IMUNOLOGIE FUNDAMENTALA

-dintr-o perspectiva clinica-

Conf. Dr. ANDRA BALANESCU
Clinica de Medicina Interna si
Reumatologie “Sf. Maria”
 IMUNITATEA
 Imunitatea innascuta (nespecifica)
 Barierele mecanice
 Produsii de secretie
 Sistemul mononuclear fagocitic
 Unele proteine din sange (c, reactantii de
faza acuta, citokinele)
 Inflamatia
 IMUNITATEA
Imunitatea dobandita
(specifica)
Natural
Pasiv (Ac transplacentar)
Activ (convalescenta)
Artificial
Pasiv (seroterapie –
antitoxine)
Activ (vaccinarea)
 SISTEMUL LIMFOID
 ORGANELE
ORGANELE LIMFATICE
LIMFATICE CENTRALE
CENTRALE
 Maduva
Maduva hematogena
hematogena
 Ficatul
Ficatul fetal
fetal

 Timus
Timus

 ORGANELE
ORGANELE LIMFATICE
LIMFATICE PERIFERICE
PERIFERICE
 Organe
Organe limfatice
limfatice capsulate
capsulate
 Splina
Splina
 Ganglionii
Ganglionii limfatici
limfatici

 Tesut
Tesut limfoid
limfoid difuz
difuz
 GALT
GALT (gut
(gut associated
associated lymphoid
lymphoid tissue)
tissue)
 BALT
BALT (bronchial
(bronchial associated
associated lymphoid
lymphoid
tissue)
tissue)
 SALT
SALT (skin
(skin associated
associated lymphoid
lymphoid tissue)
tissue)
 MO

 MO  celula stem  seria limfatica 5-15%

 Maturarea L in MO
 fara stimulare Ag
 sub influenta CSF
Diferentierea L
Tesut limfoid difuz

GALT (gut associated lymphoid

tissue) + inelul limfatic al lui
Waldayer, placile Peyer, apendicele

BALT (bronchial associated

lymphoid tissue)

SALT (skin associated lymphoid

tissue)
LIMFOCITELE

 Componentul major
al sistemului imun
 Populatie celulara
heterogena
 Similare morfologic
 Diferite functional
 Supuse recirculatiei
permanente
 Durata de viata 1-300
zile
 LT
Receptori de
suprafata:
 TCR-CD3
 CD2 (LT, NK)
 CD4 (LTh,m)
 CD8 (LTc, s)
 CD5
 CD28
 MA (LFA-1)
COMPLEXUL TCR-CD3
 LT = “dirijorul orchestrei imune”
Clasificare functionala:
LTh
LTh1  IL-2, IL-3, IFN-, TNF-, TNF-
LTh2  IL-4, IL-5, IL-6
LTs
CD8+
regleaza raspunsul imun
Se formeaza din precursori dupa contactul cu Ag
LTc
Implicate in raspunsul imun celular, apararea
antivirala, antitumorala, respingerea grefelor
LTi
LT cu memorie
CD4+
 LB
 5-10% din L, durata de viata scurta (zile)
 2 etape:
 Independenta de Ag (cel stem  precursor limfoid
 pre-B  LB imature  LB)
 Dependenta de Ag  plasmocite
 Receptori de suprafata:
 Receptori specifici pt. Ag
 Receptori pt. Fc
 Receptori pt. C
 MHC I si II
 CD5, CD10
 MA
 CELULELE NK
Limfocite granulate, prezente de la
nastere, din precursori medulari diferiti
de LT si LB
Sange, splina, rar interstitiul pulmonar,
mucoasa intestinala, ficat
NU in ggl. limfatic, placile Peyer, amigdale,
timus
Au rec. pt. Fc  ADCC
NU restrictie MHC; elibereaza citokine
NU specificitate antigenica
NU memorie imunologica
 CELULELE NK

Citotoxice pt. cel

tumorale, cel infectate
viral
 capacitatea de
fagocitoza a Mf
CELULELE NK
Citotoxicitate mediata de Ac
 CPA
Celule specializate in capturarea Ag,
prezentarea lui L si declansarea unor
semnale care favorizeaza activarea
acestora
“profesioniste”
Mf, DC, LB
“ocazionale”
PMN, celulele endoteliale
 Sistemul mononuclear-fagocitic

