FIZIOLOGIA HEPATICA

CURS 4
 GENERALITATI

Ficatul este cel mai mare organ al

corpului (2,5% din greutate la adult);
primeste 25% din debitul cardiac prin
artera hepatica si vena porta.
 ROLURILE FICATULUI
• FUNCTIA DE EXCRETIE
• Se realizeaza prin bila
• Bila hepatocitara este rezultatul unei filtrari
osmotice a apei si electrolitilor, ca raspuns pe de o
parte la secretia activa de saruri biliare si pe de
alta parte la secretia activa de Na.
• Substantele care ajung la ficat si care sunt
excretate se impart in:
- Substante colefile: captare hepatica, transformare
metabolica, secretate in bila
- Substante necolefile: captare hepatica,
metabolizare, circulatie generala
 ROLURILE FICATULUI
• FUNCTIA DE SINTEZA
• Hepatocitele sintetizeaza un numar mare de
substante:
- proteine: albumina, factori de coagulare,
ceruloplasmina, siderofilina
- glucide: glicogen
- lipide: colesterol, acizi biliari
- uree
 SECRETIA BILIARA

• Bila este produsul de secretie al hepatocitelor

• Intervine in emulsionarea si absorbtia lipidelor
• Se secreta 500 ml/24 ore
• Capacitatea maxima de depozitare a veziculei
biliare este de 50-70 ml; bila se concentreaza
prin absorbtia apei din compozitia sa
• Bila veziculara este de 5-10 ori mai concentrata
decat cea hepatica
 ROLURILE BILEI

• Intervine in absorbtia grasimilor favorizand

emulsionarea lor si absorbtia acizilor grasi;
• Intervine in absorbtia vitaminelor liposolubile;
• Constituie cale de excretie a unor substante
(Zn, Mg, colesterol);
• Are efecte laxative, prin actiunea stimulatoare
asupra motricitatii intestinale.
 COMPOZITIA CHIMICA A BILEI
• Contine apa si reziduu uscat (acizi biliari,
bilirubina, lecitina, proteine, ioni de Na, K, Cl,
bicarbonat)
• ACIZII BILIARI: produsi de secretie exocrina
hepatica; reprezinta derivati hidrosolubili ai
colesterolului
- acizi biliari primari (colic si chenodezoxicolic) care,
in hepatocit se conjuga cu glicocolul si taurina →
acidul glicocolic si taurocolic (secretati activ in
canaliculul biliar). Fixarea Na/K pe acizii biliari
conjugati rezulta sarurile biliare (glicocolatii si
taurocolatii de Na si K)
 COMPOZITIA CHIMICA A
BILEI
- in intestin, o parte din acizii biliari primari sunt
deconjugati si dehidroxilati de enzimele
bacteriilor anaerobe rezultand acizii biliari
secundari (acidul deoxicolic si litocolic)

Rolurile acizilor biliari:

- Declanseaza si stimuleaza secretia biliara
- Solubilizeaza colesterolul din bila si permite
excretia
 COMPOZITIA CHIMICA A
BILEI
- Favorizeaza solubilizarea si absorbtia
lipidelor din intestin
- Constituie calea metabolica principala de
eliminare a nucleilor steroidieni din organism

