CURS 3

SCREENING, DIAGNOSTIC, PROGNOSTIC,

STADIALIZARE, MONITORIZARE SI RASPUNS LA
TRATAMENT
 Sumarul cursului

• A.Preventia cancerului
• Preventie primara
• Preventie secundara – screening
• Preventie tertiara
• B.Diagnosticul si stadializarea cancerului
• C.Prognosticul cancerului
• D.Monitorizarea cancerului
A. Preventia Cancerului
Screening
 Tipuri de Preventie
Preventia Primara Preventia Secundara Preventia Tertiara
Intentie Reducerea si eliminarea factorilor de Detectia precoce si Stoparea evolutiei bolii
risc tratament
Fereastra de timp Inainte de initierea bolii Dupa initierea bolii, dar Dupa ce boala a fost
aceasta este diagnosticata
asimptomatica
Exemplu- cancer -Evitarea expunerii la Program de screening cu -Control periodic
cutanat al UV(imbracaminte adecvata, crème examinarea -Chemopreventie pentru
keratinocitelor de protectie solara) tegumentelor aparitia altor tumori
-Chemopreventia pentru grupele de
factori de risc
 Preventia cancerului (I)

• Prevenţia primară -reducerea

frecvenţei cancerelor prin
identificarea/suprimarea factorilor de
risc externi :
• stil de viata,
• factori de mediu,
• obiceiuni alimentare,
• factori profesionali, hormonali, genetici
 Preventia primara

Scopul prevenției primare este de a reduce incidența cancerului prin controlul (evitarea) expunerii la
factorii de risc sau prin creșterea rezistenței unei persoane la acești factori (prin imunizare sau
chimiopreventină)
Prevenția primară are ca scop reducerea incidenței cancerului prin:
-controlul (evitarea) expunerii la factorii de risc
-creșterea rezistenței unui individ la factorii de risc (prin imunizare sau chimioprevenire).
Educatie medicala
Legislație
Măsuri fiscale
Restricții temporale și spațiale
Interdictii de publicitate
 Preventia secundara a cancerului

• Prevenţia secundară -identificarea şi tratamentul unor leziuni

precanceroase sau cancere in stadii precoce, fără expresie clinică, a căror
eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă.

Prevenţia secundară detectează boala după debutul patogenezei sale

include :
• screening-ul sau depistarea precoce -căutarea unor leziuni premaligne)
• diagnosticul precoce -diagnosticul bolii in faza asimptomatică sau cu
simptome minime,
 Preventia tertiara a cancerului
Prevenţia terţiară -tumorile invasive -
• prevenţia recidivei loco-regionale şi/sau a bolii
metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă,
• tratamentul cancerelor deja avansate (invazive), dar
asimptomatice sau fără complicaţii.
Avantaje:
• diminuare a sechelelor post-terapeutice
• scăderea morbidității.
Include:
• intervenţia chirurgicală,
• terapii adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia),
prelungirea intervalului liber de boală şi supravieţuirii.
• măsurile de reabilitare - ameliorarea calităţii vieţii.
 Preventia primara
• Clasificarea factorilor de risc
FR modificabili – comportamentali sau ambientali
-la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată,
• expunerea solară, obezitatea, absenţa exerciţiului fizic,
• hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi reproductivă
• şi/sau unele infecţii virale/bacteriene sau infestaţii parazitare
-la nivel colectiv:
-expunerea la agenţi cancerigeni
-la locul de muncă
-in mediul general (substanţe chimice, radiaţii ionizante sau ultraviolete,
campuri electromagnetice etc.)

FR nemodificabili ( in stadiul actual al cunoştinţelor medicale)

- genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dob ndite; ereditatea)
- constituţionali (sexul, rasa, naintarea n v rstă)
- biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)
Preventia primara
Cancere in care poate fi aplicata preventia
 Factorii care influenţează riscul individual de
cancer
• Variabilitatea individuală a expresiei enzimelor
• Lezarea ADN şi a sistemelor genetice de reparare a leziunilor care
induc apoptoza
• Prezenţa unor modificări specifice, moştenite, ale genelor
• Susceptibilitatea „dobandită” care creste riscul de cancer
• antecedente neoplazice, boli inflamatorii cronice -colita ulceroasă
 Măsuri guvernamentale pentru prevenirea cancerului
(preventie primara si secundara)
• Dezvoltarea unui program național de control al cancerului cu integrarea prevenirii.
• Dezvoltarea de programe de screening pentru cancerul de col uterin, de sân și colorectal, în cazul în care sunt
disponibile infrastructura și forța de muncă pentru implementarea lor și diagnosticarea și tratamentul
ulterioare al pacientului. Legislativ pentru protejarea lucrătorilor de agenții carcinogeni.
• Restricționarea expunerii la agenți cancerigeni în locurile publice și de muncă.
• Regulamentul privind manipularea unei doze de substanțe și medicamente cancerigene.
• Crearea de măsuri de preț pentru a promova viața sănătoasă (de exemplu, consumul de tutun).
• Creșterea gradului de conștientizare a consumatorilor prin informare.
• Diseminarea rezultatelor cercetării
• Etichete de avertizare în legătură cu riscul cancerigen
• Contra-reclamă
• O interdicție cuprinzătoare a publicității și a promovării vieții nesănătoase (de exemplu, fumatul de țigară).
Preventia primara
Preventia primara
Preventia primara
Preventia primara
 „CODUL ÎMPOTRIVA CANCERULUI”
-Nu fuma; dacă fumezi, nu mai faci asta. Dacă nu reușiți să vă opriți, nu fumați în prezența nefumătorilor.
-Evitați obezitatea
-Faceți aceeași activitate fizică în fiecare zi.
-Creșteți aportul zilnic și varietatea de legume și fructe: mâncați cel puțin cinci porții pe zi. Limitați-vă consumul de alimente
care conțin grăsimi din surse animale.
-Dacă beți alcool, fie bere, vin sau băuturi spirtoase, moderați-vă consumul la două pahare pe zi dacă sunteți bărbat și o
băutură pe zi dacă sunteți femeie.
-Trebuie avut grijă pentru a evita expunerea excesivă la soare. Este deosebit de important să protejăm copiii și adolescenții.
Pentru persoanele care au tendința de a arde la soare, trebuie luate măsuri active de protecție pe tot parcursul vieții.
-Aplicați reglementări stricte care vizează prevenirea oricărei expuneri la substanțe cunoscute care cauzează cancer.
-Există programe de sănătate publică care ar putea preveni dezvoltarea cancerului sau ar putea crește probabilitatea ca un
cancer să se vindece:
-Femeile de la 25 de ani ar trebui să participe la screening-ul cervical. Acest lucru ar trebui să includă programe cu
proceduri de control al calității în conformitate cu Liniile directoare europene pentru asigurarea calității la nivelul colului uterin.
-Femeile cu vârsta peste 50 de ani ar trebui să participe la depistarea cancerului de sân.
-Bărbații și femeile cu vârsta peste 50 de ani ar trebui să participe la screening-ul colorectal.
-Participați la programele de vaccinare împotriva infecției cu virusul hepatitei B.
PREVENTIA SECUNDARA

- SCREENING
- DIAGNOSTIC PRECOCE
Detectare precoce – „cele șapte simptome de
alarmă”
• Schimbarea obiceiurilor la nivelul intestinului sau vezicii urinare
• O rană care nu se vindecă
• Sângerări sau scurgeri neobișnuite
• Îngroșarea cutanata sau nodul în sân sau în altă parte
• Indigestie sau dificultate la înghițire
• Schimbare evidentă a unei alunițe sau a negului
• Tuse persistenta sau răgușeală
 Prventia secundara
Prevenția secundară - detectarea cancerului într-un stadiu
incipient, când tratamentul este mai eficient, care duce
la:
-rată mai mare de vindecare
-frecvență redusă a consecințelor mai grave ale bolilor
2 componente:
1.Screening – detectarea bolii fără semne de boală,
procesul prin care un număr mare de persoane dintr-o
populație sunt supuse unuia sau mai multor teste
menite să descopere cancerul ocult.
2.Diagnosticul precoce – detectarea bolii în prezența
semnelor minore de boală („semne precoce”).
7 SEMNE DE ALARMA:
1.Schimbarea obiceiurilor la nivelul
intestinului sau vezicii urinare
2.O rană care nu se vindecă
3.Sângerări sau scurgeri neobișnuite
4.Îngroșarea cutanata sau nodul în sân sau
în altă parte
5.Indigestie sau dificultate la înghițire
6.Schimbare evidentă a unei alunițe sau a
negului
7.Tuse persistenta sau răgușeala
 Screening = Preventia Secundara

• Screening-ul se referă la aplicarea clinică a unor teste simple la o populație selectată pentru a
separa indivizii care probabil au afecțiunea malignă în cauză de cei care cel mai probabil nu au.

