C. 10.

Toxicologia medicamentelor
hipnotice si sedative cu structura de
ureida si tioureida (derivati
barbiturici si tiobarbiturici) si a
medicamentelor tranchilizante
(benzodiazepinele)
 DERIVATI BARBITURICI SI TIOBARBITURICI
• 1863 – Adolf von baeyer sintetizeaza acidul
barbituric
• 1903- E.Fischer si Joseph von Meering: primul
derivat barbituric introdus in terapeutica – acidul
dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital,
veronal)
• 1912 – acidul feniletilbarbituric (luminal,
fenobarbital)
• 1950-1960- crestere a nr. de constatari despre
efectele secundare si dependenta data de
barbiturice
 DERIVATI BARBITURICI SI TIOBARBITURICI –
etiologia intoxicatiilor
• Intoxicatii intentionale =suicid
• Intoxicatii accidentale de natura terapeutica 9 cu
ocazia folosirii lor ca anestezice de scurta durata la
copii, sau prin supradozare in urma administrarii
unor doze repetate), mai putin frecvent
• Folosirea cronica, de cele mai multe ori abuziva,
conduce la farmacodependenta
 Particularitati structurale
• Dublu substituite in pozitia 5; activitate farmacologica
crescuta au compusii:
 Cu substituientii diferiti – majoritatea, cu putine exceptii
ca veronal sau alobarbital
 Cu cel putin unul dintre substituenti nesaturat
(ciclohexenil in cazul ciclobarbitalului si hexobarbitalului
sau alil in cazul alobarbitalului si aprobarbitalului)
 Cateva barbiturice au in pozitia 5 un substituient cu un
carbon asimetric (pentobarbital si tiopental)
→enentiomeri (diferiti farmacologic)
 Prezenta sulfului imprima proprietati anestezice si
actiune de scurta durata
 clasificare
• Cu durata foarte scurta de actiune (15-20 min) :
tiopental, hexobarbital – liposolubile, penetreaza rapid
in creier, sunt redistribuite rapid in tesuturi → durata
efectului este mult mai mica decat semiviata lor de
eliminare; folosite ca anestezice
• Cu durata scurta de actiune (2-3 ore): pentobarbital,
ciclobarbital si secobarbital – latenta de 15-20 min
• Cu durata medie (intermediara) de actiune :
amobarbital, butabarbital, aprobarbital - aprox. 6 ore;
latenta 20-30 min
• Cu durata lunga de actiune : fenobarbital, barbital,
metilfenobarbital – 8-10 ore; latenta aprox. 1 ora;
fenobarbitalul are T1/2 plasmatic de 24-140 ore
 Actiuni cu importanta clinica
• Hipnotica- provocarea unui som profund
• Sedativa –la doze mici
• Anticonvulsivanta – prezentata de unii barbiturici
(fenobarbital), in doze subhipnotice; aceasta
actiune sta la baza folosirii lor in epilepsie
• Anestezica – caracteristica tiobarbituricilor, care
prin administrare i.v. produc anestezie rapida;
acestia sunt folositi uzual ca preanestezici,
administrati inainte de aplicarea anestezicelor
inhalatorii
 toxicocinetica
• Absorbtie:
- patrund digestiv sau parenteral; absorbiti mai usor in
stomac (aciditatea gastrica retrogradeaza ionizarea)
- In sange – fixate atat pe hematii cat si pe proteinele
plasmatice; o alta parte este sub forma libera, dializabila,
aflata in echilibru dinamic cu partea legata de proteine
- Formele nedisociate, liposolubile , au selectivitate pentru
SNC (creier) si tesuturi grase
- Se fixeaza in cantitati mici in oase, muschi si in cantitati
mai mari in tesuturile parenchimatoase (ficat, rinichi),
mai ales prin redistributie
- Traverseaza rapid bariera placentara
 toxicocinetica
Biotransformare:
• In proportii foarte variate functie de barbituric:
- Aproape total (hexobarbitalul)
- In procent mare (fenobarbitalul 70%)
- In mica masura (veronalul 10%)
• Oxidarea radicalilor de la C5→ alcool primar (pentobarbital si
tiopental, la carbonul terminal al radicalului secundar amil),
aldehida, cetona, acid carboxilic, alcool secundar, fenol (prin p-
hidroxilare la fenobarbital si mefobarbital)
• Deschiderea hidrolitica a ciclului, urmata eventual de o