• PIGMENTII BILIARI: produsul de secretie

hepatic care rezulta din descompunerea
hemoglobinei
- nu au rol in emulsionarea lipidelor, sunt deseuri
• COLESTEROL: produs secundar al fabricarii
acizilor biliari
 MECANISME
SECRETORII ALE BILEI
• Bila este formata ca raspuns la efectul osmotic
al anionilor acizilor biliari (prezenti in plasma
sinusoidala) trec prin fenestratiile celulelor
endoteliale, difuzeaza prin spatiile Disse; sunt
preluati activ de-a lungul membranei
sinusoidale a hepatocitelor prin co-transport cu
Na. Transportul este extrem de concentrativ.
• Apa din plasma trece prin jonctiunile gap; se
restabileste izotonicitatea in canaliculul biliar →
bila canaliculara
 MECANISME SECRETORII
ALE BILEI
• Compozitia bilei se modifica pe masura ce
parcurge arborele biliar;
• In vezicula biliara are loc concentrarea,
stocarea si eliberarea bilei
• Concentrarea bilei in perioadele interdigestive
permite stocarea unei cantitati crescute de acizi
biliari intr-un volum constant de bila; cu cat
perioada interdigestiva este mai mare cu atat
este mai mare cantitatea de acizi biliari
responsabili pentru sustinerea digestiei
 MECANISME SECRETORII
ALE BILEI
• Epiteliul vezicii biliare este permeabil pentru
electrolitii anorganici din bila; epiteliul biliar
indeparteaza Na+ din compozitia bilei la schimb
cu H+; H+ + HCO3- ↔ H2CO3 ↔ CO2 + H2O
• La nivelul membranei bazo-laterale a epiteliului
veziculei biliare se gaseste o ATP-aza Na+/K+
care pompeaza Na+ catre plasma
• Cl- trece paracelular in sange pentru a mentine
neutralitatea electrica
 EVACUAREA BILEI DIN
VEZICULA BILIARA
• La persoanele care nu au ingerat alimente, ~ ¾ din
bila produsa intra in vezicula biliara, restul trece
direct in duoden
• In cursul ingestiei alimentare si dupa ingestie
activitatea motorie a vezicii biliare determina
eliberarea bilei in duoden; vezica biliara se
contracta, volumul sau scade cu 50% la 30-60 min
dupa ingestia alimentara.
• In perioadele interdigestive sfincterul Oddi este
contractat tonic; produce o rezistenta la curgere
mica dar suficienta pentru a devia bila secretata in
vezicula biliara
• In cursul golirii vezicii, tonusul sfincterului Oddi se
reduce
 CIRCUITUL HEPATO-
ENTERO-HEPATIC
• Sarurile biliare sunt secretate in bila, reabsorbite
din intestin si transportate din nou prin ficat in bila
= circuitul hepato-entero-hepatic
• Sarurile biliare prezente in intestin sunt absorbite
prin mecanism de transport activ de la nivelul
ileonului
• Circuitul hepato-entero-hepatic este parcurs de 6-
10 ori/zi
• Aprox 2-5% din sarurile biliare scapa reabsorbtiei
intestinale (se pierd prin fecale 200-600 mg/zi);
pierderea este compensata prin sinteza hepatica
 METABOLISMUL HEPATIC AL
PROTEINELOR
• Principalele functii ale ficatului la metabolismul
proteic:
- dezaminarea aminoacizilor;
- transformarea NH3 in uree;
- sinteza proteinelor plasmatice;
- interconversiunea dintre anumiti aminoacizi si
produsi de metabolism intermediar.
 METABOLISMUL HEPATIC AL
PROTEINELOR
• Dezaminarea aminoacizilor este necesara
inainte ca acestia sa fie folositi in scop
energetic sau sa fie convertiti in hidrocarbonati
si lipide.
• Transformarea NH3 in uree: ficatul indeparteaza
NH3 toxic din umorile organismului sub forma
de uree. NH3 este necesar pentru sinteza
aminoacizilor si acizilor nucleici. Insuficienta
functiei ureogene a ficatului determina
fenomene de intoxicatie nervoasa progresiva =
coma hepatica.
 METABOLISMUL HEPATIC AL
PROTEINELOR