• Screening-ul = detecție precoce sau „prevenția secundară” și implică testarea persoanelor care
sunt asimptomatice pentru a găsi boala „ascunsă” sau „preclinic”.

• diagnosticul și tratamentul, sunt efectuate înainte ca persoanele să dezvolte semne sau

simptome ale bolii, cu o evoluție și un rezultat mai favorabil
 Principiile screening-ului
• Boala ar trebui să fie o problemă importantă de sănătate publică (ca frecvența și/sau severitate)
• Cancerul are o istorie naturală cu o fereastră de oportunitate pentru depistarea precoce (fază preclinică
îndelungată care permite detectia)
• Existenta un tratament eficient in stadiul precoce, care reduce mortalitatea
• Testul de screening adecvat sa fie disponibil, precis, acceptabil pentru populație, ușor de administrat, sigur și
relativ ieftin.
• Existenta unei strategii de screening adecvată pentru populația țintă
• Programul de screening sa fie bazat pe dovezi științifice bune (studiu clinic controlat randomizat) și fezabil din
punct de vedere economic
• rate ridicate de participare din partea populației eligibile
• resurse specifice disponibile pentru screening, diagnostic și tratament
• monitorizare și evaluare periodica a pacientilor
Integrarea preventiei in biologia carcinogenezei
Cerinte pentru evaluarea unui Test de screening
1.Cerinte corelate cu tipul de cancer
• Cancerul este o problema importanta de sanitate publica
• Cancerul are un stadiu latent sau simptomatic precoce
• Cancerul are un tratament in stadiu precoce, cu reducerea mortalitatii
2.Cerinte corelate cu testul
• Sensibilitate si specificitate crescută
• specificitate ridicată
• ieftin
• fara riscuri
• usor de administrat (fara manopere complexe)
• se pretează implementării în masa, acceptat de participanti
3.Cerinte corelate cu sistemul de sanatate
• Existenta de facilitati de administrare a testului
• Existenta unui proces continuu de identificare a pacientilor
• Existenta ghidurilor
• costuri psihologice și financiare acceptabile corelate cu rezultatele fals pozitive

Wilson și Jungner, 1968

Katz et al., 2014
Validitatea Testului: Rezultate ale Programului de
screening
Boala prezenta Boala absenta Total

Test de screening Pozitiv (a) Fals pozitiv (b) Teste pozitive

pozitiv (a+b)
Test de screening Fals negativ (c) Negativ (d) Teste negative
negativ (c+d)
Total Total cu boala Total fara boala Total screenati
(a+c) (b+d) (a+b+c+d)

Sensibilitatea = a/(a+c)
Specificitatea = d/(b+d)
Valoare predictiva pozitiva = a/(a+b)
Valoare predictiva negativa – d/(c+d)
SCREENING IN CANCERUL CERVICAL
 Screening in Cancer Cervical
Factori de risc pentru dezvoltarea cancerului de col uterin
• Infecția cu papilomavirus uman (HPV) 150 de tipuri oncogene: 16 și 18 sunt cu risc ridicat
• Vârsta, rasa și statutul socioeconomic
• Gradul de imunosupresie (de exemplu, HIV pozitiv, pacienți cu transplant)
• Activitate sexuala*
• Fumatul de tutun
• * Comportamentul sexual este probabil în mare măsură un surogat pentru riscul de expunere
la HPV.
3 condiție pentru infecția cu HPV:
• (1) Infecția cu HPV
• (2) infecție acută cu HPV
• (3) infecție persistentă cu HPV
• (4) dezvoltarea leziunilor precance ale colului uterin
• Vaccinurile HPV2 și HPV 4 pentru utilizare la femei între 9 și 26 de ani pentru a reduce
infecția cu HPV 16 și 18, 3 doze între 11-12 ani.
 Screening in Cancer Cervical

Pap Smear Test

Un frotiu Papanicolau poate dezvălui prezența papilomavirusului uman:

În stânga, celule normale.
În dreapta, celulele infectate cu virusul.
Screening in Cancer Cervical

Testul Babes-Papanicolau
 Screening in Cancer Cervical
Colposcopia
Screening in Cancer Cervical
 Screeningul pentru HPV
• Screeningul pentru cancerul de col uterin HPV este pentru
genotipurile HPV 16 și 18
• Testul HPV este mai sensibil, dar mai puțin specific decât doar
citologia
• Pentru CIN3+ sensibilitatea a variat între 86% și 97% pentru
testarea HPV față de 46% până la 50% doar pentru citologie
• Specificitatea pentru CIN2+ și CIN 3+ este constant cu 3% până la
5% mai mică pentru testarea HPV decât pentru citologie
• Un beneficiu major al screening-ului primar îmbunătățit pentru
HPV este identificarea unei cohorte cu risc scăzut în care un
interval prelungit de screening este adecvat.
• Un test HPV negativ de bază oferă o liniște mai mare împotriva
CIN3+ în timpul unei urmăriri de 18 ani decât un test Papanicolau
normal
• Doar testarea HPV a prezis cine va dezvolta CIN3+ 10 până la 18
ani mai târziu
Screeningul pentru HPV
Screening-ul de rutina pentru detectia
cancerului de col uterin
Infecția cu HPV și dezvoltarea cancerului de col uterin
 Recomandari de screening – cancer cervical - USA
Organizatia Varsta de Varsta de Testul recomandat si frecventa
initiere discontinuare
USPSFT (2018) 21 65 21-29 ani Peste 30 de ani
United States Preventive Pap test la 3 ani -Pap test la 3 ani sau
Services Task Force -HPV test la 5 ani sau
-Pap test+ HPV test la 5 ani
ACS(2020) 25 65 25 ani sau mai mult
American Cancer Society -Pap test la 3 ani sau
-HPV test la 5 ani sau
-Pap test+ HPV test la 5 ani
ACOG(2016) 21 65 21-29 ani Peste 30 de ani
American College of -Pap test la 3 ani sau -Pap test la 3 ani sau
Obstetricians and -HPV test la 3 ani la persoane peste 25 -HPV test la 5 ani sau
Gynecologists ani -Pap test+ HPV test la 3 ani la peste 25
de ani
ACP(2015) 21 65 21-29 ani Peste 30 de ani
American College of Physicians Pap test la 3 ani -Pap test la 3 ani sau
-Pap test+ HPV test la 5 ani
ASCCP/SGO(2015) 21 N/A 21-29 ani Peste 30 de ani
American Society for -HPV test la 3 ani la persoane peste 25 -HPV test la 3 ani
Colposcopy and Cervical ani
Pathology/Society of
Gynecologic Oncology
 Screening pentru depistarea cancerului mamar

Indicații pentru testarea genetică în cancerul de sân*

• O rudă de gradul I cu cancer de sân înainte de 40 de ani
• Două sau mai multe rude cu cancer de sân sau ovarian la orice vârstă
• Trei sau mai multe rude cu cancer de sân, ovarian sau colon la orice vârstă

• Indicațiile pentru testarea genetică în cancerul de sân și în alte tipuri de cancer

sunt în evoluție rapidă, pe măsură ce adevăratele riscuri devin mai bine definite
și pe măsură ce strategiile de prevenire (de exemplu, tamoxifen) și de detectare
precoce (de exemplu, mamografie, RMN) se maturizează.
Depistarea precoce in cancerul mamar
Mammography

Autopalparea

MRI

Examenul
fizic
Ultrasound
 Screening pentru depistarea cancerului Mamar
Mamografia

A) Aproape în întregime gras.

(B) Zone împrăștiate de țesut fibroglandular.
(C) eterogen dens.
(D) Extrem de dens.
Aceste categorii corespund scalei de patru puncte, așa cum
este definită de Breast Imaging Reporting and Data System,
ediția a 5-a (BI-RADS).
Recomandari de screening prin mamografie dupa diverse grupuri de experti
 Screening pentru depistarea cancerului Mamar

MRI mamar
Modele de predictie a riscului pentru cancerul mamar
Mutația BRCA1/2 crește riscul pentru cancerul
mamar debutat precoce
40 years 50 years 70 years

Riscul in populatia generală 0.5% 2% 7%

Risc ereditar 10%-20% 33%-50% 56%-87%

Cancerul Mamar – Preventie secundara

• Autoexaminarea sânilor
• Examinare fizică
• Mamografie digital / cu tomosinteza
• Screening imagistic non-mamografic
• screening prin imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a
femeilor cu risc de cancer mamar familial
SCREENING PENTRU DEPISTAREA
CANCERELOR COLORECTALE
Cancer Colorectal – Istorie naturala
Screening in Cancer colo-rectal

• Metode de Screening pentru CRC:

