Leziunile asimptomatice ale măduvei spinării prezic progresia bolii

în sindromul izolat radiologic

Abstract
Fundal:
Obiectiv:
metode:
Rezultate:
Concluzie:
Imagingul SNC a oferit cunoștințe fundamentale privind
asocierea dintre elementele structurale și funcția în raport cu
boala. Rezultatele observate la întâmplare au fost o consecință
inevitabilă a descoperirii și implementării imaginilor medicale
neinvazive. Anomalii intracraniene neanticipate pot fi
nespecifice, indicativ de patologie distincte ( de exemplu,
infarct cerebral, malformații vasculare sau tumori
intracraniene), sau poate fi extrem de suspecte de boală
demielinizantă bazate pe morfologia și distribuția geografică a
leziunilor în parenchimul cerebral .
Literatura existentă sugerează că există un spectru de
demielinizare asimptomatică, care se extinde de la premortem
la perioada postmortem. extinderea în continuare asupra
fenotipului la risc indivizi, sindromul izolat termenul
radiologica (RIS) a fost propus recent pentru a descrie
persoanele asimptomatice care posedă anomalii radiologice
foarte sugestive pentru scleroză multiplă (SM).
În plus față de identificarea anomaliilor RMN-urilor cerebrale
sugestive pentru boala demielinizantă, leziunile asimptomatice
ale măduvei spinării sunt identificate periodic - fie pe
parcursul interogării medicale, fie ca focalizare inițială a
anomaliilor observate întâmplător înainte de imagistica
creierului. Relația dintre leziunile măduvei spinării
asimptomatice și rezultatele clinice și frecvența și relevanța
potențială a progresiei bolii la subiecții cu RIS nu sunt
cunoscute. Scopul principal al acestei investigații a fost de a
determina dacă leziunile asimptomatice ale măduvei spinării
sunt asociate cu progresia clinică la subiecții cu RIS.

METODE
Participanții la studiu.
Cohorta a fost constatată printr-o analiză retrospectivă a
persoanelor din cadrul Universității din California, San
Francisco (UCSF), care a îndeplinit criteriile descrise anterior
pentru RIS. Subiecții care îndeplinesc criteriile RIS au fost
invitați să își evalueze datele clinice și radiologice. În toate
cazurile, datele de la un istoric clinic detaliat, evaluare
neurologică cuprinzătoare, studii serologice și studii de
imagistică au fost disponibile pentru revizuire.
Aprobări de protocol standard, înregistrări și
consimțământ pacienților.
Protocolul de cercetare a fost aprobat de Comitetul UCSF
pentru Cercetare Umană și consimțământul informat a fost
obținut de la toți participanții.
Neuroimaginarea structurală.
Toți pacienții incluși anterior au suferit unul sau mai multe
studii IRM ale creierului care au stabilit diagnosticul de RIS
utilizând protocoale neuniforme la concentrații de câmp
magnetic de 1,5 T sau 3,0 T. Aceste scanări au fost efectuate
la mai multe instituții academice și comunitare, cu grosimi
variate și decalaje între imaginile achiziționate. Pentru
scopurile acestui studiu, am inclus pacienți care au prezentat și
imagistica coloanei vertebrale înainte de apariția simptomelor
clinice sau a semnelor consecvente cu SM recidivantă sau
progresivă. În cazuri selectate (n = 17), s-a efectuat și
imagistica coloanei vertebrale toracice. Toate examinările au
inclus secvențe de echo spin-spin T1 și T2 în mai multe
planuri de vedere (axiale, coronale și sagitale) cu și fără
administrarea de gadoliniu.
În toate cazurile, anomaliile incidentale ale RMN din creier
sau măduva spinării au fost identificate de un neuroradiolog la
examinarea inițială și ulterior au fost revizuite de cel puțin 2
specialiști din MS (DO, DP) care au fost specialiști la lectura
formală. A fost efectuat un studiu calitativ și cantitativ (adică
numărul focarelor T2, prezența sau absența amplificării
gadoliniumului) a studiilor disponibile privind imagistica
creierului și a coloanei vertebrale la toți participanții la studiu.
Brain MRI sarcină leziunii de la scanare disponibile inițial
pentru cazurile RIS au fost clasificate în 3 categorii pe baza
numărului de leziuni de măsurare ≥3 mm : 1) <5 T2 focare, 2)
5-10 T2 focare, și 3)> 10 T2 focare. Studiile de imagistică a
coloanei vertebrale de col uterin care conțin anomalii foarte
sugestive pentru boala demielinizantă au fost considerate
semnificative dacă s-au îndeplinit următoarele criterii: 1)
implicarea focală sau multifocală a parenchimului maduvei
spinării cu leziuni bine circumscrise; 2) leziuni necontinente
care implică ≤2 segmente de coloană vertebrală; 3) anomalii
imagistice observate pe mai multe secvențe sau planuri
MRI; și 4) anomalii imagistice care nu corespund unei
malformații vasculare ( figura). Scanările au fost excluse dacă
un defect structural (adică un disc proeminent) sau altă
afecțiune medicală ar putea contribui mai bine la modificările
semnalului parenchimal din măduva spinării cervicale.
Figura

