Hemoglobinuria paroxistică

nocturnă (Maladia
Marchiafava-Micheli)
Definiție

 HPN reprezintă o boală rară, cronică cauzată de o anomalie a celulelor

stem pluripotente hematopoietice cu formarea ulterioară a celulelor
sanguine defectuoase, predispuse la liză prin acțiunea normală a
sistemului complement.
Clinic se manifestă prin anemie hemolitică cronică cu acutizări,
hemoglobinurie nocturnă, diminuarea sau absența producerii de eritrocite
și predispoziție la tromboze.
Epidemiologie

 Este o afecțiune rară, are o rată anulă de 1-2 cazuri la 1000000 de populație.

 Se întâlnește la toate vârstele, afectează în mod egal atât femeile cât și bărbații.

 25% din femei sunt diagnosticate în timpul sarcinii. Crește rata trombozelor, iar
riscul decesului este de 20% pentru mamă și 8% pentru făt.

 Mulți pacienți în anamneză prezintă anemie aplastică sau sindrom mielodisplazic.

Etiologie

 HPN reprezintă o patologie dobândită.

 Are o etiologie neelucidată.
 Se presupune că originea patologiei ar fi defectul celulelor stem
pluripotente hematopoietice, care este precursor a eritrocitelor,
leucocitelor și trombocitelor.
 Mutația e localizată pe gena PIG A, pe brațul scurt a crs. X
Patogenie

 Gena PIG A codifică enzima Fosfatidilinositol N-acetilglucozaminiltransferază

subunitatea A ce are rol în formarea Glicozilfosfatidilinositol (GPI), unui fosfoglicerid ce
intră în componența membranei celulare și captează unele proteine cu funcție
modulatorie asupra sistemului complement.
 Lipsa GPI duce la lipsa proteinelor:
- CD55/DAF – factorul de accelerare a degradării, indirect blochează formarea
complexului de atac membranar
- CD59/MIRL/protectin – blochează direct formarea complexului de atac membranar

 Lipsa acestor proteine va duce la liza eritrocitelor față de complexul de atac membranar
a complementului și va produce drept urmare hemoliză intravasculară.
 Concepţia de mutaţie somatică se confirmă şi prin existenţa a două populaţii eritrocitare -
una cu durata de supravieţuire normală, iar alta patologică, cu durata vieţii scăzută. Mai
sensibile la acţiunea complementului sunt reticulocitele.

 Distrugerea eritrocitelor este permanentă, se schimbă numai intensitatea hemolizei cu

dezvoltarea periodică a crizelor hemolitice. Eritrocitele se distrug intravascular, ceea ce
provoacă hemoglobinemie şi hemoglobinurie în cazurile când nivelul hemoglobinei libere în
plasmă depăşeşte pragul renal(120-130mg%) Hemoglobinuria are drept consecinţă pierderea
fierului din organism cu dezvoltarea sideropeniei. O parte din fier se reabsoarbe în tubii renali
şi se reţine în celulele lor epiteliale sub formă de hemosiderină. Celulele epiteliale încărcate
cu hemosiderină, fiind fiziologic descuamate şi eliminate cu urina, contribuie la aprofundarea
deficitului de fier. Vopsirea sedimentului urinar la fier depistează cristale de hemosiderină. În
prezent este dovedit că hemosiderinuria nu este permanentă.
  Distrugerea intravasculară a eritrocitelor este însoţită de eliberarea în plasmă a
tromboplastinelor, ADP (adenozinfosfat), care activează factorii de coagulare a sângelui şi
în aşa fel iniţiază procesul de hipercoagulare. Este dovedit că factorii de coagulare pe
matriţa eritrocitelor distruse sunt foarte activi. Dereglările sistemului de coagulare
cauzează trombozele vasculare frecvente în această patologie. în perioada crizelor
hemolitice se poate declanşa sindromul de coagulare intravasculară diseminată cu toate
consecinţele sale, ce contribuie la rândul său la alipirea distrucţiei mecanice a
eritrocitelor cu formarea unui cerc vicios.

