Boli inascute de metabolism(I)

Sef lucrari dr. Anton-Paduraru Dana

 1. TULBURARILE METABOLISMULUI
AMINOACIZILOR
DIN CICLUL UREEI
Sinteza hepatica a ureei (ciclul urogenetic Krebs-Henseleit) se
desfasoara in urmatoarele etape:
1: Sinteza carbamilfosfatului din amoniac si CO2 in prezenta ATP si sub
controlul carbamilfosfat sintetazei 1, enzima cu distributie exclusiv
hepatica si activata de acetilglutamat.
-Spre deosebire de aceasta, carbamilfosfat sintetaza 2 are distributie
pluritisulara , este acetil-glutamat independenta, utilizeaza preferential
glutamina si nu amoniacul, iar carbamilfosfatul careia ii da nastere, este
utilizat in sinteza pirimidinelor;
2: Condensarea carbamilfosfatului cu ornitina pentru a forma citrulina, sub
actiunea ornitin-carbamiltransferazei(ornitin-transcarbamilaza);
3: Citrulina se combina cu aspartatul formand acid arginin-succinic sub
actiunea arginin-succinic-sintetazei;

4: Acidul arginin-succinic este clivat de catre arginin-succinaza(arginin-

succinat-liaza) in fumarat si arginina;

5: Arginina este hidrolizata de catre arginaza, eliberand o molecula de uree,

cu regenerarea ornitinei.
A: HIPERAMONIEMIILE LEGATE DE DEFICITELE ENZIMATICE
ALE CICLULUI UREEI:

-Sunt cunoscute in patologie, deficite pentru toate cele 5 enzime ale

ciclului ureogenetic.
Deficitul este:
- fie total si in acest caz este vorba de forme precoce si letale de
boala;
-fie persista o activitate enzimatica reziduala de 5-20% din
normal, generand forme cu debut intarziat si toleranta mai
mult sau mai putin indelungata fata de boala.
 -Transmisia genetica a acestor deficite enzimatice este recesiv
autosomala, exceptand deficitul de onitincarbamil-transferaza care se
transmite dominant legat de sex.

-Heterozigotii pot fi intamplator depistati prin cresterile cantitatilor de

substrat in sange si urina la proba de incarcare, dar mai ales prin studiul
activitatii enzimatice(hematii, leucocite, fibroblasti), care indica valori
intermediare.

-Unele dintre deficitele enzimatice pot fi diagnosticate si prenatal (deficitul

de arginin-succinat-sintetaza, deficitul de arginin-succinaza).
 -Toate deficitele enzimatice ale ciclului ureei au un numar de trasaturi
clinicobiologice comune, cea mai pregnanta dintre acestea fiind
hiperamoniemia, ca urmare a incapacitatii de detoxifiere amoniacala a
organismului in prezenta deficitului enzimatic.

-Hiperamoniemia este permanenta si in general moderata, insa

inregistreaza majorari considerabile dupa ingestia de proteine sau in
starile hipercatabolice(infectii, traumatism, etc). In acest din urma caz(in
perioadele de majorare a amoniemiei), apar manifestari clinice mai mult
sau mai putin intense: varsaturi, ataxie, convulsii, obnubilare, coma.

-Evolutia se face fie intr-un singur timp spre deces, in formele cu debut
neonatal, fie-daca este vorba de forme cu debut intarziat-evolutia capata
un caracter ciclic cu accese repetate, declansate de un aport proteic
excesiv si suprimate rapid prin intreruperea aportului.
-In aceste forme intarzierea psihica devine progresiv aparenta, probabil ca
urmare a intoxicatiei amoniacale.

-In perioadele dintre accese, cu exceptia retardului psihic, starea clinica

este variabila, notandu-se ca element caracteristic, refuzul spontan si
selectiv al proteinelor.

-Inconstant, exista hepatomegalie. Indiferent de tipul deficitului enzimatic,

sub aspectul momentului de debut si evolutiei, se descriu 3 forme
clinice:
▪forma neonatala;
▪forma sugarului;
▪ forma copilului.
 1: FORMA NEONATALA:
- debuteaza dupa un interval liber variind de la 24 de ore la cateva zile.-
- Primele manifestari constau in refuzul lichidelor, varsaturi, alterarea
constientei. Dupa 24-48 de ore, tabloul devine dramatic prin instalarea
unei grave detrese neurologice cu disparitia reflexelor arhaice, hipertonie
care se accentueaza in crize, miscari anormale ale membrelor, convulsii,
nistagmus, tulburari de ritm respirator, stare de coma care se accentueaza
progresiv, hepatomegalie si sindrom hemoragic prin coagulopatie de
productie.
- Evolutia este frecvent fatala.
2: FORMA SUGARULUI:
-debuteaza dupa cateva zile, saptamani sau luni de la nastere si se
traduce prin:
▪ manifestari digestive (varsaturi, anorexie, hepatomegalie, semne de
malnutritie);
▪ manifestari neurologice (perioade de somnolenta alternand cu
perioadele de agitatie, tremuraturi, convulsii, alterari EEG).

-Evolutia se face prin episoade acute in cursul carora la manifestarile

anterioare se adauga alterarea starii de constienta pana la coma.

-Progresiv retardarea psihica devine evidenta.

3: FORMA COPILULUI:
-are modalitati de traducere diferite:
▪episoade brutale de coma precipitante de infectii sau interventii terapeutice la copii cu
dezvoltare psihomotorie pana atunci normala;
▪ episoade neexplicate de varsaturi;
▪ crize migrenoase
▪ dezgust pentru alimente bogate in proteine.

- Oricare ar fi forma de evolutie a bolii, biologic, hiperamoniemia ramane elementul

esential, desi este variabila cu aportul proteic.
- Dezechilibrul acidobazic prezent in perioadele comatoase este variabil acidoza(cu sau
fara cetoza) sau dimpotriva alcaloza. Proba de incarcare cu substrate specifice sau
proteine globale amplifica hiperamoniemia.
Caracteristicile particulare ale celor 5 deficite enzimatice din ciclul
ureogenetic sunt:
a) Deficitul de carbamilfosfat-sintetaza 1(Hiperamoniemia ,,idiopatica,,
tip I):
-corespunde formelor grave neonatale , cu evolutia rapid fatala.
-Hiperamoniemia este prezenta si evocatoare. Absenta acumularii
metabolitilor intermediari din ciclul ureogenetic orienteaza de la inceput
asupra anomaliei primei etape a acestuia.
-Citrulinemia este scazuta, iar excretia anormala de acid orotic lipseste in
aceasta boala.
- In alte cazuri insa deficitul clinic si biologic similare, se asociaza
acidocetoza, hiperglicemie si acidurie organica, ceea ce pune in discutie o
acidemie propionica sau metilmalonica;
 b) Deficitul in ornitin-carbamil-transferaza(Hiperamoniemia
,,idiopatica,, tip II:
-se transmite dominant legat de sex si prezinta o dubla heterogenitate:
cantitativa(deficite totale sau partiale) si calitativa(ph optim de activitate ,
afinitate diferita pentru cele 2 substrate, distributie viscerala: ficat,
intestin, creier).
-Forma neonatala corespunde unui deficit enzimatic total si intereseaza
baietii homozigoti.
-Pentru fetitele heterozigote(transmitatoare) deficitul este partial, expresia
clinica variabila ca intensitate, iar evolutia prelungita, controlata prin
simpla reducere a aportului proteic.
- Se cunosc insa si forma de boala la baieti cu deficit partial si evolutie
prelungita.
 -Clinic, tabloul asociaza retard psihic, coma recidivanta cu
varsaturi si convulsii.

-Biochimic se constata cresterea acidului glutamic si glutaminei in sange

si urina. Cu exceptia probelor de incarcare ornitinemia nu este crescuta.
In urina se elimina cantitati importante de metaboliti intermediari ai caii
pirimidinice. Amoniacul este crescut in sange, urina, LCR, cresterile fiind
si mai mari dupa proba de incarcare cu clorura de amoniu.
c) Citrulinemia(deficitul de arginin-succinat-sintetaza):

-Transmisia bolii este autosomal-recisiva.

-Deficitul enzimatic poate fi evidentiat in culturi de fibroblasti sau limfocite,
fiin in unele cazuri calitativ(reducerea afinitatii pentru substrat).
-Clinic, se constata retardare psihica, accese de varsaturi cu somnolenta,
hipokaliemie, alcaloza, EEG, prezinta alterari difuze.
- In afara semnelor comune se descrie o forma asimptomatica, o forma
fara hiperamoniemie in conditii bazale, o forma neonatala letala si o forma
benigna.
-Particularitatea biologica majora, care constituie si criteriul de diagnostic,
este hipercitrulinemia cu citrulinurie.
Cromatografia aminoacizilor sanguini evidentiaza in plus, cresterea
acidului glutamic, lizinei si alaninei, cu scaderea argininei.
-Hiperamoniemia, cu exceptia unor cazuri particulare, este prezenta.
d) Aciduria arginin-succinica:
-deficitul enzimatic intereseaza arginin-succinaza si este evidentiabil in
ficat, creier, hematii, fibroblasti, celule amniotice(diagnostic prenatal
posibil).

-Clinic, se descrie o forma neonatala letala si o forma cu debut intarziat,

asociind retard psihic, ataxie, convulsii, stagnarea cresterii si anomalii
ale pielii(uscata, rugoasa) si parului(sfaramicios).
-Uneori se constata hepatomegalie si suflu sistolic.
-Biologic se constata cresterea acidului arginin-succinic(uneori si citrulinei
si glutaminei) in sange si urina.
 e) Argininemia:

-Deficitul enzimatic intereseaza arginaza si poate fi evidentiat in ficat,

hematii, fibroblasti.
-Transmisia este autosomal recesiva.
-Tabloul clinic, asociaza retard psihic, diplegie spastica, convulsii.
-Biochimic, in afara hiperamoniemiei, elementul caracteristic este
cresterea argininei in sange si urina.
 B: ALTE HIPERAMONIEMII, IN AFARA DEFICITELOR
ENZIMATICE ALE CICLULUI UREOGENETIC:

1: Anomaliile metabolismului lizinei:

a) Deficitul in lizin-dehidrogenaza(intoleranta congenitala la lizina):

-Activitatea enzimatica evidentiabila pe fragment de ficat(PBH) reprezinta 25% din
normal.
-Tulburarea primara intereseaza catabolismul lizinei, hiperlizinemia inhiband
secundar arginaza si prin aceasta sinteza ureei, cu aparitia hiperamoniemiei.
-Clinic, tabloul asociaza episoade repetate de varsaturi cu convulsii si coma si
debut de la nastere.
- Biologic, in afara hiperamoniemiei(amplificata de proba de incarcare cu proteine
sau lizina) se constata cresterea concentratiilor de lizina si arginina in sange si
urina, ureea sanguina fiind normala.
b) Intoleranta familiala la proteine cu aminoacidurie
dibazica(intoleranta proteica cu lizinurie):
-mecanismul bolii este ipotetic: anomalie de transport renal, intestinal, dar
mai ales hepatocitar, interesand aminoacizii dibazici, cu diminuare a
disponibilitatii de ornitina si arginina in ciclul ureei.
-Debutul bolii coincide cu introducerea laptelui de vaca in alimentatie si se
traduce prin varsaturi, diaree, stagnare ponderala.
-Ulterior, se constata retard staturoponderal, atrofie musculara,
osteoporoza, hepatomegalie +/- splenomegalie, leuconeutropenie.
- Dezvoltarea psihomotorie este variabila.
- In evolutie, bolnavii exclud spontan din alimentatie laptele ca si alimentele
bogate in proteine.
-Hiperamoniemia apare in puseele evolutive.
-Ureea sanguina este scazuta.
-Aminoaciduria intereseaza lizina, arginina si ornitina, nivelurile sanguine
ale acestora fiin scazute, iar clearance-ul renal crescut. Incarcarea orala
cu acesti aminoacizi evidentiaza reducerea absorbtiei lor intestinale.
-Probele de incarcare proteica produc tulburari digestive si amplifica
amoniemie(cu uree sanguina scazuta), ca de altfel si incarcarea cu lizina,
in timp ce administrarea de arginina si ornitina previne aparitia
anomaliilor si normalizeaza productia de uree.
- Explorarea functionala hepatica evidentiaza cresterea transaminazelor si
lactatdehidrogenazelor, element ce distinge aceasta anomalie de hiper-
dibazic-aciduria fara hiperamoniemie.
2: Anomaliile metabolismului ornitinei:

a) Hiperornitinemia de tip 1:
-deficitul enzimatic pare a interesa sistemul de transport intramitocondrial al
ornitinei.
- Clinic, debutul este neonatal, tabloul asociind crize de agitatie alternand
cu perioadele subcomatoase, convulsii mioclonice, accese de ataxie. In
evolutie se constituie un retard psihomotor sever.
- Ornitina si amoniacul sunt crescute in sange. In urina se elimina
homocitrulina(ornitina lipseste). Incarcarea proteica declanseaza
anomaliile clinicobiologice, iar intreruperea aportului amelioreaza tabloul
clinic si normalizeaza perturbarile metabolice.
- Proba de incarcare cu ornitina evidentiaza o ornitinemie anormal
crescuta si prelungita. Aportul suplimentar de ornitina si arginina, diminua
amoniamia si creste homocitrulinuria.
3: Anomaliile metabolismului aminoacizilor ramificati:

-Dintre acestea, acidemia propionica, acidemia metilmalonica si

deficitul de meta-ceto-tiolaza, se insotesc de hiperamoniemie. In toate
cazurile, se realizeaza o hiperglicemie cu cetoacidoza.
 MIJLOACELE DE TRATAMENT IN ANOMALIILE
ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI

-Obiectivul principal al tratamentului il constituie minimalizarea

hiperamoniemiei.
-In formele neonatale cu tablou clinic grav sau in puseele acute din formele
cu evolutie mai lunga pot fi necesare alaturi de intreruperea aportului
proteic, mijloace de epurare(dializa peritoneala, exsanguinotransfuzie).
-Ca terapie de durata se indica reducerea aportului proteic la 1,5g/kg/zi(la
sugar si copil) administrat in mese mici, repetate.
- In formele cu argininemie redusa, adaosul de arginina se dovedeste util. In
unele cazuri, in locul simplei restrictii proteice, au fost utilizate regimuri
sintetice realizate prin amestecul de aminoacizi special alesi si in proportii
prestabilite.
- Reducerea absorbtiei intestinale de amoniac beneficiaza de antibiotice
orale cu spectru larg(ex: neomicina) si lactuloza(acidifierea mediului
intestinal diminua absorbtia).

