Anomalii cromozomiale

• Spermatozoizi 10%
• Ovocit matur 25%
• Avort spontan 50%
• N.n. viu 0.5-1%
• In general apar prin non-disjunctii in
meioza materna, in corelatie cu varsta
gravidei
Incidenţă

• Cu cât vârsta gestaţională este mai mică,

cu atât probabilitatea ca un avort spontan
să fie determinat de prezenţa unei aberaţii
cz. este mai mare;
• 50% din avorturile de trimestru I
• Majoritatea sunt triploidii, monosomia
45 X , trisomia 16
• 98% din feţii cu sdr. Turner sunt avortaţi.
 Anomalii cromozomiale
Exista 2 tipuri importante:

• Aberaţii cromozomiale numerice:

1. Multiplicarea numarului de seturi haploide (poliploidii)
2. Prezenta de cromozomi suplimentari (2n+1=47) sau
in minus (2n-1=45), denumite trisomii si respectiv
monosomii; apar prin non-disjunctii in special in
timpul meiozei
– Anomalii ale structurii cromozomilor
Tipuri de poliplidii
• Triploidie – 3 seturi haploide
23 x 3 = 69
69, xxx; 69,xxy; 69xyy.
• Tetraploidie – 4 seturi haploide
23 x 4 = 92
92,xxxx; 92,xxyy
Poliploidiile sunt incompatibile cu viaţa postnatală
Excepţie: mozaicurile celulare (46,xx/69,xxx)
.
Aneuploidiile
- aneuploidiile complete ale cromozomilor somatici sunt
in general letale.
Exceptii:
1. Sindromul Down - trisomia 21
2. Sindromul Patau - trisomia 13
3. Sindromu lEdwards - trisomia 18
4. Aneuploidiile cromozomilor sexuali
Clasificarea aneuploidiilor:
A. nulisomii-lipsesc ambii cromozomi dintr-o pereche
2n-2, 44 cz, letală; monosomii- 2n-1, 45cz;
trisomii- 2n+1, 47cz.
B.Aneuploidii omogene/mozaic;
C. Aneuploidii complete/ parţiale(un fragment cromoz.
este suplimentar sau în minus)
Non-
disjunctii
cromozomiale
 Frecvenţa aneuploidiilor se asociază cu vârsta
maternă
clinically recognized pregnancies

35
30
% trisomic

25
20
15
10
5
0
-20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+
maternal age
Originea parentala a
aneuploidiilor
Paternă % Maternă %
Trisomia 13 15 85
Trisomia 18 10 90
Trisomia 21 5 95
45,X 80 20
47,XXX 5 95
47,XXY 45 55
47,XYY 100 0
Anomalii cromozomiale
• Triploidii
→ letale; excepţii: mozaicurile celulare şi anumite
tipuri celulare (megacariocite, celulele hepatice).

→ Cauză frecventă de avort spontan; letală

• Trisomia 16

• Trisomia 13 &18 → 95% Avort spontan; letală

• Trisomia 21
→ 80% Avort spontan
• Sdr.Klinefelter
(47xxy) →50% Avort spontan; 1% din sarcinile obţinute

• 45X → 98% Avort spontan; sarcinile cu mozaicuri

celulare ajung probabil la termen
Tipuri de anomalii cromozomiale în
avorturile spontane
Incidenţă %
Trisomia 13 2
Trisomia 16 15
Trisomia 18 3
Trisomia 21 5
Alte trisomii 25

Monosomia X 20
Triploidii 15
Tetraploidii 5
Alte aberaţii 10
Monosomii:

• Complete: 2n-1, 45cz

- autosomale: incompatibile cu viaţa
postnatală,
- gonosomale: 45x
• Parţiale: pot fi compatibile cu viaţă
postnatală
46xy,5p-; 46xy,4p-
Trisomii

• Complete: -unele sunt incompatibile cu

viaţa postnatală: 47,xx, +16; 47,xx, +22.
- trisomiile 13, 18, 21 şi cele
gonosomale pot fi compatibile cu viaţa
postnatală.
• Parţiale: 46xx,9q+; 46xy,1p+;
• Duble şi complete: prezenţa a 2 cz
suplimentari din seturi diferite; 48,xxx+21
 Aberaţii cromozomiale structurale

