TROMBOEMBOLISMUL PULMONAR (TEP)

CURSUL 14

CONSIDERAII GENETICE Dup Rudolf Virchow, 3 factori predispun la tromboz venoas: 1. traumatisme locale la nivelul peretelui vascular, 2. hipercoagulabilitatea, 3. staza. Ipoteza actual unii dintre B cu TEP au o predispoziie genetic, care nu se exprim clinic pn n momentul n care exist o condiie favorizant cum ar fi obezitatea, sarcina, intervenii chirurgicale (Tabel 20).
2

Tabel 20 Factori care pot precipita TEP (Harrison, 2001) Intervenii chirurgicale, traumatisme Obezitate Contraceptive orale, sarcin, postpartum, modificarea profilului hormonal postmenopauz Cancer (uneori ocult) sau chimioterapie anticanceroas Imobilizare (oc sau uniti de terapie intensiv) Cateter venos central permanent

 Factorul V Leiden cea mai frecv predispoziie genetic la hipercoagulabilitate este reprezentat de rezistena la proteina endogen anticoagulant, proteina C activat. Fenotipul acestei rezistene este asociat cu o singur mutaie punctiform, denumit factorul V Leiden, la nivelul genei factorului V al coagulrii. Aceast mutaie const n substituia adeninei cu guanina la nivelul poziiei 1691, i provoac la nivelul factorului V substituia glutaminei cu arginina la poziia 506. Factorul V Leiden reprezint cea mai frecvent predispoziie genetic la hipercoagulabilitate, celelalte descrise fiind cu mult mai rare: deficiena proteinei S, tulburri ale plasminogenului, deficiena proteinei C, deficiena antitrombinei III.
4

FIZIOPATOLOGIE 1. Embolizare cnd trombii venoi sunt dislocai de la locul lor de formare, ei embolizeaz circulaia pulmonar arterial sau, paradoxal, circulaia arterial n cazul existenei unui foramen ovale patent sau a unui defect septal atrial. Aproape jumtate dintre B cu tromboze venoase pelvine sau tromboze venoase profunde ale membrelor inferioare au TEP, care este de regul asimptomatic. Tromboza izolat a gambelor precum i cea a membrelor superioare prezint deasemeni un risc (dei mai redus) pt TEP. Tromboza izolat a gambelor este sursa cea mai comun a embolismului paradoxal.
5

 2. Fiziologie TEP poate avea urmtoarele efecte:

Creterea rezistenei vasculare pulm datorat obstruciei vasculare sau agenilor neurohumorali cum ar fi serotonina; Afectarea schimburilor gazoase datorat creterii spaiului mort alveolar prin obstrucie vascular i hipoxemie prin hipoventilaie alveolar n plmnul non-obstructiv, unt dreapta-stnga, i ineficiena transferului monoxidului de carbon datorat scderii suprafeei de schimb gazos; Hiperventilaie alveolar datorat stimulrii reflexe a receptorilor de iritaie; Creterea rezistenei aeriene datorat bronhoconstriciei; Scderea complianei pulmonare datorat edemului pulm, hemoragiei pulmonare sau pierderii surfactantului.
6

 Insuf ventricular dreapt. Insuf cardiac dr progresiv reprezint de regul cauza de deces pt B cu TEP. Pe msur ce rezistena pulm vascular crete, tensiunea la nivelul peretelui ventricului dr crete i ea conducnd la dilatarea ventricului i tulburri func ale acestuia. Drept urmare, septul interventricular proemin i comprim din interior ventriculul stng N. Creterea presiunii la nivelul peretelui ventriculului dr comprim deasemeni artera coronar dr i poate precipita ischemia miocardic precum i infarctizarea ventriculului dr. Efectele funcionale la nivelul ventricului stng sunt reperezentate de scderea ntoarcerii venoase precum i a presiunii arteriale sistemice, prin aceasta provocnd ischemie miocardic datorat compromiterii perfuziei la nivelul arterei coronare. Decesul poate surveni prin colaps vascular.
7

DIAGNOSTIC 1. Sindroame clinice TEP masiv

clinic: hipotensiune arterial sistemic, anatomic: tromboembolism extins, trat: terapia primar cu tromboliz sau embolectomie ofer cele mai mari anse de supravieuire.

TEP moderat-ntins
hipochinezie a ventricului dr la echografie dar presiune arterial sistemic N, trat optim este controversat; astfel de B ar putea beneficia de terapie primar pt a preveni embolismul recurent. 8

 TEP mic-moderat
Sunt N att funciile cordului dr ct i presiunea arterial sistemic; prognostic bun cu terapie anticoagulant adecvat sau filtru la nivelul venei cave inferioare.