-Infectiile intercurente necesita tratament energetic, ele constituind stari

hipercatabolice de natura sa declanseze aparitia acuta a manifestarilor
clinico-biologice.

- Indiferent de mijloacele utilizate, cu unele exceptii, retardul psihic nu

poate fi prevenit.
 2: TULBURARILE METABOLISMULUI GALACTOZEI
A: DEFICITUL EREDITAR DE GALACTOKINAZA:
-Boala se transmite autosomal recesiv(ambele sexe pot fi afectate).
-Deficitul enzimatic(evidentiabil in hematii, fibroblasti cutanati in cultura,
celule amniotice) se situeaza la nivelul primei etape metabolice de
degradare a galactozei antrenand acumularea de galactoza si
galactilol(spre deosebire de deficitul de galactozo-1-O-uridil-
transferaza, care conduce la acumularea-in galactozemia congenitala-
de galactozo-1-fosfat).
- Clinic, manifestarea majora consta in aparitia cataractei bilaterale
uneori inca din perioada neonatala. Spre deosebire de galactozemia
congenitala, afectarea hepatica, tubulopatia si oligofrenia lipsesc.
-Cataracta este legata de acumularea de galactilol in cristalin si intrucat ea
constituie primul si uneori unicul semn al bolii, diagnosticul deseori
intarzie pana in momentul in care aceasta devine evidenta si atrage clinic
atentia.

- Examenul cu lampa cu fanta evidentiaza prezenta opacitatilor

circumscrise spre polul posterior al cristalinului.

- Examenele sistematice de depistare a bolii, demonstreaza insa faptul ca

debutul se situeaza in primele saptamani sau luni de viata. In rare cazuri
s-au observat semne de hipertensiune intracraniana.
 -Galactozemia á jeun este normala.
- Dupa un pranz lactat insa, galactozemia creste mult(pana la
100mg/100ml), insotindu-se de galactozurie marcata(20g/l sau peste) si
eliminare urinara de galactilol.

- Aminoaciduria insa lipseste, iar glicemia ramane stabila sau chiar

creste(spre deosebire de galactozemia congenitala).
- Proba de incarcare cu galactoza produce o galactozemie ridicata si
durabila, majorand eliminarea urinara de galactoza si galactilol.
- Administrarea de galactoza marcata(C¹), evidentiaza un continut
redus(5%) de carbon radioactiv in CO₂ expirat.
 - Argumentul ultim al diagnosticului il constituie demonstrarea deficitului
enzimatic in eritrocite(sau fibroblasti cutanati), prin determinarea(eventual
radioizotopic) cantitatilor de galactozo-1-fosfat sintetizate in hemolizatele
proaspete, incubate cu galactoza si ATP.
-Diagnosticul intrauterin devine necesar atunci cand genitorii sunt
heterozigoti pentru gena mutanta(ei pot fi detectati prin evidentierea unui
nivel de activitate enzimatica de 50% din normal), prin studiul activitatii
enzimatice in culturi de celule amniotice.

- Programele de depistare postnatala sistematica utilizeaza fie studiul

activitatii enzimatice eritrocitare(argument decisiv), fie(ca test screening)
evidentierea corpilor reducatori in urina si anume prezenta in urina a
galactozei. In acest din urma caz devine necesara testarea urinii cu
bandelete de hartie continand galactozooxidaza, testele cu glucozo-
oxidaza ramanand negative. Galactozuria in sine nu are valoare certa de
diagnostic, diagnosticul urmand a fi confirmat ulterior prin dozarea
activitatii enzimatice.
 -Diagnosticul diferential al bolii se face cu galactozemia congenitala, deficitul
partial tranzitoriu neonatal de galactokinaza, precum si cu toate cauzele de
meliturie si cataracta.
-Tratamentul consta in esenta in regim de excludere al galactozei) identic celui
din galactozemia congenitala). Regimul de excludere trebuie initiat inca din
perioada de sarcina, intrucat gravida heterozigota(cu activitate enzimatica
redusa la 50% din normal) metabolizeaza incomplet galactoza, expunand fatul
unor niveluri sanguine crescute si periculoase.
-Tratamentul trebuie instituit precoce si mentinut indefinit. Sub tratament corect
condus si instituit precoce micile opacitati cristaliniene retrocedeaza. Regresia
cataractei poate fi uneori demonstrata chiar in cazul instituirii tardive a
regimului restrictiv(6-8 saptamani).
-In plus, regimul fara lactoza pare a fi indicat chiar si heterozigotilor, intrucat
unele studii(Menteleone, Beutler) indica o frecventa crescuta a cataractei la
acestia.
 B: GALACTOZEMIA CONGENITALA

-Deficitul enzimatic intereseaza galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza.

-Boala se transmite autosomal recesiv si are o frecventa medie de

1:40000.

-Blocul enzimatic face posibila degradarea galactozei pe caile sale

metabolice accesorii, permitand transformarea galactozo-1-
fosfatului(care se acumuleaza in toate tesuturile), in UDP-galactoza in
prezenta unei pirofosforilaze, conform reactiei:
- Galactozo-1-fosfat + UTP-> UDP-galactoza+pirofosfat-
-Manifestarile prenatale constau in esenta in aparitia unei cataracte
nucleare, conditionata de prezenta unor niveluri crescute de galactoza la
mama, aceasta fiind heterozigota pentru gena mutanta si deci cu o
capacitate limitata de a metaboliza galactoza. De aici necesitatea
regimului sarac in galactoza pe toata durata sarcinii, in cazul gravidelor
heterozigote.

-In cazul in care afectarea intrauterina nu s-a produs, copilul este normal
in momentul nasterii, manifestarile neonatale ale bolii aparand la scurt
timp dupa initierea alimentatiei lactate.
-Primele manifestari constau in stagnarea ponderala si prezenta unui icter
care se prelungeste dincolo de limitele icterului fiziologic.

-Rapid, apar manifestari digestive(varsaturi, diaree, deshidratare),

manifestari hemoragice, hepatomegalie, hipotonie, hiporeactivitate,
realizandu-se un tablou similar celui din septicemia neonatala.
-Severitatea tabloului clinic, ca si evolutia bolii, depind de doua elemente:
1.durata aportului de galactoza;
2.calitatea cailor accesorii de metabolizare a galactozei, in esenta calea
pirofosforilazei(deficitul de galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza fiind
intotdeauna total).
-Dependent de aceste doua elemente, evolutia poate fi uneori fulminanta,
moartea provocandu-se prin insuficienta hepatica, infectii severe
supraadaugate, deshidratare acuta sau inanitie.
-Cazurile nediagnosticate in aceasta etapa si care supravietuiesc in
conditiile continuarii aportului de galactoza, se agraveaza progresiv,
conducand la ciroza hepatica, retardare psihica severa, cataracta,
afectare renala.

- Evolutia poate fi fatala. In rare cazuri manifestarile initiale ale bolii sunt
fruste si constau in stagnare ponderala si tulburari digestive, diagnosticul
putand fi astfel intarziat.

- Tabloul clinic la varsta de sugar sau copil se precizeaza progresiv in

conditiile mentinerii alimentatiei lactate, traducandu-se prin retard
psihic(QI variabil redus), semne de malnutritie, manifestari digestive,
hepatomegalie, icter, cataracta, infectii frecvente.
 -Tabloul biologic al bolii este complex, explorarile trebuie sa sprijine diagnosticul
presupus clinic. Intr-o prima etapa se vor cauta corpii reducatori de urina.
Utilizand benzi de hartie impregnanta cu galactozo-oxidaza(test Dahlqvist), se
pune in evidenta galactozuria. Aceasta este insotita de proteinurie si
aminoacidurie(cromatografie urinara), consecinta a tubulopatiei asociate.
-Simultan se vor determina galactozemia(valori de peste 0,5g/l) si glicemia(valori
sub 0,3g/l) la o ora dupa ingestia unui pranz lactat.
-Asocierea galactozurie, hipergalactozemie, hipoglicemie face diagnosticul foarte
probabil.

-Paralel se impune explorarea functionala hepatica care evidentiaza

hiperbilirubinemie mixta, fosfataze alcaline crescute, teste de disproteinemie
alterate, timp de protrombina prelungit, retentie anormala de BSP(in conditiile
continuarii aportului de galactoza).
-Acidoza hipercloremica se asociaza frecvent si este consecinta
manifestarilor digestive si anomaliei tubulare renale, cu limitarea
capacitatii de acidifiere a urinii.
-Testul de toleranta la galactoza este in principiu contraindicat , date fiind
riscurile de neurotoxicitate si hipoglicemie(acesta evidentiaza
galactozemie crescuta, cu ritm lent de disparitie din sange).
- Punctia biopsie hepatica evidentiaza initial steatoza si fibroza difuza ca
urmare a malnutritiei si infectiilor. Ulterior, intre a 5-a saptamana de viata
si a 6-a luna, parenchimul hepatic de metamorfozeaza
pseudoglandular(dispozitie ,,in rozeta,, a hepatocitelor, in jurul
canaliculelor biliare al caror lumen contine pigment biliar). In evolutie se
constituie un aspect tipic de ciroza cu pseudolobuli de neoformare si
fibroza.
-Examenul histopatologic evidentiaza la nivel renal leziuni tubulare
constand in dilatarea tubilor proximali cu vacuolizarea celulelor tubulare.
-La nivelul SNC, leziunile sunt nespecifice: rarefactie celulara si edem.
Diagnosticul pozitiv este sugerat de datele clinice, sustinut de
modificarile biologice si confirmat de studiul activitatii
enzimatice(galactozo-1-fosfat—uridil-transferaza) in eritrocite.
- Diagnosticul bolii este posibil atat intrauterin prin testul Beutler(dozarea
activitatii enzimatice in celulele amniotice), cat si in cadrul programelor
de depistare sistematica imediat dupa nastere(prin spot-teste: incubarea
unei picaturi de sange cu UDP-glucoza si NADP permite in mod normal
producerea de NADPH a carei fluorescenta este urmarita in lumina
ultravioleta sau prin utilizarea unui test microbiologic Guthrie, ce permite
detectarea galactozei in esantionul de sange cercetat).
In cadrul diagnosticului diferential vor fi discutate urmatoarele
situatii:
- Galactozuria fiziologica neonatala(mai ales la prematur), care
atinge un maximum in ziua 3-4 postnatal pentru nou-nascutul la
termen si intre ziua 5-15 pentru prematur.
Ea se datoreste unei incapacitati tranzitorii de utilizare tisulara a galactozei;
- hepatita neonatala recunoaste intre alte cauze si galactozemia. A o interpreta
insa ca fiind urmarea unei fetopatii, a unei infectii septicemice(tablou deseori
realizat in galactozemie) sau legata de o alta etiologie decat galactozemia,
implica riscul sever de continuare a aportului de galactoza prin alimentatie
lactata;
- diabetul zaharat(veritabil sau forma tranzitorie neonatala) poate fi eronat luat in
considerare prin prezenta corpilor reducatori in urina si implica riscurile legate
de administrarea inutila si periculoasa de insulina. Utilizarea testelor cu
glucozo-oxidaza raman insa negative in prezenta galactozei in urina;
- intoleranta congenitala sau dobandita la lactoza( se insoteste de lactozurie);
- intoleranta ereditara la fructoza;
- atrezia de cai biliare extrahepatice si grupul larg al icterelor cu bilirubina
conjugata.
Tratamentul bolii se rezuma in esenta la excluderea galactozei din
alimentatie, celelalte mijloace de tratament avand importanta
secundara.