decarboxilare si o noua hidroliza
• N-dezalchilarea derivatilor N-substituiti (mefobarbital,
hexobarbital)
• desulfurizare
 Biotransformarea derivatilor barbiturici
• Sediul principal al transformarii – ficatul (microzomii
hepatici); ficat, muschi, plasma (derivatii acidului
tiobarbituric)
• Gradul de biotransformare depinde de liposolubilitate:
- Barbituricii mai putin solubili se biotransforma partial si
apoi sunt excretati in urina
- Cei liposolubili sunt biotransformati in compusi mai putin
activi, mai polari si ca atare mai usor de eliminat prin
urina
• Eliminarea se face in proportia cea mai mare prin urina,
fie ca atare (ionizati sau neionizati), fie sub forma de
glucuronoconjugati
 Actiune toxica
• Cel mai important efect toxic la supradozare –
deprimarea progresiva a SNC
• Deprima in primul rand caile polisinaptice si mai putin
pe cele monosinaptice
• Diferenta neta fata de benzodiazepine: la doze
crescande, in cazul barbituricelor, actiunea deprimanta
a SNC creste rapid pana la narcoza completa
• Efectele deprimante centrale cresc cu doza in mod
abrupt si intr-un interval mult mai restrans intre dozele
farmacologic active
• Barbituricele cu durata scurta de actiune sunt mai
toxice decat cele cu durata lunga de actiune
 Mecanisme de actiune
• Mecanism de actiune complex
• Potenteaza neurotransmisia inhibitoare mediata de
GABA
• GABA se formeaza prin decarboxilarea acidului
glutamic in cadrul suntului GABA (o deviatie a
ciclului acizilor tricarboxilici cuprinzand si acidul α-
cetoglutaric care trece prin transaminare, sub
actiunea TGO, in acid glutamic; acesta sub influenta
GAD (decarboxilaza acidului glutamic) se transforma
prin decraboxilare in GABA, care prin dezaminare
oxidativa devine semiladehida succinica ce trece in
acid succinic cu reintrarea in cilcul Krebs
 Mecanisme de actiune
• Afinitate pentru receptorii GABAA, se leaga de subunitatea alfa
(loc de legare distinct de cel al GABA si benzodiazepinelor)
• La nivelul canalului ce clor a fost identificat un loc de legare al
barbituricelor (si al unor substante convulsivante ca
picrtoxina)
• Barbituricele cresc durata medie de deschidere a canalului,
spre deosebire de benzodiazepine care cresc probabilitatea
(frecventa) de deschidere a canalului (justificarea toxicitatii
crescute in supradozari comparativ cu benzodiazepinele)
• Blocheaza receptorii neurotransmitatorilor excitatori
(receptorii glutamatului AMPA -acid α-amino-3-hidroxi-5
metil-4-isoxazolpropionic) si canalele membranare
dependente de potential (mai ales canalul rapid de sodiu dar
si canalul lent de calciu)
 simptomatologie
INTOXICATIA ACUTA:
• Semne clinice variabile, in functie de doza, durata de actiune,
varsta si afectiuni (afectare renala si/sau hepatica)
• Faze de debut; semnele clinice apar dupa 10-16 min de la
ingerare: tulburari de comportament- “betie barbiturica” (mers
ebrios, vorbire incoerenta)
• Functie de doza, mai apar urmatoarele manifestari:
- somnolenta
- Cefalee
- Vertij
- Uneori greturi si varsaturi
• In cazul dozelor foarte mari sau al unor asocieri sinergizante (de
ex. cu clorpromazina) aceasta faza poate lipsi, intoxicatia
debutand direct cu coma
 simptomatologie
FAZA DE COMA - STADII:
• Stadiul 0: stupuros, raspunde la comanda verbala
• Stadiul I: coma superficiala asemanatoare unui somn adanc;
raspunde la durere, dar nu la comanda verbala
• Stadiul II: nu raspunde la niciun fel de stimul, dar reflexele
sunt conservate
• Stadiul III: fara reflexe, functii vitale pastrate
• Stadiul IV: coma profunda cu deprimare respiratorie,
circulatorie si pierderea completa a sensibilitatii; fara reflexe,
functii vitale instabile
! In cursul comei – manifestari care agraveaza intoxicatia acuta:
tulburari respiratorii (apnee, tuse), tulburari renale
(insuficienta renala), tulburari cardiovasculare (hipotensiune,
tahicardie), hipotermie
 simptomatologie
Stadiul de Gradul intoxicatiei Concentratia
constienta sanguina (µg/ml)
Alerta Nici un semn de depresie SNC <6
moleseala Grade de depresie SNC intre alerta si stupoare 8
Stupoare Sedat considerabil dar sensibil la stimuli tactili 14
si verbali
Coma stadiul 1 Sensibili la stimuli durerosi dar nu si la stimuli 18
verbali sau tactili; nici o perturbare in
respiratie si presiunea sanguina
Coma stadiul 2 Inconstient dar sensibil la stimuli durerosi; nici 22
o perturbare in respiratia si presiunea
sanguina
Coma stadiul 3 Insensibil sau sensibil anormal (aberant) la 26
stimuli durerosi; respiratie spontana lenta,
superficiala cu presiune sanguina joasa dar
suficienta
Coma stadiul 4 Insensibil sau sensibil anormal (aberant) la 34
stimuli durerosi; apnee si insuficienta
respiratorie; presiune sanguina insuficienta

Accidentul toxicmajor –
deprimarea respiratorie
(indiferent de subtipul
barbituric)
Sistemul cardio-vascular
deprimat (hipoxie): puls
rapid, slab, cianoza, piele
rece, scaderea diurezei
Vezicule flictenulare sau
leziuni ale pielii de tip bula
veziculara clara (flictena)
pe maini, degete, maleole
si in jurul genunchilor
simptomatologie
Dezechilibru acido-bazic (cu Hipotermie (prin actiune
marirea dozelor) deprimanta directa asupra
centrului termoregulator);
potenteaza acidoza,
hipoxia si socul
Deprimarea contractilitatii Scaderea tonusului si
cardiace →↓fortei de motilitatii gastro-
contractie cu reducerea intestinale → cresterea
debitului cardiac + absorbtiei barbituricelor
scaderea contractilitatii
vasculare → scaderea
presiunii sanguine
Revenirea din intoxicatia Complicatii cauzatoare de
barbiturica este de obicei moarte tardiva:
completa (dupa tratament) pneumonie,
bronhopneumonie, abcese
pulmonare, edem
pulmonar si cerebral,
colaps circulator, blocaj
renal ireversibil si leziuni
neurologice
 Intoxicatia cronica
Dependenta se poate instala la alcoolicii cronici care isi combat
tremuraturile mainilor si anxietatea luand barbiturice

Dezvoltarea tolerantei pentru actiunea hipnotica a barbituricelor

9dupa 10 -20 zile de administrare regulata)- mecanism
farmacocinetic, efect inductor enzimatic
Nu se instaleaza toleranta pentru efectele adverse; in abuzul cronic,
desi doza necesara obtinerii efectului se mareste, sensibilitatea
organismului la doza toxica ramane aceeasi
Se mentine sensibilitatea pentru efectul deprimant respirator
Toleranta incrucisata pentru mai multe barbiturice
 Intoxicatia cronica
• Dependenta fizica – la doze mari, timp indelungat
• Administrarea zilnica mai mult de o lina, doze de 400-600 mg barbiturice cu durata
scurta de actiune – intreruperea medicatiei poate fi urmata , dupa 24-48 ore, de
aparitia sindromului de abstinenta-retragere (in cazuri grave este asemanator cu
manifestarile din marele rau epileptic)
• Forma usoara si medie – sindromul de abstinenta se manifesta prin neliniste,
agitatie, tremuraturi ale extremitatilor, tahicardie, mialgii, transpiratii, astenie,
ameteli, insomnie, greturi si varsaturi, febra, colaps cardiovascular, uneori confuzii,
delir si halucinatii.
• Cazuri grave: tablou clinic oarecum asemanator cu cel din delirium tremens
(varsaturi, hTA, pirexie, tremor, dezorientare, halucinatii)
• Semn sever si de prognostic nefavorabil- crizele comitiale (perturbarea pragului
convulsivant)
• Sindromul de abstinenta la sedative, este asemanator cu cel de la alcool → a fost
denumit de tip alcool-barbiturice
• Sindromul de abstinenta nu apare daca se recurge la scaderea treptata a dozelor
• In cazul barbituricelor cu durata lunga de actiune, sindromul de abstinenta este
atenuat.