Infarctul pulmonar indic de regul un TEP mic, dar extrem de dureros, deoarece se situeaz n vecintatea pleurei bine inervate. Embolismul pulmonar non-trombotic etiologii posibile: embolia grsoas dup traumatisme directe i fracturi ale oaselor lungi, embolisme tumorale sau gazoase. Utilizatorii de droguri i.v. i pot injecta ei nsi diverse substane cum ar fi pr, talc sau bumbac. Embolismul cu lichid amniotic se produce atunci cnd membranele fetale se rup sau se scurg pe marginile placentei.
9

2. Semne i simptome Dispneea cu tahipnee este simptomul cel mai frecv; TEP masiv: dispnee, sincop, hipotensiune, cianoz; TEP mic, localizat distal n vecintatea pleurei: junghi pleuritic, tuse, hemoptizie; Examen fizic:
La B tineri, anterior sntoi, cu excepia anxietii, starea general se menine bun, chiar i n caz de TEP extins. Semne considerate clasice, cum ar fi tahicardia, hipotermia, distensia venelor gtului, accentuarea zgomotului II la nivelul pulmonarei, pot lipsi. Uneori, se nregistreaz o bradicardie paradoxal. La B vrstnici care se plng de un vag disconfort toracic, confuzia cu ischemia coronarian acut, mai frecvent, poate ntrzia diagnosticul.
10

3. Diagnostic diferenial (Tab 21) este extins i dificil, TEP fiind considerat marea masc pt o serie de alte afeciuni. Spre ex, dac se presupune dg de TEP pe prezena dispneii, durerii toracice i modificrilor scintigrafice, dg corect de pneumonie poate deveni evident 12 ore mai trziu odat cu apariia opacit radiologice, purulenei sputei, hipertermiei i frisonului. n plus, unii B pot prezenta comorbiditi cum ar fi pneumonia sau insuf cardiac. Dac ameliorarea clinic nu survine n ciuda unui trat corect bine condus, va fi luat n consideraie posibila coexisten a unui TEP.
11

Tab 21 Dg dif al TEP (dup Harrison, 2001)

Infarctul miocardic, angina instabil Pneumonii, bronite, exacerbri ale BPOC Insuficiena cardiac congestiv Astmul bronic Pericardite Hipertensiune pulmonar primar Fracturi costale, pneumotorax Costocondrite, dureri musculoscheletice, anxietate
12

4. Metode de dg non-imagistice mai sigure, mai ieftine, dar mai puin specifice dect modalitile imagistice de dg. Teste hematologice
nivelul crescut al dimerului D plasmatic 500 ng/ml
(determinat prin metoda latex-aglutinrii calitative i metoda ELISA, aceasta din urm mai

ntlnit n mai mult de 90% din cazuri, reflect dezintegrarea plasminic a fibrinei i indic tromboliza endogen (chiar dac ineficient clinic). Dei are o nalt valoare predictiv i poate fi folosit pt a exclude dg de TEP, nivelul dimerului D plasmatic nu este specific. Valori crescute se mai pot ntlni la B cu infarct miocardic, septicemie i n aproape toate bolile sistemice. Conform PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis Studiu de investigare prospectiv a dg emboliei pulmonare), valoarea arterial a gazelor este de utilitate redus pt dg TEP. 13
sensibil dar mai costisitoare)

 Electrocardiograma
tahicardie sinusal, fibrilaie atrial sau flutter instalate recent, und S n DI, und Q n DIII i und T inversat n DIII, ades axa QRS este 900, inversiunea undei T n derivaiile V1-V4 reflect creterea tensiunii la nivelul ventriculului drept.
14

5. Metode de dg imagistic non-invazive

# Radiografia pulmonar o imagine radiologic N sau aproape N sugereaz TEP la B dispneici; imagini patologice: olighemia focal (semnul Westermark), densitate n band deasupra diafragmului (semnul Hampton), sau diametrului arterei pulmonare dr descendente
(semnul Palla).