• Translocaţii, inversii, inserţii, deleţii, cromozomi

inelari, isocromozomi, cromozomi dicentrici,
duplicaţii
• Formare de gameţi:
– normali,
– echilibraţi,
– neechilibraţi genetic
• Se asociază cu prezenţa de avorturi spontane
repetate;
Anomalii cromozomiale
structurale
• Rupturi cromozomiale şi reunire cu formarea
unor noi configuraţii
• Echilibrate
• Fără pierdere/câştig de material genetic
• Modificări de poziţie
• Fără consecinţe fenotipice (excepţie: ruptura
interesează locusul unei gene)
• Consecinţe asupra reproducerii
• Neechilibrate
– Consecinţe fenotipice
– Pierdere/câştig de material genetic
Deletiţii - pierdere de segment cz

Duplicaţii - prezenţa unui segment cromozomial

suplimentar ataşat omologului

Translocaţii – schimb de segmente cromozomiale între

cromozomi omologi/neomologi.
- translocaţii reciproce
-inserţii
-translocaţii robertsoniene

Inversii - schimbarea ordinii genelor

(ruperea unui segment cromozomial şi reataşarea
lui după o prealabilă rotire cu 180).

Isocromozomi - clivajul transversal al centromerului→

2 cromozomi, fiecare având un braţ
duplicat şi celălalt lipsă.
Aberaţii cromozomiale
structurale
• Neechilibrate
– Câştig /pierdere de material genetic
– Tipuri:
• izocromozomi
• Deletii
• Duplicatii
– Modificări fenotipice
Deletii

• Deletiile sunt rare;

• Pot fi terminale sau intercalare;
• Determină sdr. de monosomie parţială
• Pot fi de novo sau moştenite
– Datorate unei translocatii sau inversii la unul
din genitori;
– Ex: 46, XY, del (5)(p25)
Deleţii- pierdere de segmente
cromozomiale
Xq- deleţii pe braţul lung Xq

• Consecinţe fenotipice variabile

• hipostatură
• Trăsături clinice specifice sdr.Turner
• Disgenezie gonadală
• Deficit ovarian complet (Xq13)
• Deficienţă ovariană prematură(Xq24)
Microdeletii 22q11.2
• Sindromul Velocardiofacial :

– Despicătură de buză
– Malformaţii cardiace - DSV, Tetralogie
Fallot
– Dismorfii cranio-faciale:nas proeminent,
fisuri palpebrale înguste
– Dificultăţi la învăţare
– Malformaţii minore ale urechilor, etc
Probă Locus -Specifică : 22q11.2

46,XX,del(22)(q11.2).
Deletii
Interstitiale
Terminale
• Williams, 7q11.2,
• Cri du chat, 5p15 – microdeletion (FISH)
• Wolf-Hirschhorn, • Retinoblastom, 13q14
4p16
• Prader-Willi, 15q11.2
• Angelman, 15q11.2
• DiGeorge, 22q11.2
Sindromul Cri-du-chat
Sindromul Prader-Willi Banda15q11.2

1:10000 n.n. vii

Anomalii cromozomiale
structurale
• Translocaţia = Schimb de fragmente
cromozomiale între 2 cromozomi omologi
sau neomologi

Translocaţia
reciprocă
Translocaţii
• Sunt cele mai frecvente aberaţii cromozomiale de
structură
• Pot să nu determine consecinţe fenotipice dacă nu
se pierde/câştigă material genetic dar în meioză se
formează şi gameţi neechilibraţi genetic;
• Clasificare:
1. robertsoniene – 45, XY, rob (14; 21) (p11; q11)
2. Reciproce – 46,XY, t (2; 5)(p23; p31)
3. Inserţiale – 46, XY, ins (2; 4)(p22; q31q32).
Aberaţii cromozomiale
structurale: translocaţia
reciprocă
• Rupturi cromozomiale pe 2 cromozomi şi
reunirea fragmentelor cu stabilirea unei
noi configuraţii
• 46, xy,t (2;5)(p22; p31)

Translocaţii reciproce
Simbol: t
Translocaţiile
– Translocaţii reciproce echilibrate
• Fără pierdere/câştig de material genetic
• Modificări de poziţie
• Fără consecinţe fenotipice (excepţii: rupturi
genice)
• Consecinţe asupra reproducerii
(gameţi neechilibraţi genetic)
Translocatii reciproce