• Sinteza proteinelor plasmatice (cu exceptia aa

esentiali) are loc hepatocitar.
- Albumina (3 g/zi) are rol in mentinerea volumului
plasmatic si a echilibrului hidric, prin contributia
la presiunea oncotica
- Alte proteine plasmatice de origine hepatica:
factorii coagularii, componentele sistemului
complement, proteine implicate in transportul
fierului (transferina, haptoglobina, hemopexina),
cuprului (ceruloplasmina).
 METABOLISMUL HEPATIC AL
GLUCIDELOR
• Metabolismul glucidic la nivel hepatic:
- depunerea glicogenului;
- conversia galactozei si fructozei in glucoza;
- gluconeogeneza
- formarea diversilor produsi de metabolism
intermediar.
• Glicogenul este cel mai important depozit glucidic
hepatic; 7-10% din masa ficatului normal; provine
din UDP-glucoza din surse glucidice sau
neglucidice
• Gluconeogeneza = sinteza de glucoza din piruvat
provenit din surse lipidice, acid lactic sau
aminoacizi; stimulata de glucagon, inhibata de
insulina
 METABOLISMUL HEPATIC AL
GLUCIDELOR
• Preluarea glucozei de catre hepatocite se face
prin difuziune facilitata Na-dependenta. Intrarea
monozaharidelor in circiutul metabolic se face
sub actiunea hexokinazei (pentru glucoza
exista glucozo-6-fosfataza specifica)
• Fructokinaza transforma fructoza in fructozo-1-
fosfat care se poate izomeriza la glucozo-6-
fosfat pe calea glicolitica
• Galactoza poate fi folosita pentr sinteza de
glicoproteine si glicolipide sub forma de UDP-
galactoza
 METABOLISMUL HEPATIC AL
LIPIDELOR
• Ficatul preia din plasma AG si lipoproteine
• AG sunt transformati prin β-oxidare in acetil CoA,
ce poate intra in ciclul Krebs (eliberand energie)
sau poate forma corpi cetonici
• Β-oxidarea este extrem de intensa si rapida in
ficat; in citosolul hepatocitelor se sintetizeaza acid
palmitic. Alti AG sunt produsi prin scurtarea,
elongarea sau denaturarea moleculei.
• Sinteza si eliberarea lipoproteinelor din ficat
depinde de aportul de precursori; este reglata de
estrogeni si hormoni tiroidieni.
 METABOLISMUL HEPATIC
AL LIPIDELOR
• In perioada digestiva AG din VLDL provin din
chilomicronii de absorbtie, iar in cea interdigestiva
din tesutul adipos.
• Metabolismul AG este orientat spre sinteza de
lipoproteine; in cazul aportului insuficient, scaderii
insulinei sau cresterii glucagonului, directia se
schimba catre β-oxidare si formare de corpi
cetonici
• Ficatul este esential in catabolismul LDL
• Corpii cetonici (aceto-acetat, β-hidroxibutirat) sunt
folositi de majoritatea celulelor drept combustibil
(exceptie hepatocite)
 METABOLISMUL HEPATIC
AL BILIRUBINEI
• Bilirubina este un pigment galben, format din
juxtapunerea a 4 nuclei pirolici
• Varietati:
- Bilirubina neconjugata (indirecta)
- Bilirubina conjugata (directa)
• Organismul adult fabrica si ar trebui sa elimine
~ 400-500 μmoli de bilirubina/zi
• Absenta echilibrului dintre sinteza si eliminare
cu acumularea ei = ICTER
 METABOLISMUL HEPATIC
AL BILIRUBINEI
• Surse de bilirubina: hemoglobinice si hepatice
• Surse hemoglobinice:
- Distructia hematiilor imbatranite de catre
macrofagele sistemului reticulo-endotelial si
eliberarea Hb continuta in ele;
- Eritropoeza ineficace sau distrugeri ale maduvei
hematoformatoare cu aparitia in circulatiea
eritroblastilor care nu se vor matura
• Transformarea Hb in bilirubina:
- Desfacerea inelului tetrapirolic al Hb, cu formare
de coleglobina (verde) in SRE
 METABOLISMUL HEPATIC
AL BILIRUBINEI
- Pierderea fierului de catre coleglobina, cu formarea
biliverdin-globinei;
- Prin detasarea globinei din complexul biliverdin-
globina se pune in libertate biliverdina (albastra-
verzuie) care este redusa in bilirubina (galben-
rosie)
• Birubina de origine hepatica
- Sinteza se poate realiza din transformarea
diversilor constituienti heminici (nu Hb); este
atribuita reinnoirii rapide a structurilor heminice
