Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
C. 10
C. 10
Toxicologia medicamentelor
hipnotice si sedative cu structura de
ureida si tioureida (derivati
barbiturici si tiobarbiturici) si a
medicamentelor tranchilizante
(benzodiazepinele)
DERIVATI BARBITURICI SI TIOBARBITURICI
• 1863 – Adolf von baeyer sintetizeaza acidul
barbituric
• 1903- E.Fischer si Joseph von Meering: primul
derivat barbituric introdus in terapeutica – acidul
dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital,
veronal)
• 1912 – acidul feniletilbarbituric (luminal,
fenobarbital)
• 1950-1960- crestere a nr. de constatari despre
efectele secundare si dependenta data de
barbiturice
DERIVATI BARBITURICI SI TIOBARBITURICI –
etiologia intoxicatiilor
• Intoxicatii intentionale =suicid
• Intoxicatii accidentale de natura terapeutica 9 cu
ocazia folosirii lor ca anestezice de scurta durata la
copii, sau prin supradozare in urma administrarii
unor doze repetate), mai putin frecvent
• Folosirea cronica, de cele mai multe ori abuziva,
conduce la farmacodependenta
Particularitati structurale
• Dublu substituite in pozitia 5; activitate farmacologica
crescuta au compusii:
Cu substituientii diferiti – majoritatea, cu putine exceptii
ca veronal sau alobarbital
Cu cel putin unul dintre substituenti nesaturat
(ciclohexenil in cazul ciclobarbitalului si hexobarbitalului
sau alil in cazul alobarbitalului si aprobarbitalului)
Cateva barbiturice au in pozitia 5 un substituient cu un
carbon asimetric (pentobarbital si tiopental)
→enentiomeri (diferiti farmacologic)
Prezenta sulfului imprima proprietati anestezice si
actiune de scurta durata
clasificare
• Cu durata foarte scurta de actiune (15-20 min) :
tiopental, hexobarbital – liposolubile, penetreaza rapid
in creier, sunt redistribuite rapid in tesuturi → durata
efectului este mult mai mica decat semiviata lor de
eliminare; folosite ca anestezice
• Cu durata scurta de actiune (2-3 ore): pentobarbital,
ciclobarbital si secobarbital – latenta de 15-20 min
• Cu durata medie (intermediara) de actiune :
amobarbital, butabarbital, aprobarbital - aprox. 6 ore;
latenta 20-30 min
• Cu durata lunga de actiune : fenobarbital, barbital,
metilfenobarbital – 8-10 ore; latenta aprox. 1 ora;
fenobarbitalul are T1/2 plasmatic de 24-140 ore
Actiuni cu importanta clinica
• Hipnotica- provocarea unui som profund
• Sedativa –la doze mici
• Anticonvulsivanta – prezentata de unii barbiturici
(fenobarbital), in doze subhipnotice; aceasta
actiune sta la baza folosirii lor in epilepsie
• Anestezica – caracteristica tiobarbituricilor, care
prin administrare i.v. produc anestezie rapida;
acestia sunt folositi uzual ca preanestezici,
administrati inainte de aplicarea anestezicelor
inhalatorii
toxicocinetica
• Absorbtie:
- patrund digestiv sau parenteral; absorbiti mai usor in
stomac (aciditatea gastrica retrogradeaza ionizarea)
- In sange – fixate atat pe hematii cat si pe proteinele
plasmatice; o alta parte este sub forma libera, dializabila,
aflata in echilibru dinamic cu partea legata de proteine
- Formele nedisociate, liposolubile , au selectivitate pentru
SNC (creier) si tesuturi grase
- Se fixeaza in cantitati mici in oase, muschi si in cantitati
mai mari in tesuturile parenchimatoase (ficat, rinichi),
mai ales prin redistributie
- Traverseaza rapid bariera placentara
toxicocinetica
Biotransformare:
• In proportii foarte variate functie de barbituric:
- Aproape total (hexobarbitalul)
- In procent mare (fenobarbitalul 70%)
- In mica masura (veronalul 10%)