 Derivatii barbiturici si tiobarbiturici
• Interactiuni: alcoolul potenteaza actiunea barbituricelor (ingerare
concomitenta→ coma cu prognostic grav)
TRATAMENT:
Intoxicatia acuta – varsaturi (intoxicatul constient)
• Spalatura stomacala cu suspensie de carbune activat(la
fenobarbital clearance-ul creste mult dupa doze multiple de
carbune activat)
• Hemodializa si diureza alcalina scad mult mai rapid concentratia
sanguina toxica in cazul fenobarbitalului fata de barbituricele cu
durata scurta de actiune
• Alcalinizarea urinii cu NaHCO3 accelereaza eliminarea
fenobarbitalului dar nu si a celorlalte barbiturice.
• Hemoperfuzia are eficacitate superioara hemodializei in cazul
intoxicatiei cu barbiturice de durata scurta si medie actiune
• In coma profunda se iau masuri de reanimare si terapie intensiva
 Derivatii barbiturici si tiobarbiturici
TRATAMENT
Intoxicatia cronica
• Se inlocuieste barbituricul cu un altul, se micsoreaza
dozele, se mareste intervalul intre administrari. Se
recurge apoi la un hipnotic nebarbituric cu pericol mai
mic de dependenta.
• Aceste masuri trebuie luate si in cazul observarii
episoadelor de porfirie cutanata tardiva la indivizi care
abuzeaza cronic de fenobarbital; acesta, ca si alcoolul si
fenitoina sunt recunoscuti ca factori precipitanti ai
acestei afectiuni la indivizi cu o deficienta mostenita de
uroporfirinogen-decarboxilaza, enzima importanta in
biotransformarea hemului.
 bromoval
• Hipnotic nebarbituric
• Biotransformare: hidroliza (este o monoureida) cu formare de acid α-
bromizovalerianic si uree
• Actiunea toxica si simptomatologia – asemanatoare celor din intoxicatia
barbiturica
• Cazuri de hepatita si pancreatita, consecutiv unor supradoze de
bromoval
• Este folosit pe scara larga in Japonia, alaturi de alte monoureide
hipnotice ca BDU(brom-dietil-acetiluree) si AIU(alil-izopropil-uree);
semnalate mai multe intoxicatii acute produse de aceste hipnotice
• Folosirea indelungata in doze mari→ dependenta asemanatoare celei
produse de alcool
• Sindromul de abstinenta survine la mai putin de 24 ore dupa
intreruperea medicatiei
• Simptome: anxietate, senzatie de slabiciune, tremor, convulsii si
fenomeme psihotice, asemanatoare celor din abstinenta alcoolica
 Medicamente cu nucleu benzodiazepinic
benzodiazepine clasice
• Prescrise ca anxiolitice, anticonvulsivante, hipnotice, anestezice,
relaxante musculare
• Nucleul benzodiazepinic este comun, ulterior introduse si alte
structuri, denumirea corecta a grupului fiind diazepine
• Actiunea tranchilizanta potentata de -Cl, actiunea sedativ-hipnotica
potentata de -NO2
• Cele mai multe implicatii toxicologice le au derivatii de 1,4-
benzodiazepina
• Reprezentanti : diazepam, oxazepam, nitrazepam, medazepam,
clordiazepoxid
• Etiologia intoxicatiilor:
 Intoxicatii acute : sinucideri, intoxicatii accidentale
 Intoxicatii cronice: administrare mai mult de 4 saptamani
 Deces prin supradozaj rar, exceptia cazurile cand se utilizeaza
concomitent alti agenti deprimanti SNC (alcool, barbiturice)
 toxicocinetica
Absorbtie -usoara; legare de proteine 85-95%
Biotransformare:
• N1-dezalchilare (diazepam, medazpam) – posibilitatea
identificarii metabolitilor N1 dezalchilati (din sange si
urina):hidroliza acida la incalzire cu formarea derivatilor de
2-aminofenazona, extractibili cu solventi organici, supusi
apoi diazotarii si cuplarii cu N-naftietilendiamina – reactia
Bratton-Marshall
• Oxazepamul sufera direct conjugare (de regula
glucuronconjugare)
• Benzodiazepinele au un numar mare de metaboliti:5-11
(cu exceptia celor conjugati). Eliminarea re loc pe cale
renala, ca atare si ca metaboliti.
 toxicocinetica
• Clordiazepoxid, oxazepam, nitrazepam –
identificare:hidroloza acida→ benzoaminofenazona,
supusa diazotarii si cuplarii
ETAPE:
• N-dezalchilare la gruparea –NH-CH3 din 2 clordiazepoxid
• Hidroxilare la C3 (toti derivatii cu exceptia oxazepamului)
• p-hidroxilare pe nucleul C6H5 din pozitia 5
• Reducerea grupei –NO2 la NH2 (nitrazepam), urmata de
acetilare
• Ruperea hidrolitica a ciclului intre N1-C2, desfacere
conditionata de existenta sau formarea in pozitia 2 a unei
grupe –C=O, cu formarea unei lactame (active), prin
hidroliza trece in aminoacidul corespunzator (inactiv)
 Actiune toxica
• Cele mai importante efecte toxice ale benzodiazepinelor
rezulta din actiunea deprimanta asupra SNC. In doze
foarte mari poate aparea blocaj neuromuscular.