 Origine medulara comuna

 Morfologie comuna (mononucleare)
 Functie comuna (fagocitoza); implicare in imunitatea
nespecifica si specifica
 Rol in apararea impotriva germenilor intracelulari si
a fungilor
 Monocitele
 1-8% din leucocite, ø 10-15, T½ 8-12 h
 Mf
 ø10-25 , granule lizozomale, vacuole citoplasmatice
 Activarea  citokine (IFN-), Ag, mitogeni, etc.
 In raspunsul imun   Mf = CPA si celula efectoare
 Mf
 Receptori de suprafata
 imuni:
 pt. Fc al Ig
 pt. C
 MA
 Neimuni:
 pt. glicoproteine din structura peretelui bacterian
 proteine denaturate
 fibronectina
 Ag tumorale
 Hormoni
 hidrocarburi, glicoproteine care se termina in fructoza si
manoza
Produsii de secretie ai Mf
1. Factori de diferentiere celulara:
 CSF
2. Reglatori ai functiei celulare:
 IL-1, IL-8, TNF-α, IFN-γ, PDGF
3. Enzime hidrolitice:
 Colagenaza, lipaza, elastaza
4. Componente ale complementului:
 C1-C5, B, D, I, H.
5. Metaboliti ai ac. arahidonic:
 PGE2, LTC4, TxB2
6. Factori ai coagularii:
 Tromboplastina tisulara, FV, VII, IX, X
7. Proteine plasmatice:
1. α2macroglobulina, α1 antitripsina, fibronectina
 Metaboliti ai O:
 O3, H2O2, HO-
 Metaboliti ai azotului:
1. NO
 CELULELE DENDRITICE
DC din organe nelimfatice:
 Celulele Langerhans: epiderm,
epitelii de suprafata
 Celulele interstitiale: plaman, ficat,
rinichi, tract digestiv, muschi
scheletici
DC din organele limfatice:
 Celulele interdigitale (timus, zone
T-dependente)
 Celule foliculare (zone B-
dependente)
DC valurite (veiled cells):
 Sange, limfatice aferente
Nu in creier si in epiteliul central
cornean!
 Ig = Ac
Familie de glicoproteine
Sintetizate de LB
Asociate membranelor celulare sau
serici
Se gasesc in ser (20% din proteinele
plasmatice), lichide extravasculare,
secretii exocrine, tesut limfatic
Nu depasesc bariera hemato-encefalica
Proportia glucidica 4-18%
Ig
Clivarea Ig
 Ig
Activ. Opsoni-
C Gm T½ Lant H Lant J
C zare
1200 150 γ
IgG mg/dl kDa
21 zile
1,2,3,4
- +++ ++++

160
200
IgA mg/dl
(1000) 6 zile α + - +
kDa
120 900
IgM mg/dl kDa
5 μ 1,2 + ++++ -

3-5 180
IgD mg/dl kDa
2-3 zile δ - - -

0.05 190 24-48

IgE mg/dl kDa h
ε - - -
 IgA

 IgA seric  monomer

 IgA secretor  dimer
 Secretii bronsice,
digestive, saliva, lacrimi,
colostru, lapte matern
 Componenta secretorie
sintetizata de cel epiteliale
 Rol in imunitatea locala
 Ig
Activ. Opsoni-
C Gm T½ Lant H Lant J
C zare
1200 150 γ
IgG mg/dl kDa
21 zile
1,2,3,4
- +++ ++++

160
200
IgA mg/dl
(1000) 6 zile α + - +
kDa
120 900
IgM mg/dl kDa
5 μ 1,2 + ++++ -

3-5 180
IgD mg/dl kDa
2-3 zile δ - - -

0.05 190 24-48

IgE mg/dl kDa h
ε - - -
IgM
Pentamer

Raspunsul imun

primar

Activeaza C1q
 Ig
Activ. Opsoni-
C Gm T½ Lant H Lant J
C zare
1200 150 γ
IgG mg/dl kDa
21 zile
1,2,3,4
- +++ ++++