Regimurile de excludere a galactozei trebuie instituite cat mai precoce,

urmate cat mai riguros si continuate toata viata, desi dupa pubertate
se constata o usoara ameliorare a tolerantei fata de galactoza cu
toate ca deficitul enzimatic ramane total.
Dintre preparatele de lapte sunt recomandate exclusiv acelea dintre ele
care nu contin lactoza(Pregestimil, Vegelact ,,C,,, Vegebaby) sau care
contin cantitati foarte mici de lactoza(AL 110, Nutramigen, Cazeolact,
Lactofort).
-Orice alte tipuri de lapte(uman, lapte de vaca, preparate industriale
standard) sau derivate(branzeturi, unt, smantana, frisca etc) vor fi
riguros excluse.
-Dintre produsele de origine animala sunt recomandate carnea, pestele,
oul.-
-Fructele de orice fel sunt permise, ca si unele dintre leguminoase si
cereale(orez, paine obisnuita, fainuri nelactate, cartof etc.).
- Alimentele continand oligozaharide cu galactoza si din acest grup in
special leguminoasele pot fi utilizate in alimentatie intrucat acesti
compusi nu sunt digerati in tractul digestiv.
 - Dintre produsele zaharoase se pot utiliza zaharul, fructoza, mierea,
dextrinmaltoza, glucoza(sub forma de alimente indulcite, geleuri,
serbeturi, produse de cofetarie etc), excluzand toate preparatele cu lapte:
caramele cu lapte, bomboane cu lapte etc.

-Vor fi de asemenea excluse toate preparatele medicamentoase sub forma

de comprimate, siropuri, drageuri, supozitoare, care cuprind in formula
lactoza ca excipient; lista acestor medicamente trebuie bine cunoscuta.
 3: BOLI DE SUPRAINCARCARE LIPIDICA NEURO SI
SAU VISCERALA -SFINGOLIPIDOZE
SFINGOLIPIDOZELE se datoresc unor deficite ale enzimelor lizozomale
implicate in catabolismul sfingolipidelor, determinand blocarea degradarii
acestora si acumularea lor in lizozomi cu formarea de vacuole.
Structura sfingolipidelor: Elementul chimic comun al tuturor
sfingolipidelor este sfingozina(un aminodiol cu lant lung molecular).
-Gruparea amino a sfingozinei se uneste cu un acid gras cu lang lung(de obicei acid
lignoceric), formand astfel ceramida.
-Gruparea oxidril de la nivelul carbonului-1(C-1) al moleculei de ceramida poate fi
usor substituit prin numerosi radicali, formand astfel diferitele sfingolipide. Astfel
substitutia cu galactoza formeaza galactozilceramida(galactocerebrozid).
Substitutia cu o grupare sulfat in pozitia C-3 a moleculei de galactozilceramida
conduce la formarea de sulfatide.
- Ambii produsi se gasesc in mod normal in substanta alba a sistemului
nervos. Substitutia glucozei in pozitie C₁ a ceramidei formeaza un
glucozilceramid(glucocerebrozid), care in mod normal se gaseste in
cantitati mici in tesuturi, dar care in boala Gaucher se acumuleaza
excesiv.
- Glucozilceramida intra de asemenea in componenta unor molecule mai
mari de glucosfingolipide si gangliozide.
A: CERAMIDOZE:

Boala Farber(lipogranulomatoza diseminata):

Deficitul enzimatic intereseaza ceramidaza acida lizozomala(evidentiabil

in culturi de fibroblasti, rinichi, cerebel). Produsul acumulat in exces este
ceramida, alaturi de hematozid, mai ales la nivelul nodulilor
subcutanati(GM₃) si mucopolizaharide acide.
-Boala este foarte rara si se transmite autosomal recesiv.

In forma sa comuna, boala debuteaza intre 1 si 4 luni de viata(uneori

imediat postnatal) cu anorexie si varsaturi insotite de semne
laringiene(disfonie pana la afonie, traducand infiltrarea corzilor vocale si
uneori dispnee laringiana a carei gravitate poate face necesara ocazional
traheostomia) si manifestari articulare interesand articulatiile
interfalangiene, radiocarpiene, cotul, genunchiul(tumefactie articulara si
periarticulara, limitarea mobilitatii articulare pana la fixare articulara in
flexie).

-Examenul radiologic evidentiaza demineralizare osoasa, distensia capsulei

articulare, eroziuni osoase intraarticulare, calcificari periarticulare.
-In perioada de stare a bolii, tabloului clinic precendent i se adauga
aparitia de noduli subcutanati situati periarticular, o discreta
hepatomegalie(insotita sau nu de o splenomegalie si
poliadenopatie), cardiomegalie cu prezenta de sufluri cardiace,
aparitia de infiltrate pulmonare si mai ales regres
psihomotor(hipotonie, areflexie, cecitate).
-Examenul fundului de ochi poate evidentia o opacitate cenusie parafoveala
si o discreta pata rosie ciresie maculara.

-Examenul LCR evidentiaza hiperglicorahie. In evolutie, boala se agraveaza

progresiv(constant), conducand la deces inaintea varstei de 2 ani prin
casexie si suprainfectii(in special respiratorii).

-Sunt insa cunoscute rarisime forme atipice de boala cu debut tardiv(pana la

3 ani), in care tabloul clinic este dominat de manifestarile articulare si
nodulii subcutanati, in absenta manifestarilor neuropsihice.

-Evolutia acestor forme este lent progresiva.

 - Diagnosticul sugerat clinic este sustinut de examenul
histologic(celule spumoase continand material PAS-pozitive) si
histochimic, practicat pe fragmentul de biopsie de la nivelul nodulilor
subcutanati si confirmat de evidentierea deficitului de ceramidaza
acida lizozomala in culturi de fibroblasti.

-Prognosticul este grav in formele tipice de boala, iar tratamentul este

simptomatic(tratament antibiotic al infectiilor pulmonare, traheostomie
pentru dispneea laringiana etc).

-Corticoterapia este ineficace.

-Clorambucilul este partial eficace aupra mobilitatii articulare.
 B: SFINGOMIELINOZE:

Boala Niemann-Pick: In functie de natura deficitului enzimatic,

distributia sa tisulara si tabloul clinic al bolii au separat 5 tipuri distincte
de boala, la care, in ultimul timp, tinde a fi adaugata o a 6-a forma.
Transmisia ereditara se face separat, in functie de tip, insa autosomal
recesiv pentru toate tipurile.
a) Forma acuta infantila(tipul ,,A,,: Crocker si Farber) reprezinta 75-85%
din toate cazurile de boala Niemann-Pick, frecventa sa absoluta fiind
de 1 caz/330000 nascuti vii(mai frecventa la evrei: 1 caz/100000
nascuti vii).
-Boala se datoreste deficitului de sfingomielinaza lizozomala de la
nivelul ficatului(activitate enzimatica redusa la 10%), rinichiului, splinei,
creierului, intestinului subtire, etc.
-Manifestarile bolii se datoresc acumularii(secundare deficitului
enzimatic) de sfingomielina si colesterol liber(secundar si
glucosfingolipide) in ficat, splina, pulmon si in mai mica masura in
creier, unde acumularea intereseaza predominant gangliozidele GM₂
si GM₃.

-Histopatologic este caracteristica prezenta de celule Pick in sinusoidele

hepatice, pulpa rosie splenica, ganglionii limfatici, pulmon, maduva
osoasa. Este vorba de celule reticulare mari( cu diametrul de 20-90µm
in sectiuni si 40-200µm in frotiuri), de aspect muriform sau spumos, ca
urmare a prezentei in citoplasma acestora a unor vacuole clare(de
supraincarcare lipidica la nivel lizozomal), aparent optic vide in
microscopia obisnuita, birefringente in lumina polarizata si
fluorescente in lumina ultravioleta.
In microscopia electronooptica aceste vacuole clare au aspectul unor
globule amorfe sau aspect in ,,bulb de ceapa,, format prin suprapunerea
de lamele, separate de zone clare(corpi mielinici sau corpi membranosi).
La nivel cerebral, leziunile predomina in substanta cenusie. Neuronii sunt
balonizati, prezinta leziuni degenerative(predominant la nivelul
cerebelului, trunchiului cerebral si maduvei) si contin in citoplasma corpi
membranosi. In substanta alba, leziunile sunt discrete.

La nivelul nervilor periferici, se constata leziuni axo-mielinice de

degenerescenta walleriana si prezenta in citoplasma celulelor Schwann
de corpi vacuolari granulomembranosi cu diametrul intre 0,3-1µm, alaturi
de corpi asemanatori cu dimensiuni mai mari(1-7µm) situati la nivelul
spatiilor clare.
 Debutul clinic are loc de obicei dupa un interval liber de cateva
luni(de regula in primele 6 luni de viata, iar in ¾ din cazuri in
primele 3 luni).

Semnele de debut constau in hepatosplenomegalie, stationare

ponderala, agitatie, manifestari digestive(varsaturi, anorexie,
diaree sau constipatie), iar la 1/3 din cazuri elementul revelator al
debutului il constituie convulsiile si intarzierea psihomotorie.
In antecedentele acestor bolnavi se regasesc insa frecvent un icter
neonatal prelungit si/sau edeme tranzitorii ale extremitatilor.

Se descriu de asemenea forme cu debut intrauterin(avorturi in luna

a 5-a sau forme cu ascita evidenta din momentul nasterii.
 In perioada de stare a bolii, cand tabloul clinic este bine
constituit, se noteaza 3 categorii de manifestari:
semnele viscerale de supraincarcare, tulburarile neuropsihice si o
dismorfie evocatoare. -Hepatosplenomegalia devine rapid importanta, se
insoteste de tulburari digestive, alterarea starii generale si uneori icter,
ascita sau edeme.
-Frecvent se asociaza poliadenopatie si pneumopatii acute repetitive,
traduse radiologic prin accentuarea desenului interstitial, aspect miliar,
reticulonodular sau cu opacitati infiltrative.
-Manifestarile neuropsihice se traduc prin regresul achizitiilor psihomotorii,
abolirea reflexelor osteotendinoase, surditate(absenta reactiei motorii la
stimulii auditivi) si hipotonie care in evolutie este inlocuita de o
tetraplegie spastica, la care, in final, se adauga amauroza si tulburarile
de deglutitie.
 -Hemograma poate evidentia prezenta de limfocite si
monocite vacuolate(vacuole optic vide, de 1-2µm).

- Examenul radiologic pulmonar evidentiaza in 25-50% din cazuri

degenerescenta maculara, tradusa prin prezenta unei pete rosii-ciresii
la nivelul maculei, circumscrisa de un inel gri-albicios perimacular.

- Explorarile biologice, evidentiaza hiperlipemie, hipercolesterolemie,

cresterea transaminazelor si aldolazelor serice.

- Diagnosticul pozitiv se sprijina pe urmatoarele categorii de argumente:

-consanguinitatea genitorilor, originea etnica(1/3 din cazuri apar la evrei)
sau existenta unui caz cunoscut in aceeasi familie constituie elemente
orientative;
-examenul clinic in perioada de stare este, prin el insusi, evocator;
- hemograma, medulograma(celule Pick), examenul radiologic
pulmonar, examenul fundului de ochi, examenele biologice pot
aduce argumente suplimentare de diagnostic;

- certitudinea diagnosticului o da insa demonstrarea deficitului

enzimatic in culturi de fibroblasti cutanati, alaturi de evidentierea
celulelor PICK in diverse viscere(biopsia), examenele
histochimice(demonstrarea supraincarcarii cu fosfolipide si
colesterol) si examenul bioptic de filet nervos periferic.

Diagnosticul diferential se face in general in cadrul

sfingolipidozelor, in special intre forma infantila de boala Gaucher
si gangliozidoza generalizata GM₁(boala Norman-Landing).
 Evolutiv, boala se agraveaza constant si progresiv, prin majorarea
hepatosplenomegaliei, dificultati de alimentatie, casexie, infectii recurente
respiratorii. Moartea survine in ¾ din cazuri inaintea varstei de 3 ani, prin
insuficienta respiratorie.

Tratamentul este simptomatic. In unele cazuri s-a recurs la

splenectomie(indicata de fenomenele de hipersplenism: anemie,
leucopenie, trombocitopenie) iar in cateva cazuri s-au realizat transplante
hepatice, rezultatele initiale parand favorabile.
 b) Forma infantila cronica(tipul ,,B,,: Crocker si Farber: forma viscerala): Deficitul
de sfingomielinaza are si in acest caz niveluri foarte scazute de activitate
enzimatica(pana la 2% din normal sau chiar nule), care
insa au putut fi demonstrate numai la nivelul viscerelor(ficat, splina), in culturi de
fibroblasti si leucocite(nivelul activitatii enzimatice in creier ramane necunoscut).
Boala este mai rara si nu are predispozitie etnica, spre deosebire de forma
precedenta, fata de care se distinge clinic prin absenta afectarii
neuropsihice(forma exclusiv viscerala, cu evolutie cronica). Supraincarcarea se
face cu sfingomielina si colesterol9ficat, splina, pulmon, in timp ce creierul ramane
indemn). Prezenta celulelor Pick poate fi evidentiata si in acest caz(aspirat
medular, biopsie hepatica). Absenta afectarii neuropsihice ramane deocamdata
neexplicata.