• La nivelul SNC au actiune selectiva asupra cailor
polisinaptice. Ele inhiba heterotransmisia presinaptica
prin stimularea neuromediatorului inhibitor GABA. Circa
1/3 din toate sinapsele encefalului mamiferelor sunt
GABA-ergice.
• Potenteaza efectul deprimant respirator produs de alte
medicamente sedative cand sunt administrate
concomitent. Dozele i.v. au risc crescut asociat de hTA ce
pune in pericol viata, iar deprimarea respiratorie poate
conduce la moarte.
 Tablou clinic – intoxicatia acuta
• Este mai putin grava decat la meprobamat sau
derivatii de difenilmetan
• Debutul deprimarii SNC apare la 30-120 min de la
ingestie, in functie de compus (starea letargica,
vorbirea neclara, ataxia, coma si stopul respirator)
• Coma benzodiazepinica – hiporeflexie, pozitie de
mijloc a pupilei (‘’mid position pupil”), hipotermia
• Prognosticul este favorabil daca nu s-au asociat
barbiturice, alcool, fenotiazine (complicatiile apar la
agenti cu durata scurta de actiune si asociere cu alte
deprimante SNC)
• Administrare de flumazenil
 Tablou clinic – intoxicatia cronica
• Administrarea repetata determina toleranta si dependenta
fizica
• Cumularea conduce la fenomene toxice ale supradozarii
datorita depasirii capacitatii de biotransformare si eliminarii
lente
• Toleranta la benzodiazepine este partiala, nu atinge toate
actiunile benzodiazepinelor
• Instalare destul de rapida pentru efectele sedative
(somnolenta, diminuarea atentiei) si pentru ataxie
• Toleranta apare ca urmare a desensibilizarii receptorilor
pentru GABA
• Clinic: tulburari de coordonare motorie,mers ebrios, senzatie
de cedare a articulatiilor genunchilor (datorita actiunii
miorelaxante)
 Tablou clinic
• Dependenta fizica = stare de adaptare a organismului
• Efectele primare ale substantelor si feedback-urile
generate de organism se echilibreaza doar cu ocazia
prizelor medicamentoase regulate
• La oprirea brusca a administrarii, feedback-urile nu
mai sunt compensate si conduc la o tulburare
functionala (sindrom de sevraj)
• Simptomele de sevraj = contrariul efectelor primare
(tulburari de somn, anxietate, tensiune musculara,
diferite disfunctii neurovegetative, in cazuri grave
episoade epileptice – la opirea brusca a unui
tratament prelungit si regulat cu benzodiazepine
 Tablou clinic
• Simptomele apar dupa una pana la mai multe zile de la
oprirea administrarii si pot sa persiste timp de zile si chiar
saptamani (in functie de benzodiazepine)
• Intensitatea simptomelor de sevraj nu este reflectarea
gravitatii starii de dependenta, este in principiu dictata de
durata de remanenta a substantei in tesuturi
• Dezvoltarea dependentei fizice depinde de doza si durata
administrarii de benzodiazepina
• Dupa administrarea regulata de doze terapeutice pe o
perioada mai lunga de 180 zile, intreruperea brusca a
tratamentului poate declansa sindromul de abstinenta
• Simptomele sindromului de abstinenta constau in insomnie,
neliniste, iritabilitate sau stari depresive, tremor al
extremitatilor, tresariri musculare, scaderea apetitului
 Tratament – intoxicatia acuta
Tratament simptomatic:
 hTA – pozitia in decubit dorsal; administrarea de fluide i.v
 Nu se induce emeza la pacientii care au ingerat agenti noi
cu actiune ultrascurta ca triazolam deoarece debutul
comei poate fi rapid si brusc
 Nu se atribuie rol benefic diurezei, dializei sau
hemoperfuziei in eliminarea marita
Contraindicatii:
• Lavaj gastric/provocarea sde varsaturi la comatosi
neintubati
• Administrarea de deprimante SNC
• Supraincarcarea volemica (pericol de edem pulmonar
acut)
 Tratament – intoxicatia acuta
Antidot:
• Flumazenil – antagonist care poate
reduce/suprima efectele; sedativ anxiolitic,
anticonvulsivant, anestezic si relaxant muscular al
benzodiazepinelor, intr-o maniera dependenta de
doza
• Dozele mici (0,2-1mg) de flumazenil sunt de
obicei eficiente pentru reversibilitatea actiunii
sedative (desi T1/2 scurt)
• Rolul unui antagonist specific este discutabil
(intrucat supradoza de benzodiazepine este
rareori fatala sau cel putin extrem de srioasa)
 Benzodiazepine cu actiune anticonvulsivanta
• Impiedica aparitia/maresc pragurile de aparitie a
convulsiilor clonice si tonice care sunt declansate
de catre numerosi convulsivanti
chimici:pentetrazol, picrotoxina, antagonistii
GABA, etc.