# Ultrasonografia venoas ajut la evidenierea pierderii compresibilitii venoase, ca prim criteriu al trombozei venoase profunde (TVP). Aproape dintre B cu TEP nu au ns semne de TVP. n aceste situaii, fie trombusul a embolizat deja plmnul, fie el se gsete la nivelul venelor pelvine, pt care ultrasonografia nu este o metod de dg adecvat. 15

# Scintigrafia pulmonar metoda principal de dg imagistic non-invaziv; scintigrama de perfuzie: se efectueaz cu mici agregate de albumin marcate cu radionuclizi emitori de radiaii gama care se injecteaz i.v. Absena sau scderea perfuziei este cu mare probabilitate datorat TEP; scintigrama de ventilaie: se efectueaz cu gaze (xenon, kripton) radiomarcate. Ea indic spaiile nonventilate; prezena TEP este sugerat cu mare probabilitate de scintigrama de perfuzie cu prezena a mai multe defecte de perfuzie segmentar n prezena unei ventilaii N la scintigrama de ventilaie; dg. de TEP este puin probabil la B cu scintigram N sau aproape N, fiind aproape 90% sigur la B cu modificri scintigrafice. Din pcate, mai puin de dintre B cu TEP confirmat angiografic au modificri scintigrafice, astfel nct 40% dintre B cu nalt suspiciune clinic dar neconfirmai scintigrafic, se confirm angiografic.
16

# CT toracic CT cu substan de contrast este util pentru diagnosticul TEP central i extins, dar mai puin pentru TEP periferic. Senzitivitatea sa comparativ cu angiografia pulmonar (Massachusetts General Hospital) este de numai 60%. # Echocardiografia este o tehnic util pt triajul rapid al B cu afeciuni acute, printre care i TEP. n acest context poate diferenia destul de bine ntre afeciunile acute care au un trat radical diferit, cum ar fi infarctul miocardic acut, tamponada pericardic, disecia de aort i TEP complicat cu insuf cardiac dr. Detecia insuf card dr datorate TEP ajut la aprecierea riscului, estimarea prognosticului i stabilirea unui plan optim de trat.
17

6. Metode de diagnostic invazive

# Angiografia pulmonar angiografia pulmonar selectiv este cea mai specific explorare pt dg trombembolismului pulmonar; poate detecta embolii de 1 2 mm; dg de certitudine presupune vizualizarea unui defect de umplere intraluminal n mai mult de o proiecie; semne secundare de TEP: ocluzia brusc a vaselor (cut-off), olighemia segmentar sau avascularitatea, faz arterial prelungit cu umplere lent, vase periferice sinuoase, ascuite; risc de deces (PIOPED): 0,5%; util mai ales cnd scintigrama nu este concludent.
18

# Flebografia de contrast a fost nlocuit de ultrasonografie deoarece are multiple efecte adverse i inconveniente: este scump, poate induce flebite sau alergii la substana de contrast. Este util atunci cnd exist discrepane ntre suspiciunea clinic i rezultatele ultrasonografiei. Este deasemeni necesar pt dg trombozei izolate de gamb precum i al TVP recurente. Un test recent de medicin nuclear care utilizeaz un peptid sintetic ce se leag preferenial de receptorii glicoproteici IIb/IIIa ai plachetelor activate va nlocui probabil flebografia de contrast n practica clinic. Acest test permite evidenierea TVP acute, i mai ales diferenierea ei de forma cronic.

7. Diagnostic integrat Fig.6

19

TRATAMENT
1. Terapia primar i secundar Terapia primar n TEP const n:
embolectomie, lizarea cheagului prin tromboliz.

Anticoagularea cu heparin i warfarin sau plasarea unui filtru la nivelul venei cave inferioare reprezint prevenia secundar a TEP recurent, mai degrab dect terapia primar. Terapia primar va fi rezervat B cu risc nalt pt efecte secundare adverse. Cnd funcia ventricului dr se menine N, B au de regul un prognostic bun numai cu terapie anticoagulant.
20

2. Terapia adjuvant const n:

ameliorarea durerii (n special cu ageni anti-inflamatori
nesteroidieni);

oxigenoterapie; suport psihologic; agonitii -adrenergici (ex: Dobutamina) cu efect inotrop pozitiv i vasodilataie pulmonar, pot fi folosii pt trat insuf cardiace dr i al ocului cardiogen.

21

3. Heparina Heparina nefracionat i exercit efectul anticoagulant prin urmtoarele aciuni:

accelereaz activarea antitrombinei III, inhib anumii factori ai coagulrii: trombina (factorul IIa), factorul IXa, Xa, XIa i XIIa.

n acest mod heparina previne formarea de trombi adiionali i permite mecanismelor fibrinolitice endogene s lizeze cheagul care deja s-a format.

