UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE ,,VICTOR

BABES,,TIMISOARA
MASTER APLICATII MODERNE ALE MEDICINEI DE
LABORATOR ÎN PERSONALIZAREA ACTULUI MEDICAL 

TERAPII GENICE INOVATIVE IN FIBROZA CHISTICA

(MUCOVISCIDOZA)

PROF. DR.:
EDWARD SECLAMAN

STUDENTA:
BOLOGA ANDREEA BOGDANA
 MUCOVISCIDOZA

Una din cele mai frecvente boli genetice.

Afectati sunt cu precadere: plamanii si pancreasul exocrin.
GENA ABCC7 DETERMINA SINTEZA UNEI FORME ANORMALE DE PROTEINA CFTR ( = CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE
REGULATOR), CARE ACTIONEAZA CA UN CANAL DE CLOR LA NIVELUL POLULUI APICAL AL CELULELOR EPITELIALE. PROTEINA CFTR A FOST
IDENTIFICATA IN CELULELE DIN :
-PLAMANI;
-GLANDE SUDORIPARE;
-PANCREAS;
-FICAT;
-TRACTUL GENITO-URINAR.
MUTATIILE PROTEINEI CFTR
LA NIVEL CELULAR :
-CLASA I: PROTEINA NU ESTE SINTETIZATA;
-CLASA II: CFTR ESTE INSUFICIENT PRELUCRATA LA NIVELUL APARATULUI GOLGI;
-CLASA III: PROTEINA NU ESTE FUNCTIONALA;
-CLASA IV: CFTR PREZINTA CONDUCTANTA ANORMALA;
-CLASA V: CFTR PREZINTA UN DEFECT PARTIAL DE SINTEZA;
-CLASA VI: CFTR ESTE DEGRADATA ACCELERAT.
TRATAMENTUL MUCOVISCIDOZEI:
MODULAREA PROTEINEI CFTR, RESPECTIV MEDICAMENTE
CARE AU CA TINTA DEFECTE SPECIFICE PRECUM
TRANSCRIPTIA, PROCESAREA SAU CHIAR ACTIVITATEA
CFTR. MEDICAMENTELE SUNT MOLECULE MICI
ADMINISTRATE ORAL SI SE CLASIFICA IN:
- PRODUSE, CARE PERMIT RIBOZOMULUI SA CITEASCA
PRIN CODONUL STOP PREMATUR DIN ARNM AL CFTR (DAR
NU SI CODONII STOP NORMALI)* ,
- CORECTORI, CARE PERMIT IMPACHETAREA CORECTA A
CFTR SI POTENTIATORI, CARE SPORESC ACTIVITATEA
CANALULUI DE CLOR DE LA SUPRAFATA CELULEI
[ASHLOCK ET AL. 2009; O'SULLIVAN AND FREEDMAN,
2009]*PRODUSE UTILIZATE SI IN BOALA DUCHENNE
CAUZATA DE MUTATII NONSENS.
IN MUTATIILE DIN CLASA II, CFTR FIIND IMPACHETATA
GRESIT ESTE DEGRADATA INAINTE SA AJUNGA LA
MEMBRANA APICALA A CELULEI. DACA O ASTFEL DE
PROTEINA INCORECT IMPACHETATA AJUNGE PANA LA
MEMBRANA CELULARA, EA POATE FUNCTIONA SUFICIENT
PENTRU A AVEA UN EFECT VIZIBIL CLINIC. CORECTORII
POT INTERVENI AJUTAND CFTR SA ATINGA MEMBRANA
APICALA A CELULEI. MUTATIILE DIN CLASA III
DETERMINA O DESCHIDERE REDUSA A CANALULUI CFTR
SI IMPLICIT UN FLUX SCAZUT DE IONI DE CLOR PRIN
LUMENUL CAILOR RESPIRATORII.ACESTE MUTATII,
PRECUM G551D, SUNT RELATIV RARE SI BOLNAVII SUNT