Leziunea măduvei spinării cervicale asimptomatice la un subiect cu

sindrom izolat radiologic
(A) MRI cu ponderare Sagittal T2 a coloanei vertebrale cervicale care
demonstrează o concentrare a anomaliilor semnalului înalt la C2. (B)
Imagine postcontrast T1-ponderată obținută în timpul aceleiași
evaluări, care dezvăluie o zonă de amplificare și umflare parenchimală
la C2. (C) RMN axial T2-ponderat al aceleiași leziuni care dezvăluie o
predominanță posterolaterală.
Analize statistice.
Medii cu intervale de interquartile (IQR) (percentile 25-75) au
fost utilizate pentru a rezuma datele demografice, clinice și
radiologice. și valori predictive pozitive (adevărate pozitive /
adevărate pozitive + false pozitive) cu intervale de încredere
de 95% (CI) corespunzătoare. S-au determinat, de asemenea,
regiunea caracteristică a receptorului (ROC) ([sensibilitate +
specificitate] / 2) și rapoartele de probabilitate (±). Pentru
analiza tabelelor de contingență cu rapoarte de probabilitate
(ORs), 95% CI șivalorile p calculate.
Prezența leziunilor asimptomatice cervicale ale măduvei
spinării a fost predictorul primar într-un model de regresie
logistică în care rezultatul a fost definit ca progresie clinică fie
la CIS, fie la PPMS. Covariatele care au fost luate în
considerare pentru modelele multivariate au inclus vârsta la
momentul primei scanări RIS, rasă / etnie, sex, prezența
leziunilor de creștere a contrastului creierului, antecedente
familiale ale SM, prezența leziunilor brainstemului sau a fosei
posterioare, expunerea la modificarea bolii terapia, durata de
urmărire clinică și scorul de încărcare a leziunii MRI pentru
creier. A fost evaluat, de asemenea, efectul contabilizării
diferențelor în lungimea timpilor de urmărire clinică și durata
dintre primul și ultimul studiu structural de neuroimagistice
dobândit pentru un anumit subiect înainte de dezvoltarea
CSI. Aceste covariate au fost examinate într-un model
univariat; cele care păreau semnificative au fost incluse în
modelul de regresie logistică multivariată, generând OR și
95% valori CI și p . A pvaloarea ≤ 0,05 a fost considerată
semnificativă. Analizele statistice s-au efectuat utilizând
Stata / SE 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Mergi la:

