, incoordonare motorie, hipotonie și tulburări de comporta-
ment. Mișcările coreice sunt rapide, generalizate, ilogice. Există lipsă de îndemânare la executarea
mișcărilor fine (încheiat - descheiat), alterarea graficii la scris, vorbire dizartrică, labilitate emoțională.
Manifestările sunt autolimitate în 2-3 săptămâni, rareori durând până la 3-4 luni, sau chiar ani în
cazurile grave. Datorită debutului tardiv, reactanții de fază acută pot fi normali și dovada infecției
streptococice poate lipsi (coree pură). La examenul clinic se pot constata sechelele valvulare cardiace.
4. Eritemul marginat (Leiner)
Eritemul marginat este caracteristic reumatismului articular, fiind întânit la 5% dintre pacienți. Are
aspectul unui rash macular nepruriginos, cu aspect inelar, delimitat de linii șerpuite (aspect circinat),
localizat pe trunchi și extremitățile proximale ale membrelor, rareori pe față; se accentuează la cădură,
are caracter tranzitor, poate apărea și dispărea intermitent.
5. Nodulii subcutanați (reumatici, noduli Meynet)
Nodulii subcutanați sunt întâlniți mai ales la pacienții cu afectare cardiacă cronică, fiind indicator
de boală severă. Se întâlnesc rar în prezent. Se găsesc pe suprafețele de extensie ale articulațiilor mari,
la nivelul tendoanelor, ocazional pe occiput, coloană. Sunt tumefacții dure, rotunde, nedureroase,
mobile, cu tegumente supraiacente normale, cu dimensiuni între 0,5 și 2 cm.
CRITERIILE MINORE ALE BOLII sunt nespecifice, întâlnite în multe boli reumatice:
1. Criterii clinice:
- Febra: are valori variabile de la 38,5˚C la 40˚C în faza acută a bolii, și durată variabilă
- Antralgiile nu se însoțesc de modificări obiective cu caracter inflamator
2. Criterii paraclinice:
- Reactanții de fază acută (viteza de sedimentare a hematiilor; proteina C reactivă) sunt
crescuți în faza acută a bolii fiind utili în monitorizarea ei și a răspunsului la tratament.
Prelungirea intervalului PR pe EKG apare frecvent în RAA.
422
DOVADA INFECȚIEI STREPTOCOCICE

- Creșterea titrului anticorpilor antistreptococici
- Culturi pozitive în exudat sau antigen streptococic pozitiv la testul rapid.
Având în vedere perioada de latență între infecția streptococică și debutul bolii, doar la 1/3 dintre
pacienți culturile faringiene sunt pozitive. Creșterea titrului ASLO sau al nivelului DNAzei B se
întîlnesc la 85% dintre pacienți, iar efectuarea ambelor teste identifică peste 90% dintre pacienții cu
infecții streptococice.
DIAGNOSTICUL POZITIV
Se pune pe prezența a două criterii majore sau un criteriu major și două minore, fiind absolut
necesară dovada infecției streptococice.
Alte investigații utile pentru diagnostic sunt:
• Radiografia toracică care poate detecta cardiomegalie sau pericardită;
• Electrocardiograma este necesară pentru demonstrarea prelungirii intervalului PR, dar poate
și identifica anomalii de conducere și de ritm secundare inflamației miocardice;
• Ecografia cardiacă poate identifica elemente sugestive pentru afectarea miocardică prin
aprecierea contractilității miocardului, apreciază natura și extinderea leziunilor valvulare,
identifică cardiomegalia și în anumite cazuri prezența pericarditei.
DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
Se face în funcție de manifestările clinice prezente. Având în vedere că artrita este manifestarea
cea mai frecventă, trebuie să fie excluse mai ales alte afecțiuni reumatismale (artrita idiopatică
juvenilă, lupusul eritematos sistemic, boala Kawasaki, boala mixtă de țesut conjunctiv, alte artrite,
boala serului, artrita reactivă post-streptococică, etc).
Prezența carditei impune excluderea altor cauze de endocardită, miocardită, pericardită. La acești
pacienți lipsa infecției cu Streptococ beta-hemolitic în antecedente permite diferențierea de RAA.
Coreea izolată necesită evaluare neurologică detaliată, cu efectuarea imagisticii cerebrale (care
este de obicei normală la pacienții cu Coree Sydenham).
TRATAMENT
Tratamentul presupune eradicarea streptococului (chiar și dacă exudatul sau testul rapid sunt
negative) care a determinat debutul bolii, profilaxia pentru prevenirea recurențelor (profilaxie
secundară) și tratamentul bolii reziduale cardiace când aceasta este prezentă.
Profilaxia primară
Se face cu penicilină intramuscular (benzatin penicilină G) în doză unică sau oral timp de 10 zile.
La cei cu alergie la penicilină alternativa este: cefalosporină cu spectru îngust, clindamicină,
azitromicină sau claritromicină.
Profilaxia secundară
După stadiul acut al bolii este necesară prevenirea recurențelor și continuarea tratamentului pentru
boala cardiacă reziduală, inclusiv prevenirea endocarditei bacteriene.
Profilaxia antimicrobiană se face cu benzatin penicilină G intramuscular, lunar în zonele cu
incidență mică a RAA și la 3 săptămâni în zonele endemice. Profilaxia orală zilnică este acceptată
pentru pacienții fără afectare cardiacă. Pacienții cu cardită trebuie să primească profilaxia preferabil
toata viața, sau până la 21 ani la cei fără afectare cardiacă, dar minimum 5 ani indiferent de vârstă.
Este necesară profilaxia endocarditei bacteriene la copiii cu boala cardiacă reumatică, în cursul
unor proceduri chirurgicale sau stomatologice, tratamentul fiind în funcție de procedura efectuată și
vârstă.
423
Tratamentul manifestărilor clinice

Cardita necesită repaus la pat și inițierea tratamentului. Pentru cardita ușoară sau moderată se
administrează aspirină în doză de 80-100 mg/kg/zi divizat în 4 doze timp de 4-8 săptămâni și, în
funcție de răspunsul clinic, se va reduce treptat doza până la întrerupere în următoarele 4 săptămâni.
Cardita severă și insuficiența cardiacă, în special pentru cei cu pancardită, necesită administrare de
corticoterapie (prednison 2 mg/kg/zi, 2 săptămâni cu scăderea ulterioară a dozei și întrerupere în
următoarele 2-3 săptămâni și asocierea de aspirină în săptămâna anterioară întreruperii). Insuficiența
cardiacă necesită tratament specific.
Artrita este autolimitată, o determinare articulară durând rareori mai mult de o săptămână, carac-
teristică fiind sensibilitatea la salicilați. Se administrează aspirină 50-75 mg/kg/zi divizată în 3 sau 4
doze, cel mult 2 săptămâni, cu oprire ulterioară treptată, cu resoluția artritei, remiterea rapidă a febrei
și scăderea VSH. Lipsa răspunsului artritei în 5 zile de tratament cu salicilați impune reconsiderarea
diagnosticului. Corticoterapia nu trebuie să fie utilizată pentru artrita izolată.
Coreea
Manifestările ușoare necesită numai repaus la pat și evitarea stress-ului fizic și emoțional. Deși
anticonvulsivantele pot ajuta la controlul simptomelor, ele au fost utilizate cu rezultate variate.
Antiinflamatoarele nu sunt necesare pentru tratamentul coreei.
EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC
Morbiditatea în RAA este asociată exclusiv cu gradul afectării cardiace. Cardita severă care
conduce la leziuni valvulare reziduale cronice apare mai ales în țările în curs de dezvoltare. Morta-
litatea este rară și apare mai ales la cei cu pancardită. Artrita reumatică, coreea și eritemul marginat
sunt autolimitate. Pacienții fără afectare cardiacă severă au evoluție benignă și prognostic bun.
1. Ciofu E, Ciofu C – Reumatismul articular acut, în Ciofu E, Ciofu C, „Esenţialul în Pediatrie“, Ed. a 2-a,
Editura Amaltea, Bucureşti, 2002:473-478.
2. Georgescu A - Reumatismul articular acut, în Georgescu A, Anca I.A, Compendiu de pediatrie, Editura
ALL, Bucureşti 2009:683-95.
3. Alsaeid K, Cassidy J - Acute Rheumatic Fever and Poststreptococcal reactive arthritis în Cassidy JT, Laxer
RM, Petty RE, Lindsley CB Textbook of Pediatric Rheumatology sixth ed., 2011:600-13.
4. Woo P, Laxer RM, Sherry DD, Pediatric Rheumatology in Clinical Practic, 2007; 11: 137-41.
424
LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

Cristina Stoica
DEFINIŢIE
Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală inflamatorie cronică autoimună ce afectează diferite
organe şi sisteme. Ea se caracterizează prin prezenţa de autoanticorpi (anticorpi circulanţi îndreptaţi
împotriva antigenelor proprii organismului) şi evoluează în pusee succesive cu exacerbări şi remisiuni.
Cele mai comune afectări sunt cele cutanate, articulare, hematologice, renale şi ale sistemului
nervos central.
Severitatea bolii este mai mare la copil comparativ cu adultul, la această grupă de vârstă fiind mai
frecvente afectările viscerale multiple, comparativ cu cele limitate - cutanate şi articulare.
ISTORIC
Primele descrieri ale lupusului în literatura medicală apar în secolul XIII, când boala a fost
denumită de Rogerius de la cuvântul latin „lupus”, datorită similitudinii dintre aspectul leziunilor
cutanate şi cele ale muşcăturilor de lup. În 1845 a fost descrisă erupţia facială „în fluture” (eritemul
sau rash-ul malar). Osler a fost primul clinician care a descris trăsăturile clinice ale lupusului, iar în
1824 Libman şi Sacks au raportat primele cazuri de endocardită.
În 1948 au fost descrise de către Hargroves şi colaboratorii săi celulele lupice, ceea ce a deschis
drumul către un diagnostic mai facil al afecţiunii, pentru ca în 1957 să fie făcută asocierea cu prezenţa
anticorpilor antinucleari (ANA) şi, ulterior, în 1959, cu cea a anticorpilor anti acid dezoxiribonucleic
(anti ADN). Din punct de vedere terapeutic, primii paşi au fost făcuţi în 1949, când s-au folosit pentru
prima dată corticosteroizii, ceea ce a dus la o creştere radicală a supravieţuirii la 5 ani de la 5% la 70%.
Demonstrarea patogeniei autoimune a deschis porţile folosirii medicaţiei imunosupresoare, mai
ales în formele asociate cu nefrita lupică, ceea ce a adus beneficii terapeutice certe şi a dat posibilitatea
limitării folosirii corticoterapiei, pentru a evita efectele ei secundare.
Progresele efectuate prin folosirea terapiilor biologice au crescut de asemenea supravieţuirea pe
termen lung, ceea ce deschide în prezent noi perspective în ceea ce priveşte evoluţia bolii şi
complicaţiile la distanţă.
EPIDEMIOLOGIE
Incidenţa LES este variabilă, în funcţie de sex, vârstă, rasă şi regiune geografică. Astfel, registrele
raportează pentru copii o incidenţă la nivel mondial de 1-6 cazuri la 100.000 locuitori (faţă de
70/100.000 la adulţi), cu o prevalenţă mai mare la sexul feminin (F/M = 4/1 înainte de pubertate şi
F/M = 8/1 după intrarea în pubertate). Aproximativ 20% din cazuri debutează în a doua decadă de
viaţă, cu o vârstă medie la diagnostic de 11-12 ani, debutul sub 8 ani fiind foarte rar. Cu toate acestea,
au fost raportate cazuri de LES chiar şi în primul an de viaţă. Din punct de vedere al rasei, LES este
mai frecvent întâlnit la afroamericani, asiatici şi hispanici.
ETIOLOGIE
Etiologia LES este complexă şi încă insuficient cunoscută. Există însă dovezi certe că sunt
implicaţi factori multipli: genetici, endocrini şi de mediu (radiaţiile ultraviolete, infecţii, diverse
droguri). Aceştia contribuie la perturbările imunologice observate în lupus.
1. Factori genetici
Rolul factorilor genetici a fost sugerat de agregarea familială a unor cazuri de LES. Astfel, la
gemenii monozigoţi există o concordanţă de 25-60% a LES, în timp ce la gemenii dizigoţi aceasta este
425
raportată la 2-5%.
De asemenea, la membrii familiilor pacienţilor cu LES a fost raportată o agregare şi a altor boli
autoimune (tiroidite, trombocitopenii, anemie hemolitică).
Apariţia LES este asociată cu anumite anomalii genetice specifice ce includ deficitele ereditare
homozigote ale unor componente ale complementului seric (C1q, C2, C4) sau ale receptorului C34
(aceste deficite imune se asociază cu o epurare insuficientă a unor antigene proprii sau străine a căror
acumulare duce la declanşarea autoanticorpilor).
Studiile genetice au evidenţiat de asemenea că riscul de apariţie a bolii este mai mare la indivizii
HLA B8, HLA DR2 şi DR3 (risc de 2-5 ori mai mare). De asemenea, au fost raportate inconstant
diferite variante genetice (polimorfism) pentru receptorul celulei T, interleukina 6 (IL-6) sau TNF-α
(Tumor Necrosis Factor α).
În cazurile de lupus indus de medicamente, s-a constatat că boala apare mai frecvent la persoanele
care metabolizează mai lent aceste droguri (acetilatori lenţi).
2. Factori endocrini
Afectarea predominentă a sexului feminin, în special în perioada fertilă, constituie un argument în
ceea ce priveşte rolul hormonilor sexuali în apariţia LES.
Astfel, este dovedit atât in vitro cât şi in vivo că estrogenii au un efect proinflamator şi influen-
ţează sistemul imun, pe de o parte prin favorizarea proliferării limfocitelor B şi a producţiei de anti-
corpi, iar pe de altă parte prin suprimarea limfocitelor T supresor şi T helper, precum şi a producţiei de
interleukină 2 (IL-2).
3. Factori de mediu
Este dovedit faptul că în ciuda predispoziţiei genetice şi a rolului cert al factorilor endocrini, există
o serie de factori de mediu implicaţi în declanşarea bolii şi, în continuare, în precipitarea evoluţiei şi
apariţia recăderilor sau exacerbărilor.
Cei mai cunoscuţi sunt expunerea la radiaţii ultraviolete, infecţiile (mai ales cele virale) şi anumite
droguri.
Expunerea la ultraviolete, în special la cele de tip B (UVB) poate induce apariţia sau agravarea
bolii deoarece este dovedit că acestea alterează structura ADN-ului, a ribonucleoproteinelor şi
a altor antigene din nucleul celulelor epidermice, favorizând producerea de reacţii autoimune.
Infecţiile pot determina la rândul lor activarea limfocitelor B, precum şi distrucţii tisulare cu
eliberarea de autoantigene şi declanşarea fenomenelor autoimune.
Anumite droguri (procainamida, hidralazina), mai ales la acei indivizi ce le metabolizează lent, se
pot combina cu unele proteine nucleare (histone) determinând declanşarea unui răspuns autoimun.
Patogenie
Fenomenul central implicat în declanşarea LES este producerea de anticorpi îndreptaţi împotriva
unor antigene proprii ale organismului (autoanticorpi). Aceste antigene pot fi celulare (nucleare,
citoplasmatice şi membranare) sau circulante (imunoglobuline, factori ai coagulării).
Antigenele celulare sunt în mod obişnuit inaccesibile, dar prin necroză celulară sau apoptoză ele
sunt eliberate. Radiaţiile ultraviolete, de exemplu, produc leziuni ale celulelor dermului cu necroză
celulară şi eliberarea conţinutului celular, inclusiv a antigenelor nucleare. Pacienţii cu LES prezintă o
perturbare a capacităţii de a fagocita detritusurile celulare, ceea ce duce la persistenţa acestora în
torentul sangvin, cu producerea consecutivă de autoanticorpi de către celulele B. Aceşti autoanticorpi
vor forma la rândul lor complexe imune circulante.
Prezenţa unor anomalii ale răspunsului imun şi ale imunoreglării la pacienţii cu LES (vezi tabelul
1) duc la acumularea şi depunerea de complexe imune la nivelul diferitelor ţesuturi, urmate de acti-
varea complementului, eliberarea de citokine proinflamatorii, enzime lizozomale, factori de necroză
tumorală, ceea ce are ca rezultat afectarea şi chiar distrugerea în final a ţesutului respectiv.
Principalele categorii de autoanticorpi implicaţi în patogenia bolii sunt prezentaţi în tabelul 2.
426
Tabelul 1. Anomalii ale răspunsului imun şi ale imunoreglării în LES.
Hiperactivitatea limfocitelor B (LB)

• Numărul LB activate, producătoare de Ig, este crescut în sângele periferic
• Anomaliile LB sunt prezente la membrii sănătoşi ai familiilor bolnavilor cu LES şi pot
precede instalarea bolii
• LB sunt mai susceptibile de activare policlonală de către Ag specifice
• Nivelurile serice crescute ale IL-6 şi IL-10 pot promova hiperactivitatea LB
• Răspunsul LB la semnale activatoare este anormal.
Hiperactivitatea limfocitelor T (LT)
• Numărul LT activate este crescut în sângele periferic
• Procesele precoce ale activării LT sunt anormale
• Funcţiile LT sunt orientate predominant către stimularea LB şi a producţiei de Ig
• LT stimulate produc cantităţi mici de IL-2.
Anomalii ale funcţiilor fagocitare
• Celulele fagocitare nu pot lega sau procesa eficient complexele imune
• Fagocitoza celulelor apoptotice este diminuată.
Anomalii ale imunoreglării
• Epurarea deficitară a complexelor imune şi a materialelor apoptotice, din cauza unor defecte
calitative sau cantitative ale unor componente ale complementului (C2, C4, C1q), ale Fcγ şi
ale receptorului celular al C1q
• Activitatea supresoare a celulelor T şi NK este inadecvată
• Controlul idiotipic al producţiei de Ac este dereglat.
Tabelul 2. Principalele categorii de autoanticorpi implicaţi în patogenia LES.

Tip Sensibilitate Specificitate Semnificaţie
Anticorpi > 95% NU - nu poate fi utilizat pentru screening
antinucleari (ANA) (prezenţi la 20% - titrul nu reflectă activitatea bolii
din indivizii
sănătoşi)
Anticorpi anti ADN 70% DA Se corelează cu activitatea bolii, mai ales
dublu catenar (anti cu afectarea renală
ADN-dc)
Anticorpi anti Smith 30% DA Specificitate 99% pentru LES
(anti Sm)
Anticorpi anti > 60% NU Sunt implicaţi în formarea celulelor lupice
nucleoproteine (un PMN care a fagocitat material nuclear
eliminat dintr-un alt PMN ce a fost atacat
de Ac antinucleoproteine)
Anticorpi anti > 40% NU Asociaţi cu fenomene tip Raynaud
ribonucleoproteine
(anti RNP)
Anticorpi anti Ro 30% NU Asociaţi cu lupus cutanat subacut şi
(anti SSA/Ro) sindromul Sjögren
Anti SSB/La 10% NU Specificitate mare pentru sindromul
Sjögren
Anticorpi anti 66% NU Asociaţi cu risc crescut de coagulare şi
fosfolipidici tromboze.
427
LES este afecţiunea cu cea mai mare diversitate de manifestări clinice, tabloul clinic fiind variabil
în raport cu extensia bolii.
Debutul bolii poate fi insidios, cu episoade de artralgii, mialgii sau manifestări cutanate ce
evoluează timp de luni sau ani până la diagnostic, dar la copil este mai des acut, cu febră, artralgii,
alterarea stării generale, afectare viscerală multiplă, de obicei legate de expunerea la anumiţi factori
declanşatori (radiaţii ultraviolete, infecţii, medicamente). Uneori debutul poate fi cu manifestări
neuropsihice: cefalee intensă, convulsii sau chiar comă.
Există o serie de semne generale: febră, astenie, scădere ponderală, ce caracterizează atât debutul,
cât şi perioadele de exacerbare, deoarece LES este o boală cronică ce evoluează cu perioade de
remisiune şi exacerbări.
Manifestările clinice sunt sintetizate în Tabelul 3. Ele pot să apară concomitent sau consecutiv, în
evoluţia bolii. Diversitatea de manifestări clinice este atât de mare, încât practic orice organ poate fi
afectat pornind de la forme monosimptomatice (cutanate sau articulare) şi mergând până la afectare
multisistemică.
Tabelul 3. Manifestări clinice ale LES
Organ afectat Manifestări clinice ale LES
Manifestări Astenie fizică, febră, scădere ponderală, adenopatii
generale
Sistem osteoarti- Artrită, miozită, tendinită, artralgii, mialgii, necroză avasculară, osteoporoză
cular şi muscular
Tegumente și Rash, fotosensibilitate, leziuni discoide, leziuni de tip vasculită (peteşii,
mucoase purpură), ulceraţii şi gangrene la nivelul extremităţilor, alopecie, fenomene de
tip Raynaud, ulceraţii bucale şi nazofaringiene
Renal HTA, proteinurie, hematurie, edeme, sindrom nefrotic, boală renală cronică,
insuficienţă renală acută
Cardiovascular Pericardită, miocardită, endocardită, tulburări de conducere
Sistem nervos Convulsii, psihoză, accidente vasculare, tulburări cognitive, cefalee, migrene cu
caracter vascular, pseudotumori, neuropatii periferice, coree, nevrită optică,
tromboze cerebrale, paralizii de nervi cranieni, comă
Pulmonar Pleurezie, pneumopatie interstiţială, hipertensiune pulmonară, trombembolism
pulmonar
Hematologic Citopenii mediate imun (anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie),
purpură trombocitopenică trombotică, hipercoagulabilitate
Gastro-intestinal Hepatosplenomegalie, pancreatită, vasculită mezenterică, enteropatie cu
pierdere de proteine, peritonită
Ocular Sclerită, episclerită, leziuni tip vasculită la nivelul retinei, edem papilar,
sindrom de „ochi uscaţi”, nevrită optică.
Spre deosebire de adulţi, la copii de obicei debutul este cu febră, alterarea stării generale,
manifestări articulare şi hematologice.
Manifestările articulare sunt prezente în aproximativ 90% din cazuri şi sunt evidente de obicei din
primul an de evoluţie. Ele sunt variabile ca intensitate - de la simplă redoare matinală până la
tumefacţii şi impotenţă funcţională. Pot fi interesate toate articulaţiile, uneori simetric, chiar şi cele
mici, dar nu produc deformări ale acestora ca în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ). De menţionat că
pacienţii cu ARJ pot dezvolta în evoluţie LES.
428
Manifestările cutaneo-mucoase sunt polimorfe şi apar la aproximativ 85% din copiii cu LES. Cea
mai caracteristică este erupţia maculopapuloasă cu distribuţie malară numită „eritem în fluture” care
cuprinde şi rădăcina nasului (vezi Fig. 1). Acest rash poate fi exacerbat de expunerea la radiaţiile
ultraviolete.
Fig. 1. Eritem „în fluture” (din cazuistica I. C. Fundeni)
Lupusul discoid este rar întâlnit la copil.

Se întâlnesc de asemenea leziuni ulceronecrotice la nivelul extremităţilor (vezi Fig. 2), la nivelul
mucoasei bucale şi nazofaringiene, alopecie, leziuni de tip vasculitic (purpură, peteşii), eritem
polimorf şi uneori fenomene Raynaud (15-20% din pacienţi).
Fig. 2. Manifestări ulcero-necrotice la nivelul extremităţilor (din cazuistica I. C. Fundeni)
429
Manifestările renale sunt deosebit de importante, deoarece pot fi adesea asimptomatice, dar
impactul lor asupra evoluţiei bolii este foarte mare, reprezentând una dintre cele mai importante cauze
de mortalitate, deoarece în evoluţie conduc la instalarea bolii renale cronice progresive. De aceea, este
absolut obligatorie monitorizarea tensiunii arteriale şi a sumarului de urină la toţi copiii cu LES.
Există şi cazuri în care pacienţii prezintă tablou de sindrom nefrotic cu edeme importante sau
tablou de sindrom nefritic acut cu hematurie macroscopică şi uneori cu insuficienţă renală acută.
Puncţia biopsie renală (PBR) este cea care confirmă diagnosticul de afectare renală, permite în
acelaşi timp clasificarea nefritei lupice, stabilirea prognosticului, adaptarea tratamentului şi, în final,
prin repetarea ei, urmărirea evoluţiei.
Conform aspectului histologic, leziunile glomerulare din nefrita lupică sunt clasificate astfel (după
International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2004):
Clasa I Nefrită lupică cu leziuni mezangiale minime

Clasa II Nefrită lupică cu leziuni mezangiale proliferative
Clasa III Nefrită lupică focală (cu leziuni proliferative)
Clasa IV Nefrită lupică proliferativă difuză, segmentală sau globală
Clasa V Nefrită lupică membranoasă
Clasa VI Nefrită lupică cu scleroză avansată (peste 90% din glomeruli sclerozaţi)
Alături de leziunile glomerulare mai sunt descrise leziuni tubulointerstiţiale, precum şi leziuni
vasculare, cel mai frecvent leziuni de vasculită necrozantă la nivelul vaselor mici intrarenale.
În ordine, cele mai frecvente forme de nefrită lupică la copiii cu LES, în conformitate cu
clasificarea anterioară, sunt următoarele:
a. Glomerulonefrită proliferativă (clasele III şi IV)
b. Glomerulonefrită mezangioproliferativă (clasa II)
c. Glomerulonefrită membranoasă (clasa V).
Celelalte forme histologice sunt mai rare sau se găsesc în asociere cu primele.
Manifestările neuropsihice sunt prezente frecvent la copiii cu LES, chiar din primul an de la
diagnostic, ele îmbrăcând diferite forme clinice:
- Cefalee
- Migrenă vasculară
- Hipertensiune intracraniană benignă
- Stări confuzionale
- Tulburări de comportament (maniaco-depresiv)
- Convulsii (izolate sau comiţialitate)
- Anxietate
- Atacuri ischemice tranzitorii
- Accidente vasculare ischemice
- Tromboze venoase
- Vasculită cerebrală
- Hemoragie cerebrală
- Psihoze
- Coree
- Neuropatii periferice.
Manifestări hematologice
Sunt raportate la până la 100% din copiii cu LES. Cea mai frecventă este anemia care poate fi
hemolitică (30-40%) sau datorată inflamaţiei cronice - normocromă, normocitară.
Trombocitopenia este prezentă în 15-45% din cazuri, frecvent chiar de la debut. Foarte rar la copil
430
se poate întâlni purpură trombocitopenică trombotică (PTT), entitate clinică ce presupune asocierea
unei anemii hemolitice microangiopatice cu manifestări neurologice şi renale. Atunci când o întâlnim
trebuie întotdeauna ridicată suspiciunea de LES şi instituit tratament agresiv.
Leucopenia apare în 20-40% din cazuri, fiind însoţită de obicei de limfopenie.
Tulburările de coagulare sunt frecvent întâlnite, anticoagulantul lupic fiind prezent la aproximativ
20% din copiii cu LES. Acesta predispune la apariţia de tromboze, în special la membrele inferioare,
la nivel cerebral şi pulmonar.
Sindromul antifosfolipidic este caracterizat prin prezenţa de anticorpi anti fosfolipide (cardio-
lipina, fosfolipide din anticoagulantul lupic şi anti ß2 glicoproteina 1) şi se manifestă în special prin
evenimente trombotice venoase la nivelul extremităţilor, pulmonare şi cerebrale. La nivel renal trom-
bozele se pot localiza la nivelul vaselor renale mari (ducând la HTA) sau la nivelul microcirculaţiei,
aşa cum se întâlneşte în sindromul hemolitic uremic.
Manifestările cardiovasculare includ cel mai frecvent pericardita (ce poate fi asimptomatică) şi
mai rar endocardita, miocardita şi fenomene de ischemie miocardică datorate vasculitei arterelor
coronare. Ateroscleroza cu accentuarea evenimentelor ischemice cardiovasculare este o manifestare
tardivă în evoluţia bolii (apare mai frecvent la vârsta de adult).
Manifestările pulmonare sunt variabile ca severitate, de la pleurezie asimptomatică până la hemo-
ragie pulmonară, infecţii şi chiar hipertensiune pulmonară (rar) datorită leziunilor de vasculită de la
acest nivel.
Manifestările gastro-intestinale cel mai frecvent întâlnite sunt hepatosplenomegalia, pancreatita şi,
cel mai grav eveniment - infarctul mezenteric.
Diagnostic pozitiv
Având în vedere faptul că LES este o boală multisistemică autoimună, diagnosticul ei necesită un
examen clinic complet, alături de investigaţii paraclinice care să evidenţieze tulburările imunologice,
afectarea diferitelor organe şi sisteme şi să permită excluderea altor etiologii.
Criteriile American College of Rheumatology (ACR) de diagnostic şi clasificare a LES, publicate
în 1982 şi revizuite în 1997, sunt prezentate în tabelul 4. Prezenţa simultană sau consecutivă în
evoluţie a 4 din cele 11 criterii, permite stabilirea diagnosticului de LES.
Tabelul 4. Criteriile de Diagnostic şi Clasificare a LES (American College of Rheumatology, 1982, 1997)
1. Erupţie malară în aripi de fluture - eritem malar fix, plan sau reliefat, care respectă şanţul nazo-labial;
2. Erupţie de lupus discoid - placarde eritematoase reliefate, cu scuame keratozice aderente şi dopuri
cornoase foliculare, cicatrici atrofice ce pot să apară pe leziunile vechi;
3. Fotosensibilitate - erupţie cutanată secundară expunerii la soare, relevată de anamneză sau observată
de medic;
4. Ulceraţii bucale sau nazo-faringiene - de obicei, dureroase, constatate de medic;
5. Poliartrită neerozivă - ce afectează cel puţin două articulaţii periferice, caracterizată prin durere,
tumefacţie sau epanşament articular;
6. Pleurezie sau pericardită - epanşamente sau frecătură pleurală/pericardică;
7. Afectare renală - proteinurie > 0,5 g/24 h sau cilindrurie (cilindri hematici, leucocitari, celulari sau
micşti);
8. Afectare neurologică - convulsii sau psihoză, în absenţa unei cauze medicamentoase sau metabolice
(insuficienţă renală, acidoză, diselectrolitemii);
9. Afectare hematologică - anemie hemolitică cu hiperreticulocitoză sau leucopenie <4.000/mm3 sau
limfopenie < 1.500/mm3 sau trombocitopenie < 100.000/mm3;
10. Tulburări imunologice - Ac anti-ADNdc sau Ac anti-Sm sau APL (antipro-trombinază,
anticardiolipinici sau serologie luetică disociată);
11. Ac antinucleari în titru anormal, în absenţa unui medicament inductor.
Adaptat după Hochberg MC. Updating the American College of Reumathology revised criteria for the
classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 Sep. 40(9):1725.
431
Se remarcă faptul că prezenţa anticorpilor antinucleari (ANA) nu este absolut necesară pentru
diagnosticul pozitiv, în ciuda faptului că LES cu ANA negativi este extrem de rar. Aceasta se
datorează faptului că aceşti anticorpi nu sunt foarte specifici pentru LES (doar aproximativ 50%), cu
toate că sensibilitatea este foarte mare (90-95%). Ei pot fi prezenţi la până la 20% din subiecţii
sănătoşi şi nu se corelează cu activitatea bolii.
Cea mai mare specificitate pentru această afecţiune o au anticorpii anti ADN dublu catenar şi anti
Smith (aproximativ 98%), dar ei nu sunt foarte sensibili (doar 40-65%).
Aceste criterii nu luau în considerare nici valorile Complementului seric, hipo-complementemia
fiind folosită pentru diagnostic de abia din 2012, când au fost publicate criteriile de clasificare pentru
LES ale Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), prezentate în tabelul 5. Aceste
criterii au fost stabilite pentru clasificarea LES în studii clinice şi nu pentru diagosticul clinic.
Conform acestora, pentru diagnostic sunt necesare cel puţin 4 criterii, din care cel puţin 1 criteriu
clinic şi 1 criteriu imunologic. Ele sunt mai extinse, incluzând mai multe manifestări cutanate şi
neuropsihice, alopecia noncicatriceală, precum şi pozitivitatea testului Coombs în absenţa anemiei
hemolitice. Nefrita lupică dovedită prin biopsia renală asociată cu ANA pozitivi sau anti ADN pozitivi
confirmă diagnosticul de LES.
Diagnostic diferenţial
Existenţa unor afectări multiorganice face ca LES să fie luat în consideraţie ca diagnostic
diferenţial în foarte multe entităţi clinice: sindrom febril prelungit, artralgii, tumefacţii articulare, rash,
citopenii, manifestări neurologice, cardiovasculare, sindrom nefrotic sau nefritic.
Cele mai importante afecţiuni ce trebuie excluse înainte de afirmarea diagnosticului de LES sunt:
infecţiile (mai ales virale cu virus Epstein-Barr sau parvovirus B19), sepsisul, endocardita, artrita
reumatoidă juvenilă formă sistemică, boala mixtă de ţesut conjunctiv, vasculitele, malignităţi
hematologice (leucemii şi limfoame), glomerulonefritele acute şi cronice.
Explorări paraclinice
Investigaţiile de laborator utile pentru diagnostiul LES sunt următoarele:
- Hemograma completă (evidenţiază citopeniile);
- Teste inflamatorii - VSH şi proteină C reactivă (nu se corelează cu activitatea bolii);
- Explorarea funcţiei renale (uree, creatinină);
- Sumar de urină şi dozarea cantitativă a proteinelor urinare;
- Dozarea de autoanticorpi (vezi Tabelul 2);
- Dozarea Complementului seric (C3, C4, ale căror valori scăzute par să se coreleze cu
activitatea bolii);
- Dozarea complexelor imune circulante, a crioglobulinelor şi a factorului reumatoid;
- Biopsie cutanată, hepatică, renală;
- Explorări imagistice specifice (radiografii toracice, EKG, ecografie cardiacă, EMG, EEG, CT, IRM).
Tratament
Tratamentul LES la copil va fi adaptat localizării şi severităţii bolii. În funcţie de severitate, LES
poate fi clasificat astfel:
- Formă uşoară (manifestată prin febră, astenie, rash, artrită, cefalee)
- Formă severă (în care sunt prezente anemie hemolitică, purpură trombocitopenică, revărsate
pleurale sau pericardice, nefropatie, afectare neuropsihică, afectare de tip vasculită acută
localizată la nivelul extremităţilor sau a tractului digestiv).
Măsuri generale ce sunt recomandate în toate formele de boală:
- Evitarea expunerii la soare sau radiaţii ultraviolete (mai ales de tip B) sau folosirea unor
loţiuni cu factor de protecţie ridicat;
- Evitarea contactului cu persoane ce prezintă infecţii (mai ales virale), deoarece infecţiile sunt
responsabile de circa 85% din exacerbările bolii;
432
- Tratarea promptă şi corectă a infecţiilor apărute la pacienţii diagnosticați cu LES;

- Asigurarea unei nutriţii adecvate;
- Asigurarea unui aport adecvat de calciu şi vitamina D;
- Imunizările (vaccinările) nu se fac cu vaccinuri ce conţin virusuri vii şi nu se fac în timpul
imunosupresiei la doze mari. În rest, imunizările sunt chiar indicate datorită riscului crescut de
infecţii (mai ales vaccinul antigripal şi antipneumococic).
- Medicamentele cunoscute ca fiind susceptibile de a induce boala trebuie prescrise cu prudenţă;
- Evitarea contraceptivelor orale ce conţin estrogeni;
- Consilierea familiei şi informarea acesteia privind faptul că LES este o boală cronică, cu
evoluţie îndelungată, marcată de perioade de remisiune şi de exacerbări;
- Consiliere şcolară şi profesională în scopul alegerii unei meserii ce nu presupune eforturi
fizice intense, expunerea la soare, frig, infecţii.
Tratamentul afectării cutanate şi articulare
Pentru afectarea cutanată (erupţie malară, rash discoid) este indicat tratamentul topic local cu
corticosteroizi la care se poate asocia hidroxiclorochina – un antimalaric de sinteza.
Artralgiile moderate răspund de obicei favorabil la tratamentul cu antiinflamatorii nesteroidiene
(AINS) - Naproxen 20-30 mg/kgc/zi divizate în două prize, dar acestea trebuie administrate cu
prudenţă datorită efectelor gastro-intestinale, a potenţialului toxic hepatic şi cardio-vascular.
Pentru toate cazurile de LES cu afectare cutanată şi articulară, terapia de bază rămâne hidroxiclo-
rochina în doză de 5-7 mg/kgc/zi (maxim 400 mg/zi). De menţionat că după obţinerea remisiunii clinice
(care poate dura până la 6 luni) se poate trece la administrarea terapiei doar 5 zile/săptămână pe o durată
de 6-12 luni. Hidroxiclorochina are un efect favorabil şi asupra tulburărilor metabolismului lipidic, efect
antitrombotic, ameliorează manifestările renale şi scade mortalitatea. Ea este bine tolerată, singurul efect
advers important fiind retinopatia, ceea ce impune un control oftalmologic la 6-12 luni.
În formele severe de artralgii se poate folosi corticoterapia sistemică în doze mici (Prednison
0,5-0,75 mg/kgc/zi în priză unică sau divizat în două prize) sau administrarea de Methotrexat
10-15 mg/m2/săpt. oral sau subcutanat.
Tratamentul manifestărilor hematologice (anemie hemolitică, trombocitopenie, leucopenie)
Aceste manifestări beneficiază de administrarea sistemică de corticosteroizi (Prednison
0,25-0,75 mg/kgc/zi în priză unică sau divizat în două prize). Formele severe pot necesita creşterea
dozelor orale la 1mg/kgc/zi sau administrarea intravenoasă de Metilprednisolon 10-30 mg/kgc/zi
(maxim 1 g/zi) în trei administrări succesive. Trombocitopenia poate beneficia de administrarea de
imunoglobuline i.v. 400 mg/kgc/zi timp de 5 zile.
Tratamentul serozitei (pleurezie, pericardită)
Revărsatele pleurale sau pericardice mici, asimptomatice, nu necesită tratament specific.
În formele moderate se recomandă antiinflamatorii nesteroidiene. Pentru formele severe sau în
cazul pacienţilor aflaţi deja sub corticoterapie se recomandă corticosteroizii (Prednison
0,5-0,75mg/kgc/zi, maxim 60 mg/zi, în priză unică sau divizat în două prize), iar pe termen lung se
poate folosi Hidroxiclorochina.
Tratamentul afectării orale şi digestive
Leziunile mucoasei orale (ulceraţii) necesită în primul rând igienă locală, precum şi folosirea
soluţiilor de clorhexidină, a gargarei cu apă oxigenată şi a gelurilor cu steroizi ca adjuvante. La acestea
se adaugă folosirea Hidroxiclorochinei sau, în cazuri severe, corticosteroizi pe cale sistemică.
Leziunile esofagiene şi gastrice necesită medicaţie simptomatică, antiacide (Gaviscon,
Dicarbocalm), precum şi inhibitori ai pompei de protoni (Omeprazol 20 mg/zi, Nexium 10-20 mg/zi).
Pentru tratamentul vasculitei mezenterice se recomandă repaus digestiv total, alături de bolusuri de
Metilprednisolon i.v. 10-30 mg/kgc/zi. În cazul infarctului mezenteric sau al perforaţiei intestinale este
necesară intervenţia chirurgicală.
433
Tratamentul nefritei lupice

a) Tratament igieno-dietetic
Acesta constă într-un regim alimentar echilibrat în principii, hiposodat, cu reducerea aportului
proteic în cazurile de insuficienţă renală la 0,8-1 g/kgc/zi, cu un aport hidric în funcţie de diureză
(diureza zilei precedente la care se adaugă 20-30 ml/kgc/zi). Se recomandă evitarea eforturilor fizice
intense, iar în perioadele de exacerbare ale bolii, cu proteinurie importantă, repaus relativ în cameră.
b) Tratament antiproteinuric
Studiile efectuate recomandă administrarea inhibitorilor de enzimă de conversie (ACEI) sau a
blocanţilor receptorilor de Angiotensină II (ARA II) pentru reducerea proteinuriei, deoarece a fost
dovedit faptul că proteinuria este ea însăşi un factor de progresie a bolii cronice de rinichi. Aceste
medicamente sunt utile în acelaşi timp şi ca antihipertensive în cazul în care pacienţii prezintă şi valori
tensionale ridicate.
c) Tratament imunosupresor
Imunosupresia se adaptează în funcţie de elementele clinice şi histologice:
- Nefropatia lupică mezangială (clasele I şi II) - are un prognostic bun întotdeauna şi nu
necesită medicaţie imunosupresivă, pacienţii find trataţi în funcţie de manifestările clinice
extrarenale asociate;
- Nefropatia lupică proliferativă (clasele III şi IV) - protocoalele existente sunt unanim de acord
că pentru aceste stadii de boală este necesară şi utilă imunosupresia. Pacienţii vor primi pentru
inducţia remisiunii Prednison oral 2 mg/kgc/zi (maxim 60-80 mg/zi) sau puls terapie cu metil-
prednisolon 10-30 mg/kgc/zi (maxim 1g/zi) trei zile consecutiv lunar, timp de 6 luni, asociat cu
ciclofosfamidă 0,5-1g/m2/administrare (6 administrări). Administrarea ciclofosfamidei trebuie
făcută cu precauţie (asigurarea unei hidratări corespunzătoare şi administrarea de Mesna), dar
mai ales trebuie monitorizată doza cumulată, deoarece doze mai mari de 500 mg/kgc pot
determina afectare gonadică. Pentru menţinerea remisiunii se continuă corticoterapia cu redu-
cerea progresivă a dozelor, iniţial cu 10 mg/lună (până la 30 mg/zi), apoi cu 5 mg/lună (până la
20 mg/zi). În continuare, se recomandă trecerea la corticotrapie discontinuă, în zile alternative,
cu reducerea progresivă a dozelor cu 2,5 mg/lună până la 10-15 mg/zi sau până la doza minimă
necesară pentru menţinerea remisiunii. Concomitent cu reducerea dozelor de cortizon se
asociază Azathioprină (Imuran) 1,5-3 mg/kgc/zi (maxim 150 mg) sau Mycophenolat mophetil
(Cellcept) 1g/m2/zi. Ciclofosfamida se poate folosi pentru întreţinerea remisiunii în pulsuri
efectuate o dată la 3 luni.
- Nefropatia lupică membranoasă - acest tip de nefropatie poate beneficia, alături de cortico-
terapie, de asocierea de ciclosporină 2-5 mg/kgc/zi, divizată în două prize, cu monitorizarea
atentă a nivelelor serice ce trebuie menţinute între 50 şi 150 μg/l, în funcţie de evoluţie.
Plasmafereza, folosită iniţial intensiv în tratamentul nefritei lupice, s-a constat că nu este o opţiune
terapeutică eficientă pentru această manifestare.
În momentul în care s-a instalat Boala Cronică de Rinichi în fază terminală, ea poate beneficia de
epurare extrarenală (hemodializă sau dializă peritoneală) şi de transplant renal. Rezultatele pe termen
lung ale transplantului renal raportate la pacienţii cu LES sunt la fel de bune ca pentru alte nefropatii
glomerulare.
Tratamentul afectării neuro-psihice
În ceea ce priveşte afectarea neuro-psihică trebuie luaţi în considerare şi factorii agravanţi precum
HTA, dezechilibrele metabolice sau infecţiile şi trebuie aplicat tratamentul etiologic specific. Terapia
imunosupresivă este indicată şi în acest caz. Se foloseşte corticoterapia în doze mari (Prednison
2 mg/kgc/zi) cu reducerea progresivă a dozelor şi trecerea la administrarea în zile alternative, la care se
poate adăuga, în funcţie de evoluţie, Azathioprina, Mycophenolat Mophetil sau Ciclofosfamidă în pulsuri.
În manifestările neuro-psihice, plasmafereza şi-a dovedit eficienţa.
Terapia anticoagulantă este utilă în cazul în care sunt prezenţi anticorpi antifosfolipidici.
434
Tratamentul formelor de LES refractare la imunosupresia standard:

Pentru aceste cazuri cu evoluţie severă se aplică în prezent terapii biologice - Rituximab (anticorp
monoclonal anti CD20), indicaţiile acestuia la copil şi, mai ales, sub vârsta de 12 ani, precum şi
eficacitatea lui, fiind încă în studiu.
Evoluţie. Complicaţii. Prognostic.
Lupusul eritematos sistemic este încă o boală incurabilă, în ciuda progreselor făcute în ceea ce
priveşte aspectele etio-patogenice şi opţiunile terapeutice.
Evoluţia LES este variabilă, în funcţie de severitate, cu perioade de remisiune şi exacerbări ale
bolii ce apar fie spontan, fie declanşate de factori favorizanţi: radiaţiile ultraviolete, infecţiile, anumite
medicamente.
Complicaţiile ce apar în cursul evoluţiei bolii sunt, pe de o parte legate de boala în sine, iar pe de
altă parte datorate terapiilor aplicate, mai ales corticoterapiei şi imunosupresiei. Acestea pot fi
structurate în funcţie de aparatele şi sistemele implicate astfel:
- Renale: boală renală cronică progresivă;
- Cardio-vasculare: ateroscleroză, disfuncţie miocardică, afecţiuni valvulare, HTA;
- SNC: convulsii, psihoze, tulburări cognitive;
- Imune: infecţii, malignităţi;
- Musculo-scheletale: osteopenie, osteoporoză, fracturi pe os patologic, necroză avasculară;
- Oculare: cataractă, glaucom, retinopatie pigmentară, dezlipire de retină, pierderea acuităţii vizuale;
- Endocrine: diabet, obezitate, retardul creşterii, infertilitate.
Debutul LES în copilărie şi în adolescenţă face ca boala să aibă o severitate mai mare decât la
adult, interesarea multisistemică fiind mult mai frecventă, iar evoluţia este mai agresivă, cu o
mortalitate mai mare în perioadele de exacerbare a bolii, comparativ cu adulţii. Cu toate acestea, noile
opţiuni terapeutice apărute au condus la îmbunătăţirea semnificativă a supravieţuirii în ultimii 50 de
ani. Astfel, în prezent, se raportează o supravieţuire la 5 ani a copiilor cu LES de 95%, iar la 10 ani de
80-90%. Principalii factori de prognostic negativ rămân afectarea renală şi cea neuro-psihică. Dintre
complicaţiile la distanţă, unele cu apariţia la vârsta de adult, dar cu impact major asupra mortalităţii, se
notează ateroscleroza prin complicaţiile cardio-vasculare secundare şi apariţia malignităţilor (acestea
din urmă datorate perturbărilor imunologice existente, cât şi medicaţiei imunosupresoare folosite).
Toate aceste aspecte conduc la o reducere semnificativă a calităţii vieţii copiilor şi adolescenţilor cu
LES, cu impact major asupra lor şi asupra familiilor din care provin.
Forme clinice particulare de LES

LES neonatal
LES neonatal rprezintă o formă clinică distinctă de boală. Ea se manifestă de obicei în primele 6
săptămâni de viaţă după expunerea la razele ultraviolete printr-un rash caracteristic macular sau anular
cu dispoziţie tipică, periorbitară, dar şi pe trunchi şi pe scalp. Uneori poate fi prezent chiar şi de la
naştere. Aceşti copii pot prezenta de asemenea afectare hepatică sau hematologică (anemie hemolitică,
leucopenie, trombocitopenie), dar cea mai severă manifestare ce poate fi asociată este cea cardiacă (o
tulburare de conducere - bloc atrioventricular congenital de severitate variabilă: de la simpla
prelungire de PR pe EKG, până la bloc atrio-ventricular total).
Evoluţia manifestărilor cutanate, hematologice şi hepatice este de obicei reversibilă chiar spontan,
în timp ce leziunile cardiace sunt ireversibile.
Etiopatogenia acestei forme de boală se datorează transferului pasiv de anticorpi tip IgG de la
mamă la făt începând cu săptămâna 16 de gestaţie, cele mai multe cazuri fiind întâlnite la nou-născuţii
ale căror mame prezintă anticorpi anti-Ro (SSA) şi anticorpi anti-La (SSB).
Având în vedere cele enumerate, se impune un screening al sarcinilor acestor mame purtătoare de
anticorpi prin efectuatea EKG săptămânal între săptămânile 16-26 de sarcină şi apoi de două ori pe
435
săptămână în săptămânile 26-34. În cazul apariţiei modificărilor EKG se recomandă administrarea de

dexametazonă la mamă sau, în cazurile severe, asocierea de imunoglobuline, plasmafereză şi chiar
întreruperea sarcinii.
În cazul feţilor cu EKG normală în timpul sarcinii se recomandă monitorizarea atentă în timpul
primului an de viaţă pentru a surprinde o eventuală apariţie a acestor manifestări.
Studiile efectuate până în prezent au demonstrat că administrarea preventivă de hidroxiclorochină
la mamele purtătore de anticorpi pare să împiedice apariţia leziunilor cardiace la făt.
Pentru manifestările cutanate apărute se pot administra corticoizi topic local.
Nou născuţii cu tulburări de conducere pot fi trataţi tranzitor cu steroizi şi imunoglobuline, dar în
final necesită montare de pace-maker-e şi, dacă este posibil, pentru cei cu leziuni de cardiomiopatie
severă, transplant cardiac.
LES indus de medicamente
Există anumite medicamente ce pot determina apariţia unui sindrom lupus-like manifest clinic sau
pot determina apariţia de anticorpi antinucleari (ANA). De asemenea, ele pot agrava un LES deja
diagnosticat. Din grupul acestor medicamente, cel mai frecvent implicate sunt: hidralazina,
amiodarona, procainamida, diltiazemul, etanerceptul, hidrazida, sulfasalazina.
S-a demonstrat că există o predispoziţie genetică pentru acest fenomen, indivizii ce dezvoltă LES
indus medicamentos fiind acetilatori lenţi sau fiind HLA DR.
Manifestările clinice sunt de obicei minore: subfebrilităţi, rash, artralgii, fotosensibilitate, mialgii,
pleurezie. Manifestările renale şi neuropsihice sunt foarte rare.
Din punct de vedere al modificărilor imunologice s-a constatat apariţia frecventă de anticorpi anti-
nucleari şi anticorpi antihistone, în timp ce anticorpii anti AND dublu catenar sunt rar întâlniţi, iar
valorile complementului seric sunt normale.
Terapeutic, este necesară oprirea medicamentului declanşator doar dacă boala este manifestă clinic
şi s-a observat că fenomenele sunt reversibile după câteva luni. În cazuri rare este necesară
administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene, hidroxiclorochină sau corticoizi în doze mici.
Tabelul 5. Criterii de diagnostic şi clasificare a LES - Systemic Lupus International Collaborating

Clinics (SLICC) - (2012)
Criterii clinice Criterii imunologice

• Lupus cutanat acut: rash malar, • Anticorpi antinucleari pozitivi (ANA)
fotosensibilitate • Anticorpi anti AND dublu catenar pozitivi
• Lupus cutanat cronic: erupţie de lupus • Anticorpi anti Smith pozitivi (anti Sm)
discoid, lichen plan • Anticorpi antifosfolipidici pozitivi (APL)
• Ulceraţii bucale sau nazofaringiene • Complement scăzul (C3, C4 sau Ch50)
• Alopecie • Test Coombs direct pozitiv (în absenţa
• Poliartrită (cel puţin două articulaţii afectate) anemiei hemolitice).
• Pleurezie sau pericardită
• Afectare renală (prezenţa de cilindrii hematici
sau proteinurie peste 500 mg/24 ore)
• Afectare neurologică: convulsii, psihoză,
neuropatie periferică sau centrală
• Anemie hemolitică
• Leucopenie (sub 4.000/mm3) sau limfopenie
(sub 1.000/mm3)
• Trombocitopenie (sub 100.000/mm3).
Adaptat după PETRI M. et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics
Classification criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug. 64(8):2677-86.
436
1. Mihaela Bălgrădean, Rinichiul în patologia copilului, vol. I, Ed. Universitară “Carol Davila”, 2011 –
Lupusul Eritematos Sistemic. p.192-198.
2. Adrian Covic, Liviu Segall, Manual de Nefrologie, Ed. Polirom, 2007 - Lupusul Eritematos Sistemic şi
nefropatia lupică. p.133-157.
3. Eugen Ciofu, Carmen Ciofu, Esenţialul în Pediatrie, ediţia a II-a, Ed. Medicală Amaltea, 2002, Lupusul
Eritematos Sistemic. p.480-485.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al: American College of Rheumatology guidelines for
screening, treatment, and management of lupus nephritis, Arthritis Care Res 64(6):797–808, 2012.
5. Hochberg MC. Updating the American College of Reumathology revised criteria for the classification of
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 Sep. 40(9):1725.
6. Levy DM, Kamphuis S: Systemic Lupus erythematosus in children and adolescents, Pediatr Clin North Am
59(2):345–364, 2012.
7. Nelson Textbook Of Pediatrics, Twentieth Edition, 2016, Chapter 158, Systemic Lupus Erythematosus.
Rebecca E. Sadun, Stacy P. Ardoin and Laura E. Schanberg. p.1176-1180.
8. Yvonne Norton – Lupus Diagnosis and Treatment, Ed. Lupus UK 2009. p.138-150.
9. Pediatric Nephrology, Sixth Edition, 2009, Ellis D. Avner, William E. Harmon, Patrick Niaudet, Norishige
Yoshikawa. Systemic Lupus Erythematosus. p.1127-1155.
10. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, et al: Derivation and Validation of the Systemic Lupus International
Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum 64(8):2677–
2686, 2012.
11. Textbook Of Pediatric Rheumatology, 6th ed., 2011, Chapter 21, Systemic Lupus Erythematosus. Earl
Silverman and Allison Eddy. p.315-343.
12. Tullus K: New developments in the treatment of systemic lupus erythematosus, Pediatr Nephrol 27:727–
732, 2012.
437
SINDROAMELE DE IMUNODEFICIENȚĂ
Alexis Cochino, Anca Bălănescu, Sigrid Covaci
Sistemul imun (SI) este o rețea extrem de complexă de celule și molecule, al cărui mod de func-
ționare abia începem să îl descifrăm, furnizor al unei patologii extrem de diverse, de la imunode-
ficiențe primare (IDP) până la alergii, boli autoimune, boli autoinflamatorii și combinații ale acestora.
Sunt prezentate:
• principalele elemente anamnestice și clinice sugestive pentru IDP (falimentul creșterii; istoric
familial de IDP; infecții frecvente, recidivante, profunde, sau grave)
• semnele paraclinice, cu accentuarea celor ușor accesibile aproape în orice laborator
(limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie)
• managementul primar, de urgență, în cazul suspiciunii de diagnostic.
Funcția SI este de a diferenția între self (structuri proprii) și non-self (structuri străine sau structuri
proprii alterate) și de a încerca păstrarea primului prin eliminarea celui de al doilea; SI este împărțit
clasic în două componente:
1. SI nespecific:
• reacționează rapid, chiar și la primul contact
• fără recunoaşterea specifică a agresorului
• nu are memorie imunologică
• este compus din:
- bariere mecanice
- produși de secreție
- celule cu rol în fagocitoză (neutrofile, monocite-macrofage), citoliză (Natural Killer - NK),
sau producerea de citokine
- molecule (sistemul complement, C1-C9; citokine) cu rol în:
• lizarea membranelor non-self
• legarea complexelor imune
• medierea inflamației, recrutarea fagocitelor.
2. SI specific:
• reacția la primul contact este întârziată
• recunoaște specific agresorul, având o mare diversitate a receptorilor
• are memorie imunologică
• este compus din:
- limfocite (Ly):
• cu rol în:
- recunoașterea specifică a antigenelor
- producerea de citokine
- producerea de imunoglobuline (Ig) - doar LyB
- colaborarea cu celelalte celule ale SI
- amplificarea/stingerea răspunsului imun.
• LyT:
- markeri de suprafață
 comun: CD3, TCR (receptorul LyT)
 în funcție de subpopulații: CD4, CD8, CD25 etc.
438
- LyT helper, supresor, citotoxic, reglator

• LyB
- markeri de suprafață: CD19, BCR (receptorul LyB)
- imunoglobuline (Ig)
• marcare patogeni
• blocare adeziune
• activare specifică a sistemului imun nespecific (complement, NK) → citoliză
bacterii și celule infectate viral
• IgD
- <1% Ig serice
- rol de receptor pentru Ag la suprafața membranei LyB naive
• IgM
- Ig cu cea mai mare moleculă
- principala Ig a RI primar
- cea mai puternică acțiune de activare a căii clasice a complementului
- rol de receptor pentru Ag la suprafața membranei LyB naive
• IgG
- clasa dominantă; durata de viață până la 3 săptămâni
- 4 subtipuri (IgG1-IgG4)
- sectorul intra- și extravascular
- singura Ig care poate traversa placenta
- activarea complementului, funcții antitoxice și de opsonizare
• IgA
- IgA1 și IgA2
- prezente în ser și în diferite secreții
- rol în imunitatea locală
- eliminarea agresorului fără activarea complementului
- cea mai mare producție de Ig/timp
• IgE
- pot declanșa răspuns de tip reagenic
- concentrația plasmatică crește în caz de infecții parazitare, fungice, virale.
În cursul răspunsului imun, componentele SI colaborează, atât în faza de recunoaștere a
patogenului și amplificare, cât și în cea de stingere. Astfel, lipsa sau funcționarea inadecvată a unuia
dintre elementele SI poate duce și la afectarea celorlalte, cu scăderea (loss-of-function) sau creșterea
funcției (gain-of-function) și producerea de boli imunodeficitare, dar și autoimune.
Imunodeficiențele pot să fie:
• primare (IDP), atunci când sunt consecința unor mutații genetice
- cu afectarea SI specific umoral (LyB-imunoglobuline)
- cu afectarea SI specific celular (LyT)
- cu afectarea fagocitozei
- cu afectarea sistemului complement.
• secundare, atunci când sunt consecința unor:
- infecții virale: HIV, rujeola, varicela, gripa
- deficite nutriționale cantitative (malnutriție protein-energetică) sau calitative (zinc;
vitamine A, D, B12)
- hemopatii maligne (leucemii, limfoame).
IDP sunt boli rare, secundare unor mutații genetice moștenite sau apărute de novo. Aceste mutații
interesează de obicei gene al căror produs este un receptor de suprafață sau o interleukină, cu afectarea
439
dezvoltării sau doar a funcției unei celule din SI. Cunoașterea defectului genetic este important, atât
pentru evaluarea prognosticului cazului (fără tratament, respectiv cu diverse metode de tratament), cât
și pentru sfatul genetic (diagnostic prenatal, prin căutarea mutației respective în celulele embrionare,
după amniocenteză/puncție de vilozități coriale).
Elemente sugestive pentru o IDP sunt:
A. anamnestic:
• infecții repetate, severe, prelungite, cu germeni neobișnuiți
• falimentul creșterii
• nevoia de tratament antibiotic pentru eliminarea infecțiilor
• sepsis + hepatită + coagulopatie asociată mononucleozei infecţioase (defecte de NK)
• convulsii neonatale (hipocalcemice) + malformații congenitale de cord (MCC)
• istoric familial de IDP (sau de posibilă IDP).
B. clinic:
• falimentul creșterii
• amigdale hipo-/atrofice (la un copil cu infecții frecvente!)
• ganglioni limfatici nepalpabili
• semne clinice de otită/sinuzită/pneumonie, în special pentru defectele de LyB
• stomatită, gingivită, eroziuni dentare, pentru defectele de neutrofil
• molluscum/veruci extinse, candidoză orală persistentă, pentru defectele de LyT
• asocieri sindromatice
- cutaneo-mucoase (peteșii, albinism, dermatită, telangiectazii)
- neurologice (ataxie, alte deficiențe cu evoluție progresivă).
- sufluri/cianoză (MCC).
C. biologic
• evaluarea imunologică avansată a tuturor copiilor cu infecții recurente nu este fezabilă
• anamneză + examinarea clinică = punct de plecare
• evaluare screening (N.B. valori normale pe vârste!)
 hemograma
• limfopenie
- < 3000/ul la sugar
- < 1500/μl după 1 an
• neutropenie
- <1500/μl.
• neutrofilie constantă în defecte de adeziune leucocitară (LAD).
 imunograma (IgM, IgG, IgA, IgE)
• IgG scăzut
• IgA, IgM, IgE pot să fie ↑ / N / ↓.
D. imagistic
• lipsa timusului pe Rx, ECO, CT
• malformații de cord.
Atitudinea imediată în fața unui pacient cu suspiciune de IDP:
• izolare de protecție strictă (descrisă mai jos)
• recunoașterea promptă și tratamentul agresiv al infecțiilor, cu obținerea de culturi și inițiere
tratament empiric
• interzicere vaccinuri vii (BCG, OPV, ROR, VZV etc.)
440
• administrare (la nevoie) doar de produse de sânge iradiate (pentru prevenirea unei reacții
grefă-contra-gazdă, produsă de leucocitele din produsele de sânge neiradiate) și de la
donatori fără CMV (pentru prevenirea unui sepsis cu CMV, posibil letal)
• efectuare hemogramă și imunogramă (IgM, IgA, IgG)
• stocare la congelator de ser centrifugat (minim 2 ml, înaintea administrării de Ig)
• recoltare sânge pe EDTA sau culturi de fibroblaști (pentru extracție ADN, la cazurile
grave)
• administrare Ig i.v. 0,4-0,5 g/kg (la cazurile grave)
• contactare centru regional
- INSMC „Alessandrescu-Rusescu”, București
- Sp.Cl. „Louis Țurcanu”, Timișoara
- Sp.Cl. „Sf.Maria”, Iași
- Sp.Cl. Județean Mureș, Tg. Mureș.
Sunt prezentate în continuare principalele tipuri de IDP, caracteristicile lor principale și exemple
de boli.
A. IDP cu deficit de anticorpi

