Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
HEMOSTAZA Curs 2013 Final
HEMOSTAZA Curs 2013 Final
HEMOSTAZA
FIBRINOLIZA
O tulburare fiziopatologic aprut la nivelul uneia dintre componentele echilibrului fluido-coagulant induce stri de hipo/hipercoagulabilitate, cu posibilitatea apariiei manifestrilor clinice de hemoragie / tromboz.
Hemostaza fiziologic
Hemostaza fiziologic reprezint un mecanism de aprare local, declanat de apariia unei leziuni vasculare, cu rol n oprirea sngerrii la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrinoplachetar insolubil (trombus). Fibrinoliza fiziologic
Fibrinoliza fiziologic reprezint procesul de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare.
Hemostaza fiziologic
- Timp vasculo-plachetar (hemostaz primar) - Timp plasmatic / coagulare (hemostaz secundar) Hemostaza primar Hemostaza primar realizeaz condiiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin i de caracteristicile vasului) necesare formrii unui dop plachetar care oprete temporar sngerarea. 1. modificrile hemodinamice i reologice locale 2. aderarea plachetar la colagen subendotelial expus 3. agregarea trombocitelor aderate 4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate
Hemostaza primar
Modificrile hemodinamice locale
- Vasoconstricia activ a vasului lezat este declanat de factorul mecanic (inductorul leziunii), este iniiat prin reflex local de axon i este meninut n timp sub efectul mediatorilor eliberai din trombocitele activate (serotonin, tromboxan A2, adrenalin etc.). - Vasodilataia colateralelor, efect al eliberrii locale de histamin, prostaciclin etc. Aceste modificri au loc doar n condiiile n care, anterior momentului apariiei leziunii parietale, vasele interesate sunt normale din punct de vedere structural i funcional.
Aderarea plachetar
n paralel cu aderarea plachetar, este declanat i coagularea pe calea extrinsec (CE). Trombina rezultat: - activeaz factorii plasmatici XI, VIII, V; - are rol n activarea metabolic plachetar, prin stimularea receptorilor membranari de tip PAR (receptori activai de proteaze), respectiv PAR-1 i PAR-4.
proteinkinaza C (PKC). PLC activeaz cascada fosfatidilinozitolilor, cu formare de inozitol-trifosfat (IP3) i diacil-glicerol (DAG). - IP3 determin mobilizare de Ca din granule dense intracitoplasmatice. - DAG activeaz PKC care:
- fosforileaz MLC i stimuleaz filamente de actin; - activeaz (prin fosforilare) receptorii (GPIIb-IIIa) implicai n agregare (segmentul intracito-plasmatic al acestui tip de receptori se afl n contact cu PKC).
ahdc.vet.cornell.edu
14
ahdc.vet.cornell.edu
provine
din
activarea
GP IIb, fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de ctre PKCsrc (sarcoma cells), sufer modificri conformaionale care se transmit GPIIIa. GP IIIa de la nivelul unui pseudopod devine apt s fixeze un capt al unei molecule de fibrinogen circulant. Astfel, se formeaz puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.
www.integrilin.com pharmacologycorner.com
pe calea extrinsec, activat de tromboplastina tisular (FIII este eliberat din celule endoteliale lezate); pe calea intrinsec, declanat prin activarea factorului plasmatic XI, la contactul cu GPIX (receptorul plachetar).
Hemostaza primar
Efectele trombinei
Trombina se fixeaz pe receptorul trombocitar specific
(GPV) i exercit urmtoarele efecte: - transform fibrinogenul n fibrin, cu apariia de puni insolubile (mai rezistente) ntre trombocitele agregate; - crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na efect osmotic hiperhidratare celular prin care se desfiineaz spaiile dintre pseudopode dopul plachetar devine mai hemostatic.
RETEAUA DE FIBRINA
Hemostaza primar
n cursul derulrii fenomenelor hemostazei primare, aderarea plachetar stimuleaz agregarea, iar agregarea plachetar induce inhibarea aderrii. Formarea dopului plachetar alb, ca rezultat al hemostazei primare, parcurge 3 etape : - etapa de declanare (activarea cascadei inozitolfosfailor i activarea MLCK); - etapa de desfurare (formarea TxA2, cu efecte care persist si dup epuizarea mecanismelor hemostazei primare); - etapa final (activarea PKCsrc, cu sistarea procesului de aderare plachetar).