Tabloul clinic se rezuma la hepatosplenomegalie voluminoasa si afectarea

pulmonara.
 Diagnosticul se confirma prin demonstrarea deficitului enzimatic,
demonstrarea histochimica a supraincarcarii viscerale cu sfingomielina si
colesterol.
Evolutia bolii este cronica, relativ benigna, supravietuirile putand sa
depaseasca 50 de ani.
Tratamentul este simptomatic.
c) Forma subacuta juvenila(tipul ,,C,,: Crocker si Farber):
-Boala este exceptional de rara. Activitatea sfingomielinazei este fie
normala, fie partial deficitara, insa variabila de la un tesut la altul.
-Examenul histochimic evidentiaza supraincarcarea cu sfingomielina la
nivelul ficatului si splinei(creierul este histochimic si enzimatic indemn).
 -Boala ramane de obicei nemanifesta in cursul primilor 2-7 ani.

-Tabloul clinic al bolii se traduce in esenta prin manifestarile neuropsihice: dificultati de

mers si ortostatism, apatie, regres intelectual, labilitate emotionala, ataxie cerebeloasa,
crize convulsive de tip mioclonice, sindrom spastic(para sau tetraplegie spastica).
- Examenul fundului de ochi evidentiaza degenerescenta maculara(pata rosie-ciresie),
care poate atrage atentia asupra bolii. Aspiratul medular, ca si biopsia hepatica,
evidentiaza prezenta in numar mare de celule spumoase Pick si histiocite ,,albastre ca
marea,,.

- Diagnosticul se confirma prin demonstrarea tezaurizarii viscerale de

sfingomielina(examen histochimic pe fragment de ficat prelevat bioptic) si evidentierea
a deficitului de sfingomielinaza in culturi de fibroblasti.
- Evolutia bolii este lent progresiva spre dementa, cu cecitate si casexie, moartea
survenind in prima, a doua sau a treia decada de viata.
- - Nu exista tratament specific.
d) Varianta Noua Scotie(tipul ,,D,,:Crocker si Farber):
-Este vorba de o forma rarisima de boala, descrisa la subiectii de origine franceza
dintr-un izolat geografic canadian. Apartenenta acestei variante la boala
Niemann-Pick este sustinuta de supraincarcarea cu sfingomielina(moderata) si
colesterol(marcata, pana la de 6-10 ori mai mare decat in mod normal) care
intereseaza predominant viscerele si in mai mica masura creierul. In acelasi sens
pledeaza prezenta de celule Pick si histiocite ,,albastre ca marea,,.

-Tabloul clinic este similar tipului ,,C,, fiind dominat de manifestarile neuropsihice,
hepato- splenomegalia este moderata.
- Debutul manifestarilor clinice are loc spre sfarsitul primului
deceniu de viata.

- Diagnosticul este argumentat de caracterul etnic al bolii , tabloul

sau clinic, demonstrarea histochimica a supraincarcarii viscerale
cu sfingomielina si colesterol, prezenta histiocitelor
spumoase(celule Pick) si histiocitelor ,,albastre ca marea,, precum
si, prin deficitul partial de sfingomielinaza.
e) Tipul ,,E,,(Crocker si Farber)
- reprezinta o forma foarte rara de boala(descrisa la adult) si
tradusa prin supraincarcare viscerala cu sfingomielina, cu
prezenta de celule spumoase.

- Tabloul clinic este tradus prin alterari neuropsihice discrete.

Activitatea sfingomielinazei este normala sau partial deficitara.
f) Tipul ,,F,,(boala Neville, boala ,,histiocitelor albastre ca marea,,):
-este o boala foarte rara descrisa de Silverstein si colab., in 1970 si inclusa
ulterior in cadrul bolii Niemann-Pick.
-Deficitul enzimatic este necunoscut, insa este cert situat la nivel lizozomal.
Dupa J. Gehler(1981) deficitul ar interesa sfingomielinaza termolabila.
Stocarea tisulara de lipide este diferita de la un tesut la altul. In splina se
acumuleaza sfingomielina, colesterol, glicolipide, fosfolipide si cerebrozide. In
ficat acumularea intereseaza glicosfingolipidele, colesterolul, fosfolipidele si
fosfogliceridele.
-Caracteristica histopatologica a acestei tezaurizari lipidice neuroviscerale
consta in prezenta unor histiocite spumoase, voluminoase(pana la 20µm),
asemanatoare celulei Pick, care insa contin numeroase precipitate
granulare cu diametrul de 3-4µm, care in coloratie Giemsa-Wright
au nuanta ,,albastra ca marea,, de unde si numele bolii.
Boala are caracter familial cert, intereseaza ambele sexe, distributia pe
grupe de varsta neavand nimic particular.

- Clinic se noteaza prezenta a 3 sindroame:

-de supraincarcare viscerala, neuropsihic si hematologic.

SINDROMUL DE SUPRAINCARCARE VISCERALA se poate traduce

foarte precoce printr-o hepatita neonatala, iar ulterior prin
hepatosplenomegalie voluminoasa si afectare pulmonara cronica, cu
deformare toracica ,, in butoi,,; dispnee moderata, hipocratism, imagini
pulmonare micro- sau macronodulare diseminate, putand
sugera uneori granulia tuberculoasa. De obicei coexista
anorexie, varsaturi si, mai ales, retard staturo-ponderal.
Sindromul neuropsihic se constituie progresiv, devine clinic evident intre 2 si 12
ani si se traduce prin retard al dezvoltarii motorii, degradare psihica, sindrom
cerebelos(static si cinetic), hipertonie extrapiramidala si oftalmoplegie
supranucleara a miscarii de verticalitate a globilor oculari.

Examenul fundului de ochi evidentiaza degenerescenta maculara(zona bruna,

discoidala, bine circumscrisa printr-un inel periferic alb-sidefiu, situata la nivelul
maculei).

Sindromul hematologic descris in cadrul bolii este consecinta unui hipersplenism

legat de splenomegalia voluminoasa si se traduce prin anemie, neutropenie si
trombocitopenie.

Biologic, testele functionale hepatice pot fi alterate.

Electromiograma evidentiaza aspect de atrofie musculara neurogena.
Diagnosticul pozitiv este sugerat de caracterul familial si
tabloul clinic al bolii, cu cele trei sindroame descrise.

Prezenta histocitelor ,,albastre ca marea,, in aspiratul medular in

numar mare sustine diagnosticul, cu conditia de a exclude o
forma secundara de boala. Deficitul de sfingomielinaza in
culturi de fibroblasti si in absenta deficitului, examenele
histochimice evidentiind stocarea viscerala de material lipidic
sunt argumentele ultime ale diagnosticului.
 - Diagnosticul diferential in etapa clinica se face cu alte
pneumonii cronice(tuberculoza miliara, bronhopneumonia cronica cu focare
micronodulare, pneumoniile micotice, pneumonia uleioasa, pneumonia cu
Pneumocystis carinii, sarcoidoza, hemosideroza pulmonara idiopatica,
carcinomul tiroidian cu metastaze pulmonare miliare, proteinoza pulmonara,
microlitiaza alveolara etc).

De asemenea se impune diagnosticul diferential cu alte cauze de

hepatosplenomegalie, precum si diagnosticul diferential al manifestarilor
neuropsihice si sindromului hematologic.

- Evolutia bolii este lent progresiva, in general cu atat mai rapida cu cat
debutul este mai precoce, moartea putand surveni la varste diferite.
-Tratamentul bolii ramane simptomatic. Splenectomia a fost practicata in
cazuri izolate, cu rezultate variabile.
 C: CEREBROZIDOZE:

Boala Gaucher(glucocerebrozidoza, glucozil-ceramidoza):

-Deficitul enzimatic intereseaza glucocerebrozidoza, are loc o acumulare de
glucocerebrozide in celulele reticulare din toate organele, predominand insa
in splina. In sistemul nervos, acumularea de produsi anormali consta in
glucocerebrozide si gangliozide GM₁ si GM₃ si nu apare decat in deficitul
enzimatic total.

-Se descriu 3 forme clinice de boala Gaucher:

TIPUL 1(forma cronica, forma adultului)
TIPUL 2(forma acuta infantila, forma acuta neuropatica)
TIPUL 3(forma juvenila, forma subacuta neuropatica).
 TIPUL 1( forma cronica fara afectare neurologica):
-Desi rara, in frecventa absoluta, aceasta forma este cea mai frecventa in cadrul
bolii Gaucher.
- Cea mai mare frecventa a bolii se inregistreaza la evrei (1 caz la 2000-3500
nascuti vii).
- Intrucat boala debuteaza frecvent tardiv(deceniile 2-4 de viata) si are evolutie
cronica, este cunoscuta sub numele de forma ,,a adultului,,. Cu toate acestea in
1/3 din cazuri boala debuteaza in copilarie si chiar in perioada neonatala.

- -Manifestarile clinice ale bolii traduc in esenta supraincarcarea cu

glucocerebrozide la diferite niveluri(splina, ficat, ganglioni, sistem osteoarticular).
- Splenomegalia este semnul clinic major al bolii, fiind practic constanta, deseori cu
evolutie mult timp izolata, cu debut precoce uneori(primele luni de viata) si care
in evolutie devine foarte voluminoasa(este una din cele mai mari
splenomegalii din intreaga patologie). Ea poate determina pe de o
parte tulburari mecanice prin compresie(tulburari digestive si
urinare), iar pe de alta parte semne de hipersplenism: anemie
moderata, hipocroma, normo sau microcitara, alaturi de neutropenie
si trombocitopenie.
Hepatomegalia este in general mai putin marcata, apare mai tarziu, iar
alterarea testelor functionale hepatice ramane discreta.

-Poliadenopatia superficiala este inconstanta, ca si afectarea pulmonara, care

poate avea traducere exclusiv radiologica sau poate evolua sub forma unor
infectii acute bronhopulmonare recidivante.

-Semnele de afectare osteoarticulara, prezente in 50-75% din cazuri, pot

evolua fara semne clinice, cu manifestari clinice discrete, deseori
neobservate(dureri osoase fugace si usoare) sau cu
manifestari clinice patente: episoade acute inflamatorii
osteoarticulare simuland o osteomielita sau o artrita septica,
fracturi patologice, gibozitate.
Radiografiile de schelet evidentiaza o demineralizare de grad variabil, putand
merge pana la aparitia de imagini geodice la care se adauga imagini
osteocondensante(in special la nivelul oaselor lungi) si o ingrosare
periostala.

Anomaliile radiologice pot avea orice localizare(oase lungi, corpi vertebrali,

metacarpiene, metatarsiene, falange), insa aspectul cel mai caracteristic il
constituie deformarea ,,in balon Erlenmeyer,, a extremitatii inferioare a
femurului.

Ca semne mai frecvente la copil, se noteaza pigmentatia anormala a

tegumentelor de nuanta gri-bruna, cu dispozitie la nivelul fetei, gatului si
mainilor(aparenta de obicei dupa 10-12 ani), precum si
pinguecula(aria triunghiulara bruna, de ingrosare a conjunctivei
bulbare, prezenta in special la adult).
- biologic se constata urmatoarele:
- fosfataze acide serice crescute
- hipergamaglobulinemie(inconstant),
- cresterea titrului cerebrozidazelor serice si titrului enzimei de
conversie a angiotensinei.

- Diagnosticul pozitiv este sugerat de caracetrul familial si etnic al

bolii, tabloul clinic, prezenta anomaliilor radiologice ale scheletului si
eventual pulmonului si prezenta celulelor Gaucher in maduva, ficat,
splina.
Confirmarea diagnosticului se face prin studiul activitatii
glucocerebrozidazei, precum si prin evidentierea histochi- mica sau
prin cromatografie in strat subtire a supraincarcarii
viscerale cu glucocerebrozide.
-Diagnosticul diferential se face in cadrul diferitelor cauze de
splenomegalie, iar in cadrul bolii Gaucher, cu forma subacuta(juvenila).

-Evolutia bolii este cronica, durand cateva decenii in formele cu debut la

varsta de copil mare. In formele cu debut precoce, durata evolutiei este mai
scurta. Sfarsitul fatal se produce ca urmare a infectiilor si accidentelor
hematologice.

-Tratamentul bolii este in principiu simptomatic, cu rarele exceptii in care s-

au incercat transplante de organe(splina, rinichi) sau terapie enzimatica
substitutiva, rezultatele obtinute fiind inca certe. Splenectomia este indicata
in prezenta fenomenelor de hipersplenism. Durerile osoase beneficiaza de
repaus, analgezice si tratament steroid, in unele situatii fiind necesare
masuri de tratament ortopedic. Infectiile pulmonare beneficiaza de masurile
curente de tratament inclusiv antibiotice.
TIPUL 2( forma acuta infantila, forma acuta neuropatica):

-Ca frecventa aceasta forma reprezinta 17% din cazurile de boala

Gaucher.
-Deficitul de glucocerebrozidaza este in acest caz total, generand leziuni
anatomice la nivelul sistemului nervos: infiltrat perivascular cu celule
histiocitare de tipul celulelor Gaucher, neuroni balonizati continand
vacuole, leziuni degenerative neuronale la nivelul nucleilor nervilor
cranieni.