REZULTATE
Au fost identificate 102 persoane care îndeplinesc criteriile
pentru RIS. Datele clinice longitudinale au fost disponibile la
93 de subiecți. Tratamentul coloanei vertebrale obținut
anterior dezvoltării primului eveniment clinic la subiecții cu
RIS a fost disponibil în 71 dintre aceste cazuri. Analizele
RMN toracice au fost obținute pe 17 subiecți. Unii subiecți cu
RIS au fost excluși din această analiză fie din cauza lipsei unui
studiu RMN la nivelul coloanei vertebrale cervicale (n = 17),
fie a unui studiu de imagistică cervicală obținut după apariția
simptomelor clinice (n = 5). Demografia subiecților excluși,
fără studii RMN coloanei cervicale presimptomatice, nu a fost
semnificativ diferită de cea a cohortei de studiu (datele nu au
fost prezentate). Tabelul 1 rezumă datele demografice ale
cohortei de studiu.
tabelul 1
Demografia subiecților cu RIS cu RMN coloanei vertebrale
Abrevieri: DMT = terapie de modificare a bolii; MS = scleroză
multiplă; RIS = sindrom izolat radiologic.
Motivele RMN ale creierului au fost foarte variate ( tabelul
1)). Majoritatea cazurilor au suferit RMN cerebral pentru
evaluarea durerii de cap. O scanare IRM a creierului a fost
studiul inițial de explorare neuroimagistică, cu excepția a 3
cazuri în care imagistica CT a capului a fost efectuată ca
urmare a unui eveniment traumatic, dezvăluind anomaliile
creierului parenchimal înainte de achiziționarea secvențelor
RMN din creier. Imagistica cervicală a măduvei spinării a fost
obținută pe un pacient înainte de RMN cerebral în timpul
evaluării unei nervuri cervicale congenitale. În ansamblu,
motivele pentru obținerea unei evaluări MRI a coloanei
vertebrale cervicale au fost neuniforme, datele obținute la
discreția medicului de referință sau a specialistului SM care
asigură îngrijire longitudinală. Diagnosticul RMN coloanei
vertebrale a fost obținut la scurt timp după identificarea RIS
(timp median 0,34 ani [IQR 0,0-7,8]) în timpul tratamentului
medical pentru boala demielinizantă.
Anomalii cervicale ale măduvei spinării foarte sugestive
pentru demielinizare au fost descoperite la imagistica înainte
de progresia clinică la 25 (35%) dintre cei 71 de
subiecți. Leziunile de creștere a gadoliniumului au fost
observate în 6 cazuri. Din studiile RMN toracice efectuate, 6
din 17 au demonstrat anomalii sugestive pentru demielinizare
(5 din cele 6 cazuri cu leziuni ale coloanei cervicale
concomitente). Progrese clinice la un diagnostic de CIS sau
PPMS au fost observate la 21 dintre acești 25 de subiecți
(84%) pe o durată medie de 1,6 ani (IQR 0,8-3,8). Acest timp
de conversie clinică a fost redus la 1 an (IQR 0,25-3,55) atunci
când a fost evaluat intervalul de timp dintre studiul de
imagistică al coloanei vertebrale cervicale până la primul
eveniment clinic. Cel mai frecvent eveniment clinic pentru
acești subiecți a fost localizat în măduva spinării, motor cu
tract lung, sau căile senzoriale ale tractului lung (n = 15)
urmate de implicarea tulpinii cerebrale (n = 4) și a nervului
optic (n = 2). Înainte de dezvoltarea evenimentului neurologic
inițial, nu au fost identificate deficite focale la examenul
neurologic. Dintre subiecții care au progresat clinic, 2 au
demonstrat un subtip progresiv și, ulterior, au îndeplinit
criteriile pentru PPMS.
Progresia clinică la un eveniment acut a fost observată la cei 3
subiecți care nu aveau o anomalie în măduva spinării cervicale
la nivelul nervului optic [n = 2]. Tabelul 2 rezumă rezultatele
clinice de la subiecții cu RIS cu date RMN ale coloanei
cervicale.

masa 2
Rezumatul caracteristicilor clinice și radiologice ale
subiecților cu RIS cu datele coloanei vertebrale RMN
Abrevieri: CIS = sindrom izolat clinic; IQR = intervalul
interquartilat; PPMS = scleroza multiplă progresivă primară; RIS =
sindrom izolat radiologic.
un
timp de urmărire între RIS inițial inițial RMN până la cea mai recentă
vizită clinică.

Dintre subiecții cu RIS cu leziuni ale coloanei vertebrale

cervicale care au progresat clinic, 19% au fost raportate
Centrului nostru după primul episod clinic. Dintre cei 3
indivizi care au progresat din punct de vedere clinic, dar nu au
fost implicați coloanei vertebrale cervicale, toți subiecții au
dezvoltat un eveniment inițial urmăriți în mod activ în Centrul
nostru.
Valoarea predictivă de diagnostic a unei leziuni a maduvei
spinării asimptomatice la subiecții cu RIS pentru dezvoltarea
primei recăderi sau progresia clinică la un diagnostic de PPMS
a fost determinată cu o sensibilitate de 87,5% (95% CI 67,6-
97,3), specificitate de 91,5% ( 79,6-97,6) și o valoare
predictivă pozitivă de 84,0%. S-a observat o creștere
substanțială a cotei de progresie clinică (OR 75.3 [16.1-
350.0]; p<0.0001, testul exact Fisher cu 2 cai ) la acei subiecți
cu RIS care au prezentat una sau mai multe leziuni în coloana
cervicală ( tabelul 3 ) .

Tabelul 3
Utilizarea predictivă a unei leziuni a măduvei spinării
asimptomatice pentru conversia clinică la sindromul izolat
clinic sau MS primar progresivă
Abrevieri: CI = interval de încredere; PPV = valoare predictivă
pozitivă; ROC = caracteristica de funcționare a receptorului.
un
p <0,0001, test Fisher exact (2-tailed).