CANDIDATI PENTRU TERAPIA CU POTENTIATORI.
POTENTIATORII AMPLIFICA SAU REDAU FUNCTIA UNEI
PROTEINE CFTR CARE ESTE CORECT LOCALIZATA LA
NIVELUL MEMBRANEI CELULARE.
PHARMACEUTICALS  SE ADMINISTREAZA IN SUA DIN 2012
LA PACIENTII CU MUTATIA G551D (CATE 2 TABLETE/ZI CU
ALIMENTE BOGATE IN LIPIDE) OBSERVANDU-SE
IMBUNATATIREA FUNCTIEI RESPIRATORII SI LUAREA IN
GREUTATE. G551D ESTE ABREVIEREA STANDARD PENTRU
MUTATIA IN CARE AMINOACIDUL GLICINA (G) DIN POZITIA
551 ESTE INLOCUIT CU ACIDUL ASPARTIC (D).G551D
PRODUCE 4-5% DIN IMBOLNAVIRILE CU
MUCOVISCIDOZAMUTATIA G551D PERMITE PROTEINEI
CFTR SA AJUNGA LA SUPRAFATA CELULEI EPITELIALE ,
DAR NU PERMITE TRANSPORTUL CLORULUI PRIN
CANALUL IONIC.IVACAFTOR IMBUNATATESTE ACEST
TRANSPORT. ASTFEL DE MEDICAMENTE SUNT INCLUSE IN
POTENTIATORI AI CFTR, ACESTA DEVINE DOMENIUL UNEI
FARMACOTERAPII PERSONALIZATE.
IN CEEA CE PRIVEŞTE TERAPIA GENICĂ PENTRU TRATAMENTUL
FIBROZEI CHISTICE, S-A ÎNCERCAT CU SUCCES EDITAREA GENETICĂ
A ANUMITOR MUTAŢII ÎN GENA CFTR UTILIZÂNDU-SE SISTEMUL
CRISPR/CAS9, ATÂT LA NIVELUL CELULELOR DIN TRACTUL
RESPIRATOR, CÂT ŞI ÎN ANUMITE SITUSURI CRIPTICE DE MATISARE
DE LA NIVEL INTRONIC.
SPRE EXEMPLU, STUDII EFECTUATE PE LINII CELULARE ŞI MODELE
MURINE CU KNOCKOUT PENTRU F508DEL AU DEMONSTRAT CĂ
ELUFORSEN, UN OLIGONUCLEOTID ANTISENS MODIFICAT, ARE
CAPACITATEA DE A RESTAURA FUNCŢIONALITATEA CFTR.
UN STUDIU EFECTUAT PE UN NUMĂR REDUS DE PACIENŢI CU
FIBROZĂ CHISTICĂ CAUZATĂ DE MUTAŢII BIALELICE F508DEL A
ARĂTAT CĂ ACEST COMPUS A FOST BINE TOLERAT ŞI A
ÎMBUNĂTĂŢIT CALITATEA VIEŢII ACESTOR PACIENŢI.
CONCLUZII
DACĂ ÎN SECOLUL TRECUT, PROGNOSTICUL PENTRU PACIENŢII CU
FIBROZĂ CHISTICĂ ERA UNUL SUMBRU, LA ORA ACTUALĂ,
APROXIMATIV JUMĂTATE DINTRE ACEŞTIA POT BENEFICIA DE
TERAPIE PERSONALIZATĂ ÎN FUNCŢIE DE TIPUL ŞI POZIŢIA
MUTAŢIEI PE CARE O AU ÎN GENA CFTR. NUMEROASELE STUDII
AFLATE ÎN DERULARE VOR ADUCE NOI TERAPII ŞI VOR OFERI, ÎN
ACELAŞI TIMP, SPERANŢA CĂ DIAGNOSTICUL DE FIBROZĂ CHISTICĂ
NU VA MAI FI O SENTINŢĂ PENTRU ACEŞTI PACIENŢI.
BIBLIOGRAFIE
1. OMIM # 219700. CYSTIC FIBROSIS; CF. AVAILABLE AT:
HTTPS://WWW.OMIM. ORG/ENTRY/219700.
2. GENETICS HOME REFERENCE. CYSTIC FIBROSIS. AVAILABLE AT:
HTTPS://GHR. NLM.NIH.GOV/CONDITION/CYSTIC-
FIBROSIS#STATISTICS.
3. HTTPS://RJP.COM.RO/ARTICLES/2021.1/RJP_2021_1_RO_ART-04.PDF