Reprezintă majoritatea IDP (> 50%), afectează numărul sau funcția LyB (şi producția de Ig),
asociază risc crescut față de infecțiile controlate de către SI specific umoral (bacterii capsulate,
enterovirusuri, Giardia, H. pylori), precum și de boli autoimune.
Cele mai frecvente forme sunt deficitul selectiv de IgA (DSIgA), hipogamaglobulinemia
tranzitorie a primei copilării, imunodeficiența comună variabilă (CVID) și agamaglobulinemia X-
linkată (boala Bruton).
Fără tratament, apar leziuni ireversibile, în special pulmonare - bronșiectazii, cu evoluție spre
insuficienţă respiratorie cronică, cord pulmonar cronic și deces, în 2-4 decade (în funcție de
severitate). Cu tratament, prognosticul este de obicei bun, speranța de viață și calitatea vieții nefiind
mult diferite de cele ale populației generale.
1. DSIgA:
• prevalența 1:800 - 1:400
• infecții gastrointestinale, respiratorii, genitourinare
• majoritatea asimptomatici
• IgG și IgM normale, inclusiv anticorpi vaccinali
• asociere frecventă cu celiachia
• nu necesită tratament de substituție cu Ig
- poate chiar asocia risc de reacții anafilactice în cazul administrării de produse care
conțin IgA
• poate evolua spre CVID.
2. hipogamaglobulinemia tranzitorie a primei copilării:
• varianta simptomatică a normalului, cu maturarea întârziată a SI
• IgG scăzut după vârsta de 6 luni
• IgA normal, IgM variabil
• izohemaglutinine și anticorpi vaccinali normali
• risc crescut de otită și sinuzită
• dacă infecțiile sunt semnificative, poate necesita tratament de substituție cu Ig, până la
rezolvare (de obicei până la vârsta de 4 ani).
441
3. CVID:
• infecții sinopulmonare
• debut la 15 - 35 ani; M:F = 1
• IgG scăzut; anticorpi vaccinali scăzuți
• niveluri variabile de IgM și IgA
• risc crescut de boli autoimune și malignități
• LB normale fenotipic (în majoritatea cazurilor)
• tratament:
- substituție cu Ig
- imunosupresoare în cazul asocierii de boli autoimune
- chimioterapie pentru formele cu limfoproliferare
- transplant de măduvă osoasă hematogenă (TMO) sau celule stem hematopoietice
(TCSH).
4. XLA (agamaglobulinemia X-linkată, boala Bruton):
• AHC de probleme asemănătoare la unchii, nepoții și verișorii pe linie maternă
• debut după 6 - 9 luni
• infecții recurente cu pneumococ, H.influenzae, Giardia
• amigdale hipo- / atrofice, ganglioni limfatici nepalpabili
• niveluri IgG, IgA, IgM, IgE cu >2SD sub valorile normale
• număr scăzut de LyB (CD19)
• defect în gena Btk (Bruton tyrosine kinase)
• tratament:
- substituție cu Ig
- imunosupresoare pentru boli autoimune asociate (artrită, citopenii).
5. Sindromul hiper imunoglobulinei M (HIGM):
• switch-ul izotipic (trecerea de la sinteza de IgM la cea de IgG, IgA, IgE) este rezultatul
colaborării LyT - LyB
• efectele afectării switch-ului izotipic:
- SI va continua să producă IgM, cu afinitate mai mică și efecte pro-inflamatorii mai
mari decât IgG
- nu se vor genera LyB cu memorie.
• majoritatea HIGM este X-linkat și reprezintă o IDP combinată, deoarece proteina
afectată (CD40L) este un co-receptor al LyT; există și forme autosomal recesive
(CD40), care afectează aproape exclusiv funcția LyB
• IgG și IgA scăzute
• IgM normal sau crescut
• manifestări clinice caracteristice defectelor de anticorpi și ,în forma X-linkată, și
defectelor de LyT
• tratament:
- substituția cu Ig este de obicei suficientă
- TMO/TCSH în formele severe (X-linkate).
6. Alte defecte (expresie fenotipică asemănătoare DSIgA/ CVID/XLA):
• deficit de subclase de IgG
• deficit de anticorpi specifici
• deficit de lanțuri de imunoglobuline.
442
B. IDP celulare
Reprezintă aproximativ 20-30% din IDP și afectează predominant dezvoltarea sau funcția LyT, cu
posibila afectare secundară a numărului sau funcției celorlalte celule ale SI. Asociază vulnerabilitate
față de toți agenții infecțioși (bacterii, virusuri, fungi, paraziți), precum și boli autoimune (citopenii,
tiroidită, diabet tip 1, artrită, vitiligo, etc.) și maligne (leucemii, limfoame, mai rar tumori solide).
Forma majoră, imunodeficiența combinată severă (SCID), are un prognostic mult mai rezervat, în
majoritatea cazurilor speranța de viață nedepășind 1-2 ani; totuși, în ultimii ani au fost comunicate tot
mai multe cazuri aparținând unor forme parțiale (leaky SCID), a căror speranță de viață este mai mare
(1 – 2 - 3 decade), dar cu afectarea severă a calității vieții, legată de nevoia frecventă de spitalizare și
tratamente agresive.
Având în vedere prognosticul și posibilitatea ca mutațiile să fie moștenite de la părinți, în aceste
forme de IDP diagnosticul genetic este deosebit de important, mai ales pentru sarcinile ulterioare, fiind
vorba despre familii care probabil că vor mai dori copii și care au pierdut deja unul (sau mai mulți!).
De aceea, chiar în situația în care pacientul cu suspiciune de IDP pare că este extrem de grav și nu are
șanse de a supraviețui sau mai ales în aceste cazuri, sunt indicate fără întârziere recoltarea de sânge pe
EDTA sau efectuarea de culturi de fibroblaști, pentru extragerea de ADN, în vederea stabilirii unui
diagnostic molecular, cu oferirea șansei la diagnostic prenatal la sarcinile următoare.
Aproximativ jumătate dintre cazuri este reprezentată de SCID X-linkată, prin mutații ale lanțului
comun gamma al receptorului interleukinei-2 (IL2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21. Alte forme mai
rare de boală sunt cele prin afectarea Jak3 (o tirozin kinază implicată ca mesager secund pe calea
acelorași interleukine), a complexului CD3 / TCR, a aparatului enzimatic implicat în obținerea
diversității TCR (RAG1/2), a aparatului enzimatic de reparare a rupturilor ADN (Artemis, Cernunnos,
Ataxie-telangiectazie) care asociază, pe lângă IDP, și vulnerabilitate față de radiațiile ionizante, sau a
căilor metabolice de recuperare a nucleotidelor (ADA, PNP). Imunofenotipic, acestea sunt împărțite în
T-B+ (X-SCID, Jak3, CD3/TCR) și T-B- (RAG1/2, Artemis, ADA, PNP).
În prezent, singurul tratament curativ este TMO sau TCSH. Chiar și în centrele performante,
această metodă este asociată cu un risc de mortalitate de 10-15%; dintre supraviețuitori, 80-90% sunt
„vindecați” imunologic (funcția noului SI transplantat este suficientă pentru protecție). Până la
transplant și ulterior, până la reconstituirea imună, managementul este complex, incluzând:
• izolare de protecție strictă
- spitalizare în rezerve/izolare la domiciliu
- spălat pe mâini cu apă și săpun
- purtare de mască, mănuși, halat de unică folosință
- igienă strictă.
• recunoașterea promptă și tratamentul agresiv al infecțiilor, cu obținerea de culturi și iniţiere de
tratament empiric
• interzicere vaccinuri vii (BCG, OPV, ROR, VZV, etc.)
• administrare (la nevoie) doar de produse de sânge iradiate și de la donatori fără CMV
• substituție cu Ig
• profilaxie pentru infecții cu bacterii (amoxicilină, azitromicină, cotrimoxazol), virusuri
(aciclovir), fungi (azoli), Pn. jirovecii (cotrimoxazol), micobacterii (HIN).
C. IDP prin defecte neutrofilice

Defectele neutrofilelor sunt de trei feluri: de număr (neutropenie congenitală/ciclică), de funcție a
adeziunii (defecte ale adeziunii leucocitare - LAD) și ale bactericidiei (boala granulomatoasă cronică -
BGC); ele se manifestă sub formă de infecții severe apărute încă din primul an de viață, cu bacterii în
neutropenii congenitale și LAD, și cu bacterii (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Serratia
marcescens, Nocardia; micobacterii) și fungi (Aspergillus) în BGC. Aceste infecții sunt reprezentate de
stomatită, gingivită, afte, ulcerații, abcese, omfalită (alături de detașarea tardivă a bontului ombilical în
443
LAD), BCG-ită localizată, osteomielită, pneumonie, otită. În cazul defectelor de funcție bactericidă
(BGC), la acestea se asociază în mod caracteristic și formarea de granuloame, cu probleme mecanice de
tip obstructiv (tract respirator, digestiv, urinar) sau restrictiv (tract respirator), iar uneori și boli autoimune.
Numărul de neutrofile este sever scăzut în neutropenii (sub 500/μl), mult crescut în LAD și normal
în BGC. Nivelul imunoglobulinelor poate să fie crescut.
Modul de transmitere poate fi autosomal dominant sau recesiv sau X-linkat (majoritatea cazurilor
de BGC).
Pe lângă hemogramă (care trebuie efectuată bisăptămânal timp de 6 săptămâni), alte investigații
utile sunt cele privind funcția oxidativă a neutrofilelor, respectiv testul nitrobluetetrazolium (NBT) și
phagoburst (prin citometrie de flux – flow cytometry).
Tratamentul defectelor neutrofilice cuprinde:
• neutropenii congenitale: G-CSF, antibiotice (curativ/profilactic), TMO/TCSH
• LAD: antibiotice (curativ/profilactic), TMO/TCSH
• BGC: antibiotice și antifungice (curativ/profilactic), antituberculoase (curativ; active și pe M.
bovis), IFN-g, TMO/TCSH.
D. IDP prin defecte ale sistemului complement

Sunt boli foarte rare și reprezintă sub 1% din IDP; o excepție o reprezintă deficitul de mannan
binding lectin (MBL), care apare în forma homozigotă (<100 ng/ml) la 3-5% din populație și în forma
heterozigotă (100-400 ng/ml) la până la 30% din populație. În forma heterozigotă pare că reprezintă
mai degrabă un avantaj (posibil față de boli autoimune, conform unor autori) și chiar și în forma
homozigotă pare să fie în general asimptomatic, cu excepția cazurilor în care se asociază cu alte
imunodeficiențe primare (DSIgA, de exemplu) sau secundare (chimio- / radio-terapie, infecție HIV).
Alte defecte ale sistemului complement implică:
- complexul de atac membranar (C5-C9) - cu vulnerabilitate față de Neisserii (meningită cu N.
meningitidis, artrită septică cu N. gonorrhoeae)
- calea clasică (C1, C4, și C2) - asociate cu boli autoimune
- C3 - asociat cu risc de sepsis sever, în special cu Gram negativi
- C1 inhibitor - asociat cu angioedem ereditar.
Tratamente specifice utilizate în managementul cazurilor de IDP sunt substituția cu imunoglobuline,

substituția cu citokine, substituția enzimatică și transplantul de maduvă osoasă hematogenă (TMO) sau
de celule stem hematopoietice (TCSH). Acestea sunt expuse pe scurt în continuare. O altă metodă de
tratament curativ - terapia genică, utilizată cu succes la un număr mic de cazuri - este în curs de căutare a
unui nou fel de vectori pentru inserția variantei „corecte” a genei afectate, deoarece vectorii utilizați
(retrovirusuri) au dus la o parte dintre pacienți la declanșarea de boli maligne (leucemie).
A. Tratamentul de substituție cu imunoglobuline (Ig)

În IDP cu deficit de anticorpi și în IDP celulare, precum și în primele luni post TMO/TCSH,
administrarea periodică de Ig oferă protecție eficientă față de o parte dintre infecțiile caracteristice.
Imunoglobulinele pot fi utilizate și în ID secundare (SIDA, LLC, terapie biologică cu rituximab).
Imunoglobulinele provin din plasma donatorilor, eficiența lor depinzând astfel de experiența lor
imunologică și de similitudinea mediului microbian la care sunt expuși donatorii, respectiv primitorul
(pacientul cu IDP). Produsele disponibile pe piață conțin aproape exclusiv IgG și pot fi administrate pe
cale i.v. (o dată la ~3 săptămâni) sau s.c. (1-2 doze pe săptămână). Calea s.c. este preferată de
adolescenți și adulți, pentru a evita prezența lunară la spital, cu pierderea de zile de școală sau muncă.
La copiii mai mici, necesitatea utilizării a 2 - 4 ace pe săptămână poate să ducă la o complianță redusă.
Eficiența terapiei de substituție se apreciază pe baza absenței infecțiilor grave (din spectrul celor
prevenibile/controlabile de Ig) și a nivelului minim al IgG (trough level; concentrația de imediat
444
înaintea dozei următoare), care trebuie menținut peste 600 mg/dl (chiar peste 800-1000 mg/dl la cei cu
bronșiectazii).
Administrarea se face la temperatura corpului, cu evitarea agitării sau a formării de spumă,
respectând viteza de perfuzie precizată în prospect. Premedicația nu este necesară.
Reacțiile adverse frecvent întâlnite (mai ales în cazul nerespectării dozelor/ritmului de adminis-
trare) sunt: febra, frisoane, cefalee, amețeli, vărsături, artralgii, dureri toracice, hipotensiune arterială.
În majoritatea cazurilor, reducerea ritmului sau oprirea tranzitorie a perfuziei sunt suficiente pentru
dispariția acestor efecte adverse și permit reluarea administrării. Reacțiile adverse rare, dar grave (care
impun oprirea perfuziei și contraindică reluarea ei) sunt reacțiile sistemice de hipersensibilitate,
necroza tubulară acută, edemul pulmonar necardiogen.
B. Terapia de substituție cu citokine

Aceasta metodă este utilizată în BGC (unde se folosește IFN-gama) și în neutropenia severă con-
genitală (unde se folosește GM-SCF, G-CSF). Problemele sunt prețul mare al acestor medicamente,
lipsa periodică din farmacii și, mai ales, patologia asociată (limfohistiocitoză la IFN, leucemie la
GM/G-CSF).
C. Terapia de substituție enzimatică

A fost concepută pentru tratamentul IDP cu defecte enzimatice unice (adenozin deaminaza - ADA;
purin nucleotid fosforilază - PNP) manifestate cu tablou de SCID, la pacienții la care nu se găsește
donator compatibil. Se bazează pe administrarea periodică a enzimei absente, legată de o moleculă cu
GM mare (PEG, pentru a crește T 1/2). În prezent este fezabilă doar în deficitul de ADA.
D. Transplantul de măduvă osoasă hematogenă (TMO) sau de celule stem hematopoietice

(TCSH)
Reprezintă în prezent singura metodă de tratament curativ. Poate fi aplicată în SCID, Sindrom
Wiskott-Aldrich, BGC, LAD, Sindrom Job etc. Este obligatorie prezența unui timus funcțional pentru
reușita metodei. Chiar și în centrele cele mai performante, are o mortalitate de peste 10%, care trebuie
cântărită în raport cu mortalitatea bolii de bază (tipul respectiv de IDP). În România există centre
pediatrice de TMO/TCSH la Timișoara (Spitalul Clinic „Louis Țurcanu”) și București (Institutul
Clinic Fundeni).
Principalele probleme organizatorice sunt numărul mic de donatori și numărul mic de centre și
specialiști, iar principalele probleme medicale sunt vulnerabilitatea infecțioasă foarte mare din primele
luni post transplant și reacția grefă-contra-gazdă (graft-versus-host disease; GvHD).
Imunodeficienţe secundare/dobândite - Infecţia HIV/SIDA
Infecţia HIV/SIDA este cea mai cunoscută cauză de imunodeficienţă dobândită şi este o problemă
majoră de sănătate publică la nivel global. Aceasta este cauzată de infectarea LyT CD4+, macrofagelor
şi celulelor dendritice cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), un Lentivirus (Retrovirus) ARN cu
transmitere strict interumană, pe cale orizontală (sexuală sau parenterală), ori verticală (de la mama
infectată la făt).
Infecţia HIV în cadrul populaţiei pediatrice prezintă câteva particularităţi legate de:
• transmitere - în majoritatea cazurilor fiind verticală. Copiii la risc sunt cei proveniţi din mame
HIV +, infectarea având loc în timpul travaliului. Prevenţia transmiterii verticale poate fi
făcută prin tratament antiretroviral antenatal, perinatal şi postnatal, prin promovarea naşterii
exclusiv prin operaţie cezariană şi prin evitarea alăptării. Altă cale de transmitere este cea
orizontală (contact cu sânge sau alte secreții infectate), care poate fi prevenită prin testarea
donatorilor de sânge, sterilizarea instrumentarului chirurgical, folosirea seringilor și acelor de
unică folosință, folosirea prezervativelor etc.)
445
• diagnostic (ineficienţa diagnosticului serologic la copilul sub 18 luni),

• evoluţie (mai severă decât cea a adultului).
Tuturor acestor particularităţi anterior enumerate li se adaugă şi particularitatea epidemiologică
locală legată de faptul că populaţia de copii români infectaţi HIV pe cale parenterală la sfârşitul anilor
’80 - începutul anilor ’90 a ajuns acum la vârsta reproducerii, având la rândul lor copii care au fost
expuşi de aceasta dată perinatal HIV. Părinţii, supravieţuitori de lungă durată ai infecţiei HIV, sunt o
populaţie supusă la numeroase scheme de tratament, cu probleme de aderenţă şi integrare socială care
se răsfrâng şi asupra copiilor.
Din punct de vedere clinic, infecţia HIV la copil este caracterizată în linii largi de următoarele
elemente:
• infecţia acută are perioadă scurtă şi puţine / niciun semn clinic
• afectarea gastrointestinală: diaree cronică şi falimentul creşterii
• afectare SNC: întârziere în dezvoltarea neuropsihomotorie, paralizie cerebrală
• afectare pulmonară cu tuse, hipoxemie şi infiltrate nodulare pulmonare vizibile radiologic
• limfadenopatie generalizată şi hepatosplenomegalie
• infecţii recurente (virale, bacteriene, fungice, parazitare) de amploare mare (sino-bronşice,
sfera ORL, ITU, sepsis, meningită, infecţii cutanate) cu germeni obişnuiţi sau oportunişti
(Pneumocystis jirovecii (carinii), Candida, herpes virus, virusul varicelo-zosterian,
Mycobacterii atipice)
• Infecţia HIV evoluează în mai multe stadii de gravitate progresivă pe măsura scăderii
numărului de Ly CD4+. Ultimul stadiu este SIDA – progresia în acest stadiu fiind marcată de
apariţia semnelor „definitorii pentru SIDA”: Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (carinii),
esofagita candidozică şi Pneumonita interstițială limfocitară.
În general diagnosticul infecţiei HIV poate fi pus prin teste serologice sau prin teste care
evidenţiază direct prezenţa virusului, însă diagnosticul infecţiei HIV prezintă câteva particularităţi în
cazul copilul sub 18-24 luni, expus perinatal HIV.
Testarea serologică presupune dozarea anticorpilor (Ac) anti HIV şi este măsura răspunsului imun
specific. Particular la sugar este faptul că acesta poate dezvolta răspuns imun specific abia la vârsta de
4-6 luni. Totodată în cazul copiilor expuşi perinatal HIV aceştia pot avea până la vârsta de 18 – 24 de
luni anticorpi (Ac) materni circulanţi transmişi transplacentar şi care pot pozitiva testele serologice
fără ca ei să fie efectiv infectaţi. Majoritatea copiilor fac seroreversia în jurul varstei de 15 luni, însă
există şi seroreverteri lenţi (la care testele serologice se negativează după vârsta de 18 luni, dar sub
vârsta de 24 luni). Din motivele anterior meţionate se recomandă, în locul testării serologice, testarea
virologică (PCR) care detectează direct acizii nucleici virali în cazul oricărui copil cu vârsta sub 18
luni expus perinatal HIV. Astfel, aceşti copii proveniţi din mame HIV + vor fi testaţi (opţional la naş-
tere şi obligatoriu la vârsta de 14-21 zile, apoi retestaţi la vârsta de 1-2 luni (preferabil la 2-4 săptă-
mâni de la oprirea profilaxiei antiretrovirale), apoi la vârsta de 4- 6 luni. Orice test virologic trebuie să
fie confirmat imediat prin repetarea analizei, după recoltarea unui nou specimen de probă biologică.
Excluderea definitivă a diagnosticului de HIV la sugarul nealimentat la sân se bazează pe
minimum 2 teste virologice negative, dintre care o testare să fie făcută după vârsta de 1 lună şi alta
după vârsta de 4 luni SAU prin obţinerea a 2 teste serologice HIV negative din specimene recoltate la
o vârstă mai mare de 6 luni.
Testarea HIV în scop diagnostic în cazul copiilor peste 24 luni sau în cazul celor care nu au fost
expuşi perinatal HIV se face serologic prin dozarea Ac anti HIV, însă inclusiv în acest caz, cănd se
suspectează infecţie acută, fereastra imunologică, sunt necesare teste adiţionale bazate pe testarea
acizilor nucleici virali (PCR). Orice testare serologică pozitivă trebuie să fie confirmată prin Western
Blot/IFA.
446
Profilaxie medicamentoasă şi tratament:

• Toţi nou-născuţii expuşi perinatal HIV vor primi profilaxie cu Zidovudină timp de 4-6
săptămâni. Aceasta va fi iniţiată în primele 6-12 ore de viaţă.
• Toţi nou-născuţii expuşi perinatal HIV vor primi profilaxie împotriva infecţiei cu
Pneumocystis jiroveci (carinii) la vârsta de 4-6 săptămâni, până la infirmarea diagnosticului de
infecţie HIV.
• Se vor evita vaccinurile cu virus viu atenuat.
• Se va iniţia schema de terapie antiretrovirală imediat ce este confirmat diagnosticul de infecţie
HIV.
• Copilul va fi inclus într-o reţea de supraveghere naţională compusă dintr-o echipă
multidisciplinară formată din medic de boli infecţioase, pediatru, asistent social, psiholog
pentru a primi atât îngrijirea medicală necesară, cât şi sprijin psihologic şi social.
Prognosticul actual al infecției HIV/SIDA la copii este mult mai bun decât cel din perioada
„epidemiei” din anii ’80-’90, datorită diagnosticului mult mai precoce (grație metodelor moderne și
gradului mai mare de conștientizare a existenței acestei boli), accesului la medicație antiretrovirală și
antibiotică modernă, precum și metodelor suplimentare de tratament (de la nutriție, până la terapie
intensivă). Acest progres vine însă cu prețul lui, acela al apariției unei importante populații adulte
infectată HIV (copiii din decadele trecute) care, ajungând la vârstă activă sexual, pe lângă riscul
trasmiterii orizontale și în lipsa unei complianțe adecvate, ar putea duce la apariția unei noi generații
(un nou “val”) de copii infectați HIV, de data aceasta vertical.
1. Rezaei N, Aghmamohammadi A, Notarangelo L.D. (Eds.) - Primary Immunodeficiency Diseases:
Definition, Diagnosis, and Management, Springer Berlin Heidelberg, 2008, 1-329.
2. Tasker RC, McClure R, Acerini CL - Oxford Handbook of Paediatrics 2nd Edition, Oxford University
Press, 2013:726.
3. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection
https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/2/pediatric-arv-guidelines/55/diagnosis-of-hiv-infection-in-infants-
and-children - accesat în data de 25.07.2016.
447
Capitolul 13.
MEDICINA ADOLESCENTULUI
OBEZITATEA LA COPIL
Alina Popp, Cosmina Cristea, Iustina Stan
TULBURĂRILE DE COMPORTAMENT
COPILUL ABUZAT
CURS DE PEDIATRIE PENTRU STUDENȚI – VOLUMUL II
OBEZITATEA LA COPIL
Obezitatea presupune acumularea excesivă de țesut adipos și se manifestă în principal prin

creșterea greutății raportat la normalul pentru vârsta și înălțimea copilului.
Încadrare diagnostică
Caracterul de afecțiune cronică și implicațiile pe care obezitatea le presupune în evoluția ulterioară
a copilului și a viitorului adult, impune identificarea precoce a copiilor supraponderali și obezi.
Maniera de identificare clinică este ușor accesibilă în urma evaluărilor de rutină ale indicilor
antropometrici clasici (greutate și talie) și a parametrilor derivați din aceștia (indicele de masă
corporală, IMC=kg/m2). Valorile măsurătorilor realizate sunt comparate cu standardele de creștere și
referințele disponibile aferente vârstei și sexului copilului exprimate în percentile (P).
Copilul supraponderal și obez. În recomandările actuale ale societăților academice de profil,
termenii supraponderal și obez se folosesc pentru copilul cu P85 ≤ IMC ≤ P95 și respectiv IMC > P95
corespunzătoare pentru vârstă și sex.1 Pentru aprecierea completă a tipului de obezitate și a formulării
unui plan terapeutic adaptat, fiecare copil cu IMC > P85 va fi evaluat pentru existența semnelor
sugestive pentru un sindrom genetic (ca posibilă cauză asociată ce ar putea întreține obezitatea), pentru
concordanța cu viteza de creștere staturală și cu stadiul pubertar. Acestor evaluări li se pot adăuga
măsurarea pliului tricipital și indicele talie: înălțime, folosite în principal cu intenția de a aprecia riscul
pentru hipertensiunea arterială.1,2 O metaanaliză recentă asupra studiilor cu privire la capacitatea de
predicție a indicelui talie: înălțime pentru riscurile cardiovasculare asociate obezității concluzionează
că folosirea acestui tip de măsurătoare facilitează identificarea copiilor cu risc cardiovascular.3
Copilul cu obezitate severă. Pentru definirea obezității severe au fost propuse mai multe metode,
fiecare cu limitările proprii; în prezent se consideră că măsurătorile asociate evaluării IMC (pliul
cutanat, circumferința abdominală și raportul talie:înălțime) nu sunt buni indicatori pentru obezitatea
severă, fiind limitate în special de lipsa de standardizare pentru acest tip de obezitate; de aceea
recomandarea actuală pentru definirea obezității severe este limită IMC ≥ 35kg/m2 sau IMC > 120%
față de P95 corespunzătoare pentru vârstă și sex.4
Epidemiologie
Prevalența copilului supraponderal și obez variază între continente și între țări ale aceluiași
continent. Pentru țara noastră, datele epidemiologice publicate cu privire la copiii supraponderali și
obezi cu vârsta de 4 ani raportează o prevalență de 11,8% pentru anul 2004.5 În ce privește vârsta
școlară, prevalența copilului supraponderal este apreciată ca fiind 25% în analiza anilor 2006-2015.6
Cauze
În cele mai multe cazuri obezitatea este consecința interacției între aportul nutrițional și activitatea
fizică. Obezitatea și chiar supraponderalitatea în perioada copilăriei mici sunt considerate a fi
predictive pentru obezitatea din perioada adolescenței și a vârstei de adult.7
Investigații și consulturi interdisciplinare
Investigațiile vizează evaluarea apariției și severității complicațiilor: glicemie à jeun și curba
toleranței la glucoză, colesterol total și fracții (HDL, LDL), trigliceride, lipide totale, enzime hepatice
(TGO, TGP, GGT) și măsurarea presiunii arteriale. Investigațiile care vizează evaluarea cauzelor
endogene ale obezității, teste genetice, dozări hormonale, sunt rezervate indicației medicului
genetician și/sau endocrinolog pentru copilul a cărui creștere în înălțime este încetinită în relație cu
450
Capitolul 13. Medicina adolescentului
normalul pentru vârstă și sex și/sau pentru copilul la care se observă întârziere în dezvoltarea
neurologică și/sau neuropsihică.1
Tratamentul copilului supraponderal și/sau obez
Identificarea precoce a unui IMC crescut presupune, după infirmarea unor cauze endogene
(endocrine și/sau genetice) evaluarea imediată a tipului de alimentație și a nivelului de activitate fizică
a copilului. Tratamentul obezității la copil, deși urmărește principii general valabile, este ideal a fi
adaptat situației particulare a fiecărui copil și depinde, în mare măsură, de prezența complicațiilor și de
contextul familial. Unul dintre principiile general valabile și absolut necesare în abordarea oricărui
copil cu obezitate, constă în necesitatea evaluării și modificării, acolo unde este cazul, a stilului de
viață al întregii familii.1 Planul de abordare a copilului supraponderal sau obez începe prin evaluarea
alimentației, a gradului de activitate fizică și a programului zilnic al copilului, incluzând împărțirea
timpului, orele petrecute la școală și acasă, inclusiv timpul petrecut în fața ecranului. Evaluarea
alimentației se realizează prin anchete alimentare care vizează calitatea și cantitatea ingestiei, felul în
care sunt distribuite mesele, locul unde se desfășoară actul alimentar al copilului, tipul de procesare a
alimentelor, toate acestea încadrate în obiceiurile alimentare și atitudinea pe care familia o are asupra
alimentației în general. Evaluarea activității fizice are în vedere durata, intensitatea, frecvența și locul
în care se desfășoară activitatea fizică declarată, precum și atitudinea pe care familia o are cu privire la
exercițiul fizic.
Indicațiile terapeutice țintesc alături de terapia comportamentală, corectarea tipului de alimentație
și adaptarea ei la tipul de activitate fizică pe care copilul îl poate realiza în funcție de vârsta, greutatea
de la care se pornește și nu în ultimul rând de preferințele copilului și ale familiei. Recomandările care
vizează alimentația pornesc de la principiul orarului regulat al meselor, reducerea porțiilor și
excluderea alimentelor cu nivel energetic crescut și calitate nutrițională mediocră, așa cum sunt, de
exemplu, alimentele în compoziția cărora balanța nutrițională este înclinată cert către cantitatea de
carbohidrați cu absorbție rapidă și a grăsimilor saturate în defavoarea conținutului proteic. Activitatea
fizică recomandată este de 1 oră în rutina zilnică a unui sport de intensitate medie (mers pe jos, mers
pe bicicletă, dans, înot), iar timpul acceptat a fi petrecut zilnic în fața ecranului (televizor și/sau
computer) este de până la o oră.1,8
Medicația. Terapia farmacologică și chirurgia bariatrică (proceduri chirugicale de întrerupere a
continuității tractului digestiv) sunt rezervate adolescenților (vârsta >12 ani) cu obezitate severă
rezistentă, dar sunt limitate din perspectiva datelor existente asupra siguranței, tolerabilității și
eficacității. Chirurgia bariatrică pare a fi totuși cea mai eficientă metodă pentru menținerea efectelor pe
termen lung pentru adolescenții cu IMC>50kg/m2, fiind însă condiționată de statusul psihologic al
pacientului și familiei și de accesul la echipe multidisciplinare ultraspecializate pentru alegerea
momentului operator optim și diminuarea riscurilor aferente.4
Complicații
Acumularea excesivă de grăsime conduce la modificări de ansamblu ale proceselor metabolice
având drept consecințe directe: a) dislipidemii, ateroscleroză precoce cu hipertensiune arterială
consecutivă; b) scăderea toleranței la glucoză, rezistență la insulină cu evoluție către diabet zaharat tip
II; c) modificări osteoarticulare (scolioză, osteoartrită, genum valgum); d) acumularea excesivă de
grăsime la nivel hepatic (steatoză hepatică non-alcoolică), cu potențială evoluție către steatohepatită,
fibroză și ciroză hepatică și risc crescut de adenocarcinom hepatic; e) tulburări ale homeostaziei
hormonale cu hiperinsulinism, hiperandrogenism și creșterea riscului pentru sindromul de ovar
polichistic.1,9,10,11
Măsuri preventive
Prevenția este intervenția majoră și singura care poate scădea frecvența complicațiilor aferente
obezității, întrucât rezultatele obținute în urma diferitelor intervenții cu scop terapeutic s-au dovedit a
fi, în cele mai multe cazuri mediocre și nesustenabile.12
451
În ansamblu, în literatura de specialitate se notează nevoia mai multor studii randomizate pentru
populația pediatrică cu privire la eficiența diferitelor tipuri de intervenții preventive și terapeutice.13
Programele educaționale la nivel comunitar și individual care vizează menținerea alăptării până la cel
puțin 6 luni și constanța activității fizice zilnice ca stil de viață al familiilor și în consecință al copiilor,
precum și reglementările care vizează diminuarea accesului facil al copiilor, în perioada în care se află
în afara supravegherii familiei (la școală și / sau în cursul altor activități extrașcolare), la alimente cu
valoare energetică mare, bogate în carbohidrați cu absorbție rapidă și grăsimi saturate. Vârsta cuprinsă
între 7 și 13 ani este considerată critică pentru intervențiile preventive împotriva depășirii greutății și a
evoluției către obezitate la vârsta de adult.14
Bibliografie
1. August GP, Caprio S, Fennoy I, et al. Endocrine Society. Prevention and treatment of pediatric obesity: an
Endocrine Society clinical practice guideline based on expert opinion. J ClinEndocrinolMetab 2008;
93:4576–99.
2. Lurbe E, Alvarez V, Redon J, et al.Obesity, body fat distribution, and ambulatory blood pressure in children
and adolescents. J ClinHypertens (Greenwich) 2001; 3:362–7.
3. Lo K, Wong M, Khalechelvam P, et al. Waist-to-height ratio, body mass index and waist circumference for
screening paediatric cardio-metabolic risk factors: a meta-analysis. Obes Rev. 2016. doi:
10.1111/obr.12456.
4. Kelly AS, Barlow SE, Rao G, et al. Severe obesity in children and adolescents: identification, associated
health risks, and treatment approaches: a scientific statement from the American Heart Association.
Circulation 2013; 128:1689-1712.
5. Cattaneo A, Monasta L, Stamatakis E, et al. Overweight and obesity in infants and pre-school children in the
European Union: a review of existing data. Obes Rev.2010; 11:389-98.
6. Chiriță-Emandi A, Barbu CG, Cinteza EE, et al. Overweight and Underweight Prevalence Trends in
Children from Romania - Pooled Analysis of Cross-Sectional Studies between 2006 and 2015. Obes Facts.
2016; 9:206-20.
7. Nader PR,O’Brien M, Houts R, et al.Identifying risk for obesity in early childhood. Pediatrics 2006;
118:e594–601.
8. AAP. Children, adolescents, and television. Pediatrics 2001; 107:423–6.
9. Yanovski JA Pediatric obesity. Rev EndocrMetabDisord 2:371–83.
10. Temple JL,Cordero P, Li J.A Guide to Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Childhood and
Adolescence.Int J Mol Sci. 2016 15;17.doi: 10.3390/ijms17060947.
11. McCartney CR, Blank SK, Prendergast KA, et al. Obesity and sex steroid changes across puberty: evidence
for marked hyperandrogenemia in pre- and early pubertal obese girls. J Clin Endocrinol Metab 2007;
92:430–6.
12. Dietz WH, Robinson TN.Clinical practice. Overweight children and adolescents. N Engl J Med 2005;
352:2100–9.
13. Dietz WH, Baur LA, Hall K, et al. Management of obesity: improvement of health-care training and systems
for prevention and care. Lancet 2015; 385:2521-33.
14. Baker JL, Olsen LW, Sorensen TI Childhood body-mass index and the risk of coronary heart disease in
adulthood. N Engl J Med 2007; 357:2329 –37.
452
TULBURĂRILE DE COMPORTAMENT
Definiție (conform DEX): Comportament este modalitatea de a acționa în anumite situații,

împrejurări; conduită, comportare, purtare (francez comportament). Comportamentul reprezintă
modalitatea prin care omul își face simțită prezența în lume; expresia relației omului cu lumea.
Comportamentul servește nevoilor adaptative ale omului ținând cont de interesele proprii si interesele
lumii înconjurătoare. De aici rezultă un caracter echilibrat, progresiv.
În primii 7 ani de viață copilul învață despre corpul său și lumea înconjurătoare deprinzând multe
abilități: să stea în șezut, să se ridice în picioare, să meargă, învață sensul sunetelor, apoi dezvoltă
limbajul, învață să relaționeze cu mediul înconjurător și cu oamenii. Astfel rezultă un comportament
legat de sine și de mediul înconjurător. Acest comportament reflectă, în fapt, activitatea creierului,
existând astfel o legatură importantă creier-comportament. Un creier care procesează informațiile
senzoriale dezorganizat va determina un comportament dezorganizat.
Întrebare: Ce poate fi catalogat comportament „normal” vs „anormal”?

Mediul ambiant în care se dezvoltă un copil aduce în fața acestuia situații în care copilul trebuie să
le facă față și să producă răspunsuri cu caracter adaptativ, deci să înțeleagă, să învețe să anticipeze și
astfel să învețe să acționeze în viitor.
Copilul se dezvoltă întotdeauna în relație cu modelul părinților inițial, și ulterior în funcție de alte
persoane (educatori, profesori) și mediul înconjurător.
Atunci când echilibrul cu lumea nu este corespunzător, comportamentul copilului are un caracter
regresiv, dezadaptativ, derapant, potrivnic intereselor lui.
Comportamentul ține de situația în care se află omul, rolul pe care-l joacă în acel moment,
așteptările celorlalți, propriile pretenții raportate la noi. În consecință, comportamentul este expresia
exterioară a personalității, adică a trinomului format din biologic, psihologic și social. Comporta-
mentul exprimă astfel structura instinctuală a personalității cu caracter prevalent, autonom, involuntar
și inconștient cuprinzând tendințele, trebuințele și pulsiunile elementare.
Din acestea rezultă că modul de comportare al unui copil are două componente: cea care ține de
copil în funcție de nivelul intelectului, de cunoștiințele obținute de-a lungul timpului și de experiențele
anterioare ale copilului; cea care ține de mediu prin organizarea socială a acestuia și de funcționalitate a
relațiilor.
Tulburare de comportament reprezinta comportamentul antisocial al copilului/adolescentului.
Orice copil, în dezvoltarea lui, are momente în care acționează contrar normelor sociale, încalcă
drepturile personale sau de proprietate și aceste manifestări sunt: furtul, minciuna, lovirea intenționată.
Copiii cu tulburări de comportament au acest fel de manifestări mult mai intense, extinse și severe.
Astfel, tulburările, pot apare în cadrul compotamentului psihomotor, cognitiv, verbal, afectiv, ludic.
Cauzele tulburărilor de comportament sunt de două feluri: intrinseci și extrinseci.
Cauzele intrinseci interne, individuale sunt determinate de disfuncțiile cerebrale organice,
deficiențele intelectuale, imaturitatea emoțională și imaturitatea de caracter.
Cauzele extrinseci sunt reprezentate de climatul educațional familial (familii dezorganizate,
conflicte familiale, hiperautoritate sau, din contră, lipsa impunerii limitelor) și de lipsa integrării
școlare ale copilului (nivel scăzut al randamentului școlar sau lipsa satisfacției copilului în ceea ce
privește activitățile școlare).
453
Modificările de comportament pot fi împărțite în:

Probleme de comportament (care apar sporadic la aproape orice copil, nu necesită intervenții
susținute sau medicamentoase). Acestea sunt accesele de furie, mușcatul, lovitul, aruncatul,
agresivitatea/furia (bătăile, violența fizică), sfidarea părinților.
Tulburări de comportament patologice (tulburări permanente, necesitând intervenții psihologice
susținute și/sau medicamentoase). Dintre acestea menționam: tulburarea obsesiv compulsivă,
bipolaritatea, ticurile, tulburările de opoziție, tulburările de conduită, ADHD, autismul.
Tulburările de comportament pot apărea la copilul preșcolar (1-3 ani) și se pot ameliora, pot
rămâne constante sau se pot accentua cu vârsta, în funcție de prezența sau absența intervenției
terapeutice.
1. Tulburarea obsesiv compulsivă (TOC) este un tip de tulburare de anxietate caracterizată prin
prezența unor obsesii sau compulsii pe care copilul se simte incapabil să le controleze rațional și care
interferează cu activitățile cotidiene. Se consideră că tulburarea are la origini o cauză neurologică. Mai
mulți cercetători au descoperit că tulburarea este asociată cu deficiența serotoninei. Afecțiunea se
declanșează și pe linie ereditară, la copii ai căror membri ai familiei au această tulburare. Clinic se
manifestă prin obsesii - teama constantă și nejustificată de microbi, germeni etc., ipohondria (frica
exagerată de boli), imagini şi gânduri dezgustătoare uneori cu conotație sexuală, obsesii religioase,
preocupare excesivă pentru ordine, curățenie, organizare etc., teama că cineva din familie ar putea păți
ceva rău, frica exagerată de a nu pierde lucruri sau de a le arunca din greșeală etc. Compulsiile se
caracterizeaza prin spălarea excesivă pe mâini, aspect de mâini crăpate; folosirea în exces a săpunului,
prosopului și detergenților; facerea și refacerea obsesivă a aceleiași teme pentru acasă în încercarea de
a fi perfectă; repetarea excesivă a unor ritualuri uzuale (punerea și repunerea hăinuțelor în șifonier de
mai multe ori, a jucăriilor etc.), etc. Copilul cu TOC este adesea rușinos, manifestă un respect exage-
rat, este perfecționist și uneori poate manifesta accese de furie, ca formă de ascundere a unei neputințe
a lui. Copiii care sunt hipersenzitivi, dezvoltă comportamente ritualice pentru a se putea adapta mai
ușor mediului în care trăiesc și care pot deveni o posibilă patologie pentru TOC, mai târziu. Comporta-
mentul ritualic se dezvoltă ca un mecanism de apărare care le dă acestor copii sentimentul de control.
2. Tulburarea bipolară la copii se caracterizează prin schimbări bruște de dispoziție ale unui
copil într-o combinație de depresii extrem de severe și episoade maniacale. Este o tulburare maniaco-
depresivă cu simptome care pot apărea din copilărie. Tulburarea bipolară are, așa cum îi spune și
numele, 2 poli în componența ei: una depresivă și alta maniacală. Ea este confundată adesea cu
depresia, însă trebuie clarificat faptul că simptomele acesteia din urmă sunt lipsite de episoadele
maniacale specifice sindromului bipolar. Simptome asociate depresiei sunt: lipsa de interes sau chef,
asociată adesea cu plistiseală; agitație și iritabilitate; somn prelungit sau insomnii frecvente; schimbări
semnificative în apetit; schimbări în nivelul de activitate zilnic, obișnuit; lipsă de energie; incapacitate
de concentrare; tristețe accentuată frecventă; plâns din senin și frecvent; scădere a memoriei; mani-
festare a unor sentimente de vinovăție sau inutilitate; comportament autodistructiv (gânduri de suicid,
autovătămare). Simptome asociate maniei sunt: stare de spirit frecvent iritabilă/euforică; stimă de sine
supraapreciată (inflația autostimei care oferă și sentimente de mărire și grandoare); nevoie scăzută de
somn; limbaj precipitat - logoree; hiperactivitate; abuzul de activități riscante care oferă plăcere
(droguri, alcool, sex); dezinhibiție. Specialiștii consideră că factorii genetici stau la baza etiologiei
afecțiunii. Deși mulți considerau că și factorii psihologici, emoționali sau sociali sunt cauze ale
sindromului bipolar, se consideră că aceștia doar favorizează declanșarea lui. Din punct de vedere
neurobiologic se consideră că există un dezechilibru între neurotransmițători. Această afecțiune este
extrem de gravă și intervine în calitatea vieții copilului. Ea poate declanșa probleme la școală, în
familie și chiar în comunitatea în care trăiește. Tulburarea bipolară netratată conduce pe termen lung la
spitalizare, abuz de droguri, accidente și chiar suicid.
454
3. Ticurile sunt acțiuni (contracții ale unor mușchi) repetitive, involuntare, regăsite în general la
nivelul feței și al extremităților. Acestea nu au niciun rol eficient în dezvoltarea copilului. Apar, în
general, în perioada copilăriei (la vârsta de 2-3 ani), iar în timp ce unele dintre ele sunt pasagere și
dispar după un timp relativ scurt, altele devin o adevarată problemă permanentă, putând afecta viața la
maturitate. Cele mai frecvente ticuri regasite la copii sunt: la nivelul feței - clipitul în exces, dilatarea
nărilor, ridicarea sau mișcarea sprâncenelor, mușcarea buzelor; lovituri incontrolabile ale mâinilor și
picioarelor; bâlbâiala; mișcarea involuntară a capului; rosul unghiilor; tusea; scrașnitul dinților, etc.
Cauzele exacte nu se cunosc, dar există factori care le declanșează: Stresul care poate apărea la copii şi
care îi face anxioşi este unul dintre principalii factori. Iar dacă nu se pot manifesta verbal, spunând
ceea ce îi „doare”, micuții dezvoltă aceste ticuri nervoase, care-i ajută să se descarce în astfel de
momente și să se elibereze de tensiuni. Deficiențe nutritionale (deficit de magneziu) ar putea conduce
la apariția acestor acțiuni involuntare. Predispoziții genetice - există, se pare, o vulnerabilitate de ordin
ereditar, care ar explica apariția acestora pe baza unor antecedente psihice din familie. Climatul
familial și educativ - acești factori pot influența declanșarea ticurilor, deoarece micuții predispuși la
apariția lor sunt extrem de sensibili și hiperemotivi. Eventualele conflicte apărute în sânul familiei
(părinți care se ceartă, un eventual divorț, lipsa unui părinte, favoritisme pentru unul dintre copii atunci
când sunt mai mulți frati etc), o educație prea severă (aşteptări prea mari ale părinților, impunerea unor
reguli severe în educație). Oboseala, suprastimularea și excitabilitatea maximă - sunt factori care
declanșează apariția ticurilor și chiar le măresc frecvența și intensitatea. Copiii încearcă să-și păstreze
un nivel de concentrare, atenție, apelând la tot felul de mișcări sau ticuri nervoase care-i ajută să
reacționeze într-un mod adecvat atât la stimulii externi cât și interni. Aceste comportamente, uneori
extreme sau deranjante, nu arată despre copil că este ignorant, dereglat psihic sau că nu este capabil să
își desfășoare activitățile zilnice, ci doar că acest copil încearcă să facă tot ce-i stă în putință să
integreze informațiile care-i parvin prin sistemele senzoriale.
4. ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) sau deficitul de atenție se manifestă prin
incapacitatea copilului de a se concentra pe o sarcină sau activitate, prin hiperactivitate - este foarte
dinamic și deseori acționează fără să gândească, prin temperament dificil sau abilități sociale scăzute.
Acest comportament este, în general, observat înainte de vârsta de 7 ani. Simptomele trebuie să fie
observate în cel puțin două locuri, spre exemplu la școală, acasă, în comunitate, în creșe, și pentru cel
puțin 6 luni. Simptome: nu este atent la detalii; nu pare că ascultă când i te adresezi direct; dificultăți în
organizarea și finalizarea sarcinilor; dă din mâini și din picioare, neputând sta locului; vorbește continuu;
întrerupe conversațiile și deranjează jocurile altor copii; evită sarcinile care necesită efort mental (de
pildă exercițiile pe care trebuie să le facă în clasă, temele, jocurile); face lucruri care sunt periculoase fără
să se gândească la posibilele consecințe. Copiii cu ADHD pot fi întârziați cu aproape 30% din vârsta
actuală în capacitatea de fi atenți și de a ține minte. Acest lucru înseamnă că un copil de 9 ani poate să se
comporte ca unul de 6 ani în ceea ce privește capacitatea de concentrare și control. Deși s-a stabilit că
factorii genetici influențează apariția ADHD-ului la copii, cercetătorii cred că și factorii de mediu au un
rol important în apariția lui. Televizorul, telefonul, tableta folosite în exces afectează abilitatea copilului
de a fi atent. De asemenea deprivarea emoțională poate determina ADHD.
5. Autismul este o boală ce afectează comportamentul unui copil, modul în care acesta gândește,
comunică și interacționează cu ceilalți. Copiii care suferă de autism sunt afectați în mai multe feluri.
Unii dintre aceștia au doar simptome blânde, încât se pot dezvolta și pot trăi independent, în timp ce
alții pot avea simptome severe și au nevoie de îngrijiri speciale. Această tulburare este mai comună la
băieți decât la fete și este de obicei diagnosticată la vârste cuprinse între 15 şi 36 luni, deși simptomele
pot apărea mai devreme. Simptomele sunt foarte polimorfe: limbaj limitat la cuvinte repetitive, lipsa
contactului vizual cu persoanele din jur, oprirea comunicării, doresc să fie singuri, mișcări repetitive,
plâns sau râs fără motiv, nu pot primi/arăta afecțiune, lipsa fricii de pericole, reacţii anormale la sunete
tari, etc. Cauzele autismului nu sunt elucidate. Se incriminează dezechilibre chimice, tulburări ale imu-
455
nității (alergii alimentare), tulburări de dezvoltare a SNC. Câțiva cercetători au susținut că thimerisolul
(component al vaccinurilor) ar putea produce autism, dar ipoteza nu este documentată științific.
La adolescent tulburările de comportament se manifestă prin simptome caracterizate printr-un
mare polimorfism. Manifestările clinice depind atât de vârstă, sex, stadiul de dezvoltare, cât și de
factorii de mediu. Simptomatologia tulburărilor de comportament la adolescent cuprinde o gamă foarte
intinsă de manifestări, atât ca număr, cât și ca intensitate: ea pleacă de la o simplă minciună care poate
avea un efect anodin, putând să ajungă la acte de mare gravitate, de exemplu, omuciderea, care
reclamă intervenția legii. Între aceste extreme, stabilite relativ, se interpun un număr impresionant de
simptome: iritabilitate, instabilitate, impulsivitate, irascibilitate, eșecul și abandonul școlar, fuga,
vagabondajul, furtul, cerșetoria, diferitele acte de cruzime, piromania, alcoolismul, tulburările sexuale,
prostituția, tentativele de suicid, omuciderea.
Tratament
Părinții ar dori să aibă o baghetă magică prin care să schimbe numaidecât problemele de
comportament ale copiilor. În realitate, educația și disciplinarea copilului reprezintă un proces
complex și de lungă durată. Părinții cred că o măsură drastică și imediată va corecta comportamentul
copiilor lor. Din păcate, de obicei nu se întamplă asta. Unele comportamente nu se schimbă așa de
repede. Pentru ca „să se învețe minte”, copiii trebuie să treacă înainte prin experiențe repetate de
această natură, și probabil să simtă în mai multe rânduri aceleași consecințe negative ale
comportamentului lor. Este, de asemenea, posibil să simtă nevoia de a fi răsplătiți pentru bună purtare
de mai multe ori, înainte ca ei să se schimbe.
Pentru tratarea tulburărilor emoționale este de obicei nevoie de intervenție psihosocială (terapie
cognitiv comportamentală, educație psihofamilială, psihoterapie interpersonală, diverse metode de
relaxare, psihoterapie de grup etc.), dar și utilizarea unei terapii medicamentoase.
Unii părinți se culpabilizează și preiau toată responsabilitatea, alții încearcă să își apere copilul
dincolo de orice limite, nerecunoscând adevărul și considerând că astfel se dovedesc a fi buni părinți.
Ambele reacții sunt nefolositoare și în detrimentul copilului, pentru că duc la perpetuarea
comportamentului inadecvat.
Bibliografie
1. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry: Practice parameters for the assessment and
treatment of children, adolescents and adults with autism and other pervasive developmental disorders. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 1999: 38(Suppl): 32S-54S.
2. American Academy of Pediatrics, Committee on Children with Disabilities: The pediatrician’s role in
development and implementation of an Individual Educational Plan (IEP) and/or an Individual Family
Service plan (IFSP), Pediatrics, 1999; 104:124-7.
3. Richard Dalton, Marc A. Forman, and Neil W.Boris- Pervasive Developmental Disorders and Childhood
Psychosis – “Nelson Textbook of Pediatrics”, Behrman, Kliegman, Jenson, 17th Edition, 2004, 93-94.
4. Mark D. Simms - Attention-Defficit/Hyperactivity Disorder în “Nelson Textbook of Pediatrics”, Behrman
R, Kliegman R, Jenson H, Stanton B, Saunders Elsevier,17th Edition, 2004:107-10.
5. Site-uri: www.scritub.com/sociologie, www.spdfoundation.net/about-sensory-processingdisorder - A
Parent’s Guide to Understanding Sensory Integration, www.sciencedaily.com - Journal of Behavior Therapy
and Experimental Psychiatry.
456
COPILUL ABUZAT
Definiţie
Abuzul asupra unui copil este definit ca spectru de acțiuni abuzive/acte comise sau lipsa acestora
sau omisiunea unor acțiuni de protecție. Include toate formele de rău tratament fizic, psihic, sexual,
neglijenţă și exploatare care afectează starea de sănătate (fizică și mentală), de dezvoltare şi respect a
demnității copilului.
Se pot deosebi 5 subtipuri de abuz asupra copilului: abuz fizic, abuz psihic și emoțional, abuz
sexual, neglijarea și exploatarea.
Având în vedere spectru larg de acțiuni care pot fi definite la un moment dat ca fiind o formă de
abuz asupra copilului, trebuie să facem următoarele precizări: abuzul emoțional sau psihic este mai
dificil de diagnosticat decât abuzul fizic și are impact asupra dezvoltării copilului, cu atât mai mare cu
cât este mai greu de evidențiat; nu toţi cei care abuzează de copiii lor realizează impactul acțiunilor
lor, adesea abuzatorii au fost abuzați în copilarie şi nu cunosc alt mod de a fi părinte sau sunt
consumatori de substanțe psihoactive sau cu boli mentale; abuzul copilului se poate întâlni la orice
nivel socio-economic, la orice rasă, în orice religie.
Epidemiologie
Organizaţia Mondială a Sănătăţii apreciază (în iulie 2016) că un sfert dintre adulți raportează o
formă sau alta de abuz fizic în copilărie; 1 din 5 femei şi 1 din 13 bărbați raportează o formă de abuz
sexual în copilărie. Multiple studii indică că aproximativ 25-50% dintre copii suferă de abuz fizic şi
aproximativ 20% dintre fete și 5-10% dintre băieți trec prin experiențe de tip abuz sexual. Există o
mare variabilitate a acestor procente datorită modalităților de raportare oficială a datelor în funcție de
țară, politici de sănătate, formă de guvernamânt, regim politic, religie. Din motivele mai sus enumerate
incidența reală este foarte dificil de apreciat.
Morbiditatea asociată cuprinde sechele potențiale imediate (de exemplu cele post- traumatisme
craniene, fracturi osoase vicios consolidate etc) și sechele la distanță (de exemplu creșterea riscului de
consum de droguri, suicid, autoagresivitate, depresie, anxietate, comportament antisocial, risc crescut
de boli cardiovasculare, diabet, obezitate etc).
Mortalitatea crește în paralel cu recurența episoadelor și cu asocierea mai multor tipuri de
abuz/copil. Raportul anual din 2010 în SUA precizează că uciderea din culpă reprezintă a treia mare
cauză de deces la copilul sub 4 ani. Nu există diferențe semnificative privind frecvența abuzului la
copil în funcție de rasă, religie, cultură, status economic, sex. Abuzul poate apărea la orice vârstă, dar
este mai frecvent (mai ales cel fizic) la grupele de vârstă 1-4 ani şi 12-16 ani.
Există factori de risc crescut pentru abuz asupra copilului, adeseori fiind prezenți mai mulți factori
de risc la același individ:
• vârsta sub 4 ani și adolescent;
• factori socio-economici: sărăcie, rata mare de șomaj, inegalitate și instabilitate marcată socio-
economică, acces facil la droguri, alcool, lipsa unor politici de prevenție a abuzului,
pornografiei și prostituției infantile, a exploatării prin muncă;
• comunități entice/religioase izolate, care promovează violența, pedeapsa corporală, absența
unor instituții/servicii sociale de suport a famiilor aflate în dificultate;
• abuzul parental de droguri, alcoolism (inclusiv în perioada sarcinii), părinţi care au fost
abuzați în copilărie, infractori, violență în familie;
• așteptări nerealistice în dezvoltarea copilului, copil nedorit;
• copilul cu disabilități, prematuritate, boli cronice, tulburări de învățare sau de comportament.
457
Forme de abuz asupra copilului

Toate formele de abuz asupra copilului determină modificări în dezvoltarea psihică a acestuia
(dezvoltarea eu-lui, abilitatea de a avea relații normale cu semenii, abilitatea de a se integra în
societate, la școală si ulterior la locul de muncă).
Abuzul emoţional determină apariția tulburărilor mentale, de integrare în societate cu sechele pe
termen lung (și la vârsta de adult). Pot fi încadrate drept abuz emoțional urmatoarele: înjosirea,
umilirea ocazională sau repetitivă; utilizarea poreclelor sau comparația negativă cu frații/colegii;
critica permanentă cu folosirea următoarelor expresii: copil rău, faci numai greșeli, ești prost, etc;
țipatul, urlatul, amenințarea; ignorarea copilului folosită ca pedeapsă, izolarea în tăcere (pus la colț,
izolare în camere întunecate etc), limitarea interacțiunii cu alți copii (interzicerea manifetărilor de
afecțiune față de alți copii); expunerea voită a copilului la posibile agresiuni (parentale, a colegilor, a
fraților, a animalelor).
Neglijarea este cea mai comună formă de abuz asupra copilului și apare ca urmare a imposibilității
părinților de a oferi copiilor satisfacerea nevoilor de bază (alimentație, îmbrăcăminte, condiții de
igienă, supraveghere, adresabilitate la sistemul medical din motive religioase sau personale, lipsa
iubirii). Părinții uneori nu pot asigura satisfacerea nevoilor de bază prin incapacitatea lor mentală sau
fizică (părinte cu handicap fizic sever dobândit, boală mentală gravă, alcoolism, abuz de droguri).
Abuzul fizic poate fi rezultatul unei acțiuni voluntare, dar putând apărea și în cadrul aplicării unor
reguli severe de disciplină (folosirea pedepselor fizice) sau inadecvate vârstei și dezvoltării mentale a
copilului. Cel mai adesea părinții folosesc pedepsele fizice ca metodă de disciplinare în loc de a învăța
copilul ce este bine sau nu, ce este corect sau nu. Orice metodă fizică de abuz este caracterizată astfel:
este imprevizibilă, copilul nu știe ce a declanșat manifestarea fizică și nici când va reapărea (trăiește
într-o permanentă frică), nu există reguli, nu există un program; adesea reprezintă manifestări de
exteriorizare a mâniei părinților și incapacității acestora de a-și controla propia existență; reprezintă
convingerea greșită a unor părinți că doar teama va induce comportamentul adecvat sau corect al
copilului în familie/societate
Abuzul sexual - reprezintă tipul cel mai complicat de abuz deoarece implică atât abuz fizic și
psihic, cât și sentimental de vinovăție sau rușine, adesea sunt implicate rude apropiate. Abuzul sexual
include și permisiunea de acces la materiale cu conținut sexual explicit, pornografia şi prostituția
infantilă. Adesea copii abuzați sexual vor deveni adulți cu probleme de comportament de tip
promiscuitate sau incapacitatea de a avea relații intime.
Exploatarea prin muncă este adesea întâlnită în societățile cu nivel de dezvoltare și socio-
economic scăzut, cu rată de șomaj ridicată. Sunt bine cunoscute aceste aspecte prin studiile OMS în
special în țările asiatice, dar nu numai (munca copiilor în industria textilă, de prelucrare a pielii,
construcții etc).
Diagnosticul în cazul abuzului la copil nu este întotdeauna facil, din acest motiv cunoașterea unor
semne de alarmă este esențială.
Semne de alarmă pentru abuz emoțional: copilul prezintă teamă excesivă, este foarte retras,
prezintă tulburări de comportament (excesiv de compliant/revendicativ, extreme de pasiv/gresiv), nu
pare să interacționeze cu părinții sau aparținătorii, comportament care imită comportamentul adulților
sau manifestări de tip infantile ca suptul degetului, legănat, balansare.
Semne de alarmă pentru abuz fizic: accidentări frecvente, echimoze, tăieturi, zgârieturi inexpli-
cabile, ciudate, cu marcă de instrument - curea, cataramă, lingură, palmă, linii, perie cu localizare pe
spate, fese, zona genitală, urechi, regiunea posterioară a membrelor; nepotrivire cu examenul
clinic/anamneză, prezența de leziuni în evoluţie (neprezentarea la medic), copilul este în permanentă
alertă, așteaptă să se întâmple ceva rău, tresare la atingere, mișcări bruște, îi este teamă să meargă
acasă, poartă haine inadecvate ca să-și poată acoperi urmele de lovituri. Traumatismul cranian
provocat reprezintă forma cea mai severă de abuz fizic și reprezintă cea mai frecventă cauză de deces
458
mai ales la copilul sub 1 an. Este sugestiv pentru traumatism cranian, chiar în absența unor mărci de
lovitură, evidenţierea specifică a unui hematom subdural sau a hemoragiilor retiniene bilaterale (în
lipsa unor tulburări de coagulare, meningită, endocardită).  
Semne de alarmă pentru neglijenţă: îmbrăcăminte neadecvată cu vremea, igienă precară, semne de
abuz fizic, lăsat adesea singur, poate prezenta peteșii la nivel facial prin plânset excesiv,
nesupravegheat în situații periculoase, absenteism școlar.
Semne de alarmă pentru abuz sexual: tulburări de mers sau dificultate de a sta în șezut, cunoștinte
despre actul sexual inadecvate cu vârsta sau chiar comportament de tip seducție (mai ales la fete), evită
fără motiv aparent întâlnirea cu anumite persoane, nu-și schimbă hainele în prezența altor persoane,
evită contactul fizic cu alte persoane, sarcină sub vârsta de 14 ani, fuga de acasă.
Examinarea copilului la care suspectăm abuzul fizic/sexual va fi completă și întotdeauna
completată de investigații imagistice (radiologice, computer tomografie, rezonanță magnetică, ecogra-
fie) și consulturi interdisciplinare (oftalmologic, ginecologic, neurologic, psihologic, medicină legală).
De exemplu evidențierea la radiografia membrelor inferioare a calusurilor vicioase/linie de fractura
spiralată este sugestivă pentru abuz fizic (cu excluderea unor boli ca: osteogeneza imperfectă, boală
Wilson, osteocondrodisplazii).
Tratamentul copilului abuzat este complex și implică intervenție multidisciplinară. Poate fi un
tratament de urgenţă: medical/chirurgical pentru cazul abuzurilor severe cu impact major asupra
funcțiilor vitale sau stării de sănătate, scoaterea din mediu, raportare abuz, tratament de stabilizare
(medical, terapie psihologică, intervenție psihologică și socială în familie etc). Cea mai importantă
metodă de intervenție este totuși prevenția și intervenția multifactorială în grupurile cu risc crescut
prin: vizite periodice ale asistentei comunitare, asistentei sociale, medicului de familie în familiile cu
risc, educația părinților (parenting sau școala mamei), programe educaționale de prevenție a
traumatismelor craniene (de exemplu măsuri de prevenție în Sindromul copilului zgâlțâit), programe
educaționale de prevenție a abuzurilor sexuale în școală, mass media etc.
CONSUMUL DE DROGURI
Prin abuz de droguri se întelege folosirea unor medicamente/substanțe fără scop terapeutic cu
scopul de a modifica dispoziția, starea de afectivitate sau starea de conștiență sau de modificare a stării
normale de funcționare a organismului (de exemplu abuzul de laxative).
Adolescentul, din cauza imaturităţii controlului și imaturității judecății este predispus la a încerca
să experimenteze droguri/alcool. Inițial, consumul de substanțe de abuz are istoric scurt, episodic,
uneori individul prezintă boli cronice asociate sau tulburări de dezvoltre preexistente. Sunt folosite mai
ales amestecuri de substanțe (ex: alcool, diazepam, levomepromazină). Posibilitatea de recuperare este
mare dacă se intervine prompt în aest stadiu. După stadiul inițial când consumul de droguri este o
opțiune, lipsa unei intervenții terapeutice prompte va permite transformarea în dependență de droguri.
Cele mai frecvente substanțe de abuz sunt: alcool (40% dintre cazuri), energizante (40%)
marijuana, heroina, cocaina, sedative, tranchilizante, etnobotanice, inhalante (16%), tutun (35%).
Consumul de droguri este un indicator al unui stil de viaţă nesănătos (inclusiv al familiei) și
supravegherea și intervenția parentală joacă un rol important în recuperarea adolescentului consumator
de droguri.
Sunt considerați factori de risc pentru consumul de droguri (substanțe de abuz):
• adolescentul cu ADHD, cu personalitate/comportament antisocial, cu traume psihice, cu
rezultate şcolare slabe/abandon şcolar
• accesul facil la droguri
• familii dezorganizate
• regres psihic, tristețe/iritabilitate excesivă ca urmare unui abuz fizic/emoțional.
459
Suspiciunea de consum de droguri ar trebui să fie prezentă atunci când un adolescent (copil)
prezintă următoarele semne de alarmă:
• tulburări de comportament brusc instalate
• absenteism școlar, pierderea interesului față de prieteni, hobby-uri
• comportament agresiv inexplicabil
• schimbarea bruscă a grupului de prieteni
• semne de iritaţie periorală sau nazală (consum de cocaină, droguri inhalatorii)
• prezența mirosului neobișnuit al respirației / hainelor / în cameră
• tulburări de apetit, de memorie
• furt, minciună mai ales brusc apărute și asociate cu modificări de comportament
• scădere în greutate, tulburări de vorbire fără asoceire de alte modificări la examenul clinic
neurologic.
Stadiile consumului de droguri sunt:
Stadiul I - la risc potențial de folosire. Pacientul prezintă scăderea autocontrolului și nevoia de a se
impune în grupul social, are acces la alcool, droguri. Consumul de droguri este explicat prin nevoia de
a fi acceptat/remarcat într-un anumit grup social.
Stadiul II - de experimentare - euforie. În acest stadiu cele mai folosite droguri sunt tutunul, alcoolul,
marijuana, inhalante, mai ales în combinaţie. Consumul este episodic, dar treptat consumul poate
crește și apar modificări de comportament modeste.
Stadiul III - consum regulat de droguri. Pacientul prezintă nevoia de euforie constantă. Sunt folosite
mai ales combinații de droguri (ex: LSD plus sedative). Pacientul prezintă modificari de comporta-
ment semnificative, inclusiv manifestări de comportament antisocial cu furt pentru asigurarea achi-
ziției de droguri.
Stadiul IV - consumul de droguri reprezintă preocuparea principală a pacientului, utilizarea este
zilnică, apar pierderea controlului și complicaţii fizice, psihice secundare consumului de droguri, apar
disjuncţii familiale, în grupul de prieteni.
Stadiul V - de dependență. Pacientul utilizează drogurile ca să se poată simți normal, utilizează mai
multe substanţe. Pacientul prezintă tulburări severe de comportament, deteriorare fizică și psihică
datorită complicațiilor consumului de droguri.
Managementul unui caz de consum de droguri la copil implică parcurgerea mai multor etape:
Anamneza:
• istoric al consumului - de când, ce drog, frecvența utilizării;
• locuri utilizate pentru administrare, mod de administrare;
• tip de consum: impuls, planificat, ocazional;
• evaluarea comorbidităților: depresie, anxietate, copil abuzat, schizofrenie, ADHD, bulimie;
• evaluarea evoluției spre dependență (stadializare);
• evaluarea consecințelor consumului de droguri: încălcarea legii, accidente, comportament
modificat, abandon școlar, sarcina la adolescente;
• evaluarea familiei: socio-economică, folosire droguri, traume, divorţ.
Examenul clinic se poate evidenția unul dintre următoarele:
1. Sindrom anticolinergic: aceste manifestări apar la consum de antihistaminice, medicamente
antipsihotice, atropine. Pacientul prezinta delir cu vorbire continuă, de neînțeles, tahicardie, piele
uscată, roșie, pupile dilatate, crește temperatura, retenție urinară, tranzit intestinal încetinit, convulsii,
tulburări de ritm cardiac.
460
2. Sindrom simpatomimetic: aceste manifestări apar la consumul de cocaină, amfetamine, metam-

fetamine, decongestionante nazale, teofilină. Tabloul clinic constă din tulburări de comportament, ha-
lucinații, tahicardie/bradicardie, hipertensiune, hiperpirexie, diaforeză, piloerecție, midriază, hiperre-
flexie, convulsii, hipotensiune, tulburări de ritm cardiac.
3. Sindrom colinergic: aceste manifestări apar la consumul de fizostigmina, edrofonium, gaze
inhalante. Manifestațiile clinice sunt confuzie, depresie SNC, salivație, lăcrimare, incontinență urinară/
materii fecale, crampe abdominale, vărsături, diaforeză, fasciculații musculare, edem pulmonar, mioză,
bradicardie/tahicardie, convulsii.
4. Sindrom opioid - în cazul consumului de opioide, sedative, etanol. Clinic pacientul prezintă
comă, detresă respiratorie, mioză, hipotensiune, edem pulmonar, hiporeflexie, convulsii.
Examenul clinic va fi completat de investigații paraclinice și complementare urmărind identifica-
rea drogului consumat (determinări sanguine, urinare) și aprecierea impactului consumului de droguri
asupra organismului (afectare hepatică, renală, metabolică, ECG, ecografii cardiace, hepatice, renale,
EEG, CT cerebral etc).
Tratament
Intervenţia terapeutică implică: aprecierea motivației pacientului; aprecierea relațiilor cu părinții şi
anturajul, tratament individualizat, planificat, dar flexibil, aprecierea posibilității de a implica mai
multe persoane, capacitatea sistemului medical de a interveni.
Complicațiile consumului de droguri sunt: suicid, deces prin tulburări de ritm sau stop respirator sau
status convulsivant, infecții de tip sinuzită, bronșită cronică, astm la consumatorii de droguri inhalante,
boli cardiovasculare, tulburări de comportament severe (de tip paranoia), neuropatie periferică,
complicații sociale prin comiterea de fapte infracționale ce pot duce la arest, abandon școlar.
Bibliografie
1. Gilbert R, Widom CS, Browne K et al - Burden and consequences of child maltreatment in high–income
countries. Lancet 2009; 373:68-81.
2. Finkelhor D, Turner HA, Shattuck A, Hamby SL - Prevalence of Childhood Exposure to Violence, Crime,
and Abuse: Result From the National Survey of Children′s Exposure to Violence. JAMA Pediatr 2015;
169:746-54.
3. Laskey AL, Stump TE, Perkins SM, et al. Influence of race and socioeconomic status on the diagnosis of
child abuse: a randomized study. J Pediatr 2012; 160:1003-8.
4. Johnston, L. D., O'Malley, P. M., Bachman, J. G., & Schulenberg, J. E. Monitoring the Future, national
results on adolescent drug use: overview of key findings - 2011, 10-44 http://monitoringthefuture.org/
pubs/monographs/mtf-overview2011.pdf, accesat iulie 2016.
5. Results from the 2009 National Survey on Drug Use and Health: Volume I summary of national findings,
Institute for Social Research, The University of Michigan. U.S. Department of Health and Human Services.
2013, 13-17 http://www.samhsa.gov/ data/sites/ default/files/ NSDUHresultsPDFWHTML2013/
Web/NSDUHresults2013.htm, accesat iulie 2016.
461
Capitolul 14.
NEUROLOGIE
MALFORMAȚIILE SISTEMULUI NERVOS
Doina Anca Pleșca, Marius Cornițescu
PARALIZIILE CEREBRALE
Iancu Mirela, Doina Anca Pleșca
SINDROMUL HIPOTON
Mihaela Ștefănescu, Doina Anca Pleșca
CONVULSIILE FEBRILE
Felicia Mariana Cora
EPILEPSIA ȘI SINDROAMELE EPILEPTICE