(vasculopatii)
Afeciuni congenitale sau dobndite care determin scderea
Din punct de vedere clinic, n funcie de severitatea afectrii hemostazei primare, pacientul poate prezenta tendin la hemoragii abundente sau prelungite dup traumatisme, precum i hemoragii spontane: - cutanate (peteii, purpur, echimoze); - mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, metroragie (mucoas urogenital), hematemez, melen (mucoas gastrointestinal).
Vasculopatii
Vasculopatii dobndite - Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein) - Purpura senil - Purpura hormonal etc. Vasculopatii ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler) etc.
PURPURA ANAFILACTIC
Apare mai frecvent la copii sau tineri, n contextul unor infecii cu
PURPURA ANAFILACTIC
Desuruhexe.exblog.jp
PURPURA ANAFILACTIC
endoteliale de la nivelul peretelui capilar n care exist condiii hemodinamice particulare: vase cu bifurcaii sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare (renal) etc.
PURPURA ANAFILACTIC
- degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamin (rol n apariia edemului prin: - creterea permeabilitii vasculare; - vasodilataie).
PURPURA ANAFILACTIC
sistemanervoso.com
PURPURA ANAFILACTIC
- stimularea chemotactismului, cu atragerea n focar i activarea celulelor proinflamatorii.
Celule proinflamatorii activate elibereaz enzime proteolitice i
radicali liberi de oxigen, cu efect distructiv: - asupra endoteliilor, cu apariia leziunilor hemoragice (purpur); - asupra celulelor parenchimatoase (pot aprea necroze care explic insuficienele de organ).
PURPURA ANAFILACTIC
n caz de evoluie sever, o inflamaie important la nivel
endoteliale ntinse.
realizeaz obstrucii, pn la apariia de micronecroze ce pot explica instalarea insuficienei de organ.
Microtrombii
PURPURA SENIL
Purpura senil
Procesele degenerative cu caracter generalizat afecteaz i structura colagenic a peretelui vascular, cu posibilitatea apariiei sindromului purpuric.
endoteliu i prezint mici ectazii (dilataii) care se rup uor, la cele mai mici eforturi (tuse).
Hemostaza primar este afectat prin:
- defect de aderare trombocitar, explicat prin lipsa colagenului vascular; - lipsa vasoconstriciei reflexe, explicat prin lipsa fibrelor musculare netede.
- hipermobilitate articular, prin hiperlaxitate ligamentar; - hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari; - manifestri hemoragice de grave datorate anomaliilor structurale ale vaselor (ale vaselor de calibru mare).
www.geneticpeople.com
Clinic:
- anevrisme aortice (hemoragii de gravitate extrem); - rupturi intestinale, cu hemoragii intestinale peritonite. i
fibrele de colagen.
Din punct de vedere clinic, tipul 6 este caracterizat prin
hemoragii musculare.
TROMBOPATII
Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcional.
- deficite ale receptorilor (GPIb-IX, GPIIb-IIIa); - deficite ale cilor de activare metabolic implicate n reacia de eliberare plachetar (PLA2, ciclooxigenaz, tromboxan-sintetaz); - deficite ale granulaiilor plachetare - sindromul plcuelor cenuii, cu absena granulelor (conin FvW, GPIIb-IIIa) i a granulelor (conin Ca, ADP) Numrul de trombocite din sngele periferic este variabil (normal, sczut sau crescut).
TROMBOPATII
Trombopatii ereditare
- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul BernardSoulier) - Trombastenia Glanzman
Trombopatii dobndite
-Trombopatiile din insuficiena renal cronic - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase
- forma homozigot - hemoragii severe; - forma heterozigot - hemoragii moderate sau lipsa manifestrilor clinice.
plachetar.
Deficitul de GP-IX determin tulburarea procesului de
coagulare.
Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific pentru
Deficitul de trombostenin (actomiozin plachetar sau factorul plachetar 7) determin defectul de agregare plachetar explicat prin: - deficitul reaciei de eliberare a mediatorilor trombocitari; - deficitul fenomenului de emitere a pseudopodelor.
TROMBOPATII DOBNDITE
INSUFICIENTA RENALA CRONICA
Insuficiena renal cronic (IRC) se caracterizeaz prin prezena n circulaia sanguin a unor cantiti anormal crescute de produi de metabolism, datorit reducerii filtratului glomerular. Acumularea de acid guanidino-succinic i uree care, n condiii normale, sunt eliminai prin urin afecteaz funcia trombocitar (ex: fenomenul de agregare).