• Colonoscopie
• Fecal Occult Blood Testing (FOBT)
• Sigmoidoscopie flexibila
• CT colonografie
• Double Contrast Barium Enema
• Stool DNA Tests
 Screening in Cancer colo-rectal
Colonoscopie
• Sensibilitate și specificitate ridicate
• Invaziv
• Risc de complicații
• dependent de operator
• Nicio dovadă directă pentru reducerea mortalității
• Costuri mari
• În anul 2012-” Screening cu sigmoidoscopia
flexibilă reduce decesele prin CCR!
• Un studiu pe 154.0000000 pac. urmăriți pe o
durată de 11,9 ani a demonstrat o reducere cu
21% a incidenței CCR și a deceselor cu 26%
• (N. Engl J Med 2012; 366; 2345-2357)
 Screening in Cancer colo-rectal

Fecal Occult Blood Test (FOBT)

Caracteristici
• Detectează 25-27% din CCR
• Complianta scăzută
• Nu identifică polipi adenomatoşi
• Mai puțină pregătire a intestinului
• Numai colonul distal
• Dependent de operator
• Câteva dovezi pentru reducerea mortalității
 Screening in Cancer colo-rectal
Colonografie CT - caracteristici
• Sensibilitate și specificitate mai bune pentru
polipii mari
• Neinvaziv
• Descoperiri extracolonice
• Dependent de operator
• Nu există dovezi pentru reducerea mortalității
 Screening in Cancer colo-rectal
DNA Test din scaun
• Neinvaziv
• Fără pregătire intestinală
• Fără restricții alimentare
• Pe baza unei singure probe de scaun
• Detectează la fel de bine neoplasmele proximale și distale
• Studii de screening în curs
Recomandări individuale de screening pentru cancerul
colorectal cu risc mediu
 Screenig in cancer de prostata

• Screening-ul în cancerul de prostată rămâne controversat, deoarece rolul

PSA în reducerea mortalității specifice
• 1 până la 1000 de decese specifice prostatei prevenite prin screening-ul
PSA, beneficiul testului este minim pentru populația generală
• Datorită incapacității de a distinge tumorile indolente de cele letale,
aceste teste fals pozitive duc adesea la intervenții care duc la complicații
(de exemplu, sângerare, control intestinal, disfuncții erectile, febră,
infecție, incontinență dureroasă și moarte)
• O rată de 17% până la 50% supradiagnostic și supratratament care rezultă
din screeningul PSA fals pozitiv
 Screenig in cancer de prostata
Examen digital rectal (DRE), PSA și ecografie de prostată endorectală
Screenig in cancer de prostata
SCREENING-UL CANCERELOR
CUTANATE
 SCREENING IN CANCERE CUTANATE – PREDISPOZITII. FACTORI DE RISC
PREDISPOZITII. FACTORI DE RISC IN CANCERELE CUTANATE
• NONMELANOM Expunerea la lumină
ultravioletă (soare) (cumulativă)
MELANOM
Genetic Expunerea la lumină ultravioletă (intermitentă)
• Xeroderma pigmentosum Sindromul
bazocelular nevoid Genetic
Fenotipic Variante ale receptorului de melanocortină
• Tenul pielii Nevi atipici sau displazici
Sindromul nevului displazic
• Răspuns arsuri solare/bronzante
• Gradul de pistrui Fenotipic
• Dermatoze premaligne Mai puțină pigmentare cutanată
• Keratoze actinice (solare)
• Leucoplazie
• Keratoze chimice, termice, cicatrici
• Inflamație cronică
• Imunosupresie
• Antecedente de cancer de piele
Malignant Melanoma – Regula ABCD
 Prevenirea cancerelor de piele
• Lucruri utile pentru a le spune pacienților despre prevenirea cancerului de piele
• Evitați arsurile solare (cunoașteți-vă tipul de piele – vă ardeți ușor?).
• Evitați cabinele de bronzat
• Folosiți creme de protecție solară cu FPS ridicat.
• Rămâi acoperit*
• Evitați recreerea în aer liber între orele 10:00 și 15:00
• Minimizați expunerea la lumina soarelui
• Cunoaște-ți alunițele (și alte leziuni ale pielii) și consultați prompt un dermatolog dacă
acestea se schimbă sau sunt noi.

• * Un tricou umed are un FPS de 0; mai multe companii produc acum haine care sunt tratate
special pentru a da un FPS ridicat.
Test
Sumar al screeningului Sensitivity Specificity % Positive in practice
I. BREAST CANCER
Film screen mammography 77-96% 94% 10-12%
Digital mammography 64% 86% 12%
Clinical breast examination 17-58% 94% 7%
Breast self-examination 42-72% N/A N/A
Clinical evaluation

II. CERVICAL CANCER

Papanicolaou screen test 30-87% 86-100% 8-13%
HPV DNA testing 83-100% 46-89% 5-40%
Acetic acid and direct visualization 80% 81% N/A

III. PROSTATE CANCER

Prostate specific antigen 63- 83% 81-98% 4-27%
(PSA level>4ng/mL)
Digital rectal examination (DRE) 59% -64% N/A N/A

IV. COLON CANCER

Fecal occult blood test 11-86% 91-99% 2,4-9%
Colonoscopy / Sigmoidoscopy 95% 88-94% >5%
Double contrast barium enema 65-85% 45% N/A
Digital rectal examination (~7cm)
Virtual colonoscopy 44-91% 48-96% N/A
B. Diagnostic si stadializare in oncologie
SUMAR
• Principii de diagnostic in cancer
• Diagnostic Clinic
Simptome si semne in cancer
Sindroame paraneoplazice
• Diagnostic Imagistic
• Diagnostic Biologic – markeri tumorali
• Diagnostic Molecular
• Stadializare in Cancer – Sistemul TNM
Etape in Managementul pacientului cu cancer

I. Suspiciunea Diagnosticului de CANCER

II. Diagnostic de CERTITUDINE in Cancer

III. Stadializare

III. Evaluare Preterapeutica . Evaluarea PROGNOSTICULUI

IV. TRATAMENT
 Principiile diagnosticului in oncologie
Precocitatea diagnosticului de cancer
-diagnostic in stadii mici, curabile
-precocitate;
• Ex.: Şansele de vindecare ale unui cancer de col uterin tratat in stadiul I sunt de 80-
-certitudine 90%, in timp ce in stadiul IVA (extensie la vezică şi rect) supravieţuirea este de doar
10-15%
-formulare completă
Certitudinea diagnosticului de cancer
diagnosticul de cancer trebuie să fie :
sugerat prin anamneză(antecedente,date despre debut/evoluţia bolii),
susţinut de mijloacele de explorare imagistică (Rx, CT, RMN)
confirmat de examenul histopatologic.
• Diagnosdiagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză
• (antecedente, date despre debutul şi evoluţia bolii), susţinut de mijloacele de
• explorare imagistică (radiografii, ecografii, computer tomografie, imagistică n
• rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de examenul histopatologic.

Diagnosticul de certitudine – ex. HP (uneori citologie, rareori fara – hepatocarcinom)

Formularea completă a diagnosticului
Etapele diagnosticului de cancer
• susţinerea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie
• aprecierea extensiei reale (stadializarea) şi a agresivităţii bolii;
• evaluarea statusului şi reactivităţii pacientului (funcţionalitatea
diferitelor aparate şi sisteme);
• Incadrarea cazului intr-o grupă prognostică;
• formularea unei strategii terapeutice;
• stabilirea principiilor de monitorizare
 Diagnosticul clinic
• Un simptom este, in mare, o senzaţie sau un eveniment patologic raportat de către pacient. Un semn este un element clinic ce poate fi observat, măsurat
sau demonstrat de o altă persoană.
• Semne si simptome
1-locale - ale formaţiunii in sine (tumoră, adenopatie, metastază)
2.-generale (sistemice) – afecteaza intregul organism
CLASIFICAREA SEMELOR SI SIMPTOMELOR
Directe
-nodul
-ulceratie/plaga
-leziune cutanata
-adenopatie - CARACTER INDOLOR
Indirecte
-sectretii anormale
-scurgeri hemoragice
-Obstructive – ocluzie, polakiurie, nicturie,
-Perforative-abdomen acut
-infectioase si neurologice – nevralgii, tulb. sfincteriene
 Semne si simptome sistemice
-senzaţia generală de rău,
-astenia, oboseala,
-stările febrile/subfebrile prelungite,
-transpiraţiile profuze,
-anorexia
-scăderea in greutate