Andrei Zamfirescu
SINDROAMELE NEUROCUTANATE
MALFORMAȚIILE SISTEMULUI NERVOS

Doina Anca Pleșca, Marius Cornițescu
DATE GENERALE
Malformațiile sistemului nervos reprezintă anomalii morfologice și de dezvoltare care sunt
constituite înainte de naștere. Deși termenul de malformații ar cuprinde defectele de „formare” a
sistemului nervos, nu și pe cele rezultate din „distrugerea” unor formațiuni deja existente, este greu de
stabilit care este ponderea celor două fenomene în dezvoltarea antenatală a patologiei sistemului
nervos, astfel încât acestea sunt tratate împreună.
Malformațiile sistemului nervos central apar ca rezultat al numeroaselor procese patologice care
survin în timpul dezvoltării intrauterine. Din modul cum este definit grupul malformațiilor sistemului
nervos central derivă marea lor heterogenitate din punct de vedere al etiologiei și patogeniei.
Aproximativ 3% dintre nou născuți au malformații multiple severe și/sau malformații strict
localizate la nivelul sistemului nervos central; aceste malformații sunt responsabile de 70% dintre
decesele din perioada fetală și de 40% dintre decesele din primul an de viață.
ETAPELE MORFOGENEZEI SISTEMULUI NERVOS ȘI ETIOLOGIA

MALFORMAȚIILOR ASOCIATE
Dezvoltarea sistemului nervos recunoaște două mari perioade:
Prima perioadă (primele 20 săptămâni de gestație) este perioada desfășurarii proceselor de
neurulație (formarea șantului neural, urmată de închiderea tubului neural), de formare a veziculelor
cerebrale, de diviziune a telencefalului in doua emisfere, de diferentiere a comisurilor interemisferice,
de formare a zonelor germinative periventriculare.
A doua perioadă (ultimele 20 săptămâni de gestație) reprezintă o perioadă de creștere în care
predomină procesele de multiplicare glială, de sinaptogeneză și în care debutează mielinizarea
sistemului nervos.
În tabelul 1 sunt prezentate etapele ontogenezei sistemului nervos central și tipurile de patologii
rezultante din acțiunea diferiților agenți (teratogeni, genetici etc.) asupra acestor procese de dezvoltare.
Au fost identificați mai mulți factori etiologici incriminați în apariția malformațiilor cerebrale.
Aceștia au fost clasificați în două tipuri principale: factori de mediu (teratogeni) și factori genetici
(tabelul 2); totuși, la aproximativ 60% dintre subiecții cu malformații ale sistemului nervos nu se poate
identifica nici un factor etiologic.
CLASIFICAREA MALFORMAȚIILOR CEREBRALE

Malformațiile cerebrale pot fi clasificate în funcție de mai multe criterii:
- în funcție de momentul apariției malformației în viața intrauterină - tabelul 3;
- în funcție de aspectul neuroimagistic (IRM cerebral) și momentul apariției malformației în
viața intrauterină - tabelul 4;
- în funcție de stadiile evolutive ale dezvoltării embrionare - tabelul 5.
464
Capitolul 14. Neurologie
Tabelul 1. Etapele dezvoltării sistemului nervos central la om și patologia asociată (adaptat după
Menkes, 2006)
Vârsta Evenimentul ontogenetic Patologia asociată
gestațională
0-18 zile formarea celor 3 straturi embrionare; întreruperea evoluției sarcinii
formarea plăcii neurale primitive
18 zile dezvoltarea plăcii și șantului neural defecte anterioare de linie mediană
22-23 zile formarea veziculelor optice hidrocefalie de inducție
24-26 zile închiderea neuroporului anterior anencefalie
26-28 zile închiderea neuroporului posterior; craniu bifid
formarea coarnelor ventrale spina bifida (cistică sau ocultă)
28-32 zile formarea rădăcinilor nervoase anteri-
oare și posterioare
32 zile formarea primordiului cerebelos; microcefalie (30-130 zile);
apariția vascularizației sistemice sindroame de proliferare celulară
(30-175 zile);
anomalii de migrare (30 zile - până la
dezvoltarea completă a subdiviziunilor
cerebrale)
33-35 zile diviziunea prosencefalului în cele două holoprosencefalie
formațiuni pereche telencefalice;
formarea celor 5 vezicule cerebrale;
formarea plexurilor coroide și a
ganglionilor spinali dorsali
41 zile formarea bulbului olfactiv arinencefalie
56 zile diferențierea cortexului cerebral, a me- malformația Dandy-Walker
ningelor, a foramenelor ventriculare, a
circulației sistemului nervos central
70-100 zile formarea corpului calos agenezia de corp calos
70-150 zile formarea fisurilor primare ale lisencefalie, pahigirie
cortexului cerebral
140-175 zile încheierea proliferării neuronale la defecte de arhitectonica celulara;
nivelul cortexului cerebral defecte de mielinizare (175 zile-4 ani
postnatal)
7-9 luni formarea sulcilor secundari și terțiari observarea patologiei distructive
175 zile- migrarea neuroblaștilor, formarea celu-
4 ani lelor gliale, a mielinei, a conexiunilor
Postnatal sinaptice
465
Tabelul 2. Factori etiologici implicați în apariția malformațiilor sistemului nervos central

1. Factori teratogeni
Agenți fizici care acționează intrauterin
traumatisme, malpoziție fetală, hipertermie, radiații ionizante
Infecții intrauterine: virale (virus rubeolos, virus herpes simplex tip 1 sau 2, virus citomegalic, virus
urlian), bacteriene (Treponema pallidum), parazitare (Toxoplasma gondii)
Anomalii metabolice materne
fenilcetonurie, diabet zaharat, toxemie gravidică, malnutriție, hipoxie, deficit de iod
Expunerea mamei la toxice/medicamente
monoxid de carbon, alcool etilic, cocaină sau alte droguri, antimetabolice, antiepileptice (fenitoina,
acid valproic), plumb, mercur.
2. Factori genetici
Anomalii cromozomiale
Interesarea unei singure gene (cu transmitere autozomal-recesivă AR, X-linkat recesiva XR,
autozomal-dominantă AD )
Factori genetici multipli.
Tabelul 3. Clasificarea malformațiilor congenitale (adaptare după Shahina Bano, Vikas Chaudhary
and Sachchidanand Yadav, 2012)(1,2)
Tulburări de organogeneză Defecte de închidere de tub neural
Tulburări de segmentare și clivaj
Tulburări de migrare celulară
Hipoplazie/displazie cerebeloasă
Tulburări de histogeneză Sindroame neurocutanate
Tulburări de citogeneză Malformații vasculare congenitale
Tumori cerebrale congenitale
Tulburări de mielinizare Leucodistrofii
Tabelul 4. Clasificarea malformațiilor cerebrale congenitale în funcție de imaginea IRM cerebral și mo-
mentul apariției malformației în viața intrauterine (adaptare după Van der Knaap and Valk, 2005) (1,2)
Vârsta gestațională Stadiu/etiologie Malformație
3-4 săptămâni Inducție dorsală Anencefalia
Chiari II
Encefalocele
5-8 săptămâni Inducție ventrală Porencefalia
Displazia septo-optică
Tulburări de dezvoltare a glandei pituitare
Malformații de fosă posterioară
2-5 luni Proliferare neuronală Microcefalia
Megalencefalia
Hemimegalencefalia
Sindroame neurocutanate
2-5 luni Migrare neuronală Schizencefalia
Lisencefalia
Heterotopii
Polimicrogiria
Peste 6 luni Tulburări de mielinizare și maturare
Tulburări metabolice
Efecte toxice
Tulburări encefaloclastice
466
Tabelul 5. Clasificarea defectelor congenitale ale sistemului nervos central, în funcție de stadiile
evolutive din cadrul dezvoltării embrionare
DEFECTE ÎN FORMAREA Polul anterior: Cranioschisis, Anencefalie, Meningoencefalocele
TUBULUI NEURAL Polul posterior: Disrafismul spinal și malformațiile asociate
- Spina bifida (Meningocele, Mielomeningocele)
- Diastematomielia
- Siringomielia
Sindromul Arnold Chiari
TULBURĂRI ALE Impresiunea basilară
SEGMENTARII ȘI Holoprosencefalia
CLIVAJULUI Sindromul Klippel - Feil
DEFECTE ALE Agenezia de corp calos
DIFERENȚIERII, Anomalii cerebeloase
PROLIFERĂRII ȘI - Agenezie/hipogenezie de vermis sau de cerebel
MIGRĂRII NEURONALE - Sindrom Dandy-Walker
- Chisturi arahnoidiene intracraniene
Boli ale migrarii neuronale
- Heterotopiile
- Lisencefalie
- Macro/microgiria
- Schizencefalia
Defecte de dinamică circulatorie a lichidului cefalorahidian
- Hidrocefalie
- Hidranencefalie
DEFECTE ALE Hipoplazia substanței albe
MIELINIZĂRII
DEFECTE ALE Craniosinostoza
DEZVOLTĂRII Displazia osoasă
MEZODERMALE
TIPURI DE MALFORMAȚII CEREBRALE

1. DEFECTE ÎN FORMAREA TUBULUI NEURAL
1.1. DISRAFISMUL CEREBRAL
ANENCEFALIA
Anencefalia reprezintă malformația congenitală în care creierul este absent, fiind înlocuit de țesut
conjunctiv hipervascularizat care conține rudimente de țesut neural și meninge.
Mecanism fiziopatologic: Anencefalia este consecința unui defect de închidere rostrală a tubului
neural, apărut în prima lună de viață fetală.
Caracteristici anatomice: malformația se caracterizează printr-un defect de închidere a calotei
craniene (cu formare completă doar a bazei craniului) asociat cu un defect de formare a emisferelor cere-
brale (formarea în locul emisferelor cerebrale a unei mase spongioase de țesut cerebral incomplet dife-
rențiat), cu dezvoltare a trunchiului cerebral, cerebelului, măduvei spinării și a unei părți din diencefal.
Hipofiza și nervii optici lipsesc, dar globii oculari se dezvoltă. Viscerocraniul este disproporțional
dezvoltat față de neurocraniu (fig. 1). Calvaria nu se dezvoltă, iar oasele frontal, parietale și occipital
se dezvoltă parțial.
Manifestari clinice: Nou-născuții afectați prezintă un aspect caracteristic, fără neurocraniu, dar cu
fața și ochii dezvoltați. Frecvent prezintă postură de tip decerebrat și miscări lente, stereotipe ale
capului, feței și membrelor, spontane sau induse de stimuli dureroși, precum și automatisme asigurate
de funcționarea trunchiului cerebral (reflex Moro, reflex de supt). Pot prezenta convulsii, cu origine în
structurile de la baza creierului (fig. 1).
467
Fig. 1. Aspect de anencefalie la nou-născuți

(http://neuropathology-web.org/chapter11/chapter11bNTD.html,
http://sonoworld.com/TheFetus/page.aspx?id=83)
Diagnosticul pozitiv: se poate preciza încă din săptămâna a 13-a de gestație, cu ajutorul inves-
tigațiilor ecografice, la care se adaugă, din săptămânile 16-18 de gestație, determinarea nivelurilor
alfa-fetoproteinei în lichidul amniotic.
Ecografia decelează lipsa formării emisferelor cerebrale, cu formarea masivului facial și a orbi-
telor. Alfa-fetoproteina (AFP) determinată în lichidul amniotic și în serul matern este folosită în
general ca marker pentru identificarea defectelor de închidere a tubului neural. La adult, valorile
normal acceptate ale AFP sunt < 10 ng/ml. În serul femeilor gravide și în lichidul amniotic concen-
trația AFP poate ajunge, fără semnificație patologică, la 15-500 ng/ml. O valoare a AFP > 1000 ng/ml
în serul matern sau lichidul amniotic, între 15-20 săptămâni de sarcină este sugestivă pentru un defect
de închidere a tubului neural. La determinarea AFP din lichidul amniotic trebuie verificată con-
centrația hemoglobinei fetale în proba recoltată, deoarece înțeparea unui vas sanguin fetal generează
rezultate eronate (AFP este de aprox. 200 ori mai concentrată în serul fetal decât în lichidul amniotic).
Prognostic: Anencefalia este o afecțiune letală. Sugarul cu anencefalie se naște la termen, dar
decesul survine la scurt timp (în general în primele zile de viață).
MENINGOENCEFALOCELUL
Meningoencefalocelul reprezintă un defect congenital de închidere a cutiei craniene, cu hernierea
conținutului intracranian (meninge, țesut nervos, ventriculi). Meningoencefalocelele sunt variate atât
din punct de vedere al conținutului herniat, cât și al sediului anatomic al leziunii (Tabelul 6).
La pacienții caucazieni localizarea cea mai frecventă a leziunii este pe linia mediană, occipital la
granița dintre condro - și desmocraniu, pe când la pacienții asiatici sunt mai frecvente localizările
anterioare (frontal, nazal, orbital).
Manifestari clinice: encefalocelele pot fi vizualizate clinic sub forma unor tumori exocraniene
unice (fig. 2) pe linie mediană sau paramediană, de mărime variabilă, sesile sau pediculate, pulsatile,
acoperite de tegumente normale sau malformate, însoțite de semne neurologice (retard mintal,
hidrocefalie, tulburări de vedere, deficit motor, convulsii).
Foarte frecvent encefalocelul reprezintă o malformație dintr-un complex de malformații regăsite la
un pacient, asociindu-se cu diferite sindroame (Dandy Walker, Klippel-Feil, Chiari), cu porencefalia
și/sau agenezia de corp calos.
468
Tabelul 6. Clasificarea meningoencefalocelelor

1. Din punct de vedere al conținutului sacului herniat
Encefalocele - țesut cerebral
Meningocele - meninge și LCR
Meningoencefalocele - encefal, meninge, LCR
Encefaloventriculocele - encefal și porțiuni de ventriculi
Meningoencefaloventriculocele - meninge, LCR, encefal, ventriculi
2. Din punct de vedere al sediului anatomic
Situate pe convexitatea emisferelor cerebrale
- Occipital
- Frontal, interfrontal
- Parietal
Situate bazal:
- Frontoetmoidal (nasofrontal, nasoetmoidal, nasoorbital)
- Sfenoorbital.
Fig. 2. Aspect de encefalocel localizat occipital (A)

și fronto-etmoidal (B,C) - http://neuropathology-
web.org/chapter11/chapter11bNTD.html,
http://www.bestpediatricsurgeon.com/wp-
content/gallery/encephalocele/ frontal-1.jpg
469
Diagnostic pozitiv se stabilește coroborând elementele clinice cu investigațiile neuroimagistice

(radiografia de craniu și tomografia computerizată care permit vizualizarea cutiei craniene și a con-
ținutului ei, dispoziția structurilor anatomice și imagistică prin rezonanță magnetică utilă în inves-
tigarea țesutului nervos intracranian și a sistemului vascular). Diagnosticul prenatal al encefalocelului
se bazează pe folosirea ultrasonografiei.
Enefalocelul/meningoencefalocelul se diferențiază de mai multe entități anatomoclinice: cefalhema-
tomul sugarului (colecție de sânge acumulată între cutia craniană și tegumente), chisturi dermoide şi
lipoame, tumori osoase craniene, fracturi progresive ale craniului, hemangioame orbitare, chisturi para-
zitare (hidatidoza orbitară), polip nazal. Uneori encefalocelul frontoetmoidal (formațiuni care obstruează
fosa/fosele nazale) poate să fie confundat cu un polip nazal; este posibil ca scurgerea lichidului cefa-
lorahidian din asemenea encefalocele cu leziuni de continuitate să fie greșit interpretată drept rinoree.
Management terapeutic al encefalocelului presupune atât închiderea chirurgicală a defectului,
(mai dificilă în cazul în care sacul tumoral conține țesut cerebral) cât și managementul hidrocefaliei,
când aceasta există (derivație prin intermediul unui sunt ventriculoperitoneal, ventriculo-cardiac sau
ventriculocisternostomie).
1.2. DISRAFISMUL SPINAL ȘI MALFORMAȚIILE ASOCIATE

Disrafismul spinal reprezintă un grup de malformatii ale măduvei spinării, canalului rahidian și
țesuturilor care acoperă coloana vertebrală. În funcție de conținutul herniat în defectul de închidere se
deosebesc mai multe entități clinice (tabelul 7): spina bifida ocultă, disrafism spinal ocult, meningocel,
mielomeningocel. Deși expresia „spina bifida” denumește, în sens restrictiv, o anomalie de închidere a
arcurilor vertebrale, termenul este folosit în general pentru a denumi malformația reprezentată de
mielomeningocel (defect de închidere osoasă cu protruzia conținutului medular), defectul simplu de
închidere a arcurilor vertebrale fără protruzia conținutului medular fiind denumit uzual „spina bifida
ocultă” sau „spina bifida osoasă” (fig. 3).
Tabelul 7. Forme clinice de disrafism medular și conținutul defectului de închidere

Spina bifida ocultă doar defect de fuziune a arcurilor vertebrale
Disrafism spinal ocult conținut fibros
Meningocele defect de fuziune a arcurilor vertebrale cu protruzia de meninge, lichid cefalorahidian
Mielomeningocele defect de fuziune a arcurilor vertebrale cu protruzia meninge, lichid cefalorahidian,
măduva spinării.
Figura 3. Forme de disrafism spinal - aspect clinic (A) și imagistic (B)

http://www.pediatricneurosciences.com/text.asp?2011/6/3/31/85707.
470
Au fost emise mai multe ipoteze privind patogeneza disrafismului medular. Cele mai importante
dintre acestea se refera la acțiunea unui agent teratogen în timpul vieții intrauterine, la deficitul unor
factori trofici (ex. deficitul de acid folic), la posibila asociere a unor factori genetici în dezvoltarea
acestei familii de afecțiuni. Acidul valproic a fost incriminat drept factor etiologic în cazul gravidelor
care primeau terapie anticonvulsivantă pe parcursul sarcinii.
Influența deficitului de acid folic este susținută de faptul că administrarea sistematică a 4 mg de acid
folic înaintea sarcinii și în primele 12 săptămâni de sarcină a redus cu 75% riscul de dezvoltare a
anomaliilor de închidere a tubului neural comparativ cu grupul martor (studiu publicat în Lancet, 1991).
Malformațiile de tip disrafism spinal prezintă două localizări mai frecvente: lombosacrat și dorsal
inferior (aproximativ 90% din total), respectiv dorsale înalte și cervicale. Malformațiile joase (lombo-
sacrate) sunt în general asociate și cu malformații ale sistemului nervos central situate cranio-cervical,
de tip Arnold-Chiari sau hidrosiringomielie cervicală.
SPINA BIFIDA OCULTĂ

Spina bifida ocultă reprezintă un defect de închidere a canalului medular limitat la un defect de
fuziune a arcurilor vertebrale posterioare, fără herniere a meningelor sau țesutului neural. Anomalia
anatomică este detectată de cele mai multe ori întâmplător cu ocazia unui examen radiologic. Loca-
lizarea cea mai frecventă este în segmentul lombar inferior al coloanei vertebrale (vertebrele L5 - S1).
Suspiciunea clinică privind existența la pacient a unei leziuni tip spina bifida ocultă este ridicată în
general de prezența unor semne de însoțire (hiperpigmentare cutanată și existența unei zone de hiper-
tricoză lombară sau prezența unui sinus dermic) în absența afectării neurologice. Asocierea unor
semne neurologice semnifică afectarea structurii măduvei spinale și impune diagnosticul de disrafism
spinal ocult.
Diagnostic pozitiv al leziunii tip spina bifida ocultă se stabilește pe baza aspectului clinic (sem-
nele cutanate localizate în zona defectului de închidere) coroborat cu investigațiie imagistice ale
coloanei vertebrale. Examenul radiologic sau computer-tomografic al coloanei vertebrale relevă exis-
tența defectului de fuziune a arcurilor vertebrale.
Management terapeutic
Majoritatea cazurilor nu au nevoie de sancțiune chirurgicală, tratamentul fiind conservator.
DISRAFISMUL SPINAL OCULT

Disrafismul spinal ocult reprezintă un defect de închidere a canalului spinal, cu deformarea
măduvei sau a rădăcinilor nervilor spinali prin existența unor formațiuni de tip benzi fibroase și
aderențe, lipoame intraspinale, chisturi dermoide sau epidermoide, fibrolipoame, lipoame subcutanate.
Localizarea predominantă a defectului de închidere este la nivelul coloanei vertebrale lombare.
Pot să fie extrem de variate, în funcție de gradul de afectare medulară (de la absența lor inițială
până la manifestări neurologice severe). Semnele de afectare neurologică implică deficit motor la
nivelul membrelor inferioare (dificultăți de mers, atrofie musculară, deformari ale membrelor), deficit
senzorial al membrelor inferioare și disfuncție sfincteriană vezicală și anală (incontinență, infecții
urinare, enurezis).
În cazul localizării la nivelul măduvei cervicale pot exista manifestări neurologice care implică
membrele superioare.
Tratamentul chirurgical este impus de existența simptomatologiei clinice.
471
MENINGOCELUL
Meningocelul reprezintă un defect de închidere a canalului spinal cu protruzia meningelui și a
lichidului cefalorahidian printre arcurile vertebrale posterioare nefuzionate.
Meningocelul se prezintă clinic sub forma unei mase tumorale protruzate, cu conținut fluid,
acoperită de tegumente normale sau malformate (subțiri, friabile, extrem de vascularizate), în general
fără asocierea unor semne neurologice. Meningocelele situate în regiunea cervicală înaltă se pot asocia
cu stenoză de apeduct, hidromielia sau malformația Chiari.
MIELOMENINGOCELUL
Mielomeningocelul reprezintă o malformație medulară complexă care implică toate straturile
tisulare, de la măduva spinării până la piele (măduva spinării, rădăcinile nervoase, meningele, arcurile
vertebrale, tegumente). Este o malformație complexă, cu rata a mortalităţii de 50-80% în absența
tratamentului chirurgical.
Localizarea cea mai frecventă a mielomeningocelelor este în regiunea lombosacrată. Localizarea
toracică este mai puțin frecventă, dar se asociază cu complicații severe.
Manifestari clinice
Mielomeningocelul (fig. 3) se manifestă clinic prin prezența unor semne dismorfice (tumoră) și
neurologice: deficit motor și senzitiv, tulburări sfincteriene, hidrocefalie.
În cazul localizării lombosacrate, deficitul motor se manifestă, cel mai frecvent, sub forma unei
paraplegii flasce, cu abolirea reflexelor osteotendinoase. În cazul localizărilor mai înalte paraplegia
este de tip spastic, cu exagerarea reflexelor osteotendinoase. Deficitul motor poate induce malpoziții,
evidente de la naștere, precum picior varus equin, talus valgus, luxatie de șold.
Tulburările sfincteriene sunt prezente de la naștere și se manifestă sub formă de incontinență
urinară (vezica neurogenă), disurie și sub forma unui sfincter anal hipoton. Disfuncția aparatului urinar
se manifestă din punct de vedere clinic variat (tabelul 8). Vezica neurogenă, prin fenomenul de băltire,
predispune copilul la infecții urinate recurente care vor distruge progresiv parenchimul renal cu
pierderea progresivă a funcției renale (insuficiență renală cronică). În 85% din cazuri mielomenin-
gocelul se asociază cu hidrocefalie.
În marea majoritate a cazurilor, acești pacienți prezintă un intelect normal, care le va permite să
frecventeze școala. Anumiți factori pot afecta dezvoltarea intelectuală: instalarea hidrocefaliei (efect
fie direct, fie indirect - prin infecțiile asociate șuntului ventriculo-peritoneal), spitalizarea repetată,
dezvoltarea unor tulburări de personalitate și de comportament.
Tabelul 8. Mecanisme implicate în disfuncția urinară asociată mielomeningocelului

Sediul anatomic al Tipul defectului Manifestare clinică
disfuncției
Disfuncție vezicală vezica hiperactivă incontinența urinară
(constracția detrusorului)
vezica hipoactivă incontinența urinară (golire prin „prea plin”)
Disfuncție uretrală insuficiența sfincterului uretral incontinența urinară
dissinergie vezico-sfincteriană disurie
Diagnosticul pozitiv antenatal este posibil cu ajutorul metodelor imagistice (ultrasonografie).

Diagnosticul pozitiv postnatal se bazează pe aspectul clinic (prezența tumorii localizate la nivelul
coloanei vertebrale, manifestările neurologice etc.) și pe rezultatele examenelor complementare
(ecografie transfontanelară, tomografie computerizată, imagistică prin rezonanța nucleară).
472
Pentru formele de disrafism spinal acoperite de tegument normal, diagnosticul diferențial se face
cu tumorile disembrioplazice (teratoame), chisturile dermoide și lipoamele.
În tabelul 9 sunt prezentate succint principalele măsuri terapeutice care trebuie abordate în fața
unui pacient cu disrafism spinal.
Tabelul 9. Măsuri terapeutice cuprinse în managementul disrafismelor spinale

• Prevenirea infecțiilor
• Intervenție chirurgicală (în primele 48 ore de viață) cu acoperirea cu tegumente normale (85%
dintre copiii neoperați decedează în primul an de viață)
• Evaluarea existenței hidrocefaliei
• Managementul disfuncțiilor urinare și intestinale
• Tratamentul paraliziilor și deformărilor de la nivelul picioarelor și genunchilor.
DIASTEMATOMIELIA
Reprezintă o malformație congenitală caracterizată prin divizarea longitudinală a măduvei spinarii
de către un pinten sau sept osos, cartilaginos sau fibros, în două secțiuni medulare distincte, fiecare
înconjurată de meninge. Pintenele pornește din zona posterioară a arcurilor vertebrale și înaintează
anterior.
Malformația apare mai frecvent la sexul feminin. Anomalia este situată de obicei pe mai multe
segmente medulare, la nivel toraco-lombar (D4-L4; excepțional între D1-L3).
Pacienții cu diastematomielie asociază în proportie de aproximativ 90% anomalii vertebrale, de tip
spina bifida și în proporție de aproximativ 75% anomalii cutanate (pilozitate la nivelul tegumentului
care acoperă defectul vertebral, supradenivelarea țesutului subcutanat, lipom, angiom, sinus dermic).
Aceste particularități tegumentare pot sugera încă din copilarie existența unei anomalii de închidere a
canalului medular și pot declanșa efectuarea de investigații imagistice suplimentare.
Dacă nu sunt efectuate investigații pornind de la aspectul tegumentelor, pacienții ajung să se adre-
seze medicului în momentul apariției semnelor/simptomelor neurologice. Patologia neurologică aso-
ciată diastematomieliei rezultă din diferența de creștere în lungime între coloana vertebrală și măduva
spinării, ceea ce va conduce la apariția unei presiuni asupra maduvei în punctul de contact cu pintenul.
Patologia neurologică se manifestă sub forma unei mielopatii progresive, cu deficit senzitivo-
motor și cu pierderea controlului sfincterian (incontinență urinară și fecală). Deficitul motor se mani-
festă prin scăderea forței musculare, hipotrofie musculară, spasticitate a membrelor inferioare, mers
dificil, deformări ale picioarelor) și se poate asocia în timp cu dezvoltarea unor afecțiuni ale coloanei
vertebrale (cifoscolioză).
Diagnosticul pozitiv se stabilește pe baza datelor clinice (aspectul tegumentului în regiunea
lombosacrată și manifestările neurologice) și a investigațiilor imagistice (radiografia de coloană
vertebrală, tomografia computerizată și imagistica prin rezonanță magnetică), fig. 4.
Management terapeutic constă în ablația chirurgicală a pintenului. Această procedură eliberează
măduva spinării din punctul de tensionare, ameliorând evoluția. Unii autori recomandă intervenția în
momentul apariției semnelor neurologice, în timp ce alții o recomandă cât mai precoce pentru a evita
apariția simptomatologiei neurologice.
473
Fig. 4. Diastematomielie. (A) Aspect computer-tomografic; (B) Leziuni cutanate asociate (hipertricoza lombară).
http://radiopaedia.org/cases/diastematomyelia-diastematomyelie-focalisee
SIRINGOMIELIA
Este o malformație caracterizată prin existența, în interiorul măduvei spinarii, a unei cavități
alungite (fig. 5), de cele mai multe ori unică, întinsă pe 2-3 segmente (cel mai frecvent în regiunea
cervicală) sau pe o distanță mai mare cervicotoracal. Cavitatea siringomielică poate să comunice sau
nu cu canalul central medular. Unii autori folosesc pentru aceste situații termenii „siringomielie comu-
nicantă și necomunicantă”. Pe măsura ca cavitatea se mărește este conpromisă definitiv structura
nervoasă.
Au fost descrise mai multe mecanisme implicate în dezvoltarea siringomieliei (tabelul 10). Prin-
cipalul mecanism de dezvoltare a malformației este prin creșterea presiunii lichidului cefalorahidian in
canalul central medular, ca urmare a creșterii presiunii intracraniene.
Tabelul 10. Mecanisme etiopatogenice implicate in dezvoltarea siringomieliei

• anomalie de dezvoltare a măduvei spinării
• obstacol în circulația lichidului cefalorahidian, cu creșterea presiunii în canalul medular și
formarea de cavități (teoria hidrodinamică)
• traumatism medular
• arahnoidita a canalului ependimar
• ischemie medulară.
Manifestările clinice se caracterizează prin afectarea progresivă a funcției motorii, dar și afec-
tarea funcției senzitive, cu predilecție la nivelul membrelor superioare și trunchiului. Deficitul de sen-
sibilitate afectează în principal sensibilitatea termo-algezică. Deficitul motor se manifestă prin abolirea
reflexelor spinale care se închid la nivelul segmentelor afectate de leziune (abolirea reflexelor osteo-
tendinoase la nivelul membrelor superioare sau a reflexului cutanat abdominal), precum și exagerarea
reflexelor spinale care se închid sub leziune (spasticitate și hiperreflexie a membrelor inferioare). Se
asociază, de asemenea, tulburări trofice și vasomotorii.
În cazul siringobulbiei (leziune localizată la nivelul bulbului rahidian) există afectare asimetrică a
funcției nervilor cranieni (deficit disociat de sensibilitate în teritoriul nervului trigemen, hemiatrofie și
pareză linguală, nistagmus, stridor, paralizie a corzilor vocale).
Diagnostic pozitiv este precizat coroborând manifestările clinice, cu investigațiile neuroimagistice
(radiografie de coloană vertebrală, tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică) - fig. 5.
Management terapeutic Tratamentul este, pe cât posibil, simptomatic. Dacă siringomielia este
asociată cu alte malformații sau dacă progresează, se poate impune intervenția chirurgicală (desfiin-
țarea cavității, decompresia fosei posterioare).
474
Fig. 5. Aspect RMN de siringomielie
MALFORMAȚIA CHIARI
Este o malformație congenitală complexă, extrem de severă caracterizată prin heterotopie cerebe-
loasă (deplasarea caudală a joncțiunii bulbomedulare, a emisferelor cerebeloase și a ventriculului IV în
canalul vertebral cervical), spina bifida ocultă sau mielomeningocel (cel mai frecvent localizat în
regiunea lombosacrată), hidrocefalie congenitală. În 50-60% din cazuri poate să apară hidromielie și
siringomielie cervicală. În funcție de gradul de deplasare a structurilor nervoase prin marea gaură
occipitală în canalul medular, malformația Chiari a fost clasificată anatomic în 4 tipuri (tabelul 11).
Tabelul 11. Malformația Chiari - clasificare anatomopatologică
Tipul 1 formare a unei porțiuni a amigdalelor cerebeloase în canalul spinal, fără dislocarea
bulbului rahidian
Tipul 2 formare a porțiunii inferioare a vermisului și a amigdalelor cerebeloase în canalul
spinal, cu deplasarea bulbului și ventriculului IV; asociază mielomeningocel
Tipul 3 formarea caudală a bulbului cu hernierea cerebelului într-un mielomeningocel cervical
înalt
Tipul 4 hipoplazie importantă a cerebelului cu ectopie bulbară asociată.
Mecanism etiopatogenic
Au fost emise mai multe ipoteze privind modalitățile de dezvoltare ale malformației Chiari
(tabelul 12). Teoria genetică este cea mai actuală. S-a demonstrat rolul pe care îl joacă acidul retinoic
(vitamina A) în favorizarea expresiei ectopice a genelor Hox şi Krox, responsabile de inducția unor
malformații ale trunchiului cerebral și cerebelului.
Tabelul 12. Teorii privind mecanismele etiopatogenice implicate in dezvoltarea malformatiei Chiari
• tracțiune medulară;
• alterarea dinamicii LCR, care ar produce o presiune excesivă la nivelul trunchiului, cu
dislocarea acestuia;
• malformație primară a trunchiului și cerebelului;
• traumatism perinatal;
• hipoplazia fosei posterioare craniene, care ar limita accesul structurilor nervoase (teoria
aglomerării);
• expresia ectopică a genelor Homeobox, gene exprimate în viața intrauterină, cu rol în
segmentarea sistemului nervos și în dezvoltarea osoasă (teoria genetică).
475
În tabelul 13 sunt prezentate schematic principalele trasaturi clinice care sunt întâlnite în
malformația Chiari.
Tabelul 13. Tabloul clinic asociat malformației Chiari

Semne de hipertensiune cefalee, vărsături, stază papilară prin decompensarea acută a
intracraniană precoce hidrocefaliei
Semne de afectare a redoarea cefei, gât scurt, laterocolis, limitarea mișcarilor cervicale,
mobilității cervicale descărcări parestezice în membre la mișcările gâtului
Semne de suferință a căilor tulburari motorii care evoluează către tetraplegie
nervoase lungi semne cerebeloase
tulburări de sensibilitate
sindrom siringomielic cu topografie înaltă
afectarea unuia sau mai multor nervi cranieni cu origine bulbopontină.
Diagnostic pozitiv al malformației Chiari se stabilește coroborând elementele clinice cu investi-

gațiile neuroimagistice (radiografia de coloană cervicală, tomografie computerizată, IRM cerebral);
arteriografia vertebrală poate oferi date complementare: arterele cerebeloase postero-inferioare descriu
în jurul țesutului cerebelos ectopic o buclă cu concavitate rostrală), fig. 6.
A. B.
Fig. 6. Malformație Chiari (A, B, C)

(http://radiopaedia.org/images/3601,
http://radiopaedia.org/images/1557963,
http://radiopaedia.org/images/26465
C.
476
În tabelul 14 sunt prezentate succint mijloace terapeutice disponibile pentru managementul
malformației Chiari.
Tabelul 14. Managementul terapeutic al malformației Chiari

1. Tratamentul mielomeningocelului: reducere chirurgicală și acoperire a mielomeningocelului în
primele 48 ore după naștere.
2. Tratamentul hidrocefaliei:
• craniectomie suboccipitala pentru decompresia regiunilor suboccipitala si cervicala
• sunt ventriculoperitoneal
3. Urmarirea evolutiei clinico-paraclinice (inclusiv reevaluare IRM).
2. TULBURĂRI ALE SEGMENTĂRII ȘI CLIVAJULUI

HOLOPROSENCEFALIA
Reprezintă o tulburare de clivaj manifestată prin lipsa de dezvoltare a celor două emisfere cere-
brale și a ventriculilor corespunzători, care sunt înlocuiți de o cavitate unică, înconjurată de un emisfer
deschis posterior și care nu prezintă diferențiere în lobi. Malformația se însoțeste în mod constant de
lipsa formării procesului olfactiv, motiv pentru care a fost denumită și „arhinencefalie”.
Severitatea defectului de clivaj este variabilă. Din acest punct de vedere, se disting trei forme de holo-
prosencefalie: forma alobară (lipsa totală de clivaj), semilobară și lobară (fuziune frontală a emisferelor).
Etiopatogenie
Holoprosencefalia se produce la începutul celei de-a doua luni de gestație prin incompleta separare
a prosencefalului embrionar în cele 2 emisfere cerebrale. Au fost incriminați diverși factori de risc în
dezvoltarea acestei patologii, dintre care menționăm: diabetul matern, infecțiile în cursul sarcinii,
abuzul de droguri, factori genetici etc.
Tablou clinic se caracterizează de prezența unei patologii de „linie mediană” care interesează atât masi-
vul facial (dismorfism facial) cât și structurile intracraniene (zona oftalmică, hipofiza, substanța nervoasă).
În formele majore (dezvoltate cel mai precoce în cursul vieții intrauterine) există un defect de
formare a structurilor de pe linia mediană a feței (fig. 7). Defectul se manifestă prin formarea unui
ochi unic (ciclopie), deasupra căruia se găsește un apendice proboscian (nas dezvoltat la nivel frontal).
Alteori se formează ambii ochi, cu hipotelorism extrem și nas cu narină unică. În formele mai ușoare
(tardive) există un defect de formare a procesului incisiv median (derivat din fuziunea mugurilor
nazali interni), rezultând un aspect de „gura de lup” (chielopalatoschizis).
Holoprosencefalia se însoțește de microcefalie, hidrocefalie, retard mental, tetraplegie spastică,
epilepsie. Defectul de formare a hipotalamusului și hipofizei se manifestă prin anomalii endocrine
(nanism hipofizar, diabet insipid).
Diagnostic pozitiv se stabilește precoce, încă din viața intrauterină, pe baza investigațiilor
ecografice, începând din a 20-a săptămână de gestație.
Diagnosticul postnatal se precizează pe baza aspectului clinic dismorfic și cu ajutorul investi-
gațiilor neuroimagistice (ecografie transfontanelară, CT, IRM).
477
Fig. 7. Holoprosencefalie (aspecte clinice și imagistice)

(http://neuropathology-web.org/chapter11/chapter11cHPEcallosum.html,
http://library.med.utah.edu/WebPath/TUTORIAL/PRENATAL/PREN035.html,
http://radiopaedia.org/cases/semilobar-holoprosencephaly-1)
SINDROMUL KLIPPEL FEIL

Este o malformație a coloanei cervicale caracterizată prin reducerea numărului de vertebre cervi-
cale și fuzionarea incompletă a acestora. Anomalia este rezultatul insuficienței de segmentare a
vertebrelor cervicale, eveniment care se produce înainte de a patra săptămână de gestație.
Diagnosticul se stabilește coroborând triada clinică (gât scurt, limitarea mișcărilor la acest nivel,
implantarea joasă a părului) cu investigațiile neuroimagistice (radiografie de coloană cervicală,
tomografie computerizată cranio-cervicală) - fig. 8.
Fig. 8. Sindrom Klippel-Feil

(http://www.healthinset.com/klippel-feil-syndrome.html, http://radiopaedia.org/cases/klippel-feil-syndrome)
478
3. DEFECTE ALE DIFERENȚIERII, PROLIFERĂRII ȘI MIGRĂRII NEURONALE

AGENEZIA DE CORP CALOS
Este o malformație congenitală care rezultă dintr-o anomalie de diferențiere a plăcii comisurale.
Corpul calos se formează în săptămânile 18-20 de gestație, în următoarea ordine: trunchi, splenium
(posterior), vârf (anterior). Afectarea dezvoltării corpului calos poate fi totală (completă) sau parțială.
Agenezia completă a corpului calos se asociază cu modificarea topografiei ventriculilor (dilatația
dorsală a ventriculului III, creșterea distanței între ventriculii laterali, dilatarea coarnelor occipitale ale
ventriculilor laterali), cu absența comisurii anterioare, a comisurii hipocampice și a septului median. În
formele complete de agenezie a corpului calos se pot observa subiacent circumvoluțiilor cingulare
două formațiuni longitudinale numite bandeletele Probst și care reprezintă tracturi de fibre antero-
posterioare (fig. 9).
Agenezia parțială de corp calos se produce mai târziu, în viața embrionară, după ce s-a format deja
trunchiul corpului calos.
Tablou clinic este, de cele mai multe ori necaracteristic. În agenezia de corp calos se poate
constata dismorfism facial acompaniat de semne neurologice. Dismorfismul facial constă în
macrocranie, frunte lată, hipertelorism. Semnele neurologice asociate sunt retardul mintal, hipotonia
axiala și a membrelor, retardul mersului, epilepsia. Uneori deficitul neurologic este focal: hemipareza,
hemidistonie, ataxie, hemianopsie, nistagmus.
Diagnostic pozitiv poate fi pus antenatal cu ajutorul ecografiei (pe baza absenței chistului septului
pellucid și a deplasării laterale a coarnelor occipitale ale ventriculilor laterali). Diagnosticul postnatal
se poate stabili cu ajutorul ecografiei transfontanelare și al tomografiei computerizate (care arată o
deplasare laterală a coarnelor frontale și ascensionarea ventriculului III).
Figura 9. Agenezie de corp calos

(http://radiopaedia.org/images/1336487, http://neuropathology-web.org/chapter11/chapter11cHPEcallosum.html)
MALFORMAŢIA DANDY-WALKER
Reprezintă o malformație congenitală caracterizată de agenezie de vermis parțială sau totală,
dilatație chistică a ventriculului IV, hidrocefalie (care este absentă la naștere și în perioada de sugar,
dar se constituie lent) și alte malformații cerebrale (85%) dar și viscerale (tabelul 15).
Tablou clinic se asociază cu retard mintal (30-50% cazuri), sindrom ataxic cerebelos, creșterea
perimetrului cranian (hidrocefalie), semne și simptome de hipertensiune intracraniană (cefalee,
vărsături, agitație psihomotorie etc.).
Diagnostic pozitiv se stabilește coroborând elementele anamnestice (retard în achizițiile neuropsi-
homotirii pe etape de vârstă), elemente clinice (craniomegalie, semne și simptome de hipertensiune intra-
craniana, retard mental) și investigațiile neuroimagistice (imagistica prin rezonanță magnetică), fig. 10.
479
Principalele afectiuni candidate pentru diagnosticul diferențial de malformației Dandy-Walker sunt
tumorile intracraniene și malformația Arnold-Chiari.
Hidrocefalia și hipertensiunea intracraniană consecutivă impun opțiunea tratamentului chirurgical.
Prognostic
Prognosticul vital depinde de precocitatea diagnosticului și de inițierea terapiei chirurgicale.
Prognosticul funcțional depinde de gradul de severitate al hidrocefaliei.
Tabelul 15. Malformația Dandy-Walker - aspecte anatomice

Agenezie de vermis parțială sau totală
Dilatație chistică a ventriculului IV
Malformații asociate:
- tulburare de migrare a olivei bulbare inferioare
- agenezie de corp calos
- encefalocele occipitale
- buza de iepure/palatoschizis
- malformatii cardiace, urinare
- dismorfism facial.
Figura 10. Malformație Dandy-Walker (http://radiopaedia.org/cases/dandy-walker-malformation)
4. DEFECTE DE DINAMICA CIRCULATORIE A LICHIDULUI CEFALORAHIDIAN

HIDROCEFALIA
Reprezintă dilataţia spaţiilor ventriculare sau a spaţiilor subarahnoidiene ca o consecinţă a presiunii
crescute a linchidului cefalorahidian (LCR), prin dezechilibrul dintre producția și resorbția LCR. Din
această definiţie sunt excluse cazurile în care se produce distensia ventriculară fără creşterea presiunii
LCR, în care masa lichidiană creşte pentru a ocupa lipsa de substanţă (cavităţile dilatate ca urmare a unui
proces atrofic).
Au fost descrise trei mecanisme de producere a hidrocefaliei: obstrucţia drenajului LCR prin
sistemul ventricular, reducerea resorbţiei LCR la nivelul vilozităților arahnoidiene, sau, mai rar, o
producție excesivă de LCR ca urmare a existenței unor papiloame de plexuri coroide.
Hidrocefalia are efect distructiv asupra substanței nervoase (emisferelor cerebrale). Excesul de LCR
dilată ventriculii și crește presiunea intracraniană, inducând o simptomatologie caracteristică; creșterea
presiunii LCR și dilatarea ventriculilor se asociază cu necroza progresivă a parechimului cerebral.
Pentru a înţelege mecanismele de producere a hidrocefaliei vor fi trecute în revistă date referitoare
la fiziologia secreţiei, drenajului şi reabsorbţia lichidului cefalorahidian.
480
Aproximativ 1/3 din LCR este produs de plexurile coroide ale ventriculilor laterali şi ale ventriculul III,
1/3 de plexurile coroide din ventriculul IV, iar restul difuz, la nivelul spaţiului subarahnoidian.
Secreţia de LCR este un proces dependent energetic care parcurge două etape. Prima etapă constă în
formarea de plasmă ultrafiltrată la nivelul epiteliului plexurilor coroide printr-un proces de secreţie activă
a ionilor (îndeosebi a sodiului). A două etapă constă într-un proces de difuziune selectivă pentru
substanţe neelectrolitice (glucoză, uree, proteine). Secreţia de LCR este dependentă de presiunea de la
nivelul ventriculilor (invers proporţională cu ea) fapt care explică diminuarea producţiei în cazul hiper-
tensiunii intracraniene şi hipersectrţia în cazul unei fistule. Cantitatea totala de LCR la adult este de 100-
150 ml. Pe minut se produc aproximativ 0,6 ml (în 24 ore cantitatea de LCR este reinnoita de 2-3 ori).
Circulaţia LCR se realizează din ventriculii laterali prin gaura Monro în ventriculul III, apoi prin
apeductul Sylvius în ventriculul IV, ieşind prin găurile Luscha şi Magendie în spaţiile subarahnoi-
diene. De aici LCR parcurge două trasee. Cea mai importantă cantitate de lichid trece prin cisternele
bazale şi se dirijază în sus şi lateral, scăldând emisferele cerebrale. Aproximativ 20% din lichid
coboară în spaţiile subarahnoidiene spinale, dea lungul tecilor nervoase. Circulaţia se menţine datorită
unei permanente secreţii de LCR la nivelul ventriculilor (fig. 11).
Reabsorbţia LCR se realizează printr-un mecanism pasiv, ca urmare a diferenţelor de presiune hidro-
statică, presiunea din sinusurile venoase fiind inferioară celei din LCR. În mod normal, presiunea LCR
este mai mare ca presiunea venoasă, existând o diferenţă de presiune cuprinsă între 20 şi 50 mmHg, ne-
cesară pentru a declanşa reabsorbţia. Valorile medii ale presiunii LCR sunt dependente de mai mulţi fac-
tori cum ar fi presiunea venoasă din sinusoide, presiunea cu care se secretă LCR, rezistenţa căilor de
scurgere ale LCR (cisterne, vilozităţi etc.), distensia pereţilor spaţiilor conţinătoare de LCR (meninge,
parenchim cerebral).
Cea mai importantă cantitate de LCR este rezorbită în regiunea emisferelor cerebrale prin
vilozităţile arahnoidiene alcătuite dintr-o succesiune de tuburi unite între ele şi care se deschid cu un
capăt în spaţiul subarahnoidian şi cu celălalt capăt în venele durale. O cantitate redusă de LCR este
rezorbită la nivelul tecilor nervilor cranieni şi spinali. Reabsorbţia crescută a LCR prin vilozităţile
arahnoidiene protejază creierul de creşteri tranzitorii ale presiunii intracraniene (fig. 11).
Fig. 11. Circuitul lichidului cefalorahidian (CP = plex coroid; LV = ventricul lateral)
481
Hidrocefalia poate fi clasificată în funcție de mai mulți parametri: mecanism de producere, vârstă,
etiologie, evoluție. În tabelul 15 este ilustrată această clasificare.
Tabelul 15. Clasificarea hidrocefaliei
După mecanismul de producere - resorbție inadecvată a LCR;
- blocaj al drenajului LCR în orice punct, începând de la locul de
producere și până la locul de absorbție;
- hiperproducție de LCR
După vârstă la nou născut, sugar, copil
După etiologie hidrocefalie produsă de malformație, tumoră, hemoragie, cauza vasculară,
complicații postinfecțioase
După evoluție progresivă (acută) și nonprogresivă.
Tablou clinic
Hidrocefalia se însoțește la copilul mic de semne clinice precum: creșterea rapidă a perimetrului
cranian, semne de hipertensiune intracraniană (cefalee, vărsături, letargie), pierderea progresivă a
achizițiilor neuro-psiho-motorii.
Didactic, tabloul clinic se poate structura în semne craniene (creșterea progresivă a perimetrului
cranian, bombarea fontanelelor anterioară și posterioară, suturile craniene se desfac, dilatarea venelor
scalpului formând o rețea vizibilă frontotemporală, apariția „semnului vălului”, globii oculari infero-
deviați, pupila este parțial acoperită de pleoapa inferioară conferind aspectul de „ochi în apus de
soare”) și semne neurologice (pierderea achizițiilor motorii și psihice, semne neurologice de afectare a
controlului cortical asupra tonusului muscular al membrelor, precum hiperreflexie, clonus; progresiv
se instalează un tablou de tetraplegie spastică, agitație psihmotorie, edem papilar, retard psihomotor
care se agravează progresiv, apariția crizelor de convulsii, a tulburărilor de ritm cardiac și respirator,
stare vegetative) - fig. 12. Formele evolutive de hidrocefalie asociază mișcări spontane încetinite,
spasticitate a membelor, paralizii oculare, somnolență, comă.
A.
B.
Fig. 12. Hidrocefalie. (A) Aspect clinic, (B) anatomic și imagistic. (http://neuropathology-
web.org/chapter11/chapter11eHydrocephalus.html, http://radiopaedia.org/cases/hydrocephalus-2,
http://www.ijaweb.org/viewimage.asp?img=IndianJAnaesth_2012_56_5_502_103979_u4.jpg)
482
Poate fi observată dilatarea ventriculilor fără creșterea presiunii LCR în cazul afecțiunilor însoțite
de atrofie corticală (hidrocefalie ex vacuo) sau în cazul unor malformații cerebrale precum
lisencefalia.
În tabelul 16 sunt prezentate principalele afecțiuni care asociază macrocranie și care pretează la
diagnosticul diferential cu hidrocefalia.
Tabelul 16. Cauze de macrocranie
- Prematuritatea
- Rahitismul
- Hematom subdural cronic
- Pseudotumor cerebri
- Facomatoze (Neurofibromatoza)
- Anomalii metabolice care interesează oasele și/sau creierul;
- Gigantism cerebral (Soto‘s syndrome)
- Forme benigne familiale
- Hidranencefalia.
Hidrocefalia activă, evolutivă, a sugarului beneficiază doar de tratament chirurgical (tabelul 17)
Obiectivele tratamentului sunt îndepărtarea cauzelor hidrocefaliei, oprirea evoluției acesteia, asigu-
rarea unui viitor funcțional pentru copil.
Tabelul 17. Tipuri de interventii chirurgicale pentru corectia hidrocefaliei

Procedee de reducere a secreției de LCR rezecție sau coagularea plexurilor coroide
Procedee de drenaj intracranian perforarea lamei supraoptice pentru ventriculostomia III
ventriculocisternostomia posterioară
ventriculocisternostomia endoscopică
Procedee de drenaj extracranian drenaj ventriculocardiac
drenaj ventriculoperitoneal (valva Holter-Codman)
Contraindicațiile majore ale tratamentului neurochirurgical în hidrocefalie sunt reprezentate de:

semne de leziune neurologică gravă, malformații congenitale concomitente, mantia cerebrală sub
1 cm, perimetrul cranian peste 60 cm, infecţii grave ale SNC, stare de nutriție alterată.
Prognostic
Prognosticul vital depinde de: starea de nutriție, afecțiunile intercurente repetate, eventualele
infecții ale SNC, stadiul evolutiv al hidrocefaliei.
Prognosticul funcțional depinde de: timpul scurs de la debut până la diagnostic, distrucția paren-
chimului cerebral, dezvoltarea HTIC, afectarea funcției vizuale, stadiul de evoluție al hidrocefaliei,
timpul scurs până la diagnosticare și intervenție chirurgicală.
483
Bibliografie
1. Agamanolis D, Neuropathology. An Illustrated interactive course for medical students and residents
(neuropathology-web.org)
2. De Catte L, De Keersmaeker B, Claus F. Prenatal neurologic anomalies: sonographic diagnosis and
treatment. Paediatr Drugs. 2012; 14: 143-155.
3. Deeg KH, Gassner I. Sonographic diagnosis of cerebral malformations in infancy. Part 1: Chiari and Dandy-
Walker malformations. Ultraschall Med. 2010; 31: 446-462.
4. Dobyns W, Guerrini R, Leventer R. Chapter 26 – Malformations of Cortical Development, in Swaiman K,
Ashwal S, Ferriero D, Schor N. Swaiman's Pediatric Neurology, Principles and Practice. Volume 1, Fifth
Edition; Elsevier Inc., 2012.
5. Fernández AA, Guerrero AI, Martínez MI, Vázquez ME, Fernández JB, Chesa i Octavio E, Labrado Jde L,
Silva ME, de Araoz MF, García-Ramos R, Ribes MG, Gómez C, Valdivia JI, Valbuena RN, Ramón JR.
Malformations of the craniocervical junction (Chiari type I and syringomyelia: classification, diagnosis and
treatment). BMC Musculoskelet Disord. 2009; 10 Suppl 1:S1.
6. Has R, Yuksel A, Buyukkurt S, Kalelioglu I, Tatli B. Prenatal diagnosis of diastematomyelia: presentation of
eight cases and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30: 845-849.
7. Hetherington R, Dennis M, Barnes M, Drake J, Gentili J. Functional outcome in young adults with spina
bifida and hydrocephalus. Child's Nervous System 2006; 22: 117–124.
8. Kandasamy J, Jenkinson MD, Mallucci CL. Contemporary management and recent advances in paediatric
hydrocephalus. BMJ. 2011; 343: d4191.
9. Kanekar S, Kaneda H, Shively A. Malformations of dorsal induction. Semin Ultrasound CT MR. 2011; 32:
189-199.
10. Menkes JH, Sarnat HB, Flores-Sarnat L. Chapter 5, Part 2. Malformations of the Central Nervous System, in
Menkes JH, Sarnat HB, Maria BL. Child Neurology. Lippincott Williams & Wilkins, 2006
11. Mitchell LE, Adzick NS, Melchionne J, Pasquariello PS, Sutton LN, Whitehead AS. Spina bifida. Lancet.
2004; 364: 1885–1895.
12. Morioka T, Hashiguchi K, Mukae N, Sayama T, Sasaki T. Neurosurgical management of patients with
lumbosacral myeloschisis. Neurol Med Chir (Tokyo). 2010; 50: 870-876.
13. Popescu V. Cap. 14. Malformatiile sistemului nervos, in Popescu V. Neurologie pediatrica, Ed. Teora,
Bucuresti, 2001.
14. Raam MS, Solomon BD, Muenke M. Holoprosencephaly: a guide to diagnosis and clinical management.
Indian Pediatr. 2011; 48: 457-466.
15. Radiopaedia.org (www.radiopaedia.org)
16. Spennato P, Mirone G, Nastro A, Buonocore MC, Ruggiero C, Trischitta V, Aliberti F, Cinalli G.
Hydrocephalus in Dandy-Walker malformation. Childs Nerv Syst. 2011; 27: 1665-1681.
17. Tapia CI, Khalaf K, Berenson K, Globe D, Chancellor M, Carr LK. Health-related quality of life and
economic impact of urinary incontinence due to detrusor overactivity associated with a neurologic condition:
a systematic review. Health Qual Life Outcomes. 2013; 11:13.
18. Vaezi A, Snyderman CH, Saleh HA, Carrau RL, Zanation A, Gardner P. Pseudomeningoceles of the sphenoid
sinus masquerading as sinus pathology. Laryngoscope. 2011; 121: 2507-2513.
19. Vannemreddy P, Nourbakhsh A, Willis B, Guthikonda B. Congenital Chiari malformations. Neurol India.
2010; 58: 6-14.
20. Veenboer PW, Bosch JL, van Asbeck FW, de Kort LM. Upper and lower urinary tract outcomes in adult
myelomeningocele patients: a systematic review. PLoS One. 2012; 7:e48399.
21. Volpe P, Campobasso G, De Robertis V, Rembouskos G. Disorders of prosencephalic development. Prenat
Diagn. 2009; 29: 340-354.
484
PARALIZIILE CEREBRALE
Mirela Iancu, Doina Anca Pleșca
Definiție
Paraliziile cerebrale (PC) reprezintă un grup heterogen de afecțiuni datorate unor leziuni
nonprogresive ale sistemului nervos central (SNC) care au drept consecință anomalii de mișcare sau de
postură cu limitarea activității motorii, observate încă din perioada inițială de dezvoltare a copilului.
Leziunile cerebrale cauzatoare se petrec la nivelul creierului imatur, în cursul dezvoltării fetale (in
utero) sau neonatale, până la vârsta de 3 ani. Copiii cu PC prezintă întârziere în dobândirea etapelor de
dezvoltare, cum sunt: susținerea capului, rostogolirea, târâtul, statul în șezut, ridicarea în picioare și
mersul. Tulburările motorii din PC se însoțesc deseori și de alte manifestări secundare afectării SNC
ca retardul mental, epilepsie, tulburări senzoriale vizuale, auditive, tulburări cognitive, afective, de
comportament sau emoționale (1).
Urmare a acestei definiții, sub aceasta „umbrelă” a paraliziilor cerebrale nu intră leziunile
cerebrale survenite după vârsta de 3 ani, chiar dacă pot fi asemănătoare clinic cu cele din PC și nici
afecțiunile progresive sau degenerative. PC prezintă leziuni limitate doar la nivelul creierului. Astfel,
alte afecțiuni specifice la nivelul nervilor periferici, măduvei spinării sau mușchilor, care determină
afectare motorie precoce, nu sunt incluse în grupul paraliziilor cerebrale.
PC sunt afecțiuni permanente, care nu se vindecă dar care își pot schimba în timp caracteristicile
ca urmare a procesului de creștere și dezvoltare a copilului, de unde și dificultatea diagnosticării lor.
Epidemiologie
Prevalența PC nu s-a schimbat în ultimele decade, în ciuda progreselor medicale deosebite efectuate
în domeniul neonatologiei, probabil datorită creșterii proporției de supraviețuitori din rândul nou-
născuților cu greutate foarte mică la naștere (2). În țările în curs de dezvoltare prevalența PC este de 1,5-
5,6 cazuri/1.000 de nou-născuți (NN) vii iar în țările dezvoltate de 2-2,5/1.000 de NN vii. Cifra este mult
mai mare dacă se raportează la prematuri. Nu există deosebire în funcție de rasă iar raportul pe sexe este
de 1,4:1 în favoarea băieților. În SUA incidența PC este de 8.000-10.000 copii/an iar prevalența este de
2-3/1.000 de NN vii, existând un număr total de circa 800.000 de copii și adulți diagnosticați cu PC (3).
Etiologie
În majoritatea cazurilor de PC cauza exactă rămâne necunoscută dar probabil este multifactorială.
Factorii responsabili de apariția acestei patologii pot fi împărțiți în 3 categorii, în funcție de momentul
în care intervin în dezvoltarea SNC: antenatali, perinatali și postnatali, deși injuria poate surveni chiar
în mai multe stadii.
Factorii antenatali acționează în perioada intrauterină și sunt responsabili de cea mai mare parte a
PC (70-80%) (4). Cele mai frecvente cauze sunt: malformațiile cerebrale, boli genetice, infecțiile
(TORCH), prematuritatea dar și postmaturitatea, anomaliile cromozomiale, placentare (placenta
praevia, insuficiența placentară), afecțiuni ale mamei cu complicații ale sarcinii (pre/eclampsie, trom-
bofilie, malnutriție severă, toxemie), factori de mediu. În timpul travaliului și expulziei fătului pot
surveni complicații ca prolapsul sau ocluzia cordonului ombilical, blocarea fătului în canalul pelvian,
ruptura de placentă.
Factorii perinatali pot fi infecții ale SNC sau septicemii (Streptococ grup B, Lysteria
monocitogenes, Herpes Simplex și altele), icterul nuclear, deshidratarea, hipertermia, traumatisme
cranio-cerebrale obstetricale, asfixia la naștere, complicațiile legate de marea prematuritate, tulburări
circulatorii (malformații cardiace, hipotensiune), hemoragiile, aspirația de meconiu, convulsii necon-
trolate. Acești factori sunt responsabili de circa 10% din cazuri.
485
Factorii postnatali pot fi infecții (meningite, encefalite), traumatisme (cădere, lovire, abuz fizic
din partea adulților), intoxicații acute, hipoxie acută. Sunt responsabili de 5% din cazuri.
Pentru o mare parte a PC nu se pot, însă, preciza cauzele determinante ci doar factorii de risc.
Factori de risc prenatali sunt avorturi anterioare, nașterea anterioară a unui copil cu deficit motor
și retard mental sau nașterea unui copil cu greutate sub 2.000 g, afecțiuni ale mamei ca retard mental,
epilepsie, hipotiroidism.
Factorii de risc din timpul sarcinii sunt polihidramnios (acumulare în exces de lichid amniotic),
afecțiuni materne ca trombofilie, tratament cu hormoni tiroidieni, convulsii, hipertensiune arterială,
sângerare în trimestrul al 3-lea, sarcina multiplă (gemeni, tripleti), sexul masculin, malformații
congenitale ale fătului, retardul creșterii intrauterine.
Factorii de risc din timpul travaliului și expulziei sunt cei corelați cu patologia placentară
(placenta praevia, placenta abruptio, corioamniotita) sau asfixia la naștere (întâlnită în circa 10% din
cazurile de PC). Asfixia la naștere poate fi, însă și consecința unor anomalii preexistente ale fătului
astfel încât, scorul Apgar scăzut nu poate fi folosit singur ca indicator al asfixiei la naștere (5).
Nu s-au dovedit a fi asociați cu risc de PC următorii factori: gradul de cultură și educație, vârsta ta-
tălui, fumatul, intervalul dintre sarcini, infecțiile renourinare din timpul sarcinii, expunerea la radiații.
Diferitele tipuri de PC pot avea etiologii specifice. Astfel, majoritatea cazurilor de PC de tip
spastic sunt congenitale și se datorează, la prematuri, asfixiei perinatale cu hemoragie intraventriculară
(HIV) sau leucomalacie periventriculară (LPV) în timp ce la nou-născutul (NN) la termen se datorează
unor anomalii structurale sau hiperfuziei cerebrale în zona de graniță a ramificațiilor arteriale, zonă
foarte sensibilă la acțiunea hipoxiei.
Forma diskinetică de PC era asociată înainte cu formele severe de icter nuclear. Măsurile actuale
de prevenire a izoimunizarii Rh a mamelor cu administrarea de imunoglobulina antiD și exsangvino-
transfuzia efectuată la NN la valori peste 15-18 mg/dl ale bilirubinei au făcut să scadă incidența
acestora iar formele existente să se datoreze leziunilor hipoxic-ischemice, cu afectarea ganglionilor
bazali și talamusului (6).
Fiziopatologie
În funcție de momentul în care are loc injuria cerebrală vor rezulta variante clinice de prezentare
diferite. Riscul crescut al prematurului pentru PC ține de imaturitatea structurii și vascularizației
creierului. La această categorie există tendința la hipoperfuzie în regiunea substanței albe periventricu-
lare cu două consecințe grave: hemoragie în matricea germinală și leucomalacie periventriculară (7).
Amândouă situațiile duc la PC (diplegie, paraplegie spastică) întrucât tracturile corticospinale
traversează regiunea periventriculară.
Hemoragia peri și intra-ventriculară constă în sângerare din matricea subependimală (originea
celulelor creierului fetal) în ventriculii cerebrali. Există 4 grade de severitate în funcție de extinderea
către ventriculii cerebrali și substanța albă periventriculară.
Leucomalacia periventriculară se datorează leziunilor ischemice date de hipoperfuzia substanței
albe periventriculare, zonă vulnerabilă din cauză că se află la granița dintre ariile vasculare ale stria-
tului și talamusului (conceptul watershed). La aceasta contribuie atât mecanismele imature de reglare
vasculară cât și slaba dezvoltare a musculaturii netede arteriolare la prematur. Al doilea factor
important patogenic este infecția urmată de inflamație și activarea celulelor microgliale (macrofage
cerebrale) care eliberează citokine (Interferon γ, TNF-α) responsabile de lezarea oligodendrocitelor.
Celulele microgliale eliberează și radicali liberi toxici în condițiile în care oligodendrocitele premature
au un răspuns slab antioxidant (secreție redusă de glutation). La aceasta se adaugă și procesul de
excitotoxicitate, adică distrugerea celulară datorită influxului de calciu secundar acumulării
extracelulare de glutamat (aminoacid excitator) în condiții de hipoxie, prin blocarea pompelor
responsabile de transportul acestuia în celulă.
486
La NN la termen circulația cerebrală se comportă ca la adult. Leziunile vasculare tind să se

producă în aria arterei cerebrale mijlocii, ducând la un tablou clinic de hemiplegie spastică.
Hipoperfuzia lezează tot zona de graniță watershed a cortexului ducând la tetraplegie spastică în timp
ce afectarea ganglionilor bazali poate provoca o PC de tip extrapiramidal sau diskinetică.
Clasificarea PC
Nici un sistem de clasificare a PC nu este pe deplin satisfăcător. Prima clasificare datează din 1956
și este utilizată și în prezent (Academia Americană pentru studiul Paraliziilor Cerebrale) (8). Aceasta
se bazează pe tipul de disfuncție motorie (tonusul în repaus) și numărul membrelor afectate (predomi-
nență topografică) deci este o clasificare clinică. Există corelații între tipul afectării clinice, evoluție și
tratament însă dificultatea constă în faptul că, deși o encefalopatie statică, tabloul clinic al PC se
schimbă odată cu dezvoltarea copilului, mai ales în primii ani de viață. Sunt situații în care se
recomandă ca diagnosticul definitiv să nu se stabilească decât după vârsta de 3 sau chiar 5 ani,
permițând excluderea afecțiunilor progresive și stabilizarea tabloului clinic (9). Există și o clasificare
funcțională care împarte pacienții în forme ușoare, moderate sau severe.
Tabel 1. Clasificarea paraliziilor cerebrale (după V Popescu)