• Sunt: clonazepam, clobazepam, diazepam,
nitrazepam
• Clonazepamul este rapid absorbit dupa
administrare orala, biodisponibilitate mai mare de
80%, legare de proteinele plasmatice 85%
 Benzodiazepine cu actiune anticonvulsivanta - biotransformare

• Reducerea grupei NO2 la NH2 (principala reactie de

biotransformare), se formeaza 7-aminoclonazepam (inactiv), sa
gaseste in plama in concentratie asemanatoare clonazepamului
• Reducerea grupei NO2 la NH2 este urmata de acetilare cu
formarea 7-acetamidoclonazepamului
• Hidroxilare la C3
• p-hidroxilarea nucleului aromatic in pozitia 5 (metabolitii
hidroxilati sunt apoi glucurono- sau sulfo-conjugati)
• Eliminarea – lent pe cale urinara – ca substante netransformate si
ca metaboliti (50% sunt reprezentati de 7-aminoclonazepam si 7-
acetamidoclonazepam)
• Concentratia terapeutica in plasma este de obicei 0,02-0,07µg/ml
• Toxicitatea este asociata cu concentratii plasmatice mai mari de
0,1µg/ml
 Benzodiazepine cu actiune anticonvulsivanta - tratament

Intoxicatia cronica:
- Prescrierea benzodiazepinelor la subiecti
comportand un risc crescut de dependenta fizica si
psihica trebuie facuta cu o mare rezerva (alcoolicii si
toxicomanii)
- Pentru un efect psihic resimtit ca agreabil, tendinta
foarte slaba la persoane in buna sanatate psihica
- Flumazenilul permite scurtarea duratei sindromului
acut de abstinenta la oprirea tratamentului cu
benzodiazepine
 Medicamente cu nucleu benzodiazepinic
triazolobenzodiazepine
(benzodiazepine cu 3 nuclee condensate)
• Utilizate in terapeutica pentru proprietatile lor lor anxiolitice,
sedative, anticonvulsivante si miorelaxante
• Actioneaza asupra SNC, supradozarea si folosirea prelungita pot
conduce la abuz
• Triazolobenzodiazepinele – compusi cu proprietati anxiolitice si
sedative, contin un inel triazolic condensat cu inelul diazepinic
• Inelul triazolic imprima moduri suplimentare de actiune fata de
benzodiazepinele clasice
• Inhibitori potenti ai factorului de activare plachetar
• Stimulator potent al hormonului eliberator de corticotropina,
care actioneaza asupra axei hipotalamo-pituitaro-adrenale
• Nivelul acestui hormon este crescut la pacientii care au atacuri
de panica
 toxicocinetica
• Timp de injumatatire:1-30 ore-triazolam, 10-15 ore-
alprazolam, 10-24 ore – estazolam, 6 ore – hotizolam, 2-
3ore- midazolam
• Timpul de detectie este de la zile pana la luni de ingestie
• Triazolobenzodiazepinele sufera hidroxilare la gruparea
metil din pozitia 1 sau la C4, iar prin scindarea inelului
diazepinic, alprazolamul (de ex.) formeaza acelasi derivat
de benzofenona, ca si nitrazepamul si congenerii sai
• Reprezentanti: alprazolam, triazolam, estazolam, etizolam,
midazolam, brotizolam
• In ultimii ani, numarul de dependenti, de sinucideri si de
crime dupa ingestia unor triazolobenzodiazepine a crescut