• Simptome tip B - febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală,

prurit
 Simptome locale frecvente in cancer
• Nodul – un nodul, umflarea sau o tumoare este prezentă în aproape orice cancer, dar nu poate fi
observat întotdeauna de pacient sau simțit de medic.
• Ulcer - un ulcer al pielii care nu se vindecă poate fi un cancer. Ulcerele cutanate sunt observate cu
ușurință, dar ulcerele în gură sau gât pot fi mai puțin evidente.
• Durerea – În stadiile incipiente, majoritatea cancerelor sunt nedureroase. Durerea cauzată de
cancer poate fi cauzată de blocarea vaselor de sânge care provoacă o circulație deficitară, fracturi
osoase din metastază, infecții, inflamații, probleme psihologice sau emoționale, efecte secundare
ale tratamentelor pentru cancer (de exemplu, chimioterapie, radiații), o tumoare care exercită
presiune asupra unui nerv sau lezează țesuturile din jur. . Durerea din cancer poate fi acută sau
cronică.
• Sângerare - orice dovadă de sângerare anormală trebuie investigată, deși o sângerare neobișnuită
poate fi un semn al unui cancer precoce sau avansat. Petele petechiale (pete mici hemoragice la
nivelul pielii) pot indica o tulburare a sângelui, inclusiv cele cauzate de leucemii.
• Scăderea în greutate – o scădere involuntară în greutate mai mare de 5% în 6 luni poate fi primul
simptom al cancerului. Două treimi din toți pacienții cu cancer vor experimenta pierderea în
greutate, care este adesea asociată cu anorexie. Cașexia este o stare metabolică complexă cu
pierdere progresivă în greutate și epuizare a rezervelor gazdei de țesut adipos și mușchi scheletici.
Evolutia clinica a unui cancer – aspect de
ICEBERG
 Diagnostic clinic – cancer mamar

CANCER MAMAR
Prezentat cu mărire globală, indurare a pielii și aspect de piele de portocală
a sânului drept (a avut loc în februarie 2006, în timpul alăptării).
ISTORIE
fără antecedente familiale de cancer
prima perioadă: 13 ani, ultima perioadă: martie 2006; sarcini: 1 (31 de ani),
avorturi: 0
fără antecedente personale de boli relevante/ internări în spital
DIAGNOSTIC
martie 2006
Admitere/evaluare oncologică:
ECOG PS 0, fără reclamații semnificative
Core-biopsy: carcinom ductal invaziv (G3)
Semn local: Metastaze periferice-M
tumora mamară (T) (melanom malign)
• Clinic (noduli cutanaţi):
• ≥10mm
• Fotografie color cu riglă
• De preferat evaluarea imagistică când e
posibilă
 Semne indirecte comune Semne indirecte locale
Cele mai frecvente semne indirecte sunt: ale unei mase tumorale
Secreții anormale care arată seroase, sângerând, puroi în vagin,
rect, căi nazale, gură. Scurgerile sunt acele sângerări
patognomonice (cancer uterin în endometrul • Ulcerație care nu se vindecă;
postmenopauză).
• hemoragie;
Semnele compresiei sunt diverse: mediastinale (edem
sindromul compresiei cavei superioare „pelerina”, jugulară
• Obstrucţie;
vulvară, ectazie venoasă a pielii) • Perforare;
hipertensiune intracraniană (ICH) • Inflamaţie;
Obstructive: tulburări de tranzit, icter, disfagie, dispnee, • Distrugerea oaselor;
sindrom hemoroidal, frecvență urinară, nicturie.
• Edem;
Perforatii: abdomen acut
• Leziune ocupant spatiu;
Semne infecțioase și neurologice: nevralgii, pareze, tulburări
sfincteristice, dureri de tip sciatic asociate cu edem la nivelul
• Pierderea funcției
membrelor inferioare și tulburări urinare
senzoriale/motorii
Sdr. de vena cava superioara
Limfedem al bratului prin afectarea ganglionilor axilari

• Metastaze cutanate in
melanomul malign
 SIMPTOME SISTEMICE:
SINDROAME PARANEOPLAZICE
DEFINIȚIE

Sindroamele paraneoplazice sunt un grup de tulburări clinice asociate cu boli

maligne care nu sunt direct legate de efectele fizice ale tumorii primare sau
metastatice.

Complexele de simptome la pacienții purtători de cancer care nu pot fi

explicate cu ușurință, fie prin răspândirea locală sau la distanță a tumorii,
fie prin elaborarea de hormoni indigeni țesutului din care a apărut tumora,
sunt cunoscute sub denumirea de sindroame paraneoplazice.
 Sindroame paraneoplazice in
cancerul pulmonar
• Endocrine Hematologice
Hypercalcemia (ectopic parathyroid hormone) Anemia
Cushing's syndrome Leukemoid reactions
Syndrome of inappropriate antidiuretic Thrombocytosis
hormone
Carcinoid syndrome Thrombocytopenia
Gynecomastia Eosinophilia
Hypercalcitonemia Pure red cell aplasia
Elevated growth hormone Leukoerythroblastosis
Elevated prolactin, follicle-stimulating Disseminated intravascular coagulation
hormone, luteinizing hormone Cutanate
Hypoglycemia Hyperkeratosis
Hyperthyroidism Dermatomyositis
Neurologice Acanthosis nigricans
Encephalopathy
Subacute cerebellar degeneration Hyperpigmentation
Progressive multifocal leukoencephalopathy Erythema gyratum repens
Peripheral neuropathy Hypertrichosis lanuginosa acquista
Polymyositis Alte
Autonomic neuropathy Nephrotic syndrome
Eaton-Lambert syndrome Hypouricemia
Optic neuritis Secretion of vasoactive intestinal peptide
Scheletale cu diaree
Clubbing Hyperamylasemia
Pulmonary hypertrophic osteoarthropathy
Anorexia sau cachexia
Patogeneza sdr. paraneoplazice
 Caracteristicile sdr. paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice sunt importante de recunoscut, din mai multe

motive:

Ele pot reprezenta cea mai precoce manifestare a unui neoplasm ocult

La pacienții afectați, acestea pot reprezenta probleme clinice semnificative

și pot fi chiar letale.

Ele pot imita boala metastatică și, prin urmare, pot confunda tratamentul.
 Etiologia sdr. paraneoplazice

Sindroamele paraneoplatice se pot datora:

-producția tumorală de substanțe active fiziologic care provoacă direct

sau indirect simptome la distanță (hormoni, precursori hormonali,
enzime, proteine fetale, citokine),
-epuizarea substanțelor normale care duce la o manifestare
paraneoplazică, sau
-răspunsul gazdei la tumora care are ca rezultat aparitia sdr.
paraneoplazic
 MANIFESTARI PARANEOPLAZICE
ENDOCRINE
Sindromul hormonului adrenocorticotrop ectopic – asemănător ACTH
( Brown 1928)
Sindromul Cushing- cortizol ↑
Sindromul producției de hormon antidiuretic inapropiat (SIADH, Schwartz-Barter) –
hiponatremie
Hipocalcemie
Hipoglicemie
Osteomalacia osteogenă (osteomalacia + hipofosfatemia)
- carcinom pulmonar cu celule mici
- carcinom bronșic
- carcinoame timice
- pancreas
 SDR. DE HORMON ADRENOCORTICAL ECTOPIC
Sindromul Cushing (SC) asociat cu hipokaliemie, niveluri plasmatice ridicate de ACTH și concentrație crescută de
cortizol seric și urinar este cea mai frecventă tulburare endocrină legată de o afecțiune malignă.
Sindromul Cushing endogen este o stare clinică rezultată din expunerea prelungită, inadecvată la secreția
endogenă excesivă de cortizol și, prin urmare, la excesul de cortizol liber circulant, caracterizată prin pierderea
mecanismului normal de feedback al axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale și a ritmului circadian normal al
secreției de cortizol. . CS este clasificat ca dependent de ACTH sau independent de ACTH.

În cele mai multe cazuri, CS este dependent de ACTH, provenind

-dintr-o tumoră hipofizară secretoare de ACTH (boala Cushing),
-din tumori nonhipofizare care secretă ACTH, secreție ectopică de ACTH (EAS).