# Heparinele cu greutate molecular joas

Avantaje fa de heparina nefracionat:
capacitate mai redus de legare cu proteinele plasmatice i celulele endoteliale, biodisponibilitate mai mare, rspunsul legat de doz mai previzibil, timp de njumtire mai lung.
22

# Doze Ex de laborator necesar pt urmrirea trat cu heparin n TEP este timpul de tromboplastin parial activat. Administrarea de heparin nefracionat n bolus se face n TEP cu o doz de 5000-10000 uniti, urmat de perfuzarea continu a 1000-1500 uniti/or. Enoxaparina utilizat iniial numai pt profilaxie, se indic actual i n trat TEP cu TVP n doz unic zilnic de 1,5 mg/kg s.c. sau 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi. Dalteparina se indic numai pt profilaxie, nu i pt trat TEP. # Complicaii Complicaiile heparinoterapiei (mai frecv i mai severe pt heparina nefracionat) n TEP sunt:
trombocitopenia, hemoragia, osteopenia i osteoporoza.

23

n cazul hemoragiilor intracraniene ce pun n pericol viaa se poate administra sulfat de protamin. Pot exista creteri ale nivelului transaminazelor, dar sunt rar asociate cu o toxicitate evideniabil clinic. 4. Warfarina Warfarina, antagonist al vit K, previne activarea prin carboxilare a urmtorilor factori ai coagulrii:II, VII, IX, X Efectul anticoagulant complet al warfarinei se instaleaz de obicei dup 5 zile, chiar dac timpul de protrombin, utilizat pt monitorizare, crete mult mai rapid. La nceputul trat cu warfarin, nivelul proteinelor C i S scade, fapt ce creaz un potenial trombogenic. Prin asocierea heparinei i a warfarinei timp de 5 zile, efectul procoagulant al warfarinei este contracarat. Astfel heparina acioneaz ca un pod pn cnd se obine efectul anticoagulant complet al warfarinei.
24

# Doze
Doza uzual de iniiere a trat cu warfarin la adultul de talie medie este de regul de 5 mg. Doze de 7,510 mg pot fi utilizate la obezi sau la adulii tineri cu talie nalt care au fost sntoi pn n acel moment. B denutrii sau care au primit cure prelungite de antibiotice i au probabil deficite de vitamina K ar trebui s primeasc doze mai mici iniiale de warfarin, de 2,5 mg. Timpul de protrombin este standardizat prin folosirea indicatorului numit INR (International Normalized Ratio), a crui valoare n cursul unui trat bine condus trebuie s fie de 2,5-3.
25

# Complicaii hemoragia dac este important poate fi tratat cu crioprecipitat sau plasm proaspt ngheat (de regul 2 uniti). Pt o hemoragie mai puin important sau un INR crescut n absena sngerrii, se va administra vitamin K, n doz iniial de 5-10 mg s.c. Cu aceast doz INR va ajunge la valori terapeutice n cca 6 ore. Nivelul INR poate fi restabilit i cu vitamina K oral; necroz cutanat complicaie rar, datorit scderii nivelului proteinei C; va fi evitat n timpul sarcinii, mai ales ntre sptmnile 6-12 de gestaie, putnd induce embriopatii. Se poate administra ns post-partum deoarece nu influeneaz lactaia. # Durata anticoagulrii

Durata optim a anticoagulrii nu este bine precizat. Schulman a comunicat o rat de recidiv de 14% n cursul urmtorilor 2 ani la B care au primit 6 luni de trat
26

 Aceast rat este de 2 ori > la B care au primit numai 6 spt de trat. Din aceste motive se recomand o durat a trat anticoagulant de cel puin 6 luni pt primul episod de TEP. Durata anticoagulrii n TEP la un B cu cancer nevindecat sau obezitate important ar trebui sa fie timp nedefinit.

5. Inseria de filtre la nivelul venei cave inferioare

Implantarea unui filtru al venei cave inf are urmtoarele indicaii: anticoagularea nu se poate efectua din cauza sngerarii active, tromboz venoas recurent n ciuda unui trat anticoagulant corect efectuat, prevenirea TEP recurent la B cu insuf cardiac dr care nu sunt candidai pt tromboliz, profilaxie la pacienii cu risc extrem de crescut.
27

6. Tromboliza
Terapia trombolitic poate redresa rapid insuf cardiac dr, fapt ce conduce la ratei de decese prinTEP recurent Tromboliza n TEP produce urmtoarele efecte:
dizolv o mare parte a trombusului arterial pulmonar obstruant anatomic, previne descrcarea continu de serotonin i ali factori neurohumorali care, n caz contrar, ar putea conduce la exacerbarea hipertensiunii pulmonare, dizolv o mare parte din masa trombusului situat la nivelul venelor pelvine sau al venelor profunde ale membrelor inferioare, prin aceasta scznd riscul de TEP recurent.