TIP FORMĂ ANATOMICĂ CARACTERISTICI
SPASTIC (50-75%) Diplegie spastică Afectarea tuturor celor
4 membre dar mai severă la
membrele inferioare;
Tetraplegie spastică Afectarea egală, severă, a celor
4 membre;
Hemiplegie spastică Afectarea unui hemicorp,
membrul superior mai sever
decât cel inferior;
Paraplegie spastică Afectarea membrelor inferioare.
Forma pură este rară.
HIPOTON Diplegia atonă
DISCHINETIC (10-20%) Hiperkinetic/ Coreoatetozic
Distonic
ATAXIC (5-10%) Ataxia cerebeloasă
Sindromul tulburării de postură
MIXT (10-15%) Diplegia ataxică Asocierea de 2 sau 3 tipuri de
manifestări motorii
Forme clinice
Formele spastice sunt cele mai frecvente (până la 80% cazuri) și se caracterizează clinic printr-un
sindrom de neuron motor central (SNMC) secundar lezării sistemului piramidal care controlează ac-
tivitatea musculară voluntară prin tracturile corticospinale (piramidale). Este alcătuit din 2 neuroni, unul
central din cortex și unul periferic, în măduva sau în nucleii motori ai nervilor cranieni. SNMC se
caracterizează prin spasticitate (o stare de creștere excesivă a tonusului muscular la mobilizarea pasivă a
grupelor de mușchi afectați), care domină la mușchii flexori pentru membrele superioare (MS) și la cei
extensori pentru membrele inferioare (MI) alături de reflexe osteotendinoase (ROT) vii de partea
afectată, clonus și reflex cutanat plantar în extensie, persistența reflexelor primitive. La mobilizarea pa-
sivă a membrelor apare fenomenul „lamei de briceag”, adică cedarea bruscă a spasticității la sfârșitul
mobilizarii pasive și „semnul elasticității”, adică revenirea la poziția inițială a mușchiului extins pasiv.
Formele dischinetice (10-20%) se datorează lezării căii extrapiramidale, cu origine în etajele
corticale și subcorticale care ajung la nucleii bazali, apoi la nucleul roșu, substanța neagră și formația
487
reticulată din mezencefal și apoi la motoneuronii din coarnele anterioare ale măduvei, care controlează
motilitatea involuntară automată. Sindromul dischinetic se definește prin mișcări extrapiramidale
involuntare, mai accentuate în momentul în care se inițiază o activitate motorie sau în condiții de stres,
reglarea anormală a tonusului muscular, deficit în controlul posturii și tulburări de coordonare.
Disfuncția se poate manifesta ca atetoză, coree, coreo-atetoză sau distonie.
Numeroși pacienți au forme mixte de PC prezentând atât manifestări spastice cât și extrapiramidale.
Hemiplegia spastică
Se caracterizează printr-un deficit motor unilateral, de tip spastic, cu MS în general mai afectat
decât MI.
Etiologia hemiplegiei cerebrale poate avea cauze prenatale (majoritatea), perinatale sau postnatale.
Cel mai des afectat este teritoriul arterei cerebrale mijlocii de pe partea stângă iar leziunile anatomice
identificate imagistic sunt dilatații chistice, accidente vasculare cu infarctizări cu întindere variabilă
care se asociază cu suferință la naștere, leziuni subcorticale (leucomalacie periventriculară asimetrică),
malformații cerebrale (schizencefalie, polimicrogirie, hemimegalencefalie, atrofie cortico-subcorticală).
Debutul este progresiv, există un interval liber între momentul afectării cerebrale și observarea
afectării unilaterale. Primele manifestări se remarcă în jurul vârstei de 4-5 luni când sugarul începe să
folosească preferențial unul din MS pentru apucare. Prehensiunea se face cu hiperextensia și răsfirarea
degetelor, flexia cotului și abductia excesivă a brațului. La majoritatea sugarilor afectați pensa
anatomică nu se dezvoltă. Există situații rare cu debut brusc, după accident vascular cerebral sau
convulsii de hemicorp, cand se instalează, inițial, hemiplegie flască care în scurt timp devine spastică.
Este greu de diferențiat forma congenitală de cea dobândită la vârsta de sugar. Prezența hipotoniei și a
paraliziei faciale (nervul VII) de tip central pledează pentru hemiplegia dobândită.
Examenul clinic evidențiază o atitudine caracteristică a copilului, capul este înclinat pe partea
afectată iar fața și bărbia privesc spre partea sănătoasă a corpului. De obicei faciesul nu este afectat.
Brațul este lipit de trunchi, cotul este flectat, antebrațul în flexie și pronație, pumnul în flexie, mâna
înclinată cubital, dând aspectul de „gât de lebadă” sau mână „în gheara” (10). Membrul inferior este în
extensie iar piciorul în varus equin. Mersul este cosit, în circumducție și pe vârfuri (datorită tonusului
crescut al mușchiului gastrocnemian); aproape jumătate din copiii afectați reușesc să meargă în jurul
vârstei de 18-24 luni.
ROT sunt accentuate de partea afectată, reflexul cutanat plantar în extensie, prezintă clonus de
rotula și picior, reflexele cutanate abdominale de partea afectată sunt abolite sau diminuate. Reflexele
arhaice se mențin și după 1 an. Sunt prezente mișcări anormale ale membrelor paralizate cu ocazia
mișcărilor voluntare ale membrelor sănătoase (sincinezii) iar în timp pot să apară semne distonic-
diskinetice, cu mișcări involuntare, atetozice sau distonice ale membrelor afectate.
Membrele afectate prezintă tulburări trofice cutanate, cu tegumente uscate, scuamoase, subțiri,
unghiile striate și friabile. Mușchii mâinii și centurii scapulare sunt atrofiați. În timp, ca urmare a
creșterii inegale datorită spasticității unilaterale, se remarcă asimetria feței și capului, torace îngust cu
scolioză, bazin strâmt și basculat.
Tabloul clinic este completat de:
- tulburări vizuale cu afectarea câmpului vizual - hemianopsie homolaterală și strabism
- deficite senzoriale unilateral;
- tulburări motorii orale;
- epilepsie cu debut, de obicei, până la vârsta de 2 ani, la aproximativ 1/3 din copii, având
caracter de convulsii parțiale sau parțiale cu generalizare secundară;
- tulburări de comportament;
- retard mental la aproximativ 28% din cazuri;
- tulburări specifice de învățare;
488
Hemiplegia spastică trebuie diferențiată de paralizia obstetricală de plex brahial (cu semne de
afectare a neuronului motor periferic), hemisindroamele neonatale tranzitorii, alte afecțiuni osoase.
Există cazuri rare de hemipareză congenitală cu hemidistonie sau hemiatetoză.
Afectarea doar a unui membru (monoplegie congenitală) este rar întâlnită, de obicei, la membrele
inferioare.
Tetraplegia spastică
Este forma cea mai severă de paralizie cerebrală în care sunt afectate toate cele 4 membre în
proporție egală sau mai intens membrele inferioare. Acestea sunt în extensie, adducție și cu picior în
var equin (flexie plantară). Atunci când membrele superioare sunt mai afectate decât cele inferioare
este vorba de o hemiplegie dublă. La nivelul trunchiului poate fi vorba fie de hipertonie sau hipotonie.
Retardul motor este sever, copilul nu se poate ridica, nu se rostogolește, nu poate sta în poziție
șezândă, prezintă mișcări spontane scăzute.
Cauzele care determină apariția acestor forme pot fi pre-, peri- și postnatale. Nu rare sunt cazurile
în care cauzele determinante nu pot fi evidențiate. Anatomopatologic, cel mai frecvent se întâlnește
leucomalacia periventriculară dar pot fi și leziuni la alte niveluri: cortico-subcortical, pedunculi cere-
bral nuclei bazali, talamus.
Formele de tetraplegie spastică asociază retard mental sever și, deseori, microcefalie, epilepsie
rezistentă la tratament, paralizii de nervi cranieni, atrofie optică, tulburări de masticație și deglutiție,
tulburări de vorbire, lipsa controlului sfincterian. Consecințele acestor tulburări sunt secrețiile salivare
în exces și imposibilitatea înghițirii acestora (incoordonare velo-palatină), hipertrofii gingivale, distro-
fii și carii dentare, dificultăți în hrănire cu riscul pneumoniilor de aspirație și instalarea progresivă a
malnutriției, vezica neurogenă, constipație, tulburări de ritm somn-veghe, escare de decubit, tulburări
de dispoziție. În timp apar contracturi și atrofii musculare, retracții de tendoane, luxația șoldului și
deformări în flexie ale toracelui, cu cifoscolioze severe care afectează suplimentar funcția respiratorie,
deformări ale picioarelor. Îngrijirea acestor pacienți este permanentă și extrem de dificilă, presupunând
și costuri mari. Pacienții sever afectați nu depășesc vârsta de sugar dar în formele obișnuite, grație
progreselor tehnice și de îngrijire medicală, s-a crescut supraviețuirea foarte mult.
Diplegia spastică
Reprezintă forma de PCI caracterizată de spasticitate la nivelul membrelor bilateral dar mai
accentuată la MI. Principalele cauze le constituie leziunile cerebrale datorate prematurității, hipoxiei la
naștere, greutății mici la naștere, mai rar unor malformații cerebrale sau unor cauze postnatele (infecții,
traumatisme, intoxicații). Anatomopatologic, caracteristice sunt leziunile de leucomalacie
periventriculară, encefalomalacie multichistică, hemoragie intraventriculară cu dilatație ventriculară
secundară, atrofie corticală.
Clinic, se disting forma de parapareză spastică pură (boala Little) și forma comună, care asociază
retard mental și epilepsie.
Primele semne clinice apar în jurul vârstei la care copilul începe să meargă de-a bușilea, când
copilul folosește MS alternativ dar târăște MI în loc să le miște pe rând. Creșterea tonusului muscular
se poate evidenția și la suspendarea de axile, când MI sunt în extensie, cu adducție marcată și
încrucișarea genunchilor, gambele ușor flectate și în rotație internă, piciorul în var-equin. Afectarea
MS este mai blândă, cu oarece dificultăți în execuția mișcărilor fine, de precizie, uneori se remarcă
chiar semne extrapiramidale cu poziții distonice ale mâinilor și degetelor. Mersul acestor copii se
instalează tardiv, după 4 ani sau mai târziu și va fi spastic, digitigrad, iar în formele severe vor fi
dependenți de mijloace de susținere pentru deplasare, cu atrofii musculare și afectarea creșterii MI. În
formele ușoare mersul apare spre 2 ani dar este pe vârfuri (digitigrade). Cu timpul, din cauza
hipotoniei axiale apare și cifoza. Sunt prezente, ca la toate formele de PCI de tip spastic, semnele de
afectare a neuronului motor central, cu ROT vii, polikinetice, clonus plantar, reflex cutanat plantar în
extensie, cu persistența reflexelor arhaice până spre vârsta de 3-4 ani.
489
Alte deficite asociate posibile sunt cele vizuale (strabism, nistagmus, atrofie optică), de vorbire, de
învățare, cu toate că, de obicei, copiii au intelectul dezvoltat normal. În forma comună de parapareză
spastică se asociază epilepsie și retard mental.
Diplegia spastică trebuie diferențiată de paraplegia spastică familială Strumpell-Lorrain, mielita
transversă (fără afectare deasupra nivelului lezional), paralizii de cauza periferică (când ROT sunt
absente), paraplegiile progresive din bolile metabolice.
Diplegia atonă
Este o formă particulară de PCI caracterizată prin hipotonie generalizată marcată, persistentă, care
se întâlnește la copiii cu suferință severă la naștere (hipoxică, traumatică), infecții congenitale
(TORCH) sau malformații cerebrale severe care survin în stadii precoce de dezvoltare a sistemului
nervos. În majoritatea cazurilor leziunea este situată la nivelul cerebelului și are loc în perioada
intrauterină.
Forma este întâlnită mai ales la copiii mici cu hipotonie generalizată, cu aspect de ,,păpușă de
cârpă” (floppy infant), hipodinamie, laxitate crescută în articulații, ROT normale sau hiperkinetice și
retard în dezvoltarea psihomotorie. În decubit dorsal atitudinea sugerează poziția de batracian, cu cap
imobil, membre superioare de-a lungul trupului, membrele inferioare în abducție, rotate extern și
culcate pe planul patului, cu flexie la nivelul genunchilor. Suspendat de axile, copilul flectează
coapsele pe abdomen (semnul Foerster) în mod caracteristic (10). Afecțiunea determină dificultăți de
menținere a posturii și se poate însoți de tulburări respiratorii, de alimentare și de vorbire. Uneori
intelectul este normal dar de obicei asociază retard mental sever, întârziere în dezvoltarea motorie,
epilepsie, tulburări hipotalamice (febră de tip central, adipozitate), posibil autism. La copilul mai mare,
odata cu creșterea tonusului muscular tabloul clinic se poate modifica, evoluând spre o formă de PC
spastică, distonic-diskinetică sau ataxică.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu toate celelalte cauze de hipotonie: amiotrofie spinală,
leziuni medulare perinatale, polineuropatii congenitale, afecțiuni la nivelul joncțiunii neuromusculare,
miopatii congenitale, sindroame genetice (Prader-Willi, Down), hipotonia congenitală benignă (de
obicei, diagnostic de excludere).
Sindroamele diskinetice (extrapiramidale)
Reprezintă 10-20% din totalul PCI și se manifestă prin tulburări de coordonare a mișcărilor și de
reglare a tonusului și posturii. Incidența acestor forme este în scădere datorită scăderii incidenței
icterului nuclear. Alte etiologii posibile sunt asfixia severă la naștere, prematuritatea și dismaturitatea,
infecții, traumatisme, intoxicații severe, afecțiuni genetice metabolice.
Leziunile anatomo-patologice se regăsesc la nivelul nucleilor bazali (paleostriat, globus palidus,
locus niger) și cortexului fiind caracterizate de atrofie cu scleroză.
Clinic se pot întâlni mai multe aspecte cu forme hiperkinetice (coreoatetoza, atetoza dublă),
distonice sau combinate (coreo-atetoza-distonie), acestea din urma fiind majoritare.
Formele hiperkinetice se manifestă prin mișcări dezordonate involuntare coreice (bruște, scurte,
ample, nerepetitive) și atetozice (de mică amplitudine, lente, vermiculare, ondulante) la nivelul
membrelor, trunchiului, feței, limbii. Mișcările se accentuează la emoții și stres și dispar în timpul
somnului. Tabloul clinic apare progresiv după 5-6 luni în care domină hipotonia și se conturează spre
vârsta de 1-3 ani. Acești copii pot avea tonusul muscular diminuat sau normal iar ROT sunt normale.
Prezintă diskinezia mușchilor orali, linguali, faringieni, laringieni, cu grimase ale feței, mișcări de
protruzie a limbii, plafonarea și coborârea ochilor, dificultăți de masticație, deglutiție și vorbire.
Intrucât reflexele tonice cervicale persistă, vor fi incapabili să-și mențină capul pe linia mediană,
acesta fiind, de obicei, întors spre partea mai afectată. Unii copii dobândesc, în timp, poziția șezând
sau chiar vor putea merge singuri, cu baza largă de susținere, cu șoldurile ușor flectate și cu
hiperlordoza lombară compensatorie.
490
În ciuda aspectului sever afectat numeroși pacienți au dezvoltare intelectuală normală. Epilepsia se
întâlnește la circa 25% din cazuri.
Formele distonice se caracterizează prin accese de rigiditate urmate de relaxare musculară la care
se pot asocia și alte mișcări anormale sau tremor. Postura distonică constă în contracții tonice, bruște
sau lente care afectează un membru în totalitate sau musculatura axială. Aceste contracții apar în
timpul mișcărilor voluntare sau la intenția de a menține o poziție astfel încât rezultă poziții
distorsionate, stereotipe.
Alte simptome asociate în paraliziile cerebrale diskinetice sunt luxația de șold, scolioză, strabism,
hipoacuzie sau surditate, epilepsie.
Diagnosticul diferențial trebuie să ia în considerare distonia DOPA-sensibilă, distonia musculară
deformantă, afecțiuni degenerative.
Paralizia cerebrală ataxică
Reprezintă cea mai rară formă de PCI (doar 5-10%) datorată afectării cerebelului și conexiunilor
sale. Etiologia constă, în principal, în factori antenatali ca malformații congenitale ale cerebelului,
afecțiuni genetice, infecții intrauterine, hemoragii intracerebeloase și mai puțin factori perinatali
(hipoxie). Puține cazuri de paralizie cerebrală ataxică pot fi dobândite postnatal, după traumatisme,
meningite. Leziunile anatomopatologice constau în aplazii, displazii sau atrofii de vermis sau emisfere
cerebeloase. Localizarea și distribuția leziunilor în cerebel vor dicta manifestările clinice. Leziunile
vermisului determină ataxia trunchiului și a mersului în timp ce lezarea emisferelor cerebeloase va
determina ataxia membrelor.
Clinic se manifestă prin ataxie cerebeloasă neprogresivă. Semnele bolii devin evidente abia la
vârsta la care copilul va începe să meargă, adică după 2-3 ani, dar hipotonia axială este prezentă
precoce, cu achiziții motorii întârziate, poziție instabilă în șezut, cu oscilații ale trunchiului, tremor.
Mersul este întârziat iar când va fi dobândit va fi ebrios, cu bază largă de susținere, titubant, nesigur.
Examenul neurologic pune în evidență sindromul cerebelos, cu hipotonie, mers ataxic, cu
dezechilibru și tendința de a cădea și adoptarea compensatorie a bazei de sprijin mai largă, ROT
pendulare, dismetrie (evaluarea greșită a distanței), disdiadocokinezie (afectarea mișcărilor alternative,
repetitive), asinergie (imposibilitate de coordonare a mișcărilor), tremorul intentional (oscilații ale
membrului angajat într-o mișcare, care se accentuează progresiv), disartria cu vorbire lentă, sacadată,
explozivă, anomalii ale mișcărilor oculare (nistagmus). Peste 50% din copiii cu PCI de tip ataxic vor
suferi de tulburări de învățare. Uneori se asociază disfuncții cognitive sau epilepsie.
Sindromul tulburări de postură este o formă particulară în care lipsesc dismetria și ataxia
membrelor superioare și se caracterizează prin incapacitatea de a-și menține poziția corpului în caz de
balansare în spațiu și prin dificultăți în aprecierea poziției corporale în spațiu.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu ataxiile cerebeloase progresive, ataxii cerebeloase
dobândite, ataxii din boli degenerative, sindromul ataxie-telangiectazie.
Formele mixte de paralizie cerebrală infantilă sunt cele la care se asociază spasticitate cu atetoza,
distonie sau ataxie. Uneori se pot întâlni toate cele 3 tipuri de paralizie cerebrală la un copil. Cea mai
obișnuită formă asociază atât leziuni cerebrale piramidale cât și extrapiramidale ceea ce, clinic, se va
traduce prin asocierea între spasticitate și mișcările involuntare atetoide. Componenta spastică este
mult mai evidentă și mai precoce în timp ce manifestările atetozice se instalează pe măsură ce copilul
crește, devenind evidente în jurul vârstei de 1-3 ani. O forma rară de PC mixtă este diplegia ataxică,
caracterizată prin spasticitate la MI și ataxie la MS. Tot în categoria PC mixte sunt cuprinse și formele
de hemiplegie spastică asociată cu mișcări distonice sau atetozice la nivelul mâinii.
Complicatiile paraliziilor cerebrale
Nutriționale: malnutriție protein-calorică până la stadiile severe de casexie (datorită dificultăților
de alimentare) sau, mai rar, obezitate (datorită imobilizării permanente și sedentarismului).
491
Cutanate: atrofii cutanate, ulcerații de decubit, eritem inghinal datorat dependenței de pampers.
Osteoarticulare: deformări osoase, de cutie toracică, cifoze, scolioze, luxații de sol, picior strâmb
var equin sau tal valg.
Gastrointestinale: tulburări oromotorii (uneori se impune gastro- sau jejuno-stomă pentru
alimentare), carii dentare, distrofii de smalț dentar, malpoziții dentare, asimetrii faciale, boltă palatină
arcuită, hipertrofii gingivale cu malocluzie, hipersecreții salivare dificil de inghitit, reflux gastro-
esofagian (RGE), constipație.
Respiratorii: infecții repetate cu evoluție prelungită datorită tusei ineficiente (uneori se impun
manevre de tuse asistată), insuficiență respiratorie cronică (datorită deformărilor osoase craniene și
cutiei toracice), pneumonii de aspirație, displazie bronhopulmonară și boală pulmonară cronică.
Urinare: lipsa controlului sfincterian, vezica neurogenă, infecții urinare mai frecvente.
Neurologice și senzoriale: epilepsie la aproximativ 50% din pacienți (uneori rezistentă la trata-
ment, care impune politerapie), status epileptic, deficit vizual (retinopatie de prematuritate, anomalii
de câmp vizual, cecitate corticală), strabism, nistagmus, conjunctivite repetate, deficit auditiv (mai ales
la cei cu encefalopatie hiperbilirubinemică).
Endocrinologice: pubertate precoce, diabet insipid, osteoporoză.
Cognitive: retard mental la 30-50% din pacienți.
Psihologice și comportamentale: tulburare de învățare (circa 75%), tulburare de comportament,
ADHD, depresie, părere slabă despre sine, tulburări emoționale.
Diagnosticul paraliziilor cerebrale infantile

Diagnosticul se face coroborând datele anamnestice, clinice și paraclinice. Nu există semne
patognomonice sau teste specifice. Deși PC sunt afecțiuni non-progresive, se recomandă temporizarea
și reevaluarea copilului cel puțin 1-2 ani până la stabilirea diagnosticului întrucât sunt posibile
schimbări ale tabloului clinic în cursul dezvoltării cerebrale postnatale (1, 11).
Anamneza este complexă și trebuie efectuată cu minuțiozitate. Istoricul prenatal trebuie să aducă
date despre statusul mamei în perioada de sarcină și eventuali factori ante-peri sau postnatali de risc:
vârsta mamei, avorturi sau alte sarcini oprite în evoluție, grad de rudenie între părinți, consum de
substanțe toxice, droguri, alcool, fumat, infecții acute, traumatisme, diabet zaharat, tratamente urmate,
controalele de monitorizare a sarcinii, alte cazuri de afectare neurologică în familie. Istoricul perinatal va
cuprinde vârsta gestațională, tipul prezentației, calea nașterii, greutatea la naștere, scorul Apgar, icterul
neonatal, complicații survenite în perioada neonatală (apnee, bradicardie, cianoză, infecție, hemoragie
intracraniană, intubație și ventilație, felul alimentării) și perioada spitalizării și tratamentele din
maternitate. Istoricul postnatal trebuie să obțină date despre vaccinurile efectuate și eventuale reacții
adverse, despre profilaxia rahitismului cu vitamina D3, despre dezvoltarea pe etape de vârstă a copilului
(se va nota întârzierea în achizițiile motorii, eventual asimetrie funcțională la nivelul membrelor), alte
afecțiuni până la momentul evaluării. Trebuie documentate anamnestic abilitățile sociale ale copilului,
performanțele intelectuale, gradul de școlarizare și forma de învățământ, alături de toate complicațiile
posibile ale paraliziilor cerebrale. Trebuie menționate tratamentele, terapiile prezente sau încheiate,
intervențiile chirurgicale efectuate, echipamentul de care copilul beneficiază pentru ședere sau deplasare.
Examenul clinic începe cu inspectia copilului care poate evidentia atitudini particulare si posturi
asimetrice, tulburări de coordonare, mișcări anormale, eventuale trăsături dismorfice, tonusul muscular
anormal și deformările articulare, troficitatea mușchilor, statusul nutrițional.
Examenul neurologic arată persistența reflexelor arhaice și tipul afectării neurologice (piramidal,
extrapiramidal, cerebelos). Evaluarea funcțională se poate face folosind Sistemul de Clasificare a
Funcției Motorii Grosiere (Gross Motor Function Classification System - GMFCS) care împarte
pacienții în 5 grade de dezvoltare motorie în funcție de capacitatea de a-și ține și controla poziția
capului, de a sta independent, de a merge singur sau cu ajutor. Este util și pentru urmărirea evoluției în
timp a pacienților.
492
Investigațiile paraclinice necesare în evaluarea PC nu sunt încă bine stabilite.

Conform Academiei Americane de Neurologie (2003) ele ar fi recomandate atunci când nu se
evidențiază un factor de risc în istoric, când imagistica nu evidențiază leziuni cerebrale sau, din contră,
arată o malformație cerebrală sau când sunt prezente manifestări atipice la examenul clinic (5). De fapt,
aceste teste ajută mai mult la excluderea altor afecțiuni cu manifestări clinice similare, cum ar fi afectarea
tiroidiană (TSH, fT4), boli metabolice (dozare serică de amoniac, piruvat, acid lactic, aminoacizi și de
acizi organici în urină), anomalii genetice (cariotip și alte analize cromozomiale), rahitism (25-OH-
vitamina D), tulburări de coagulare. Examenele neuroimagistice se bazează pe ecografia transfontanelară
(ETF), tomografia cerebrală computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (IRM).
Ecografia transfontanelară este utilă la vârsta de sugar și copil mic până la închiderea fontanelei
anterioare și oferă informații legate de structurile anatomice. Patologic se pot evidenția hemoragii
intraparenchimatoase (inițial imagine ecodensă care devine în câteva săptămâni hipoecogenă) sau
intraventriculare, colecții lichidiene sau purulente, chisturi, leziuni hipoxic-ischemice periventriculare
ce se constituie în leucomalacie periventriculară, cu dilatație ventriculară secundară și atrofii corticale.
Este neinvazivă și se poate efectua și la nou-născuții instabili, imediat după naștere.
Tomografia computerizată este o investigație superioară ecografiei, mai scumpă și iradiantă dar
importantă în primele 2-3 săptămâni de viață când IRM nu este relevantă. Ea pune în evidență mai
bine atrofia corticală, malformațiile cerebrale (anencefalie, hidranencefalie, agenezie de corp calos,
absența de sept pellucid, porencefalii sau schizencefalii), encefalomalacie multichistică, tulburări de
migrare neuronală, accidente vasculare cerebrale, calcificări cerebrale. În formele diskinetice leziunile
sunt situate în ganglionii bazali (starea marmorată a striatului) sau substanța cenușie sau nuclei
cerebeloși iar în formele ataxice apar leziuni la nivelul cerebelului.
Imagistica prin rezonanță magnetică este cea mai indicată investigație la copil după vârsta de 2-3
săptămâni. Nu iradiază și evidențiază cel mai precis modificările structurale și apreciază gradul de
mielinizare a creierului (12). În suspiciunea de malformație vasculară trebuie efectuată și secvența
angio. Întrucât majoritatea pacienților prezintă și anomalii cerebrale investigația este, de dorit, în mod
ideal, a se efectua la toate cazurile cu suspiciune de PC. Dezavantajele sale sunt prețul, durata
procedurii și necesitatea sedării pacientului. Absența modificărilor la IRM nu anulează diagnosticul
care se stabilește pe seama trăsăturilor clinice caracteristice dar impune o evaluare mai amănunțită
pentru excluderea altor afecțiuni.
Alte investigații utile:
Electroencefalograma (EEG) este o investigație utilă în special la pacienții cu epilepsie sau cu
suspiciunea unui sindrom epileptic. În cazurile cu hipoxie severă traseul electric va fi lent și hipovoltat
inițial, putând ulterior să apară și descărcări de unde înalte, ascuțite, lente.
Electromiograma (EMG) și studiul conducerii nervoase sunt utile pentru a exclude o afectare
musculară sau de nerv.
Potențialele evocate vizuale și auditive evaluează calea anatomică a aparatelor vizual și auditiv.
Consultul oftalmologic cu examenul fundului de ochi este util pentru a evidenția leziuni cerebrale
cauzatoare de PC iar evaluarea acuității vizuale permite aprecierea deficitului vizual și recomandări
pentru corecția acestuia.
Consultul psihologic pentru determinarea coeficientului de dezvoltare (QD) sau de inteligență (QI)
este esențial pentru a aprecia gradul de retard mental și a stabili un plan adecvat de terapie.
Consultul psihiatric se impune în cazul tulburărilor de comportament sau emoționale asociate.
Tratamentul în paraliziile cerebrale infantile
Nu există un tratament curativ în PC. Obiectivul acestuia este de a ameliora funcția motorie, de a
preveni și trata complicațiile posibile (ameliorând astfel calitatea vieții) și de a integra cât mai bine
pacientul în societate. Întrucât fiecare pacient cu PC este diferit clinic tratamentul va individualizat în
funcție de deficitul motor și de necesitățile și particularitățile acestuia.
493
Terapia în PC poate fi împărțită în 5 elemente componente principale:

1. Tratamentul de reeducare (terapia fizică și ocupatională, ameliorarea comunicării, psihoterapia)
2. Tratamentul medicamentos
3. Tratamentul neurochirurgical și ortopedic
4. Tratamentul complicațiilor
5. Instruirea, școlarizarea și îndrumarea profesională.
Se recomandă ca pacientul cu PC să fie evaluat de o echipă multidisciplinară pentru a i se stabili un
plan de reabilitare care să abordeze toate anomaliile asociate. O echipă completă presupune un pediatru
cu experiență în acest domeniu, neuropediatru, medic de recuperare neuromotorie, ortoped, gastroentero-
log, pneumolog, genetician, oftalmolog, audiolog, stomatolog, endocrinolog, fiziokinetoterapeut, tera-
peut ocupațional, psiholog, logoped, nutriționist. În ultima vreme se pune un accent deosebit pe echipa
de îngrijiri paliative, PC reprezentând o entitate înscrisă în lista afecțiunilor care impun îngrijire paliativă
încă din momentul stabilirii diagnosticului. Aceasta are în vedere atât pacientul cât și părinții și frații
sănătoși care alcătuiesc familia ce are în grijă copilul afectat. Tot din aceasta echipă multidisciplinara
trebuie să facă parte și educatorii și profesorii specializați în lucrul cu copiii cu dizabilități diverse.
Rolul diverselor specialități este diferit. Pediatrul evaluează creșterea și dezvoltarea copilului și
asigură legătura între ceilalți membri ai echipei de specialiști. El este responsabil de tratamentul
intercurențelor uzuale ale pacientului. Neuropediatrul este responsabil de medicația miorelaxantă și
antiepileptică. De asemenea este implicat în diagnosticul diferențial și excluderea altor afecțiuni.
Medicul de recuperare stabilește managementul spasticității, terapiile de reabilitare și poate injecta
toxina botulinică în mușchi.
Ortopedul stabilește momentul și necesitatea intervenției chirurgicale pentru luxația de șold,
deformarea toracelui (scolioza), alungirea de tendoane, tenotomii și poate administra toxina botulinică
intramuscular.
Gastroenterologul pune diagnosticul și stabilește tratamentul refluxului gastroesofagian (RGE),
constipației și, alături de nutriționist, evaluează statusul nutrițional și stabilește regimul caloric, textura
alimentelor, orarul meselor, suplimentele nutriționale, necesitatea instalării gastro sau jejuno-stomei.
Pneumologul este responsabil de managementul bolii pulmonare cronice, evaluarea funcției
respiratorii de-a lungul vieții pacientului.
Geneticianul efectuează consultul genetic la pacienții cu trăsături particulare, anomalii multiple,
istoric familial de cazuri similare și exclude alte patologii.
1. Terapia de recuperare și reeducare
Fiziokinetoterapeutul se ocupă de reducerea spasticității, întărirea musculaturii hipotone, preve-
nirea contracturilor, fortificarea musculaturii funcționale și corectarea posturii. De asemenea, va învăța
părinții și le va oferi acestora un program de exerciții de efectuat la domiciliu. Scopul este dobândirea
de către copil a unor abilități ca mersul, urcatul și coborâtul scărilor, utilizarea pentru deplasare a
diverse ajutoare (scaune cu rotile, orteze, corsete, atele și alte suporturi).
Terapeutul ocupațional are drept scop ameliorarea independenței pacientului în toate zonele de ac-
tivitate desfășurate. Terapia ocupațională îmbogățește deprinderile cognitive, fizice și motorii. Aceasta
terapie abordează motricitatea fină (mișcarea și dexteritatea degetelor, scrisul, tăiatul cu foarfeca),
motricitatea grosieră (mișcarea membrelor), abilitățile vizuo-motorii (deplasarea pe baza informațiilor
vizuale, coordonarea mână-ochi), oro-motorii (supt, mușcat, mestecat, înghițit), autoservirea (spălat,
îmbrăcat, hrănit, deprinderea controlului sfincterian), integrarea senzorială. Aceasta se realizează prin
diverse activități, jocuri, exerciții, care să facă plăcută colaborarea pacientului cu terapeutul.
Ameliorarea comunicării presupune ameliorarea coordonării motorii orale, inițial a funcțiilor de
deglutiție și masticație, ulterior a vorbirii. Există mai multe metode de comunicare verbală sau
nonverbală din care trebuie alese cele care corespund capacității de înțelegere și abilităților motorii ale
494
copilului (cuvinte, imagini, simboluri, semne, scris sau prin computer). La copiii cu PC poate exista
afectarea doar a limbajului expresiv sau a ambelor componente ale limbajului (receptiv și expresiv).
Copiii și familiile copiilor cu PC necesită psihoterapie și susținere socială. În funcție de etapa de
dezvoltare a copilului și a capacității lui de înțelegere acestea trebuie abordate de specialist. Deseori
apar stima de sine slabă (datorită disabilităților fizice și mentale sau îndepărtării lor de către societate),
depresie, izolare, lipsa dorinței de comunicare și socializare. Terapia individuală și de grup ajută atât
pacientul cât și familia.
2. Tratamentul medicamentos în paraliziile cerebrale se adresează de obicei spasticității și celorlalte
manifestări motorii specifice ca atetoza, coreea și mioclonusul. De-a lungul timpului s-au folosit
preparate din diferite clase de medicamente: blocanți neuromusculari (toxina botulinică), miorelaxante
(baclofen, dantrolene), benzodiazepine (diazepam, clonazepam, tetrazepam), anticolinergice (trihexife-
nidil), medicație dopaminergică (levodopa), agoniști alfa2 adrenergici (tizanidina). Alte medicamente
folosite sunt anticonvulsivantele, la copiii cu epilepsie, iar unele dintre acestea induc și un grad de
relaxare musculară. Se mai pot folosi roborante cerebrale, trofice musculare, inductoare ale somnului,
melatonina (pentru tulburările de somn cu inversarea ritmului somn-veghe).
Toxina botulinică blochează transmiterea impulsului nervos la nivelul juncțiunii neuro-musculare
acționând la nivel presinaptic, unde împiedică eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică. În felul acesta se
obține un grad de paralizie musculară, efect reversibil, care durează 3-6 luni, perioadă în care se asociază
kinetoterapie susținută, eventual și aparat gipsat pentru articulații deformate cum este piciorul var equin.
Toxina botulinică de tip A (Dysport) este înregistrată și folosită de ani și în țara noastră, indicată în
tratamentul deformării dinamice - piciorul equin - la copiii cu spasticitate datorată unei infirmităţi
motorii cerebrale (13, 14). Tratamentul este susținut de Ministerul Sănătății din anul 2004, în cadrul unui
Program Național. Terapia pare mai eficientă când este începută mai precoce, adică la vârsta de 2 ani și
este utilă în special copiilor în vârstă de până la 6-7 ani, perioada în care nu se recomandă intervenția
chirurgicală. Injectarea acestei medicații se face cu precauție datorită toxicității crescute. Nu se repetă
injectarea mai curând de 4 luni întrucât crește riscul sintetizării de anticorpi neutralizanți.
Miorelaxante
Baclofen este un analog al acidului gama-aminobutiric (GABA) care inhibă influxul de calciu în
terminația presinaptică și împiedică eliberarea neurotransmițătorilor excitatori. Astfel inhibă reflexele
mono și polinaptice de la nivel spinal. Doza trebuie crescută și redusă progresiv pentru a preveni
apariția unor reacții nedorite la nivelul sistemului nervos central (amețeală, somnolență, euforie, sau
anxietate, halucinații).
Dantrolen inhibă eliberarea de calciu la nivelul reticulului endoplasmic. Printre efectele sale
secundare se numără mai ales hepatotoxicitatea și cele de la nivelul SNC (depresie, confuzie,
halucinații), de aceea este indicat doar în formele severe de spasticitate.
Benzodiazepine
Diazepamul se leagă de receptori specifici și potențiază efectele GABA și neurotransmisia GABA
și a altor transmițători inhibitori la toate nivelele SNC. El acționează și la nivelul măduvei spinării și
determină relaxarea musculaturii. Se impun doze individualizate și creștere progresivă pentru a evita
reacțiile adverse (sedare, somnolență, depresie, dificultăți la deglutiție).
Anticolinergice
Trihexifenidil suprimă activitatea colinergică la nivel central, reducând tremorul, rigiditatea,
akinezia. Are efect benefic și asupra secrețiilor excesive de la nivelul cavității bucale. Aceste medica-
mente inhibă și recaptarea și stocarea dopaminei la nivel central și prelungește astfel efectul acesteia.
Medicația dopaminergică crește nivelul de dopamină și blochează transmiterea impulsurilor
colinergice la nivelul muschilor. Ea are indicație în principal în formele moderate și avansate de boala
495
parkinson dar poate avea efect și în modularea funcției motorii la pacienții cu PC, scăzând rigiditatea
și reducând mișcările anormale asociate. Levodopa/carbidopa reprezintă o asociere între precursorul
dopaminei (Levodopa) și un inhibitor al metabolizării sale în periferie (Carbidopa), reducând astfel
efectele adverse nedorite ale dopaminei (greață și vărsături).
Agoniștii alfa2 adrenergici sunt reprezentați de Tizanidin, cu efect de reducere a spasticității prin
acțiune la nivelul măduvei spinării, prin scăderea eliberării aminoacizilor excitatori la nivel interneural
(15). Reduce rezistența la mișcările pasive, înlătură spasmele și clonusul și ameliorează tonusul
voluntar.
Medicația anticonvulsivantă este indicată la pacienții cu epilepsie (1/3 din cazurile de PC) și se
alege în funcție de tipul crizelor și posibilele contraindicații date de toxicitatea acestora.
Medicația roborantă cerebrală îmbunătățește metabolismul neuronal iar troficele musculare
sunt folosite pentru a fortifica musculatura.
Neuroliza intramusculară cu fenol este tot o metodă medicamentoasă de reducere a spasticității
prin realizarea unor blocuri ale nervilor periferici. Se obține o denervare parțială, cu durata de circa 6-
9 luni iar injectarea în același loc se poate repeta de 3-5 ori. Metoda impune stimularea prealabilă a
nervului, astfel că manevra este dureroasă și deseori se recurge la anestezie prealabilă. Cu cât se
injectează mai spre ramurile periferice, cu atât trebuie abordate mai multe situri pentru a avea un
răspuns corect, de aceea se preferă injectarea proximală, de-a lungul trunchiului nervului. Se aleg nervi
doar cu inervație motorie pentru a evita manifestările senzoriale neplacute.
3. Tratamentul ortopedic si neurochirurgical
Tratamentul ortopedic vizează corectarea deformărilor osoase și prevenirea blocării mișcărilor în
articulații. Se intervine chirurgical pentru corectarea scoliozelor, luxatiilor de șold, se pot face alungiri
sau transfer de tendoane (tendon ahilean, adductorii coapselor, flexorii coapselor) care reduc spastici-
tatea și starea de contractură deformantă. De asemenea se poate interveni la nivelul oaselor (osteo-
tomie), cu alinierea acestora (gât femural, tibie, calcaneu).
Tratamentul neurochirurgical se referă la proceduri moderne.
Rizotomia dorsală selectivă se recomandă la copii cu vârsta între 2 si 9 ani, cu spasticitate marcată la
membrele inferioare (diplegie, tetraplegie spastică) (16). Constă în laminectomie urmată de izolarea
rădăcinilor nervoase posterioare (senzoriale) L1-S2 de ambele părți, stimularea electrică a acestora și
identificarea acelora responsabile de răspunsul spastic anormal care vor fi ulterior și secționate (până la
70-90%). Toate rădăcinile motorii sunt conservate astfel încât nu este afectată activitatea motorie a
membrelor inferioare. Intervenția nu are indicație în formele mixte de PCI sau cele cu distonie marcată.
Inserarea unei pompe pentru administrare intratecală de baclofen este o tehnică relativ recentă,
utilă în reducerea spasticității membrelor și trunchiului dar și a distoniei generalizate în PC (17). Inițial
pacientul trebuie testat pentru răspunsul la baclofen care se administrează prin puncție lombară iar
dacă acesta este benefic se poate efectua procedura chirurgicală de plasare a pompei la nivelul
peretelui abdominal anterior, sub piele, cu cateterul montat în spațiul subarahnoidian lângă conul
medular. Pompa trebuie umplută lunar dar doza de medicament administrat intratecal este mult mai
mică decât cea orală iar efectul este considerat mai bun, cu mai puține reacții adverse. Sunt necesare,
însă, studii pe termen lung pentru a putea aprecia corect eficiența acestei metode la copiii cu PC.
Chirurgia stereotactică la nivelul ganglionilor bazali este aplicată și studiată în prezent și la
pacienții cu PC. Rezultatele sunt încurajatoare în legătură cu reducerea spasticității, atetozei, distoniei
și tremorului. Prin această metodă sunt abordați diferiți nuclei din ganglionii bazali, în funcție de
clinica pacientului și rezultatele imagistice.
4. Tratamentul complicațiilor se face individualizat și presupune colaborarea mai multor specialități
medicale (vezi complicațiile paraliziilor cerebrale).
496
5. Instruirea, scolarizarea și îndrumarea profesională trebuie făcute după o corectă evaluare a

copiilor cu PC întrucât până la 50% din ei au retard mental de diverse grade și alte tulburări asociate
(de comportament, de învățare, de limbaj, deficit de atenție). Toți copiii cu PC, indiferent de vârstă,
trebuie să beneficieze de o formă de învățământ „în conformitate cu tipul, gradul de handicap și
nevoile educaționale ale acestora” (Legea 448/2006). Există școli speciale unde copiii pot face lecții,
dar și alte forme de învățământ cum sunt grupe sau clase special integrate în învățământul de masă,
cadre didactice itinerante sau școlarizare la domiciliu. Este importantă antrenarea pacientului pentru
stadiul de adult, în scopul dezvoltării unui grad cât mai mare de independență care să îi asigure
desfășurarea unei vieți cât mai autonome, eventual o orientare profesională pe măsura capacității sale.
În prezent se studiază strategii noi de tratament cu celule stem care au ca scop limitarea leziunilor
cerebrale și diminuarea simptomelor. Celulele studiate în mod particular sunt celulele precursoare neu-
rale, capabile să se diferențieze în diferite tipuri de celule din sistemul nervos ca neuroni, oligoden-
drocite, astrocite. Studiile în care s-au injectat în creierul afectat au arătat că acestea eliberează
substanțe chimice care ajută celulele nervoase să supraviețuiască, adică au avut efect protector. Nu
există la acest moment tratamente dovedite și aprobate ca eficiente în PC.
O altă terapie care pare a avea rezultate promițătoare este administrarea de oxigen hiperbar.
Oxigenarea hiperbară are rolul de a crește cantitatea de oxigen de la nivel celular optimizându-i efec-
tele asupra organismului uman, în refacerea țesuturilor afectate de traumă, eliminarea infecțiilor și îm-
bunătățirea capacității de memorare. În leziunile neuronale cronice ca cele din paraliziile cerebrale se
poate asocia oxigenoterapie hiperbară la celelalte terapii (kinetoterapie, masaj, logopedie) alternativ.
O serie de alte terapii alternative și complementare pot fi aplicate la copiii cu PC, cum ar fi terapia
craniosacrală, acupunctura, yoga, reflexoterapia, hipoterapia, stimularea electrică, cu rezultate variabile.
1. Mark A. Klebanoff. The Collaborative Perinatal Project: a 50-year retrospective. Paediatric and
Perinatal Epidemiology. 2009 Jan. 23(1):2-8.
2. Vincer MJ, Allen AC, Joseph KS, Stinson DA, Scott H, Wood E. Increasing prevalence of cerebral
palsy among very preterm infants: a population-based study. Pediatrics. 2006 Dec. 118(6):e1621-6.
3. Odding E, Roebroeck ME, Stam HJ. The epidemiology of cerebral palsy: incidence, impairments and
risk factors. Disabil Rehabil. 2006 Feb 28. 28(4):183-91.
4. Jacobsson B, Hagberg G. Antenatal risk factors for cerebral palsy. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol. 2004 Jun. 18(3):425-36.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists, American Academy of Pediatrics. Neonatal
Encephalopathy and Cerebral Palsy: Defining the Pathogenesis and Pathophysiology. Washington,
DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2003.
6. Popescu V, Stefanescu-Radut M. Paraliziile cerebrale. In Popescu V: Neurologie pediatrica, Vol 1, cap.
19, Teora, Bucuresti. 2001, 528-559.
7. Ancel PY, Livinec F, Larroque B, Marret S, Arnaud C, Pierrat V, et al. Cerebral palsy among very
preterm children in relation to gestational age and neonatal ultrasound abnormalities: the EPIPAGE
cohort study. Pediatrics. 2006 Mar. 117(3):828-35.
8. emedicine.medscape.com/article/1179555-overview
9. https://www.cerebralpalsyguide.com/cerebral-palsy/
10. Dimitrie Dragomir, Doina Plesca, Radut M. Paralizii cerebrale. Pediatria Tratat, Eugen Pascal Ciofu,
Carmen Ciofu (ed.) Editia I, Edituda Medicala 2001: 1118-1126.
11. Russman BS, Ashwal S. Evaluation of the child with cerebral palsy. Semin Pediatr Neurol. 2004 Mar.
11(1):47-57.
12. Bax M, Tydeman C, Flodmark O. Clinical and MRI correlates of cerebral palsy: the European Cerebral
Palsy Study. JAMA. 2006 Oct 4. 296(13):1602-8.
497
13. Delgado MR, Tilton A, Russman B, Benavides O, Bonikowski M, Carranza J, et al.

AbobotulinumtoxinA for Equinus Foot Deformity in Cerebral Palsy: A Randomized Controlled Trial.
Pediatrics. 2016 Feb. 137 (2):e20152830.
14. Simpson DM, Gracies JM, Graham HK, Miyasaki JM, Naumann M, Russman B, et al. Assessment:
Botulinum neurotoxin for the treatment of spasticity (an evidence-based review): report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.
Neurology. 2008 May 6. 70(19):1691-8.
15. Delgado MR, Hirtz D, Aisen M, et al. Practice parameter: pharmacologic treatment of spasticity in
children and adolescents with cerebral palsy (an evidence-based review): report of the Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the
Child Neurology Society. Neurology. 2010 Jan 26. 74(4):336-43.
16. Nordmark E, Josenby AL, Lagergren J, Andersson G, Strömblad LG, Westbom L. Long-term outcomes
five years after selective dorsal rhizotomy. BMC Pediatr. 2008 Dec 14. 8:54.
17. Hoving MA, van Raak EP, Spincemaille GH, Palmans LJ, Becher JG, Vles JS. Efficacy of intrathecal
baclofen therapy in children with intractable spastic cerebral palsy: a randomised controlled trial. Eur J
Paediatr Neurol. 2009 May. 13(3):240-6.
498
SINDROMUL HIPOTON
Mihaela Ștefănescu, Doina Anca Pleșca
Noţiuni introductive
Tonusul muscular reprezintă starea de contracţie permanentă a muşchiului în repaus.
Este rezultatul echilibrului între impulsurile tonigene şi cele corectoare (inhibitoare), care sunt
supuse influenţelor de la nivelul scoarţei cerebrale, trunchiului cerebral, sistemului extrapiramidal,
cerebelului.
Elementul fundamental al activităţii tonigene este reflexul miotatic.
Examenul tonusului muscular presupune evaluarea gradului de rezistenţă la o serie de mişcări
imprimate în mod pasiv articulaţiilor pacientului. Examenul neurologic evaluează tonusul de repaus,
tonusul postural şi tonusul de acţiune. Tonusul de repaus se referă la consistenţa muşchiului, apreciată
prin palpare şi prin inspecţie (exagerarea reliefului muscular sau etalarea muşchiului, după cum este
vorba de hiper- sau hipotonie). Extensibilitatea este cercetată prin mobilizarea pasivă (în caz de hipotonie
musculară extensibilitatea este crescută; în hipertonie se întâmpină o rezistenţă crescută). Pasivitatea este
testată prin proba de balotare a membrelor (pasivitatea se poate evidenţia şi la examinarea reflexului
rotulian). Tonusul postural se examinează prin evaluarea „performanţelor” motorii la diferite etape de
vârstă. La sugari, achiziţiile motorii normale la diferite vârste sunt condiţionate de un tonus muscular
postural normal (care îi permite susţinerea capului la 3 luni, susţinerea în şezut de la 6 luni, susţinerea în
picioare cu sprijin la 10 luni şi fără sprijin la 12 luni; mersul de la vârsta de 1 an).
Tonusul de acţiune se observă în timpul mişcărilor voluntare. Tonusul variază la copil în raport cu
vârsta. In acest sens, tonusul muscular al unui sugar sau copil mic se apreciaza în raport cu ceea ce ar
trebui copilul să facă, din punct de vedere motor, la vârsta respectivă.
Inspecţia sugarului culcat pe spate permite observarea posturii. Tonusul postural se va evalua cu aju-
torul unor teste care urmăresc răspunsul la tracţiune şi la suspendarea verticală. Manevra de tracţiune se
face astfel: plasând sugarul în decubit dorsal, fiind susţinut de mâini, se încearcă poziţionarea lui în şezut.
Răspunsul normal constă în tendinţa de ridicare a capului şi aducerea lui în axul trunchiului. Sugarii cu
hipotonie nu îşi redresează capul, acesta rămâne în extensie pasivă. Manevra de suspendare ventrală se
face astfel: sugarul este susţinut în poziţie „prono” fiind susţinut de torace si abdomen sau de axile.
Răspunsul normal constă în tendinţa de a aduce capul în axul trunchiului şi de a flecta membrele.
La nou-născut, tonusul muscular este apreciat prin observarea poziţiei nou-născutului în repaus şi
în timpul examenului clinic se efectuează anumite manevre pentru evaluarea tonusului la diferite
segmente ale corpului. Forţa musculară este apreciată prin urmărirea mişcărilor spontane şi provocate
ale nou-născutului şi calitatea executării reflexelor arhaice.
Tonusul musculaturii membrelor se apreciază prin testarea rezistenţei musculare la mişcările
pasive (efectuând mişcări pasive ritmice şi simetrice ale ambelor membre superioare şi inferioare).
Dintre manevrele folosite pentru membrele superioare, „semnul eşarfei” constă în încercarea de a
dirija mâna nou-născutului pentru a atinge umărul opus. Dacă tonusul este normal, cotul nu depăşeşte
linia mediană, iar unghiul dintre antebraţ şi braţ nu depăşeşte 90°. Pentru membrele inferioare,
măsurarea unghiului popliteu se face astfel: se aşează copilul în decubit dorsal (cu bazinul fixat ferm
pe planul patului), se face extensia gambei pe coapsă până la punctul de rezistenţă maximă. Dacă
tonusul este normal, rezistenţa este maximă la un unghi de 90° între gambă şi coapsă. Dacă rezistenţa
apare la un unghi mai mic de 90° se suspectează o hipertonie, iar dacă unghiul este mai mare de 90° se
suspectează o hipotonie.
499
Tulburările tonusului muscular

Tulburările tonusului muscular sunt reprezentate de hipertonia musculară (tonus muscular crescut
şi minimă rezistenţă la mobilizarea pasivă) şi de hipotonia musculară.
Hipertonia musculară se întâlneşte în sindroamele spastice (hipertonie piramidală), sindroamele
distonice (hipertonie sau rigiditate de tip extrapiramidal), rigiditatea de decerebrare, miotonia,
neuromiotonia, spasmele (crampele) musculare şi contractură „reflexă”.
Hipotonia musculară se caracterizează prin reducerea tonusului muscular asociind frecvent şi
reducerea forţei musculare, flacciditatea maselor musculare şi rezistenţă minimă la mobilizarea pasivă.
Tonusul muscular normal este rezultatul unui reglaj complex la care participă structuri de la nivelul
sistemului nervos central, cum ar fi scoarţa cerebrală, sistemul extrapiramidal, cerebelul, trunchiul
cerebral, măduva spinării, care coordonează funcţia unităţii motorii. Unitatea motorie este formată din 1)
neuronul motor din coarnele medulare anterioare; 2) axonul său, care împreună cu alţi axoni formează
nervul periferic; 3) sinapsele neuromusculare şi 4) fibrele musculare (organul efector) inervate de nervii
periferici. Astfel, un proces patologic care afectează oricare din structurile ce intervin in asigurarea
tonusului muscular normal pot avea drept consecinţă hipotonia. Astfel, în funcţie de mecanismul de
producere, hipotoniile pot fi de cauză centrală (non-paralitică) sau de cauză periferică (paralitică). În
practica pediatrică se întâlnesc şi hipotonii non-neurologice, de cauză generală, care sunt consecinţa unor
boli sistemice. În tabelul 1 sunt prezentate exemple de hipotonii de cauză generală (13)
Tabelul 1. Hipotonii de cauză non-neurologică la copil

(după Schwab J & colab, 2016)(13)
Hipotonii de cauză non-neurologică la copil
Prematuritate
Hipotiroidism
Rahitism carenţial
Malnutiţie protein calorică
Boli genetice de metabolism
Cardiopatii congenitale complexe
Infecţii sistemice
Insuficiență renală cronică
Insufucienţă respiratorie cronică
Hipoglicemie
Hipotoniile de cauză centrală (non-paralitice) sunt manifestări ale unor boli în care există le-
ziuni ale structurilor sistemului nervos ce intervin în reglarea tonusului muscular (encefal, cerebel,
măduva spinării). Cauzele hipotoniilor non-paralitice sunt numeroase, cum ar fi: anomalii genetice
(ex. trisomia 21, trisomia 13, sindromul Willi-Prader, anumite boli genetice de metabolism - boala
Tay-Sachs, disautonomia familială sau boala Riley-Day, boala Krabbe, sindromul Canavan, leucodis-
trofia metacromatică, acidemia metilmalonică), icterul nuclear, sindromul Aicardi, malformaţii cere-
brale, sechele după EHIP. În tabelul 2 sunt prezentate câteva exemple de hipotonii de cauză centrală.
În trisomia 21 (sindromul Down), hipotonia care este constant asociată cu hiperlaxitate ligamen-
tară, pare să fie determinată de o anomalie a colagenului - proteină componentă esenţială pentru dez-
voltarea normală şi funcţionarea normală a sistemului musculo-scheletal dar şi a miocardului. Treizeci
de tipuri diferite de colagen au fost identificate. Sinteza anumitor subunităţi ale colagenului este
500
codificată de gene localizate pe cromozomul 21 (ex. genele care codifică sinteza lanţurilor α1 şi α2 a
tipului de colagen VI sunt localizate pe braţul lung al cormozomului 21 - 21q22.3 – o regiune a
cromozomului, care s-a dovedit a fi „critică” în genomul downienilor) (Chou CY & colab., 2008).
„Supra-exprimarea” cromozomului 21 în sindromul Down, ca urmare a prezenţei cromozomului 21
supranumerar explică anomaliile colagenului, care, se pare că sunt cauza principala a anomaliilor
musculo-scheletale, dar şi a malformaţiilor cardiace (3).
Tabelul 2. Exemple de hipotonii de cauză centrală

Exemple de hipotonii de cauză centrala sau non-paralitice
Sindromul Down* Trisomia 21
Sindromul Patau* Trisomia 13
Sindromul Willi-Prader* Anomalie genetică structurală a cromozomului 15

Boala Tay-Sachs Anomalie genetică structurală - Sfingolipidoză
Disautonomia familială sau boala Riley-Day Anomalie genetică structurală a cromozomului 9
Leucodistrofia cu celule globoide sau Anomalie genetică structurală a cromozomului 14

Boala Krabbe
Sindromul Canavan Boală genetică - Deficitul enzimei aminociclază 2

Leucodistrofia metacromatică Anomalie genetică structurală - Sfingolipidoză
Acidemia metilmalonică Anomalie genetică a metabolismului aminoacizilor
Boli peroxizomale Boli genetice - deficitul enzimelor peroxizomale
Icterul nuclear Encefalopatia hiperbilirubinemică
Sindromul Aicardi Probabil de cauză genetică - Epilepsie, hipotonie,

retard mental, microcefalie, deficit vizual
Malformaţii cerebrale
Encefalopatia hipoxic-ischemică perinatală
* În literatura de specialitate anumite sindroame genetice, cum ar fi trisomia 21 (Sindromul Down), trisomia 13
(Sindromul Patau), Sindromul Willi-Prader s.a. sunt incluse între cauzele de hipotonie non-paralitică, fără ca în
aceste boli să existe anomalii structurale specifice ale sistemului nervos central. De exemplu, în sindromul Willi-
Prader, hipotonia pare să fie expresia unei disfuncţii a hipotalamusului, dar la examenul morfopatologic efectuat
postmortem, nu au fost demonstrate leziuni anatomice, hipotonia la aceşti pacienţi, considerându-se a fi de cauză
funcţională (5). Această ipoteză a fost ulterior susţinută de următorul fapt: s-a demonstrat că pentru dezvoltarea
sistemului neuromuscular este necesară exprimarea unei anumite gene candidate (MAGEL2), iar pierderea ei
este responsabilă pentru hipotonie la pacienţii cu sindromul Willi-Prader (6).
501
Hipotoniile de cauză periferică (paralitice) sau bolile neuromusculare apar ca urmare a

afectării unuia din segmentele unităţii motorii (Tabelul 3).
Tabelul 3 Exemple de hipotonii de cauza periferică (Pentru fiecare categorie de hipotonie de cauza
periferică sunt exemplificate boli acute şi cronice)
HIPOTONIA SECUNDARĂ AFECTĂRII UNITĂŢII MOTORII
1. Boli/afecţiuni ale neuronilor motori din coarnele medulare anterioare
Afecţiuni acute: Poliomielita anterioară acută
Afecţiuni cronice: Amiotrofii spinale progresive
2. Boli/afecţiuni ale rădăcinilor, trunchiurilor/fibrelor nervilor periferici
Afecţiuni acute: Poliradiculonevrite acute (Sindromul Guillain Barré); Polineuropatii acute
periferice
Afecţiuni cronice: Polineuropatii periferice cronice sau constituţionale
(neuropatii congenitale hipomielinizante, neuropatii axonale gigante,
neuropatii senzitivomotorii ereditare)
3. Boli/afecţiuni ale transmiterii neuromusculare
Afecţiuni acute: Botulism, paralizii după înţepături de insecte, intoxicaţii cu insecticide,
organofosforate, curara, neostigmină
Afecţiuni cronice: Miastenia gravis, Sindroame miastenice congenitale
4. Boli/afecţiuni ale fibrelor musculare
Afecţiuni acute: Miopatii medicamentoase (corticoizi, antimalarice, vincristină); miopatii
inflamatorii
Afecţiuni cronice: Distrofii musculare progresive; distrofii musculare congenitale; miopatii
congenitale; miopatii metabolice; distrofii miopatice; paralizii periodice
familiale
Aspecte clinice
O anamneză completă aduce informaţii valoroase pentru orientarea diagnosticului. Antecedentele
heredo-colaterale pot fi încărcate în cazul bolilor genetice, putând exista cazuri similare în familiile
copiilor afectaţi (ex. amiotrofiile spinale progresive, sindroame miastenice congenitale, distrofiile
musculare, bolile genetice de metabolism etc.). Studiul sarcinii, al naşterii, evoluţia în perioada perina-
tală pot preciza calitatea mişcărilor fetale, prezentaţia, semnele de suferinţă fetală cronică/acută etc.
În istoricul bolii se vor urmări: vârsta debutului simptomelor, modaliatatea de debut al simpto-
melor, evolutia şi severitatea simptomelor, performanţele motorii ale copilului în diferite etape de
vârstă, asocierea altor simptome (neurologice, cum ar fi: convulsii, retard intelectual, deficite sen-
zoriale, tulburări ale sensibilităţii) sau non-neurologice (sistemice), cum ar fi - eşecul creşterii
ponderale, tulburări de alimentaţie, tulburări respiratorii, digestive etc.
Examenul clinic al unui copil cu sindrom hipoton presupune un examen neurologic detaliat şi un
examen clinic general
În hipotoniile de cauză centrală predomină (sau este mai accentuată) hipotonia axială, deficitul
motor al membrelor fiind, de obicei, moderat. Se pot asocia: hipotonia membrelor sau semne de
spasticitate, ROT vii, polikinetice, semnul Babinski pozitiv, clonus, reflexe cutanate abdominale
diminuate sau abolite (semne ale sindromului piramidal) sau mişcări involuntare diskinetice (semne
ale sindromului extrapiramidal) sau semne de ataxie cerebeloasă. Frecvent, în hipotoniile de cauză
centrală sunt asociate epilepsia, retardul intelectual, deficitele senzoriale (vizuale, auditive), semne de
afectare a sistemului nervos autonom. De asemenea, în bolile genetice cu afectare pluriviscerală pot fi
prezente dismorfismul cranio-facial, anomalii scheletale, malformaţii viscerale, hepato-splenomegalie.
502
În hipotoniile de cauză periferică reducerea tonusului este, de multe ori, mai accentuată la nivelul
membrelor. În funcţie de boală, hipotonia paralitică poate fi observată doar la nivelul membrelor sau
poate fi generalizată. Forţa musculară este mult diminuată, motilitatea activă a membrelor este redusă.
Reflexele osteo-tendinoase sunt, de obicei, diminuate sau abolite. În bolile neuromusculare constituţio-
nale, cu evoluție progresivă, în care întreaga musculatură striată este afectată se întâlnesc următoarele
semne „de gravitate”: imposibilitatea menţinerii posturii, poziţiei ortostatice, incapacităţii diferitelor
segmente ale corpului de a se opune forţei gravitaţionale. Nou-născuţii şi sugarii cu hipotonie severă
au o postură de repaus caracteristică: în decubit dorsal au poziţie „de batracian” cu membrele care
repauzează pe planul patului în uşoară flexie pasivă, abducţie, rotaţie externă, mişcările active fiind
reduse, de amplitudine mică, antrenând doar segmentele distale. Copiii care nu se mişcă spontan,
prezintă frecvent o zonă de alopecie la nivelul scalpului occipital, iar occiputul este turtit. Ţipătul
copilului este slab, stins. Se alimentează cu dificultate, frecvent prezentând regurgitaţii, aspirare de
alimente, asociind riscul producerii pneumoniilor de aspiraţie. Slăbiciunea musculaturii toracice
(musculatura respiratorie accesorie) explică apariţia respiraţiei paradoxale, indicator al tulburărilor
severe de dinamică respiratorie ce apar la copiii cu hipotonie severă, care în stadiile avansate de
evoluţie vor prezenta o insuficienţă respiratorie cronică de tip restrictiv, pe fondul căreia se grefează
infecţii ce pot avea evoluţie fatală. Din cauza motilităţii spontane reduse şi a faptului că articulaţiile nu
sunt „utilizate” normal apar deformări scheletice: artrogripoza secundară (fixarea articulaţiilor în
poziţii vicioase), deformări ale coloanei vertebrale (cifoscolioza, lordoza patologică, deformări
toracice severe - pectus excavatum, torace turtit în sens antero-posterior sau lateral).
Anamneza, examenul clinic general şi neurologic, de cele mai multe ori, orientează diagnosticul
către o hipotonie de cauză centrală sau periferică. În funcţie de diagnosticul de etapă se va contura şi
planul de investigaţii necesare pentru diagnosticul pozitiv. Sunt şi situaţii în care cele două tipuri pot
coexistă la acelaşi pacient, cum ar fi, de exemplu, în anumite boli genetice de metabolism care se
caracterizează atât prin leziuni ale sistemului nervos central cât şi ale sistemului nervos periferic sau
musculaturii.
Invesigaţiile paraclinice
În general, în hipotoniile de cauză centrală sunt necesare investigaţii imagistice (ecografie trans-
fontanelară, tomografie computerizată cerebrală, imagerie prin rezonanţă magnetică etc.). În funcţie de
datele clinice şi de comorbidităţi, pot fi necesare EEG, studiul LCR, examenul fundului de ochi,
evaluarea dezvoltării intelectuale (coeficientul de dezvoltare, de inteligenţă), bilanţul funcţiilor
vizuale, auditive, potenţiale evocate vizuale, auditive şi investigaţiile specifice, în funcţie de
diagnosticul de boală suspectat.
În hipotoniile paralitice se impune studiul integrităţii unităţii motorii. Evaluarea paraclinică a
tulburărilor unităţii motorii cuprinde: studiul enzimelor musculare, investigaţiile electrofiziologice,
biopsia musculară, biopsia de nerv. Pentru diagnosticul de certitudine sunt necesare investigaţii
specifice (studii imagistice, studii moleculare). Studiul genetic este necesar pentru confirmarea
diagnosticului unor boli neuromusculare de cauză genetică.
Enzimele musculare: creatin-fosfokinaza, aldolaza, lacticdehidrogenaza, transaminaza glutam-
piruvică/alaninaminotransferaza (TGP/ALT), transaminaza glutam-oxalică/aspartataminotransferaza
(TGO /AST). Aceste enzime sunt conţinute de fibrele musculare. Dintre acestea, cea mai specifică
pentru musculatură (atât pentru musculatura striată cât şi pentru miocard) este creatinfosfokinaza,
celelalte enzime găsindu-se atât în muşchii striaţi, cât şi în miocard, dar şi în alte organe (ex. ficat,
creier, rinichi ş.a). Nivelurile serice semnificativ crescute ale enzimelor musculare sunt asociate
bolilor în care fibrele musculare sunt lezate, ca urmare a inflamaţiei (ex. miozite), a necrozei sau a
unui proces de degenerescenţă (ex. distrofii musculare progresive).
503
Investigaţiile electrofiziologice: includ electromiograma (EMG) şi viteza de conducere nervoasă (VCN).