TROMBOPATII DOBNDITE
TROMBOCITEMIILE
sindroamele mieloproliferative (afeciuni caracterizate prin proliferarea malign a seriei megakariocitare, izolat sau asociat cu proliferarea seriei granulocitar sau eritroblastic).
Numarul de trombocite din sngele periferic poate ajunge la
peste 1 milion/mm3.
Trombocite anormale din punct de vedere funcional explic
manifestrile hemoragice.
TROMBOPATII DOBNDITE
BOLI AUTOIMUNE
Afeciuni cu patogenie autoimun: - lupus eritematos sistemic (LES) - dermatomiozit - sclerodermie etc. Apar n circulaie diverse tipuri de autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari i pot afecta funcia acestora (trombopatie).
TROMBOPATII DOBNDITE
TROMBOPATII MEDICAMENTOASE
www. pharmacologycorner.com
TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n
sngele periferic, sub limita inferioar a normalului N: 150 000 450 000/mm3
Manifestrile hemoragice apar n condiiile trombocitopeniilor
hemostazei primare, n raport cu durata vasoconstriciei (un numr redus de trombocite ader insuficient i formeaz un dop incomplet hemostatic).
MECANISME FIZIOPATOLOGICE
TROMBOCITOPENIE
TROMBOCITOPENII
MECANISME FIZIOPATOLOGICE
2. Trombocitopenii de cauze periferice - producia de megatrombocite este normal/intensificat; - durata de via a trombocitelor circulante este, de regul, sczut) Mecanisme fiziopatologice: - distrugerea de trombocite prin mecanisme imunologice (purpura trombocitopenic idiopatic (PTI) - sechestrrii intrasplenice (HTP, splenomegalie limfoproliferativ, mieloproliferativ etc.) - consumul crescut de trombocite n sngele periferic, n coagularea intravascular diseminat (CID)
(exprimarea) pe membrana celulelor stem pluripotente (CSP) a unor structuri antigenice care declaneaz rspunsuri imune autoreactive (sintez de auto-anticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.
# Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN a. deficitul de vitamina B12 i/sau acid folic (cofactori cu rol n sinteza de ADN) Deficitul asociat de vitamina B12 i acid folic determin scderea sintezei de ADN, cu afectare celular generalizat: - anemie megaloblastic, leucopenie, trombocitopenie (scade sinteza de ADN la nivelul esutului medular hematoformator); - atrofie a epiteliilor (ex: digestiv, cu gastrit atrofic); - demielinizri, cu semne neurologice.
b. tratamentul cu citostatice
- Administrate n doze mari, timp ndelungat, citostaticele determin scderea sintezei de ADN.
- Citostaticele acioneaz ca nucleotizi fali (analogi) i afecteaz capacitatea de proliferare a CSP. - Analogii fac parte din structura unor secvene de ADN i nu sunt recunoscui de ADN-polimeraz.
- invadarea mduvei cu celule neoplazice n leucemii acute sau cronice, limfoame, metastaze - invadarea mduvei (i a splinei) cu monocite / macrofage n boala Gaucher (tezaurismoze) - invadarea mduvei n tuberculoz (forma miliar)
- auto Ac - antitrombocitari circulani care determin distrugerea prematur a trombocitelor - auto Ac se leag la nivelul glicoproteinelor membranare (GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V).
1. Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani), raport fete/baieti: 1/1, ca un puseu de trombocitopenie sever (sub 20.000/mm3), n perioada de convalescen a unei viroze (rubeol, rujeol, varicel, parotidit epidemic, mononucleoz infecioas, grip etc.), cu remisiune spontan n 2 luni.
Mecanism patogen Exist asemnare (mimetism molecular) ntre Ag virale si componente ale membranei trombocitare, cu generare de autoanticorpi care opsonizeaz Tb.
Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin:
Clinic i paraclinic: - durata de via a trombocitelor mult sczut (ore) - trombocitopenie sever - nivel plasmatic crescut de IgG - anemie (efect al sngerrilor), limfocitoz, eosinofilie - purpur, peteii, sngerri mucoase - hemoragie intracranian (complicaie sever, risc vital) - splenomegalie (rar) - timpul de sngerare prelungit; - medulograma: numr normal/crescut de megakariocite (majoritatea imature)
2. Forma cronic (boala Werlhof) apare la adult (20-50 ani), raport femei/brbai: 3/1.
Inciden 30% la pacienii cu SIDA Debut gradat cu manifestri clinice mai putin severe dar
Mecanismul patogen este incomplet elucidat: - modificri ale receptorilor trombocitari (structuri non-self) - Ac antitrombocitari (IgG) se leag la nivelul GPIIb-IIIa i GPIbIX. - Tb opsonizate sunt distruse prin mecanisme citolitice - Tb nedistruse sunt hipofuncionale (receptori blocai de Ac) - n contextul bolilor autoimune, purpura poate fi explicat prin scderea toleranei imune (nu exist modificri prealabile ale receptorilor trombocitari).