Cancerele pulmonare cauzează cel mai frecvent secreție ectopică de ACTH, dar o serie de alte neoplasme produc și
ACTH, inclusiv carcinomul medular tiroidian și feocromocitomul.
 SDR. CUSHING CU SECRETIE ECTOPICA
• Sindromul Cushing este cel mai adesea asociat cu cancerul pulmonar cu
celule mici, cancerul ovarian și cancerele medulare ale tiroidei. Precursorii
ACTH sunt activați de celulele tumorale, ceea ce duce la supraproducția de
ACTH de către glanda pituitară.
Semnele și simptomele sindromului Cushing ectopic includ:
• hipertensiune arterială,
• hiperglicemie,
• hipokaliemie,
• edem,
• slăbiciune musculară și
• scădere în greutate.
Abordarea principală pentru tratarea sindromului Cushing ectopic este
tratarea cancerului de bază.
 SDR. DE SECRETIE INADECVATA DE HORMON ANTIDIURETIC
• SIADH este un sindrom paraneoplazic comun care afectează sistemul endocrin.
• Cancere : cancerul pulmonar cu celule mici; cu toate acestea, alte tipuri de cancer,
cum ar fi tumorile cerebrale, leucemia, limfomul, colonul, prostată și cancerele de
cap și gât
• producția și secreția necorespunzătoare de arginină vasopresină sau hormon
antidiuretic (ADH) de către celulele tumorale.
• Simptome - hiponatremie, care duce la toxicitatea sistemului nervos central dacă nu
este tratată.
• Semnele și simptomele asociate cu hiponatremie includ: oboseală, anorexie, cefalee
și modificare ușoară a stării mentale în stadii incipiente. Dacă SIADH rămâne
netratată, simptomele pot evolua spre confuzie, delir, convulsii, comă și moarte.
• Abordările de tratament pentru SIADH sunt
-tratarea tumorii de bază și
-restricția de lichide.
Cazurile mai severe pot necesita administrarea de medicamente.
 Sindromul producției inadecvate de hormon antidiuretic
(sindromul Bartter-Schwartz)
• Caracteristici:
• hiponatremie,
• osmolalitate urinară crescută (>200 mOsm/kg),
• excreție excesivă de sodiu din urină (UNa >30 mEq/L)
• scăderea osmolalității serice.
• în absența terapiei diuretice, în prezența euvolemiei
fără edem sau hipotensiune arterială și în cadrul unei
funcții cardiace, renale, suprarenale, hepatice și
tiroidiene, altfel normale.
• Patogeneza - hiponatremia este rezultatul excesului de
apă și nu al deficitului de sodiu.
• Principala tumoră malignă asociată cu SIADH este SCLC
(75% din cazuri),
 Hipocalcemia

• Cancere - asociate cu metastaze osoase, cum ar fi cancerele

de sân, prostată și plămâni
• Pacienții cu hipocalcemie și metastaze osteoblastice au
aviditate scheletică crescută pentru calciu, implicând astfel
depunerea rapidă a calciului în os ca cauză a hipocalcemiei.
• Factorii care contribuie la hipocalcemia includ deficitul de
vitamina D asociat cu starea malignă, hipomagnezemia severă
datorată pierderii renale paraneoplazice de magneziu și
dezechilibrul hormonului paratiroidian.
• Hipocalcemia poate apărea și la pacienții ale căror tumori
secretă calcitonină (adică, carcinom medular al tiroidei și, rar,
cancer de sân, cancer colorectal, SCLC și carcinoid)
 MANIFESTARI PARANEOPLAZICE
HEMATOLOGICE IN CANCER
• Eritrocytosis
• Anemia
• Granulocitosis > 15 x 109 without infection or leukemia
• Granulocytopenia
• Eosinophilia and basophilia
• Thrombocytosis
• Thrombocytopenia
• Thrombophlebitis
• Coagulopathies
• Non bacterial thrombotic endocarditis
MANIFESTARI PARANEOPLAZICE RENALE
• Tulburări glomerulare

• Leziuni microvasculare - sindrom hemolitic-uremic după utilizarea

chimioterapicelor (Mitomicina C)

• Infiltrarea tumorii
MANIFESTARI PARANEOPLAZICE CUTANATE IN
CANCER
• Tulburări de keratinizare – hiperkeratoză, acrokeratoză (sindromul Bazex)
• Tulburări ale decolorării și depunerii cutanate
• Anomalii vasculare: înroșirea feței, vasculită, purpură, ischemie cutanată, tromboflebită
migratoare
• Leziuni endocrine și metabolice: însoțite de poliartralgie, febră și eozinofilie.
• Tulburări buloase (macroglobulinemie Waldenstrom)
• Colagen- boală vasculară
• Tulburări ale părului - schimbare bruscă a modelului sau a calității părului
• Sindroame cutanate asociate cu malignitate internă - sindromul Muir-Torr, boala Cowden,
sindromul Gardner, sindromul neuromului mucoasei, sindromul carcinomului bazocelular nevoid
(Gorlin-Gotz)
• Leziuni diverse: eritem gyratum repens, eritem migrator necrolitic, reticulocitoză multicentrică.
Stomatita, tipică celei observate Noduli de limfom non-Hodgkin inflamator la nivelul
în esență în toate cazurile de tegumentului piele, asociați cu ihtioză dobândită
pemfigus paraneoplazic paraneoplazică profundă care provoacă un model
de eczemă asteatotică.
Acrokeratoza
paraneoplastică este o
dermatoză rară, dar
distinctă descrisă de Bazex
și colab. în 1965
Erythema gyratum repens -
semn prezent de carcinom cu
celule scuamoase pulmonar la
fumători.
Sdr. Weber Christian
Acanthosis nigricans
-hiperkeratoza si arii de intertrigo
 MANIFESTARI PARANEOPLAZICE
NEUROLOGICE IN CANCER
• Neuropatia periferică subacută și encefalo-mielonevrita
• Encefalita limbică
• Degenerescenta cerebeloasa progresiva
• Pierderea vederii paraneoplazice
• Opsoclonus - mioclonus
• Tulburări paraneoplazice ale neuronului motor
• Neuropatii periferice paraneoplazice
• Tulburări ale joncțiunii neuromusculare
• Dermatomiozita
• Tulburări de mișcare
 Semne și simptome ale sindroamelor
paraneoplazice ale sistemului nervos
Semnele și simptomele sindroamelor paraneoplazice ale sistemului nervos se dezvoltă, de obicei, relativ repede, de multe ori în câteva zile
sau săptămâni. Semnele și simptomele variază în funcție de partea corpului rănită și pot include:
• Dificultate la mers
• Dificultate în menținerea echilibrului
• Pierderea coordonării musculare
• Pierderea tonusului muscular sau slăbiciune
• Pierderea abilităților motorii fine, cum ar fi ridicarea de obiecte
• Dificultate la inghitire
• Vorbire neclară
• Pierderea memoriei și alte tulburări de gândire (cognitive).
• Probleme de vedere
• Tulburări de somn
• Convulsii
• Tulburări senzoriale
• Mișcări involuntare neobișnuite
 Sindroame paraneoplazice comune ale
sistemului nervos (I)
Degenerescenta cerebeloasa - pierderea celulelor nervoase în zona creierului care controlează funcțiile
musculare și echilibrul (cerebel).
• mersul instabil sau afectat, lipsa de coordonare a mușchilor la nivelul membrelor, amețeli, greață,
mișcare involuntară a ochilor, vedere dublă, dificultăți de vorbire sau dificultăți la înghițire.
Encefalita limbică - inflamație care afectează sistemul limbic, care controlează emoțiile,
comportamentele și anumite funcții de memorie.
• modificări de personalitate sau tulburări de dispoziție, pierderi de memorie, convulsii, halucinații sau
tulburări de somn.
Encefalomielita -inflamația creierului și a măduvei spinării.
Opsoclon-mioclon - disfuncția cerebelului
• Poate provoca mișcări rapide, neregulate ale ochilor (opsoclon) și smucituri musculare haotice
involuntare (mioclon) la nivelul membrelor și trunchiului.
Sindroame paraneoplazice comune ale
sistemului nervos (II)
Sindromul persoanei rigide - rigiditate musculară
progresivă, severă, care afectează în principal coloana
vertebrală și picioarele.
Mielopatie - leziune limitat la măduva spinării.
• modificări ale funcției intestinului și vezicii urinare și
slăbiciune și amorțeală severă
sindromul miastenic Lambert-Eaton.
• Semnele și simptomele includ slăbiciune musculară,
oboseală, dificultăți la înghițire, dificultăți de vorbire,
mișcare neregulată a ochilor și vedere dublă.
Criterii de definire a unui sindrom
paraneoplazic
4 criterii pentru definirea unui sindrom paraneoplazic (PS):

1. Diagnosticul cancerului;
2. Simptome care nu au legătură cu acțiunea directă a tumorii sau a metastazelor;
3. Fără alte cauze non-neoplazice;
4. Paralelism în evoluția SP.

Fiecăruia i se atribuie 1 punct, stabilindu-se un astfel de scor de diagnostic.

A. dacă scorul lor este 4 (scor maxim), diagnosticul de SP este cert; 4 = categoric
b. dacă sunt prezente trei dintre cele patru criterii (scor 3), diagnosticul este probabil (în absența
criteriului de acțiune directă tumoră); 3 = probabil
c. dacă unul sau două criterii sunt prezente (1-2) ipoteza SP va fi considerată ca fiind posibilă; 1-2 =
posibil
 Concluzii
Recunoașterea SP este importantă deoarece:
- pot fi semne precoce ale unui neoplasm ocult- poate imita boala metastatică
și astfel descurajează tratamentul curativ al cancerului localizat;
- complicatiile cancerului pot fi confundate cu un SP (infectii metastatice)
contribuind la intarzierea tratamentului;
- poate fi folosit ca markeri tumorali pentru a urmari progresul terapiei
- uneori poate fi o problemă clinică semnificativă, care uneori poate chiar
fatală.
- SP poate evolua odată cu tratamentul eficient al bolii neoplazice iar
malignitatea poate duce la dispariția acestor sindroame.
Etape in Managementul pacientului cu cancer

I. Suspiciunea Diagnosticului de CANCER

II. Diagnostic de CERTITUDINE in Cancer

III. Stadializare

III. Evaluare Preterapeutica . Evaluarea PROGNOSTICULUI

IV. TRATAMENT
 Diagnosticul de Certitudine –
Anatomo-Patologie
• Patologia este studiul anomaliilor structurale și
funcționale care sunt exprimate ca boli ale celulelor,
organelor sau sistemelor de organe.