Electromiograma permite depistarea şi diferenţierea bolilor unităţii motorii prin două tipuri de
trasee: modificări de tip neurogen (de denervare) care apar în bolile cu afectarea radacinilor,
trunchiurilor, fibrelor nervilor periferici şi modificări de tip miogen (traseu miopatic) care apar în
bolile cu afectarea primară sau secundară a fibrelor musculare. În general, EMG permite evaluarea
severităţii afecţiunilor nervilor periferici sau fibrelor musculare în cadrul patologiei neuromusculare,
poate indica caracterul evolutiv al leziunilor din bolile cronice sau degenerative şi poate fi un indicator
al prognosticului.
Viteza de conducere nervoasă (VCN) este o metodă de studiu electrofiziologic ce evaluează
viteza cu care se transmite impulsul nervos prin fibrele nervilor periferici (motorii sau senzitive). VCN
este redusă în neuropatiile de diferite cauze: în leziunile localizate ale nervului periferic (compresiuni,
traumatisme etc.), în leziuni inflamatorii (polinevrite, poliradiculonevrite, polineuropatii etc.) sau în
boli degenerative (neuropatii senzitivo-motorii ereditare).
Această metodă de diagnostic este, de asemenea, utilă pentru localizarea unei leziuni traumatice a
unui nerv periferic (10). VCN la naştere este aproximativ jumătate din valoarea întâlnită la maturitate.
La vârsta de 2 ani, VCN se apropie de valoarea întâlnită la adulţi.
Biopsia musculară este una dintre cele mai importante şi specifice metode de diagnostic pentru o
serie întreagă de boli neuromusculare, prin intermediul căreia se pot diferenţia leziunile neurogene de
cele miopatice, se poate preciza tipul de miopatie şi se pot determina deficitele enzimatice specifice
(10). Histochimia completează în mod obligatoriu studiul histologic. Imunohistochimia este necesară
pentru diagnosticul distrofinopatiilor (distrofiilor musculare progresive Duchenne şi Becker), dar şi al
distrofiei musculare congenitale (prin deficit de merosină). Studiile de microscopie electronică pot fi,
de asmenea, utile. Studiul biochimic este necesar pentru identificarea citopatiilor mitocondriale
(deficite enzimatice mitocondriale).
Biopsia de nerv periferic este rezervată unui număr redus de cazuri, întrucât este o investigaţie
dificilă şi traumatică pentru pacienţi. Cel mai frecvent, eşantioanele se recoltează de la nivelul nervului
sural (care este afectat în multe neuropatii, predominent motorii) sau din ramura superficială a
nervului radial. Biopsia de nerv permite identificarea unei demielinizări segmentare sau axonale, a
neuropatiilor inflamatorii sau metabolice (10).
Studiile de genetică moleculară furnizează diagnosticul de certitudine al unor boli neuro-
musculare de cauză genetică (ex. amiotrofiile spinale progresive, distrofiile musculare progresive etc.).
Electrocardiograma
Evaluarea funcţiei cardiace este importantă în bolile neuromusculare, îndeosebi în cele carac-
terizate prin afectarea fibrelor musculare (distrofiile musculare, miopatiile inflamatorii, miopatiile
metabolice), în evoluţia cărora, muşchiul cardiac este afectat. În aceste boli, electrocardiograma
(EKG) evidenţiază frecvent tulburări de ritm sau de conducere (9). Când sunt identificate tulburările
de ritm sau de conducere, evaluarea trebuie completată prin ecocardiografie şi consult cardiologic.
Probele funcţionale respiratorii sunt necesare în bolile neuromusculare în evoluţia cărora este
afectată musculatura respiratorie.
În continuare, vor fi prezentate câteva exemple de boli neuromusculare, reprezentative din punctul
de vedere al frecvenţei cu care sunt întâlnite în practică, fiiind consecinţa mai multor tipuri de leziuni
ale unităţii motorii.
Bolile neuronului motor din coarnele medulare anterioare sau din trunchiul cerebral
Amiotrofiile spinale progresive (ASP) sunt boli genetice cu transmitere autosomal recesivă,
caracterizate prin degenerarea neuronilor motori alfa din coarnele medulare anterioare şi, uneori, ai
trunchiului cerebral, care se manifestă clinic prin slăbiciune musculară cu agravare progresivă.
504
Incidenţa estimată este de 1/6000 până la 1/10.000 de nou-născuţi vii, iar frecvenţa purtatorilor
defectului genetic este de 1/40-1/60 (2). Boala este determinată de mutaţii homozigote ale genei
SMN1 (survival motor neuron 1) localizată pe cromozomul 5 (5q12.3-q13.3). În 95% din cazuri,
defectul genetic constă în deleţia homozigotă sau absenţa exonului 7 sau, mai rar, a exonului 8 pentru
ambele copii ale genei SMN1. Mecanismele responsabile pentru procesul de degenerare şi moarte
neuronală nu sunt pe deplin cunoscute. Genele SMN 1 şi SMN 2 codifică sinteza proteinei SMN care,
în mod normal este abundentă în citoplasma şi în nucleul neuronilor motori din coarnele medulare
anterioare. Se pare că deficitul proteinei SMN are ca rezultat „moartea” prematură a neuronilor motori
din coarnele medulare anterioare şi din trunchiul cerebral, musculatura striată nemaifiind stimulată,
este practic denervată. Reducerea progresivă a transmiterii impulsului nervos prin neuronii motori are
drept consecinţă o reducere progresivă a contractilităţii muşchilor denervaţi, care se atrofiază (2).
Există patru tipuri de ASP, care sunt prezentate în tabelul 4.
Tabelul 4. Clasificarea amiotrofiilor spinale progresive (după Faroq FT et al., 2013) (4)
Fenotipul AMS Denumirea Vârsta de Deficitul motor Durata de viaţă
debut
AMS tipul I Boala 0-6 luni Foarte sever 2-5 ani
Forma infantilă Werdnig- Nu pot sta în şezut
Hoffmann
AMS tipul II Boala 6-18 luni Sever > 5 ani
Forma Dubowitz Pot sta în şezut
intermediară Mersul este imposibil
AMS tipul III Boala > 1 an Mersul poate fi posibil Adult
Forma juvenilă Kugelberg-
Welander
AMS tipul IV La adulţi, Reducerea progresivă a Comparabilă cu a
Tipul adult în a 3-a forţei musculare. populaţiei generale
decadă a Mersul devine
vieţii imposibil
Amiotrofia spinală tipul I

Este o boală genetică cu transmitere autosomal recesivă este cea mai gravă şi cea mai frecventă
formă de ASP, reprezentând aproximativ 50% din totalul ASP. Devine manifestă clinic în viaţa fetală
(reducerea amplitudinii mişcărilor fetale) sau în perioada de sugar mic (în primele şase luni). Deficitul
motor are punct de plecare proximal, interesează progresiv toată musculatura care devine atrofică, este
bilateral, simetric, sever, asociat cu limitarea progresivă a motilităţii spontane. Sugarii cu ASP tipul I
au hipotonie generalizată, atrofie musculară, de obicei, nu îşi susţin capul, au postură „de batracian”,
prezintă deformări scheletice (artrogripoză secundară) şi prezintă fasciculaţii ale limbii. Nou-născuţii
simptomatici de la naştere prezintă dificultate în alimentaţie (dificultate la supt, tulburări de deglu-
tiţie). Hipotonia musculaturii respiratorii are drept rezultat apariţia tulburărilor de dinamică respira-
torie, cu instalarea unei insuficienţe respiratorii de tip restrictiv. Afectarea neuronilor din trunchiul
cerebral (bulbari) agravează tulburările respiratorii. ROT sunt abolite în teritoriul musculaturii
afectate. Nu există tulburări de sensibilitate. Intelectul este normal. Evoluţia este progresivă. Decesul
survine, la două treimi din pacienţi, până la vârsta de doi ani. În absenţa suportului ventilator şi
nutriţional, copiii cu ASP tipul I decedează la sfârşitul primului an de viaţă (10).
Aspecte paraclinice
Creatinkinaza poate fi normală sau uşor crescută. EMG prezintă modificări de tip neurogen
(denervare musculară). Viteză de conducere este normală până în stadiile finale de evoluţie. Dacă se
505
efectuează biopsie musculară, examenul histologic evidenţiază modificări caracteristice, aşa-numitul

pattern de denervare perinatală a fibrelor musculare, modificare care nu este întâlnită la fibrele mus-
culare mature. Diagnosticul de certitudine este furnizat de studiul genetic. Examenul anatomo-
patologic efectuat post mortem evidenţiază leziuni extinse de degenerescenţă a neuronilor motori şi de
glioză la nivelul coarnelor medulare anterioare şi la nivelul nucleilor motori ai trunchiului cerebral.
Tratamentul este suportiv. Este necesară abordarea multidisciplinară a pacienţilor cu AMS, aceştia
necesitând suport ventilator, nutriţional, tratament ortopedic, consilierea psihologică a familiei. Sunt în
studiu diferite terapii inovatoare, dintre care unele vizează creşterea nivelului de proteină SMN1
funcţională, terapia genică, terapia cu celule stem, terapia de „ameliorare a fenotipului bolii” - a
contractilităţii musculaturii prin intermediul inhibitorilor Rho-kinazei (ROCK). Unele dintre aceste
metode sunt încă în stadiul de experiment pe modele animale (4).
Bolile secundare afectării nervilor periferici
Neuropatiile periferice se caracterizează prin deficit motor manifestat ca hipotonie. În general,
deficitul motor domină tabloul clinic. Este predominent distal, bilateral, simetric, dar se pot asocia
tulburări de sensibilitate (dureri, parestezii, anestezie etc.) şi manifestări din partea sistemului nervos
autonom (tulburări de ritm cardiac, hipotensiune, tulburări de peristaltică intestinală sau tulburări de
micţiune, transpiraţie excesivă etc. Polineuropatiile sunt rare în copilărie şi excepţionale la sugar.
Afectarea nervilor periferici poate fi consecinţa leziunilor mielinei (neuropatiile demielinizante) sau
ale axonului (neuropatiile axonale). Neuropatiile periferice întâlnite în copilărie pot fi ereditare în
aproximativ 70% din cazuri, dobândite in aproximativ 10%, restul de 20% fiind de cauză nedeter-
minată. În tabelul 5 este prezentată o clasificare a polineuropatiilor întâlnite în practica pediatrică.
Tabelul 5. Clasificarea neuropatiilor periferice întâlnite în copilărie

(după Shabo G et al., 2007) (12)
Categorii de polineuropatii Frecvenţa
Ereditare
Neuropatii senzitivo-motorii
Neuropatii senzitive şi autonome ~ 70%
Neuropatii din boli neurodegenerative
Neuropatii din boli genetice de metabolism
Dobândite
Neuropatii inflamatorii
Neuropatii toxice, medicamentoase ~ 10%
Neuropatii din boli sistemice (ex. uremie, LES)
Cauza nedeterminată ~ 20%
Dintre neuropatiile dobândite, cea mai frecventă este poliradiculonevrita inflamatorie

demielinizantă sau sindromul Guillain-Barré.
Poliradiculonevrita acută (Sindromul Guillain-Barré) este o afecţiune acută demielinizantă, o
plineuropatie inflamatorie, dobândită, care interesează nervii periferici predominent fibrele motorii,
dar şi senzitive şi autonome. Boala afectează persoane de toate vârstele şi în mod egal ambele sexe,
având o incidenţă la copil de 0,5 şi 1,5 cazuri/100.000 persoane cu vârste sub 18 ani (9). Din punct de
vedere al mecanismului fiziopatologic, boala întâlnită la om este asemănătoare polinevritei alergice
experimentale la animale. Există mai multe teorii etiopatogenice care recunosc declanşarea unei
cascade de evenimente cu participarea sistemului imun, care are ca rezultat final lezarea nervilor
periferici prin demielinizare segmentară.
506
Aspecte clinice
Manifestările neurologice debutează la câteva zile (după circa 10 zile), după o boală acută
infecţioasă mai frecvent respiratorie (virală - ex. v. citomegalic, v. Epstein Barr, v. varicelo-zosterian,
v. hepatitic B, ECHO sau bacteriană - ex. Mycoplasma pneumoniae) sau digestivă – (ex. infecţia cu
Campylobacter jejuni) sau în evoluţia unei borelioze, după o imunizare sau în evoluţia unor boli
autoimune (ex. LES, artrita cronică juvenilă etc.). Hipotonia se intalează treptat, de obicei, afectează
iniţial segmentele distale ale membrelor inferioare şi se extinde progresiv la trunchi, membrele
superioare şi în final la extremitatea cefalică. Acest pattern evolutiv este cunoscut sub denumirea de
paralizie ascendentă Landry. Tulburările motorii sunt de obicei simetrice şi de tip flasc. În evoluţie,
apar parestezii (furnicături, înţepături) dureri intense ale membrelor sau în regiunea dorso-lombară.
Durerile se accentuează la palparea maselor musculare, prin manevre de elongaţie şi tracţiune (semnul
Lasègue este pozitiv). Topografia tulburărilor senzitive se suprapune în mare cu cea a tulburărilor
motorii. ROT sunt abolite. Areflexia este precoce şi durabilă. Reflexele cutanate sunt în general
conservate. Reflexul cutanat plantar nu este modificat. Atrofia musculară este, în general, puţin
marcată. Se pot asocia tulburări vaso-motorii (transpiraţie abundentă, dureri difuze cu caracter
simpatalgic, edeme localizate), tulburări circulatorii (tablou similar celui din acrodinie), afectarea
funcţiei cardiace (tahicardie/ bradicardie, hipo- sau hipertensiune arterială), simptome medulare
(parapareză sau paraplegie, realizând tabloul de mielopoli radiculonevrită), tulburări psihice (tulburări
de afectivitate, de comportament). Afectarea bulbară apare la aproximativ jumătate din pacienţi şi este
reflectată de apariţia tulburărilor funcţiilor vitale: tulburări respiratorii (insuficienţă respiratorie,
tulburări de ritm respirator, apnee), tulburări cardiace (aritmii, tulburări de conducere, asistolie),
tulburări de alimentaţie (disfagie, tulburări de deglutiţie, risc de aspiraţie de alimente). Se pot asocia
paralizii de nervi cranieni (V, VII, IX, X, XI). Unii pacienţi prezintă sindromul Miller-Fisher care se
caracterizează prin: oftalmoplegie externă, ataxie, areflexie (9).
Investigaţii paraclinice: Examenul LCR este util pentru diagnostic, întrucât în toate cazurile de
sindrom Guillain Barré există disociere albumino-citologică, care este netă şi durabilă. Citologia este
normală. Albuminorahia este crescută cu de peste două ori în comparaţie cu valorile normale. Enzi-
mele musculare sunt normale sau uşor crescute, mai ales în formele dureroase. La EMG se constată
modificări de denervare acută a muşchiului. Viteza de conducere nervoasă motorie este semnificativ
redusă. Conducerea nervoasă senzitivă este şi ea deseori scăzută. Biopsia de nerv evidenţiază demie-
linizare segmentară, inflamaţie focală şi degenerare valeriană. Acestor investigaţii li se adaugă studiile
pentru identificarea factorului determinant, care a precedat apariţia poliradiculonevritei acute: teste
serologice pentru virusuri, studii bacteriologie etc.
Principii de tratament: Toţi pacienţii cu poliradiculonevrită acută vor fi internaţi într-un spital cu
acces la o secţie de terapie intensivă, pentru situaţiile în care se asociază afectarea bulbară, tulburările
funcţiilor vitale (respiratorii, cardiace). În cazurile cu evoluţie rapid progresivă este indicat tratamentul
cu imunoglobuline administrate intravenos (IGIV). Plasmafereza, corticoterpia, tratamentul
imunosupresiv reprezintă alternative terapeutice pentru pacienţii care nu au răspuns la terapia cu IGIV.
Asocierea IGIV şi interferon poate fi eficientă în unele cazuri. Tratamentul suportiv este, de asemenea,
importannt şi include: suportul funcţiilor vitale respiratorii, cardiace, suport nutriţional, prevenirea
escarelor, tratamentul infecţiilor bacteriene secundare (10).
Evoluţia, de obicei, este bună cu recuperare completă după câteva săptămâni sau luni. Elementele
de prognostic negativ sunt: afectarea nervilor cranieni, apariţia tulburărilor respiratorii necesitând
suport ventilator, formele de paralizii rapid ascendente (10).
Bolile secundare afectării joncţiunii neuromusculare
Această categorie de boli apare ca urmare a blocării transmiterii impulsului nervos prin sinapsele
neuromusculare. În funcţie de mecanismul de producere, sindroamele miastenice sunt: congenitale (ex.
de genetică), prin mecanism imun (ex. Miastenia gravis, sindromul miastenic Lambert Eaton) şi
507
miasteniile de cauză toxică/metabolică (botulismul, veninul unor şerpi, insecte, insecticide organofos-
forate, hipermagneziemia). În raport cu secvenţele transmiterii impulsului nervos prin sinapse, afec-
tarea joncţiunii neuromusculare poate fi presinaptică (ex. sindromul miastenic Lambert Eaton, neuro-
miotonia autoimună, unele forme de miastenia gravis congenitală, botulismul), sinaptică (unele forme
de miastenia gravis congenitală) şi postsinaptică (miastenia gravis de cauză imună, miastenia gravis
neonatală, miastenia gravis indusă de medicamente, unele forme de miastenia gravis congenitală).
Miastenia gravis
Este o boală cronică care se caracterizează printr-un defect al transmiterii neuromusculare produs
de un blocaj sinaptic mediat de anticorpi orientaţi împotriva receptorilor de acetilcolină (ACh).
Reducerea receptorilor pentru acetilcolină este cauzată de prezenţa anticorpilor circulanţi cu afinitate
pentru aceştia. Eliberarea acetilcolinei de către terminaţiile axonale nu este afectată, blocarea
receptorilor pentru acetilcolină de către anticorpi scade sensibilitatea membranei postsinaptice (10),
astfel, transmiterea postsinaptică este afectată, rezultatul fiind fatigabilitate musculară precoce. Boala
are, în general, patogenie autoimună, dar există forme rare de miastenia gravis familială. Nou-născuţii
proveniţi din mame cu miastenia gravis pot prezenta sindrom miastenic neonatal tranzitor secundar
transferului transplacentar de anticorpi anti-Ach. Prevalenţa bolii este de 77,7 cazuri/1 milion de
persoane/an, 10-15% din cazuri fiind copii. Incidenţa miasteniei gravis în populaţia pediatrică fiind de
1-5 cazuri/1 milion de persoane/an (7). Există o predispoziţie netă la sexul feminin.
Aspecte clinice
În principal, pot să apară două forme clinice: forma oculară (10-35% din cazuri) şi forma
generalizată. În forma oculară sunt afectaţi muşchii extraoculari şi muşchiul ridicător al pleoapei.
Pacienţii prezintă ptoză palpebrală, diplopie, strabism. Pupilele nu sunt afectate. Forma generalizată se
caracterizează prin fatigabilitate musculară la efort, variabilă în timp (pot fi interesaţi diferiţi muşchi
scheletici, dar asociază şi afectare oculară), cu revenire la normal după repaus. Pacienţii prezintă: ptoză
palpebrală, fatigabilitate musculară în timpul mersului, pot avea tulburări de vorbire, voce schimbată. Se
pot asocia diplegie facială, tulburări de deglutiţie, de masticaţie. Mişcările active se execută normal, însă
epuizarea forţei musculare este aşa de rapidă, încât după repetarea de mai multe ori a contracţiilor
musculare, bolnavul nu mai poate face nici un fel de mişcare şi deficitul motor îmbracă aspectul unei
adevărate pareze. Nu există atrofii musculare, nici fibrilaţii musculare. ROT şi reflexele cutanate sunt
normale. Nu există tulburări de sensibilitate şi nici sfincteriene. Nu se constată tulburări psihice. În
evoluţie, pot apărea crizele miastenice (care pot fi precipitate de boli febrile, acidoză metabolică etc.). În
timpul crizelor miastenice pot fi afectate musculatura căilor respiratorii superioare, dar şi musculatura
respiratorie accesorie, şi diafragmul, determinând un tablou de mare gravitate caracterizat prin
insuficienţă respiratorie severă. Aceste crize miastenice asociază o rată a mortalităţii de aproximativ 4%.
Investigaţii paraclinice
În miastenia gravis pe EMG se remarcă o descreştere semnificativă a răspunsului muscular în
cursul stimulării repetitive a unui nerv aferent. Viteza de conducere nervoasă este normală.
Diagnosticul se bazează pe evidenţierea anticorpilor antiACh (prezenţi la 80% din pacienţii cu forma
generalizată și 50% la cei cu forma oculară) şi pe testul terapeutic la Tensilon (Edrophonium), care
este un inhibitor cu durată scurtă de acţiune al acetilcolinesterazei, determinând creşterea cantităţii de
acetilcolină în sinapse, facilitând şi prelungind legarea acesteia de receptorii săi.
Piridostigmina este medicametul de elecţie în miastenia gravis, fiind un inhibitor al
acetilcolinesterazei, cu un efect mai susţinut în timp decât al tensilonului. Corticosteroizii administraţi
pe cale orală sunt eficienţi pentru că facilitează clearance-ul autoanticorpilor circulanţi şi previn sau
cel puţin întârzie transformarea formei localizate (oculare) de miastenia gravis în formă generalizată.
Azatioprina, ca agent imunosupresiv, este utilizată în tratamentul unor forme severe de miastenia
508
gravis, dar, are dezavantajul unor reacţii adverse severe (supresia medulară, carcinogeneza). Agenţii
imunomodulatori (ex. Rituximab, Mycophenolate, Tacrolimus) reprezintă alternative terapeutice
terapiei cortizonice. Tratamentul cu imunoglobuline administrate intravenos şi plasmafereza sunt
indicate în exacerbările acute ale miasteniei gravis. În crizele miastenice suportul ventilator este
obligatoriu. Timectomia este, în general, rezervată cazurilor cu timom, care este excepţional la copii.
Are indicaţie doar în cazurile refractare la tratamentul convenţional administrat timp de un an de la
diagnostic. Efectele pe termen lung ale timectomiei la copil nu sunt cunoscute (8).
Evoluţia naturală a miasteniei gravis este variabilă, de cele mai multe ori fiind lent progresivă,
50% din pacienţi prezintă una sau mai multe remisiuni; în aproximativ 1/3 din cazuri, musculatura
afectată este localizată strict la nivel ocular. Prognosticul bolii care debutează în copilărie este mai bun
în comparaţie cu perioada de adult. Mortalitatea în copilărie este de aproximativ 5% din cazuri. În
aproximativ 25% din cazuri se obţine vindecare sub tratament.
Bolile secundare afectării fibrelor musculare reprezintă un grup heterogen de afecţiuni neuromus-
culare multe dintre ele având cauză genetică. Cele mai frecvente boli musculare întâlnite în copilărie
sunt: distrofiile musculare progresive, distrofiile musculare congenitale, miopatiile congenitale,
distrofiile miotonice, miopatiile inflamatorii şi miopatiile metabolice (9).
Miopatiile congenitale reprezintă un grup de boli genetice cu afectarea fibrelor musculare carac-
terizate prin: debutul din perioada perinatală sau neonatală (constituie un element de gravitate), sunt
non-progresive sau lent progresive. În miopatiile congenitale, mutaţia genetică este responsabilă pen-
tru apariţia unor “defecte” ale proteinelor contractile sau structurale sau ale altor proteine, având ca
efect apariţia aomaliilor structurale ale fibrelor musculare şi acumularea de proteine anormale în sarco-
plasmă. Din multitudinea de miopatii congenitale, mai frecvent întâlnite sunt miopatia nemalinică,
miopatia centro-nucleară, miopatia “miezului central”. Diagnosticul de certitudine al miopatiilor
congenitale presupune evidenţierea anomaliei structurale specifice prin biopsie musculară (1).
Distrofiile musculare sunt boli genetice, cu evoluţie progresivă, caracterizate prin afectarea
primară a fibrelor musculare care suferă un proces de degenerare ce duce în final la distrugerea lor. În
grupul distrofiilor musculare sunt incluse mai multe boli, având la bază diferite defecte genetice
responsabile pentru tablouri clinico-evolutive distincte. Au fost identificate peste 30 de defecte gene-
tice responsabile pentru apariţia distrofiilor musculare. Leziunile histologice ale fibrelor musculare în
distrofiile musculare includ: necroze ale fibrelor musculare, semne de regenerare musculară care
determină rupturi ale fibrelor, hialinizare, coexistă fibre musculare atrofice, fibre hipertrofice, fibre de
colagen şi ţesut adipos. Leziunile histologice descrise par să fie rezultatul unor episoade repetate de
necroze şi regenerarări care apar ca urmare a „epuizării” membranei celulelor din fibrele musculare.
Cu ajutorul tehnicilor moderne de imunohistochimie şi investigaţiilor genetice, s-a demonstrat că cele
mai multe tipuri de distrofii musculare sunt cauzate de deficitul uneia dintre proteinele citoscheletice
constitutive sau doar legate de membrana celulară a fibrei musculare (sarcolema sau plasmalema) (9).
Distrofia musculară Duchenne (DMD) este cea mai frecventă distrofinopatie, având o incidenţă
de 1 caz/3.000-3.500 nou-născuţi băieţi. Este o boală genetică care se transmite recesiv X-linkat.
Practic, bolnavii sunt totdeauna băieţi. Cazurile ale căror fenotipuri sunt feminine sunt excepţionale.
Gena DMD este localizată pe braţul scurt al cromozomului X (Xp21.2), conţinând aproape 2 milioane
de perechi de baze.. Peste 25% din cazurile de DMD apar ca mutaţii de novo. Acest defect genetic este
responsabil pentru lipsa producerii distrofinei, o proteină musculară care este parte importantă a unui
complex proteic cu rol de legare a citoscheletului fibrelor musculare de matricea extracelulară, având
un efect de protecţie a fibrelor musculare, împiedicând distrugerea precoce a acestora. Absenţa distro-
finei destabilizează acest complex proteic şi, la pacienţii cu DMD, celelalte proteine ale complexului
sunt de asemenea reduse (ex. distroglicani- cu rol în dezvoltarea normală a creierului, sarcoglicani,
integrine etc.). În afara muschilor scheletici, distrofina se găseşte şi în miocard, creier, în stratul
509
plexiform al retinei şi în celulele Schwann din nervii periferici, de asemenea, în musculatura netedă a
tubului digestiv, ceea ce explică afectarea multiviscerală progresivă.
Aspecte clinice
Hipotonia
Boala se exprimă clinic, de cele mai multe ori, din al doilea an de viaţă. Rareori băieţii sunt
simptomatici în perioada de sugar, mersul fiind posibil la vârsta de un an. După vârsta de doi ani au
dificultăţi la alergare, la urcatul scărilor, căderi anormal de frecvente cu dificultăţi la ridicare. Deficitul
motor predomină la rădăcina membrelor. Apare hiperlordoza lombară, abdomenul bombează. În jurul
vârstei de trei ani mersul se deformează; apare mersul legănat, „de raţă”, semnul Gowers este pozitiv
(ridicarea în ortostatism se realizează prin „căţărarea” pe propriul corp cu sprijin pe genunchi şi apoi
pe coapse, utilizând membrele superioare pentru a se susţine şi pentru a-şi împinge trunchiul în sus).
Perioada de timp în care pacientul îşi păstrează mobilitatea este variabilă. Majoritatea copiilor afectaţi
poate să meargă până în jurul vârstei de 10 ani fără intervenţii ortopedice şi până în jurul vârstei de 12
ani dacă beneficiază de diferite tratamente ortopedice. La vârsta de 12 ani, mulţi pacienţi necesită
scaun cu rotile. Reflexele rotuliene pot fi abolite precoce, dar cele achiliene se menţin normale pentru
mult timp. ROT de la nivelul membrelor superioare pot fi diminuate. Nu se constată tulburări senzitive
obiective.
Deformările scheletice
Ca urmare a hipotoniei ce interesează muşchii striaţi (ai membrelor, toracelui) apar deformări
scheletice; fixarea articulaţiilor în poziţii vicioase, la care contribuie contracturile şi scurtarea
tendoanelor. Cifoscolioza este constantă şi, în evoluţie, afectează dinamica respiratorie (deja redusă
prin slăbiciunea musculară) şi comprimă cordul. Decubitul prelungit agravează deformările
articulaţiilor şi limitează flexia la nivelul şoldului şi extensia genuchiului, coatelor şi pumnului.
Pseudohipertofia muşchilor gambelor, antebraţelor. Relieful muscular al segmentelor afectate este
proeminent dând impresia unei musculaturi atletice. În realitate, fibrele musculare sunt distruse în
mare măsură, ele fiind înlocuite de proliferarea colagenului şi a ţesutului adipos. Acest aspect
contrastează cu atrofia musculaturii pelviene şi sacrolombare.
Afectarea cardiacă este prezentă la 95% din pacienţii cu DMD. Aceasta constă în tulburări ale
contractilităţii şi ale conducerii la nivelul miocardului. În stadiile precoce ale bolii, suferinţa cardiacă
se exprimă prin anomalii ale ECG (anomalii ale undelor Q şi R, tulburări de ritm şi de conducere).
Tardiv, se constituie o cardiomiopatie dilatativă.
Manifestările digestive includ: dureri abdominale, vărsături, distensie abdominală, pseudoobstrucţie
intestinală, episoade de diaree, constipaţie. Tulburările digestive pot asocia sindrom de malabsorbţie.
Tulburările respiratorii apar ca urmare a slăbiciunii muşchilor respiratori accesori, la care, se
asociază deformări toracice importante, elemente esenţiale în degradarea dinamicii respiratorii şi
apariţia unui tablou de insuficienţă respiratorie de tip restrictiv.
Tulburările neuropsihice sunt o trăsătură constantă a pacienţilor cu DMD. Afectarea funcţiei cog-
nitive este constantă (QI ˂ 70), dar nu pare să aibă caracter progresiv. Tulburările de comportament
sunt frecvente. Bolnavii devin temători, neajutoraţi, neîndemânatici, devin total dependenţi de alte
persoane.
Manifestările oculare: reducerea acuităţii vizuale, retinopatie.
Investigaţii paraclinice Enzimele musculare (creatinfosfokinaza, aldolaza, LDH, TGO, TGP) au
valori crescute în mod constant de 20-100 de ori faţă de normal. Aceste concentraţii sunt anormale de
la naştere, apoi diminuă în fazele avansate ale bolii datorită imobilizării şi topirii maselor musculare.
O creştere de peste 1.000 Ui/l a creatinfosfokinazei (CPK), este sugestivă pentru diagnostic. EMG
pune în evidenţă semne tipice de miopatie. Viteză de conducere nervoasă este normală. Biopsia
musculară este investigaţia de elecţie pentru diagnostic. La examenul histologic se constată
modificările caracteristice, iar prin imunohistochimie se confirma absenţa distrofinei. Studiul genetic
510
permite identificarea defectului genetic şi face posibilă depistarea precisă a purtătorilor. Diagnosticul
prenatal este posibil după 12 săptămâni de gestaţie prin amniocenteză. Din celulele amniotice sau
vilozităţile coriale se face analiza ADN-ului genomic.
Alte investigaţii necesare includ: studiul funcţiei cardiace, respiratorii, gastro-intestinale, evaluări
ortopedice, psihologice, imagerie prin rezonanţă magnetică etc.
Evoluţia este progresivă, decesul survenind, la majoritatea pacienţilor, după a doua decadă a vieţii
prin insuficienţă respiratorie, insuficienţă cardiacă, pneumonie sau sindrom de aspiraţie.
În prezent, nu există tratament curativ pentru DMD, iar cu tratamentele actuale nu s-a modificat
semnificativ evoluţia bolii. Tratamentul pacienţilor cu DMD este multidisciplinar.
Tratamentele care vizează ameliorarea funcţiei musculare: Corticoterapia (Prednison, Predniso-
lon, Deflazacort sau alţi corticosteroizi): prelungeste mersul cu aproximativ 2-3 ani, ameliorează forţa
şi funcţia musculară. Se administrează până la pierderea abilității de a merge. Efectele corticoterapiei
sunt: reducerea apoptozei, descreşte rata de necrozare a miofibrilelor. Tratamentul hormonal cu
hormoni anabolizanţi are un oarecare efect de protejare a masei musculare şi ameliorează funcţia
contractilă. Efectul este limitat în timp. S-au încercat şi alte tratamente (creatina, coenzima Q10,
Albuterol) care pot ameliora forţa musculară.
S-au înregistrat progrese în ceea ce priveşte managementul complicaţiilor DMD, care a dus la o
ameliorare a calităţii vieţii pacienţilor, în comparaţie cu decadele anterioare. Orice pacient cu DMD
trebuie să beneficieze de prevenirea şi tratamentul complicaţiilor cardiace, a celor respiratorii,
digestive, menţinerea unei stări de nutriţie bune, menţinerea echilibrului fosfo-calcic, prevenirea şi
tratarea energică a infecţiilor, tratament ortopedic, fiziokinetoterapie, psihoterapie.
Sunt în curs de cercetare terapii neconvenţionale, cum ar fi, transferul de mioblaşti, terapia genică
tratamentul de inducere a stop-codonului, dar care, încă nu sunt disponibile (11) .
Distrofia musculară Becker (DMB)
Este tot o distrofinopatie, o boală genetică cu transmitere X linkată recesivă, defectul genetic fiind
localizat tot pe braţul scurt al cromozomului X (Xp21). Defectul genetic este responsabil pentru
sinteza de distrofină în cantitate redusă şi/sau sinteza de distrofină normală cantitativ, dar cu
configuraţie moleculară anormală. Incidenţa bolii este de 5,4 cazuri/100.000 persoane. Boala, urmează
în principal, aceleaşi etape evolutive ca DMD, dar debutul este mai tardiv (după 7-8 ani), tabloul clinic
este asemănştor, rata de progresie a bolii este lentă, decesul survenind în a treia decadă a vieţii. Există
o proporţie de cazuri (˂50%) care supravieţuieşte peste 40 de ani, dar cu preţul unor infirmităţi severe.
1. Agamanolis D - Neuropathology. An illustrated interactive course for medical students and residents.y. Chap.
13, http://neuropathology-web.org/agamanolis.html, apr. 2014
2. D'Amico A, Mercuri E, Tiziano Fd et al. - Spinal muscular atrophy - Orphanet Journal of Rare Diseases
2011, 6:71
3. Dey A, Bhowmik K, Chatterjee A et al. - Down Syndrome Related Muscle Hypotonia: Association with
COL6A3 Functional SNP rs2270669. - Front Genet. 2013, Apr 22;4:57.
4. Farooq FT, Holcik M, MacKenzie A - Spinal Muscular Atrophy: Classification, Diagnosis, Background,
Molecular Mechanism and Development of Therapeutics. In: Kishore U - Medicine. Mental and Behavioural
Disorders and Diseases of the Nervous System. Neurodegenerative Diseases, Chap. 23, p. 561 -579, Intech,
Ottawa, Canada, 2013, http://www.intechopen.com/books/DOI: 10.5772/53800
5. Fridman C., Kok F., Koiffmann C.P. - Hypotonic infants and the Prader-Willi Syndrome - J Pediatr (Rio J)
2000; 76(3): 246-50:
511
6. Kamaludin AA, Smolarchuk C, Bischof JM et al. - Muscle dysfunction caused by loss of Magel2 in a mouse
model of Prader-Willi and Schaaf-Yang syndromes - Hum Mol Genet. 2016 Jul 19, 225.
7. McGrogan A, Sneddon S, de Vries CS. The incidence of myasthenia gravis: A systematic literature review.
2010; 34:171-183.
8. Peragallo J.H. - Pediatric myasthenia gravis. - http://www.aao.org/pediatric-center-detail/neuro-
ophthalmology-pediatric-myasthenia-gravis, One Network, American Academy of Ophtalmology, Nov.
2015.
9. Pleşca DA - Sindromul hipoton. In: Pleşca DA (ed.) - Curs de neurologie pediatrică - Volumul I, Cap. 2, p.
45 - 65, Editura Bren, Bucureşti, 2005.
10. Sarnat HB - Neuromuscular diseases In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (Eds.) - Nelson textbook of
pediatrics, 17th edition, Part XXVII, Chap.598, p.2053 - 2082, Saunders Co, Philadelphia, 2005.
11. Sarnat HB. Muscular dystrophies. In: Kliegman RM, Stanton BF, St Geme JW III, Schor NF, eds. Nelson
Textbook of Pediatrics. 20th ed., chap 609 Philadelphia, PA: Elsevier; 2016.
12. Shabo G, Pasman JW, van Alfen N, Willemsen MAAP - The Spectrum of Plyneuropathies in Childhood
Detected with Electromyography - In: Pediatric neurology, Vol. 36, No 6, p 393 - 396, Elsevier 2007.
13. Schwab J, Alkureishi L, Orlov N - The University of Chicago Medical Center,
https://pedclerk.bsd.uchicago.edu/sites/pedclerk.uchicago.edu/files/css/css_xE-rWrJf-
fncB6ztZfd2huxqgxu4WO-qwma6Xer30m4.css, 2016
512
CONVULSIILE FEBRILE
Convulsiile febrile (CF) sunt cele mai frecvente convulsii ale copilăriei, afectând 2-4% dintre
copiii mai mici de 5 ani. CF sunt considerate benigne și autolimitate, cu toate acestea o CF reprezintă
un eveniment care înspăimântă familia și este una dintre cele mai frecvente cauze de prezentare de
urgență la medic.
1. Definiție
CF sunt evenimente care se produc în perioada de sugar sau de copil, în general între 3 luni-5 ani,
asociate cu febra, dar fără dovezi de infecție acută de sistem nervos central (SNC) sau altă cauză
demonstrabilă de convulsii (ex. cauză metabolică). Sunt excluși din această categorie copiii care au
prezentat în antecedente o convulsie în afebrilitate.
CF nu sunt considerate epilepsie, aceasta fiind definită prin convulsii recurente în afebrilitate.
2. Epidemiologie
2-4% dintre sugari și copiii mici au cel puțin o CF. Prima CF survine de obicei înainte de 3 ani,
dar este neobișnuită înaintea vârstei de 6 luni. Incidența maximă se constată între 12-24 luni. Există o
ușoara predominanță la sexul masculin, astfel sex ratio este de 1,6:1.
3. Etiopatogenie
CF reprezintă un fenomen dependent de vârstă, urmare a vulnerabilității crescute la febră a
creierului în curs de dezvoltare, pe fondul unei susceptibilități genetice. Alți factori implicați în
mecanismul de producere a CF sunt considerați febra înaltă, infecția virală, vaccinarea recentă,
istoricul familial de CF.
Dacă ne referim la febra înaltă, se consideră factor de risc nivelul maxim al ascensiunii febrile, nu
viteza de creștere a febrei. Impactul febrei este modulat de pragul convulsivant, care variază de la
individ la individ, cu vârsta și cu maturația cerebrală. Pragul convulsivant este mai scăzut la sugari și
este influențat de dezechiliblele hidroelectrolitice, ex. hiponatremia.
Infecția virală este frecvent identificată drept cauza a febrei, spre deosebire de infecția bacteriană,
care survine mai rar la această vârstă. Cel mai mare risc pentru CF îl au infecția cu herpes virus uman
tip 6 (roseola infantum sau exantemul subit postfebril) și infecția cu virus influenza (gripa), ambele
caracterizate prin apariția de febră înaltă. Human herpes virus 6 (HHV6) a fost identificat în SUA în
30% dintre toate cazurile de CF diagnosticate la copii mai mici de 2 ani, iar în Europa, în 35% cazuri.
Virusul influenza A a fost izolat la 20% dintre copiii cu CF în Asia. Ca mecanism patogenic propriu-
zis, se discută despre un efect proconvulsivant al citokinelor proinflamatoare sintetizate în cantitate
crescută în cadrul răspunsului imun.
Vaccinarea
Sunt incriminate frecvent vaccinarea DTP (diftero-tetano-pertussis) și MMR (measles, mumps,
rubella: rujeola, oreion, rubeola). În ceea ce privește vaccinarea DTP, cel mai mare risc de CF este în
ziua vaccinarii, dacă survine febra. Pentru MMR, riscul maxim de CF apare între zilele 8 și 14 de la
vaccinare. Pentru ambele vaccinuri, riscul absolut (numărul de cazuri de CF la 100.000 copii vacci-
nați) este mic. Vârsta copilului la momentul vaccinarii pare să aibă importanță, astfel riscul de CF este
mai mic dacă vaccinul a fost administrat între 12-15 luni decât dacă a fost administrat între 16-23 luni.
513
Susceptibilitatea genetică
10-20% dintre părinții și rudele pacienților cu CF au avut, respectiv vor avea CF. Gemenii
monozigoți au o rată a concordanței mai mare ca gemenii dizigoți. Au fost identificate până în prezent,
în diferite familii cu agregare mare a cazurilor de CF, 11 gene denumite FEB1,…FEB11, cu localizări
diferite: FEB 1 pe 8q12-21, FEB 2 pe Cr 19, FEB 3 pe 2q23-24 etc. Mecanismul de acțiune este
diferit. Transmiterea este autosomal-dominantă sau poligenică, multifactorială. La unii pacienți, pre-
dispoziția către CF este o manifestare precoce a unor epilepsii genetice, cum ar fi sindromul Dravet,
GEFS+ (Generalized Epilepsy with Febrile Seizures plus).
4. Clasificarea CF
Literatura medicală recunoaște în prezent două mari categorii de CF și anume CF simple și CF
complexe.
4.1. CF simple (CFS) se caracterizează prin aspectul generalizat al crizei convulsive, durata mai
mică de 15 minute, apariția unei singure crize de convulsii în cursul aceluiași episod de boală. Crizele
convulsive sunt de cele mai multe ori tonico-clonice, dar ele pot avea și aspect tonic, aton etc.
Incadrarea în grupa CFS este dată de caracterul generalizat. Majoritatea CFS au o durată foarte scurtă,
de 1-3 minute. Frecvent, durata crizei este limitată la mai puțin de 1 minut. În CFS, starea de
conștiență se reia rapid. Somnolența postcritică prelungită nu este o caracteristică a acestui tip de CF.
4.2. CF complexe (CFC) au debut focal, durată prelungită, peste 15 minute, au caracter recurent în
cursul aceluiași episod de boală acută febrilă. O convulsie febrilă simplă inițială poate fi urmată de o
CFC, dar în majoritatea cazurilor, copiii care dezvoltă CFC prezinta aceleași caracteristici clinice de la
prima criză.
5. Aspecte clinice ale CF

Convulsiile febrile survin la copii cu vârste curpinse între 3 luni si 6 ani, cu un vârf de frecvență
între 12 și 18 luni. CF pot surveni și după 6 ani, dar atunci trebuie considerate ca diagnostic de
excludere, având în vedere că acești copii este probabil să prezinte ulterior convulsii în afebrilitate.
În majoritatea cazurilor (98%) CF survin în primele 24 ore ale unei afecțiuni acute febrile. În 25%
cazuri, CF este primul semn de boală la pacientul respectiv. Stimulul care precipită CF este valoarea
temperaturii, nu rapiditatea cu care crește temperatura.
5.1. Starea de rău convulsiv febril se caracterizează printr-o durată a crizei mai mare de 30
minute sau prin crize subintrante (crize scurte care se repetă) pe o perioadă mai mare de 30 minute, în
context febril. Ea reprezintă un subgrup de CFC și, ca atare, se asociază cu un risc crescut de recurente
ulterioare de CF ca și de convulsii în afebrilitate.
Un studiu de cohortă, prospectiv, multicentric, întreprins între anii 2002-2010, intitulat FEBSTAT,
descrie caracteristicile stării de rău convulsiv febril așa cum au rezultat din analiza a 199 pacienți înrolați,
cu vârste cuprinse între o lună și 6 ani. Valoarea mediană a temperaturii maxime a fost 39,4°C. Cei mai
mulți pacienți au dezvoltat febră în cadrul unei infecții, cel mai frecvent virale, iar încărcătura familială
pentru epilepsie a depășit așteptările. Reducerea timpului de la debutul crizei și până la administrarea
primului anticonvulsivant s-a corelat semnificativ cu scurtarea duratei convulsiei. Autorii au
concluzionat că starea de rău convulsiv febrilă se remite rareori spontan și este rezistentă la medicație.
Anomaliile imagistice hipocampice, cum ar fi semnal T2 hiperintens în regiunea hipocampică sau
anomalii de dezvoltare a hipocampului se întâlnesc mai frecvent la acești copii comparativ cu cei care
prezintă CFS.
6. Investigații paraclinice
Copiii cu CFS tipice și cu examen clinic neurologic în limite normale nu necesită investigații
precum electroencefalograma (EEG), neuroimgistica cerebrală (CT/RMN) sau puncție lombară (PL)
514
în scopul analizei lichidului cefalorahidian (LCR). Atenția medicului ar trebui să se concentreze pe

investigarea și diagnosticarea afecțiunii febrile subiacente, precum și pe informarea părinților asupra
riscului de recurență a CF și asupra riscului redus de epilepsie ulterioară.
Copiii cu CFC impun o evaluare paraclinică individualizată, complexă, ca urmare a probabilității
unei etiologii alternative ca infecția acută de SNC (meningită, meningoencefalită), o anomalie struc-
turală subiacentă, o anomalie metabolică (ex. hipoglicemie, hipocalcemie). Probabilitatea unei astfel
de etiologii alternative este totuși redusă, la fel și riscul de epilepsie ulterioară, deși ambele sunt ușor
mai crescute ca în cazul CFS.
Abordarea pacientului cu CFC nu este standardizată, fiecare pacient trebuie investigat conform
unui plan individual alcătuit de medicul curant.
Decizia de a efectua puncție lombară (PL), o investigație invazivă, se bazează pe examenul clinic.
Trebuie avut în vedere ca 25% dintre copiii cu meningită vor avea convulsii la debutul bolii, dar
aproape 100% vor mai avea și alte semne și simptome sugestive pentru meningită.
Recomandările Academiei Americane de Pediatrie referitoare la efectuarea PL la un copil cu CF sunt
următoarele: prezența semnelor și simptomelor de meningită; CF prezente la sugarii nevaccinați anti
Haemophilus influenza tip b sau anti Streptococcus pneumoniae sau la care vaccinarea este incertă; la
copiii aflați în tratament antibiotic, întrucât această medicație poate masca tabloul clinic de meningită.
Investigația neuroimagistică cerebrală prin tomografie computerizată cerebrală (CT) sau rezonanță
magnetică nucleară (RMN) nu este necesară la copiii cu CFS. Incidența patologiei intracraniene este
redusă chiar și la copiii cu CFC.
Investigația neuroimagistică este indicată de urgență la copiii cu perimetru cranian anormal de
mare, la cei care mențin anomalii neurologice la examenul clinic în perioada postcritică, care prezintă
semne focale la examenul neurologic sau semne și simptome de hipertensiune intracraniană.
Electroencefalograma nu are indicație de rutină la un copil care are un examen clinic neurologic în
parametrii normali și care a prezentat o CFS. Aceasta investigație este indicată în CF prelungite (mai
ales în starea de rău convulsiv febrilă), în acele CF cu semne clinice de focar.
7. Diagnosticul pozitiv
Diagnosticul de convulsii febrile este un diagnostic clinic și se definește prin: convulsie asociată
unei creșteri a temperaturii mai mare de 38°, masurata prin orice mijloace; convulsia survine la un
copil cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 5 ani, fără antecedente de convulsii în afebrilitate, în absența
unei infecții sau inflamații de SNC și în absența unei anomalii metabolice acute care poate determina
convulsii (ex. hipoglicemie, hipocalcemie, în special hiponatremie).
8. Diagnosticul diferențial.
În prezența unui copil care prezintă o convulsie asociată cu febră, se ridică următoarele probleme
de diagnostic:
- o infecție acută de SNC (ex. meningită sau meningoencefalită), va putea fi exclusă de un clini-
cian atent, în urma unui examen clinic amănunțit, știindu-se că inclusiv sugarii, care nu prezintă semne
de iritație meningeală bine individualizate clinic, au alte semne sugestive pentru meningită;
- frisoanele, care sunt adesea confundate cu CF, sunt mișcari oscilatorii ritmice, fine ale întregului
corp, nu se asociază cu pierderea stării de conștiență și sunt urmate de ascensiune termică, nu sunt
concomitente cu aceasta;
- epilepsiile genetice care asociază convulsii febrile, cum ar fi GEFS+ (Generalized Epilepsy with
Febrile Seizures plus), sindromul Dravet (epilepsia mioclonica severă a sugarului).
Convulsiile febrile recurente
Copiii cu CF au riscul de a prezenta noi crize cu ocazia episoadelor viitoare de boli acute febrile.
Cel puțin 1/3 dintre copiii cu CF au cel puțin o recurență. Rata globală a recurenței CF este de 30-35%.
515
Aceste valori variază însă cu vârsta. Astfel, pentru copiii care au avut prima CF la vârsta de sugar rata
recurenței este de 50-65%, în timp ce copiii mai mari au o rată a recurenței mult mai redusă, de 20%.
Au fost identificați următorii factori susceptibili de a crește riscul recurențelor de CF:
- Vârsta mică la prima CF (vârsta sub 1 an);
- Istoricul de CF la rudele de gradul I;
- Nivelul scăzut al febrei (măsurată în departamentul de urgență);
- Durata scurtă între debutul febrei și apariția crizei de convulsii.
Copiii care au toți acești factori de risc sunt mai predispuși la recurențe decât cei care nu au
niciunul, respectiv riscul este de ≥ 70% față de ≤ 20%. Aceste cifre se referă doar la CFS.
Alți factori de risc identificați în diverse studii sunt dezvoltarea neuropsihică anormală înainte de
prima CF, recurențe CF în cadrul aceleiași boli, numărul de boli acute febrile ulterioare primei CF.
9. Principii de tratament
9.1. Tratamentul în criză
Majoritatea CF au o durată foarte scurtă și se remit spontan chiar înainte de a putea fi evaluate de
personalul medical, copilul revenind la starea anterioară crizei. În aceste situații tratamentul
anticonvulsivant nu este necesar. Febra se tratează simptomatic. Acele CF cu durata mai lungă de 5
minute au indicație de oprire farmacologică a crizei. Anticonvulsivantele de primă linie sunt repre-
zentate de diazepam intravenos 0,1-0,2 mg/kg, lorazepam 0,05-0,1 mg/kg/administrare. Dacă criza
persistă, doza se poate repeta. Trebuie monitorizat atent statusul respirator si circulator al pacientului.
Lorazepamul iv s-a dovedit la fel de eficient ca diazepamul iv, dar cu efecte adverse mai reduse. Dacă
nu se poate aborda calea iv, midazolam în administrare bucală sau nazală 0,2 mg/kg reprezintă o
opțiune, la fel administrarea pe cale rectalăde diazepam 0.5 mg/kg/doză.
9.2. Tratamentul starii de rau convulsiv febrile
Este același cu cel al oricărei stări de rău convulsiv. Pacienții care nu răspund la o doză inițială de
diazepam administrată iv vor primi fenitoină 20 mg/kg iv. Se asociază tratamentul antitermic cu
mijloace farmacologice și fizice. Starea de rău convulsiv febrilă se remite rareori spontan, necesitând
în general mai multe anticonvulsivante. Studiile comparative au arătat o eficiență mai mare în oprirea
stării de rău convulsive febrile pentru diazepamul administrat iv, față de cel administrat intrarectal.
Administrarea precoce, mai promptă a tratamentului anticonvulsivant se corelează cu un răspuns
terapeutic superior, scurtând durata stării de rău convulsiv.
9.3. Profilaxia recurentelor
Părinții copiilor cu risc de recurente de CF vor fi sfătuiți să aibă la domiciliu permanent diazepam
de administrare intrarectală (ir) și vor fi învățați cum să îl administreze. O alternativă la diazepamul de
administrare ir. poate fi midazolamul spray nazal.
Administrarea profilactică a anticonvulsivantelor poate scădea riscul de CF recurente, dar dată
fiind natura benignă a CF, riscurile efectelor adverse depășesc în general beneficiile. Administrarea de
antipiretice la primul croșet febril nu previne CF recurente. Studiile au arătat că administrarea profilac-
tică de fenobarbital, valproat sau diazepam a avut drept rezultat reducerea riscului recurențelor, dar în
același timp s-a asociat cu efecte adverse în 30-40% cazuri. Folosirea tratamentului anticonvulsivant
cronic sau prevenirea recurențelor nu a determinat scăderea riscului de epilepsie ulterioară.
În anul 2008, Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Febrile Seizures al Acade-
miei Americane de Pediatrie a lansat un ghid clinic pentru tratamentul CF simple, în care se afirmă că
unui copil cu una sau mai multe CFS nu i se recomandă nici terapie anticonvulasivantă continuă și nici
intermitentă (profilaxia recurențelor), recomandarea având în vedere riscurile și beneficiile terapiilor
eficiente. Autorii ghidului recomandă în schimb diminuarea anxietății părinților, prin oferirea de
informații amănunțite într-o manieră accesibilă și prin oferirea de suport emoțional.
516
Administrarea antipireticelor la momentul ascensiunii termice poate ameliora disconfortul dar nu

afectează rata recurențelor de CF. Această afirmație este în egală măsură adevărată pentru acetami-
nophen, ibuprofen și diclofenac.
Antipireticele scad febra prin facilitarea pierderii căldurii corporale, dar nu întârzie creșterea
temperaturii și nici nu scad pragul convulsiv al temperaturii în cursul stadiului inițial de febră care
declanșează convulsia. Producția de căldură nu este inhibată de antipiretice, dar pierderea de căldură
este amplificată de creșterea fluxului sanguin periferic și de sudorație.
Atât fenobarbitalul cât și acetaminofenul determină o scădere a temperaturii corporale prin
deprimarea mecanismului central de reglare a temperaturii. Fenobarbitalul inhibă producția de căldură
în cursul stadiului pyrogenic al febrei, în timp ce acetaminofenul facilitează pierderea de căldură la
apogeul febrei sau în cursul perioadei de efervescență. Mecanismul prin care fenobarbitalul reduce
recurentele de CF poate fi legat atât de efectul antipiretic cât și de cel anticonvulsivant.
10. Prognosticul convulsiilor febrile

Prognosticul copiilor cu CF este în general favorabil. Riscul de moarte subită este ușor mai crescut
la copiii cu CF, dar pare a fi legat de anomaliile neurologice preexistente și de epilepsia ulterioară.
Sechelele neurologice ca deficite motorii, afectare intelectuală, tulburări de comportament sunt
necaracteristice.
Epilepsia ulterioară survine mai frecvent la copiii cu CF. Dacă riscul de epilepsie în populația
generală este de 0,5%, la un copil normal cu o CFS riscul crește la 1-2%. Copiii cu CFC, cu antece-
dente personale patologice de afecțiune neurologică, istoric familial de epilepsie, au un risc de
epilepsie ulterioara de 5-10%.
Studiile au identificat următorii factori de risc pentru epilepsie la copiii cu CF:
- Istoric familial de epilepsie, în special pe linie maternă;
- CFC/CF focale/paralizie Todd (paralizie postcritică);
- Durata scurtă între debutul febrei și cel al convulsiei;
- Debut tardiv al CF, la o vârsta mai mare de 3 ani;
- Recurențe multiple de CF.
Dacă EEG nu are rol in determinarea riscului de recurență, nu același lucru se poate spune în
privința informațiilor oferite despre o posibilă epilepsie. Momentul ales pentru efectuarea unei înregis-
trări EEG este important. O înregistrare efectuată la scurt timp dupa criza de convulsii febrile este pro-
babil să arate anomalii electrice dacă criza a fost prelungită sau dacă a avut trăsături focale. Anomalii
de tipul undelor lente tranzitorii în interiorul a 10 zile după o convulsie febrile se raportează în 50%
cazuri. Unele studii au sugerat că anumite anomalii EEG ar fi mai strâns asociate cu riscul de epilepsie
ca altele, dar nu se recomandă luarea unor decizii terapeutice doar pe baza aspectului EEG. Încetinirea
sau atenuarea focală a traseului unei EEG obținute în decurs de72 ore de la o stare de rău convulsiv
febril este un indicator important pentru apariția ulterioară a unei epilepsii. Aceste modificări sunt
însoțite de aspecte RMN compatibile cu leziuni acute hipocampice.
11. Educația părinților

În ciuda naturii benigne și a prognosticului excelent al CF, acestea rămân o cauză de mare
anxietate în rândul părinților. Atunci când asistă pentru prima oară la o CF a copilului său, părintele
crede ca aceasta va duce la moartea copilului, iar reacția sa include o mare anxietate referitoare la
recurențe, precum și teama față de apariția ulterioară a epilepsiei, a disabilităților fizice, a retardului
mental, a disfuncțiilor cognitive. Având în vedere incidența ridicată a recurențelor de CF, părinților
trebuie să li se ofere informații amănunțite și într-un limbaj accesibil despre CF și mai ales despre
prognosticul benign al acestora și să li se precizeze în mod expres că aceste CF NU reprezintă
epilepsie, NU determină leziuni neurologice, tulburări de comportament, disfuncții cognitive, retard
mental, iar riscul de epilepsie ulterioară este redus.
517
1. Baumann RJ. Technical report: treatment of the child with simple febrile seizures. Pediatrics. 1999 Jun.
103(6):e86.
2. Brooks M. Intranasal Midazolam Works for Seizure Emergencies in Kids. Medscape Medical News. Nov 5
2013.
3. Hesdorffer DC, Shinnar S, Lax DN et al. Risk factors for subsequent febrile seizures in the FEBSTAT study.
Epilepsia. 2016 July. 57(7):1042-1047.
4. Lewis DV, Shinnar S, Hesdorffer DC, et al. Hippocampal sclerosis after febrile status epilepticus: The
FEBSTAT study. Ann Neurol. 2014. 75:178-185.
5. Nørgaard M, Ehrenstein V, Mahon BE, Nielsen GL, Rothman KJ, Sørensen HT. Febrile seizures and
cognitive function in young adult life: a prevalence study in Danish conscripts. J Pediatr. 2009 Sep.
155(3):404-9.
6. Plesca Doina Anca, Dragomir Dimitrie, Teleanu Raluca Curs de neurologie pediatrica, , prima editie, Editura
BREN, 2005
7. Popescu Valeriu, Neurologie pediatrica, , ed. Teora, 2001
8. [Guideline] Febrile seizures: clinical practice guideline for the long-term management of the child with
simple febrile seizures. Pediatrics. 2008 Jun. 121(6):1281-6.
9. [Guideline] Practice parameter: the neurodiagnostic evaluation of the child with a first simple febrile seizure.
American Academy of Pediatrics. Provisional Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Febrile
Seizures. Pediatrics. 1996 May. 97(5):769-72; discussion 773-5.
518
EPILEPSIA ȘI SINDROAMELE EPILEPTICE