- Debutul are loc de obicei in primele 6 luni de viata( in rare cazuri in

perioada neonatala, sau mai tarziu, intre 16-18 luni). Splenomegalia
este constanta, apare precoce si se dezvolta progresiv, putand deveni
uneori enorma, insotindu-se eventual de semne de hipersplenism(de
regula moderate). Hepatomegalia este inconstanta si mai putin
voluminoasa.
-Poliadenopatia superficiala apare in 50% din cazuri.
-Afectarea pulmonara este rareori prezenta si in aceste cazuri are expresie in
principal radiologica(aspect miliar sau reticulonodular).
-In perioada de stare a bolii devin dominante semnele de afectare neuropsihica:
retard psihic, aspect fixat al fetei(hipo sau anemie), strabism, opistotonus,
paralizii de nervi cranieni, stridor laringian sau spasme laringiene evoluand in
accese declansate spontan sau de alimentatie, dificultati de deglutitie, putand
ocaziona repetate bronhopneumonii de aspiratie.
-In evolutie se constituie un sindrom spastic ce confera copilului un aspect
particular: facies inexpresiv, trismus, opistotonus, nistagmus,
membrele superioare in flexie, mebrele inferioare incrucisate in
extensie(,,in foarfeca,,). In 10-15% din cazuri se noteaza crize
convulsive si mai ales crize de hipertonie(de tip tetaniform)
spontane sau declansate de stimuli acustici, luminosi etc.
-Paralel cu evolutia bolii apar semne de malnutritie care se accentueaza
progresiv si pusee febrile repetate.

-Diagnosticul prenatal al bolii devine indicat la gravidele, in a caror familie

exista deja un caz cunoscut de boala si se face prin dozarea activitatii
enzimatice in culturi de celule amniotice.

-Confirmarea prenatala a diagnosticului indica la randul sau intreruperea

sarcinii, data fiind evolutia inexorabila a bolii.

- Diagnosticul diferential devine necesar numai in formele incomplete de boala,

caz in care este necesara punerea in discutie a paraliziilor cerebrale
de tip spastic, alte cauze de splenomegalie, pneumonii cronice,
epilepsie etc.
Evolutia bolii este constant fatala, de regula inaintea
varstei de 2 ani, moartea survenind in stare de casexie,
ca urmare a unei pneumonii, unui spasm laringian sau
unei aspiratii intrabronsice. T

--Tratamentul este simptomatic (tratamentul infectiilor,

prevenirea aspiratiei intrabronsice, tratamentul
convulsiilor, asigurarea nevoilornutritionale etc).
 TIPUL 3( forma subacuta, forma juvenila):
-exceptional de rara, este mai putin bine definita si are caractere
intermediare celor doua forme descrise anterior.
-Debutul poate avea loc oricand intre 6 luni si 12 ani de viata.
- Manifestarile de debut sunt de obicei cele proprii formei cronice;
splenomegalia este prezenta constant, eventual insotita de semne de
hipersplenism, in timp ce hepatomegalia, poliadenopatia si manifestarile
osteoarticulare sunt inconstante si secundare ca importanta.
- Semnele de afectare neuropsihica, desi pot marca uneori debutul bolii,
de cele mai multe ori devin evidente in evolutie si constau in hipertonie
extrapiramidala, tremor, diskinezii complexe, sindrom cerebelos, paralizii
de nervi cranieni(oculomotor comun in special), tulburari de
comportament, convulsii, regres psihic si sindrom piramidal frust.
Rareori se noteaza si in aceasta forma, stridor laringian si tulburari de
deglutitie.
Criteriile diagnosticului pozitiv sunt comune cu cele ale formei
acute infantile, de care este in general greu de separat.

-Evolutia bolii este progresiva, supravietuirile nedepasind 20

de ani(2/3 din cazuri decedeaza in primii 10 ani).

-Tratamentul este simptomatic.

 Boala Krabbe(leucodistrofia cu celule globoide,
galactocerebrozidaza):
-Deficitul enzimatic intereseaza galactozilceramid-beta-galactozidaza
lizozomala, fiind astfel blocata reactia normala de clivare a
galactocerebrozidului in ceramida si galactoza.
-Leziunile intereseaza aproape exclusiv sistemul nervos(la nivelul
substantei albe), in timp ce sindromul de supraincarcare viscerala
lipseste, tocmai ca urmare a continutului in mod normal foarte scazut
de galactocerebrozid, la acest nivel.
-Este o boala rara,descrisa mai ales la scandinavi si se transmite
autosomal recesiv.
-Tabloul clinic este dominat de manifestarile neuropsihice care au fost
separate in 3 stadii succesive:
- stadiul de debut,;
- -stadiul de boala constituita;
- -stadiul avansat.
- La debutul bolii, care in mod obisnuit se situeaza in primele 6 luni de viata,
se noteaza hiperexcitabilitate la stimuli externi senzitivi si senzoriali, tradusa
prin crize de hipertonie, tremor si tipat. Se constata de asemenea o moderata
hipertonie, diminuarea reflexelor osteotendinoase, oprirea dezvoltarii
psihomotorii, episoade febrile si uneori convulsii. In paralel, se noteaza
anorexie, varsaturi si stagnare ponderala.

- Dupa cateva saptamani sau luni se constituie tabloul complet al bolii, care se
traduce prin regres psihomotor marcat(,,stare vegetativa,,), tetraplegie
spastica(membrele superioare in flexie, cu pumnii stransi, membrele inferioare
in extensie incrucisata, opistotonus) care se accentueaza in paroxisme legate
de mobilizare sau de alti stimuli externi. Reflexele osteotendinoase
sunt vii si Babinski prezent. In 2/3 din cazuri se constata
amauroza(atrofie optica), insotita de nistagmus. Frecvent se
noteaza convulsii tonice sau clonice.
-La cateva luni de la debut, boala atinge stadiul sau avansat cand tabloul se
traduce prin cecitate, surditate si hipertonie de decerebrare.

-Punctia lombara evidentiaza hiperproteinorahie(1-5g/l), cu cresterea

albuminelor si alfa-2-globulinelor si scaderea beta-globulinelor si
gamaglobulinelor.

-Viteza de conducere la nivelul nervilor periferici este precoce scazuta.

-Diagnosticul se confirma prin biopsie de filet nervos periferic, dar mai ales
prin determinarea nivelului de activitate enzimatica in leucocite
sau culturi de fibroblasti care inregistreaza valori intre 0-10% din
normal.
-Diagnosticul prenatal al bolii, este realizabil enzimologic.

-Evolutia este constant fatala in primii doi ani de viata. In afara formei
clasice, se cunosc rare cazuri cu debut intarziat(2-4 ani) in care
supravietuirile pot atinge 13 ani.

-Diagnosticul diferential se face in cadrul leucodistrofiilor cu: leucodistrofia

metacromatica(debuteaza mai tarziu), boala Pelizaeus-Merzbacher.,
leucodistrofia sudanofila congenitala, boala Van Bogaert-Bertrand.

- Tratamentul bolii este simptomatic. Data fiind evolutia

constant fatala, diagnosticul intrauterin al bolii autorizeaza
intreruperea cursului bolii.
Ceramid-lactozidaza(lactocerebrozidoza):
-Boala este exceptional de rara si se datoreste deficitului de lactozil-
ceramidaza.
-Supraincarcarea(produsul acumulat in exces) intereseaza ceramid-
lactozidul.
-Clinic, tabloul este similar unora din formele de boala Gaucher asociind
manifestarile neurologice cu cele de supraincarcare viscerala.

-Manifestarile neurologice apar de obicei dupa varsta de 2 ani, tabloul

constituindu-se progresiv: initial hipotonic, apoi sindrom spinocerebelos
cu hipertonie, hiperreflexie, Babinski pozitiv, ataxie, tremor, nistagmus,
retard si apoi regres psihic si diminuarea acuitatii vizuale(atrofie optica).
- Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin splenomegalie,
hepatomegalie si eventual poliadenopatie. Manifestarile osoase lipsesc.
Diagnosticul de certitudine este dat de examenul
histochimic(ficat, splina) care demonstreaza acumularea de
lactozilceramid si evidentierea deficitului enzimatic(15% din
normal) in culturi de fibroblasti.

Evolutia bolii este progresiva, moartea survenind in primul sau

primii ani dupa debut.

-Tratamentul este simptomatic.

Boala Fabry(angiokeratoma corporis diffusum, ceramid-
trihexozidoza):

-Deficitul enzimatic se transmite recesiv X-linkat(sunt afectati exclusiv

baietii). Blocul enzimatic intrerupe degradarea normala a glicolipidelor la
nivelul legaturii alfa 1-4, produsii acumulati in exces fiind ceramid-
trihexozidul si ceramid-dihexozidul.
-Evolutia bolii este de lunga durata, tabloul clinic trecand schematic prin
doua stadii succesive: stadiul initial(care intereseaza varsta copilariei) si
stadiul avansat(interesand de obicei varsta de adult).
-Stadiul initial al bolii care dureaza timp de mai multi ani se traduce printr-o
triada caracteristica: acroparestezii, crize febrile si dureroase si un sindrom
cutaneomucos. Acroparesteziile apar intre 7 si 10 ani, evolueaza in crize
durand minute, ore sau zile, frecventa lor crescand progresiv pana la
pubertate, dupa care diminueaza.
-Crizele de parestezii apar brusc, se insotesc de dureri la nivelul extremitatilor,
modificari de culoare si temperatura cutanata, transpiratii,dilatatie venoasa,
fiind urmate dupa cateva zile de o fina descuamatie. In sezonul cald, in special,
se noteaza edeme pasagere localizate maleolar sau pretibial, traducand un
dezechilibru vasomotor.
- Crizele febrile si dureroase,debuteaza si se termina brusc, apar mai frecvent la
varsta pubertatii si se traduc prin febra inalta(39-40°), dureri abdominale(insotite de
varsaturi si diaree), dureri musculare, dureri si tumefactii articulare si semne biologice
inflamatorii(hiperleucocitoza, VSH accelerata, hiperfibrinemie, proteina C reactiva pozitiva, cresterea
alfa-2-globulinelor).

este prezent si apare de regula intre 10 si 15 ani.

- Sindromul cutaneomucos
El se traduce prin prezenta unor angiokeratoame(angiectazie
papuloeritematoasa de pana la 5 mm, indolora si nepruriginoasa,
cu disparitie doar partiala la vitropresiune si acoperita de o fina
scuama keratozica),cu dispozitie periombilicala, genitala si fesiera
cu extensie progresiva, la nivelul trunchiului si membrelor. Leziunile
mucoase se traduc prin prezenta angioamelor plane la nivelul
mucoasei bucale si unor elemente de tip petesial la conjunctive.
La aceasta triada caracteristica, se adauga in acest studiu
o dismorfie evocatoare(trasaturile fetei sunt
grosolane, buzele sunt groase, membrele sunt subtiri si
lungi), retardul statural si pubertar si scurtarea
tranzitorie si variabila a intervalului PR pe EKG.
-Stadiul avansat al bolii este surprins la varsta adulta si adauga manifestarilor
precedente, un numar de semne de afectare renala(proteinurie, izostenurie,
hematurie microscopica, cilindrurie), in evolutie constituindu-se insuficienta
renala cronica cu hipertensiune arteriala.

- Examenul oftalmologic evidentiaza prezenta unor opacitati corneene

pulverulente, iar in 1/3 din cazuri, cataracta capsulara posterioara.
- Sedimentul de urina evidentiaza prezenta unor celule epiteliale spumoase,
birefringente in lumina polarizata.
- -Cromatografia urinara si sanguina evidentiaza cresterea glicolipidelor.
- Diagnosticul se confirma enzimologic prin demonstrarea unor niveluri
de activitate ale ceramid-trihexozidazei, care in leucocite, fibroblasti
si mucoasa intestinala ating 10-20% din normal, precum si prin
studiile bioptice(tegumente, rinichi, intestin), care evidentiaza
histochimic stocarea anormala de di si trihexozide, iar
electronooptic, prezenta unor granule birefringente de aspect
lamelar.
-Diagnosticul diferential se face cu sindromul Raynaud,
reumatismul articular acut, colagenoze, fucozidoza tip 2 etc.
-Evolutia spontana a bolii se face spre moarte in jurul varstei de
40-50 de ani.

-Tratamentul este simptomatic(antihipertensive, carbamazepine

pentru crizele dureroase, hemodializa, transplant renal),
exceptand crescand progresiv pana la pubertate,
dupa care diminueaza.
D: SULFATIDOZE:
Leucodistrofia metacromatica(Scholz-Greenfield):
-Deficitul enzimatic se transmite autosomal recesiv si intereseaza arilsulfataza
A, determinand acumularea de sulfatide in substanta alba cerebrala, nervii
periferici, rinichi, ficat etc.