Regimul trombolitic preferat: activatorul tisular al plasminogenului recombinant este administrat n doze de 100 mg n perfuzie periferic continu timp de 2 ore. Pacientii cu tromboembolism pulmonar raspund la tromboliz pna la 14 zile de la producerea TEP.
28

 Contraindicaii:
bolile intracraniene, interveniile chirurgicale recente, traumatismele.

7. Trombendarterectomia pulmonar se indic la B cu hipertensiune pulm secundar TEP, dispneici. 8. Profilaxie este de maxim importan din 2 motive: TEP este dificil de recunoscut i trat este costisitor. Din fericire, exist o mulime de mijloace profilactice mecanice i farmacologice care pot fi utilizate. (Tabel 23).
29

Tab 22 Ghid de trat pt TEP (dup Harrison, 2001) 1. Trat trombozei venoase profunde (TVP) sau al TEP cu nivele terapeutice de heparin intravenoas nefracionat, doze adaptate de heparin subcutanat sau heparine cu greutate molecular mic pt cel puin 5 zile i coinciznd n parte cu anticoagularea oral pt cel puin 4-5 zile. Trat pe termen lung cu heparin va fi luat n consideraie pt TEP masiv sau TVP ilio-femural sever. 2. Pt cei mai muli dintre B, heparina i anticoagularea oral pot fi ncepute mpreun i heparina ntrerupt dup 5-6 zile dac nivelul INR a fost terapeutic pt 2 zile consecutive. 3. Terapie oral anticoagulant continu pt cel puin 3 luni cu o valoare a INR de 2,5 (ntre 2 i 3).
30

 4. B cu reversibilitate sau factori de risc limitai n timp pot fi tratai 3-6 luni. B cu un prim episod de tromboz venoas profund idiopatic ar trebui tratai cel puin 6 luni. B cu tromboz recurent sau cei cu factori de risc persisteni (cancer, deficien de inhibitor, prezena de Ac antifosfolipidici) ar trebui tratai indefinit. 5. Tromboza izolat a gambei trebuie tratat cel puin 3 luni. 6. Utilizarea agenilor trombolitici va fi individualizat, clinicianului revenindu-i decizia asupra modului de utilizarea a acestor ageni. B cu TEP hemodinamic instabili sau tromboz masiv ilio-femural sunt cei mai buni candidai. 7. Plasarea unui filtru la nivelul venei cave inferioare se recomand dac exist contraindicaii sau ineficien a anticoagulrii, pentru embolismul cronic recurent cu hipertensiune pulmonar, n concuren cu embolectomia pulmonar chirurgical sau endarterectomia pulmonar.
31

 Tabel 23 Profilaxia TEP (dup Harrison, 2001) Protez total de old sau de genunchi; fractur de old sau pelvis Warfarin (Coumadin), INR 2-2,5, x 4-6 sptmni Heparine cu greutate molecular joas (ex: enoxaparin Lovenox), 30 mg s.c. de 2 ori pe zi IPC warfarin (Coumadin) Chirurgia cancerelor ginecologice Warfarin (Coumadin), INR 2-2,5, IPC Heparin nefracionat 5000 u la 8 ore IPC Dalteparin (Fragmin) 2500 u odat pe zi IPC Enoxaparin 40 mg s.c. odat pe zi Chirurgie urologic Warfarin (Coumadin), INR 2-2,5 IPC Chirurgie toracic IPC plus heparin nefracionat, 5000 u la 8 ore Chirurgie generala la persoanele cu risc (ex: VTE anterior, cancer, obezitate) IPC sau osete cu compresie gradat plus heparin nefracionat, 5000 u la 8 ore Dalteparin (Fragmin) 5000 u s.c. sau Enoxaparin (Lovenox), 40 mg s.c. odat pe zi
32

Chirurgie general, ginecologic sau urologic (fr VTE anterior) pt afeciuni necanceroase osete cu compresie gradat plus heparin nefracionat 5000 u la 12 ore Dalteparin 2500 u s.c. odat pe zi Enoxaparin 40 mg s.c. odat pe zi IPC singur Neurochirurgie, chirurgie ocular sau alte chirurgii cnd anticoagularea profilactic este contraindicat osete cu compresie gradat IPC Condiii medicale osete cu compresie gradat heparin, 5000 u la 8-12 ore IPC singur Enoxaparin (Lovenox) 40 mg s.c. odat pe zi NOT: IPC compresie pneumatic intermitent; VTE tromboembolism venos.
33