AMILOIDOZA PRIMARA

AMILOIDOZA: Definitie
 Amiloidul este un termen generic pentru orice
grup de substanţe proteice (diferite chimic) care
au capacitatea de a agrega ca fibrile liniare cu
structură secundară de tip beta –sheet .

 Depozitele de amiloid pot fi găsite în diferite

organe si ţesuturi în cantitaţi variate, determinând
o largă diversitate de boli, cunoscute sub
numele de amiloidoze.
 AMILOIDOZA: Definitie
 Histologic aceste agregate proteice se colorează specific
cu roşu de Congo si prezintă birefringenţa verde sub
lumină polarizată.
 În condiţii fiziologice aceste proteine agregă insolubil în
structuri tip beta sheet.
 Ultrastructural amiloidul este constituit din fibrile liniare
non-ramificate cu diametru 8-10 nm si lungime indefinită.
 Asociere cu proteoglicani si componentul seric P al
amiloidului (SAP).
 Depozitare în spaţiul extracelular.
 AMILOIDOZA: PATOGENEZA
 Precursorul proteic al amiloidului =>
defineste tipul de amiloid

 Componentul seric P al amiloidului

 Glicozaminoglicani

 Apolipoprotein E

=> interactiunea cu matricea extracelulara

Modelul propus pentru structura tip beta sheet
antiparalela a fibrilelor de amiloid
AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 
 AMILOIDOZA SISTEMICĂ :

PRIMARĂ (AL AMILOIDOZĂ ): lantul usor de Ig

REACTIVĂ (SECUNDARĂ): amiloidul seric A
EREDITARĂ( FAMILIALĂ ): Transthyretin
Apolipoproteina A1
Gelsolin
Fibrinogen
Lizozim
Cistatin C
BETA 2 MICROGLOBULINA: Beta 2 microglobulina
AMILOIDOZA SENILA: Transthyretina wild type
 
 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :
AMILOIDOZA: CLASIFICARE
 AMILOIDOZA LOCALIZATĂ :
EREDITARĂ: Asociata carcinomului medular tiroidian
Amiloidoza cutanata familiala
Amiloidoza atriala izolata
Boala Alzheimer familiala
Dementa britanica familiala
Dementa daneza familiala
Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez)
Sindromul Muckles- Welles
NON-EREDITARĂ:
- Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ
- Forme localizate de Amiloidoza Primara
(AL- Amiloidoza)
AMILOIDOZA PRIMARA:
 Precursorul proteic = lanturile usoare de
imunoglobuline ( AL amiloidoza)

 Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a

lanturilor usoare

 Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1)

 Productia de lanturi usoare = plasmocitele din

MO, splina, …
AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 INCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an

 VARSTA MEDIANA: 62 ani

 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 AFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva (afectare
glomerulara ) => leziune tubulara => retentie azotata
 AFECTAREA CARDIACA:
- aritmii
- cardiomiopatie restrictiva
- EKG – microvoltaj
- ECO – ingrosarea septului iv, structura miocardica
modificata (granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie
diastolica, disfunctie ventriculara sistolica
 AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie,
malabsortie, hepatosplenomegalie
-
Periorbital Bleeding,
Macroglossia
Skin bleedings
 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
 AFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie,
afectarea SNV autonom,

 MANIFESTARI HEMORAGICE

 SINDROMUL DE TUNEL CARPIAN

 Analiza datelor clinice:
Fig. 1 REPARTITIA GLOBALA PE SEXE A PACIENTILOR
Lot studiu:
100%
104 pac.
90%
5
80%
55
A.S.=86 pac.
70% 50
(87,2%)
60%
A.L.=18 pac.
50% (17,3)
40%
13
30%
36 49
20%

10%

0%
A.S A.L TOTAL
femei barbati
Analiza datelor clinice:

70

60

50

40 Varsta Mediana
61 58 A.S
30 A.L
20

10

0
 AMILOIDOZA SISTEMICA: Frecvenţa principalelor
sindroame clinice la diagnostic si in evoluţie.
 Sindromul clinic La diagnostic In evoluţie ,

nr pacienţi, (%) nr.pacienţi, (%)

Sdr. Nefrotic 49 (56,9%) 2 (2,3%)
Insuficientă Renală 4 (4,6%) 20 (232,2%)
Insuficientă Cardiacă 13 (15,1%) 12 (13,9%)
Insuficientă Hepatică /
Colestază intrahepatică 8 (9,3%) 10 (11,6%)
Neuropatie Periferică 8 (9,3%) 2 ( 2,3%)
hipotensiune ortostatică /
alte manifestări de
afectare SN autonom 7 (8,1%) 2 (2,3%)
Sdr. de Tunel
Carpian 7(8,1%) 0
Sdr. de Malabsorţie 3 (3,4%) 5 (5,8%)
Sdr. Tumoral 10 (12%) 2 (2,3%)
Sdr.Hemoragipar 6 (6,9%) 3 (3,4%)
Macroglosie 3 (3,4%) 0
Analiza datelor clinice:

Fig. 9. PROPORTIA CAZURILOR DE AMILOIDOZA SISTEMICA DUPA DETERMINAREA

PRINCIPALA

fara determinare
viscerala nervi
2% 6% ficat
9%
rinichi
inima
41%
9%

tumori extraviscerale
12%

rinichi 2
21%
Analiza datelor clinice:Amiloidoza
localizata
Fig. 10 STRUCTURA LOTULUI DE PACIENTI CU A.L IN FUNCTIE DE
DETERMINARI

n=18

endometru
buza
plaman 6%
6%
21% tum.vertebrala
6%

piele
11%

vez.urinara
17%
laringe
16%
pleoapa
17%
AMILOIDOZA PRIMARA: DIAGNOSTIC

 Biopsia tisulara: H&E, CR, IH

 Examenul medular
 Studiul proteinelor serice si urinare
 Examenul aspiratului din grasimea
abdominala
 Determinarea structurii primare a
fibrilelor de amiloid
 AMILOIDOZA PRIMARA: Diagnostic histologic
si imunohistochimic.

    - biopsie renală – 43 cazuri (50%)

- biopsie cardiacă- 7 cazuri (8,1%)
- biopsie hepatică –8 cazuri (9,3%)
- biopsie gastro-intestinală- 2 cazuri (2,3%)
- biopsie rectală - 3 cazuri (3,4%)
- biopsie din tumora osoasă - 5 cazuri (5,8%)
- biopsie din tumori de parţi moi - 10 cazuri (11,6%) piele, glande
submandibulare, ganglioni, laringe, pleoapă)
- aspiraţia din grăsimea abdominala - 2 cazuri (2,3%)
- biopsie nerv si / sau muşchi - 3 cazuri (3,4%)
 AMILOIDOZA CARDIACA

Congo red staining,x100 H&E staining,x100

Immunohistochemical staining against Immunohistochemical staining

KAPPA1,x100 negative control,x100
ANALIZA DATELOR DE STRUCTURA A
PROTEINELOR: Secţiune tumora cutanata.
IH cu anticorpi anti K1 (40x).
Analiza datelor clinice: plasmocitoza
medulara.
n=66 cazuri

4
3

15 29

15

<5% 5%-9% 10%-19% 20%-29% >30%

Analiza datelor clinice:Ex. cu
imunoperoxidaze – anti KAPPA .
Analiza datelor clinice:Ex. cu
imunoperoxidaze anti LAMBDA.
IH cu anticorpi anti K1 pe preparat de citospin
medular (40x)
Analiza datelor clinice: distributia in
functie de tipul de proteina Bence- Jones
urinara.
Fig.5 STRUCTURA PROTEINELOR BENCE JONES

n=77 cazuri

absent
10%

K
23%

L
67%
 Analiza datelor clinice: distributia in
functie de tipul componentului
monoclonal seric
Fig. 6 STRUCTURA LOTULUI DE BOLNAVI CU A.S. DUPA
TIPUL COMPLEMENTULUI M SERIC

n=83
Ig M
4% Ig A
13%
Ig G
37% L+K
13%

nonsecretorii
33%
Analiza datelor clinice: Ex. aspiratului
din grasimea abdominala.

A fost efectuat la 46 de pacienţi cu

amiloidoză sistemică:
- Pozitiv la 44 pacienţi (95,6%)
- Negativ la 2 pacienţi (4,4%).
Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina
polarizata a preparatelor colorate cu roşu
de Congo 
Analiza datelor clinice: Determinarea
tipului / subtipului de lant usor din
fibrilele de amiloid.
 Imunohistochimie cu Ac anti lant
usor(λ si κ) si respectiv Ac anti κ1,
κ2, κ3, κ4, si λ1, λ2,λ3, λ6, λ8.
 ELISA
 Analiza structurii primare prin
secventializare automata /
spectrometrie de masa.
Analiza datelor clinice:
Amiloidoza sistemica - distributia in
functie de tipul de amilod
Fig. 7 TIPUL DE AMILOID DETERMINAT LA PACIENTII CU A.S.