• Oxidarea radicalilor de la C5→ alcool primar (pentobarbital si
tiopental, la carbonul terminal al radicalului secundar amil),
aldehida, cetona, acid carboxilic, alcool secundar, fenol (prin p-
hidroxilare la fenobarbital si mefobarbital)
• Deschiderea hidrolitica a ciclului, urmata eventual de o
decarboxilare si o noua hidroliza
• N-dezalchilarea derivatilor N-substituiti (mefobarbital,
hexobarbital)
• desulfurizare
Biotransformarea derivatilor barbiturici
• Sediul principal al transformarii – ficatul (microzomii
hepatici); ficat, muschi, plasma (derivatii acidului
tiobarbituric)
• Gradul de biotransformare depinde de liposolubilitate:
- Barbituricii mai putin solubili se biotransforma partial si
apoi sunt excretati in urina
- Cei liposolubili sunt biotransformati in compusi mai putin
activi, mai polari si ca atare mai usor de eliminat prin
urina
• Eliminarea se face in proportia cea mai mare prin urina,
fie ca atare (ionizati sau neionizati), fie sub forma de
glucuronoconjugati
Actiune toxica
• Cel mai important efect toxic la supradozare –
deprimarea progresiva a SNC
• Deprima in primul rand caile polisinaptice si mai putin
pe cele monosinaptice
• Diferenta neta fata de benzodiazepine: la doze
crescande, in cazul barbituricelor, actiunea deprimanta
a SNC creste rapid pana la narcoza completa
• Efectele deprimante centrale cresc cu doza in mod
abrupt si intr-un interval mult mai restrans intre dozele
farmacologic active
• Barbituricele cu durata scurta de actiune sunt mai
toxice decat cele cu durata lunga de actiune
Mecanisme de actiune
• Mecanism de actiune complex
• Potenteaza neurotransmisia inhibitoare mediata de
GABA
• GABA se formeaza prin decarboxilarea acidului
glutamic in cadrul suntului GABA (o deviatie a
ciclului acizilor tricarboxilici cuprinzand si acidul α-
cetoglutaric care trece prin transaminare, sub
actiunea TGO, in acid glutamic; acesta sub influenta
GAD (decarboxilaza acidului glutamic) se transforma
prin decraboxilare in GABA, care prin dezaminare
oxidativa devine semiladehida succinica ce trece in
acid succinic cu reintrarea in cilcul Krebs
Mecanisme de actiune
• Afinitate pentru receptorii GABAA, se leaga de subunitatea alfa
(loc de legare distinct de cel al GABA si benzodiazepinelor)
• La nivelul canalului ce clor a fost identificat un loc de legare al
barbituricelor (si al unor substante convulsivante ca
picrtoxina)
• Barbituricele cresc durata medie de deschidere a canalului,
spre deosebire de benzodiazepine care cresc probabilitatea
(frecventa) de deschidere a canalului (justificarea toxicitatii
crescute in supradozari comparativ cu benzodiazepinele)
• Blocheaza receptorii neurotransmitatorilor excitatori
(receptorii glutamatului AMPA -acid α-amino-3-hidroxi-5
metil-4-isoxazolpropionic) si canalele membranare
dependente de potential (mai ales canalul rapid de sodiu dar
si canalul lent de calciu)
simptomatologie
INTOXICATIA ACUTA:
• Semne clinice variabile, in functie de doza, durata de actiune,
varsta si afectiuni (afectare renala si/sau hepatica)
• Faze de debut; semnele clinice apar dupa 10-16 min de la
ingerare: tulburari de comportament- “betie barbiturica” (mers
ebrios, vorbire incoerenta)
• Functie de doza, mai apar urmatoarele manifestari:
- somnolenta
- Cefalee
- Vertij
- Uneori greturi si varsaturi
• In cazul dozelor foarte mari sau al unor asocieri sinergizante (de
ex. cu clorpromazina) aceasta faza poate lipsi, intoxicatia
debutand direct cu coma
simptomatologie
FAZA DE COMA - STADII:
• Stadiul 0: stupuros, raspunde la comanda verbala