 Termenul “nocturnă” este explicat de modificările fiziologice ale pH-ului sangvin, acestea
devine mai acid în timpul nopții din cauza hipoventilării cu creșterea conținutului de CO2
ceea ce duce la o activare mai intensă a sistemului complement ce cauzează o hemoliză
mai intensă. Însă au fost demonstrate și efectele unor factori trigger ca stresul, activități
fizice intense, infecții, transfuzii de sânge.
Tabloul clinic

 Sindrom anemic
Se manifestă prin slăbiciune, fatigabilitate, dispnee la efort fizic, vertij,
palpitații

 Sindrom hemolitic
Se manifestă prin hemoliză intravasculară însoțită de hemoglobinemie și
hemoglobinurie. În perioada crizelor urina este de culoare neagră (dimineața)
. Tegumente palide cu icter. Uneori se dezvoltă splenomegalie din cauză
dereglării microcirculației intraorganice provocată de hipercoagulare
 40% din pacienți dezvoltă complicații trombotice:
• Tromboza venoasă profundă cu risc de TEAP
• Tromboza venei hepatice (sindromul Budd-Chiari)
• Tromboza venei porte
• Tromboza venelor mezenterice superioară și inferioară (Ischemia mezenterială)
• Tromboza venelor cerebrale (Ictus)
 Dintre manifestări mai rare fac parte:
• Dureri abdomianale
• Disfagie
• Odinofagie
• Disfucție erectilă

Aceste manifestări se produc din cauza perturbării procesului de relaxare a musculaturii netede,
fiindcă în procesul hemolizei, hemoglobina intravascular captează oxidul nitric din circulația liberă
și reduce capacitatea de relaxare a musculaturii netede
Diagnostic
 Analiza generală de sânge
• Nivelul hemoglobinei variază 40 – 80 g/l, sunt cazuri < 30 g/l.
• Anemie normo- sau hipocromă asociată cu reticulocitoză.
• Eritropenie severă. Trombocitopenie și leucopenie moderată.

 Analiza biochimică a sângelui

• Nivel crescut de LDH
• Nivel crescut a bilirubinei indirecte
• Nivel scăzut a haptoglobinei
 Testul Coombs Direct – negativ, lipsa anticorpilor antieritrocitari.

 Testul Ham – pozitiv

Însă nu se mai folosește, fiindcă în urma transfuziilor recente poate oferi
rezultate fals negative

 Testul cu zaharoză – pentru a demonstra prezența hemolizei

 Citometria de flux – standartul de aur, permite aprecierea nivelului

proteinelor CD55, CD59 atașate de membrana celulelor sangvine.
Tratament
 Transfuzii de masă eritrocitară spălată.
Transfuzii de sânge integru și masă eritrocitară nespălată este contraindicată din cauza prezenței
complementului.

 Preparate de fier ( Sorbifer)

În caz de microcitoză secundară hemoglobinuriei cronice, însă pot provoca crize de hemoliză

 Corticosteroizi (Prednisolon 60 mg/zi)

În caz de crize hemolitice, însă doar 60% din pacienți răspund la acest preparat

 Androgeni (Nerobol, Danazol), Acid folic, Antiagregante (acid acetilsalicilic)

 Perfuzii de Dextran

 Anticoagulante (Warfarină)
Pentru a preveni formarea trombozelor

 Terapie biologică (Eculizumab)

Din cauza prețului ( O cură de tratament de un an este de 440000$) și efectelor adverse indicațiile sunt
restrânse.

 Transplant de măduvă osoasă

Cea mai eficientă metodă
Prognostic

 Prognosticul este nefavorabil. Supraviețuirea este strâns legată de

dezvoltarea complicațiilor
• Pancitopenia – 15%
• Tromboză – 28%
• Sdr. Mielodisplazic – 5%

În general durata de viață în mediu e de 15 ani, însă sunt descrise cazuri de

supraviețuire de peste 30 ani și cazuri unice de vindecare.