-Boala imbraca trei forme clinice: FORMA INFANTILA TARDIVA, FORMA

JUVENILA, FORMA ADULTULUI.
-FORMA INFANTILA TARDIVA: este cea mai frecventa si debuteaza intre 1 si 2
 FORMA INFANTILA TARDIVA:
- este cea mai frecventa si debuteaza intre 1 si 2 ani(sub 4 ani in orice caz),
tabloul clinic fiind tradus in esenta prin manifestari neuropsihice.
- Intr-o prima etapa, manifestarile neurologice se traduc fie prinntr-o neuropatie
periferica(hipotonie marcata si generalizata cu diminuarea sau abolirea
reflexelor osteotendinoase, mai rar cu reflexe vii si Babinski prezent si
intarzierea sau absenta achizitiilor motorii corespunzatoare varstei: sustinerea
capului, sustinerea corpului asezat sau in ortostatism, mers etc), fie printr-un
sindrom piramidal de tip diplegie sau tetraplegie spastica cu Babinski prezent,
fara reflexe osteotendinoase exagerate.
- Manifestarile psihice ale acestei prime etape apar ceva mai tarziu si se traduc
prin: apatie, lipsa de interes pentru mediu, hiperexcitabilitate si tipat strident in
crize(predominant nocturne, legate de durerile provocate de afectarea
radacinilor si nervilor periferici). Intr-o a doua etapa evolutiva, ce
survine la interval de 18-24de luni, se constata tetraplegie
spastica cu cecitate si surditate.
-Reflexele osteo-tendinoase sunt abolite.
-Pe acest fond, survin frecvent paroxisme tetaniforme de
accentuare a hipertoniei, insotite de opistotonus si tipete.
-Convulsiile sunt rare si tardive. Regresul psihic se accentueaza
progresiv, bolnavul pierzand complet contactul cu mediul.
- In studiul final al evolutiei, se adauga semnele afectarii
bulbare:tulburari de deglutitie, tulburari respiratorii etc,
moartea survenind in casexie insotita de suprainfectie, dupa
un interval de 2-4 ani de evolutie.
- FORMA JUVENILA:
- debutul are loc intre 5 si 10 ani prin tulburari psihice(labilitate
emotionala, dificultati scolare) care pot fi precedate sau urmate de
aparitia tulburarilor neurologice(tablou de poliradiculonevrita,
convulsii, diminuarea acuitatii vizuale).
- In evolutie, se constituie tetraplegia spastica cu hiperreflexie si
Babinski prezent, dementa, surditate si cecitate, moartea survenind
dupa 4-6 ani de la debut.
- Diagnosticul este sugerat de caracterul familial al bolii si tabloul
clinic de leucodistrofie(regres psihic, neuropatie periferica cu
semne piramidale si atrofie optica). Dintre explorarile paraclinice, in
sprijinul diagbosticului vin hiperproteinorahia(1-2g/l), reducerea
vitezei de conducere nervoasa(sub 20m/sec), prezenta granulatiilor
metacromatice in celulele epiteliale din sedimentul de urina si
sulfatiduria(biochimic sau cromatografic).
-Confirmarea diagnosticului se face prin evidentierea lipsei de activitate a
arilsulfatazei A in leucocite, iar in absenta acestei investigatii-prin biopsia de
nerv periferic.
-In cadrul diagnosticului diferential se impune discutarea bolii Werdnig-
Hoffman, a altor cauze de sindrom piramidal sau regres psihic, a
poliradiculonevritei Guillain-Barré sau altor leucodistrofii(ex: boala Krabbe).
-Evolutia este constant fatala.
- tratamentul este simptomatic.
Mucosulfatidoza(boala Austin):
-Deficitul enzimatic intereseaza arilsulfatazele A, B si C din creier, ficat, rinichi.
-Boala se transmite autosomal recesiv.
-Histochimic, anatomopatologic si clinic se asociaza elemente de leucodistrofie
metacromatica si elemente de mucopolizaharidoza.
- Boala debuteaza intre 1 si 2 ani de viata si se traduce clinic prin trei categorii
de manifestari: manifestari neuropsihice evocand o forma infantila tardiva de
leucodistrofie metacromatica, un sindrom dismorfic de tip hurlerian(trasaturi
grosolane, buze groase, frunte ingusta cu implantare joasa a parului, nas ,,in
sa,, cu narinele orientate in plan frontal, gat scurt, torace evazat cu stern
proeminent, mana patrata, hepatosplenomegalie) si ihtioza.
-Explorarile paraclinice evidentiaza hiperproteinorahie, prezenta granulatiilor
Alder-Reilly in leucocite, eliminarea urinara de sulfatide si mucopolizaharide
acide, diminuarea vitezei de conducere nervoasa, modificari radiologice ale
scheletului(vertebre ovoidale, ingrosarea corticalei si latirea humerusului,
metacarpienelor, coastelor etc) si prezenta granulatiilor metacromatice in
celulele sedimentului de urina.
- Diagnosticul se con firma prin evidentierea deficitului
enzimatic(leucocite, plasma, urina, ficat, fibroblasti in cultura)
sau-in lipsa explorarii enzimatice-prin studiul histologic si
histochimic practicat pe ficat sau nerv periferic. In cadrul
diagnosticului diferential, se impun a fi discutate urmatoarele
entitati: leucodistrofia metacromatica, sindromul Sjögren-
Larson, gangliozidozele GM₁, tip I si GM₃, mucolipidoza tip II,
fucozidoza, manozidoza.
- -Evolutia bolii este constant fatala, supravietuirile putand
atinge12 ani.
E: GANGLIOZIDOZE:
Gangliozidoza generalizata GM₃:
Deficitul enzimatic intereseaza GM₃-UDP-N acetil-galactozaminil-
transferaza, enzima extralizozomala implicata in sinteza
GM₃(precursorul metabolic fiind GM₃). Ca urmare, in creier si ficat, se
acumuleaza GM₃ si GD₃, cu absenta homologilor superiori.
- Boala se transmite recesiv legat de sex.
Tabloul clinic asociaza semne neuropsihice cu semne de supraincarcare viscerala
si un sindrom dismorfic. Manifestarile neuropsihice apar imediat dupa nastere
si se traduc prin sindrom hipoton cu absenta reflexelor arhaice, retardare
psihomotorie, convulsii, iar in final rigiditate de decerebrare.
- Sindromul visceral de supraincarcare este tradus prin hepatosplenomegalie si
eventual cardiomegalie cu sufluri si modificari ECG.
- -Sindromul dismorfic predomina la nivelul fetei(trasaturi grosolane, nas ,,in sa,,
macroglosie, urechi jos implantate, hipertrofie gingivala etc), alaturi de mana
patrata si ,,in grifa,, hipertricoza, hernii(inghinale, ombilicale).
- -Anomaliile radiologice ale scheletului lipsesc, ca si degenerescenta maculara
 - Diagnosticul se confirma prin demonstrarea histochimica a
acumularii de gangliozide GM₃ si GD₃(ficat, creier) si evidentierea
deficitului enzimatic pe homogenate de creier si ficat.
-Diagnosticul diferential se face cu hipotiroidia, mucopolizaharidozele, boala
Niemann-Pick tip A, forma acuta infantila de boala Gaucher, precum si
sindroamele pseudo-hurleriene.
- Evolutia bolii este constant fatala dupa un interval de timp variabil.
- -Tratamentul este simptomatic.

Gangliozidozele GM₂:
In functie de natura si gradul deficitului enzimatic se descriu in acest cadru 3 forme
de boala: TIPUL I(boala Tay-Sachs), TIPUL II(boala Sandhoff) si TIPUL III(boala
Bernheimer-Seitelberger).
 TIPUL I( boala Tay-Sachs; idiotia amaurotica infantila):
-Deficitul enzimatic intereseaza hexozaminidaza ,,A,, enzima lizozomala
termolabila, implicata in scindarea catabolica a N-acetil-
galactozaminei terminale din molecula de gangliozide GM₂. Produsii
acumulati in exces apartin clasei de gangliozide GM₂, leziunile fiind exclusiv neurologice.
-Boala se transmite autosomal recesiv, frecventa sa globala fiind de 1/500000.
-Debutul bolii are loc de regula dupa un interval liber postnatal de 3-6 luni. Primele
manifestari clinice se traduc prin hiperexcitabilitate exagerata la stimuli senzitivi si
senzoriali. La acestea se adauga convulsii mioclonice sau crize de ras nemotivat.
Progresiv, devine evident retardul psihomotor(apatie, dezinteres fata de mediu,
diminuarea motilitatii spontane, absenta achizitiilor psihomotorii
ale varstei) si diminuarea acuitatii vizuale(copilul nu
fixeaza si nu urmareste, nu are reactie de clipit la lumina
sau amenintare).
-Examenul obiectiv evidentiaza hipotonie cu hiporeflexie
osteotendinoasa. Incepand cu cel de-al doilea an de viata,
tabloul clinic de idiotie amaurotica este complet constituit si se
traduce prin regres psihic(pierderea achizitiilor neuropsihice),
cecitate, miscari oculare anormale si neconjugate, convulsii si
tetraplegie spastica cu crize de hipertonie de tip tetaniform,
declansate de stimulii banali.

-La aceste manifestari se adauga megalencefalia(cresterea

anormala a perimetrului cranian dupa varsta de un an) si
semnele de malnutritiei.
 - Radiografia in craniu evidentiaza macrocrania cu dehiscenta de suturi,
traducand megalencefalia
-Examenul fundului de ochi poate evidentia inca de la sfarsitul primei
luni de viata prezenta petei rosii ciresii la nivel macular.
- EEG evidentiaza alteratii diverse, luand uneori aspectul de hipsaritmie.
-Electroretinograma si lichidul cefalorahidian sunt normale.
- Biologic se noteaza un numar de modificari nespecifice: cresterea
transaminazelor, lactic-dehidrogenazei, scaderea activitatii fructozo—1-
P-aldolazei hepatice etc.
- Diagnosticul este confirmat prin evidentierea deficitului de
hexozaminidazei ,,A,,(leucocite, fibroblasti in cultura), precum si prin
biopsia de mucoasa rectala care permite evidentierea ,,balonizarii,,
neuronilor din plexurile mienterice, a ,,corpilor membranosi,,
citoplasmatici si a supraincarcarii cu lipide PAS pozitive reprezentate de
gangliozide GM₂.
-Diagnosticul diferential se face cu alte encefalopatii metabolice(gangliozidoze
si in special boala Sandhoff, boala Niemann-Pick) sau nemetabolice, precum
si cu hidrocefalia, hematomul subdural etc.

- Evolutia bolii este constant fatala, durata medie de supravietuire fiind de 2

ani si 5 luni. Moartea se produce prin suprainfectie sau falsa cale alimentara.

- -Tratamentul este simptomatic.

 - TIPUL II( boala Sandhoff):
Deficitul enzimatic intereseaza hexozaminidazele ,,A,, si ,,B,,
lizozomale. Boala se transmite autosomal recesiv. Se produce o dubla
supraincarcare lipidica si anume: GM₂ si asialo-GM₂ pe de o parte si globozid
pe de alta. Insusi tabloul clinic al bolii este de altfel identic acestuia din boala Tay-
Sachs, la care insa se adauga hepatosplenomegalia, ca semn de supraincarcare
viscerala.
-Globozidul(ceramid-tetrahexozid) este crescut atat in sange cat si in urina.
-Studiile histochimice si ultrastructurale, pe fragment de ficat prelevat bioptic,
evidentiaza tezaurizarea lipidica.

-Evolutia este identica bolii Tay-Sachs.

-Tratamentul este simptomatic.

 TIPUL III( boala Bernheimer-Seitelberger; gangliozidoza GM₂
cu debut tardiv):
-Deficitul intereseaza hexozaminidaza ,,A,, si este partial sever ca in
boala Tay-Sachs).
-Transmisia bolii este autosomal recesiva.
- Supraincarcarea cerebrala cu gangliozide GM₂, este comparativ mai putin
importanta fata de boala Tay-Sachs si boala Sandhoff.
- Se descriu doua forme clinice de boala: FORMA INFANTILA TARDIVA(debut in al 2-lea
an de viata) si FORMA JUVENILA(debut intre 4 si 9 ani).
-La debut tabloul clinic asociaza dizartrie, hiperexcitabilitate motorie la stimuli,
dezechilibru si mers nesigur cu caderi frecvente, legate de un sindrom ataxic.
- In perioada de stare a bolii, tabloul de idiotie amaurotica; regres psihic pana la
dementa, sindrom spastic(paraplegie sau tetraplegie spastica), sindrom ataxic,
convulsii si amauroza.
Examenul fundului de ochi evidentiaza pata-rosie-ciresie
maculara(inconstant), o retinita pigmentara sau un aspect de
atrofie optica.
- Diagnosticul se confirma prin biopsie de mucoasa rectala si
evidentierea deficitului de hexozaminidaza ,,A,,.
-Evolutia bolii este constant fatala dupa un interval de 2-6 ani in
forma infantila tardiva si 4-10 ani in forma juvenila.
-Tratamentul este simptomatic.
Gangliozidozele GM₁:
TIPUL I( boala Norman-Landing):
Deficitul enzimatic intereseaza o beta-galactozidaza care prin ruperea
unei molecule de galactoza din gangliozidele GM₁ intervine in mod
normal in transformarea acestora in gangliozide GM₂ precum si in catabolizarea
glicoproteinelor, oligo si muco- polizaharidelor .
-Transmisia bolii se face recesiv autosomal.
Supraincarcarea metabolica are loc la nivel cerebral( GM₁ si asialo-
GM₁) si in mai mica masura in viscere(ficat, splina, rinichi, unde se stocheaza in
plus si mucopolizaharide si oligozaharide).

-Clinic, boala poate debuta in perioada neonatala sau in primele luni.