• Stadiul I: coma superficiala asemanatoare unui somn adanc;
raspunde la durere, dar nu la comanda verbala
• Stadiul II: nu raspunde la niciun fel de stimul, dar reflexele
sunt conservate
• Stadiul III: fara reflexe, functii vitale pastrate
• Stadiul IV: coma profunda cu deprimare respiratorie,
circulatorie si pierderea completa a sensibilitatii; fara reflexe,
functii vitale instabile
! In cursul comei – manifestari care agraveaza intoxicatia acuta:
tulburari respiratorii (apnee, tuse), tulburari renale
(insuficienta renala), tulburari cardiovasculare (hipotensiune,
tahicardie), hipotermie
simptomatologie
Stadiul de Gradul intoxicatiei Concentratia
constienta sanguina (µg/ml)
Alerta Nici un semn de depresie SNC <6
moleseala Grade de depresie SNC intre alerta si stupoare 8
Stupoare Sedat considerabil dar sensibil la stimuli tactili 14
si verbali
Coma stadiul 1 Sensibili la stimuli durerosi dar nu si la stimuli 18
verbali sau tactili; nici o perturbare in
respiratie si presiunea sanguina
Coma stadiul 2 Inconstient dar sensibil la stimuli durerosi; nici 22
o perturbare in respiratia si presiunea
sanguina
Coma stadiul 3 Insensibil sau sensibil anormal (aberant) la 26
stimuli durerosi; respiratie spontana lenta,
superficiala cu presiune sanguina joasa dar
suficienta
Coma stadiul 4 Insensibil sau sensibil anormal (aberant) la 34
stimuli durerosi; apnee si insuficienta
respiratorie; presiune sanguina insuficienta
simptomatologie
Accidentul toxicmajor – Dezechilibru acido-bazic (cu Hipotermie (prin actiune
deprimarea respiratorie marirea dozelor) deprimanta directa asupra
(indiferent de subtipul centrului termoregulator);
barbituric) potenteaza acidoza,
hipoxia si socul
Intoxicatia cronica:
- Prescrierea benzodiazepinelor la subiecti
comportand un risc crescut de dependenta fizica si
psihica trebuie facuta cu o mare rezerva (alcoolicii si
toxicomanii)
- Pentru un efect psihic resimtit ca agreabil, tendinta
foarte slaba la persoane in buna sanatate psihica
- Flumazenilul permite scurtarea duratei sindromului
acut de abstinenta la oprirea tratamentului cu
benzodiazepine
Medicamente cu nucleu benzodiazepinic
triazolobenzodiazepine
(benzodiazepine cu 3 nuclee condensate)
• Utilizate in terapeutica pentru proprietatile lor lor anxiolitice,
sedative, anticonvulsivante si miorelaxante
• Actioneaza asupra SNC, supradozarea si folosirea prelungita pot
conduce la abuz
• Triazolobenzodiazepinele – compusi cu proprietati anxiolitice si
sedative, contin un inel triazolic condensat cu inelul diazepinic
• Inelul triazolic imprima moduri suplimentare de actiune fata de
benzodiazepinele clasice
• Inhibitori potenti ai factorului de activare plachetar
• Stimulator potent al hormonului eliberator de corticotropina,
care actioneaza asupra axei hipotalamo-pituitaro-adrenale
• Nivelul acestui hormon este crescut la pacientii care au atacuri
de panica
toxicocinetica
• Timp de injumatatire:1-30 ore-triazolam, 10-15 ore-
alprazolam, 10-24 ore – estazolam, 6 ore – hotizolam, 2-
3ore- midazolam
• Timpul de detectie este de la zile pana la luni de ingestie
• Triazolobenzodiazepinele sufera hidroxilare la gruparea
metil din pozitia 1 sau la C4, iar prin scindarea inelului
diazepinic, alprazolamul (de ex.) formeaza acelasi derivat
de benzofenona, ca si nitrazepamul si congenerii sai
• Reprezentanti: alprazolam, triazolam, estazolam, etizolam,
midazolam, brotizolam
• In ultimii ani, numarul de dependenti, de sinucideri si de
crime dupa ingestia unor triazolobenzodiazepine a crescut