• Un diagnostic patologic se bazează în general pe

integrarea rezultatelor clinice, macroscopice,
microscopice și în unele cazuri genetice.

• Histopatologia este studiul țesuturilor de la pacienți, în

timp ce citopatologia este studiul celulelor care sunt
extrase fie prin aspirație cu ac fin (FNA), fie prin
perierea sau cicatrizarea celulelor. În plus, celulele
scurse spontan în fluidele corporale, cum ar fi urina,
pot fi examinate.
Diagnosticul tisular = CERTIFICA DIAGNOSTICUL CANCERULUI !

• citologia fluidelor corporale;

• citologia răzuirii țesuturilor sau periajului;
• aspirație cu ac fin (FNA);
• biopsie cu ac;
• biopsie prin incizie;
• informații patologice post-chirurgicale
Biopsia, citologia in diagnosticul cancerului
Caliber needle Sensibility Specificity
____________________________________________________

FNA (21G) 52-95% 95-100%

Tru-Cut (14G) 68-84% 100%
Biopty cut 18G 93-96% 100%
Biopty cut 14G 88-98% 100%
Mammotomy 100%
Excizional Biopsy 100%
 Examenul Histopatologic
Tumor
size

Histologic type

Nodes
status
CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE
Terminologie Sursa Exemple
___________________________________________________________________
• Carcinoma Epithelial tissue ( adeno or squamous) Adenocarcinoma ( lung,
breast, colo-rectal)
• Sarcoma Connective tissue Osteosarcoma ( bone),
liposarcoma
(fatty tissue),
rhabdomiosarcoma
(skletal muscle).
• Leukemia Hematopoietic cells Acute lymphocitic
leukemia,
chronic
myelocitic leukemia
• Lymphoma Lymphatic tissue Hodgkin’s disease, non-
Hodgkin’s
___________________________________________________________________
 BIOMARKERI TUMORALI

-serici
-imunohistochimici
-moleculari
 Markeri tumorali
Definitie -o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată
ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca răspuns
farmacologic la o intervenţie terapeutică

Criteriile necesare pentru ca markerul tumoral să fie acceptat pentru uz clinic:

• Utilizarea intenționată trebuie să fie clar definită
• Mărimea diferențelor de rezultate între populațiile „pozitive” și „negative” trebuie să
fie suficientă pentru ca o decizie clinică să fie modificată pe baza rezultatelor.
• Estimarea mărimii trebuie să fie de încredere și validată
• Testul trebuie să fie stabil din punct de vedere tehnic, reproductibil și precis
• Studiul clinic trebuie să fie conceput și alimentat corespunzător pentru a aborda
utilizarea intenționată
• Analiza studiului trebuie să fie riguroasă din punct de vedere statistic
BIOMARKERI SERICI
 CLASIFICAREA BIOMARKERILOR
• Oncofetal proteins
• Carcinoembryonic antigen (CEA)
• α-fetoprotein (AFP)
• Hormons
• Human chorionic gonadothropin
(HCG)
• Calcitonin, cathecolamin and
metabolites
• Ectopic hormones
• Isoenzymes
• Prostatic acid phosphatase and
PSA
• Alcaline phosphatase (AF)
• Lactic dehidrogenase (LDH)
• Gammaglutamil transpeptidase
(GCT)
• Neuron-specific enolase (NSE)
Imunoglobuline and specific proteins:
Prostate specific antigen (PSA)
Mucins and other glycoproteins:
CA-125 (ovarian)
CA-15-3 (breast cancer)
CA-19-9 ( digestiv)
Prostatic specific antigen (PSA)
Diverse tumoral markers
Polyamides
Nucleoside
Tissue popipeptidic antigene (TPA)
Acute-phase protein
New molecular markers: p53, APC, RAS
Utilizare practica a biomarkerilor tumorali
1.Determinarea riscului de metastază AFP, HCG, LDH
2.Screening: PSA
3.Diagnostic diferential
Benign vs malignn
Originea tisulară a tumorii maligne
4. Prognostic - factor de supraviețuire fără tratament (istorie naturală)
5. Predicție - factor de răspuns la tratament: ER, PR, Her2
6. Monitorizarea evoluției bolii: CA 125 (ovar), PSA, CA15.3
Detectați recurența la pacient fără apariția unei boli evidente
Pacient cu recidivă stabilită
Utilizarea clinica a biomarkerilor
Risk factor

Prognostic markers
(independent de Screening
terapie)

Biomarker

Predictiv
Markers (pentru Diagnostic
răspunsul la diferențial
terapie)

Follow-up of the
patients
 APLICATII CLINICE ALE BIOMARKERILOR

 Screening și depistare precoce: PSA

 Diagnostic: HGG, Imunoglobuline G, IgA, IgM
 Prognosticul și predicția răspunsului terapeutic: IgG, LDH, AFP
 Supravegherea cancerului: AFP, LDH, CA 125,
 Biomarkerii servesc ca semne distinctive pentru starea de creștere a tumorii la
un moment dat și modificarea în timpul procesului bolii: receptorii de
estrogeni * RE(PSA).
BIOMARKERI TUMORALI SERICI AFLATI IN
• CA 15-3
UZ CLINIC
Breast, ovarian, pancreatic, colo-rectal
• CA 125 Ovarian, breast, colo-rectal, pancreatic, lung
• AFP Hepatocellular, ovarian, germ cell
• CEA Colo-rectal, thyroid, gastric, ovarian, hepatocellular, lung.
• LDH Germ cell, lung, melanoma
• PSA Prostate
• ß hCG Ovarian, testicular, trophoblastic
coriocarcinoma
• THYROGLOBULIN Thyroid
• ER, PR Breast
• Her-2/neu Breast, gastric.
BIOMARKERI TUMORALI ACCEPTATI IN
MONITORIZAREA TUMORILOR SOLIDE
• Breast CA15-3, CA 27.29, CEA, circulating cells
• Colon CEA
• Ovarian CA 125, HE-4
• Prostate PSA
• Male germ line malignancy ß-hCG, AFP
• Female choriocarcinoma ß-hCG
• Lung none
• Melanoma none
MARKERI IMUNOHISTOCHIMICI
Markeri imunohistochimici pentru diagnostic
• Cytokeratina Broad range of carcinomas, menigioma, some sarcoma
• Epithelial membrane antigen (EMA) Cracinoas, menigioma, sarcoma.
• Citokeratin ( CKs) Epidermoid carcinomas
• NSE Small cell lung cancer
• Desmin Sarcomas ( smooth or skeletal muscle, stromal sarcoma)
• S100 Melanoma, sarcomas ( neural, lipomatous, chiondroid)
astrocytoma, GIST, some adenocarcinomas, histiocitic.
• Vimentin Sarcomas, renal cell carcinoma, endometrial, lung and
other carcinomas, lymphoma/leukemias, melanoma.
• CD 117 GIST, mastocytosis, seminoma.
Markeri imunohistochimici
Proliferarea este procesul biologic care are cel mai puternic impact
asupra rezultatului clinic, cel puțin pentru cei câțiva ani care urmează
terapiei loco-regionale. Ex. Ki 67
Dimensiunea tumorii și starea ganglionară își păstrează informațiile de
prognostic într-un model multivariabil.