-Tabloul clinic asociaza trei categorii de manifestari: SINDROMUL DISMORFIC,
SEMNELE DE SUPRAINCARCARE VISCERALA SI SEMNELE NEUROPSIHICE DE TIP
IDIOTIE AMAUROTICA.
-Dismorfia se traduce prin trasaturi grosolane, bose frontale, epicantus,
hipertelorism, macroglosie, par jos implantat, buze groase, hipertrofie gingivala,
mana patrata, limitarea mobilitatii in marile articulatii, cifoscolioza,
la care se asociaza edeme ale extremitatilor.
-Semnele de supraincarcare viscerala se traduc prin
hepatomegalie(frecventa, precoce si voluminoasa), splenomegalie
moderata(1/2 din cazuri), poliadenopatie, afectare pulmonara manifesta
clinic(sindrom functional respirator si pneumonii recidivante sau avand o
traducere exclusiv radiologica).

-Manifestarile neuropsihice se traduc la inceput prin intarziere

psihomotorie, hipotonie si hiperexcitabilitate la stimuli(crize de tresarire
la stimuli banali, inclusiv acustici, de unde notiunea de ,,hiperacuzie,,).
Aceste manifestari initiale, debuteaza precoce in primele saptamani de
viata.

-Catre varsta de 7-8 ani tabloul clinic de idiotie amaurotica este deja
constituit si se traduce prin dementa(urmare a regresului psihomotor
rapid), amauroza(care apare inca din primele luni insotita de
strabism si miscari oculare anormale), inlocuirea sindromului
hipoton initial cu o tetraplegie spastica si convulsii.
-Convulsiile apar in general dupa varsta de 6 luni, iar in al 2-lea
an de viata devin foarte frecvente.
-Examenul de urina evidentiaza prezenta galacto-oligozaharidelor.
-Examenul oftalmologic demonstreaza prezenta opacitatilor
corneene, iar in ½ din cazuri prezenta unei pete rosii-ciresii
maculare.
- Hemograma evidentiaza prezenta in numar mare a limfocitelor
vacuolate, precum si granulatiile Alder-Reilly in polinucleare.
- -Medulograma pune in evidenta prezenta unor celule spumoase
si a unui mare numar de mononucleare vacuolate.
 -Examenul radiografic al scheletului este de mare importanta si
eviden-
tiaza un numar de aspecte partial similare celor din mucopolizaharidoze:
hipoplazia unghiului anterosuperior a corpilor vertebrali din regiunea dorsala
inferioara si lombara superioara, craniomegalie cu densificarea bazei si
adancirea seii turcesti, coaste ,,in paleta,, largirea aripilor iliace cu aplatizarea
cotilului, luxatie de sold, scurtarea si demineralizarea oaselor lungi ca si
metacarpienelor si falangelor, cu largirea canalului medular.
- Confirmarea diagnosticului se face prin studiul morfologic, histochimic si
ultrastructural, practicat pe fragment bioptic de ficat(sau biopsie rectala), dar
mai ales prin evidentierea activitatii nule a betagalactozidazei in leucocite sau
culturi de fibroblasti.
-In cazul diagnosticului diferential se vor discuta mucopolizaharidozele,
celelalte sfingolipidoze(gangliozidozele GM₂ si GM ₃, forma
infantila de boala Gaucher, boala Niemann-Pick,
mucosulfatidoza), precum si mucolipidoza tip II, fucozidoza si
manozidoza.
-Evolutia bolii este progresiva, conducand in stadiul sau ultim la rigiditate de
decerebrare, cecitate, surditate, casexie si frecvente suprainfectii respiratorii,
legate de obicei de aspiratia intrabronsica. Moartea survine de regula in primii 2
ani de viata.
-Tratamentul este simptomatic.

TIPUL II( forma infantila tardiva sau juvenila):

-Deficitul intereseaza o beta-galactozidaza, diferita insa prin ph-ul
optim de activitate.
-Transmisia bolii se face recesiv autosomal.
-Supraincarcarea metabolica este predominant neuronala si
intereseaza gangliozidele GM₁ si asialo-GM₁. Supraincarcarea viscerala
este, din contra, foarte discreta(gangliozide, mucopolizaharide).
-Debutul bolii are loc de obicei in al 2-lea an de viata, tabloul clinic
fiind tradus prin manifestari neuropsihice(dismorfie si semnele de
supraincarcare viscerala, clinic evidente, lipsesc).
- Manifestarile initiale ale bolii constau de obicei in ataxie si
stagnarea dezvoltarii psihomotorii, insotite de hiperexcitabilitate
motorie la stimuli si hipotonie cu reflexe osteotendinoase pastrate.
-In evolutie apare amauroza si se constituie o tetraplegie spastica
insotita de epilepsie, realizand un tablou de idiotie amaurotica.
-Explorarile paraclinice evidentiaza eliminarea urinara de
mucopolizaharide, prezenta limfocitelor vacuolate in sangele
periferic si histiocitelor spumoase in maduva, anomalii difuze
electroencefalografice si modi ficari radiologice de schelet.
- Examenul oftalmologic este normal.
-Diagnosticul de certitudine este facut prin studiul histologic si
histochimic pe fragment de ficat si, mai ales, prin evidentierea
activitatii nule a beta-galactozidazei in leucocite.

-Evolutia bolii este progresiva, moartea survenind intre 3 si 10

ani, de obicei prin bronhopneumonie sau stare de rau
convulsiv.

-Tratamentul este simptomatic.

 4: HIPERLIPOPROTEINEMIILE FAMILIALE
A: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP I(HIPERCHILOMICRONEMIA;
HIPERGLICERIDEMIA MAJORA EXOGENA):
- Boala se transmite autosomal recesiv, este legata de deficitul de lipoprotein-
lipaza si este foarte rara(1% din toate hiperlipoproteinemiile idiopatice).
-Deficitul enzimatic conditioneaza capacitatea de utilizare a trigliceridelor
plasmatice de origine alimentara, aflate in stare de chilomicroni.
-Boala poate fi depistata intamplator(aspect lactescent al serului) sau poate avea o
traducere clinica proprie, evidenta inca din primii 10 ani de viata; dureri
abdominale in crize(insotite de varsaturi, febra, leucocitoza si uneori semne ,,de
aparare,, sugerand un abdomen chirurgical), somnolenta postprandiala(sugestiva
hiperlipoproteinemiilor), hepatosplenomega lie, xantomatoza cutanata,
anomalii radiologice de schelet. Lactescenta serului dispare in mod
caracteristic dupa suprimarea lipidelor din alimentatie.
Sedimentarea serului prelevat á jeun evidentiaza aparitia unui strat
alb-cremos superficial, format din chilomicroni.
-Fundul de ochi evidentiaza paloarea retiniana de nuanta albicioasa, cu
aspect cremos al vaselor(,,lipemie retiniana,,).
- Biologic se constata hiperlipemie(3-10g/100ml) cu hipertrigliceridemie, in
timp ce colesterolul este moderat crescut.
- -Lipidograma á jeun evidentiaza cresterea benzii chilomicronilor, cu alfa si
beta-lipoproteine scazute.
- -Evolutia bolii se face in puseuri repetate, declansate de mesele bogate in
grasimi, complicandu-se uneori cu pancreatita acuta sau insuficienta
medulara prin invazie(stocaj lipidic).
esenta dietetic: regim normocaloric, cu
- Tratamentul este in
reducerea aportului de lipide la 20% din valoarea calorica
zilnica, asigurarea unui aport de trigliceride de 2g/kg/zi si
administrarea de vitamine liposolubile. Sub tratament se
noteaza disparitia atat a manifestarilor clinice, cat si biologice.
B: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP II(HIPER-BETA-LIPOPROTEINEMIA
FAMILIALA; HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA ESENTIALA):

-Este vorba de o boala ereditara, manifesta clinic atat la

heterozigoti cat si(mai ales) la homozigoti, determinata de un
deficit(cantitativ sau calitativ) al receptorilor membranei
celulare pentru lipidele de joasa densitate(LDL) din care
deriva colesterolul.
-In stare heterozigota, boala este de obicei clinic asimptomatica la copil, pentru
ca dupa 20 de ani sa se traduca prin xantoame(tendinoase, aponevrotice,
subperiostale, cutanate) si manifestari pseudoreumatismale: tendinite(achiliana
etc), poliartrita insotita de VSH accelerat si ASLO fals crescut(ca urmare a
hiper-beta-lipoproteinemiei)
- In stare homozigota, debutul clinic este precoce(uneori de la nastere), tabloul
clinic traducandu-se prin xantoame cutanate(plane sau tuberoase, dispuse
periarticular, de culoare galbena, reprezentand depozite extravasculare de
colesterol avand evolutie extensiva).
- In plus, se constata prezenta de xantoame tendinoase si
subperiostale, prezenta xantelasmelor precum si a semnelor de
stenoza arteriala(coronariana, aortica, vertebro-bazilara,
mezenterica, de membre inferioare) legata de aparitia leziunilor de
ateroscleroza.
-Biologic, modificarile constau in hipercolesterolemie, hipe-beta-
lipoproteinemie cu diminuarea alfa-lipoproteinelor si alterarea
secundara a testelor de floculare.

-Diagnosticul poate fi foarte dificil in primul an de viata, in

special in cazul in care copilul primeste o alimentatie bogata in
lipide polinesaturate.

-Diagnosticul diferential se poate face cu xantomatoza

cerebrotendinoasa, cu hipercolesterolemia pseudo-homozigota,
hipotiroidism, sindroame de colestaza, sindroamele nefrotice si
cu hiperlipoproteinemiile mixte(secundare sau primitive).
-Evolutia bolii in forma homozigota este de obicei fatala inaintea varstei de
20 de ani prin complicatii coronariene(insuficienta cardiaca, infarct
miocardic).
In forma heterozigota, complicatiile cardiovasculare(arterita de membre
inferioare, insuficienta vertebrobazilara, manifestari coronariene) apar
constant la varsta de adult(de regula dupa varsta de 30-40 de ani).

- Tratamentul dietetic al bolii consta in reducerea lipidelor saturate de

origine animala(15-20g/zi) si inlocuirea lor cu grasimi nesaturate de
origina vegetala, incercand a mentine un raport alimentar de acizi grasi
polinesaturati/acizi grasi saturati de aproximativ 2(normal 0,2-0,3).
-Cu acest regim se obtine o reducere a colesterolemiei variabila de la
un caz la altul(in medie cu 20%), insa destul de stabila pentru un
caz dat.
- Reducerea colesterolemiei prin mijloace medicamentoase asociate
regimului dietetic trebuie sa se incerce sistematic in forma
homozigota, iar in forma heterozigota numai atunci cand dupa cel
putin 3 luni de regim corect condus colesterolemia nu scade
satisfacator si nu este suficient de stabila.

- -Dintre preparatele utilizate se recomanda clofibratul(Lipavion,

Atherolip, Clofibrat etc) in doze de 2g/zi, acidul nicotinic(80-
90mg/kg/zi), colestiramina(Questran) in doze de 0,60g/kg/24 ore,,
in acest din urma caz fiind necesara suplimentarea cu vitamina A,
vitamina E si acid folic.
Dintre masurile extreme de tratament incercate, se pot mentiona:
plasmafereza sistematica la intervale de 3 saptamani(masura de
epurare a beta-lipoproteinelor plasmatice), by-pass-ul ileal,
anastomoza portocava, derivarea biliara chirurgicala totala.

C: HIPERLIPOPROTEINEMIA FAMILIALA TIP

III(HIPERLIPOPOTEINEMIA FAMILIALA MIXTA; BOALA BENZII
BETA LARGI: BROAD BETA DISEASE):
- Boala se transmite autosomal dominant si nu are expresie
clinica decat la varsta de adult(xantomatoza, tulburari digestive,
somnolenta).
-Diagnosticul poate fi sugerat de prezenta unui ser lactescent, care
prin decantare nu formeaza un strat superficial cremos, ceea ce
exclude prezenta chilomicronilor.
-Biologic, se constata o crestere paralela si in general moderata
atat a colesterolului cat si trigliceridelor, cu raport
colesterol/trigliceride sub 2,5.
-Hipotrigliceridemia este variabila si creste dupa administrarea de
hidrocarbonate. Elecroforeza lipoproteinelor evidentiaza o banda
de migrare beta foarte larga, ca urmare a fuziunii beta-
lipoproteinelor, cu pre-beta-lipoproteinele.
-Boala se datoreste unei lipoproteine anormale, avand proprietati
care apartin atat LDL(migrare elecroforetica in banda beta), cat
si VLDL(densitate sub 1006 si constanta de sedimentare intre 20
si 400, corespunzand prin aceasta fractiunii pre-beta).
 -La adult, dupa un numar de ani de evolutie a bolii, pot
aparea complicatii redutabile: arterita a membrelor inferioare,
accidente vasculare cerebrale si coronariene legate de
leziunile ateromatoase, precum si tulburari de
glicoreglare(diabet non-cetotic) si hiperuricemie.

