LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA

Sinonim: Leucemia Granulocitara Cronica

• Definitie: boala mieloproliferativa,
caracterizata prin cresterea proliferarii
liniei granulocitare, care isi pastreaza
capacitatea de diferentiere si maturare.
• Fiziopatologie
• Leucemia mieloida cronica (LMC) se
caracterizeaza in majoritatea cazurilor prin
prezenta unei anomalii care implica celula
stem hematopoietica. Aceasta consta in
aparitia unei anomalii citogenetice
caracterizata prin translocatia reciproca intre
bratele lungi ale cromozomilor 9 si 22, notata
t(9;22). Acesta este cromozomul
Philadelphia (crPh1).
• Prin acest proces de translocatie se muta oncogena numita abl
de pe bratul lung al cromozomului 9 pe bratul lung al
cromozomului 22 in regiunea BCR. Rezulta astfel gena de
fuziune BCR/ABL care codifica o proteina himerica, dotata cu
puternica activitate de tip tirozin-kinaza. Tirozin-kinaza intervine
in metabolismul care determina de cresterea, diferentierea si
apoptoza (=moartea programata) a celulelor normale si
patologice ca raspuns la o serie de stimuli interni si externi.
Tirozin-kinaza patologica, obtinuta prin decodificarea genei de
fuziune BCR/ABL, determina cresterea, diferentierea si
apoptoza patologica a celulelor in care se gaseste.
• In felul acesta expresia acestei proteine determina dezvoltarea
leucemiei granulocitare cronice.
• Prezenta genei aberante BCR/ABL este
marca leucemiei granulocitare cronice, desi
acelasi tip de gena aberanta se poate gasi si in
alte afectiuni (de ex., in Leucemia acuta
limfoblastica), leucemia acuta non-limfoblastica.
Cromozomul Ph1 se gaseste insa rareori in alte
sindroame mieloproliferative (in Polycythaemia
Rubra Vera sau in Trombocitemia esentiala) si
de asemenea, se gaseste uneori in
sindroamele mielodisplazice.
• Frecventa
• SUA :
• LMC reprezinta   20% din totalul leucemiilor care
afecteaza adultii. Este frecvent intalnita la varstele
medii, dar se poate intalni si la copii / la tineri .
• International :
• S-a raportat cresterea incidentei LMC la supravietuitorii
din Hiroshima si Nagasaki , la cei supusi cronic poluarii
radioactive (din mediu, profesional etc.), la solventi
organici (in special benzen) .
• Mortalitate/Morbiditate/
Evolutie
• Se descriu trei faze in evolutia LMC : faza
cronica; accelerata; de acutizare.
• Supravietuirea mediana pentru pacientii la
care se aplica tratamentul clasic (adica
fara inhibitori de tirozin-kinaza) este de 3-5
ani .
• 1.-Majoritatea pacientilor se prezinta in momentul diagnosticului in
faza cronica: splenomegalie si leucocitoza , cu un procent de
mieloblasti+promielocite in sangele periferic si in m.o. sub 10 %
(Oxford) : a se vedea imaginea de mai jos . Simptomele sunt reduse,
in general pacientii acuza senzatie de disconfort in hipocondrul stang.
 LGC: Frotiu Sange Periferic

Normal
Normal Chronic
LGC Fazaphase CML
cronica

Courtesy of John K. Choi, MD, PhD, University of Pennsylvania.