Apoi, a fost utilizat un model de regresie multivariată pentru a

evalua influențele relative ale mai multor covariate de bază
asupra rezultatelor clinice ( tabelul 4 ). În modelul de regresie
logistică multivariată a fost observată o creștere substanțială a
cotei de progresie clinică atunci când au fost prezente anomalii
tipice pentru MS în măduva spinării cervicale (OR 128,0, CI
CI 13,0-1256,5, p <0,0001), în timp ce prezenta o leziune în
interiorul brainstemului sau implicarea fosei posterioare a fost
moderată (OR 9.2 [1.1-75.2], p = 0.04). Asocierea vârstei cu
progresia, de asemenea, părea a fi importantă; pentru fiecare
creștere de 10 ani a vârstei, cotele de conversie clinică au fost
reduse (OR 0,38 [0,15-0,97], p = 0,04).

Tabelul 4
Modelul de regresie logistică multivariată care evaluează
impactul covariantelor semnificative asupra conversiei clinice
în CIS sau PPMS

Abrevieri: CI = interval de încredere; CIS = sindrom izolat clinic; PPMS

= SM progresiv primar; RIS = sindrom izolat radiologic.
Subtipurile PPMS au fost identificate într-un total de 3
cazuri; totuși, doar 2 (bărbat în vârstă de 61 de ani și femeie de
66 de ani) au fost incluși în analiza datelor. Cel de-al treilea
caz a implicat un bărbat în vârstă de 41 de ani, imaginat inițial
(scanarea creierului) după o vrajă care ulterior a dezvoltat o
slăbire progresivă a piciorului unilateral, persistând peste 12
luni, aproximativ 2 ani după identificarea RIS. O scanare
RMN a coloanei vertebrale a fost obținută după raportul de
slăbiciune progresivă a piciorului, care dezvăluie 3 focare
nonenhancing în colul coloanei vertebrale cervicale. Cazul său
a fost eliminat din analiza datelor deoarece studiul imagistic
de col uterin a fost dobândit după apariția unui simptom
clinic. În ambele cazuri PPMS, au fost îndeplinite criteriile
formale pentru PPMS. Când a fost efectuată o analiză de
sensibilitate cu subtipurile progresive eliminate, nu s-au
observat modificări semnificative ale rezultatelor.

DISCUŢIE
Acest studiu a găsit o relație semnificativă între
anomaliile radiologice neprevăzute din măduva spinării
cervicale a pacienților cu RIS cu progresiea clinică.
Rezultatele noastre sugerează că acei indivizi
asimptomatici care posedă focare anormale în creier și
măduva spinării cervicale, în comparație cu cei cu leziuni
doar in creier, prezintă un risc crescut de a dezvolta
simptome clinice acute sau progresive. Foarte
important, acest risc este independent de numarul
leziunilor cerebrale.
Motivul obținerii unui studiu RMN al coloanei vertebrale a
variat foarte mult între subiecți. Considerăm că studiile
de imagistică a coloanei vertebrale cervicale au fost
obținute în unele cazuri RIS pentru a susține diagnosticul
bolii demielinizante sau pentru a stabili care e punctul
de plecare în evoluția bolii. Faptul că o astfel de asociere
puternică a fost observată în datele noastre afirmă
importanța acestui predictor pentru definirea riscului.
RIS = sindrom izolat radiologic.