46,XX,t(2;17)(q21.3;q25.2)
 Translocatii reciproce

normal
17
der (2)
der (17)

n
o
*der = cromozom derivat obţinut prin rearanjamente cromozomiale
r
între cel puţin 2 cromozomi
m
Translocaţia reciprocă: moduri
de segregare în meioză

balanced unbalanced
Translocaţia Reciprocă

• 2:2 segregare
– 2 cromozomi / gamet
– Se formează gameţi normali, echilibraţi sau
neechilibraţi genetic
• 3:1 segregare
– 3 cromozomi/gamet +1 cromozom/gamet
– Toţi gameţii sunt neechilibraţi genetic
Translocaţia Reciprocă
2:2 segregare

• Formarea
cvadrivalentilor în
pahiten

• Gameţi normali şi
echilibraţi
Translocaţia
Reciprocă
2:2 segregare
• Gameţi neechilibraţi
genetic

• Disomie parţială şi
nulisomie parţială
Moduri de
segregare

• 2:2
– Gameţi echilibraţi A+D / B+C
– Gameţi neechilibraţi A+C / B+D
A+B / C+D
• 3:1
– Gameţi cu disomie A+B+C / A+B+D
A+C+D /B+C+D
– Gameţi cu nulisomie A / B /C / D
Translocaţii robertsoniene

• interesează cromozomii acrocentrici

-Pierderea braţului scurt de pe ambii

cromozomi şi unirea fragmentelor rămase
(rupturi în vecinătatea centromerului)
→ 45 cromozomi

 Examplu - sindrom Down

Translocaţii Robertsoniene

• Interesează doar cromozomii acrocentrici

Translocaţii Robertsoniene
Translocaţia robertsoniană
der(14;21)(q10;q10)
 Sindrom Down prin translocaţie
robertsoniană
• Rupturi în vecinătatea
centromerului, frecvent
pe braţul p
↓
unirea celor 2 braţe q
a 2 cz.acrocentrici
(13,14, 15, 21, 22)
– Pierderea braţului p nu are
consecinţe fenotipice
(gene pt ARNr aflat în copii
multiple)
45,xy,rob(14; 21)(p11; p11)
Translocatia Robertsoniana intre
cromosomii 13 si 14
Segregarea
cromozomilor
la un purtator
de translocatie
14/21
 Diferenţe între cele 2 tipure de rearanjamente
cromozomiale
Translocatia robertsoniană vs. Translocatia reciprocă
 Purtatorii de translocatie:

- Risc de a produce gameti neechilibrati genetic

- Moartea produsului de conceptie →avorturi

spontane repetate

- Diagnostic frecvent in familiile in care exista

cazuri de malformatii congenitale si avorturi
spontane repetate
Inserţii
• Inserţia unui segment
cromozomial la nivelul
punctului de ruptură de
pe un alt
cromozom→cromozomi
derivaţi
• 50% din gameţi vor fi
neechilibraţi genetic
derA derB
Duplicaţii

• Prezenţa unui fragment suplimentar ataşat

omologului;
• Determină sdr. de trisomie parţială;
• Apare frecvent printr-un crossing-over
inegal meiotic.
• Simbol: dup
• 46xx, dup(2)(p22; p31).
Duplicaţii –în tandem sau în tandem invers
Inversii
• Inversii –un segment cromozomial se rupe
şi se reataşează după o prealabilă rotire cu
180 grade→inversarea ordinii genelor
influenţează sau nu activitatea genică;
• Crossing-over–ul între cromozomul normal
şi cel purtător de inversie determină
formarea unor cromozomi recombinaţi.
Apar bucle în cromozomul cu inversie
determinate de necesitatea alinierii în
timpul meiozei a secveţelor omoloage.
Inversia pericentrică
• Fenotipul este frecvent normal;

• Dificultăţi în timpul meiozei

• Alinierea strictă a secvenţelor omoloage determină

formare de bucle

• Dacă nu există crossing-over în interiorul buclei nu

apar modificări

• Crossing-over în zona cu inversie determină pierdere/

câştig de material genetic
Inversii pericentrice
 Inversii
pericentrice
• Crossing-over în regiunea cu
inversie

– Gameţi normali sau cu

inversie

– Gameţi neechilibraţi

Duplicatii sau deleţii ale

extremităţilor braţelor
 Inversii
Pericentrice

• Crossing-over în segmentul
inversat

– Gameţi normali
– Gameţi cu inversie
– Gameţi neechilibraţi
genetic
Inversii Paracentrice

• Crossing-over în segmentul
inversat :

– Gameţi normali
– Gameţi cu inversie
– Gameţi neechilibraţi genetic
(formare de cromozomi
dicentrici/acentrici
Izocromozomi

• Diviziunea transversală a centromerului

↓
2 cromozomi, fiecare având un braţ
duplicat şi celălalt lipsă.
• Cel mai cunoscut isocromozom este cel pt
braţul lung al cz. X şi reprezintă o variantă
citogenetică a sdr. Turner
• Simbol: i
• 46, x, i(Xq).
Cromozomi inelari
• Rupturi distale pe cele 2 braţe p şi q; cromozomul rămas
ce conţine centromerul ia formă de inel (inelar centric);
fragmentele rupte se pierd în timpul diviziunii şi pot
forma prin unire un inelar acentric.