intrahepatice (catalaza, citocromi)
- Sursa este redusa (5% din birubina formata)
 CINETICA BILIRUBINEI
• Transport plasmatic
- Bilirubina neconjugata este insolubila in apa; pentru a fi
transportata este legata de proteine plasmatice
(albumina)
- Fractia legata este cea mai importanta; cele doua
molecule sunt in echilibru dinamic; exista un procent
redus de bilirubina libera; moleculele libere sunt
singurele care pot trece prin membranele biologice si
difuzeaza in tesuturi
- Apare frecvent la nou-nascut = risc mare de
hiperbilirubinemie. Bilirubina difuzeaza in celulele
lipofile (subst. gri), se acumuleaza si determina
tulburari neurologice = icter nuclear
 CINETICA BILIRUBINEI
• Transport hepatic
• Bilirubina neconjugata este captata cu
predilectie de hepatocite; patrunde in gradient
de concentratie
• La REN hepatocitar: conjugarea a 1-2 lanturi
laterale cu ajutorul unor enzime (transferaze);
rezulta bilirubina conjugata (hidrosolubila) care
se excreta prin bila / urina
• Activitatea transferazei este redusa la nastere
(mai ales la prematuri) si inregistreaza valoarea
de la adult la 15 zile de la nastere (icterul neo-
natal /fiziologic de la nou-nascut si prematur)
 CINETICA BILIRUBINEI
• Excretia biliara
- Bilirubina este colefila; este excretata in
concentratie mare in bila
- Bilirubina conjugata este dirijata catre polul biliar
al hepatocitului
- Mecanismul prin care are loc trecerea in
canaliculele biliare = transport pasiv.
• Eliminarea intestinala:
- In intestin, sub actiunea bacteriilor intestinale,
au loc reactii de reducere → urobilinogen
(culoarea fecalelor)
 FUNCTIA DE DETOXIFIERE
HEPATICA
• Substantele straine (xenobiotice) introduse in
organism, cu efecte benefice/toxice, vor trebui
eliminate din organism.
• In secventa de detoxifiere, ficatul are rol major
deoarece:
- Debitul sanguin este mare (25% din DC), rezulta
un aport masiv de xenobiotice la nivel hepatic
de xenobiotice introduse oral/parenteral
- Hepatocitul este locul concentrarii multiplelor
substante
 FUNCTIA DE DETOXIFIERE
HEPATICA
• Hepatocitul este locul esential al biotransformarilor
tuturor moleculelor straine introduse care vor suferi
o modificare a structurii inainte de eliminare
• Hepatocitul va elimina unele substante prin bila
sau le lasa sa treaca in circulatia sistemica dupa
ce biotransformarea lor hepatica le face apte sa fie
eliminate prin rinichi
• Medicamentele introduse in organism sunt
transportate in sange legate de albumina;
biotransformarea hepatica a medicamentelor este
etapa limitanta principala a duratei lor de actiune in
organism; aceasta biotransformare constituie
detoxifierea
 FUNCTIA DE DETOXIFIERE
HEPATICA
• Mecanisme de detoxifiere:
- Formarea de compusi hidrofili, capabili sa
traverse usor membranele celulare (excretia
biliara / urinara va fi mai usoara)
- Pierderea activitatii farmacologice, metabolitii
fiind inactivi sau mai putin activi
• Metabolismul hepatic al medicamentelor are ca
efect formarea de compusi inactivi si usor de
eliminat; biotransformarea poate fabrica
metaboliti mai activi, mai toxici si mai greu de
eliminat.
 FUNCTIA DE DETOXIFIERE
HEPATICA
• Exemplu:
- azathioprina si ciclofosfamida devin active dupa
biotransformare hepatica
- prednisonul nu este activ decat dupa
biotransformare hepatica in prednisolon
- Fenilbutazona, fenacetina, codeina devin active
dupa metabolismul hepatic
• Pentru unele substante bila este o cale de
eliminare accesorie; medicamentul efectueaza
un ciclu entero-hepatic incomplet.
 FUNCTIA ENDOCRINA
HEPATICA

• Ficatul deiodeaza T4 in T3 (mai activ), reglabil la

nivel de preluare si transformare;
• Unele efecte ale somatotropului sunt mediate
de somatomedinele hepatice
• Hormoni preluati si degradati hepatic: insulina,
glucagon, somatotrop, gastrina