Pe baza observațiilor noastre privind valoarea predictivă

ridicată a leziunilor asimptomatice ale măduvei spinării, acum
este practica Centrului nostru de a achiziționa un studiu RMN
al coloanei vertebrale pentru toate cazurile RIS. Sensibilitatea,
specificitatea și valoarea predictivă pozitivă se compară în
mod favorabil cu criteriile de diagnosticare MS , propuse care
utilizează dovezi radiologice pentru diseminarea în spațiu și
timp după un singur eveniment clinic. Utilitatea clinică a
acestor criterii se aplică, în principal, la alocarea riscului de
activitate suplimentară a bolii în cazurile de SID. Subiecții cu
RIS cu o leziune asimptomatică a cordului cervical pot avea
un profil de risc comparabil pentru conversia în MS similară
cu CSI. În plus, subiecții cu RIS fără leziuni ale măduvei
spinării cervicale pot prezenta un risc de progresie a bolii
comparabil cu cazurile de CIS care nu suferă de leziuni
cerebrale, deoarece numai 7% dintre acești subiecți au
progresat clinic. Această comparație subliniază importanța
evaluării progresiei bolii și a valorii potențiale în definirea
riscului de progresie clinică în cohortele asimptomatice.
Din punct de vedere istoric, măduva spinării a fost considerată
ca o structură condensată, bine legată, care conține căi
sensorimetrice aferente și elocite bine organizate și elocvente,
cu o capacitate redusă pentru mecanismele compensatorii după
rănire în comparație cu creierul. Astfel, ar fi rezonabil să
teorizăm că prezența unei leziuni a măduvei spinării ar fi
asociată cu o descoperire clinică aparentă sau cu un simptom
fizic, dar nu s-au identificat astfel de deficite în momentul în
care leziunile măduvei spinării au fost identificate în cohorta
noastră. Literatura actuală susține acest lucru deoarece
leziunile asimptomatice ale măduvei spinării au fost
identificate de clinicieni în mod neașteptat, în evaluarea
cazurilor de MS suspectate, în CSI, și în cazurile SM
stabilite. În ciuda acestei unități în implicarea spațială între
subtipuri demielinizante ce se extind de la asimptomatice la
cazurile stabilite de SM, corelația dintre SM leziunile maduvei
spinarii si dizabilitatea clinice ramane saracă, afirmând
variabilitatea intrinsecă în expresia clinică a leziunilor SM.
Lipsa simptomelor clinice subiective evidente raportate de
subiecți cu RIS sau constatări obiective pe examinarea
neurologică sugerează că măduva spinării poate avea
mecanisme compensatorii adecvate pentru
recuperare. Alternativ, poate fi necesară atingerea unei mase
critice în gradul de pierdere axonală înainte de a se constata
rezultate clinice semnificative. Datele anterioare au identificat
ca pierderea axonala in maduva spinarii la pacientii cu SM
sunt tractul și dimensiunea fibră specifică, cu fibre mai mici
de măsurare <3 pm 2 fiind mai sensibile la prejudiciu
demielinizante. Alți factori care pot explica de ce anomaliile
coloanei vertebrale cervicale au precedat evenimente clinice
distincte cu aproape 2 ani în studiul nostru includ localizarea
leziunii, remyelinația axonală sau gradul de recuperare.
Interesant, subtipurile de demielinizare acute și progresive au
fost identificate ca rezultate potențiale pentru subiecții cu
RIS. Dacă există o prevalență similară pentru PPMS printre
acele cazuri RIS care în cele din urmă convertesc clinic este
necunoscută. Până în prezent, a fost descris doar un singur caz
de PPMS subclinic, cu un fenotip progresiv observat la 9 ani
după identificarea anomaliilor cerebrale suspecte pentru MS
observate în timp ce servesc ca subiect de control sănătos.
Rezultatele din acest studiu subliniază valoarea evaluării
integrității structurale a coloanei vertebrale cervicale în plus
față de creier în boala demielinizantă. Cu toate acestea,
identificarea focarelor MS prin RMN poate fi părtinitoare din
cauza diferențelor în timpul și frecvența scanării, împreună cu
intensitatea câmpului magnetic al magnetului și software-ul
suport care afectează calitatea imaginii. În mod ideal,
utilizarea unui protocol standardizat de imagistică și a datelor
imagistice care să cuprindă întregul neuraxis central ar fi
foarte valoros pentru evaluarea amplorii bolii, deoarece
focarele demielinizante pot apărea în alte regiuni ale coloanei
vertebrale. Contribuția individuală a leziunilor clinic
discordante ale măduvei spinării este în prezent necunoscută,
dar reprezintă un punct important de date nu numai în ceea ce
privește înțelegerea SM, ci și în legătură cu măsurile privind
rezultatele dizabilității.
Această lucrare sugerează că este necesar un studiu prospectiv
pentru a înțelege istoricul natural al RIS, care să includă o
gamă largă de rezultate clinice, protocoale standardizate de
neuroimaging și biomarkeri moleculari pentru extinderea
acestor date. Aceste constatări afirmă, de asemenea,
importanța includerii imaginilor de măduvă spinării în
evaluarea și gestionarea cazurilor RIS. Subiecții cu RIS cu
leziuni ale măduvei spinării pot reprezenta grupul cu cel mai
mare risc de progresie a bolii și, prin urmare, un grup ideal în
care să se studieze efectul unui tratament imunomodulator în
prevenirea clinică a MS. Studiile prospective mari privind RIS
cu și fără leziuni cervicale trebuie efectuate pentru a determina
riscul real de conversie la MS,6

CONTRIBUȚII AUTOR
Analiza statistică a fost efectuată de Dr. Darin T. Okuda și Dr.
Bruce AC Cree.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3053327/?
fbclid=IwAR3blOwhyRny2jueYn9slwlRiHqSUAcrR88VE8Dy7wg
5aQiaB_l8VJH2aNo