Andrei Zamfirescu
A. DEFINIŢII
Epilepsia este o afecţiune cerebrală cronică (durată peste 3-6 luni) care se defineşte prin recurenţa
crizelor paroxistice de tip epileptic, de cele mai multe ori neprovocate şi presupune existenţa unei
leziuni epileptogene.
Liga internațională împotriva epilepsiei (ILAE) a propus în 2014 o definiție mult mai amplă care este
utilă în special celor care sunt neurologi și au experiență bogată în epileptologie și implică o vastă
cunoaștere a evoluției în timp în ceea ce privește abordarea acestei afecțiuni (Fisher et al).
Crizele epileptice reprezintă fenomene clinice paroxistice care au la bază o descărcare ritmică,
excesivă şi hipersincronă a neuronilor corticali şi subcorticali; simptomatologia poate fi reprezentată
doar de modificarea stării de conştienţă, de oprirea activităţii în perioada de veghe sau poate asocia
manifestări variabile de tip motor – generalizate sau parțiale - (ce pot apărea atît în starea de veghe cît
şi în starea de somn), senzitiv, senzorial, vegetativ sau psihic. Manifestrările pot fi relatate de pacient
(starea de conştienţă fiind prezentă, iniţial sau pe tot parcursul desfăşurării crizei) sau simptomatologia
motorie generalizată se însoțește de pierderea stării de conștiență. Termenul de „convulsie” este
utilizat în special pentru desemnarea crizelor epileptice în care domină simptomatologia motorie, cu
sau fără pierderea stării de conștiență.
Istoric şi importanţa problemei
Termenul de epilepsie derivă din greaca veche, de la cuvântul επϊλάμβάνέίν (epilambanein) care
însemnă „a ataca” sau „a apuca”, presupunându-se că o persoană care avea o criză epileptică era „ata-
cată” sau „apucată” de o fiinţă invizibilă. Termenul din engleză pare să reţină acest aspect, ”to seize” –
a apuca, ”seizures” - convulsii.
Majoritatea crizelor epileptice (circa 2/3 din cazuri) apar în primele două decade de viață
(fenomenul a fost observat înainte de apariția statisticilor, termenul popular folosit pentru a denumi
această afecţiune fiind „boala copiilor”). Numeroasele forme de epilepsii şi sindroame epileptice,
numeroasele tipuri de criză, frecventele situaţii clinice care par să reprezinte crize epileptice, dar de
fapt nu au nici o legătură cu epilepsia, fac necesară cunoaşterea în profunzime a mecanismelor
fiziologice şi fiziopatologice, a momentelor de apariţie a manifestărilor paroxistice pentru ca, în final,
să se poată face recomandarea unui tratamentul specific, individualizat, fiecărui caz în parte.
Se consideră că în prezent 22 de milioane de oameni prezintă epilepsie. Boala afectează 1% din
populația cu vârsta de până în 20 de ani și 3% din populația până la vârsta de 75 de ani. Prevalența
epilepsiei are valori cuprinse între 3 și 10/1.000 (Lancet, 2015).
Etiologie
Într-o treime din cazuri, cauza epilepsiei nu este cunoscută, dar trebuie făcute toate eforturile
pentru a găsi motivul care a determinat apariția bolii.
Epilepsia poate fi de cauză genetică (de aceea este bine să se efectueze cariotipul, eventual testul
FISH și alte teste de genetică moleculară); poate exista o malformație cerebrală severă (tulburări de
migrare neuronală, porencefalie, sechele de encefalopatie hipoxic-ischemică perinatală), o boală gene-
tică de metabolism, infecție a sistemului nervos central sau boli autoimune. Este important de precizat
că nu întotdeauna o anomalie prezentă determină inexorabil crize epileptice, dar orice copil cu crize
epileptice trebuie explorat pentru a se preciza cauza, pentru că dacă se știe cauza se poate face un
tratament etologic și nu doar simptomatic sau patogenic (Berg A et al, 2010).
519
B. FIZIOPATOLOGIE
Activitatea neuronală normală este rezultatul unui echilibru între procesele inhibitorii şi excitatorii.
Dezechilibrul între aceste procese este notat la copilul cu epilepsie, dar pentru apariţia crizei epileptice
este necesară, de asemenea, prezenţa predispoziţiei genetice şi a factorilor de mediu favorizanţi. Un
dezechilibru între excitaţie şi inhibiţie poate exista şi în condiţii fiziologice (în perioada de vârstă când
se produce o extensie a sinapselor axo-dendritice, de la varsta de 3 luni până în jur de 5 ani), dar acesta
este tranzitoriu și chiar dacă apar crize epileptice, acestea sunt posibil legate de o cauză specifică (de
exemplu febră) și copiii la care apar nu au epilepsie în aceste situații (Lothman EW, 1991).
Din punct de vedere didactic se poate constata acest dezechilibru între excitaţie şi inhibiţie la 3
niveluri. Primul nivel este reprezentat de concentraţia ionilor (sodiu, potasiu, clor, calciu, magneziu)
de o parte şi de alta a membranei neuronale. Influxurile şi efluxurile ionilor pot modifica starea de
depolarizare a membranei bazale, inducând uneori un potenţial de acţiune anormal de prelungit, ceea
ce duce la o activitate excesivă, ritmică şi hipersincronă a neuronilor corticali şi subcorticali. Deoarece
există canale speciale la nivelul membranei celulare prin care aceşti ioni ies sau intră în celule, bolile
în care sunt implicate anomaliile de transport se numesc „canalopatii” (Goldberg EM, 2013).
Al doilea nivel la care se poate rupe echilibrul dintre excitaţie şi inhibiţie este cel al neurotrans-
miţătorilor. Cel mai important neurotransmiţător inhibitor este acidul gamma aminobutiric (GABA),
iar cel mai important neurotransmiţător excitator este glutamatul. Aceşti neurotransmiţători acţionează
pe receptori postsinaptici pentru a-şi exercita efectul. Diminuarea cantităţii de GABA (producţie
redusă, metabolism excesiv), număr redus de receptori GABA-ergici sau creşterea cantităţii de
glutamat determină hiperexcitabilitatea neuronilor.
Al treilea nivel la care se poate pune în evidenţa ruperea echilibrului între excitaţie şi inhibiţie este
cel al neuronilor intercalari, care pot fi predominant excitatori (cei inhibitori fiind în număr redus).
Toate cele 3 niveluri se întrepătrund, nu sunt izolate şi modificarea unuia poate atrage după sine
modificarea celorlalte. Predominanţa excitaţei sau diminuarea inhibiţiei stau la baza activităţii anor-
male neuronale şi la posibilitatea apariţiei de manifestări clinice paroxistice sugestive pentru crizele
epileptice. Nu este însă obligatoriu ca activitatea electrică anormală a neuronilor să fie asociată cu ma-
nifestări clinice (există crize electrice izolate, evidenţiate doar pe înregistrările electroencefalografice).
În acest sens crizele electrice care nu se asociază cu fenomene paroxistice nu reprezintă epilepsie.
Diagnosticul de epilepsie este bazat pe manifestările clinice şi nu doar pe modificările
electroencefalografice.
Este important să fie cunoscute aceste mecanisme pentru că medicamentele folosite în tratamentul
epilepsiei modifică permeabilitatea canalelor ionice, interferă cu acțiunea neurotransmițătorilor etc.
Fără aceste cunoștințe despre fiziopatologie se poate întâmpla ca medicamentul antiepileptic ales să nu
fie eficace sau să agraveze boala.
C. ANATOMIE PATOLOGICĂ
Leziunea epileptogenă poate fi tranzitorie, infrastructurală, sau consecinţa unei anomalii cerebrale
semnificative. Există situaţii în care focarul epileptogen este activ pentru o perioadă limitată de timp
(ex: convulsiile neonatale benigne familiale, epilepsiile parţiale benigne), fără a exista o anomalie
structurală cerebrală (evidenţiabilă cu metodele imagistice actuale).
Frecvent, la pacienţii cu epilepsie se constată leziuni la nivelul zonei hipocamp-parahipocamp, cea
mai veche structură a cortexului (arhicortex). Studiul aceastei zone a permis evidenţierea a 3 sinapse
succesive excitatorii, fenomen fiziologic, care poate determina în anumite situaţii (lipsa mecanismelor
inhibitorii), descărcări excesive ale neuronilor, cu iradierea anomaliilor pe calea girusului dinţat şi a
amigdalei către restul structurilor cerebrale. Aceste fenomene electrice pot antrena apariţia
manifestărilor clinice specifice crizelor epileptice (Lothman EW.1991).
520
Importanţa cunoaşterii acestor leziuni este în prezent din ce în ce mai mare, pentru că s-a dezvoltat
foarte mult chirurgia în epilepsie. Numeroşi pacienţi cu epilepsii intratabile medical beneficiază, după
o selecţie riguroasă a cazurilor, de intervenţie neurochirurgicală prin care se ameliorează spectaculos
situaţia clinică.
D. MANIFESTARI CLINICE
De obicei, pentru a stabili diagnosticul de criză epileptică este suficientă observarea manifestărilor
clinice paroxistice. În multe situaţii nu există însă decât descrierea crizei de către un martor și nicio
înregistrare video a simptomatolgiei, medicului revenindu-i obligaţia de a stabili prin anumite întrebări
dacă a fost sau nu o criză epileptică. Există însă situaţii mai puţin clare, în care pentru stabilirea cu
certitudine a diagnosticului sunt necesare anumite manevre în timpul crizei sau metode de provocare a
crizei (ex: proba la hiperpnee în epilepsia absenţă), aspectul electroencefalografic critic şi intercritic
(atât în stare de somn cât şi în stare de veghe), sau înregistrările videoelectroencefalografice. Uneori
simptomatologia este descrisă de către pacient, care ne relatează simptomele paroxistice, neînsoțite de
pierderea stării de conștiență, interpretarea medicului fiind cea care stabilește dacă este sau nu vorba
de o criză epileptică.
Crizele epileptice
Clasificarea clasică a crizelor (1981) în generalizate și focale a fost revizuită (2016) și în prezent
se încearcă folosirea unei clasificări ușor modificate de experiența clinică și de înregistrările simultane
video-EEG (tabelul 1).
Tabelul 1. Clasificarea crizelor epileptice (recomandate de ILAE, 2017)
1. Crize generalizate (existența unui punct de plecare, cu implicarea structurilor

funcționale care determină generalizare rapidă):
- Tonico-clonice
- Tonice
- Clonice
- Mioclonice ( mioclonice atonice, mioclonice tonice)
- Absențe - tipice, atipice ,,absențe mioclonice, absențe cu mișcări ale pleoapelor)
- Atone.
2. Crize focale
- În funcție de afectarea stării de conștiență
• Fără afectarea stării de conștiență (în vechea clasificare convulsii parțiale simple)
- cu manifestări evidente motorii sau autonome
- cu afectare izolată senzorială sau psihică.
• Cu afectarea stării de conștiență (discognitive) - în loc de crize parțiale complexe
• Cu evoluție spre o criză convulsivă bilaterală (în loc de crize cu
generalizare secundară).
- În funcție de semiologie și localizare:
• crize de lob frontal, parietal,occipital
• crize multilobare
• crize a căror simptomatologie nu este caracteristică unei localizări.
- În funcție de secvența apariției manifestărilor clinice.
3. Crize care nu se pot clasifica ca generalizate sau focale:
• Spasme epileptice.
521
1. Crizele epileptice generalizate

Crizele epileptice cu manifestări motorii generalizate (tonice, clonice sau tonico-clonice) se
însoţesc de modificarea concomitentă a stării de conştienţă. În cazul miocloniilor nu este foarte clar
întotdeauna dacă este modificată starea de conștiență.
Manifestările motorii pot fi de tip:
- tonic (contractură musculară generalizată - membrele superioare în flexie şi adducţie, membre-
le inferioare în extensie, contractura maseterilor şi apnee - datorită contracturii musculaturii
respiratorii);
- clonic - mişcări de tip contractură-relaxare - cu amplitudine mare şi frecvenţă mică ale seg-
mentelor membrelor (superioare şi inferioare) şi capului (la nivelul maseterilor, cu muşcarea
limbii pe marginile laterale), respiraţii neregulate (respiraţie stertoroasă, zgomotoasă);
- tonico-clonic (asocierea celor două tipuri descrise anterior, trecându-se din faza tonică în faza
clonică);
- mioclonic - interesează grupe musculare ale extremităţilor - mână, picior, faţă - anomaliile motorii
caracterizându-se prin amplitudine foarte mică şi frecvenţă mare, cu durată variabilă; de ase-
menea, se foloseşte termenul de mioclonii în cazul contracturilor masive care interesează întreaga
musculatură flexoare sau extensoare pentru perioade extrem de scurte (fracţiuni de secundă).
Criza tonico-clonică generalizată are un debut brusc, cu pierderea stării de conştienţă, cădere
(dacă pacientul era în ortostatism), ţipăt. Urmează faza tonică, în care corpul este rigid, pacientul nu
respiră, gura nu poate fi deschisă din cauza contracturii maseterilor. Durata perioadei tonice este, de
obicei, de ordinul zecilor de secunde, până la 2 minute. Urmează faza clonică, în care apar mişcări ale
extremităţilor, cu frecvenţă mică şi amplitudine mare, respiraţia este reluată (stertoroasă, neregulată),
limba poate fi muşcată pe părţile laterale. Durata fazei clonice este, de obicei, de oridinul minutelor,
până la 15-20 minute. Urmează faza postcritică, în care pacientul este în comă de gradul 2 (datorită
inhibiţiei neuronale prin hiperpolarizarea membranei bazale). Durata comei de gradul II (fară
modificări ale funcțiilor vegetative) este de circa 10-20 de minute.
Aspectele electroencefalografice sunt caracteristice pentru fiecare fază a crizei tonico-clonice
generalizate. Astfel, în faza tonică se notează polivârfuri generalizate, cu amplitudine de 200-400 μV
şi frecvenţă de 15-35 Hz. În faza clonică există descărcări generalizate de polivârfuri-undă sau vârfuri-
undă, cu amplitudine de 200-400 μV şi frecvenţă de 2-5 Hz. În faza postcritică există iniţial traseu
izoelectric, după o perioadă apărând o activitate cu unde lente, crenelate cu amplitudine de
100-200 μV şi frecvenţă de 2-5 Hz.
Crizele epileptice generalizate cu pierdere izolată a contactului cu mediul sunt numite absenţe.
În cele mai multe cazuri absenţele au o durată scurtă (absenţe simple, complexe - sub 1 minut) şi pot fi
provocate prin hiperpnee sau stimulare luminoasă intermitentă. Uneori au durată de peste 1 minut
(absențe atipice) și nu pot fi provocate. Pentru a face deosebirea între crizele de absenţă (crize
generalizate) şi crizele asemănătoare ca simptomatologie dar cu sediul descărcărilor în lobul temporal
(criză parţială) este necesară electroencefalograma.
Crizele de absență apar de obicei după vârsta de 3 ani, în stare de veghe și se caracterizează prin
întreruperea bruscă a activității, pentru o perioadă uneori foarte scurtă, câteva secunde, întotdeauna
sub 1 minut, fără altă simptomatologie, fără pierderea posturii, fără manifestări motorii (absențe
simple) sau cu minime manifestări motorii (mioclonii ale pleoapelor, nistagmus, autommatisme,
discretă hipertonie - în absențele complexe); sfârșitul crizei este brusc, cu reluarea activității. Pe
perioada opririi din activitate, copilul nu poate răspunde la întrebări, dar după reluarea activității ne
poate relata dacă a auzit sau nu întrebările puse în timpul crizei. Aspectul EEG este caracterizat prin
prezența de descărcări de tip vârf-undă, bilateral, sincron și simetric, cu frecvența de 3 Hz (fig. 1).
522
Fig. 1. Aspect electroencefalografic în absențe – descărcare de vîrfuriunda cu frecvența de 3 Hz,

bilateral, sincron și simetric.
În crizele de absență atipice, oprirea din activitate se face progresiv, criza durează peste 1 minut,
revenirea la activitatea anterioară se face, de asemenea, progresiv. Nu pot fi declanșate de proba la
hiperpnee sau la stimulare luminoasă intermitentă. Aspectul EEG este întâlnit și intercritic, fiind
observate tot anomalii de tip vârf-undă, dar lente (frecvența de 1,5-2,5 Hz), difuze, fără simetrie sau
sincronie (aspect de petit-mal variant) .
Crizele epileptice în care se notează pierderea bruscă a tonusului postural (crizele atone)
determină căderea pacientului şi frecvent contuzii. Pentru a diferenţia o criză atonă de o criză
mioclonică este necesară înregistrarea electromiografică concomitent cu electroencefalograma. Pe
EEG, se observă intercritic aspect de vârfuri-undă lente și difuze.
2. Crizele epileptice focale
Crizele epileptice focale (parțiale) pot fi cu diverse manifestări clinice localizate la un segment
izolat al corpului.
Crizele epileptice cu manifestări motorii localizate la nivelul unui hemicorp sau al unui grup
muscular nu se însoţesc, de obicei, de modificarea stării de conştienţă şi pot fi precedate uneori de o
simptomatologie senzitivă/senzorială (de aceea trebuie ca de fiecare dată să se încerce la un copil cu
crize epileptice motorii parţiale să se obţină date despre senzaţiile sau percepţiile avute eventual
înainte de apariţia manifestărilor motorii). Aceste manifestări motorii pot fi localizate la un singur
mușchi sau grup muscular, întotdeauna același, sau pot fi de tip crize versive/adversive (devierea
capului și ochilor de aceeași parte sau de partea opusă focarului epileptic) sau crize de tip Jacksonian,
în care debutul manifestărilor motorii se face la un grup muscular situat la una din extremități (mână,
picior, față), printr-un spasm tonic scurt, notându-se extensia anomaliilor motorii (în pată de ulei) după
schema corporală de la nivelul ariei motorii din lobul frontal. Anomaliile electrice sunt localizate,
unilaterale (Popescu V, 2001).
Crizele epileptice cu simptomatologie senzitivă, senzorială (vizuală, auditivă, gustativă,
olfactivă, vertiginoasă) sau vegetativă sunt descrise de copilul afectat, elementele caracteristice fiind
aceleaşi la fiecare criză şi uneori reprezintă debutul parţial al unei crize epileptice care se generali-
zează secundar, cu apariţia în evoluţie a manifestărilor motorii de tip tonico-clonic.
523
Crizele epileptice cu simptomatologie psihică implică apariţia pe fondul tulburării stării de con-
ştienţă a unor modificări ale funcţiilor cerebrale superioare cu derulare automată (în special manifes-
tări motorii) sau ale unor iluzii sau halucinaţii de fiecare dată cu aceeaşi secvenţă. De multe ori se
obţine relatarea din partea pacientului a acestor senzaţii, existând posibilitatea ca aceste crize să se
generalizeze secundar.
Forme clinice de epilepsie
Epilepsia are numeroase forme clinice, pe lngă tipul de criză epileptică fiind obligatorie stabilirea
etiologiei (epilepsii idiopatice-genetice, criptogenice sau simptomatice), determinarea aspectului (epi-
lepsii parţiale, generalizate sau parţiale cu generalizare secundară) şi a unui posibil sindrom epileptic
(în funcţie de varstă sau de asocierile mai multor semne). O primă clasificare a fost efectuată în 1989,
fiind revizuită în 2010 și în 2016 (tabelul 2 și tabelul 3).
Tabelul 2. Clasificarea epilepsiilor

- Sindroame electroclinice și epilepsii în funcție de vârstă (ILAE, 2016):
• Perioada neonatală:
Convulsii neonatale autolimitate
Epilepsie neonatala familială autolimitată
Encefalopatia mioclonică precoce
Sindromul Ohtahara.
• Perioada de sugar (apariție sub vârsta de 2 ani):
Convulsii febrile
Convulsiile febrile + (FS+)
Epliepsia sugarului cu convusii focale migratorii
Sindromul West
Epilepsia mioclonică a sugarului
Epilepsie autolimitată a sugarului
Epilepsie autolimitată familială a sugarului
Sindromul Dravet
Encefalopatie mioclonică în boli non-progresive.
• Perioada copilăriei:
Convulsii febrile
Convulsiile febrile +
Epilepsie occipitală a copilariei cu debut precoce (Panayiotopoulos)
Epilepsia cu convulsii mioclono-atone (anterior astatic)
Epilepsie autolimitată cu vârfuri cetrotemporale
Epilepsie autozomal dominantă de lob frontal cu crize nocturne
Epilepsie occipitală a copilăriei cu debut tardiv (Gastaut)
Epilepsia absență a copilului
Epilepsie cu absențe mioclonice
Sindrom Lennox-Gastaut
Encefalopatie epileptică cu vârfuri-undă continue în somn
Sindrom Landau-Kleffner.
- Perioada adolescenței:
Epilepsie absență juvenilă
Epilepsie mioclonică juvenilă
Epilepsie doar cu crize tonico-clonice
Epilepsie autozomal dominantă cu simptomatologie auditivă
Epilepsii familiale de lob temporal.
- Sindroame epileptice familiale:
Epilepsie focală familială cu localizare variabilă a focarului
Epilepsie genetică cu convulsii febrile +.
524
Tabelul 3. Clasificarea epilepsiilor (Epilepsia,2011)
1. Cauză necunoscută (majoritatea cu cauză genetică sau cauză genetică probabilă):

1. Epilepsie monogenică
2. Epilepsie cu “inheritance” complexă
2. Simtomatică (asociată cu modificări anatomice sau patologice majore):
1. În majoritate genetică sau legată de dezvoltare
1. Sindroame epileptice ale copilului
2. Epilepsii mioclonice progresive
3. Sindroame neurocutanate
4. Alte afecțiuni neurologice monogenice
5. Boli ale funcției cromozomiale
6. Anomalii de dezvoltare a structurilor cerebrale.
2. În majoritate dobândite:
1. Scleroză hipocampică
2. Cauze perinatale și în perioada de sugar
3. Traumatisme cerebrale, tumori sau infectii
4. Boli cerebrovasculare
5. Boli cerebrale imunologice
6. Boli degenerative și alte afecțiuni neurologice
3. Provocate (un factor specific sistemic sau de mediu predominant drept cauză a crizelor
epileptice):
1. Factori care pot provoca criza
2. Epilepsii reflexe
4. Criptogenice (probabil simptomatice dar fără a fi identificată cauza).
Epilepsia generalizată cu crize tonico-clonice este întâlnită frecvent, manifestările paroxistice pot
fi declanşate de febră (GEFS+ - sindromul epilepsie generalizată cu crize febrile+) şi uneori pot apare
doar în timpul nopţii.
În funcţie de vârstă se descriu unele forme de epilepsie generalizată caracteristice perioadei de
nou-născut, sugar, copil mic şi adolescent; unele au o evoluţie benignă (limitată în timp), altele însă re-
prezintă afecţiuni severe (encefalopatii epileptice), în evoluţie constatându-se uneori trecerea dintr-o
formă de epilepsie în alta pe măsură ce copilul creşte (afectarea semnificativă a dezvoltării psihice este
frecventă).
În perioada neonatală sunt descrise convulsiile neonatale benigne (familiale sau idiopatice - pri-
mele cu o componentă genetică identificată) şi epilepsiile precoce (ex: sindromul Aicardi, sindromul
Ohtahara).
Diagnosticul convulsiilor neonatale autolimitate (benigne) este „de excludere”, pentru că nu sunt
elemente specifice care să le individualizeze. Simptomatologia este de obicei motorie (crize tonice,
tonico-clonice, mioclonice cu aspect focal, multifocal, mai rar generalizat), existând însă şi simpto-
matologie particulară (manifestări oro-faciale, nistagmus, mişcări de „vâslire” sau de „pedalare”, crize
de apnee şi cianoză). Astfel, se elimină cauzele metabolice (hipoglicemie, hipocalcemie, hipo- sau
hipernatremie, hipomagneziemie) şi bolile organice cerebrale (malformaţii, encefalopatia hipoxic-is-
chemică perinatală). Studiile genetice nu se efectuează de rutină (anamneza fiind suficientă în con-
vulsiile neonatale benigne familiale), fiind deja cunoscută relaţia cu genele care codifică un canal de
potasiu implicat în patogenia afecţiunii (situat în zonele cromozomilor 8q24 şi 20q13.3). În cazul
convulsiilor neonatale benigne idiopatice (convulsiile neonatale „de ziua a 5-a”) nu s-a pus încă în
evidenţă o anomalie specifică.
525
Tratamentul se efectuează doar în situaţia în care crizele sunt frecvente şi prelungite, punând în
pericol dezvoltarea ulterioară a copilului. Cel mai frecvent se utilizează fenobarbitalul în doză de
3-5 mg/Kg/zi (uneori se folosesc doze mai mari, până la 20 mg/kg/zi), timp de câteva luni cu
reducerea dozelor cât mai rapid posibil.
Encefalopatiile epileptice care apar în perioada neonatală sunt rezultatul unor malformaţii cere-
brale severe sau unor boli genetice de metabolism (interesând în special metabolismul aminoacizilor).
Crizele epileptice sunt în special de tip mioclonic, iar electroencefalograma arată aspectul caracteristic
de “suppression-burst”, care are valoare de prognostic sever (fig. 2). Tratamentul de obicei nu reuşeşte
să controleze crizele, evoluţia nou-născuţilor fiind grevată de apariţia în timp a retardului psiho-motor
şi a altor forme severe de epilepsie (spasme infantile şi sindrom Lennox-Gastaut).
Fig. 2. Aspect electroencefalografic de ”suppression-burst” la un nou-născut cu

encefalopatie epileptică precoce
La sugar se descriu ca forme mai frecvente spasmele infantile (epileptice), epilepsia mioclonică
beningă şi sindromul Dravet (epilepsia mioclonică severă a sugarului).
Spasmele infantile (spasmele epileptice) sau sindromul West reprezintă o formă de epilepsie de
severitate crescută, având în vedere că boala apare într-o perioadă de dezvoltare a sistemului nervos
central, determinând, de cele mai multe ori, retard psiho-motor sever.
În spasmele infantile diagnosticul se bazează pe caracterul crizelor epileptice. Acestea sunt
reprezentate de contracturi musculare (spasme) tonice şi/sau mioclonice, care survin în salve (se repetă
la intervale relativ scurte - aproximativ 5-10 secunde - într-o salvă putând exista între 3-10 astfel de
spasme). Durata acestor contracturi musculare este de ordinul a 2-3 secunde şi adesea sunt considerate
de părinţi drept “tresăriri” sau “colici” abdominale. De o importanţă majoră s-a dovedit urmărirea
mişcărilor globilor oculari în momentul spasmelor, uneori doar aceste mişcări de nistagmus putând
reprezentă simptomatologia paroxistică.
Alt element clinic important în diagnosticul spasmelor infantile este reprezentat de întârzierea în
dezvoltarea psihomotorie, care poate precede instalarea spasmelor sau este constatată după debutul
crizelor. De cele mai multe ori debutul spasmelor se face în jurul vârstei de 6 luni și astfel se poate
observa dacă sugarul îşi ţine capul, are prehensiune voluntară sau stă în şezut, pentru a evalua
progresele motorii.
526
Al treilea element important pentru diagnosticul pozitiv de spasme infantile este reprezentat de
modificarea electroencefalografică intercritică, care este descrisă cu termenul de hipsaritmie (hypsos-
înalt) sau de disritmie lentă majoră; activitatea electrică cerebrală este profund alterată, apar unde lente
sau anomalii iritative cu amplitudine foarte mare, pe toate derivaţiile, activitate care uneori poate fi
asimetrică sau fragmentată de somn (fig. 3).
Fig. 3. Aspect electroencefalografic de hipsaritmie sau disritmie lentă majoră la un sugar cu spasme infantile
Investigaţiile imagistice cerebrale sunt obligatorii, pentru a depista cauzele oragnice, iar ca
element important pentru stabilirea contextului în care apare boala este examenul amănunţit al
tegumentelor pentru depistarea sclerozei tuberoase Bourneville sau a altor sindroame neurocutanate.
Tratamentul se efectuează iniţial cu preparate de cortizon (Prednison, hidrocortizon acetat,
ACTH), fiind necesară asocierea cu antiepileptice (vigabatrin, valproat, benzodiazepine – nitrazepam
sau clonazepam).
Evoluţia este în primul rând determinată de afecţiunea de bază (sindroame neurocutanate, malfor-
maţii cerebrale, sechelele altor afecţiuni - encefalopatie hipoxic-ischemică, infecţii ale sistemului
nervos central, boli degenerative). În cazul spasmelor infantile idiopatice, ca şi în unele situaţii de
spasme infantile secundare, evoluţia este uneori favorabilă, cu dispariţia crizelor si reluarea dezvoltării
neuropsihice, fără sechele neurologice majore.
Epilepsia mioclonică benignă a sugarului are ca elemente caracteritstice evoluţia favorabilă a
crizelor epileptice de tip mioclonic sub tratamentul antiepileptic. În această afecţiune diagnosticul se
va face prin excluderea altor boli care au un prognostic sever. Debutul crizelor mioclonice se face
după vârsta de 4 luni, fără a afecta dezvoltarea normală a copilului. Pe electroencefalogramă se
evidenţiază descărcări paroxistice de anomalii iritative sincrone cu miocloniile. Crizele sunt
controlate, de obicei, de administrarea de valproat (Dulac O,1998).
Epilepsia mioclonică severă a sugarului (sindromul Dravet) reprezintă o formă de epilepsie a
cărei evoluţie o putem eventual bănui la sugarii cu crize epileptice parţiale sau generalizate (cu sau
fără febră) şi la care anamneza pune în evidenţă numeroase cazuri de epilepsie în familie. După vârsta
527
de 1 an se asociază crize mioclonice, absenţe atipice. După vârsta de 2-3 ani, crizele epileptice devin
foarte frecvente, rezistente la tratament, iar dezvoltarea psihomotorie a copilului este modificată.
La copilul mic (peste 2 ani) se notează debutul sindroamelor Lennox-Gastaut şi Doose, ambele cu
afectare a dezvoltării psihice și debutul sindromului Landau-Kleffner.
Sindromul Lennox-Gastaut asociază crize epileptice cu diverse aspecte clinice (în special
asocierea de crize tonice generalizate nocturne şi crize de absenţe atipice, dar şi alte tipuri) cu tulburări
de comportament şi retard psihomotor. Din punct de vedere electroencefalografic intercritic sunt
prezente anomalii iritative de tip vârf-undă difuze şi cu frecvenţă mică (între 1,5-2,5 Hz), fără simetrie
sau sincronie (aspectul mai poartă numele de „petit-mal variant”). Afecţiunea este foarte rezistentă la
tratamentul antiepileptic, uneori fiind necesară asocierea mai multor antiepileptice chiar de la stabilirea
diagnosticului (Beaumanoir A, 1992).
Sindromul Doose (sau epilepsia mioclono-astatică) a fost individualizat mai ales prin elementele
genetice, lipsa modificărilor neurologice imagistice şi de prognosticul uneori favorabil, având însă şi
multe elemente în comun cu sindromul Lennox-Gastaut. De aceea asocierea dintre crizele epileptice
mioclonice, mioclono-astatice, tonico-clonice generalizate şi absenţe este orientativă pentru sindromul
Doose. Răspunsul la tratament este bun, uneori copiii având dezvoltare neuropsihomotorie normală.
Se constată, mai rar, sindromul Landau-Kleffner sau afazia epileptică. De cele mai multe ori
copilul, cu vârstă peste de 2 ani, care începuse să vorbească îşi pierde această capacitate, uneori nu mai
înţelege nici ceea ce i se spune (afazie motorie şi senzorială). Această simptomatologie se asociază cu
modificări electroencefalografice, prezente în special în timpul somnului, aspectul caracteristic fiind
de vârfuri-undă continue în somn (peste 80% din traseu). Acelaşi aspect electroencefalografic poate fi
întâlnit la copiii la care există simptomatologie de tip tulburări de atenţie şi comportament hipekinetic
(ADHD - attention deficit hyperactivity disorder). Asocierea simptomatologiei clinice cu cel electro-
encefalografic (vârfuri-undă continue în timpul somnului) conduce la stabilirea diagnosticului de sin-
drom POCS (pointes-ondes continues du sommeil) sau sindrom CSWS (continuous spike-waves
during sleep). Tratamentul, atât în cazul sindromului Landau-Kleffner cât şi a sindromului POCS
(CSWS) se face cu corticoizi asociat cu antiepileptice (valproat), evoluţia fiind de cele mai multe ori
favorabilă (Popescu V, 2001).
După vârsta de 4-5 ani se pot întâlni forme benigne de epilepsie cum ar fi epilepsia absenţă a
copilului şi epilepsiile parţiale (benigne) autolimitate.
Epilepsiile parţiale benigne reprezintă forme de boală autolimitată (nu se mai constată după vârsta
pubertăţii), ce apar la copii de peste 3-4 ani, cu dezvoltare neuropsihomotorie normală, fără suferinţă
ante-, peri- sau postnatală şi la care anamneza familială este pozitivă (alţi membri din familie au fost
afectaţi). Crizele epileptice sunt de scurtă durată, fără pierderea stării de conştienţă şi apar la intervale
lungi de timp, neafectând activitatea şcolară sau socială.
Epilepsia parţială autolimitată cu vârfuri centro-temporale poate fi identificată prin debutul sen-
zitiv al crizelor (parestezii unilaterale la nivelul limbii, obrazului) şi apoi apariţia manifestărilor mo-
torii de hemicorp (în special mioclonii la nivelul musculaturii feţei şi clonii la nivelul membrului
superior), tulburări de fonaţie, sialoree. Starea de conştienţă a copilului nefiind modificată este impor-
tant să punem întrebări referitoare la debutul senzitiv al crizei. Intercritic, la înregistrarea electro-
encefalografică se notează prezenţa de varfuri unilateale, pe derivaţia centro-temporală (stângă sau
dreaptă) (fig. 4). Nu este neobişnuit ca aspectul crizelor să fie generalizat, mai ales dacă acestea apar
în cursul somnului (părinţii relatează că au fost treziţi de zgomotul pe care-l făcea copilul cu criză
tonico-clonică), dar dacă la efectuarea electroencefalogramei se notează prezenţa vârfurilor centro-
temporale diagnosticul de epilepsie autolimitată (benignă) poate fi susţinut.
Epilepsia parţială cu paroxisme occipitale are ca elemente specifice debutul cu simptomatologie
vizuală (elementară sau de tip iluzii sau halucinaţii), urmat de manifestări motorii parţiale sub formă
de clonii ale hemicorpului, cu durată relativ scurtă. De cele mai multe ori se notează postcritic cefalee
de intensitate medie.
528
Fig. 4. Aspect electroencefalografic caracterizat prin prezența unui focar centro-temporal stâng la un copil
cu epilepsie parțială autolimitată (benignă)
Tratamentul în epilepsiile parţiale benigne trebuie să fie început numai în situaţia în care se
înregistrează mai mult de 3 crize la intervale scurte sau în situaţia în care copilul şi familia au o
componentă anxioasă semnificativă. Durata tratamentului este de obicei scurtă, de un an de la ultima
criză, folosind ca medicament antiepileptic în special acidul valproic/valproatul de sodiu.
Epilepsia absenţă a copilului este caracterizată prin apariţia, în starea de veghe de scurte perioade
în care copilul se opreşte din activitate, fără a fi întotdeauna clară modificarea stării de conştienţă
(uneori asociată cu foarte discrete manifestări motorii), care au durată de ordinul secundelor (fără însă
a depăşi un minut). Oprirea din activitate (cu pierderea stării de conştienţă?) este bruscă, copilul având
aspect „împietrit”; privirea este fixă, reacţiile la stimuli externi sunt abolite. Revenirea la activitatea
anterioară (a reactivităţii) este la fel de bruscă, copilul nu îşi aminteşte evenimentul paroxistic. Pe
perioada unei zile crizele pot fi numeroase (piknolepsie), ceea ce atrage atenţia părinţilor, persoanelor
care îngrijesc copilul sau profesorilor. Aceste crize epileptice pot fi declanşate relativ uşor de proba la
hiperpnee, în care copilul este rugat să respire frecvent şi profund. În momentul producerii crizei
copilul se opreşte din hiperpnee, nu reacţionează la stimuli externi, priveşte fix, inexpresiv. La termi-
narea crizei copilul îşi reia brusc activitatea (hiperpneea) şi răspunde la întrebări.
Din punct de vedere fiziopatologic, este vorba de afectarea canalelor de calciu şi existenţa unui
circuit talamocortical, în care există o predominenţă a inhibiţiei, ceea ce face ca simptomatologia să fie
reprezentată de oprirea din activitate, fără pierderea tonusului, uneori fără manifestări motorii.
Aspectul electroencefalografic este tipic, în timpul crizei notându-se descărcări de vârfuri-undă cu
frecvenţa de 3 Hz (3 complexe vârf-undă într-o secundă), bilateral, sincron şi simetric, cu debut şi
sfârşit brusc. Vârfurile reprezintă excitaţia, undele reprezentând inhibiţia.
Tratamentul antiepileptic trebuie instituit pentru a controla crizele, utilizându-se cu precădere
acidul valproic/valproatul de sodiu şi mai rar succinimidele. Carbamazepina şi fenobarbitalul sunt
contraindicate. Evoluţia este de obicei benignă, cu controlul rapid al crizelor şi vindecarea epilepsiei.
La adolescent se notează următoarele forme clinice: epilepsia mioclonică juvenilă, epilepsia
absenţă a adolescentului, epilepsia cu crize generalizate în timpul somnului sau la trezire.
Epilepsia mioclonică juvenilă are ca elemente caracteristice debutul în jurul vârstei de 9-10 ani, cu
mioclonii la nivelul extremităţilor. Crizele apar mai ales la trezirea din somn sau în condiţii de
529
oboseală şi sunt reprezentate de mişcări bruşte, necontrolate, care duc la „scăparea” paharului sau a
furculiţei din mână (sau a periuţei de dinţi). De cele mai multe ori aceste elemente nu sunt luate în
seamă nici de părinţi, nici de copil şi prezentarea la medic se face după ce copilul are o criză epileptică
generalizată tonico-clonică. În acest sens anamneza este foarte importantă, fiind necesară punerea
întrebărilor cu privire la existenţa sau nu a miocloniilor în antecedentele recente.
Electroencefalograma arată prezenţă de anomalii iritative difuze, răspunsul la tratament fiind de
obicei favorabil, prognosticul fiind de cele mai multe ori bun.
De asemenea, în funcţie de localizarea focarului epileptic se poate vorbi de epilepsia de lob
frontal, de lob parietal, temporal sau occipital.
Există o categorie specială de copii la care criza epileptică este cu simptomatologie motorie şi este
în strânsă legătură cu un eveniment. Este cazul convulsiilor febrile simple (limitate la perioada de
vârstă 3 luni-5 ani), a convulsiilor din cadrul intoxicaţiilor acute, a infecţiilor sistemului nervos central
(dacă sunt strict pe perioada acută a bolii), a traumatismelor craniene (crize ce apar imediat sau în
primele 6 luni de la traumatism), a tulburărilor hidroelectrolitice sau metabolice (deshidratări hipo- sau
hipernatremice, hipoglicemie, hipocalcmie), a deprivării de somn (crizele din prima zi a anului).
Există o altă categorie de epilepsii, aşa numite reflexe, crizele fiind declanşate de fiecare dată când
se percepe o anumită categorie de stimuli (epilepsie fotogenică, epilepsie auditivă).
Epilepsia parţială continuă (sindromul Kojevnikov) este caracterizată prin prezenţă de manifestări
motorii localizate, permanente, care nu cedează la tratamentul antiepileptic de atac cu benzodiazepine.
Această formă de epilepsie apare la copiii cu manifestări neurologice în cadrul infecţiei cu HIV
(virusul imunodeficienţei umane), la copiii cu hipoparatiroidism sau în cadrul encefalitei Rassmussen
(afectarea unui singur emisfer cerebral), ca şi la unii copii cu malformaţii cerebrale localizate
(hemimegalencefalie, sindrom Sturge-Weber-Krabbe). Tratamentul constă în primul rând în controlul
bolii de bază, medicamentele antiepileptice neputând singure opri manifestările clinice și în cazuri
bine selecționate intervenții chirurgicale (hemisferotomie) .
Evaluare clinică
În evaluarea unei crize paroxistice cu simptomatologie motorie, urmărită de medic sau de persoane
care îngrijesc copii cunoscuți a avea epilepsie, este esenţială încercarea de a:
- modifica poziţia segmentelor membrelor, urmărind tonsul muscular;
- observa reacţia la încercarea de deschidere a pleoapelor şi poziţia globilor oculari;
- observa reacţia la încercarea de deschidere a gurii;
- evalua felul respiraţiei (regulată, neregulată, stertoroasă);
- evalua frecvenţa cardiacă;
- nota ora debutului şi durata manifestării paroxistice.
Dacă medicul nu a fost prezent în momentul unei crize paroxistice este preferabilă obţinerea unor
date de la un martor ocular referitoare la:
- activitatea copilului înainte de debutul manifestării paroxistice (plâns, joc, urmărirea ecranului
TV sau monitorului unui calculator, fixitatea privirii etc.);
- primele semne de la debutul crizei;
- atitudinea copilului şi eventualele manifestări motorii;
- manifestarea caracteristică în timpul crizei;
- modificarea respiraţiei (apnee, respiraţie zgomotoasă);
- culoarea tegumentelor;
- durata crizei (peste 30 minute – posibilă stare de rău epileptic);
- starea copilului imediat după criză;
- conştienţă: dacă a fost modificată înainte, în timpul sau după criză;
- alte semne asociate (febră, sialoree, vărsături, diaree, nistagmus);
- legătura cu somnul (apariţie la adormire, trezire, în somn profund).
530
Dacă se efectuează o astfel de evaluare amănunţită, posibilitatea de a face diferenţa între o criză
epileptică şi o manifestare paroxistică neepileptică creşte, nefind rare situaţiile în care un copil poate
avea atât crize epileptice cât şi crize neepileptice.
Investigaţii paraclinice
Pentru diagnosticul pozitiv şi diferenţial se au în vedere şi aspectele electroencefalografice, cu
posibilitatea de a se face o înregistrare video-EEG în momentul în care sunt dificultăţi în stabilirea
diagnosticului pozitiv sau dacă se doreşte o intervenţie neurochirurgicală pentru cazurile rezistente la
tratamentul medical. Înregistrările video-EEG pot fi efectuate la copiii cu crize foarte frecvente la
debut sau rezistente la tratament.
Investigaţiile imagistice cerebrale sunt importante în situaţia în care se pune problema unei
posibile intervenţii neurochirurgicale sau pentru stabilirea diagnosticului unor afecţiuni sau sindroame
(scleroză tuberoasă Bourneville, tulburări de migrare neuronală - heterotopii, pahigirie, micropoligirie,
lisencefalie).
Se efectuează în unele situații alte investigații electrofiziologice, cum ar fi electomiograma (pentru
a diferenția o criză epileptică atonă de una mioclonică) și electrocardiograma (pentru evaluarea
eventualelor tulburări de ritm, a blocurilor de ramură, a sindromului de QT prelungit).
Investigațiile metabolice (glicemie, calcemie, magneziemie, ionogramă) sunt esențiale în perioada
de nou-născut, dar trebuie efectuate și în cazul primei crize paroxistice la orice vârstă, nefiind rare
cazurile de boli genetice de metabolism (glicogenoze, hipoparatiroidism).
Examenul psihologic va evalua coeficientul de dezvoltare al copilului (care cuprinde coeficientul
de inteligență, comportamentul motor, social și limbajul), stabilindu-se în evoluție cât de mult
afectează boala de bază sau tratamentul valorile acestuia. De asemenea, examenul psihologic poate
pune în evidență impactul afecțiunii cronice asupra copilului sau a familiei acestuia, fiind esențială
consilierea și încurajarea în lupta cu boala. Profilul psihologic mai este important în unele situații în
care este vorba de crize paroxistice neepiletice în care factorul psihogen are implicații semnificative.
Diagnosticul diferenţial al crizelor epileptice este extrem de larg, în foarte multe afecţiuni întâlnindu-
se pierderea sau modificarea stării de conştienţă, manifestări motorii paroxistice sau evenimente nocturne
(în legătură cu diferitele faze ale somnului), manifestări psihice sau psihiatrice (Brodtkorb E, 2013).
Având la îndemană observarea directă sau răspunsurile la întrebările referitoare la criza paroxistică
se poate decide dacă este vorba de crize paroxistice cerebrale neepileptice (crize anoxice, migrenă,
vertij paroxistic benign), parasomnii (pavor nocturn, automatisme), manifestări motorii paroxistice (în
stare de veghe sau în stare de somn), manifestări psihice, tulburări de atenţie.
În cadrul crizelor cerebrale paroxistice neepileptice se poate avea în vedere:
- spasmul hohotului de plâns (simptomatologia este precedată de plâns, sugarul sau copilul mic
face expir prelungit, care nu mai este urmat de inspir, apare cianoza, ca o consecință a anoxiei
se pierde starea de conștiență, apare hipotonia generalizată, după o perioadă de 10-15 secunde
respirația se reia și starea de conștiență revine, neexistând modificări clinice postcritic);
- sincopă (hipoglicemie, hipotensiune, tulburări de ritm cardiac, interval QT prelungit), în care
pierderea stării de conştienţă nu depăşeşte de obicei 6-8 secunde, se notează paloare marcată,
hipotonie generalizată, simptomatologia instalându-se în anumite condiţii (ortostatism prelun-
git în spaţii neaerisite, cu temperatură ridicată) - copilul își aduce aminte toate evenimentele
până în momentul în care nu a mai fost conștient, iar după criză nu are deficit motor (nu
trebuie să îl aducem pe copil imediat în ortostatism pentru că simptomatologia poate reveni, se
menține clinostatismul pentru o perioadă de timp);
- vertijul paroxistic benign în care simptomatologia este reprezentată de cădere, paloare,
vărsături, nistagmus, putând apărea spontan sau provocat (tulburare vestibulară pură, care
poate apare dacă un copil se învârte în jurul lui sau este învârtit în locurile de joacă);
531
- parasomnii (pavor nocturn, automatisme nocturne) sau alte anomalii asociate trezirii (paralizii
de somn) și narcolepsia;
- migrenă (cu aură, hemiplegică sau convulsivantă), în care simptomatologia apare ca o
consecință a modificărilor de dinamică a excitației și inhibiției neuronale (nu este vorba de
descărcări paroxistice ale neuronilor ca în crizele epileptice), modificărilor vasculare asociate
și anomaliilor neurotransmițătorilor care determină apariția cefaleei recurente;
- crize funcţionale (poate exista muşcătura limbii, dar localizată la vârf);
- manifestări motorii paroxistice: ticuri (sau boala ticurilor), crize acute distonice (intoxicaţie cu
fenotiazine, neuroleptice), coreoatetoză, ritmii ale extremităţii cefalice, atacuri de înfiorare,
masturbaţia copilului mic (crize de ipsaţie), hiperekplexia (maladia tresăririlor);
- manifestări psihiatrice (atacuri de panică, catatonie);
- sindrom „Munchhausen by proxy”.
Tratament
Tratamentul medical
1. Tratamentul de atac
Dacă pacientul are o criză epileptică generalizată cu aspect motor tonico-clonic (care pune în pericol
funcţiile vitale ale organismului), se va încerca depistarea rapidă a unei eventuale tulburări metabolice
(deshidratare, hipoglicemie) sau a hipertermiei şi se vor corecta cât mai rapid posibil. Se va administra
un preparat de tip benzodiazepinic (diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam), de preferat
intravenos (dacă abordarea intravenoasă nu este posibilă se poate recurge la administrarea intrarectală de
diazepam, în doză de 0,5 mg/kg - dar nedepăşind 5 mg sub 5 ani şi 10 mg peste 5 ani – recomandare care
este dată şi părinţilor care au copii cu epilepsie, pentru a scurta cât mai mult posibil durata crizei).
Administrarea intraosoasă este și ea eficientă, dar trebuie efectuată numai de personal calificat.
Se recomandă folosirea diazepamului, intravenos, în doză de atac de 0,25-0,35 mg/kg (fără a de-
păşi 10 mg). Administrarea se va face cu preparatul nediluat, însă lent, într-o perioadă de 1-2 minute,
pentru a preveni apneea secundară medicației. Administrarea nu se va mai face dacă se notează oprirea
crizei. Lorazepamul poate fi folosit intravenos, în doză de 0,05-0,1 mg/Kg (fără a depăşi 4 mg). În ca-
zul în care criza nu se opreşte după 10-15 minute de la prima administrare se va introduce intravenos
încă o doză de benzodiazepină. În majoritatea cazurilor (95%) crizele cedează după prima administrare
corectă. Starea de rău epileptic se referă la crizele care depăşesc 30 de minute (Shearer P, 2006).
Nu se indică administrarea tratamentului cu benzodiazepine în momentul în care pacientul se
află în stare postcritică.
Dacă tratamentul cu benzodiazepine este fără răspuns după cele 2 administrări, pacientul este în
stare de rău epileptic. Se va utiliza în această situaţie fenitoina (sau fosfenitoina). Doza iniţială de feni-
toină este de 20 mg/kg, fără a depăşi 1.000 mg pe administrare. Se va folosi perfuzia lentă, cu ritm de
50 mg/minut, în acest fel evitându-se tulburările de ritm cardiac şi hipotensiunea. Se aşteaptă o perioa-
dă de 15-20 minute pentru a observa efectul medicamentului. Dacă simptomatologia continuă, se va
administra o a doua doză de fenitoin, 10 mg/kg, tot în perfuzie lentă, cu acelaşi ritm de 50 mg/minut.
Copiii care nu răspund nici la această a doua administrare au de obicei o formă severă de epilepsie sau
un sindrom epileptic, leziuni cerebrale sau din anumite motive s-a întrerupt brusc un tratament anti-
epileptic. Se va opri administrarea fenitoinei dacă pacientul nu mai prezintă convulsii.
Starea de rău epileptic refractară, situaţie în care criza durează peste 60 minute, se va trata cu
fenobarbital, inducându-se coma barbiturică, curarizare (pentru oprirea manifestărilor motorii) și
intubare oro-traheală, ventilaţie mecanică. Se va monitoriza aspectul electroencefalografic. Dacă
dispar descărcările electrice anormale sau apare aspectul de ”suppression-burst” dozele de fenobarbital
se vor reduce treptat, cu superficializarea comei.
În afară de această situaţie de criză epileptică tonico-clonică generalizată, în care din cauza
posibilelor leziuni cerebrale secundare trebuie efectuat un tratament agresiv, alte crize prelungite
532
(crizele parţiale, crizele de tip absenţă) nu determină tulburări respiratorii şi circulatorii. De aceea nu
se va efectua tratamentul menţionat. Se va stabili diagnosticul corect, se va efectua eventual tratament
cu diazepam şi în continuare se va administra medicamentul de prim ordin şi de primă alegere specific
formei de epilepsie şi tipului de criză epileptică.
La nou-născut există o abordare particulară. Deoarece majoritatea manifestărilor epileptice în
această perioadă de viaţă sunt de cauză metabolică, se va începe administrarea de glucoză 33%,
intravenos, în doză de 1-2 ml/kg. Dacă criza se opreşte şi avem argumente pentru hipoglicemie, se va
trata boala de fond care a determinat aceasta anomalie metabolică. Nou-născuţii predispuşi la
hipoglicemie sunt în special dismaturii sau cei născuţi din mame diabetice.
Dacă criza nu se opreşte după 1-2 minute de la administrarea de glucoză, se va utiliza soluţia de
calciu gluconic 10%, intravenos, în doză de 1-2 ml/kg. Dacă se opreşte criza, se presupune că a fost
vorba de hipocalcemie, se va evalua cauza şi se va trata boala de fond.
Dacă nici după 1-2 minute de la administrarea de calciu criza nu cedează se va utiliza sulfatul de
magneziu, 10%, 3-6 ml intramuscular. Dacă criza nu cedează în 1-2 minute se va administra vitamina
B6, intravenos (crize piridoxinosensibile), în doză de 50-100 mg. La copiii cu piridoxinodependenţă
criza se va opri, tratamentul zilnic cu vitamina B6 determinând o evoluție favorabilă, fără crize
epileptice (acestea reapar la întreruperea administrării vitaminei).
Dacă criza nu se remite după toate aceste administrări se va trece la administrarea de
benzodiazepine, fenitoin, fenobarbital, conform schemei anterior prezentate.
2. Tratamentul de fond
Tratamentul de fond al unui copil cu epilepsie se va face numai după stabilirea cu exactitate a
formei de epilepsie (sindromului epileptic) şi a tipului de criză epileptică, în principiu fiind folosit un
singur medicament antiepileptic de prim ordin (care singur poate controla crizele) şi de primă
alegere (care s-a dovedit a fi cel mai eficient în forma particulară de epilepsie), în doze progresiv
crescânde (se doreşte tratarea cu doza minimă eficientă, dar dacă persistă crizele se cresc dozele până
la controlul crizelor).
Dacă a existat o singură criză epileptică și nu există risc de recurenţă, de obicei nu se recomandă
începerea unui tratament care să prevină alte manifestări similare.
Dacă au existat mai multe crize sau riscul de recurență al unei unice crize este foarte mare, se re-
comandă tratament de lungă durată. În formele idiopatice, în care dezvoltarea neuropsihomotorie este
normală, se recomandă o durată a tratamentului de cel puţin 12-18 luni de la ultima criză. Se vor reduce
apoi treptat dozele, în decurs de 3-6 luni. Doar 20% din copii vor prezenta din nou crize la oprirea
tratamentului. În aceste situaţii tratamentul se va relua cu doza minima care a reuşit controlul crizelor.
În situaţia epilepsiilor organice, a sindroamelor epileptice, se va face tratament pe o perioadă de
4-5 ani. Dacă în această perioadă copiii nu au avut crize se poate tenta oprirea progresivă a dozelor. De
cele mai multe ori însă aceşti copii au o afecţiune severă, care este controlată doar parţial, iar riscul de
recurenţă al crizelor după oprirea tratamentului este crescut.
Trebuie avut în vedere efectul psihologic pe care îl are asupra familiei şi a copilului mare aflarea
diagnosticului de epilepsie. De aceea este bine ca în discuţia cu părinţii să se încerce prezentarea
riscurilor afecţiunii, a evoluţiei bolii şi necesitatea unei colaborări în ceea ce priveşte terapia cronică
pentru ameliorarea complianţei la tratament. Susţinerea copilului, precum şi a familiei de către un
psiholog cu experienţă este un obiectiv foarte important.
Tratamentul chirurgical
Epilepsia refractară reprezintă o situaţie particulară întâlnită în special la copiii cu leziuni
cerebrale semnificative localizate (displazii corticale, alte tulburări de migraţie neuronală, malformaţii
severe, hemimegalencefalie, sindrom Sturge-Weber-Krabbe). Crizele epileptice sunt foarte frecvente
în ciuda unui tratament corect condus, utilizând medicaţie antiepileptică în doze eficiente, în asocieri
(bi-, triterapie); copilul nu poate să îşi desfăşoare activitatea proprie vârstei, fiind profund dependent
533
de mediu. În aceste cazuri se poate pune problema intervenţiilor neurochirurgicale. Sunt situaţii în care
intervenţia poate fi propusă după un interval relativ scurt de la debutul afecţiunii, dar de obicei este
nevoie de o perioadă de cel puţin 2 ani (timp în care se încearcă stabilizarea crizelor prin medicaţie).
Preoperator se încearcă stabilirea cu exactitate a leziunii epileptogene, descrierea cu acurateţe a tuturor
manifestărilor clinice din cursul crizei, pentru că în funcţie de aceste rezultate se decide tipul
intervenţiei (leziunectomie, cortectomie, girectomie, lobectomie sau hemisferotomie).
Alte metode de tratament care pot fi folosite sunt reprezentate de calosotomii parţiale sau totale,
stimuarea vagală sau stimularea cu dispozitive implantate profund în structurile cerebrale.
Bibliografie
1. Beaumanoir Anne, Dravet Ch – Le syndrome de Lennox-Gastaut. In Roger J, Bureau M, Dravet Ch et al
(eds) Les syndromes epileptiques de l’enfant et de l’adolescent, p. 115-132, John Libbey&Co Ltd, London,
1992
2. Berg A, Berkovic S, Brodie M et al – „Revised terminology and concepts for organization of seizures and
epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology”. Epilepsia. 2010, 51 (6):
676–685.
3. Brodtkorb E - "Common imitators of epilepsy.". Acta Neurologica Scandinavica, 2013,
Supplementum. 127 (196): 5–10
4. Dulac O – Convulsions et epilepsies du nouveau-ne et du nourrisson. In: Arthuis M, Pinsard Nicole, Ponsot
G et al (eds) Neurologie pediatrique, 2e ed, p.367-406, Medecine-Sciences, Flammarion, Paris, 1998
5. Engel J Jr – A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy. Report of
the ILAE Task Force on Classiffication and Terminology. Epilepsia, 2001, 42(6), 796-803
6. Fisher R, Acevedo RS, Arzimanoglou C et al – ILAE official report.A practical clinical definition of
epilepsy, Epilepsia, 2014, 55(4), 475-82
7. Goldberg EM, Coulter DA - "Mechanisms of epileptogenesis: a convergence on neural circuit
dysfunction.". Nature reviews. Neuroscience. 2013, 14 (5): 337–49
8. Holmes GL, Riviello JJ – Midazolam and pentobarbital for refractory staus epilepticus. Pediatr Neurol,
1999, 20, 259
9. Lothman EW – Functional anatomy: a challenge for the decade of the brain. Epilepsia, 1991, 32 (suppl 5),
S3-S13
10. Nordli DR, Pedley TA, De Vivo DC – Nonepileptic paroxysmal disorders. In: Rudolpf CD, Rudolph AM,
Hostetter MK et al (eds) Rudolph’s pediatrics, 21st ed (international), chap, 25.11, p.2273-2278, McGraw-
Hill, 2003
11. Panayotopoulos CP – The clinical spectrum of typical absence seizures and absence epilepsy. In: Malafosse
A, Genton P, Hirsch E et al (eds) Idiopatc generalized epilepsies: clinical, experimental and genetic aspects,
p. 75-95, John Libbey & Co Ltd, London, 1994
12. Popescu V – Convulsiile şi epilepsia. In: Popescu V (ed) Neurologie pediatrică, vol 1, cap. 22, p.619-905,
Ed Teora, Bucureşti, 2001
13. Roger J, Bureau M, Dravet Ch et al – Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence, 3rd ed,
John Libbey &Co Ltd, 2002
14. Shearer P, Park D – Seizures and status epilepicus. Diagnosis and management in the emergency
department. Emerg Med Prac, 2006, 8(8), 1-33
15. Wyllie E, Coumair YG, Kotagal P et al – Seizure outcome after epilepsy surgery in children and
adolescents. Ann Neurol, 1998, 44, 470
16. Global Burden of Disease Study 2013, Collaborators -. "Global, regional, and national incidence,
prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries,
1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013." Lancet, 2015 (London,
England). 386 (9995): 743–800
534
SINDROAMELE NEUROCUTANATE
Sindroamele neurocutanate sunt afecțiuni genetice, denumite și facomatoze (“phakos”, în greacă

pată, pistrui; “oma” tumoră) care se caracterizează prin displazii/neoplazii ale organelor derivate din
ectodermul embrionar. În plan clinic, rezultă o asociere constantă de manifestări neurologice (semne
de afectare a sistemului nervos, central sau/și periferic), manifestări oculare și manifestări cutanate,
la care se pot adăuga diverse semne de afectare a altor organe și sisteme derivate din celelalte foițe
embrionare, respectiv din mezoderm (ex. vase sanguine, cartilaj osos) și din endoderm (ex. epiteliu
intestinal). Grup de afecțiuni extrem de larg, sindroamele neurocutanate au o mare heterogenitate
clinică ce detemină și diferențe notabile de prognostic pe termen lung.
În literatura medicală se descrie un foarte mare număr de sindroame neurocutanate, dintre care în
patologia vârstei pediatrice se regăsesc doar unele afecțiuni. Cele mai frecvent întâlnite sindroame
neurocutanate la vârsta copilăriei sunt neurofibromatoza, complexul sclerozei tuberoase și
angiomatoza encefalo-trigeminală.
Sindromul ataxie-telangiectazie (sindromul Louis Barr), incontinentia pigmenti (sindromul Bloch
Sulzberger), melanoza neurocutanată, sindromul nevului epidermic (sindromul nevului sebaceu linear)
reprezintă doar câteva exemple dintre numeroasele alte sindroame neurocutanate descrise în literatura
medicală.
NEUROFIBROMATOZA
În 1882, Friedrich Daniel von Recklinghausen a folosit pentru prima dată termenul de
„neurofibrom” pentru a descrie o tumoră benignă având originea la nivelul tecii unui nerv periferic. În
consecință, afecțiunea s-a numit neurofibromatoză.
Această afecțiune cu transmitere genetică se caracterizează prin tumori multiple ale sistemului
nervos central și periferic (neurofibroamele fiind cea mai caracteristică formă histopatologică de
tumoră), manifestări cutanate diverse, dintre care petele café au lait sunt cele mai definitorii; la acestea
se adaugă, în proporții variabile, leziuni ale vaselor sanguine și ale viscerelor. Tabloul clinic final este
unul extrem de polimorf.
În prezent, sunt descrise mai multe forme de neurofibromatoză, distincte din punct de vedere genetic
și clinic: neurofibromatoza periferică sau tipul 1, cunoscută și sub denumirea de boala von
Recklinghausen, neurofibromatoza centrală sau tipul 2 sau sindromul neurinomului de acustic bilateral
și, a treia formă, schwannomatoza. Cea mai frecventă formă este tipul 1, cu debut precoce, la vârsta de
copil mic sau chiar de sugar. Tipul 2 debutează clinic la adolescent sau adultul tânăr, iar schwannoma-
toza este apanajul vârstei adulte, ceea ce face ca aceste ultime doua forme sa fie rar întâlnite la copil.
Neurofibromatoza periferică (tipul 1, boala von Recklinghausen)