160
200
IgA mg/dl
(1000) 6 zile α + - +
kDa
120 900
IgM mg/dl kDa
5 μ 1,2 + ++++ -

3-5 180
IgD mg/dl kDa
2-3 zile δ - - -

0.05 190 24-48

IgE mg/dl kDa h
ε - - -
SISTEMUL COMPLEMENTULUI
Functiile biologice
 Inflamatie
 Activare PMN, Mf
 Marginatia si diapedeza PMN
 Chemotaxie
 Degranularea mastocitelor
 Cresterea permeabilitatii vasculare
 Contractia mm. neted
 Eliminarea CI
 Liza celulara
 Neutralizare virala
 Opsonizare
Calea clasica
 Declansata de:
 Ag-Ac (IgG1, IgG3, IgM)
– Fc
 Ag
 Virusuri
 Endotoxine

 C4a, C3a
anafilatoxine
 C2a  proteaza
 Calea
alterna
Declansata de:
Ig (IgA, IgG)
Componente
bacteriene
(Kemotactic pt. PMN)

Polizaharide
Enzime
MAC
 AG
Substanta cel mai adesea straina
organismului, capabila ca in momentul
patrunderii sale in organism sa
Declanseze un raspuns imun
Sa reactioneze cu produsii acestuia
Amendamente:
Imunogen
Tolerogen
AutoAg
 DETERMINANT ANTIGENIC =
EPITOP
Liniari

Conformationali

Valenta
Caracteristicile AG
IMUNOGENITATEA
sa fie straina organismului
Gm mare
structura chimica complexa
digerabila
accesibila spatial
remanenta mare in organismul gazdei
SPECIFICITATE
ADJUVANTICITATE
 CLASIFICAREA AG
 Criteriu structural
 Ag complete
 Ag incomplete (haptene)
 Criteriu chimic
 proteine
 glucide
 lipide
 Relatia gazda-Ag
 Ag heterogene, heterologe, xenoantigene
 Ag heterogenetice, heterofile
 Ag alogeneice, aloantigene
 Ag singeneice
 AutoAg
 AloAg  HLA
Specifice de specie, diferite intre indivizi
Structura glicoproteica
Densitate diferita:
 celule splenice, trombocite, piele, pulmon,
rinichi, ficat, cord
 creier
NU pe hematii
 MHC 
MHC  HLA
HLA
CR 6

MHC

II III I
DP DQ DR B C A

HLA
 MHC I

 pe celulele nucleate  rol in:

 se leaga de CD8  Prezentarea Ag endogene
  IFN  si   Rejetul de grefa
 Raspunsul imun celular
 MHC II

 pe cel. implicate in  Rol in :

raspunsul imun  Prezentarea Ag exogene
 se leaga de CD4  Cooperare cu LTh
  IFN-, IL-4, IL-13, TNF-  Rol minor in rejetul de
grefa
si 
 SUPERANTIGENELE
Stimulare nespecifica
APC Nu produc Ig sau L
sensibilizate
MHC II

Y
SuperAg Eliberare masiva de
TCR limfokine
Ex.: toxine
bacteriene, proteine
retrovirale
 RASPUNSUL IMUN = totalitatea
fenomenelor prin care organismul
recunoaste si neutralizeaza
structurile agresoare

Xenofobie
Specializate
Specificitate
Memorie
Auto-limitare
Raspunsul imun umoral
Preluare,
prelucrare,
prezentare,
recunoastere a Ag
APC:
Profesioniste:
Mf, DC, LB
Ocazionale:
PMN, cel.
endoteliate
Prelucrarea Ag
COMPLEXUL TCR-CD3
Recunoasterea Ag
 IL-1
 sintetizată de Mf stimulate antigenic
  proliferarea LTh care au recunoscut
complexul Ag-MHC
  proliferarea LB
  producţia de IL-2 de către LTh
  expresia receptorilor pentru IL-2 de
pe suprafaţa multor celule
Activarea LTh