• 2.-Uneori LMC evolueaza spre faza de tranzitie sau accelerata,
caracterizata prin absenta raspunsului terapeutic la agentii
utilizati anterior, organomegalie si cresterea procentului de blasti
in sangele periferic si in m.o. >10% dar <20%; bazofilie,
eozinofilie, trombocitopenie si anemie. Durata de supravietuire in
absenta tratamentului cu inhibitori de tirozin-kinaza : cateva luni;
•3.-Faza acuta (sau faza blastica) : este
similara leucemiei acute. In sangele
periferic si in m.o. se constata > 30 % blasti
; apar diverse anomalii cromozomiale pe
langa clona Ph-pozitiva Durata de
supravietuire: in general, cateva luni.
• Varsta:
 In general, LMC survine in decada IV –V
de viata; boala se poate constata si la
tineri, unde se caracterizeaza printr-o
evolutie agresiva.
 CLINIC
 Istoric
 insidios ;
 adesea descoperit accidental, cu ocazia unor investigatii de rutina
 simptome nespecifice : astenie, transpiratii, stare subfebrila (prin
hipermetabolism), scadere ponderala;
 simptome correlate cu spleno-hepatomegalia : senzatie de discomfort in
etajul superior abdominal sau in hipocondrul stg. accentuate de efort etc.
o Aceasta este modalitatea de debut in faza cronica a LMC;
o in faza accelerata, se accentueaza fenomenele de hipermetabolism,
organomegalia si apare tabloul caracteristic acestei faze in m.o.si in sangele
periferic ( a se vedea mai sus) ,
o iar in faza acuta (sau criza blastica), tabloul clinic este dominat de aspectul
caracteristic leucemiei acute : febra-infectii, anemie, hemoragii, organomegalie ( a
se vedea mai sus aspectul din m.o. si sangele periferic).
 EXAMENUL FIZIC
• Splenomegalia : constatarea cea mai frecventa in cazul LMC :
– La >50 % din cazuri, splina se palpeaza >= 5 cm sub rebordul costal in
momentul diagnosticului;
– In general, dimensiunea splinei se coreleaza direct proportional cu numarul
leucocitelor din sangele periferic:
 Hepatomegalia : se constata in special in cazurile avansate –
in general, dimensiunea hepatomegaliei se coreleaza cu
splenomegalia. Hepatomegalia este de asemenea secundara
hematopoiezei extramedulare, ca si splenomegalia;
 Semne fizice care releva leucostaza and hiperviscozitatea:
se constata in special la valori ale leucocitelor peste 200.000 –
600.000 /mmc. : la examenul fundului de ochi se remarca
edem papilar, obstructii venoase, hemoragii.
 In sangele periferic :
DIAGNOSTIC
–leucocitoza ,
–cu toate etapele de maturatie ale
granulocitului (Mieloblasti-promielocite -
mielocite neutrofile - metamielocite neutrofile,
neutrofile nesegmentate - PN: bazofile; uneori,
eozinofile ; rari eritroblasti (expresie a
mielopoiezei extramedulare la nivelul splinei si
ficatului). Prezenta acestor celule intermediare
intre blasti si elementele adulte face
diagnosticul diferential cu leucemia acuta sau
faza blastica a LMC, in care se constata numai
elemente blastice si elemente adulte, fara
fazele intermediare. In faza cronica insa, cand
se constata toate etapele de maturatie ale
granulocitului in sangele periferic, cu
eritroblasti si chiar cu nuclei de megakariocite,
frotiul de sange periferic se poate confunda cu
maduva hematopoietica:
o Elementele mature (neutrofilele) prezinta apoptoza
redusa, astfel incat se ajunge la acumularea
acestor celule functional-incompetente (nici nu mor,
nici nu lucreaza) : o serie de enzime sunt deficitare
sau absente – de ex., fosfataza alcalina
leucocitara este zero ! – criteriu de diagnostic ;
o uneori: anemie moderata normocroma
normocitara;
o trombocitele : normale sau crescute (uneori >1
milion/mmc); in faza accelerata sau blastica :
trombocite scazute;
 Maduva hematopoietica : hipercelulara, cu hiperplazia liniei
granulocitare si megakariocitare; uneori: fibroza mai mult sau mai putin
extinsa
 Cromozomul Philadelphia
• Studiile citogenetice din m.o. sau din sangele periferic releva prezenta
cromozomului Ph1 (translocatia notata t(9;22). )
• Leucemia mieloida cronica cu cromozom Ph1-pozitiv trebuie diferentiata
de formele cu cromozom Ph1-negativ, care NU RASPUND la tratamentul
cu inhibitori de tirozin-kinaza, deci au un prognostic infaust. Dupa unii
autori, aceste forme, cu cr.Ph1-negativ, ar fi sindroame mielodisplazice.
• In faza accelerata sau in cursul transformarii blastice se adauga si alte
modificari cromozomiale, cum ar fi : dublu cromozom Ph1-pozitiv; trisomia
8,9,19,21; izocromozom 17; deletia cromozomului Y etc.
 Cromozomul Ph si gena bcr-abl

Chromosome 22 Chromosome
9 q+ 9
9 c- 1 2-11 c-abl
bcr
Ph (or 22q-)
22
2-11 p210Bcr-Abl
bcr 2-11 p185Bcr-Abl
bcr-abl
Exons
abl
FUSION Introns
PROTEIN
WITH
CML Breakpoints
TYROSINE ALL Breakpoints
KINASE
ACTIVITY

t(9;22) translocation Structura genei bcr-abl

Chromosome 22 metaphase FISH (normal)
Chromosome 22 painting probe
Cromozome 9 metaphase FISH (LGC)
Chromosome 22 metaphase FISH (CML)
Chromosome 22 painting probe
 Metode moleculare pentru detectarea bcr-abl

Fluorescence in situe hybridization (FISH)

Interphase Metaphase
 Alte date de laborator : hiperuricemie (care
reflecta turnover-ul rapid cellular in maduva
hematopoietica), cresterea importanta a
vitaminei B-12 in ser.