Ex. RECEPTORI ESTROGENICI IN CANCERUL MAMAR

tamoxifen: pre-tratament tamoxifen: post-tratament

ER+ HER-2/neu 1+
 Diagnosticul imunohistochimic: criterii
pentru GIST
• Diagnosticul precis este esențial pentru gestionarea adecvată a pacientului
• Este important să se ia în considerare GIST în diagnosticul diferenţial:
• Proteina CD117 sau KIT: pozitivă în 95% din cazuri
• CD34: pozitiv în 70% din cazuri (nespecific pentru GIST, tumori desmoide)
• Mușchi neted: actină (SMA)- pozitiv în 40% din cazuri
• Nerv: S100: pozitiv în 5% din cazuri KIT and PDGFRA: Structure
• Desmin: pozitiv în 2% din cazuri, MyoD1
KIT PDGFRA
• Pete morfologice: hematoxilină și eozină (HE)
- Ligand binding site
• PDGFR : util pentru identificarea GIST-ului KIT-negativ - 5 IgG domains

Exon 9
Cell membrane
Exon 11 Exon 12
Exon 13 Exon 14
Tyrosine kinase
domains
Exon 17 Exon 18

IgG, immunoglobulin G.
Images courtesy of C. Corless.
Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535; Corless C et al. J Clin Oncol. 2005;23:5357-5364. 5
 MARKERI MOLECULARI
Tumoral genetic signature
 • DIAGNOSTIC MOLECULAR

Ce este cancerul mamar ? Vechea perceptie – o singura boala

„Diagnosticarea moleculară” în contextul cancerului se referă,
în general, la analiza acidului nucleic (ADN sau ARN) la pacienți
pentru a detecta markeri în scopul diagnosticului sau al
prognosticului.
Perceptia noua in cancerul mamar - o noua familie de subtipuri moleculare
Evaluarea testării HER2 în țesuturi încorporate în parafină
Correlation of HER2/neu Gene Amplification With
Overexpression in Frozen and FFPE Tissues

5 - 10
2-5
> 10
Amplification Level :

1
12.5 kb -
Southern
(DNA)

4.4 kb - Northern
(mRNA)

p185 - Western
(protein)
Multitumor
Paraffin-Embedded
Tissue Block
Frozen Paraffin-Embedded
IHC Tissue
(protein)
% Women 27% 63% Press MF, et al. Cancer Res. 1993;53:4960-4970.
Frozen Tissue Press MF, et al. Cancer Res. 1994;54:2771-2777
Slamon D, et al. Science. 1989;244: 707-712. Press MF, et al. J Clin Oncol. 2002;20:3095-3105.
 Tumor-Tissue Samples

Tissue Bank Pathology Lab Biomarker

Subtipuri de cancer de sân cu modele distincte de expresie a genelor, analizate prin
grupare ierarhică folosind 476 de clone intrinseci cADN set = „semnătură predictivă”

(A). Dendrograma cluster care arată subtipurile de

tumori colorate ca: luminal tip A (albastru închis);
luminal tip B (galben); tip luminal C (albastru
deschis); normal asemănător sânului (verde);
asemănător bazal (roșu); ErbB2+ (roz).
(B). Diagrama completă a clusterului a scăzut. Barele
colorate din dreapta reprezintă inserțiile
prezentate în C-G.
(C). cluster de ampliconi ErbB2
(D). Nou cluster necunoscut
(E). Cluster îmbogățit cu celule epiteliale bazale
(F). Un grup sănătos asemănător sânului
(G). Clusterul de gene epiteliale luminose care
conține ER
[Sorlie S, et al. Proc Nat Acad Sci USA 2001] [Sorie et al. Proc Nat Acad Sci USA 2001]
 SCLC
NSCLC
mutations RAS 25% Mutations RAS
mutations p53 50% rare
mutations Rb rare mutations P53
BCL-2 10-20% 75%-100%
EGFR ( +) mutations Rb 65%
loss of p16 75% BCL-2 95%
EGFR ( -)
del p16 0-16%
 RATIONALE
RATIONALE
RATIONALE
Tratarea pacienților conform profilului genomic
MOSCATO IGR FAZA 1

Targeted therapy
according to the Biopsy metastases
genomic profile Whole genome profile

Identification of the
Genomic Alteration

Presented by: Antoine Hollebecque et

al.
 New biomarker scenario
Liquid Biopsy: Cell Free Tumor DNA

• Cell free tumor DNA is cell-free DNA released

from a solid tumor

• cfDNA ≠ CTCs
• Origin: Necrotic or apoptotic tumor cells
• Concentration: 0.01% to 60% of total DNA
• Nature: small DNA fragments (<120 bp)
• Clearance: Kidney → Urine
• Markers: mutations, translocations

127
Next Gen sequencing – pentru descoperirea de mutatii genice
Flowing of profiling cancer genome

14-21 zile
128
 Profilul molecular:
urmatoarea revolutie in medicina

• diagnosticul precoce al bolii

• terapie individualizată adaptată pacienților și bolii acestora
• previziunea răspunsului (reducerea astfel a costurilor)
• efecte secundare reduse ale terapiei
MARKERI TUMORALI – CONCLUZII PRACTICE
Când folosim biomarkeri tumorali, trebuie să ne amintim că:

Cu excepția hCG, niciunul dintre biomarkerii disponibili nu este specific pentru

cancer.
Terapia nu trebuie modificată după o singură creștere sau scădere a unui nivel de
biomarker.
Creșterea temporară a nivelului biomarkerului se poate datora unei noi terapii.
Bolile benigne pot modifica concentrația unui biomarker tumoral.
Mulți dintre markerii tumorali nu îndeplinesc criteriile bazate pe dovezi pentru
utilitatea lor clinică.
Etape in Managementul pacientului cu cancer

I. Suspiciunea Diagnosticului de CANCER

II. Diagnostic de CERTITUDINE in Cancer

III. Stadializare

III. Evaluare Preterapeutica . Evaluarea PROGNOSTICULUI

IV. TRATAMENT
 Stadializarea Cancerului – Sistemul TNM

• Procesul de determinare a extensiei anatomice a unei tumori maligne de includere a pacientului

într-un grup relativ omogen pentru care tratamentul și prognosticul sunt similare.

• Stadiul unui cancer -stadiile I până la IV

• Cel mai important factor predictor pentru supraviețuire și tratament (Wikipedia).

• Stadializarea permite :
• o indicație terapeutică simplificată,
• evaluarea rezultatelor terapeutice,
• schimbul de informații și contribuția la dezvoltareacercetării în oncologie.
 IMAGISTICA IN CANCER
• Radiografia toracelui (leziuni pulmonare/mediastinale)
abdomen (suspectat de ileus sau perforație)
oase (prima alegere în prezența durerii osoase)
mamografie (screening)
• Angiografie
• Ultrasonografia
• CT (computer tomografie)
• RMN (imagini prin rezonanță magnetică)
• PET (tomografie cu emisie de pozitroni)
CT- Indicat in evaluarea formatiunilor:
- Hepatice, ganglionare, pulmonare

RMN-ul - indicat in evaluarea

- tumorilor pelvine
- leziunilor cerebrale/ osoase
-Completeaza evaluarea la nivel hepatic

Ecografia:
- mamara, ganglionara
- Hepatica
- +/- biopsie echoghidata
- Limitata de expertiza medicului/ aparat
 OBIECTIVELE TNM
Pentru a ajuta clinicianul în planificarea tratamentului
Pentru a da unele indicații de prognostic
Pentru a ajuta la evaluarea rezultatelor tratamentului
Pentru a contribui la investigarea continuă a cancerului uman
Pentru a sprijini activitățile de control al cancerului
Sunt descrise patru clasificări TNM pentru fiecare site:
• Clasificare clinică, desemnată cTNM sau TNM
• Clasificare patologică, desemnată pTNM
• Clasificarea retratării, desemnată rTNM
• Clasificarea autopsiei, desemnată aTN
Reguli generale pentru sistemul de
stadializare TNM
Regulile generale aplicabile tuturor site-urilor sunt următoarele:
Toate cazurile trebuie confirmate microscopic. Orice cazuri care nu au fost dovedite trebuie raportate separat
Pentru fiecare sit sunt descrise două clasificări, și anume:
(a) Clasificare clinică (clasificare clinică pre-tratament) proiectată TNM (sau cTNM). Aceasta se bazează pe dovezi înainte de
tratament: examen fizic, imagistică, endoscopie, biopsie, explorare chirurgicală și alte examinări relevante.
(b) Clasificări patologice (clasificare histopatologică postchirurgicală) denumite pTNM.
3. După evaluarea categoriilor T, N și M, acestea pot fi grupate în etape.
4. Dacă există îndoieli cu privire la categoriile T, N sau M, atunci ar trebui aleasă categoria inferioară (de ex. mai puțin avansată).
5. În cazul tumorilor multiple simultane într-un singur organ, trebuie clasificată tumora cu cele mai mari categorii T.
6. Definițiile categoriilor TNM și grupării de etape sunt extinse atâta timp cât definițiile de bază recomandate nu sunt modificate.
Categoriile T, N, M pot fi împărțite în subgrupe.
TNM –Clasificarea clinica
• T – Tumora primară
• Tumora primară TX nu poate fi evaluată
• T0 Nu există dovezi de tumoră primară
• Este carcinom in situ
• T1, T2, T3, T4 Creșterea dimensiunii și/sau extinderea locală a tumorii primare
• N- ganglioni limfatici regionali
• Ganglionii limfatici regionali NX nu pot fi evaluați
• N0 nicio metastazare a ganglionilor limfatici regionali
• N1, N2, N3 cresc implicarea ganglionilor limfatici regionali.
• M- metastaze la distanta
• Metastaza la distanță MX nu poate fi evaluată
• M0 fara metastaze la distanta
• Metastaze la distanță M1
TNM - Clasificarea patologica

• Clasificarea patologică (pTNM) – dupa interventia chirurgicala.