Este una dintre cele mai frecvente boli genetice ale SNC, având transmitere autosomal-dominantă
cu expresivitate variabilă și penetranță virtual completă până la vârsta de 5 ani.
Epidemiologie
Incidența bolii este de 1:2.500-3.000 indivizi, iar dintre aceste cazuri aproximativ 50% sunt
familiale (ereditare). Restul de 50% sunt rezultatul unor mutații sporadice, de novo. Aceste mutații
survin mai ales în cromozomii paterni, iar probabilitatea de mutație de novo crește proporțional cu
vârsta tatălui.
535
Patogenie
Utilizând tehnici de analiză structurală genetică, a fost identificată gena responsabilă pentru NF1.
Aceasta este localizată în regiunea pericentrică a braţului lung al cromozomului 17q11.2. Gena, alcă-
tuită din 49 exoni, are rolul de a codifica o proteină denumită neurofibromina, care conţine un seg-
ment mare de aminoacizi omolog domeniului funcţional al proteinei activatoare a p21ras-GTP-azei.
Această proteină inactivează gena tumorală p21ras prin stimularea activităţii GTP-azei proprii. Astfel,
gena NF1 funcţionează ca o genă supresoare. Studiul histologic al ţesutului neurosarcomatos prelevat
de la pacienţii cu gena NF1 demonstrează că această genă este inactivată în ambii cromozomi, proteina
neurofibromina fiind aproape absentă. Mutaţiile genetice descrise la nivelul cromozomului 17q11.2.
cuprind: deleţii, mutaţii punctiforme, inserţii de stop codoane. Indiferent de tipul mutaţiei care apare,
se înregistrează o inactivare a genei şi, prin analogie cu alte oncogene se pierde gena alelă, ceea ce va
permite mai târziu, în decursul anilor, să se dezvolte formaţiuni tumorale.
Componentele celulare din leziunile caracteristice neurofibromatozei derivă din celulele crestei
neurale, deci boala este o „neurocristopatie” în cadrul căreia ar exista tulburări de migrare şi dife-
renţiere celulară, în principal a lemnoblastelor aflate la originea celulelor Schwann şi a epinervului. S-
a sugerat că un rol patogenic important în geneza maladiei l-ar avea anumiţi factori de creştere şi
anume: factorul de creştere nervoasă şi factorul de creştere glială. În NF1, nivelul seric al factorului de
creştere nervoasă este crescut, dar acţiunea sa serică este normală, în timp ce, în NF2 s-a constatat o
creştere a activităţii serice a acestuia. Factorul de creştere glială este o proteină bazică aflată în
hipofiză şi în nucleul caudat cu rol important mitogen la nivelul celulelor Schwann. Acesta ar juca un
rol important în NF2. Studiile întreprinse au demonstrat nivele crescute ale factorului de creştere glială
în neurinoamele de acustic şi în neurinoamele plexiforme la bolnavii cu NF2.
Alte dezordini care apar şi au semnificaţie patogenică sunt tulburările de sinteză şi secreţie de
melanină şi perturbările în organizarea celulară cu apariţia de colecţii hamartomatoase.
Manifestări clinice. Ordinea cronologică a apariției manifestărilor clinice este următoarea: pete
café au lait, pistrui axilari/inghinali, noduli Lisch, neurofibroame. Leziunile osoase, dacă sunt prezen-
te, apar în cursul primului an de viața, glioamele simptomatice ale căii optice în jurul vârstei de 3 ani,
iar alte tumori si complicații neurologice apar după primul an de viața.
Petele café au lait sunt macule plane, uniform hiperpigmentate, net conturate, cu formă ovalară;
ele apar în primul an de viața, se înmulțesc în perioada copilariei, apoi numărul lor se stabilizează în
timp. Până la 15% dintre indivizii din populația generală au 1-3 pete café au lait. Prezența a 6 sau mai
multe asemenea macule este puternic sugestivă pentru NF1.
Lentiginele (pistruii/efelidele) reprezintă un alt criteriu de diagnostic. Sunt mai mici decât
precedentele, apar mai târziu și au o dispoziție în ciorchine în zonele pliurilor cutanate, respectiv
zonele axilare și inghinale.
Leziunile hiperpigmentare mari se pot suprapune cu un neurofibrom plexiform subiacent. Dacă
pata se întinde până la linia mediană, tumora subiacentă poate interesa măduva.
Nodulii Lisch sunt hamartoame care se dezvoltă la nivelul irisului, fiind reprezentate de
conglomerate de melanocite la acest nivel; nu afectează vederea. Ei sunt extrem de utili in stabilirea
diagnosticului la un copil și în a determina dacă părintele acestuia este afectat. Sunt prezenți la mai
puțin de 10% dintre copiii afectați având vârsta mai mică de 6 ani, dar pot fi regăsiți în peste 90% din
cazurile ajunse la vârsta adultă.
Tumorile sunt atât benigne cat și maligne. Neurofibroamele sunt cele mai frecvente tumori
benigne, iar glioamele de cale optică reprezintă cele mai frecvente neoplasme intracraniene. Riscul
general de malignitate este crescut la pacienții peste 50 ani, la care rata este de 2,5-4 ori mai mare ca în
populația generală.
536
Neurofibroamele periferice sunt tumori benigne ale tecii nervului periferic, fiind alcătuite dintr-un
amestec de celule Schwann nemielinizante, fibroblaști, mastocite. Ca localizare, pot fi cutanate, plexi-
forme si nodulare. Neurofibroamele cutanate sunt tumorete mici, sesile sau pedunculate, fine, moi,
care pot ajunge la câteva mii, mai cu seamă la nivelul trunchiului, odată cu înaintarea în vârstă. Nu se
transformă malign, pot însă reprezenta o problemă cosmetică prin numărul mare. Neurofibroamele
plexiforme pot fi localizate superficial sau profund, putând atinge dimensiuni impresionante. Sunt o
cauză importantă de morbiditate și chiar de mortalitate prin fenomenele compresive. Prin dimensiunile
mari pe care le pot atinge, pot comprima căile respiratorii, măduva spinării și pot suferi transformare
malignă. Compresiunile măduvei spinării se pot solda cu deficite motorii permanente, dacă nu sunt
îndepărtate chirurgical în timp util. Neurofibroamele nodulare sunt leziuni discrete, de consistență
fermă, elastice. Nu invadează țesuturile învecinate, dar pot suferi și ele transformare malignă.
Glioamele căii optice sunt prezente la 15% dintre copiii cu NF1 mai mici de 6 ani. În general nu
afectează vederea, exceptând cele cu dimensiuni foarte mari. Se pot dezvolta oriunde de-a lungul căii
optice. Copiii cu NF1 trebuie atent evaluați pentru pubertate precoce, deoarece aceasta este un
indicator important al existenței unui gliom de cale optică de dimensiuni semnificative.
Alte tumori ale SNC care survin mai frecvent sunt astrocitoamele și glioamele de trunchi cerebral.
Sarcoamele de țesuturi moi sunt tumorile maligne ale tecilor nervilor periferici, rabdomiosar-
coamele, tumorile stromale gastrointestinale.
Alte malignități care se pot întâlni la pacienții cu NF1 sunt leucemia mielomonocitară juvenilă a
copilului si feocromocitomul.
Anomaliile osoase includ pseudoartroza și displazia oaselor lungi, dar și scolioza, osteoporoza,
lacune ale oaselor craniene, displazii orbitale.
Displazia oaselor lungi apare de la vârsta mică, sub forma incurbării anterioare a tibiei, a îngustării
canalului medular și a îngroșării corticalei osului, toate aceste modificări soldându-se cu fracturi pe os
patologic. Pseudoartroza este o falsă articulație care se formează atunci când nu există alinierea
fragmentelor osoase la sediul fracturii unui os lung. Este rezultatul unei vindecări cu defect ca urmare
a leziunilor osoase displazice.
Displaziile oaselor craniului, atât viscerocraniu cât și neurocraniu, pot determina asimetrii cu
deformări faciale severe, ridicând probleme psihologice importante ca urmare a desfigurării pe care o
prezintă unii dintre acești pacienți.
Afectarea viscerală
Neurofibromatoza asociază frecvente manifestări viscerale cu localizări extrem de variate. Sediile
de elecţie sunt tubul digestiv, aparatul cardiovascular şi plămânul.
La nivelul tubului digestiv se constată apariţia de neurofibroame submucoase care se dezvoltă din
plexurile lui Auerbach. Tabloul clinic realizat de neurofibroamele intestinale este variat (masă
abdominală palpabilă asociată cu tulburări de tranzit, dureri abdominale difuze, hemoragie digestivă sau
tablou clinic sugestiv pentru o invaginaţie intestinală). Tranzitul baritat evidenţiază tumorile care au un
aspect polipoid. Leziunile displazice neurofibromatoase determină o dezorganizare a structurii tunicii
musculare intestinale şi antrenează din punct de vedere clinic o constipaţie cronică. Mai rar se constituie
o hiperplazie nervoasă la nivelul limbii, faringelui, esofagului, stomacului, pancreasului sau ficatului.
La nivel cardiac au fost descrise diferite anomalii: cardiomiopatie hipertrofică, tumori cardiace
(neurofibroame plexiforme) sau cardiopatii congenitale (aproximativ 9% din bolnavi prezintă
asocierea maladiei cu coarctaţia de aortă sau stenoza arterei renale). Pacienții cu NF1 pot dezvolta
hipertensiune arterială, esentială sau urmare a leziunilor vasculare.
Când tumorile interesează aparatul respirator ele vor antrena o simptomatologie variată: dispnee
inspiratorie/expiratorie care se agravează progresiv, tuse cronică, stridor, disfonie, disfagie,
insuficienţă respiratorie cronică.
537
Neurofibromatoza se poate asocia cu pubertate precoce, consecinţa unei tumori intracraniene

localizată în regiunea posterioară a hipotalamusului. În cazul afectării hipotalamusului anterior ca
urmare a extinderii unui gliom al chiasmei optice, pacienţii vor prezenta un tablou de caşexie
diencefalică (sindromul lui Russel). Feocromocitomul este neobişnuit, dar poate apărea şi trebuie luat
în discuţie când bolnavul prezentă hipertensiune arterială. Rareori, la copil s-a descris posibilitatea
dezvoltării unor tumori ale glandelor endocrine (cancer tiroidian, carcinom de suprarenală, neoplazii
endocrine multiple).
Anomaliile neurologice
Deficitele cognitive, dificultățile de învățare precum și manifestările din spectrul autist se întâlnesc
cu frecvență crescută la copiii cu NF1. Retardul mental se intâlnește cu o frecvență de 4-8%, nu mult
diferită de cea din populația generală, de 2-3%.
Convulsiile sunt de aproximativ două ori mai frecvente ca în populația generală. Ele pot îmbrăca
orice aspect electro-clinic și pot debuta la orice vârsta. Convulsiile focale trebuie să atragă atenția
asupra posibilității existenței unei tumori intracraniene.
Macrocefalia se întâlnește relativ frecvent la pacienții cu NF1. De cele mai multe ori, aceasta este
consecința creșterii volumului cerebral, determinată de o tulburare de migrare neuronală, respectiv
megalencefalia. Hidrocefalia este rară, urmare a stenozei apeductului Sylvius. Macrocrania nu se
corelează cu deficitul mental sau cu prezenţa convulsiilor şi/sau a anomaliilor EEG.
Cefaleea este un simptom frecvent observat. Ea poate fi expresia clinică a unei tumori, a unui
accident vascular cerebral sau a unui feocromocitom (când are aspect migrenos).
Diagnosticul pozitiv
Se bazează pe prezența aspectelor clinice caracteristice. Copiii cu suspiciune de NF1 trebuie
evaluați de o echipa multidisciplinară care include pediatru, neuropediatru, genetician, oftalmolog etc.
United States National Institute of Health a elaborat în 1987 criteriile de diagnostic pentru NF1.
Aceste criterii au fost actualizate în 1997 și au în vedere tabloul clinic specific pentru NF1. Pentru a
putea afirma diagnosticul de NF1 sunt necesare cel puțin două criterii din următoarele șapte:
1. Șase sau mai multe pete café au lait având un diametru > 5 mm înainte de pubertate și de
> 15 mm după pubertate;
2. Două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom plexiform;
3. Pistrui prezenți în regiunile axilare și inghinale;
4. Gliom al căii optice;
5. Doi sau mai mulți noduli Lisch;
6. O leziune osoasă distinctă, ca displazie sfenoidală sau îngroșare a corticalei osoase a oaselor
lungi, cu sau fără pseudoartroză;
7. O rudă de gradul I diagnosticată cu NF1.
Tratament
Nu există un tratament unic al manifestărilor din NF1, după cum nu există vindecare. Tratamentul
trebuie aplicat de o echipă multidisciplinară, la care se adaugă neurochirurg, ortoped, dermatolog,
chirurg de chirurgie generala, psiholog+ etc. Este necesară monitorizarea anuală pentru complicații:
supravegherea progresiei neurofibroamelor, monitorizarea TA, evaluarea creșterii și dezvoltării,
examen oftalmologic, evaluarea modificărilor scheletale, evaluarea capacității cognitive. Pe măsura
apariției simptomelor, pacientul va fi referit specialității corespunzătoare pentru intervenția terapeutică
adecvată.
Sfatul genetic reprezintă un element esenţial în prevenirea apariţiei de noi cazuri. Dacă părinţii
sunt indemni, riscul de a mai avea un copil cu neurofibromatoză este acelaşi ca în populaţia generală.
Dacă unul dintre părinţi are boala, riscul descendenţilor este de 50%.
538
Prognostic
Prognosticul pe termen lung este afectat de riscul mai mare de transformare malignă a tumorilor
existente sau de riscul de a dezvolta unele malignități de novo. Aceasta face ca speranța de viață a
acestor pacienți să fie mai redusă, comparativ cu populația generală.
Prognosticul vital este influenţat de anumite localizări ale afecţiunii (mai ales cele neurologice) şi
de apariţia malignităţilor. Incidenţa leziunilor maligne diferă în funcţie de vârstă. La copii variază între
3-5%, iar la adulţi între 19-20%. Apariţia neurofibrosarcomului sau a schwannomului malign sau
degenerarea malignă a tumorilor cu diverse localizări (piele, SNC, tub digestiv etc.) ar putea fi
favorizată de o intervenţie chirurgicală sau de practicarea unei biopsii. Apariţia unei tumori Wilms, a
unui rabdomiosarcom, neuroblastom sau a unei leucemii agravează prognosticul.
Prognosticul funcţional depinde de sediul leziunilor, de tipul lor şi de posibilităţile terapeutice.
COMPLEXUL SCLEROZEI TUBEROASE

Scleroza tuberoasă, denumită și complexul sclerozei tuberoase (TSC, Tuberous Sclerosis
Complex) a fost denumită ca atare de către neurologul francez Desirée-Magloire Bourneville în 1880.
Acesta a descris la o pacientă cu istoric de epilepsie de la vârsta de sugar și care a decedat în spitalul
La Salpêtriѐre, observațiile făcute la necropsie: pacienta prezentă tuberi fermi, denși, cu aspect
sclerotic la nivelul circumvoluțiilor cerebrale, identificați de Bourneville ca fiind “sursa” convulsiilor.
Denumirea bolii își are originea în acești tuberi/tuberculi cerebrali, denumiți de la latinescul tuber,
însemnând proeminență, umflătură.
Definiție
TSC este un sindrom neurocutanat cu transmitere genetică autosomal-dominantă, caracterizat prin
dezvoltarea de multiple hamartoame în creier, ochi, tegumente, cord, rinichi, plămân, ficat. Aceste
hamartoame pot fi sau nu simptomatice.
TSC se caracterizează prin dezvoltarea precoce a hamartoamelor şi tumorilor congenitale la
nivelul sistemului nervos, tegumentelor, cordului, rinichilor, globilor oculari, plămânilor. Această
afecţiune este al doilea sindrom neurocutanat ca frecvenţă după neurofibromatoză cu care este frecvent
comparată. Spre deosebire de neurofibromatoză, în scleroza tuberoasă sunt afectate ţesuturile care
provin din toate straturile germinative primare, iar majoritatea leziunilor sunt hamartoame faţă de
neoplasme în neurofibromatoză.
Epidemiologie
Incidența bolii este de 1:5.000-10.000 nou-născuți vii. Datorită expresivităţii clinice foarte variate
a bolii, incidenţa adevărată a sclerozei tuberoase rămâne necunoscută. Astfel, incidenţa de la naştere
este raportată diferit, fiind cuprinsă între 1 caz/5.000 de nou născuţi vii şi 1 caz/la 10.000. Se esti-
mează că boala este prezentă la 1-3% dintre cei care prezintă deficit mental şi/sau epilepsie. Deşi toate
rasele sunt afectate, s-a observat că la rasa neagră boala este rară.
Prevalenţa sclerozei tuberoase a crescut de-a lungul anilor de la 1 caz/150.000 (1956), la
1 caz/14.500 (1996), probabil datorită punerii la punct a tehnicilor neuroimagistice şi anatomo-
patologice, precum şi a recunoaşterii formelor uşoare şi medii de boală. Doar în 14-44 % cazuri se
poate dovedi caracterul familial, restul de 56-86% par să fie mutații genice de novo ale uneia dintre
cele două gene incriminate în producerea bolii.
Patogenie
Genele incriminate sunt TSC1 și TSC2. În cazurile de novo mutațiile de la nivelul TSC2 sunt de 4
ori mai frecvente decât cele de la nivelul TSC1, în timp ce în cazurile familiale prevalența este
aproximativ egală.
Localizarea genei TSC1 este pe Cr9q34, are 50 kb și 23 exoni. Proteina codificată de această genă
este hamartina, care este bine exprimată în țesuturile normale. TSC2 este localizată pe Cr16p13, are
45 kb și 42 exoni, fiind omniprezentă în toate țesuturile adulte normale. Este responsabilă pentru
539
sinteza unei proteine numită tuberina. TSC2 are rol în dezvoltarea normală a creierului. Cele două
proteine, tuberina și hamartina alcătuiesc un complex cu funcție de supresie tumorală, hamartina
având rol de stabilizator al tuberinei, permițând funcția normală a complexului. Absența tuberinei sau
a complexului funcțional tuberină-hamartină duce la scurtarea duratei ciclului de diviziune celulară.
Tabloul clinic în TSC este extrem de variabil ca polimorfism și ca severitate, acestea variind de la
un individ la altul și în cadrul aceleiași familii la indivizii afectați. Distributia semnelor și simptomelor
în funcție de vârsta este prezentată în fig. 1.
Fig. 1. Distribuţia simptomelor şi semnelor clinice din ST în funcţie de vârsta de apariţie
TSC se caracterizează prin tumori benigne în diverse organe, începând cu creierul și tegumentele.
Aproape toți pacienții vor avea una sau mai multe leziuni cutanate caracteristice, majoritatea vor avea
epilepsie și mai mult de jumătate vor dezvolta diverse probleme psihiatrice (TAND: TSC-associated
neuropsychiatric disorders): deficite cognitive, autism, tulburări de comportament, dificultăți psiho-
sociale. Aceste probleme sunt corelate cu existența tuberculilor cerebrali, astrocitoamelor cu celule
gigante, a anomaliilor substanței albe.
Manifestările cutanate
Studiile populaționale au arătat ca între 81 și 95% dintre pacienții cu TSC prezintă cel puțin o
leziune cutanată caracteristică: pete acrome (macule hipopigmentate), angiofibroame la nivelul regiu-
nii malare (inițial denumite adenoame sebacee Pringle), pete shagreen localizate în regiunea inferioara
a trunchiului, placă fibroasă frontală, fibroame unghiale (fig. 2, 3, 4). Maculele acrome (fig. 5)
împreună cu pata fibroasă frontală sunt primele leziuni care apar, chiar de la vârsta de o lună, angio-
fibroamele faciale (hamartoame cutanate) apar mai târziu, chiar la pubertate, iar fibroamele unghiale
posttraumatice, în adolescență sau la vârsta adultă.
Leziunile viscerale sunt variate, fiind dominate de formaţiunile tumorale.
Renal, leziunea tipică este angiomiolipomul, acesta putând să fie unic sau multiplu. Tumora este
alcătuită din ţesut muscular neted, ţesut adipos şi vase sanguine. De obicei, în acest hamartom
predomină un anumit tip de ţesut. Rar poate să apară o polichistoză renală cu o structură particulară.
Peretele chistului este mărginit de un epiteliu hiperplazic, cu mai multe straturi de celule
hipereozinofile. Angiomiolipoamele renale reprezintă cele mai frecvente leziuni renale fiind regăsite la
75% din pacienţii cu scleroză tuberoasă. Clinic, tumorile pot să fie asimptomatice sau pot să producă
dureri lombale, hemoragii şi nefromegalie.
540
Fig. 2. Macule depigmentate (acromice) Fig 3. Angiofibroame faciale simetrice
Fig. 4. Pată „shagreen
La nivel cardiac, leziunea caracteristică este rabdomiomul (fig. 5) cu sediul electiv în septul
interventricular sau în peretele ventriculului stâng. În general tumora este multiplă, cu noduli dise-
minaţi în cei doi ventriculi, predominând la nivelul ventriculului stâng sau infiltrând difuz tot
miocardul. Histologic, rabdomiomul este alcătuit din fibre musculare cu un diametru mare, cu
citoplasmă granulară oxifilă, care prezintă vacuole mari, pline cu glicogen. Incidenţa tumorilor
cardiace la copiii cu scleroză tuberoasă poate atinge 50%. La nou născut, tumora reprezintă o cauză
frecventă de insuficienţă cardiacă, în timp ce la copilul mai mare şi adult ea determină apariţia
tulburărilor de ritm (tahicardie atrială sau ventriculară, bloc atrioventricular complet, extrasistole
joncţionale, fibrilaţie ventriculară, sindrom Wolf-Parkinson-White). La nou născut primele semne de
boală apar la câteva ore de la naştere fiind caracterizate prin tahipnee, tahicardie, cianoză,
hepatomegalie, puls periferic slab. Tabloul clinic de insuficienţă cardiacă congestivă se agravează
progresiv, cel mai frecvent conducând la decesul copilului.
541
Fig. 5. Formațiune tumorală cu diametrul de 14 mm, situate la nivelul zonei de inserție a valvei tricuspide
(din Colecția Spitalului Clinic de Copii „Victor Gomoiu”)
S-au mai descris leziuni pulmonare (boală chistică pulmonară şi limfangioame pulmonare), leziuni
hepatice (angioame hepatice) şi anomalii osoase (osteoscleroză), dar incidenţa acestora este redusă
mai ales în perioada copilăriei.
Leziunile retiniene caracteristice pentru scleroza tuberoasă sunt hamartoamele retiniene sau
hamartoamele nervului optic. Ele se întâlnesc într-un procent de peste 50% din cazuri. Iniţial sunt
transparente şi dificil de observat, dar în timp se calcifică. Localizarea cea mai frecventă a hamar-
toamelor retiniene este în vecinătatea papilei nervului optic, dar uneori pot acoperi macula şi atunci
apare ambliopia. Dezlipirea de retină este un fenomen rar întâlnit, în schimb la acest nivel poate apare
un defect de pigmentare (pete depigmentate, pete acrome retiniene).
Leziunile cerebrale
Leziunile caracteristice sunt reprezentate de tuberculii corticali (fig. 6, 7) Tuberculii sunt alcătuiţi
din zone de ţesut glial, dur, cu aspect de noduli care îmbracă forme variate (rotunzi, policiclici etc.).
Acești noduli sunt localizaţi în orice zonă a emisferelor cerebrale (substanţa albă, substanţa cenuşie
subcorticală, ganglionii bazali) şi au tendinţa de a se proiecta fie la suprafaţa cortexului fie în
ventriculii laterali sau în ventriculul III, atunci când sunt situați subependimar. Sunt alcătuiți dintr-un
amestec de celule gliale cu astrocite si cu celule bizare, multinucleate. Calcificările sunt frecvente la
nivelul nodulilor subependimari (95%) şi, mai rar, la nivelul tuberculilor corticali (10%). Calcificarea
este însoţită de apariţia de leziuni distrofice şi degenerative, fig. 8 și 9.
Din tuberculii corticali se pot dezvolta tumori, tranziţia de la glioză la astrocitom fiind obişnuită.
Tumorile care apar în evoluţia sclerozei tuberoase (ST) sunt localizate cel mai frecvent în pereţii
ventriculilor laterali, în ventriculul III (astrocitomul cu celule gigante) sau pe suprafaţa ganglionilor
bazali. Aceste tumori au tendinţa de a creşte în dimensiuni obturând găurile Monro cu constituirea
secundară a unei hidrocefalii progresive. În plus, tumorile pot să degenereze malign. Nodulii scleroşi
sunt rar localizaţi în cerebel, trunchiul cerebral sau măduva spinării.
542
Fig. 6 și 7. Formațiuni tumorale multiple în teritoriul subcortical frontal drept, temporo-occipital drept, temporal
stâng ce asociază multiplii micronoduli cu localizare subependimară la nivelul ventriculilor laterali bilateral
(Colecția Spitalului Clinc de Copii „Victor Gomoiu”).
Fig. 8. Calcificari intracraniene (Colecția Spitalului Clinc de Copii „Victor Gomoiu”).
Fig. 9. Tomografie computerizată cerebrală: noduli subependimari calcificați care proemină în ventriculii
laterali, tuberculi corticali la nivel frontal și occipital (Colecția Spitalului Clinc de Copii „Victor Gomoiu”).
543
Nodulii subependimari sunt mai mici având un diametru maxim de 12 mm şi sunt cel mai frecvent
localizaţi în zona subependimară, de unde şi denumirea lor. Histologic, aceşti noduli sunt constituiţi
din aceleaşi celule întâlnite şi în tuberculii corticali, totuşi celulele sunt dispuse mai dens astfel încât
nodulul subependimar are un aspect mai apropiat de o tumoră malignă decât îl are tuberculul cortical.
Nodulii au tendinţa de a creşte în dimensiuni iar unii suferă o transformare malignă devenind astroci-
toame cu celule gigante. Nodulii subependimari sunt mai predispuşi la această transformare
comparativ cu tuberculii corticali.
Simptomatologia neurologică secundară acestor leziuni se caracterizează prin convulsii recurente
de cele mai multe ori refractare la terapie, retard mental, tulburări psihice şi tulburări de comporta-
ment. Convulsiile reprezintă cea mai importantă problemă neurologică la copiii cu scleroză tuberoasă,
având o incidenţă cuprinsă între 80-90%. Ele pot apărea frecvent în primul an de viaţă sub formă de
spasme infantile, în timp ce copilul mai mare şi adultul prezintă convulsii tonico-clonice generalizate
sau convulsii parţiale complexe. Asocierea la vârsta de sugar a spasmelor infantile cu petele acrome
este puternic sugestivă pentru TSC.
Evoluţia naturală a epilepsiei la pacienţii cu scleroză tuberoasă se caracterizează prin creşterea
frecvenţei şi duratei crizelor și răspuns slab la tratamentul anticonvulsivant. Crizele convulsive survin
zilnic, uneori în număr extrem de mare, de ordinul zecilor (chiar sutelor, dacă este vorba de spasme
infantile), afectând grav calitatea vieții pacienților și a familiilor lor. La aceasta contribuie și efectele
adverse ale terapiei anticonvulsivante. În prezent, se poate aprecia care va fi evoluţia epilepsiei şi ce
impact va avea asupra calităţii vieţii individului, în funcţie de anumiţi factorii de prognostic. Astfel, se
consideră factori de prognostic nefavorabil debutul convulsiilor înaintea vârstei de 1 an, asocierea mai
multor tipuri de convulsii, apariţia de noi focare epileptogene.
Retardul mental se regăseşte la 45-60% dintre pacienţii cu scleroză tuberoasă, fiind de grade
variate (intelect liminar, retard mental mediu, retard mental sever). Unii copii prezintă o dezvoltare
psihică normală înainte de apariţia convulsiilor, dar după aceea ei progresează lent sau pierd din
achiziţii. Există o relaţie strânsă între debutul crizelor de convulsii la vârstă mică şi retardul mental. Se
apreciază că retardul mental sever şi epilepsia refractară la tratament sunt rezultatele disfuncţiei
cerebrale severe care apare ca urmare a unor leziuni cerebrale difuze (tuberculi corticali, subcorticali).
Tumorile cerebrale şi hidrocefalia reprezintă cele două complicaţii neurochirurgicale specifice
sclerozei tuberoase. Obstrucţia de la nivelul găurii Monro (dintre ventriculul lateral şi ventriculul III)
sau a apeductului Sylvius (dintre ventriculul III şi ventriculul IV) de către un tubercul sau nodul
subependimar sau nodul intraventricular localizat în una din regiunile respective conduce la apariţia
unei hidrocefalii obstructive.
Investigații
Analizele de laborator sunt utile pentru a identifica mutațiile genetice asociate bolii, pentru moni-
torizarea tratamentului anticonvulsivant, pentru identificarea și monitorizarea bolii renale și pulmo-
nare. Diagnosticul ar trebui să fie posibil doar pe date clinice, folosind criteriile de diagnostic. Testele
genetice identifică doar 75-80% dintre mutații, astfel încât un test genetic negativ nu exclude
diagnosticul de scleroză tuberoasă.
Investigațiile cu cel mai mare aport în evaluarea pacientului cu scleroză tuberoasă sunt cele imagis-
tice. Cele mai frecvent folosite investigații imagistice sunt CT sau RMN cerebrale, ecografia renală, eco-
cardiografia. Unele centre specializate efectuează aceste investigații anual, cel puțin până la vârsta adultă.
Investigațiile neuroimagistice sunt indicate pentru identificarea astrocitoamelor subependimare cu
celule gigante înainte ca acestea să determine hidrocefalie obstructivă. Ele identifică și numărul și
extensia tuberculilor corticali, eventual diverse leziuni displazice vasculare. RMN este superioară CT
pentru detectarea tuberculilor corticali, a anomaliilor de migrare neuronală și a leziunilor vasculare.
Ecografia renală pierde teren în favoarea RMN abdominale, ca urmare a nerecunoașterii
angiomiolipoamelor renale și a subestimării dimensiunilor lor.
544
Ecografia cardiacă se efectuează în cadrul evaluării de bază a unui pacient nou diagnosticat sau
suspectat de ST, în vederea identificării rabdomioamelor cardiace. În funcție de localizarea și de
dimensiunile lor, acestea pot avea drept consecințe disfuncții valvulare, obstrucții ale tractului de
evacuare, hipokinezie ventriculară, aritmii.
Nu există indicații pentru efectuarea de rutină a PET sau a SPECT.
Electroencefalograma are rol în evaluarea acelor pacienți cu ST care prezintă epilepsie. Ea este
utilă in special în identificarea unor trasee specifice, cum ar fi în sindromul West (hipsaritmia din
spasmele infantile) sau în sindromul Lennox-Gastaut. Un alt rol important al EEG este acela de a ajuta
la diferențierea între convulsiile propriu-zise și unele evenimente comportamentale nonepileptice.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul sclerozei tuberoase se bazează pe o serie de criterii de diagnostic care au fost
actualizate în 2012, la Conferința de Consens Internațional asupra Complexului Sclerozei Tuberoase .
Aceste criterii sunt următoarele (tabelul 1).
Tabelul 1. Criteriile de diagnostic în Complexul Sclerozei Tuberoase
Criteriul genetic
Identificarea unei mutații patogene a TSC1 sau TSC2 în ADN-ul țesutului normal este suficientă
pentru un diagnostic cert.
Criterii clinice
Criterii majore
1. Pete acrome (macule hipomelanice) ≥ 3, min. 5 mm diametru;
2. Angiofibroame ≥ 3 sau plăci fibroase cefalice;
3. Fibroame unghiale ≥ 2;
4. Pete shagreen;
5. Hamartoame retiniene multiple;
6. Displazii corticale (incluzând tuberculi corticali și linii de migrare radială a
substanței albe);
7. Noduli subependimari;
8. Astrocitom subependimar cu celule gigante;
9. Rabdomiom cardiac;
10. Limfangioleiomiomatoză pulmonară;
11. Angiomiolipoame ≥ 2.
Criterii minore
1. Leziuni cutanate în “confetti”;
2. Cavități ale smalțului dentar;
3. Fibroame în cavitatea bucală;
4. Pete acrome retiniene;
5. Chisturi renale multiple;
6. Hamartoame nonrenale.
Pe baza acestor criterii de diagnostic, se poate afirma un diagnostic cert dacă sunt prezente 2
criterii majore sau un criteriu major cu ≥ 2 criterii minore. Diagnosticul posibil se afirmă în prezența
unui criteriu major sau a ≥ 2 criterii minore.
Tratament. Până nu demult, tratamentul ST era limitat la tratamentul simptomatic al compli-
cațiilor (ex. anticonvulsivante). În toamna anului 2011 în Europa a fost aprobat primul medicament
pentru tratamentul cauzal al semnelor și simptomelor din partea variatelor organe afectate în ST. Este
vorba de Sirolimus (rapamicină), un antibiotic din clasa macrolidelor care suprimă proliferarea
limfocitelor B și T, având de asemenea activitate antineoplazică și antifungică. Indicația acestei
545
substanțe în ST se bazează pe inhibarea protein kinazei TOR și blocarea ciclului celular. Sirolimus
reduce astfel dimensiunile tumorilor, ameliorând funcția renală și pulmonară în ST. Un analog al
rapamicinei, Everolimus, pare să fie eficient în a controla dezvoltarea astrocitoamelor cu celule
gigante, a angiomiolipoamelor, a limfangioleiomiomatozei pulmonare și a manifestărilor cutanate. Un
efect secundar al administrării de Everolimus a fost reducerea frecvenței crizelor epileptice. Efectele
adverse ale acestor imunosupresoare impun administrarea lor doar în centre specializate.
Tratamentul epilepsiei la pacienții cu ST este o provocare pentru pediatru și neuropediatru,
epilepsia din ST fiind în marea majoritate a cazurilor una extrem de dificil de tratat. Alegerea medica-
mentului antiepileptic se bazează, la fel ca în orice epilepsie, pe tipul electroclinic de criză, sindromul
epileptic, afectarea altor organe și sisteme, vârsta pacientului, efectele adverse posibile. Ținând cont de
toate aceste coordonate, antiepilepticul de primă alegere pentru pacienții cu ST și spasme infantile este
vigabatrin. Mai sunt folosite topiramat, lamotrigin, valproat, ACTH. Ultimul este recomandat ca
medicație de linia a II-a în cazul spasmelor infantile din ST. Administrarea pe termen lung a
medicamentelor cu proprietăți sedative, cum ar fi benzodiazepinele și fenobarbitalul ar trebui evitată
având în vedere riscul de agravare a anomaliilor cognitive și comportamentale. Alte anticonvulsivante
ca fenitiona, carbamazepina, oxcarbazepina pot crește frecvența crizelor, în special a spasmelor infan-
tile și în special la vârste mici.
În ceea ce privește excizia neurochirurgicală a focarelor epileptice, astrocitoamele cu celule
gigante reprezintă o indicație clară atunci când determină hidrocefalie sau efect de masă. Majoritatea
autorilor consideră ca îndepărtarea chirurgicală a focarelor epileptice este mai degrabă paliativă decât
curativă. Rapoartele despre rezecții corticale focale, calosotomii, stimularea nervului vag susțin
această idee, cu mențiunea că fiecare caz trebuie analizat individual în privința indicațiilor
neurochirurgicale.
Nu sunt studii referitoare la eficiența dietei cetogene la pacienții cu ST și cu epilepsie.
Angiofibroamele faciale pot beneficia de terapie cu laser cu efecte cosmetice benefice, dar cu
complicații frecvente ca durerea post procedură și rata mare de recurență. Studii recente au arătat că
aplicațiile topice de rapamicină au rezultate favorabile.
Rabdomioamele cardiace pot determina insuficienţă cardiacă ce beneficiază de tratament medica-
mentos cu tonicardiace, diuretice, restricţie de sare. Tumorile intracardiace obstructive necesită
extirparea chirurgicală. Rezultatele postoperatorii sunt bune.
Rabdomioamele cardiace pot produce tulburări de ritm şi de conducere. Aceste aritmii beneficiază
de tratament antiaritmic. Odată cu vârsta evoluţia acestora este spre ameliorare spontană. Datorită
afectării renale, precum şi a tratamentului cu corticosteroizi se recomandă monitorizarea atentă a
tensiunii arteriale. Dacă tensiunea arterială este crescută, se recomandă tratament cu inhibitori ai
enzimei de conversie.
Tratamentul angiomiolipoamelor renale cuprinde un tratament profilactic şi un tratament curativ.
Tratamentul profilactic presupune monitorizarea leziunilor renale mici, asimptomatice din punct de
vedere clinic. În acest sens se recomandată efectuarea cel puţin a unei ecografii abdominale pe an,
pentru a evidenţia precoce orice modificare în dimensiunile tumorii sau o posibilă transformare
neoplazică. Dacă ecografia nu este concludentă pentru un diagnostic cert de carcinom renal este
indicată tomografia computerizată abdominală sau cel mai bine o biopsie renală. Unii autori
recomandă embolizarea profilactică a tumorilor mai mari de 3,5-4 cm pentru a preveni o viitoare
hemoragie.
Tratamentul curativ se adresează leziunilor simptomatice şi transformării neoplazice a
angiomiolipoamelor. Cea mai frecventă complicaţie o reprezintă hemoragia retroperitoneală care poate
să fie masivă şi poate conduce la decesul pacientului într-un interval scurt de timp. Hemoragiile
masive necesită o intervenţie chirurgicală de urgenţă. În cazul unei hemoragii se poate practica
nefrectomia totală, parţială, sau o embolizare selectivă a tumorii. Embolizarea prin cateter opreşte
hemoragia acută, de obicei previne recăderea şi, cel mai important, ajută la prezervarea funcţiei renale.
546
Deoarece la pacienţii cu ST angiomiolipoamele sunt bilaterale, trebuie să se încerce, pe cât posibil,

salvarea unei părţi din parenchimul renal.
Trebuie avut în vedere că angiomiolipoamele pot coexista cu alte leziuni renale cum ar fi chiste
sau carcinom renal. Pentru diagnosticul de certitudine al carcinomului renal se impune biopsia renală,
iar dacă suspici-unea este confirmată se indicată nefrectomia.
Uneori, leziunile chistice de dimensiuni mari pot perturba funcţia renală. În această situaţie se
recomandă rezecţia acestora. Dacă este vorba despre un chist renal solitar se poate practica o puncţie
pentru evacuarea acestuia.
La pacienţii în stadiul de insuficienţă renală cronică sau după nefrectomie este indicat transplantul
renal sau dializa. Transplantul renal practicat la pacienţii cu ST are un prognostic bun.
Sfatul genetic
Este foarte important ca în familiile în care există cazuri de scleroză tuberoasă să se recurgă la
sfatul genetic ştiind că riscul de recurenţă este de 50% dacă unul dintre părinţi este afectat. Există o
mare variabilitate în expresia bolii în cadrul aceleaşi familii. Astfel, un părinte cu o formă aparentă de
boală poate da naştere unui copil sever afectat. În anumite familii există o predispoziţie pentru unele
manifestări. În absenţa unui test genetic disponibil pentru a identifica scleroza tuberoasă, când se
depistează un caz într-o familie, chiar dacă ascendeţii direcţi par indemni, se recomandă investigarea
atentă a acestora pentru a depista dacă boala este moştenită. Părinţii unui copil diagnosticat cu ST au
un risc de 2% de a avea boala.
Speranța de răspuns la tratament în ST a crescut considerabil în ultimii ani. Tratamentul ST a fost
adesea neglijat, pornind de la ideea că acești pacienți au oricum un prognostic extrem de rezervat,
indiferent de terapia administrată. De fapt, scopul tratamentului acestor pacienți ar trebui să fie același
ca al oricăror altora: obținerea unei cât mai bune calități a vieții cu prețul unor complicații, efecte
adverse minime și cu un minimum de medicație.
SINDROMUL STURGE-WEBER (ANGIOMATOZA ENCEFALO-TRIGEMINALĂ)

Sindromul Sturge-Weber (SSW) este un sindrom neurocutanat care se caracterizează prin
asocierea de angiom cutanat cu localizare facială, angiom leptomeningeal situat de aceeași parte cu
leziunea cutanată și afectare oculară ipsilaterală tradusă cel mai frecvent prin glaucom.
Prima mențiune datează din 1860, când Schirmer a descris asocierea de angiom facial cu buftalmie
(glaucom congenital). Mai târziu, William Allen Sturge a recunoscut aceste leziuni ca fiind asociate cu o
simptomatologie neurologică în ceea ce astăzi este cunoscut sub numele de sindrom Sturge-Weber
(SSW). În 1879 el a descris o pacientă de 6 ani 1/2 cu convulsii focale de hemicorp stâng debutate de la
6 luni care s-au generalizat secundar. Pacienta avea o leziune cutanată vasculară pe jumătatea dreaptă a
feței care se întindea până la linia mediană iar la nivelul ochiului drept prezenta buftalmie (acesta era mai
mare), având sclera, retina și coroida afectate de o malformație vasculară. În plus, pacienta mai prezenta
o leziune cutanată vasculară la nivelul ochiului stâng, regiunea frontală și temporală. WA Sturge a fost
cel care a denumit aceste leziuni cutanate “Port-wine stains” (pete de culoarea vinului de Porto) și a
sugerat ca deficitul neurologic era secundar unei leziuni aflate pe suprafața emisferei cerebrale
ipsilaterale, iar nu în parenchimul cerebral. În 1922, Parkes Weber a descris aspectele radiologice,
inclusiv calcificările intracraniene într-un caz cu nev telangiectatic stâng, buftalmie stângă și hemipareză
dreapta, atrăgând atenția asupra unei leziuni aflate pe emisfera cerebrala stângă.
Epidemiologie
SSW apare rar în populație, având o frecvență de 1:20.000-1:50.000. Petele de culoarea vinului de
Porto (Port-wine stains, PWS) sunt cele mai frecvente malformații vasculare, cu o frecvența de
3:1.000 nou-născuti vii și cu o sex ratio de 1:1. Riscul global de SSW asociat cu orice malformație
vasculară cutanată este de 8%. Angioamele faciale care afectează întreaga zonă V1, respectiv teritoriul
oftalmic al nervului trigemen, sunt intens predictive pentru o leziune neurologică și/sau oculară (78%)
547
în timp ce riscul global de SSW la pacienții cu afectare neurologică și/sau oculară în prezența unei
afectări parțiale a teritoriului V1 a fost estimat la 26%. Riscul de SSW crește dacă există topografie
bilaterală a leziunii cutanate, afectarea pleoapei superioare și extensia leziunii cutanate din teritoriul
V1 spre alte zone.
Etiopatogenie
SSW este cunoscut ca un sindrom neurocutanat fără transmitere genetică. Cu toate acestea, o
mutație somatică cauzală care să explice majoritatea cazurilor de ”Port-wine stain” (pws)
nonsindromice și de SSW a fost raportată în 2013. Este vorba de gena GNAQ (guanine nucleotide –
binding protein, Q polypeptide) localizată pe cromozomul 9q21, a cărei mutație a fost identificată în
tegumentele afectate ale indivizilor cu pws nonsindromice dar și în angioamele cutanate și meningeale
ale pacienților cu SSW. Momentul producerii mutației în cursul dezvoltării are impact asupra fenoti-
pului, determinând apariția de pws nonsindromice sau de SSW.
Din punct de vedere al dezvoltării, s-a sugerat că angiomul din SSW clasic rezultă din inca-
pacitatea plexului venos primitiv cefalic de a regresa și de a se maturiza adecvat în primul trimestru de
dezvoltare intrauterină. S-a sugerat că în acest stadiu vecinătatea embriologică a ectodermului destinat
să formeze porțiunea superioară a tegumentului facial cu porțiunea de tub neural care va alcătui zona
parieto-occipitală a creierului ar putea explica asocierea între angiomul cutanat și cel leptomeningeal
în SSW. O mutație somatică implicând aceste țesuturi embriologice furnizează o explicație solidă.
Această ipoteză este susținută de observarea gemenilor monozigoți unde doar unul este afectat.
Tablou clinic
Angiomul facial este constant prezent încă din momentul nașterii (fig. 10). El este localizat
unilateral, afectează pleoapa superioară în totalitate, putându-se extinde către alte zone: frunte, obraz,
scalp, gât etc. Uneori angiomul acoperă un întreg hemicorp. În foarte rare cazuri, poate fi bilateral,
acoperind ambele jumătați ale corpului. Este un angiom de culoare roşie-violacee (ca vinul de Porto),
realizând o „placă” omogenă, cu limite nete, fără interval de piele sănătoasă în cadrul său. La acest
nivel, părţile moi pot fi hipertrofiate.
Fig. 10. Angiom facial la un sugar
Din punct de vedere histologic, această leziune cutanată nu are nici o particularitate; aspectul său
este cel al oricărui angiom plan sau, mai rar, tuberos, fiind o ectazie vasculară cu evoluţie progresivă
mai degrabă decât o leziune proliferativă. Angiomul se întinde la suprafaţa dermului, deşi, la unii
pacienţi poate interesa toate straturile tegumentare. Se apreciază că leziunile cutanate apar în zone
unde s-au pierdut celulele nervoase autonome. Pierderea acestor celule antrenează o reducere a
548
inervaţiei vaselor sanguine, cu apariţia unei inadaptabilităţi secundare a fluxului sangvin la nivelul
dermului şi constituirea secundară a ectaziilor vasculare.
Angiomul leptomeningeal reprezintă componentă neurologică a SSW. Dupa cum arată denumirea,
localizarea nu este în parenchimul cerebral, ci la nivelul meningelor, de aceeași parte cu leziunea
cutanată. Mai precis, angiomul leptomeningeal se află pe meningele de la nivelul regiunii occipitale
sau occipitoparietale. Uneori este afectat și lobul temporal, lobul frontal fiind cruțat. În 15% din
cazuri, angiomul leptomeningeal poate fi situat bilateral, dar în aceste situaţii nu este obligatoriu ca
angiomul facial să fie localizat la fel (Boltshauser şi colab., 1987). Histologic, angiomul este format
dintr-o multitudine de vase sinuoase care comunică cu spaţiile subarahnoidiene şi excepţional pot
ajunge la substanţa cenuşie a cortexului. Aceste vase au un diametru de 140 μm, un perete propriu
format din endoteliu şi un strat subţire de colagen. Cortexul subiacent angiomului prezintă o atrofie
care depăşeşte limitele angiomului, uneori interesând întregul emisfer cerebral. Alteori, se observă
focare de necroză şi focare de heterotopie neuronală. Calcificările corticale se dezvoltă în zonele de
necroză şi în ţesutul cortical care înconjură peretele vaselor sangvine mici. Reducerea cronică a
metabolismului cerebral ca urmare a perturbărilor hemodinamice, determină o hipermielinizare a
emisferului cerebral afectat, precum şi a ganglionilor bazali (status marmoratus).
Se presupune că malformaţia vasculară care apare ar fi determinată de o tulburare precoce care se
produce înaintea separării vascularizaţiei embrionare în cele două sisteme superficial şi profund.
Astfel s-ar putea explica coexistenţa angioamelor facial, leptomeningeal şi coroidian, deoarece vasele
feţei, meningelor şi coroidelor au o origine embrionară comună. Angiomul pial antrenează o hipoxie
corticală responsabilă de apariţia crizelor de convulsii şi de deficitele neurologice focale, în timp ce
deficitul intelectual pare să fie legat de epilepsie. Malformația vasculară de la nivelul meningelor
produce un „fenomen de furt vascular” care determină efecte asupra parenchimului cerebral din
vecinătate: ischemie, hipoxie, tromboze, infarcte, fenomene vasomotorii; convulsiile și accidentele
vasculare recurente agravează ischemia corticală, rezultând calcificări, glioză, atrofie, leziuni care
detemină în final agravarea epilepsiei.
Cele mai frecvente manifestări neurologice sunt reprezentate de convulsii, migrenă, episoade
asemănătoare cu accidentele vasculare (stroke-like), retard mental, tulburări vizuale şi hemipareze.
Aceşti pacienţi prezintă risc crescut pentru hemiatrofie, reducerea vederii, sindrom hiperactivitate/
tulburări de atenţie (ADHD) etc.
Convulsiile apar înaintea vârstei de 1 an (45%), având un vârf de frecvență între 3-6 luni.
Frecvent, debutul este sub formă de stare de rău convulsiv. La debut, crizele au aspect focal,
interesând hemicorpul opus leziunii vasculare. Ele se pot generaliza secundar, pot deveni refractare la
tratament si pot fi urmate de o pareză tranzitorie sau definitivă în 30% din cazuri.
Manifestările oculare
Cele mai frecvente manifestări oculare sunt angiomul coroidian şi glaucomul. Angiomul coroidian
este prezent în 2-30% din cazuri şi este localizat de aceeaşi parte cu angiomul facial şi/sau angiomul
meningeal. Clinic, pacientul acuză o scădere a acuităţii vizuale. Examenul fundului de ochi
evidenţiază o proeminenţă roşie-orange localizată la polul posterior care se atenuează în porţiunea
medie. În general, angiomul coroidian are tendinţa de a se extinde difuz.
Glaucomul se întâlneşte în 30-48% din cazuri, cel mai frecvent fiind congenital. Tabloul clinic
este dominat de apariţia durerii care se localizează ocular sau retroocular, la care se adaugă diminuarea
acuităţii vizuale. În scurt timp apare buftalmia. De regulă, glaucomul este unilateral, localizat de partea
angiomului facial. În forma clasică de sindrom Sturge Weber glaucomul este prezent. Dacă acesta
lipseşte, dar există un angiom coroidian asociat unei angiomatoze encefalotrigeminale, ansamblul este
etichetat drept sindromul lui Jahnke.
Unii pacienţi pot să prezinte şi alte manifestări oculare cum ar fi: angioame conjunctivale sau
episclerale, heterocromie iriană, angioame ale orbitei, vase retiniene dilatate şi torsionate.
549
Investigațiile necesare pentru a evalua un pacient suspectat de SSW sunt următoarele: RMN/CT,
angiografie, EEG, examen oftalmologic, examene psihosomatice. La acestea se adaugă, dacă se
consideră necesare SPECT și PET, examene histopatologice.
Neuroimagistica
Coexistența angiomului leptomeningeal trebuie avută în vedere în prezența oricărui pacient cu
angiom facial de tip “Port-wine stain”. Radiografia de craniu standard poate evidenția calcificările de
la nivelul angiomului leptomeningeal, cu aspect caracteristic și evocator de „șină de cale ferată” sau
„elemente de calorifer”, cu localizare cel mai frecvent în regiunea occipitală sau parietooccipitală.
Aceste calcificări sunt însă un semn tardiv, ele putând apărea chiar și în perioada adolescenței. Din
acest motiv, radiografia de craniu nu este utilă în diagnosticul precoce al malformației vasculare
cerebrale.
Angiografia nu evidențiază angiomul, dar poate demonstra absența venelor corticale superficiale,
absența umplerii sinusurilor durale precum și traiectul anormal, sinuos al venelor.
CT este extrem de utilă în evidențierea calcificărilor la sugari și chiar la nou-născuți cu SSW. Se
mai pot observa atrofia cerebrală, mărirea de volum a plexului coroid ipsilateral, drenajul venos
anormal.
RMN permite recunoașterea anomaliilor, respectiv drenajul venos anormal, captarea anormală a
substanței de contrast la nivel pial, elemente care pot confirma diagnosticul chiar la vârstă foarte mică.
Alte aspecte detectabile la RMN sunt reducerea volumului cerebral, mărirea volumului plexului
coroid.
PET (Positron Emission Tomography) și SPECT (Single Photon Emission Computed
Tomography) evidențiază hipometabolismul din aria angiomului cerebral.
EEG (electroencefalograma) poate evidenția un traseu hipovoltat sau/și anomalii paroxistice în
regiunea corticală corespunzătoare angiomului leptomeningeal.
Diagnosticul pozitiv se susține pe identificarea elementelor caracteristice: istoricul detaliat al
pacientului, prezența angiomul facial, o evaluare clinică atentă și o varietate de investigații.
Diagnosticul poate fi extrem de evident la un sugar cu angiom facial de tip “Port-wine stain”,
glaucom, semne de afectare cerebrală si aspecte neuroimagistice concordante cu un diagnostic de
SSW. Acest diagnostic devine mult mai dificil la un pacient cu angiom facial, însă fără manifestări
neurologice.
Diagnosticul diferențial trebuie să excludă alte afecțiuni cu semne și simptome asemănătoare.
Dintre acestea, pe primul loc se află sindomul Klippel-Trénaunay, caracterizat prin nevi vasculari cu
localizare cutanată, hipertrofie a unui membru su a unui hemicorp, limfangiomatoză și/sau varicozități.
În unele cazuri se asociază convulsii, hemihipertrofie facială, calcificări intracraniene. În prezent s-a
mai descris o asociere între hemangioamele faciale mari şi anomaliile de fosă posterioară (sindrom
Dandy-Walker, chist arahnoidian, hipoplazie cerebeloasă etc.).
Tratamentul
Tratamentul vizează în principal corectarea manifestărilor cutanate, oculare şi neuropsihice.
Angiomul facial antrenează un prejudiciu estetic. Tratamentul recomandat în prezent este
fotocoagularea cu laser. Această terapie trebuie începută cât mai devreme posibil, fiind necesare
multiple ședințe de laserterapie.
Majoritatea oftalmologilor consideră că principalul tratament al glaucomului indicat la pacienții cu
SSW este cel chirurgical, medicatia de scădere a tensiunii intraoculare fiind utilă ca adjuvant
terapeutic. Rezultatele pe termen lung sunt dezamagitoare, fiind asociate cu o rată crescută de eșec
comparativ cu aceeași procedură folosită in glaucomul congenital.
Tratamentul anticonvulsivant este recomandat de la prima criză de convulsii, acesta fiind adaptat
în funcţie de caracterul manifestărilor clinice. Marea majoritate a pacienţilor va dezvolta crize parţiale
550
complexe în primii 3 ani de viaţă. În această circumstanţă terapia anticonvulsivantă de primă intenţie
este reprezentată de anticonvulsivantele cunoscute ca eficiente în convulsiile focale: carbamazepină,
oxcarbazepină, acid valproic, topiramat, fenobarbital. Dieta cetogenă varianta modificată (MAD,
modified Atkins diet) a fost raportata ca eficace, chiar și centrele chirurgicale raportând controlul
crizelor în 1/3-1/2 dintre cazurile cu SSW și convulsii. Cazurile de convulsii refractare la tratamentul
anticonvulsivant devin candidate la tratament neurochirurgical. Se poate recurge la rezecție corticală
focală, hemisferectomie, calosotomie, stimularea nervului vag. Intervenția chirurgicală precoce se
recomandă în mod specific în cazurile de SSW în scopul de a ameliora prognosticul, de a preveni
crizele refractare, întârzierea în dezvoltarea neuropsihică, hemipareza. Alegerea procedurii
neurochirurgicale și a momentului intervenției se face pentru fiecare caz în parte. Rapoartele centrelor
neurochirurgicale arată că hemisferectomia are rezultate mai bune decât rezecția corticală focală în
ceea ce privește crizele reziduale și dezvoltarea intelectuală. Deci intervenția chirurgicală nu agravează
convulsiile şi nici deficitul intelectual, dar poate agrava hemiplegia existentă sau, prin hemoragiile
postoperatorii, poate să determine o hemiplegie.
Accidentele vasculare episodice (stroke-like episodes) pot să apară frecvent în evoluţia sindro-
mului Sturge-Weber fiind caracterizate clinic prin tulbutări tranzitorii de vedere sau/şi hipotonie. În
aceste circumstanţe se recomandă iniţierea unei profilaxii cu doze reduse de aspirină (3-5 mg/kg/zi).
Utilizarea dozelor mici de aspirină pe termen lung este sigură şi în acelaşi timp, eficientă, neexistând
pericolul apariţiei sindromului Reye.
Migrena reprezintă o manifestare clinică frecventă în SSW. În prezent pentru această simpto-
matologie se recomandă la vârste mici o terapie analgezică (Ibuprofen). În cazul copiilor mai mari sau
la adolescenţi se pare că epilepsia este cea care determină apariţia cefaleei şi/sau cefaleea poate să
preceadă debutul unei crize de convulsii sau un episod de stroke. Când simptomatologia migrenoasă
este frecventă se recomandă introducerea unei terapii profilactice cu valproat de sodiu, sau ca
alternativă carbamazepină asociată cu beta-blocanţi sau blocanţi ai canalelor de calciu.
Evoluţie, prognostic
Sindromul Sturge-Weber tinde să evolueze progresiv şi, în absenţa unei îngrijiri adecvate mulţi
pacienţi se deteriorează din punct de vedere neuropsihic.
Pentru a se putea aprecia mai corect evoluţia bolii au fost stabilite mai multe criterii de gravitate.
Acestea sunt: angiom facial bilateral, anumite caracteristici ale epilepsiei (apariţia de crize de con-
vulsii şi/sau anomalii EEG înaintea vârstei de 1 an), gravitatea epilepsiei (crize recurente, de lungă
durată, refractare la tratament), apariţia deficitului motor înaintea vârstei de 2 ani.
Formele grave evoluează sever înaintea vârstei de 2 ani. Ele se manifestă prin crize de convulsii
recurente, rebele la tratament, deficit intelectual care se agravează progresiv şi deficite motorii. Aceşti
bolnavi decedează cu ocazia unei stări de rău convulsiv sau în contextul unei infecţii intercurente.
Formele medii se manifestă printr-o epilepsie controlată de tratamentul anticonvulsivant şi
printr-un deficit intelectual discret.
În formele benigne, crizele de convulsii sunt rare, fără deficit motor sau intelectual. Formele medii
sau benigne par să fie la fel de frecvente ca formele grave. Indiferent de forma de evoluţie, prog-
nosticul vizual este marcat de complicaţii redutabile (degenerescenţă chistică a maculei, decolare de
retină, hemoragie a vitrosului).
Excepţional, în evoluţie poate să apară o hemoragie meningeală; hematuria sau hemoragiile
digestive traduc prezenţa de angioame viscerale asociate.
Chiar dacă rămân încă multe întrebări fără răspuns, înțelegerea curenta a mecanismului intim de
producere a anomaliilor din SSW are implicații terapeutice și farmacologice ferme, susținând folosirea
aspirinei, tratamentul viguros al episoadelor stroke-like și al convulsiilor, precum și luarea în
considerare a intervenției neurochirurgicale în cazurile refractare la medicație, cu scopul de a preveni
deficitele neurologice și de a optimiza funcțiile cognitive și calitatea vieții.
551
1. Aicardi J. Diseases of the Nervous System in Childhood. 2nd ed. London: Mac Keith Press. 1998.
2. Alkonyi B, Chugani HT, Karia S, Behen ME, Juhász C. Clinical outcomes in bilateral Sturge-Weber
syndrome. Pediatr Neurol. 2011 Jun. 44(6):443-9
3. Bodensteiner, John B, Sturge Weber Syndrome, UpToDate, 2016
4. Darrigo LG Jr, Geller M, Bonalumi Filho A, et al. Prevalence of plexiform neurofibroma in children and
adolescents with type I neurofibromatosis. J Pediatr (Rio J). 2007 Nov-Dec. 83(6):571-3.
5. Everolimus Reduces Kidney Tumors in Tuberous Sclerosis Complex. Medscape Medical News. Jan 11,
2013.
6. Franz David Neal, Tuberous sclerosis, Medscape.com, 2015
7. Goodman M, Lamm SH, Engel A, et al. Cortical tuber count: a biomarker indicating neurologic severity of
tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 1997 Feb. 12(2):85-90
8. Gutmann DH, Aylsworth A, Carey JC, et al. The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of
neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA. 1997. 278:51-7
9. Hsieh David T, Rohena Luis O, Neurofibromatosis type 1, Medscape.com, 2016
10. Korf Bruce R, Neurofibromatosis type 1(NF1): Pathogenesis, clinical features, and diagnosis,
UpToDate.com, 2016
11. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference.
Arch Neurol. 1988 May. 45(5):575-8
12. Northrup H, Krueger DA. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the
2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013 Oct.
49(4):243-54.
13. Owens James, Bodensteiner John B, Tuberous sclerosis complex: Genetics, clinical features, and diagnosis,
UpToDate.com, 2016
14. Plesca Doina Anca, Dragomir Dimitrie, Teleanu Raluca: Curs de neurologie pediatrica, prima editie, Editura
BREN, 2005
15. Popescu Valeriu, Neurologie pediatrica, ed. Teora, 2001
16. Roach ES, Bodensteiner JB. Neurologic manifestations of Sturge-Weber Syndrome. Sturge-Weber
Syndrome. Mt Freedom, New Jersey: Sturge Weber Foundation; 1999. 27-38.
17. Roach ES. Neurocutaneous syndromes. Pediatr Clin North Am. 1992 Aug. 39(4):591-620
18. Takeoka Masanori, Sturge Weber Syndrome, Medscape.com, 2015
552
Capitolul 15.
URGENȚE ÎN PEDIATRIE
PARTICULARITĂȚI DE ABORDARE DIAGNOSTICĂ ȘI TERAPEUTICĂ
ÎN INTOXICAȚIILE ACUTE LA COPIL
Alexandru-Ioan Ulmeanu, Gabriela Leșanu
RESUSCITAREA LA COPIL
Mihai Craiu
PARTICULARITĂȚI DE ABORDARE DIAGNOSTICĂ ȘI TERAPEUTICĂ ÎN