Activarea LTh prin:

Recunoasterea Ag
de catre TCR
MHC II  CD4
IL-1
MA
 Activarea LTh

Activarea LTh determina:

Expansiune clonala
Sinteza de: IL-2, IL-4, IFN-, TNF-
Activarea LB
Ag se leaga de LB
(prin receptorii pt.
Ag  IgD, IgM)
MA (CD40L de pe
LTh  CD40 de pe
LB)
Citokine
IL-2
IL-4, IL-5, IL-6
Sinteza de Ac
Sinteza de Ac
 Epurarea CI
 Dimensiunea CI
 Gm (polivalenta Ac)
 afinitatea pt. Ag
 capacitatea de a fixa
complementul, FR
 Raportul Ag/Ac
 Prezenta FcR si a rec. pt. C pe
PMN si Mf
 Prezenta pe hematii a rec. pt.
C3a
 Factori reologici
WAKE UP!!!
 Raspunsul imun celular
Implicat in
Eliminarea celulelor infectate cu
microorganisme cu habitat intracelular
Apararea antitumorala
Rejectia grefelor
Celulele implicate
LTc
NK
Ag timodependente
 Ag expuse pe suprafata celulelor tinta
 Ag + MHC I  Recunoscute de LTc CD8+
 Ag + MHC II (de pe CPA)  Recunoscute de Lth CD4+
 FENOMENUL DUBLEI RECUNOASTERI
 Th elibereaza IL-2, IFN- care activeaza LTc
 MA
 Activarea LTc  eliberarea de limfotoxine  liza celulei tinta
 La 5 zile de la
contactul cu Ag
apar LTc cu
memorie care sunt
recirculate
permanent
 La un nou contact
 raspuns imun in
cateva ore
 REACTII IMUNE
-dupa Gell si Coombs-

 Tipul I – reactia anafilactica

 Tipul II – reactia citotoxica *
 Tipul III – prin CI
 Tipul IV – hipersensibilitate tardiva

 *Tipul V (dupa Roitt)

 Tipul I
 Ag = alergen
 Atopie
 IgE=reagine
 secretate de plasmocite din
tractul respirator si digestiv
 Th2 produce IL-4  comuta
productia de IgM in IgE
 Efecte clinice:
 Plaman – BS
 Vas – VD
 Tract digestiv - Hsecretie
 Tipul II
 Citotoxicitate produsa prin Ac
 Ac pe suprafata celulei:
 se fixeaza de un Ag membranar
 Ag se leaga de mb celulara si apoi leaga Ac
 Liza celulara se realizeaza prin:
 Activarea C  MAC
 Fagocitoza
 NK
 Celulele tinta: elementele figurate sg, celule endoteliale, epiteliul
renal
 Clinic: hemoliza posttransfuzionala, incompatibilitate materno-fetala,
postmedicamente, LES, PTI, sindr. Goodpasture, miastenia gravis
 Tipul III
 CI formate local sau aduse
pe cale sanguina
 Ag
 Exogene: bacterii, virusuri
 Endogene:Ag nucleare, Ag
tubulare renale
 Ac trebuie sa activeze C
(IgG1,3, IgM)
 Exces de Ag
 CI se depun la nivel tisular
 Activeaza C
 C3a, C4a, C5a 
anafilatoxine  
permeabilitatea celulara,
chemotaxie pt. PMN
 PMN infiltreaza zona,
elibereaza enzime litice
 Activeaza trombocitele 
microtromboze
 Boala serului, vasculite,
GNAPS, LES, PR
 Tipul IV
 Hipersensibilitatea  Citotoxicitatea mediata
intarziata celular
 LTdth CD4+
 Exacerbarea raspunsului
 Secretie  de citokine
 IFN-, MAF, MCF, IL-2, imun celular
TNF-
 Activarea Mf  Clinic:
  sintezei de citokine
 Inflamatie  Citoliza din hepatita acuta
 Distructii tisulare
 Rejetul de grefa
 Clinic:
 Dermatita de contact
 Reactia la tuberculina
 Reactia granulomatoasa
That’s all, folks!