• Sunt frecvent instabili în timpul mitozei

→se găsesc doar într-o proporţie de celule
→mozaicuri celulare

• Determină sdr. de monosomie parţială

• Simbol: r
• 46xy, r(2)(p26; q33).
Cromozomi dicentrici

• Rupturi distale ce interesează 2

cromozomi→ se unesc la nivelul zonelor
de ruptură→1cz cu 2 centromeri→dacă
ambii centromeri rămân activi există
dificultăţi la fixarea pe fibrele fusului de
diviziune
• Simbol: dic 46x,dic(Yq21).
 Deletion

Anomalii
cromozomiale
structurale Duplication

Homologous
chromosomes

Inversion

Reciprocal
translocatio
n

Nonhomologous
chromosomes Figure 8.23A, B
Alte aberaţii cromozomiale

• Mozaicurile celulare 46, xx/ 47,xxx,+21.

• Himerele: 46xx/46xy;
• Rupturile cromatidiene/cromozomiale;
• Situsurile fragile: zone de fragilitate
constituţională; predispuse la rupturi; pot
avea sau nu consecinţe fenotipice (retard
mental, neoplazii); ex: sdr. X fragil
Situsurile fragile

• Zone de fragilitate constituţională pe

anumiţi cromozomi unde fibra de
cromatină este mai puţin compactată;
– Pot apare rupturi cromozomiale în aceste zone
– Se pot asocia cu retard mental sau cancer
Fragile-X-Syndrome
 Sindromul X fragil

• Incidenţă: 1/4000 ♂, 1/8000 ♀

• Afecţiune dominantă, cu penetranţă
incompletă
• FMR1 (fragile X mental retardation gene)
– Repetiţii trinucleotidice (CGG) în tandem la
extremitatea 5’ a genei
– Nr. normal de repetiţii CGG este 6-54,
– N=55-200 indivizii sunt numiţi purtători (mutaţia
devine instabilă →anticipare genetică);
– >200 expresie fenotipică
 Sindromul X fragil

• Excesul de repetiţii CGG creează un număr

excesiv de situsuri de metilare CpG
(metilarea insulelor CpG=mecanism de
inhibare a activităţii genei)
→Inhibarea expresiei genei FMR1
• FMR1 codifică o proteină ce se exprimă în
creier şi care se leagă de anumite molecule
specifice de ARN pe care le transportă din
nucleu la ribozomi, în citoplasmă
Mecanisme de apariţie a
poliploidiilor

• Triploidii: - fecundarea unui ovul de către 2

spermatozoizi (dispermie);
- neexpulzarea unuia din cei 2 globuli
polari (diginie).
• Tetrapoidii: anomalii în prima diviziune mitotică
a zigotului: replicarea cromozomilor nu este
însoţită de diviziunea masei citoplasmatice,
dispariţia/reformarea membranei nucleare etc.
Mecanismul aneuploidiilor

• Erori in desfasurarea meiozei I sau meiozei II prin non-

disjunctii ale cromozomilor omologi sau cromatidelor
surori.
• Se formeaza gameti cu nulisomie (22 cz) sau disomie
(24 cz) care, prin unire cu gameti normali formeaza
zigoti cu monosomie (45 cz) sau trisomie (47 cz)
• Non-conjuncţii (non-imperecheri ale cromozomilor
omologi)/ întârzierea migrării anafazice.
• Non-disjunctiile aparute in cursul diviziunilor mitotice ale
embrionului au ca rezultat aparitia mozaicurilor
cromozomiale
Nondisjunctii
Crossing-over inegal
După naşterea unui copil cu
anomalii cromozomiale:
• Sfat genetic
• Efectuarea cariotipului la parentali şi la
membri colaterali pe mai multe generaţii
• Diagnosticul prenatal în cursul unei
viitoare sarcini