• Stadiul patologic oferă date suplimentare precise utilizate pentru
estimarea prognosticului și calcularea rezultatelor finale.
• pT - implică rezecția tumorii primare
• pN - îndepărtarea unui număr suficient de ganglioni limfatici pentru a
evalua cea mai înaltă categorie de pN.
Clasificarea tumorii reziduale (R)
• Absența sau prezența tumorii reziduale după tratament este descrisă
de simbolul R:

• RX Prezența tumorii reziduale nu poate fi evaluată

• R0 Fără tumoră reziduală
• R1 Tumora reziduală microscopică
• R2 Tumora reziduală macroscopică
Etape in Managementul pacientului cu cancer

I. Suspiciunea Diagnosticului de CANCER

II. Diagnostic de CERTITUDINE in Cancer

III. Stadializare

III. Evaluare Preterapeutica . Evaluarea PROGNOSTICULUI

IV. TRATAMENT
 C. Factorii prognostici şi predictivi.
Decizia terapeutică în cancer.
FACTOR PROGNOSTIC FACTOR PREDICTIV

Condiție / caracteristică a bolii sau Variabilă asociată cu răspunsul după

pacientului terapie

Disponibil la momentul diagnosticului/ Variabilă asociată cu absenţa

inițierii terapiei răspunsului după o anumită terapie

Corelat cu intervalul liber de boală,

supraviețuirea generală și istoria naturală
1. Definirea noțiunilor

Factor Factor
prognostic predictiv
Clasificarea markerilor prognostici

Factori prognostici în
relație cu:
Comuni: Reprezentativi: Specifici: • boala neoplazică
- Vârsta - Histologia - Majoritatea
- ECOG - Localizarea markerilor tumorali • organismul pacientului
- Extensia anatomică - Gradul de - Ig secretată în
-G rezecabilitate mielom • terapia
2. Clasificarea markerilor prognostici (2)
2.1.Factori prognostici în relație cu neoplazia:
Histologie

Extensie anatomică

Biologie tumorală

Simptome asociate prezenţei tumorii

•Clasificarea •Volum/dimensiune •Markeri tumorali •Paloare
morfologică tumorală
•Indici de proliferare •Scădere ponderală
•Gradul histologic •Stadiul TNM
•Markeri moleculari •Alterarea PS
•Caracteristici •Formaţiune unică
moleculare versus multifocală
tumorale
•Numărul sediilor
•Pattern de creştere regionale sau la
tumorală distanţă invadate

•Pattern de invazie •Markerii tumorali

2. Clasificarea markerilor prognostici (3)
2.1.Factori prognostici în relație cu neoplazia:

a.Tipul histologic: b. Grad de diferenţiere histologică

2. Clasificarea markerilor prognostici (4)
c. Markerii tumorali:

Ig monoclonale LDH, AFP şi HCG PSA RE şi RP

2. Clasificarea markerilor prognostici (5)
d. Clasificarea TNM

2 factori importanti :
-Extensia ganglionara
-Diseminarea la distanta (nr. MTS)
 2. Clasificarea markerilor prognostici (6)
2.2.Factori prognostici în relație cu pacientul:

Demografici Comorbidităţi Complianţă

• Vârsta • Status pe aparate • Reacţie socială la boală
• Sexul şi organe • Obiceiuri
• Nivel de educaţie • Boli coexistente • Credinţa în terapii
• Status socio-economic • Greutate alternative
• Religie • Deficienţe
immune
• Infecţii
• Status mental
 2. Clasificarea markerilor prognostici (7)
2.2.Factori prognostici în relație cu pacientul:

• Statusul de performanță
• Simptome
• Fumat, sarcina
• Statutul socio-economic
• Factorii psihologici şi nivelul
socio-cultural
 2. Clasificarea markerilor prognostici (8)
2.3.Factori prognostici în relație cu tratamentul:

-timp de debut al simptomelor

-prima secventa de tratament
-intervalul liber de boala
-intervalul pana la recidiva
-experienta echipei
3. Decizia terapeutică
Rețeaua oncologică :

Prevenție Primară
1 1

Diagnostic precoce De specialitate

2 2

Terapie oncologică De înaltă specializare

3 3
3. Decizia terapeutică (2)
✓Sensibilitatea generală a neoplaziei la CHT/RT/HT
✓Sensibilitatea specifică la un anumit citostatic /
asociaţie de citostatice
✓Indicele terapeutic
Tratament Tumoră
✓Stadiul neoplaziei la care se administrează
tratamentul:
- CHT primară/paliativă - boală local-avansată / clinic
diseminată
Pacient - CHT + RT / chirurgia - stadiile intermediare
- CHT +/- RT adjuvantă - pacienţii din grupele cu risc
crescut
3. Decizia terapeutică (3)

✓ Vârsta
✓ Statusul functional
✓ Statusul psihologic
Tratament Tumoră
✓ Gradul de acceptare a diagnosticului şi
prognosticului
✓ Patologia concomitentă
✓ Funcţia medulară şi a altor organe
Pacient vitale
✓ Toxicitate la tratamentele anterioare
3. Decizia terapeutică (4)

✓Certitudine diagnostică
✓Histologia
Tratament Tumoră ✓Stadiul
✓Viteza de creştere
tumorală
✓Markeri prognostici
Pacient ✓Markeri predictivi
✓Prezenţa complicaţiilor
 3. Decizia terapeutică (5)
A TRATA sau A NU TRATA
Comisia Oncologica
-Terapii standardizate
(ghiduri)
Molecular Tumor Board
-aspect mutational atipic
sau care nu se incadreaza in
standardele terapeutice
Aspecte specifice ale strategiei
terapeutice:
• Agresivitatea terapiei
• Modalități terapeutice
• Secvența terapeutică
• Evaluare
• Criterii de continuare și
întrerupere tratament
Precizarea scopurilor terapeutice:
• Curativ
• Suportiv
• Paliativ
 3. Decizia terapeutică (6)

Precizarea scopurilor terapeutice:

• Curativ – stadii precoce, intentie de vindecare

• Probabilitate mare de supravietuire
• Calitatea vietii adecvata
• Risc acceptabil de complicatii
• Consimtamantul pacientului

• Paliativ – boala metastatica

• Prelungirea OS cu QOL acceptabila

• Suportiv –
• QOL scazuta, comorbiditati, risc crescut de ef.adverse
• Decizia pacientului
 3. Decizia terapeutică (7)
Plan terapeutic
Curativ - vindecare

Paliativ – prelungim supravietuirea, QOL acceptabila

1 Tratam boala ? DA

Suportiv- tratamentul simptomelor

DA Ex. In cancerul testicular stadiu precoce – intentie de vindecare

2 Terapie agresiva ?
NU

3 Tipul de tratament si secventele terapeutice ?

4 Evaluarea eficacitatii terapiei – CAND SE FACE EVALUAREA ?

5 Durata terapiei ?
 Alegerea optiunii terapeutice
Factori Factori
corelati cu corelati cu
CANCERUL PACIENTUL
(GAZDA)

Riscuri Beneficii

Factori corelati cu
expertiza si
TRATAMENTUL
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi25–vi30, 2011
Decizia de tratament in cancer
Abordarea „Multidisciplinară” în echipă este necesara in oncologie.
- Stabilirea tratamentului individualizat
- Succesiunea terapiilor/ dozele etc.
- Evaluarea comprehensiva in situatiile incerte (leziune suspecta? Recidiva?
Pseudoprogresie?)
GHIDURI CLINICE INTERNATIONALE
 D. Monitorizarea in cancer

Monitorizarea post-terapeutica
1.In stadiile incipiente
-pacientul dupa tratamentul multimodal nu mai prezinta semne sau simptome
de cancer - follow-up periodic

2.In boala metastatica

-pacientul prezinta metastaze - monitorizarea evolutiei bolii
-se urmareste mentinerea unui status de performanta acceptabil si stabilizarea
bolii metastatice
 Diagnosticul de evaluare
• Similar cu cel al altor boli maligne:
• Endoscopie
• Ecografia endoscopică
• tomografie computerizată (CT) esenţial pentru evaluarea tumorii primare și răspunsul la
tratament
• Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN)
• Tomografie cu emisie de pozitroni cu 18-fluorodeoxiglucoză (18FDG-PET)
• foarte sensibil în detectarea răspunsului tumoral precoce
 Evaluarea Raspunsului (PET-CT)

PET-hypermetabolic area
Sistemul RECIST
Evaluarea raspunsului la tratament
 Monitorizare
Urmarirea pacientilor pe termen lung – obiective:
• Diagnosticul recidivei
• Evaluarea si tratarea complicatiilor
• Depistarea a unei a 2-a neoplazii

Monitorizarea include (pentru toate neoplaziile):

-istoricul simptomelor
-examen fizic(la 3-6 luni primii 3 ani, apoi 6-12 luni 3 ani, apoi anual
-laborator (hemoleucograma, biochimie, markeri)
-imagistic (Rx. Torace, echo abdom., ex. CT TAP)