L6
20% n=86
L8
L4 3%
3%
K
L3c 7%
5%
L3b
5%
Alte K1
27% 13%
L3a
7% K1b
L3 2%
1%
K4
L2 5%

λ / Κ= 2,7
9% L
L1b L1 9%
6% 5%
Analiza datelor clinice:
Amiloidoza sistemica - distributia in functie
de tipul de lant usor
Lanţ uşor Determinarea viscerala importanta
(tip/ subtip) Nr pac. ( %)
Rinichi Rinichi 2 Inima Ficat Nervi

K (subtip 1(2,8) 2(11,1)   1(12,5)  

neprecizat)
K1 1(2,8) 4(22,2) 1(12,5) 3(37,5) 1(20)

K4 1(2,8) 2(11,1)   1(12,5)  

(subtip 5(14,2) 2(11,1)      

neprecizat
1 3(8,57)   3(37,5) 1(12,5)  

2 6(17,1) 1(5,5)   1(12,5)  

3 5(14,2) 5(27,7) 2(11,1)    

4 2(5,7)     1(12,5)  

6 10(28,5) 2(11,1) 1(12,5)   3(60)

8 1(2,8)   1(12,5)   1(20)

Analiza datelor clinice:
Amiloidoza localizata - distributia in
functie de tipul de lant usor
Fig.8 TIPUL DE AMILOID DETERMINAT LA PACIENTII CU A.L.

n=16
L6
6%
L3
6%

K1
44%
L2 Alte
13% 63%

K3
13%
L1
6% K4
6%
L
6% λ / Κ= 0,54
 AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE
TERAPEUTICA
 Reducerea/ anihilarea productiei
precursorilor proteici:
- ChT in doze standard
- ChT in doze mari cu suport de CS
- Terapie experimentala
 Terapia de inhibare a amiloidogenezei si
stimulare a resorbtiei depozitelor de
amiloid:
 Terapia suportiva:
Analiza datelor clinice:
Amiloidoza sistemica - tratament

TRATAMENT Nr. Pac

VAD 2
Dexametazona (HD) 8
Melfalan+PDN 80
4-Iodo - dezoxyrubicin 1
CFA + PDN 15
Thalidomida 5
Autogrefa 1
Analiza datelor clinice:
Amiloidoza sistemica - tratament
TRATAMENT
VAD
Dexametazona (HD)
Melfalan+PDN
4-Iodo - dezoxyrubicin
Bor + CFA + Dexa /
+ Daratumumab sc
Thalidomida + Dexa
Autogrefa
Analiza datelor clinice:
Amiloidoza localizata - tratament

TRATAMENT Nr. Pac.

REZECTIE 16
CHIRURGICALA

RADIOTERAPIE 1
 AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE
TERAPEUTICA
 Terapia de inhibare a amiloidogenezei si
stimulare a resorbtiei depozitelor de
amiloid:
- 4-iodo-4-deoxydoxorubicin (iodorubicin)
- Ac. Monoclonali
 Terapia suportiva:
 Analiza datelor clinice:
Amiloidoza sistemica
Fig.11 SUPRAVIETUIREA – supravietuirea
PACIENTILOR CU A. S. IN
FUNCTIE DE DETERMINAREA PREDOMINANTA
in functie de determinarea predominanta
1

0.9
p=0,00001
0.8

0.7
supravietuire

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0 luni
0 12 24 35 47 59 71 83 95 107 119 131 143 155 167 179 191 203 215 227 239

rinichi rinichi asociat ficat

inima nervi tum extravisc
fara determ viscerale
 Analiza datelor clinice:
Amiloidoza sistemica – supravietuirea
Fig.12 SUPRAVIETUIREA PENTRU PACIENTII CU A.S SI
in functie de determinarea predominanta
DETERMINARI RENALE SIMPLE FATA DE CEI CARE AU
DETERMINARI RENALE SI DE ALTA LOCALIZARE

0.9
p<0,000001
0.8

0.7

0.6
rinichi (n=35)
0.5

0.4

0.3
rinichi 2 (n=18)
0.2

0.1

0
0 12 24 35 47 59 71 83 95 107 119 131 143 155 167 179 191 203 215 227 239
Analiza datelor clinice: supravietuirea
in amiloidoza sistemica versus
Fig. 13 SUPRAVIETUIREA PACIENTILOR CU A.S. FATA DE A
amiloidoza
CAZURILORlocalizata
CU A.L.

1
0.9
0.8
A.L
0.7
p=0,00252

0.6
0.5
0.4
0.3
A.S
0.2
0.1
0

luni
Analiza datelor clinice:rezultatele
ex.necropsic la 30 pac. cu amiloidoza
sistemica
 Depozitele perivasculare de amiloid au fost gasite in
toate tesuturile (exceptie creierul)

 Disfunctia viscerala majora se coreleaza strict cu

infiltrarea interstitiala a organului respectiv
(exceptie rinichiul)