 Studiile de imagistica : releva existenta

hepato-splenomegaliei, prezenta infarctelor
splenice sau eventual a adenopatiilor in
cazul acutizarii.
 Tratament
• Scop:
• (1) obtinerea remisiunii hematologice (examen clinic normal si
hemoleucograma normala)
• (2)obtinerea remisiunii citogenetice (cariotip normal cu absenta
cromozomului Ph1)
• (3) obtinerea remisiunii moleculare (transcript BCR/ABL m-RNA negativ).
• Medicatie utilizata pentru atingerea scopului : inhibitorii de tirozin-kinaza:
• -imatinib mesylate (Gleevec), cp.a 100 mg .Inhiba proliferarea si
induce apoptoza inhiband activitatea tirozin-kinazei in celulele pozitive
pentru BCR/ABL(deci positive pentru crPh1) ; se administreaza in doza
de 400 mg/zi ; in faza accelerate se poate creste (dubla) doza de
imatinib sau se pot administra alti inhibitori de tirozin-kinaza : dasatinib
(Sprycell), nilotinib (Tasigna);
• Alte posibilitati terapeutice (“clasice”) sunt inferioare imatinibului, fiindca NU
determina remisiune hematological, citogenetica si cu atat mai putin,
moleculara. Ca atare, NU PRELUNGESC DURATA DE SUPRAVIETUIRE .
Acestea sunt:
 Hydroxyurea (Hydrea), cp.a 500 mg. Este un inhibitor al sintezei
dezoxinucleotidelor. Doza maxima zilnica : 3 g/24 h, cu monitorizare stricta
hematologica; se poate ajunge la diminuarea organomegaliei si chiar la
anormalizarea hemoleucogramei, dar fara prelungirea duratei de supravietuire.
Nu se administreaza continuu, ci in scheme saptamanale (4/7, 5/7 )in raport de
efect si toleranta;
 Busulfan (Myleran): agent alkilant din categoria esterilor sulfonici. A iesit din
uz, datorita mielosupresiei severe si de durata pe care o determina, cu
posibilitatea instalarii fibrozei retroperitoneale si pulmonare.
 Leukafereza: se utilizeaza un separator de cellule pentru a determina
scaderea rapida a leucocitelor atunci cand numarul lor se situieaza peste
100.000/mmc si pentru ameliorarea sindromului de hipervascozitate . Este o
terapie paliativa, de urgenta, care necesita a fi completata cu chimioterapia
citostatica.
 Interferon alfa : tratament de electie pentru pacientii neeligibili pentru
transplant medulo-osos . se poate administra in doze de 3-5 mil.UI /zi ,s.c.,
dupa tratamentul cu Hydrea.
• Transplantul medulo-osos : trebuie avut in vedere la pacientii
tineri (<55 ani) cu donor compatibil.
o Se vor tipa HLA-A, HLA-B, HLA-DR toti membrii fratriei; daca nu exista
donor compatibil, se va face apel la registrul international (“banca” de
donori);
o Rata mortalitatii asociata cu transplantul medular este de 10-20% in cazul
unui donor histocompatibil si 30-40% pentru un donor necompatibil; rata de
vindecare pentru cei care supravietuiesc este de 50%;
o Transplantul de maduva hematopoietica se recomanda in interval de 1 an
de la diagnostic sau dupa 1 an de trial cu interferon, daca acesta nu a
determinat remisiune citogenetica completa sau semnificativa;
o Majoritatea bolnavilor cu boala minima reziduala dupa transplant necesita
in continuare terapie cu interferon (=dupa transplant) sau reinfuzie de
celule T de la donor.
 Transplantul de m.o. este recomandat NUMAI in cazul
pacientilor care NU AU OBTINUT remisiunea moleculara sau
sunt rezistenti la tratamentul cu inhibitorii de tirozin-kinaza
(Imatinib, Dasatinib, Nilotinib) !
• Tratament chirurgical :

• NU SE INDICA decat in cazurile de ruptura

splenica. Mortalitate perioperatorie mare !

• Iradiere splenica :
• -scade durata de supravietuire;
• -indicata numai in cazul splenomegaliilor
gigante, care nu cedeaza la tratament
medicamentos. NU SE FACE in cazul infarctului
splenic acut.