INTOXICAȚIILE ACUTE LA COPIL
Alexandru-Ioan Ulmeanu, Gabriela Leșanu
Introducere
Intoxicația acută poate fi definită ca absorbția unei cantități anormale și potențial periculoase
pentru starea de sănătate, dintr-un produs biologic, chimic sau farmaceutic, fiind excluse efectele
secundare și reacțiile adverse ale medicamentelor precum și reacțiile alergice.
Intoxicaţiile acute la copil reprezintă o problemă importantă de sănătate publică pe întreg globul.
Copilul reacționează diferit comparativ cu adultul în cadrul intoxicațiilor acute, există numeroase
aspecte specifice vârstei pediatrice pornind de la modalitatea de producere (intoxicații accidentale sau
voluntare) substanțele implicate precum și abordarea diagnostică și terapeutică. (1)
Epidemiologie
În Europa intoxicațiile acute la copil reprezintă a treia cauză de moarte accidentală iar în fiecare an
3.000 de copii mor din cauza intoxicaţiilor. În acelaşi timp, intoxicaţiile acute reprezintă una din
cauzele principale de spitalizare şi de prezentare la unitățile de primiri urgenţe; în fiecare an milioane
de apeluri sunt înregistrate de către centrele antitoxice de pe continent. Majoritatea intoxicaţiilor la
copil sunt accidentale, au loc sub vârsta de cinci ani şi se petrec la domiciliu. (2)
Toxicele cel mai frecvent implicate sunt reprezentate de medicamente, produse de uz casnic
(detergenţi, înălbitori, dezinfectante, cosmetice) urmate de pesticide și plante otrăvitoare, iar în
anumite ţări se înregistrează mai frecvent intoxicaţii acute cu monoxid de carbon, hidrocarburi,
etilenglicol și alcool etilic. (1, 2)
În România, epidemiologia intoxicațiilor a fost evaluată într-un un studiu multicentric realizat în
colaborare cu centrele antitoxice din București, Iaşi, Cluj şi Timişoara. Astfel, datele prezentate au arătat
ca într-o perioadă de 5 ani s-au înregistrat un număr de 6.099 de intoxicaţii în toate cele 4 centre
antitoxice, acestea având următoarea distribuţie: 2604 cazuri în Bucureşti, 930 în Cluj, 1857 în Iaşi şi
608 în Timişoara. Dintre acestea, 58% au fost intoxicaţii acute accidentale, 85% la copii cu vârsta sub 4
ani, 95% din ele fiind produse în mediul familial. Intoxicaţiile accidentale survin cel mai frecvent înainte
de masă sau după reîntoarcerea copiilor la domiciliu, sexul cel mai afectat fiind cel masculin. (3)
În România, etiologia intoxicaţiilor acute accidentale este dominată de medicamente, ciuperci,
produse menajere la care se adaugă pentru copiii din mediul rural pesticidele carbaminice de tip
Furadan, iar în ultimii ani se înregistrează numeroase cazuri de intoxicaţii acute grave cu monoxid de
carbon. (1, 3)
Majoritatea intoxicaţiilor acute accidentale ale copilului ar putea fi abordate la domiciliu, sau în
locul în care s-a petrecut incidentul cu ajutorul specialistului toxicolog de la centrul antitoxic. Studiile
demonstrează că pentru majoritatea copiilor sub 6 ani şi între 6-12 ani, nu este nevoie de tratament
într-o unitate spitalicească, în contrast cu adolescenţii din grupa de vârsta 13-18 ani care necesită mai
frecvent internare și tratament de specialitate. Totodată, s-a constatat că la grupa de vârstă 0-6 ani, deşi
intoxicaţiile sunt cele mai frecvente, decesele sunt rare. Raportările OMS arată că România este situată
pe locul 4 in Europa ca număr de decese datorate intoxicaţiilor acute la copil, ceea ce demonstrează că
deşi trebuie luate măsuri comune pentru prevenirea și abordarea intoxicaţiilor acute, acestea trebuie
particularizate pentru fiecare ţară şi sistem de sănătate în parte. (1, 4, 5)
Vârsta și sexul copilului reprezintă factori de risc importanţi pentru apariţia intoxicaţiilor acute,
însă, pe lângă aceştia, se mai adaugă factori ce ţin de dezvoltarea copilului, precum și factorii de
mediu Astfel, frecvenţa mare a intoxicaţiilor acute la grupa de vârsta 1-5 ani este explicată prin:
554
Capitolul 15. Urgențe în pediatrie
- după vârsta de 1 an copii încep să meargă, încep să deschidă dulapurile şi să examineze

conţinutul acestora, ajung mai uşor în zone noi, care până atunci erau inaccesibile;
- introducerea în cavitatea bucală a obiectelor noi pe care le examinează;
- copilul devine mai îndemânatic începe să deşurubeze cu uşurinţă capacele flacoanelor de
medicamente sau altor recipiente;
- neglijenţa părinţilor în păstrarea și folosirea substanţelor toxice (recipiente de mâncare, sucuri)
(1, 4, 6).
Al doilea grup de vârsta cu frecvenţă crescută a intoxicaţiilor este cel al adolescenţilor, nevoia de
independenţă a acestora, presiunea grupului, îi face să experimenteze mai frecvent droguri sau
substanţe de abuz. Adolescentele sunt mai expuse la gesturi suicidare sau tentative de suicid, pe fondul
unor tulburări psihice complexe sau într-o criză de personalitate. (1, 5, 6)
Diagnosticul clinic și de laborator
Întotdeauna trebuie să luăm în considerare o intoxicație acută în situațiile în care există o
simptomatologie brusc instalată, de obicei în plină stare de sănătate și la care nu se poate identifica o
cauză evidentă. Pot fi considerate manifestări clinice care sugerează o intoxicație:
• Coma brusc instalată
• Tulburări de mers și echilibru
• Alterare bruscă a stării generale
• Convulsii
• Tulburări cardiace, digestive sau renale inexplicabile (șoc, aritmie, insuficiență respiratorie
renală sau hepatică), (1, 7).
Anamneza
Dacă intoxicația este cunoscută sau suspectată de părinți sau apropiați se face un interogatoriu
precis care să cuprindă:
• natura toxicului, cantitatea ingerată, luând în considerarea întotdeauna cantitatea maximă care
ar fi putut fi absorbită (cuantificarea „înghiţiturilor”: 5-10 ml la copil şi 10-15 ml la adolescent)
• ora intoxicației și a ultimei mese;
• intervalul de timp în care au apărut primele simptome;
• vârsta și greutatea copilului;
• antecedente neurologice și cardiovasculare;
• tratamentul simptomatic deja efectuat la domiciliu;
• antecedentele personale patologice ale copilului, (1, 7).
Trebuie să obținem o listă cu toate substanţele toxice existente în casă, recipiente în care se aflau
substanțe toxice, medicamente, substanţe de uz casnic sau plante, informaţii ţintite referitoare la
mediu, circumstanţele ce au precedat expunerea, elementele neobişnuite, ocupaţia celor din casă,
prezenţa unor note suicidare. Datele obţinute de la adolescenţi nu sunt de încredere, aceştia de multe
ori sunt implicaţi în intoxicaţii acute cu alcool etilic, substanţe de abuz sau intoxicaţia este urmarea
unei tentative de suicid.
Este foarte important să se afle cu exactitate momentul ingestiei şi doza maximă de substanţă
toxică disponibilă. În faţa unui copil intoxicat pornim întotdeauna de la premiza că întreaga cantitate
de toxic care lipseşte a fost ingerată. (1, 6, 7, 8)
Examenul clinic
Examenul clinic este foarte important și trebuie efectuat rapid și atent, concentrat în special asupra
funcțiilor vitale, de foarte multe ori, acesta sugerând natura intoxicației. Multe substanţe toxice incri-
minate în etiologia intoxicaţiilor acute la copil pot fi recunoscute prin tablouri clinice caracteristice,
care pot fi reunite în cadrul unor sindroame toxice sau toxidroame. Intoxicaţiile cu mai multe substanţe
555
toxice - intoxicaţiile plurimedicamentoase sau mixte - pot să inducă un tablou clinic complex și greu
de separat în toxidroame. (1, 5)
În cadrul examenului obiectiv se vor nota rapid greutatea și temperatura corporeală, frecvența respi-
ratorie și cardiacă, se va evalua starea de conștiență, aspectul pupilei și prezența tulburărilor de ritm
respirator și cardiac. Se asigură obligatoriu: poziție laterală de securitate, permeabilitatea căilor aeriene,
monitorizare cardiorespiratorie continuă și monitorizarea stării de conștiență. Trebuie să fie cuantificate
semnele de gravitate: coma, șocul, tulburările de ritm cardiac, depresia respiratorie.(1, 5, 6, 9).
Principalele toxidroame
Toxidromul colinergic (anticolinesterazic)
Toxidromul colinergic se instalează prin acumularea acetilcolinei la nivelul sinapselor și
stimularea excesivă a receptorilor muscarinici și nicotinici. Semnele clinice vor fi concentrate în
special la nivelul glandelor salivare și sudoripare, aparat digestiv, cardiovascular, renal și sistem
nervos central. Acesta poate fi întâlnit în intoxicațiile acute cu organofosforice, carbamaţi, insecticide
de tip piretroid, ciuperci care conțin muscarină.
Semnele și simptomele pot fi grupate în funcție de stimularea predominantă a unui tip de receptor:
• Muscarinic: salivaţie excesivă, diaforeză, mioză, lăcrimare, hipersecreție bronșică, wheezing,
dureri abdominale, vărsături, diaree, bradicardie, hipotensiune, incontinenţă urinară;
• Nicotinic: fasciculaţii musculare, crampe, slăbiciune musculară, paralizii, tulburări respire-
torii, cianoza, insuficienţa cardiacă, tahicardie, hipertensiune, midriază;
• Central: anxietate, convulsii, comă, reflexe abolite, depresie respiratorie/circulatorie (1, 5, 6,
9, 10).
Toxidromul anticolinergic
Principalul mecanism de acțiune este blocarea acțiunii acetilcolinei la nivelul receptorilor musca-
rinici și nicotinici. Toxindromul anticolinergic poate fi determinat de: alcaloizi de belladona, atropina,
scopolamina, antidepresive triciclice, fenotiazine, butirofenonice, antihistaminice, antiparkinsoniene,
carbamazepina, miorelaxante, antispasmodice, plante (datura stramonium, atropa belladona).
Principalele semne și simptome sunt generate de efectul parasimpatolitic:
• Tegumente și mucoase : hipertermie, mucoase si tegumente uscate, rash scarlatiniform;
• Aparat digestiv: disfagie, sete, distensie abdominală – diminuarea peristaltismului;
• Aparat cardio-respirator: tahicardie, hipertensiune, insuficienţă respiratorie;
• Aparatul urinar: retenție urinară;
• Semne SNC: midriază, vedere tulbure, letargie, confuzie, delir, halucinaţii, ataxie, colaps, di-
sartrie, tremurături, agitaţie, comă, convulsii, diverse manifestări extrapiramidale (1, 5, 9, 10).
Toxidromul opioid
Toxidromul opioid este rezultatul interacțiunii substanței toxice cu receptorii opiozi de la nivelul
sistemului nervos central și periferic și la nivelul tractului gastro-intestinal. El poate fi întâlnit în
cadrul intoxicațiilor cu: morfinice naturale (morfina, heroina, codeina) sau de sinteza, clonidina.
Semnele clinice sunt: mioză, bradipnee, bradicardie, hipotensiune arterială, tulburări de constienţa.
Depresia respiratorie, împreună cu diminuarea reflexului de înghițire, poate favoriza apariția
pneumoniei de aspirație. (1, 5, 9, 10)
Toxidromul adrenergic
Sistemul adrenergic poate fi activat prin următoarele mecanisme:
• Acțiunea substanței toxice asupra receptorilor adrenergici alfa și beta;
• Eliberarea indirectă a catecolaminelor;
• Împiedicarea recaptării catecolaminelor la nivelul fantei sinaptice;
• Inhibarea metabolizării catecolaminelor.
556
Toxidromul adrenergic poate fi întâlnit în intoxicațiile cu:

• Medicație antiasmatică: salbutamol, teofilină, albuterol;
• Droguri: cocaina, amfetamine, LSD;
• Inhibitori ai monoaminoxidazei;
• Hormoni tiroidieni;
• Decongestionante nazale;
• Efedrină și pseudoefedrină.
Semnele și simptomele întâlnite sunt: tremurături, agitaţie, comă, halucinații, midriază, convulsii, pal-
pitaţii, tahicardie, hipo sau hipertensiune arterială, tulburări de ritm, diaforeză, hipertermie (1, 5, 9, 10).
Toxidromul sedativ-hipnotic
Acest toxidrom apare prin stimularea activității acidului gamma-amino butiric principalul inhibitor
al transmiterii neuronale centrale, efectul principal fiind depresia SNC.
Substanțele care pot produce mai frecvent acest sindrom sunt: benzodiazepinele, barbituricele,
cloralhidrat, propofol, zolpidem, etanol.
Tabloul clinic constă în alterarea stării de conștiență cu examen obiectiv în limite relativ normale,
însă în intoxicațiile severe se poate asocia bradicardie, hipotensiune, bradipnee. Depresia respiratorie
severă poate apărea în cazul asocierii etanolului cu medicamente sedativ hipnotice în tentativele de
suicid și parasuicid ale adolescenților (1, 5, 9, 10).
Toxidromul extrapiramidal
Acest toxidrom apare în special prin antagonizarea receptorilor dopaminergici D2 de la nivelul
sistemului nervos. Poate fi întâlnit în intoxicațiile cu: clorpromazina, haloperidol, prometazina,
tioridazina, metoclopramida
Clinic toxidromul extrapiramidal se caracterizează prin: disfonie, disfagie, crize oculogire,
rigiditate, tremor, torticolis, opistotonus, trismus, laterocolis (1, 5, 9, 10).
Examene paraclinice
Evaluarea paraclinică confirmă diagnosticul stabilit după efectuarea anamnezei şi a examenului
clinic. De foarte multe ori deciziile terapeutice se bazează pe determinarea cantitativă a nivelurilor de
substanţe toxice sau medicamente din sânge sau urină. Investigaţiile paraclinice într-o intoxicaţie
gravă nu implică numai determinări toxicologice ci, trebuie să evalueze și consecinţele acţiunii
toxicului asupra organismului deoarece tratamentul de bază într-o intoxicaţie este cel suportiv cu
corectarea dezechilibrelor acido-bazice și hidroelectrolitice (1, 6).
Primul obiectiv este reprezentat de identificarea toxicului mai ales într-o intoxicaţie cu substanţă
necunoscuta si apoi de apreciere a gravității intoxicaţiei prin dozarea nivelului seric. Vor fi solicitate
familiei sau apropiaților eventualele probe ce pot fi folosite pentru diagnostic etiologic : medicamente
și soluţiile toxice aflate în mediul casnic.
Examenele paraclinice necesare pot fi sistematizate astfel:
1. examene paraclinice generale;
2. examene pentru diagnosticul toxicologic, necesare identificării toxicului mai ales în
intoxicaţiile cu toxic necunoscut și probe pentru determinarea cantitativă a toxicelor.
Examene paraclinice generale
Probele paraclinice generale evaluează efectele acțiunii toxicului asupra organismului și sunt de
mare utilitate în evidențierea urgențelor vitale precum și pentru ghidarea corespunzătoare a
tratamentului suportiv.
Cele mai utilizate examene de laborator sunt:
• hemograma;
• determinarea echilibrului acido-bazic (EAB) și a presiunii parțiale a gazelor sanguine - prin
metoda ASTRUP (ex: intoxicația cu antidepresive triciclice);
557
• ionograma sanguină : sodiu, potasiu, calciu si clor;

• osmolaritatea plasmatică; (ex: intoxicația cu alcooli);
• glicemia;
• măsurarea nivelului de carboxihemoglobină (HbCO);
• măsurarea nivelului de methemoglobină (MetHb);
• determinarea enzimelor hepatice AST și ALT;
• ureea şi creatinine;
• nivelul creatinkinazei;
• activitatea colinesterazelor plasmatice;
• coagulograma, fibrinogenul și produșii de degradare ai fibrinei;
• sumarul de urină (1, 5, 6, 8).
Radiografia toracica de faţă și profil este utilă în special pentru diagnosticul pneumoniilor
chimice din intoxicaţiile cu petrolifere (ex: benzină, motorină, diluanți) (1, 8).
Radiografia abdominală simplă (pe gol) este utilă în vizualizarea toxicelor în ambalaje radio-
opace, metale grele sau tablete radio-opace (ex: intoxicația cu fier) (1, 8).
Electrocardiograma este utilă în special în intoxicațiile cu toxice cardiotrope ex: antidepresoare
triciclice și digitalice. Monitorizarea EKG va nota semne electrice de gravitate mare: tulburări de ritm
sau de conducere, ischemie miocardică. Vor fi analizate complexele QRS şi intervalul QT (ex:
antidepresive triciclice) (1)(8)
Endoscopia eso-gastro-duodenală este utilă pentru aprecierea gravităţii leziunilor în primele 24
ore în ingestia de acizi tari sau baze tari (ex: sodă caustică).
Probele pentru diagnosticul toxicologic sunt necesare identificării toxicului mai ales în
intoxicaţiile cu toxic necunoscut.
Pentru determinarea toxicelor se folosesc tehnici moderne de tipul cromatografie lichidă de înaltă
performanță, cromatografie în fază gazoasă, spectrofotometrie de masă, dar şi metode imunologice.
Identificările pot să fie de tip calitativ prin tehnici de colorimetrie sau spectrofotometrie şi sunt
deosebit de utile în diagnosticul de urgență. (1)(6)
Prin dozarea serică a substanţelor toxice se poate confirma diagnosticul de intoxicaţie și se poate
aprecia gravitatea intoxicaţiei. Repetarea determinărilor nivelelor serice permite cuantificarea
eliminării toxicului (1, 6).
Dozarea toxicului poate fi făcută și în urină astfel, putând fi apreciat nivelul de excreţie al acestui
produs. În urină pot fi monitorizate și semne indirecte ale prezenţei toxicului (ex. cristale de oxalat de
calciu in intoxicația cu etilenglicol). În practică sunt foarte utile determinările nivelurilor de: carbo-
xihemoglobină, etilenglicol, fier, plumb, etanol, paracetamol, salicilați, teofilină și digitală. (1)(6) (8)
Tratament
Tratamentul pacientului intoxicat depinde de natura toxicului, de momentul prezentării, timpul
scurs de la intoxicație, aspectul clinic și potențialul sever al intoxicației.
După stabilizarea pacientului se realizează decontaminarea, se începe tratamentul cu antidot și
tratamentul suportiv și se inițiază manevrele de accelerare a eliminării toxicului unde este cazul.
Decontaminarea
Poarta de intrare impune atitudinea terapeutică inițială astfel:
• poarta de intrare cutanată sau oculară: spălături abundente cu apă calduță sau apă distilată;
• poarta de intrare rectală: clisma evacuatorie;
• intoxicație prin inhalație: scoaterea victimei din mediul contaminat și asigurarea unei
suplimentări de oxygen;
• intoxicație pe cale orală: spălatura gastrică, administrare de cărbune activat, irigație intestinală
continuă. Eficiența acestor măsuri este maximă în prima oră după ingestie. Provocarea de
558
vărsaturi și administrarea siropului de ipeca au fost abandonate ca metode terapeutice. La

domiciliu se recomandă administrarea de cărbune activat (1, 5, 8, 10).
Spălătura gastrică
Se realizează prin introducerea unei sonde orogastrice urmată de instilarea și aspirarea secvențiala
și repetitivă a unor mici volume de lichid având drept scop eliminarea fragmentelor de tablete sau alte
toxine din stomac. Deși este practicată de peste 200 de ani, studiile clinice arată ca beneficiul acestei
metode este redus iar rata de apariție a complicațiilor este mare.
Indicații:
- pacienți care au ingerat o doză potențial toxică dintr-o anumită substanță;
- numai în primele 60 minute de la ingestie;
- numai sub intubație oro-traheală la pacienții comatoși.
Contraindicații
• ingestia de substanțe corozive - risc mare de perforație, toxicitate sistemică redusă;
• ingestia de hidrocarburi, petrolifere, ingestia produse spumante (detergenți, săpun) - risc mare
de aspirație;
• pacienți cu risc crescut de hemoragie sau perforație digestivă - intervenții chirurgicale recente,
coagulopatii, malformații de tract digestive;
• pacient neintubat, cu pierderea reflexelor de protecție a căilor aeriene superioare (comă, convulsii).
Complicații posibile: pneumonie de aspirație, laringospasm, perforație esofagiană sau gastrică,
dezechilibre hidro-electrolitice, hipoxie, aritmie (1, 5, 8, 10).
Administrarea de cărbune activat
Cărbunele activat este o pulbere adsorbantă realizată prin piroliză de material organic și care poate
adsorbi compuși toxici la câteva minute după contactul cu aceștia. Mecanismul de acțiune este
complex, el realizează adsorbția substanțelor aflate în stare dizolvată și nedisociată cu care vine în
contact în tubul digestiv, dar efectele benefice apar și printr-un mecanism suplimentar de exsorbție
endocapilară - difuzia compusului din sânge în lumenul intestinal.
Se poate administra, la sfîrșitul spălaturii gastrice pe sonda oro-gastrică sau în locul spălăturii
gastrice per os sau pe sonda nazogastrică. Beneficiul administrării de cărbune activat este maxim în
prima ora de la ingestie, însă administrarea poate avea efecte benefice și după o oră. Se va administra
însă numai în cazul intoxicațiilor cu substanțe ce sunt adsorbite de cărbunele activat.
Contraindicații:
• reflexele de protecție ale căilor aeriene superioare sunt abolite (convulsii, comă);
• ingestia de caustic;
• riscul de aspirație (ingestia de hidrocarburi);
• nu se administrează înainte, concomitent sau după administrarea unui antidot oral.
Substanțele greu adsorbabile de cărbune activat sunt: metalele grele (ex: plumb, mercur, fier etc),
ioni anorganici (ex: litiu), substanțe corozive, acid boric, hidrocarburi, alcooli.
Dintre intoxicațiile în care cărbunele activat poate avea beneficii importante enumerăm: acid
acetilsalicilic, paracetamol, barbiturice, antidepresive triciclice, teofilina, fenitoin, glutetimid. Doza
este de 0,5 g-1 g/kg, până la o doză maximă de 50 g.
Complicațiile administrării de cărbune activat sunt rare, putem însă întâlni: meteorism abdominal,
greață, vărsături, constipație și diaree, foarte rar aspirație (1, 5, 8, 10).
Accelerarea eliminării toxicului se poate realiza prin:
• Administrarea repetatată de cărbune activat
• Administrarea de purgative osmotice
• Irigația intestinală continuă
• Diureza alcalină
• Epurarea extrarenală.
559
Administrarea repetată de cărbune activat

În anumite condiții pacienții pot beneficia de administrarea repetată de cărbune activat. Beneficiul
este obținut prin trei mecanisme: întreruperea recirculării enterohepatice, facilitarea difuziei trans-
luminale din sânge în lumenul intestinal, reducerea absorbției preparatelor cu eliberare lentă. Acest tip
de decontaminare poate fi extrem de util în intoxicațiile acute cu preparate de tip: carbamazepină,
fenobarbital, teofilina, amitriptilină, salicilați. În practică se administrează cărbune activat în doză de
1 g/kg la 4-6 ore până când starea clinică a pacientului se ameliorează sau concentrațiile serice ale
substanței se normalizează (1, 5, 8, 10).
Administrarea de purgative osmotice
Purgativele osmotice folosite în toxicologie sunt: zaharidice (sorbitol, manitol) și saline (citrat de
Mg, sulfat de Na si sulfat de Mg). Aceste substanțe osmotic active vor atrage apa în lumenul intestinal
și vor accelera eliminarea toxicului din tubul digestiv. În prezent, se recomandă administrarea lor în
doză unică împreună cu administrarea cărbunelui activat de obicei la sfârșitul spălăturii gastrice. Se
preferă administrarea de manitol sau sorbitol. (1, 5, 8, 10)
Irigația intestinală continuă
Irigația intestinală continuă poate reduce absorbția de produse toxice ingerate accelerând tranzitul
de-a lungul tubului digestiv. Se administrează o cantitate mare de soluție de polietilenglicol, în ritm
rapid până la obținerea de scaune lichidiene.
Indicații:
• Substanțe neadsorbite de cărbune activat (Fe, Pb, Li);
• Ingestia unui număr foarte mare de comprimate sau ingestia de capsule cu eliberare lentă;
• Eliminarea pachetelor de droguri (1, 5, 8, 10).
Alte mijloace de epurare
Eliminarea hepatică poate beneficia de mijloace de epurare de tip dializă: MARS (Ex: în
intoxicația cu paracetamol și ciuperci de tip Amanita).
Alcalinizarea urinii se poate utiliza în intoxicațiile cu salicilați, carbamați, fenotiazine sau barbiturice.
Hemodializa sau hemoperfuzia pe coloană de cărbune activat are indicație majoră în următoarele
intoxicații: etilenglicol, metanol, salicilați, metale grele (1, 5,8, 10).
Tratamentul cu antidoturi
Tratamentul cu antidoturi se face de obicei in departamentul de toxicologie. Deși această terapie
este specifică și foarte utilă, intoxicațiile care beneficiază de antidot sunt foarte puține sub 5%.
Exemple antidoturi: (1)(5)(8)(10)
Intoxicație Antidot
Etilenglicol, Metanol Etanol (soluție sterilă 10-20%, 1 g/kg), fomepizol
Methemoglobinemie toxică (intoxicația cu nitriți) Albastru de metil
Opioide Naloxona (0,03 mg/kg i.v)
Paracetamol N-acetilcisteină (150 mg/kg doză de încărcare, apoi
50 mg/kg repetat la 4 ore)
Organofosforice, Carbamate Atropina (0,01 mg/kg)
Fier Deferioxamina (50 mg/kg)
Plumb Dimercaprol
Digoxin Anticorpi anti digitală (80 mg i.v pentru 1 g Digitală)
Isoniazidă Piridoxina (1g vitamina B6 pentru 1 g de HIN)
Antidepresive triciclice Bicarbonat de sodiu (8,4% 1 mEq/kg)
Monoxid de carbon Oxigen
560
Intoxicația cu etanol
Manifestările clinice apar rapid după ingestie: inițial euforie, agitație neuro-psihică, vărsături și
incoordonare motorie urmate de hipotonie, letargie, comă, depresie respiratorie. La copii mici pro-
blema principală în intoxicația cu etanol este reprezentată de hipoglicemie (uneori convulsii
hipoglicemice). Aceasta poate apărea în primele 6 ore de la ingestie. Se asociază hipotermie, tulburări
hidroelectrolitice și acido-bazice.
Dacă glicemia este sub 50 mg/dl se recomandă administrarea de glucoză 10% în doză de 2 ml/kg cu
urmărirea nivelurilor serice de glucoză. Una din complicațiile de temut ale intoxicației etanolice este
depresia respiratorie la care se poate asocia aspirația vomei cu apariția pneumoniei de aspirație. (1, 11)
Intoxicația cu monoxid de carbon
Simptomatologia se instalează rapid, de obicei în cazul expunerii la concentrații mari, însă
simptomele se pot instala insidios în cazul intoxicațiilor mai puțin severe. Simptomele inițiale sunt
nespecifice și includ: amețeală, iritabilitate, cefalee, greață, vărsături, ulterior apare slăbiciune
musculară, comă, convulsii. În caz de expunere la concentrații mari poate apărea hipotensiune, aritmii
cardiace, infarct miocardic, edem pulmonar și deces. Măsurarea nivelului de carboxihemoglobină este
esențială pentru stabilirea diagnosticului și evaluarea severității intoxicației.
Tratamentul constă în scoaterea rapidă a intoxicatului din mediu, administrarea de oxigen pe
mască 4-6 l/min, reechilibrare hidro-electrolitică și acido-bazică. Oxigenoterapia hiperbară se
efectuează numai în departamente specializate și în caz de intoxicații foarte severe sau în cazul
gravidelor intoxicate cu CO (1, 12, 13).
Intoxicația cu produse petrolifere
Intoxicația cu produse petrolifere poate cauza iritație chimică gastrică și ulterior pneumonie
chimică. În caz de ingestie a substanței pot apărea vărsături, disfagie, în caz de aspirație apare tuse și
dispnee și ulterior se constată prezența semnelor pneumoniei de aspirație. Simptomele aspirației pot
apărea în primele 30 minute dar uneori se constată abia după 6 ore. Radiografia pulmonară se va
efectua după 6 ore de la ingestie. În cazul ingestiilor masive pot apărea semnele depresiei SNC:
amețeli, letargie și comă.
Tratamentul este în principal suportiv. În etapa prespital nu vor fi provocate vărsături și nu se va
administra lapte (favorizează absorbția). Se contraindică spălătura gastrică și administrarea de cărbune
activat (1, 14).
Intoxicația cu antidepresive triciclice
Simptomele iniţiale ale intoxicatiei cu antidepresive triciclice apar rapid, în general în primele 4
ore de la ingestie. Sunt datorate efectelor anticolinergice şi includ: hipertermie, agitaţie, confuzie,
halucinaţii, midriază, gură uscată, retenţie de urină. În formele severe tabloul clinic este dominat de
semnele cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune, aritmii; se pot asocia coma şi convulsiile. EKG ul
evidenţiază lărgirea complexului QRS şi alungirea intervalului QT. Decesul survine de obicei în urma
şocului cardiogen. Simptomatologia severă reprezentantă de aritmii maligne sau convulsii apare de
obicei în primele 6 ore. (1)(10)(15)
Decontaminarea este foarte importantă, administrarea de cărbune activat este eficientă în primele
ore de la ingestie. Obiectivul principal al tratamentului este de a menţine pH-ul între 7,50 şi 7,55 prin
administrarea bicarbonatului de sodiu, în rest tratamentul este suportiv. Aritmiile se tratează iniţial cu
bicarbonat de sodiu; dacă nu există răspuns se vor folosi medicamentele antiaritmice (1, 10, 15).
Intoxicația cu inhibitori de colinesterază
Intoxicaţia cu organofosforice este o intoxicaţie gravă ce poate evolua rapid către deces în lipsa
intervenţiei terapeutice. Simptomatologia este de obicei severă, se instalează rapid şi îmbracă formă
sindromului colinergic descris anterior. Organul cel mai frecvent afectat este plămânul prin: obstrucţia
căilor aeriene datorată hiperesecreției, edem pulmonar şi depresie respiratorie centrală cu
561
hipoventilaţie. Severitatea intoxicației şi răspunsul terapeutic sunt cuantificate prin monitorizarea

pseudocolinesterazei serice. (1, 10, 16, 17)
Stabilizarea căilor aeriene şi suportul ventilator sunt esenţiale pentru tratamentul intoxicației.
Antidotul fiziologic este atropina ce trebuie administrată repetat până la apariţia semnelor de
atropinizare sugerate de: dispariţia ralurilor pulmonare şi uscarea secrețiilor din căile aeriene. Anti-
doturile de tip obidoxima şi pralidoxima sunt eficiente în anumite cazuri de intoxicaţie cu
organofosforice și se administrează împreună cu atropina. (1, 10, 16, 17)
Intoxicaţia cu paracetamol
Manifestările clinice iniţiale care apar în primele 24 ore sunt de obicei gastrointestinale: greaţă,
vărsături, anorexie. După primele 24 ore simptomele digestive se ameliorează şi se instalează
hepatocitoliza; poate apărea durere în hipocondrul drept şi încep să apară semnele insuficienţei
hepatice. În următoarele 72 ore funcţia hepatică se deteriorează progresiv, se poate instala insuficiență
renală acută. Faza a 3 a, între 72 şi 96 de ore de la ingestie, este dominată de semnele insuficienţei
hepatice cu icter, tulburări de coagulare, hipoglicemie, acidoză metabolică. Se poate instala encefalo-
patia hepatică şi pot apărea complicaţii cardiace. Dacă nu survine decesul în faza a 3 a, de obicei, între
4 zile şi 2 săptămâni de la ingestie, apare rezoluţia completă a simptomelor şi revenirea funcţiei
hepatice şi renale (1, 10, 18).
Tratamentul trebuie instituit rapid şi începe cu realizarea decontaminării prin administrarea de
cărbune activat. Este considerată doză toxică la copil ingestia unei cantități mai mari de 150 mg/kg.
În funcţie de concentraţia serică de paracetamol se decide începerea tratamentului cu antidot cu
N-acetilcisteina. Tratamentul se administrează de obicei intravenos. Toxicitatea severă şi decesul sunt
rar întâlnite dacă se începe tratamentul cu antidot în primele 8 ore de la ingestie, (1, 10, 18).
Intoxicația cu ciuperci
Ciupercile cu perioadă lungă de incubație peste 6 ore produc intoxicații grave cu apariția după o
perioadă de latență de 1-3 zile a unei hepatite toxice severe cu insuficiență hepatică acută. Cel mai
frecvent este implicată Amanita Phalloides. Manifestările clinice apar dupa o perioadă de latența de 6
ore și sunt reprezentate de: dureri abdominale, vărsături, diaree severă, sindrom de deshidratare acută
severă. Afectarea hepatică apare între 3-5 zile și se complică cu insuficiență hepatică severă cu
encefalopatie, insuficiență renală și deces. Tratamentul constă în administrarea repetată de cărbune
activat, reechilibrare hidroelectrolitică și acido-bazică și tratament antitoxinic cu Penicilina G sau
Silimarină. Studii recente propun utilizarea în practică a N-acetilcisteinei, aceasta previne scăderea
nivelurilor de glutation la nivelul ficatului astfel, prevenind apariția leziunilor hepatocelulare. În
intoxicațiile severe poate fi nevoie de epurare extrarenală prin hemodializă sau hemofiltrare continuă
și transplant hepatic, (1, 10).
Prevenție
O proporție importantă din intoxicațiile acute ale copilului ar putea fi prevenite prin măsuri simple
ce pot fi luate de părinți la domiciliu.
Academia Americană de Pediatrie lansează câteva recomandări, pe care părinții și pediatrii ar
trebui să le cunoască și să le aplice:
• Păstrați medicamentele, produsele de curățat și detergenții, diluanții, vopselele și pesticidele în
ambalajul original în dulapuri închise unde copilul nu are acces;
• Păstrați medicamentele în recipiente cu capac special de protecție, aruncați medicamentele pe
care nu le folosiți;
• Medicamentul nu trebuie comparat cu o bomboană în fața copilului
• Verificați de fiecare dată eticheta înainte de administrare; pentru siropuri și soluții folosiți
recipientul special, nu folosiți lingurița de bucătarie;
• Nu depozitați substanțe toxice în recipiente ce au conținut mâncare;
562
• Atenție la sobe și centrale verificați detectoarele de fum și monoxid de carbon;

• Nu lăsați la îndemâna copiilor dispozitive ce conțin baterii;
• Dacă folosiți o țigară electronică depozitați rezervele cu nicotină departe de accesul copilului,
ingestia sau contactul cu acestea pot fi fatale (19).
1. Ulmeanu C, Nitescu V, Ulmeanu A, Intoxicațiile acute la copil și adolescent, Ed Tridona, Oltenița 2015
2. Dinesh S, Elizabeth T. http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/Life-stages/child-and-
adolescent-health/publications/2008/european-report-on-child-injury-prevention.
3. Ulmeanu C, Nițescu V, Bizo A, Gafencu M, Iordache C, Jităreanu C. Epidemiologia intoxicaţilor la
copil- studiu multicentric pe 5 ani. Congresul Naţional de Pediatrie; 2011; Bucureşti.
4. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR. Annual Report of the American Association of Poison
Control Centers National Poison Data System (NPDS). 27th Annual Report. Clin Toxicol (Phila).
2010;(48): p. 979.
5. Larissa I Velez, J Greene Shepherd, , Collin S Goto, Approach to the child with occult toxic exposure,
Uptodate 2016
6. Ulmeanu A. Nefropatiile toxice în intoxicațiile acute la copil și adolescent: protocoale de diagnostic și
tratament Lucrare de doctorat. Bucureşti: UMF "Carol Davila", Facultatea de Medicină; București,
2013
7. Nichols D, Patricia C, Richard W. Roger's Textbook of Pediatric Intensive Care. 4th ed. Nichols D,
editor. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008
8. Flomenbaum N, Goldfrank L. The General aproach to medical toxicology. Flomenbaum N, Goldfrank
L. Goldfrank's Manual of Toxicologic Emergencies.: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2008. p. 17-87
9. Osterhoudt K, Ewald M, Shannon M, Fred H. Toxicologic Emergencies. Fleisher GR, Ludwig S,
editors. Textbook of Pediatric Emergency Medicine. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2010. p. 1172-1222.
10. Ulmeanu C, Orașeanu D. Intoxicaţii acute la copil. Ciofu E, Ciofu C. Pediatria Tratat.: Editura
Medicală; 2001. p. 1565-1596
11. Vogel C, Caraccio T, Mofenson H, Hart S. Alcohol intoxication in young children. Clinical Toxicology
1995; 33 (1): 25-33.
12. Tomaszewski C. Carbon monoxide. Ford MD, Delaney KA, Ling LJ, Erickson T, Clinical toxicology.
Philadelphia (PA): WB Saunders Company; 2001. p. 657-67
13. Emerson G. The dilemma of managing carbon monoxide poisoning. Emerg Med Austral 2004 Apr; 16
(2): 101-2.
14. Lewander WJ, Aleguas A. Petroleum distillates and plant hydrocarbons. Haddad and Winchester's
Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th, Shannon MW, Borron SW, Burns MJ.
(Eds), Saunders Elsevier, Philadelphia 2007.
15. Woolf A, Erdman AR, Nelson L, Caravati E, et al Tricyclic antidepressant poisoning: an evidence-
based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2007; 45 (3): 203-33.
16. Eddleston M, Roberts D, Buckley N. Management of severe organophosphorus pesticide poisoning.
Crit Care 2002; 6:259.
17. Eddleston M, Dawson A, Karalliedde L, et al Early management after self-poisoning with an
organophosphorus or carbamate pesticide - a treatment protocol for junior doctors. Crit Care 2004 Dec;
8 (6): R391-7.
18. Chiew AL, Fountain JS, Graudins A, Isbister GK, Reith D, Buckley NA. Summary statement: new
guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Med J Aust
2015 Sep 7; 203 (5): 215-8.
19. https://www.aap.org/en-us/about-the-aap/aap-press-room/news-features-and-safety-tips/Pages/Poison-
Prevention-and-Treatment-Tips
563
RESUSCITAREA LA COPIL
Mihai Craiu
75-80% dintre situațiile amenințătoare de viață, care ar putea produce imediat decesul, se petrec în
afara spitalului conform American Heart Association (1). Stopul cardiac apărut în mod neașteptat este,
din păcate, una din situațiile relativ frecvent întâlnite în zilele noastre, la pacienți din ce în ce mai
tineri, din cauza modificărilor semnificative în modul și stilul de viață al omului modern, care este
sedentar și supraponderal. Peste 300.000 de stopuri cardiace se petrec anual în SUA, câte un astfel de
incident la 90 secunde (2) și aproximativ 700.000/an în UE (3).
De aceea, cunoașterea și aplicarea unor proceduri elementare de resuscitare ar putea face diferența
între supraviețuire și deces, în primele minute, imediat după întreruperea funcțiilor vitale. Cheia succe-
sului în manevrele de resuscitare este inițierea lor promptă, chiar la locul în care a avut loc incidentul.
Întârzierea inițierii unei resuscitări eficace (bazată pe masaj cardiac extern și defibrilare precoce) ime-
diat după instalarea stopului cardiac scade șansa de supraviețuire. Pentru fiecare minut de întârziere a
defibrilării se reduc șansele de supraviețuire cu 10% la pacienții al căror stop cardiac este produs de
fibrilație ventriculară (4).
Inițierea rapidă a manevrelor de resuscitare de către un observator aflat în apropiere, în primele zeci
de secunde după incident (în primele 1-2 minute) duce la supraviețuirea a circa 60% dintre persoanele
care fac stop cardio-respirator în afara spitalului. Fără o intervenție precoce, rata de supraviețuire a
pacienților care fac stop CR în afara spitalului este 6-7%, chiar și la victimele de vârstă pediatrică, fără
comorbidități semnificative (5). Oricine poate fi învățat să aplice măsuri de resuscitare, chiar și copiii.
Aceștia pot fi instruiți, cu bune rezultate, în cadrul unor programe destinate școlilor (6,7).
Primele cursuri structurate de resuscitare au fost inițiate în SUA în 1963, când AHA a recunoscut
oficial programul de resuscitare pentru adulți. Atunci, Safar a integrat controlul căii aeriene, respirația
gură-la-gură, masajul cardiac extern și defibrilarea într-un protocol unic (8). Douăzeci de ani mai
târziu este inițiat programul de resuscitare pentru copii, PALS (Pediatric Advanced Life Support) tot
sub egida AHA (9). În Europa au fost elaborate protocoale de resuscitare la copil din 1994, sub egida
ERC (European Resuscitation Council) (10).
Fig. 1. Lanțul Supraviețuirii cu cele patru verigi: acces rapid, resuscitare cardio-pulmonară rapidă,
defibrilare rapidă, post resuscitare rapidă.
Inițierea rapidă a manevrelor de resuscitare este o necesitate obiectivă, deoarece situațiile amenință-
toare de viață nu sunt rare. Manevrele sunt structurate sub forma unui ansamblu de manevre care poartă
numele de „lanțul supraviețuirii” (Chain of Survival). Acesta constă în cele 4 verigi (vezi fig. 1.): acces
564
rapid către serviciile specializate de resuscitare (apelarea urgentă a numărului 112 în România), inițierea
rapidă a manevrelor de masaj cardiac și respirație artificială, defibrilarea cât mai rapidă și accesul prompt
la manevre de suport vital avansat (post resuscitarea = administrarea medicației specifice). Analiza
retrospectivă a rolului fiecăreia din aceste verigi la creșterea șanselor de supraviețuire arată cifre
semnificative mai ales pentru primele trei. Odds-ratio pentru supraviețuire după stop în afara spitalului,
atribuibil primelor trei verigi ale lanțului supraviețuirii sunt 4.4, 3.7 și respectiv 3.4 (11).
Evaluarea și triajul urgențelor pediatrice
Este o realitate faptul că „un copil NU este un adult în miniatură”, motiv pentru care nu putem
aplica, prin extrapolare din medicina adultului, diverse strategii folosite în cursul evaluării și inițierii
tratamentului la un copil ce are o urgență majoră.
În fața oricărei urgențe majore trebuie să fie parcurși o serie de pași:
1. triajul (folosind PAT (Pediatric Assessment Triangle = Triunghiul Evaluării la Copil)),
2. evaluarea primară (evaluarea funcțiilor vitale în ordinea ABC (Airway-Breathing-Circulation
= Cale Aeriană-Respirație-Circulație));
3. evaluarea secundară (evaluarea suplimentară cu atenție pe temperatură și examen neurologic
sumar, evaluarea focalizată în traumă și completarea istoricului episodului acut);
4. evaluarea terțiară (precizarea diagnosticului de etapă) și
5. reevaluarea periodică.
Triajul se face la copil folosind PAT. Acesta cuprinde trei componente, în ordinea ABC: aspectul
general (A - Appearance), efortul respirator (B - work of Breathing) și circulația periferică (C -
Circulation to skin = aspectul circulației la nivelul tegumentelor). Aspectul general poate fi anormal
dacă sunt modificate oricare dintre cele cinci componente ale sale. Un aspect general anormal este un
semnal de mare gravitate și indică nevoia unei intervenții rapide. Cele 5 componente ale aspectului
general care trebuie să fie evaluate în cursul PAT pot fi reținute cu ajutorul formulei mnemotehnice
TICLS:
1. T - tonus muscular anormal (hipotonie sau spasticitate)
2. I - interacțiune (copilul trebuie să fie evaluat prin prisma interacțiunii cu anturajul și familia în
limitele existente anterior bolii actuale; un sugar mic este mai puțin „interactiv” și doarme mai
mult, un copil hipoacuzic sau unul cu deficit cognitiv poate avea interacțiune redusă sau
anormală. Trebuie să fie întrebată familia dacă li se pare că în prezent copilul lor se comportă
în mod neobișnuit).
3. C - consolabilitate (un sugar aflat în stare de disconfort plânge și se agită. Dar, în situația unor
suferințe minore, copilul poate fi liniștit cu ajutorul unor manevre blânde, cum ar fi legănatul
sau mângâierea. Deseori vocea liniștită sau cântecele sunt utilizate de părinți pentru a liniști un
copil aflat în suferință. Ineficacitatea acestor manevre uzuale identifică situația unui copil
inconsolabil. De maximă gravitate este cazul unui plâns cu timbru înalt, fără modulații ale
vocii, extrem de intens = țipăt encefalitic sau țipăt de suferință cerebrală).
4. L - privire (Look) (toți copiii interacționează cu anturajul și își exprimă emoțiile prin mimică.
Absența oricăror mișcări oculare sau a mimicii, în situația copiilor cu ochii deschiși (aspect de
„privire opacă”, sau de „nimeni acasă”) evocă alterarea semnificativă a senzoriului).
5. S - voce (Speech) (vocea unui copil poate fi evaluată de părinți ca fiind anormală (disfonie,
afonie) sau însoțită de zgomote supraadăugate: stridor, wheezing etc).
După evaluarea Aspectului general se trece rapid la evaluarea efortului respirator (B - breathing).
Copilul va fi evaluat folosind cea mai confortabilă poziție pe care dorește să o adopte, fără a fi luat din
brațele părinților. Excepție de la această regulă o fac acei copii care nu au semne vitale în cursul
evaluării aspectului general. Se evaluează apoi prin inspecție (fără a pune mâna sau stetoscopul)
prezența elementelor de respirație dificilă, așa-numitul SFR (sindrom funcțional respirator) sau detresă
(respiratory distress) - acestea sunt detaliate la capitolul de boli respiratorii:
565
• Mișcări de piston ale capului;

• Bătăi de aripioare nazale;
• Balans toraco-abdominal;
• Tiraj subcostal, intercostal, suprasternal sau supraclavicular;
• Posturi particulare asociate dificultăților respiratorii: ortopnee, „tripoding” (în bronhospasm
sever; apare folosirea brațelor ca suport posterior, în poziția de stat în șezut), poziție de „adul-
mecare” (în epiglotită, asemănătoare unui ogar ce ridică capul pentru a adulmeca prada) etc.
Ultimul element al triajului PAT este evaluarea circulației către piele/extremități (C - circulation to
skin). Sunt evaluate sumar temperatura și aspectul tegumentelor - paloare, marmorare, cianoză,
extremități reci etc. În această etapă a triajului NU se vor efectua nici un fel de măsurători: alura
ventriculară, valoare TA, puls-oximetrie, înregistrare EKG etc.
În etapa PAT un copil poate avea o boala gravă dacă are aspect general anormal. Este identificat
un posibil mecanism patogenic dacă sunt prezente anomalii ale B sau C (oxigenare tisulară anormală
respectiv elemente de șoc/hipoperfuzie periferică). Un pacient care are anomalii la toate cele 3 niveluri
(ABC) reprezintă o mare urgență și ar putea să aibă nevoie de resuscitare. În fața unui astfel de caz se
face imediat evaluarea primară în ordinea ABC (Airway-Breathing-Circulation = Cale Aeriană-
Respirație-Circulație).
Basic Life Support - asistența vitală de bază (vezi

fig. 2). Algoritmul BLS la copil)
În fața unei victime aflată în afara mediului spitalicesc
este imperios necesară activarea lanțului supraviețuirii
(vezi fig. 1). Prima măsură va consta în apelarea la
serviciul de urgențe 112 sau pur și simplu vom striga după
ajutor. Excepție de la această regulă o constituie scenariul
improbabil în care sunt de față doar două persoane, vic-
tima și salvatorul. În fața unei victime aflată într-un loc
izolat este necesară inițierea manevrelor de resuscitare pe
durată de minimum un minut, apoi vom striga după ajutor,
căutând și alte persoane în zonă.
Fig. 2. Algoritmul BLS pediatric după reglementările ERC 2015

(12).
566
Acronimul unei resuscitări reușite este S.A.F.E. Aceste inițiale vin de la:
S - Shout for help (Strigă după ajutor)
A - Approach with care (Apropie-te cu grijă)
F - Free from danger (Să fie toată lumea în afara pericolului)
E - Evaluate (Evaluează în ordine A-B-C).
Prima manevră în fața unei potențiale victime este să evaluăm starea de conștiență. Pentru aceasta
ne aplecăm în imediata apropiere a persoanei respective și o apelăm cu voce tare: „Te simți bine? Ești
ok?” Întrebarea trebuie să fie scurtă și cu o voce fermă. Nu vom pierde vremea apelând în mod repetat
o persoană neresponsivă. Pasul următor constă în stimulare tactilă (mângâiat pe frunte sau pe obraz,
strâns de umăr etc) sau chiar dureroasă (strâns ferm de umăr - la adolescent și adult, sau apăsare în plin
stern cu indexul flectat - la sugar și copil). În fața unui pacient neresponsiv trebuie să strigăm după
ajutor (dacă nu am făcut-o deja!), deoarece este posibil să fie necesare manevre de resuscitare. Pentru
toate procedurile asociate protocolului de resuscitare, copilul trebuie să fie întors cu fața în sus și
plasat pe un plan dur (12). Nu vor fi făcute manevre de resuscitare în pat, pe saltea, în scoica de
transport pentru sugari, în scaunul de mașină etc. Copilul va fi plasat cu blândețe pe un plan rigid care
poate să permită compresii toracice eficace.
Următoarea manevră este deschiderea căii aeriene cu ajutorul manevrei „head-tilt, chin lift” (capul
extins, ridicarea mandibulei), manevra ilustrată în fig. 3.
Fig. 3. Manevra de deschidere a căii aeriene la sugar,

prin extensie a capului până în poziție neutră.
Se plasează mâna pe frunte și se produce o extensie a capului, până când se atinge o poziție neutră;
nu se va realiza, ca în resuscitarea adultului, hiperextensia capului, ci se va opri această manevră în
momentul în care planul orizontal ce trece prin nas și buze este oarecum paralel cu planul sternului. Cu
ajutorul indexului și mediusului va fi ușor ridicată mandibula, pentru a preveni obstrucția căii aeriene,
prin glosoptoză. Dacă există orice suspiciune de leziune a coloanei cervicale se va evita extensia
capului și se va tenta deschiderea căii aeriene cu ajutorul manevrei „jaw thrust” (tracțiunea
mandibulei) (12). În aceste cazuri particulare cu traumatisme ale extremității cefalice ar fi bine să se
imobilizeze coloana, cu un dispozitiv de tip colier cervical, adaptat dimensiunilor victimei.
Pentru a putea menține această poziție neutră pe toată durata resuscitării este necesar să introdu-
cem un sul rulat sub umerii victimei și să îndepărtăm orice alt suport pentru cap (perna etc) ca în fig. 4.
Fig. 4. Poziția neutră a căii aeriene menținută cu

ajutorul unui sul rulat sub umeri.
567
Apoi se evaluează prezența sau absența respirației eficace cu ajutorul unei succesiuni rapide de
manevre: aplecare asupra victimei aducând urechea la aproximativ 10 cm de gura victimei. Capul sal-
vatorului va fi rotat lateral cu privirea orientată către toracele victimei. În această poziție așteptăm cel
mult 10 secunde pentru a asculta zgomotele respiratorii, pentru a simți curentul de aer generat de expir
și pentru a vedea mișcări normale ale cutiei toracice, sincrone cu zgomotul respirației (manevra
„LOOK, LISTEN & FEEL” - „vezi, auzi și simți”) (vezi figurile 5 a și b - Evaluarea Respirației la
victima inconștientă).
Fig. 5 a. Salvatorul simte cu obrazul curentul de aer și Fig. 5 b. Salvatorul privește mișcările toracice
ascultă zgomotul respirator. sincrone cu zgomotul respirației.
Dacă sunt prezente toate cele 3 menționate, atunci victima are respirație eficace, dacă nu sunt pre-
zente toate cele trei concomitent atunci pacientul poate avea gaspuri (deschide gura, dar nu mobilizează
aerul) sau obstrucție totală de cale aeriană (are mișcări toracice, dar nu se simte deloc curent de aer) etc.
Un pacient neresponsiv, dar care are respirație spontană și eficace va fi plasat în decubit lateral,
așa numita poziție de siguranță. Manevra de plasare în poziția de siguranță este ilustrată în fig. 6.
Fig. 6 a. Primul timp -

flexia unuia dintre mem-
brele superioare la 90°
și aplicarea pe obrazul
omonim a palmei mem-
brului contralateral, ur-
mată de flexia la 90° a
membrului inferior con-
tralateral.
Fig. 6 b. Timpul doi - ro-

tația în ax a trunchiului
victimei până când ge-
nunchiul, respectiv cotul
membrului aflat pe par-
tea opusă sensului de ro-
tație va atinge planul
solului. În această poziție
nu se mai produce glo-
soptoza și se reduce ris-
cul aspirării fluidelor
existente în cavitatea bu-
cală sau a lichidului de
vărsătură. Aceasta este
poziția de siguranță
(recovery position).
568
Acțiunea care urmează după ce am documentat respirație ineficace la un copil este diferită față de
adult. Aceasta se datorează faptului că mecanismele care produc stop cardio-respirator sunt diferite în
funcție de vârsta victimei. Adultul are mai frecvent stop cardio-respirator brusc instalat ca urmare a
unei aritmii cardiace (arrhythmogenic arrest) în timp ce copilul are deseori o deteriorare progresivă a
funcției respiratorii cu stop cardiac ulterior (hypoxaemic arrest) (12).
La adult respirația ineficace este probabil consecința unui stop cardiac, motiv pentru care primele
măsuri de resuscitare vizează restaurarea circulației spontane prin inițierea manevrelor de masaj car-
diac extern și abia apoi corecția respirației. Algoritmul resuscitării la adult este CAB (Circulation-
Airway-Breathing), iar la copil este ABC (Airway-Breathing-Circulation). La copilul care nu respiră
eficace se vor administra 5 insuflații gură la gură la școlar sau gură la nas și gură la sugar sau copilul
foarte mic - vezi figura 7.
Fig. 7. Respirație gură la gură, cu pensarea

simultană a nasului, la școlar.
Insuflațiile se fac cu ajutorul unui expir lent și adânc, cu presiune mică. Vor fi făcute 5 astfel de
insuflații, așa-numitele respirații salvatoare (rescue breathing). Dacă nu se obține expansiune toracică
deloc și aerul nu intră în căile aeriene ar putea fi suspectată existența unui corp străin la acest nivel.
Putem încerca o discretă repoziționare a căii aeriene în jurul poziției neutre (puțin mai extins, puțin
mai flectat), dar nu vom sufla cu mai multă putere deoarece există riscul de barotraumă cu
pneumotorax secundar.
Dacă nu reușim să administrăm cele 5 respirații salvatoare, atunci vom aplica protocolul destinat
scenariilor cu obstrucție completă a căii aeriene prin corp străin (detaliată la final, vezi figura 12).
La victima neresponsivă și aflată în apnee după administrarea celor 5 respirații salvatoare, dacă
acestea produc expansiune toracică, fără alte semne vitale (deschiderea ochilor, grimase faciale, vorbit
etc) va fi verificată prezența pulsului central. La sugar aceasta va fi efectuată de preferinţă la artera
femurală sau la brahială, iar la copil la carotidă sau la femurală (vezi fig. 8 - evaluarea pulsului
central). Se va evita palparea pulsului la carotidă în situația sugarului fără semne vitale deoarece gâtul
relativ scurt și gros poate face această manevră dificilă și poate genera întârzierea inițierii compre-
siunilor toracice în caz de incertitudine.
Fig. 8. Evaluarea pulsului central prin palparea arterei

femurale la sugar.
569
Alura ventriculară va fi aproximată prin înmulțirea cu 10 a cifrei de pulsații percepută într-un

interval de 6 secunde. În cazul unei valori mai mari decât 60/minut se vor continua numai manevrele
de insuflare în calea aeriană (gură la gură la copil respectiv gură la nas și gură la sugar) până apar
semne vitale sau până vine echipa de resuscitare. Frecvența este de 20 insuflații pe minut, în medie
câte o insuflație la 3 secunde, cu durata inspirului de circa 1 secundă. Cadența şi intensitatea acestora
vor respecta indicația de „lent și adânc” (12). În cazurile în care valoarea este sub 60/minut se va iniția
imediat masajul cardiac extern. În situația unei evaluări eronate a situației, apăsarea pe stern va
produce apariția unei reacții de răspuns a victimei, cu mișcări active. Întârzierea nejustificată a mane-
vrelor de masaj extern la victima cu asistolie ar putea genera decesul victimei. În concluzie, în cazurile
incerte este recomandabil să inițiem manevrele de masaj cardiac și să urmărim reacția victimei (13).
Masajul cardiac la sugar și copil poate fi efectuat cu ajutorul mai multor tehnici ilustrate în fig. 9 și
10 și 11. Frecvența compresiilor este de 100/minut, respectând indicația „tare și rapid” (12).
Adâncimea compresiilor va fi de 4 cm la sugar și 5 cm la copil sau cel puțin o treime din diametrul
antero-posterior al toracelui (12). Este imperios necesar ca între 2 compresii succesive să permitem
reexpansionarea completă a toracelui, pentru a nu împiedica umplerea venoasă diastolică sau
manevrele de respirație. Dacă respirația artificială este asociată masajului cardiac extern, atunci se vor
face 2 insuflații urmate de 15 compresii pe stern. La școlari este permisă utilizarea tehnicii de la adult
cu o rată de 2:30 insuflații/compresii sternale. De asemenea tehnica de la adult poate fi utilizată de un
salvator singur sau neexperimentat chiar și la sugari.
La copilul mai mare putem folosi tehnica utilizată la adult, cu podul palmei (vezi fig. 9), iar la
sugar vom folosi compresii sternale, uni sau bi-manual (vezi fig. 10 și 11).
Fig. 9. Masajul cardiac extern cu ajutorul

tehnicii bi-manuale la preșcolar sau școlar.
Asemănător cu tehnica de la adult, se aplică
compresiile pe o adâncime de 5 cm, în plin
stern, cu mâinile plasate una peste alta și cu
degetele întrepătrunse, apăsând ritmic asupra
podului palmei poziționat în contact direct cu
sternul. De notat poziția corectă cu umerii
plasați coliniar, în plan vertical, deasupra
coatelor și palmelor.
570
Fig. 10. Masajul cardiac extern

(compresiile toracice) cu ajutorul tehnicii
digitale la sugar.
Fig. 11. Masajul cardiac extern

(compresiile toracice) cu ajutorul tehnicii
bimanuale la sugar.
Vom continua să aplicăm insuflațiile și compresiile sternale în ritmul adecvat (2:15) până când
apar semne vitale (mișcări active, deschiderea ochilor, voce audibilă), până vine echipa de resuscitare
a spitalului sau SMURD sau, în cazuri speciale, cu unic salvator, până la epuizarea acestuia.
La fiecare 2 minute trebuie să facem o foarte scurtă pauză și să evaluăm posibila reluare a
activității cardiace cu apariția pulsurilor centrale (ROSC - return of spontaneous circulation). În cazul
unui scenariu cu ROSC, dar la care persistă apneea, se vor efectua doar insuflațiile în ritmul menționat
(20/minut) cu reevaluări periodice ale pulsului central.
În cazul unei resuscitări reușite, cu reluarea funcțiilor vitale, pacientul va fi plasat în poziție de
siguranță până la sosirea echipajului SMURD și va fi reevaluat periodic pentru a nu reapărea stopul
cardio-respirator.
În cazul unui copil inconștient cu obstrucție completă a căii aeriene (scenariul pacientului la care
nu pot fi administrate cele 5 respirații salvatoare) se va deschide calea aeriană și dacă vom vedea un
corp străin situat proximal vom încerca să îl extragem. Este interzisă tentativa „oarbă” de introducere a
degetului în cavitatea bucală în speranța identificarii unui posibil corp străin (12). Dacă nu este vizibil
corpul străin și pacientul rămane inconștient se vor face compresii sternale și tentative de insuflații
până vine echipa de resuscitare sau SMURD.
Dacă un copil, având obstrucție a căii aeriene prin corp străin, este la momentul evaluării
conștient, vom avea o atitudine diferențiată, după cum tusea este sau nu eficace. Se definește tuse
eficace aceea care produce un zgomot intens, bine audibil la un copil care poate inspira adânc anterior
efortului de tuse și care este conștient. Acești copii vor fi încurajati să tușească și nu vor fi supuși nici
unei tentative de dezobstrucție (bătăi pe spate in regiunea inter-scapulo-vertebrală sau compresii
abdominale). Dacă tusea devine ineficace sau copilul are semne de epuizare (tuse afonă, inspir dificil
sau imposibil, cianoză, alterare a senzoriului) se vor face manevre de dezobstrucție atâta timp cât
acesta este conștient. Dacă devine inconștient se intra în secventa descrisă mai sus.
571
Manevrele de dezobstrucție depind de vârsta victimei. Se va începe cu 5 lovituri inter-scapulo-

vertebrale aplicate unui copil care este plasat cu extremitatea cefalică în poziție discret declivă, având
capul susținut (vezi fig. 12).
Fig. 12. Lovituri inter-scapulo-vertebrale aplicate cu

podul palmei la sugarul conștient cu tuse ineficace.
Dacă aceste lovituri eșuează, copilul va fi întors cu fața în sus și se adopta o atitudine diferențiată,
în funcție de vârstă. La copilul cu vârsta peste 1 an se vor face compresii abdominale, la jumătatea
distanței între xifoid și ombilic, similare din punct de vedere al tehnicii cu manvra Heimlich utilizată
la adult. La sugar este interzisă aplicarea compresiilor abdominale, deoarece există riscul lezarii vis-
cerelor abdominale. Se vor face cicluri de câte 5 compresii toracice, în porțiunea inferioară a sternului,
similare cu manevrele de masaj cardiac extern. Eșecul compresiilor sternale, în tentativa de dezob-
strucție, va fi urmat de întoarcerea sugarului cu fața în jos și se vor administra din nou câte 5 lovituri
inter-scapulo-vertebrale, atâta vreme cât rămâne conștient. Dacă devine inconștient va fi plasat pe plan
dur și se reintră în secvența de resuscitare cardio-pulmonară a copilului neresponsiv cu 2:15 insuflații
respectiv compresii sternale, până vine echipajul SMURD sau echipa de resuscitare a spitalului.
Bibliografie
1 *** http://cpr.heart.org/AHAECC/CPRAndECC/AboutCPRFirstAid/CPRFactsAndStats/ UCM_475748_CPR-
Facts-and-Stats.jsp in site-ul American Heart Association accesat in 19 iunie 2016
2. Myerburg RJ, Castellanos A. Cardiac arrest and sudden cardiac death. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO,
Braunwald E, eds. Braunwald’s Heart Disease. Philadelphia Pa: Elsevier Saunders; 2005: 866.
3. *** - European Resuscitation Council - Basic Life Support & Automated External Defibrillation Course in
site-ul https://www.erc.edu/ accesat in 19 iunie 2016
4. Cummins RO, Ornato JP, et al. – Improving survival from sudden cardiac arrest: the ‘chain of survival’
concept. Circulation. 1991; 83:1833–47.
5. Donoghue A et al – Out-of-hospital pediatric cardiac arest: an epidemiologic review and assessment of current
knowledge. Ann Emerg Med 2005;46:512-22.
6. Bohn, A., Van Aken, H.K., Möllhoff, T. et al. – Teaching resuscitation in schools: annual tuition by trained
teachers is effective starting at age 10. A four-year prospective cohort study. Resuscitation 2012; 95: 223–48.
7. Cave, D.M., Aufderheide, T.P., Beeson, J. et al. – Importance and implementation of training in
cardiopulmonary resuscitation and automated external defibrillation in schools: a science advisory from the
American Heart Association. Circulation. 2011; 123: 691–706.
8. Safar P, Brown T, Holtey W, Wilder R. Ventilation and circulation with closed-chest cardiac massage in
man. JAMA. 1961; 176: 574–6.
9. *** - http://cpr.heart.org/AHAECC/CPRAndECC/AboutCPRFirstAid/HistoryofCPR/UCM_475751_ History-
of-CPR.jsp in site-ul American Heart Association accesat in 19 iunie 2016
572
10. Zideman D, Bingham R, Beattie T, et al. – Guidelines for paediatric life support: a statement by the
paediatric life support working party of the European Resuscitation Council. Resuscitation 1994; 27:91–105.
11. Stiell IG, Wells GA, Field B, et al. – Advanced cardiac life support in out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J
Med. 2004; 351: 647–56.
12. Maconochie IK, Bingham R et al – European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2015
Section 6. Paediatric life support. Resuscitation 2015; 83: 619–625.
13. Tibballs J, Weeranatna C. – The influence of time on the accuracy of healthcare personnel to diagnose
paediatric cardiac arrest by pulse palpation. Resuscitation 2010; 81:671–5.
573
Director: Prof. Univ. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea
Secretar Ştiinţific: Conf. dr. Bogdan Voiculescu
Tehnoredactare: Ing. Graziella Grozavu
Coperta: Ștefan Cios
Format: A4
Bun de tipar: Mai 2017. Apărut: Mai 2017.
© Copyright 2017
Toate drepturile aparţin Editurii Universitare „Carol Davila”
Editura Universitară „Carol Davila”
B-dul Eroii Sanitari nr. 8, sector 5, Bucureşti
Tel: 021.318.08.62 int. 199

Plesca D Curs de Pediatrie Vol 2 - Copyright

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Plesca D Curs de Pediatrie Vol 2 - Copyright

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

ATENTIE!

INFORMARE CU PRIVIRE LA DREPTURILE DE AUTOR

ACESTA ESTE UN MATERIAL INTERN AL UNIVERSITĂȚII DE MEDICINĂ ȘI

ORICE ALTĂ UTILIZARE SAU REPRODUCERE VA FI SANCȚIONATĂ CONFORM

PENTRU ORICE INFORMAȚII ȘI SOLICITĂRI ADRESAȚI-VĂ AUTORILOR.

Editura Universitară Carol Davila

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

I. Pleşca, Doina Anca (coord.)

Șef lucrări dr. Cristina Stoica

CAPITOLUL 2. NOȚIUNI DE PUERICULTURĂ .............................................................................15

CAPITOLUL 3. BOLI CARENȚIALE ................................................................................................49

CAPITOLUL 4. NOȚIUNI DE VACCINOLOGIE .............................................................................65

CAPITOLUL 5. GENETICA, BOLI DE METABOLISM ..................................................................71

CAPITOLUL 6. NOU-NĂSCUTUL ....................................................................................................83

CAPITOLUL 7. PNEUMOLOGIE ....................................................................................................145

CAPITOLUL 8. CARDIOLOGIE ......................................................................................................201

CAPITOLUL 9. NEFROLOGIE ........................................................................................................249

CAPITOL 11. HEMATOLOGIE ȘI ONCOLOGIE ...........................................................................347

CAPITOL 12. BOLI INFLAMATORII ȘI SINDROAME DE IMUNODEFICIENȚĂ ....................411

CAPITOLUL 13. MEDICINA ADOLESCENTULUI.......................................................................449

CAPITOLUL 14. NEUROLOGIE .....................................................................................................463

CAPITOLUL 15. URGENȚE ÎN PEDIATRIE ..................................................................................553

SINDROMUL DE DESHIDRATARE ACUTĂ

ICTERELE SUGARULUI ŞI COPILULUI

HEPATITA CRONICĂ LA COPIL

De obicei gastroenterita determinată de rotavirus debutează cu vărsături, febră, apoi scaune

SINDROMUL DE DESHIDRATARE ACUTĂ

Tabelul 1. Cauze de vărsături la copil

Tabelul 2 Semne şi simptome în SDA

Tabelul 3, Determinarea necesarului de lichide la copil după metoda Holliday- Segar

Greutate Necesar lichide/zi

< 10kg 100 ml/kg

11-20 kg 1000 ml+50 ml/kg pentru fiecare kg între11-20 kg

> 20 kg 1500 ml + 20 ml pentru fiecare kg peste 20 kg

În deshidratarea hipernatremică concentraţia sodiului seric trebuie să scadă cu cel mult

DIAREA CRONICĂ ȘI SINDROMUL DE MALABSORBȚIE

În condiții fiziologice, digestia parietală este dependentă de integritatea morfofuncțională a

Tabelul 2. Clasificarea sindromului de malabsorbție. Aspectul scaunului

Malabsorbția cu scaune apoase

pacienți prezintă reflux gastroesofagian, esofagită/gastroenterită eozinofilică, colită alergică care

Managementul intoleranței la lactoză variază în funcție de forma clinică și presupune măsuri

2. Malabsorbția cu scaune grăsoase

Extinderea recentă a programelor de screening neonatal a condus la creșterea dramatică a

- debut variabil, mai frecvent la copiii mari7, respectiv:

Testul sudorii poate prezenta valori fals pozitive în următoarele circumstanțe:

Boala celiacă (enteropatia glutenică)

Diagnosticul bolii celiace se bazează pe asocierea stigmatelor biochimice de malabsorbție

antitransglutaminază tisulară de tip Ig A si Ig G: tTG-Ig A si tTG-Ig G); a anticorpilor antiendomiziali

ICTERELE SUGARULUI ŞI COPILULUI

Icterul reprezintă coloraţia galbenă a tegumentelor, mucoaselor şi sclerelor determinate de

intestinale, afecțiuni digestive cu alterarea integrității mucoasei intestinale, medicamente. Procesul

Tabelul 1. Etiologia icterelor în funcție de vârstă

1. Ictere cu bilirubina indirectă (BI) au mai multe mecanisme de apariţie:

Tabel 2. Diferențierea formelor de sindrom Criegler Najjar

anasarcă) cu reticulocitoză (până la 50%) şi eritroblastoză (până la 200.000/mm3 în anasarcă). Testul

1.1.5. Boala hemolitică a nou-născutului prin incompatibilitate de grup ABO

Cauzele anatomice de colestază intrahepatică sunt reprezentate de modificări structurale

HEPATITA CRONICĂ LA COPIL

1. HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ

stomatologice, afectare autoimună sau neurologică), a antecedentelor heredo-colaterale (membri din

Fig. 1. Fazele infecției VHB - (adaptat medarcade.com/hepatitis-b-virus-practice-guidelines)

Tabelul 1. Scorul METAVIR

Tabelul 2. Criteriile de administrate a terapei antivirale