-Tratamentul dietetic trebuie sa asigure un aport caloric adecvat,

in care lipidele reprezinta 42%(din care 20% grasimi
nesaturate), glucidele 36%, iar proteinele 22%, aportul de
colesterol netrebuind sa depaseasca 300mg/zi. In formele care
nu raspund la tratament dietetic izolat, se va asocia clofibrat
sau procetofen(Lipanthyl).
D: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP IV(HIPERGLICERIDEMIA MAJORA
ENDOGENA; HIPER-PRE-BETA LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA;
BOALA AHRENS):
Boala se transmite probabil autosomal dominant si se
datoreste unui dezechilibru intre sinteza hepatica excesiva de
gliceride si capacitatea redusa de epurare plasmatica a
lipoproteinelor cu densitate foarte scazuta(VLDL). In ciuda
caracterului familial cert, boala pare heterogena intrucat
sensibilitatea este diferita in functie de caz, la hidrocarbonate,
alcool sau la regimul hipercaloric(indiferent de natura acestuia).
Manifestarile clinice ale bolii apar in mod caracteristic(cu rare
exceptii), la varsta de adult si traduc in esenta prezenta
depozitelor lipidice extravasculare: xantelasme, arc cornean,
 iar in formele in care gliceridemia depaseste 5-10 ‰, dureri
abdominale, xantoame eruptive, hepatosplenomegalie si aspect de ,,lipemie,,
retiniana(examen de fund de ochi). La copil, boala ramane de obicei latenta,
putand fi descoperita intamplator(in cadrul unei anchete familiale, plecand de
la un caz deja cunoscut, sau ca urmare a descoperirii ocazionale a unui ser
lactescent). Din punct de vedere biologic se constata ca serul este lactescent
atat imediat dupa prelevare, precum si dupa decantare timp de 24-48 de ore.
Trigliceridele sunt mult crescute, in comparatie cu cresterile colesterolului care
raman moderate(raport trigliceride/colesterol peste 2,5). Electroforeza
lipoproteinelor serice evidentiaza in formele tipice de boala cresterea
fractiunii pre-beta. In ultracentrifugare sunt crescute VLDL(densitate sub 1006
si constanta de sedimentare intre 20 si 400).
 Diagnosticul diferential se face cu hiper-pre-
beta lipoproteinemiile secundare din intoxicatiile
medicamentoase(vitamina D, steroizi estrogeni), arsurile intinse,
intoleranta ereditara la fructoza, glicogenozele I, III si VI, diabet,
hipercalcemia idiopatica, hipotiroidia, sindromul nefrotic, ictere
obstructive, hiperazotemie precum si regimul excesiv de bogat in
hidrocarbonate etc.
In evolutie, boala se poate complica prin aparitia unui
diabet cu hiperinsulinemie, accidente legate de hiperuricemie si
mult mai rar, accidente legate de dezvoltarea unei ateromatoze.
Tratamentul dietetic vizeaza in primul rand reducerea
pon-
 derala(atunci cand e cazul), utilizand un regim hipocaloric in
care hidrocarbonatele sa nu depaseasca 35%, lipidele 40% iar
proteinele 25% din valoarea calorica a dietei. Simpla revenire a
greutatii corporale la normal poate face sa dispara dislipidemia. In
caz contrar se va trece la un regim normocaloric, insa
hipoglucidic(glucidele nu vor depasi 25% din valoarea calorica a
dietei). Daca nici in acest caz nu se obtine normalizarea tabloului
biologic, poate fi utilizata in asociere terapia medicamentoasa:
clofibrat(15-30mg/kg/zi in 2-4 prize) sau procetofen(Lipanthyl) in
doze de pana la 100mg/20kg/zi. Daca dupa 6-8 saptamani de
tratament medicamentos nu se obtine nici un rezultat acesta
poate fi abandonat.
E: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP V(HIPER-PRE-BETA-
LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA CU HIPERCHILOMICRONEMIE;
HIPERGLICERIDEMIA MAJORA ENDOGENA SI EXOGENA):

- Este vorba de o afectiune exceptional intalnita la copil, inca

necunoscuta ca mod de transmitere si mecanism de producere,
diagnosticata de obicei intamplator(examene biologice practicate
intr-un scop diferit, sau cu ocazia unei anchete familiale tintite, in
cazul existentei unui bolnav deja cunoscut).
- -In rarele cazuri in care boala este clinic manifesta, tabloul
asociaza manifestari similare hiperlipoproteinemiei tip I(crize
dureroase abdominale, xantoame eruptive, hepatosplenomegalie.
- -Din punct de vedere biologic se constata urmatoarele: ser á jeun
lactescent, hiperlipemie cu cresterea marcata a trigliceridelor(5-
15g/l) si cresterea moderata a colesterolului si fosfolipidelor.
-Electroforeza si ultracentrifugarea lipoproteinelor serice
evidentiaza cresterea paralela a chilomicronilor si lipomicronilor.
-Sub regimurile de proba, se dovedeste dependenta atat de excesul
de lipide alimentare, cat si de excesul de hidrocarbonate.
-Diagnosticul diferential se face cu diabetul, hipotiroidia, precum si
cu hiperlipoproteinemiile de tip I si tipul IV cu
hiperchilomicronemie.
-Boala nu pare a implica riscuri legate de ateromatoza.
-Tratamentul este in esenta dietetic, constand in regim restrictiv in
grasimi(30% din aportul caloric) si inlocuirea acestora prin lipide
polinesaturate, reducerea aportului de colesterol sub 500mg/zi,
glucidele alimentare trebuind sa reprezinte 50% din valoarea
calorica zilnica.
 5: HIPOLIPOPROTEINEMIILE
FAMILIALE
A: DEFICITUL CONGENITAL IN ALFA-LIPOPROTEINE(DEFICITUL
FAMILIAL IN HDL; BOALA TANGIER):
- Boala este extrem de rara, se transmite autosomal recesiv si pare legata
de un deficit de sinteza a apoproteinei A₁, fractiune proteica ce intra in
compozitia alfa-lipo-proteinelor(HDL).
- Ca urmare a deficitului are loc o stocare anormala de esteri ai colesterolului
in citoplasma nestructurata a numeroase celule: macrofagele diferitelor
tesuturi si organe(realizeaza aspectul de ,,celule spumoase,,), celulele
Schwann, celulele musculare netede din muscularis mucosae de la nivel
jejunal. Aproximativ jumatate din cazurile de boala au fost descrise la
copil(sub 15 ani).
 -Manifestarea clinica constanta si cea mai importanta este
hipertrofia amigdaliana marcata. Un aspect similar poate fi
regasit la nivelul amigdalei lui Luschka. Splenomegalia este
frecvent intalnita.
- In 50% din cazuri se descriu anomalii neurologice: neuropatie
periferica sinzitivo-motorie cu paralizie, amiotrofie, areflexie
osteotendinoasa, tulburari de sensibilitate exteroceptiva si
proprioceptiva(electromiograma si biopsia musculara evidentiaza
amiotrofie neurogena).
- -La acestea se adauga frecvent paralizii de nervi
cranieni(perechile III, VI, VII). In unele cazuri se constata deficitul
motor unilateral si tranzitor, interesand flexia dorsala a piciorului.
- -Biologic se constata scaderi ale colesterolului si fosfolipidelor
serice(valori in medie de 50% din normal) cu hipergli ceridemie .
-In electroforeza, alfa-lipoproteinele sunt aproape total absente.
- Prin ultracentrifugare se demonstreaza scaderea marcata a HDL(cu densitate
intre 1063 si 1210). Prezenta celulelor spumoase poate fi pusa in evidenta in
apiratul medular, fibrele amielinice de la nivelul nervilor periferici, fragmentul
de biopsie rectala.

- In cadrul diagnosticului diferential se vor discuta formele secundare de deficit

in HDL: malnutritia severa, obstructii biliare, boala Gaucher, boala Niemann-
Pick, deficitul de lecitin-colesterol-acetiltransferaza(descrisa la adult, asociaza:
proteinurie, opacitati corneene, anemie, hipercolesterolemie cu fractiune
esterificata redusa, iar electroforetic absenta benzii alfa si benzii pre-beta).
- - Boala are evolutie de lunga durata, fiind la copil in general bine tolerata, cu
exceptia riscurilor de obstructie faringiana legata de hipertrofie
amigdaliana si a riscului de hipersplenism. Manifestarile
neurologice ale bolii, aparitia opacitatilor corneene, eventual un
sindrom de malabsorbtie, sunt de obicei semnalate tardiv(la
adult).
- - Boala nu are tratament specific.
B: A-BETA-LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA(BOALA BASSEN-
KORNZWEIG; ACANTOCITOZA CONSTITUTIONALA):

- Este borba de o boala foarte rara,transmisa autosomal

recesiv, legata de un deficit calitativ sau cantitativ al
sintezei apoproteinei B(fractiunea proteica a beta-
lipoproteinelor) si apoproteinei C(fractiunea proteica
prezenta atat in pre-beta-lipopro teine, cat si beta-
lipoproteine).
-Debutul bolii are loc variabil, la nou-nascut(dupa primele saptamani de viata)
sau mai tarziu, conditionat de initierea unei alimentatii bogate in lipide, care
determina aparitia unui sindrom de malabsorbtie(ca prima manifestare a bolii).
-Acesta se traduce prin scaune voluminoase, grasoase si decolorate, diaree(prin
episoade legate de un aport lipidic crescut), la care se adauga distensie
abdominala, varsaturi, anorexie, iar in evolutie, retard staturoponderal.
-Tabloul clinic sugereaza un sindrom celiac, de care se dintinge insa prin aparitia
sa inaintea introducerii glutenului in alimentatie.
-Manifestarile neurologice ale bolii, apar de regula tardiv(in general dupa varsta
de 5 ani, uneori la adolescent sau adult), asociind un sindrom
cerebelos(ataxie, tremor, disartrie), semne de afectare a
cordoanelor posterioare(tulburari de sensibilitate profunda
mioartrokinetica, cu pierderea simtului atitudinilor, abolirea
reflexelor osteotendinoase), semne piramidale
inconstante(Babinski), semne de neuropatie periferica(deficite
motorii, amiotrofie si tulburari de sensibilitate termo-algezica ,,in
manusa,, sau ,,in ciorap,,), la care se adauga cifoscolioza(50% din
cazuri) si picior scobit.
-Tabloul neurologic sugereaza o maladie Friedreich(ataxia
spinocerebeloasa ereditara).
-Manifestarile oculare ale bolii apar de obicei in adolescenta si se
traduce initial prin hemeralopie, urmata de aparitia unui scotom
si in final reducerea acuitatii vizuale.
-Dezvoltarea intelectuala ramane normala sau moderat intarziata.

adult, poate aparea o

- Cu o frecventa redusa, de obicei la
afectare cardiaca determinata de fibroza miocardica
si tradusa prin cardiomegalie, semne de insuficienta
cardiaca si tulburari de ritm.
-Hemograma evidentiaza constant prezenta acantocitozei, care se adauga o
anemie mixta: hemolitica si hipocroma(secundara malabsorbtiei).
-La tranzitul baritat se constata ingrosarea pliurilor mucoasei, anse dilatate
si fragmentare cu diluarea substantei de contrast.
-Biopsia de mucoasa intestinala pune in evidenta un aspect particular.
-Radiografia de schelet arata o demineralizare difuza(secundara
malabsorbtiei) si intarzierea varstei de maturare osoasa.
- Biopsia musculara si examenul electric neuromuscular demonstreaza
afectarea nervoasa periferica.
- - Examenul fundului de ochi traduce leziunile retiniene cu mult
timp inaintea aparitiei manifestarilor sale clinice si anume:
retinita punctata(pete albe-albastrui maculoretiniene), arii
retiniene de depigmentare, iar tardiv aparitia depozitelor de
pigment(aspect de retinita pigmentara, atipic).
- Alterarile electroretinogramei sunt de asemenea precoce,
putand sa preceada midificarilor de fund de ochi.
-Certitudinea diagnosticului este insa data de studiul lipidelor
plasmatice.
-Principalele anomalii ale bolii constau in hipolipemie(1-1,5g/l),
determinata de scaderea concomitenta a colesterolului(sub
0,80g/l), trigliceridelor(sub 0,20g/l) si fosfolipidelor(sub 1g/l) si
modificarea aspectului electroforetic al lipoproteinelor(prezenta
alfa-lipoproteinelor si absenta chilomicronilor precum si
fractiunilor pre-beta si beta). In ultracentrifugare se
constata absenta lipoproteinelor cu densitate de sub
1063(LDL si VLDL).
-Evolutia naturala a bolii este de durata variabila, permitand de
regula atingerea varstei adulte.
-Tratamentul are ca scop excluderea grasimilor naturale din
alimentatie si inlocuirea acestora cu preparate continand
trigliceride cu lant mediu, care sunt bine absorbite.
- Cu acest regim se obtine amendarea fenomenelor digestive si
reluarea cresterii, in timp ce manifestarile neurologice raman
neinfluentate. Suplimentarea cu acizi grasi nesaturati(linoleic
in special), desi teoretic necesara este practic nerealizabila,
ca urmare a proastei utilizari digestive.
-Dimpotriva, suplimentarea cu vitamina D, A, E precum si cu
calciu, este recomandabila.
-Administrarea de doze mari de vitamina A si E pare a influenta
favorabil modificarile oftalmologice ale bolii.

-Sub regimul anterior descris, se noteaza uneori fibroza hepatica

sau chiar ciroza micronodulara, de unde necesitatea urmaririi
sistematice clinic, biologic si eventual histopatologic(punctie
biopsie).