Paraclinic
- trombocitopenie marcat (uneori < 30 000/mm3) - timpul de sngerare prelungit - durata de via a trombocitelor redus - megatrombocite pe frotiul de snge periferic (semn indirect pentru creterea produciei medulare de megakariocite, secundar distrugerii premature a trombocitelor n sngele periferic) - medulograma: procent crescut de megakariocite; uneori, procent sczut de megakariocite (reactivitate de tip ncruciat a Ac antitrombocitari cu megakariocitele, efect ce explic trombocitopoieza ineficient; - anemie feripriv (prin sngerarea cronic) sau anemie hemolitic autoimun (sindromul Evans)
Ciroza hepatic decompensat, cu HTP i modificri la nivelul splinei: - presiunii hidrostatice n venele intrasplenice, cu scderea efluxului de trombocite din splin i staz sanguin hipoxie intrasplenic tulburri funcionale splenice;
- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei roii scade rata de transformare a megatrombocitelor n trombocite.
Splenomegalia i hipersplenismul au ca efect i sechestrarea
Infiltrarea splinei sechestrare crescut a Tb - Neoplazii ale esutului limfoid (limfoame) - Boli infecioase (malarie, TBC) hiperplazia reactiv a esutului limfoid - Tezaurismoze (boala Gaucher)
In trombocitopenii prin creterea sechestrrii intrasplenice,
HEMOSTAZA SECUNDAR
In vitro, procesul de coagulare se desfoar simultan cu
hemostaza primar, la suprafaa trombocitelor agregate i presupune coagularea, sinereza i retracia cheagului. Exist 2 cai de activare a mecanismului coagulrii: extrinsec si intrinsec.
In vivo, cile coagulrii nu funcioneaz simultan. Se constat c
un defect al unei ci nu este compensat prin funcionarea normal a celeilalte (exemplu: hemofilia A), deci, cele dou ci nu au ca rezultat comun formarea fibrinei (activarea CI se finalizeaz cu formarea fibrinei; activarea CE duce la activarea FXI, FIX, FVIII etc.).
Coagularea se desfasoar pe principiul cascadei. Rezultatul final al
Factorii coagularii
Factorul coagularii Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VII Factor VIII Sinonim Fibrinogen Protrombina Factor tisular, tromboplastina tisulara Calciu Proaccelerina, Ac-globulina Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina Factor antihemofilic A
Factor IX
Factor X Factor XI Factor XII
Factor XIII
Prekalikreina Kininogen cu greutate moleculara mare
Factori de coagulare
GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE
Factori vitamina K-dependenti
FACTORII DE COAGULARE
II VII IX X V VIII XI XII Prekalicreina Kininogen Fibrinogen XIII
Fibrino-formatori
Reaciile coagulrii
Activarea sistemului de contact cale intrinseca calea extrinseca calea factorului tisular
Colagen subendotelial
Membrana celualra
Cascada coagulrii
Calea extrinseca
eliberare de factor tisular
XII XI
VIIa
IX
VIII
Ca2+
Factor IIa
(trombina)
- antiplasmina
Plasmina
(faza fluida)
Fibrinogen
Fibrina
(solubila)
Fibrina
Fibrinopeptide A si B
COAGULAREA
FIBRINOLIZA
Functiile trombinei
1. Trombina cliveaz lanurile alfa si beta din structura fibrinogenului; lantul gamma restant polimerizeaz si formeaz fibrina solubil. 2. Trombina activeaz FI, FV, FXIII. 3. Trombina stimuleaz agregarea i secreia plachetar.
Proteina C activata
coagulrii, cu excepia FVII. Viteza de formare a complexelor este crescut sub efectul heparinei i al moleculelor cu aciune heparin-like de pe suprafaa celulelor endoteliale. Proteina C este transformat n enzim activ de ctre trombin, dup fixarea trombinei la nivelul trombomodulinei (protein endotelial). Proteina C activat inactiveaz consecutiv (proteoliz limitat) cofactorii plasmatici V i VIII. Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de proteina S. Scderea nivelului de antitrombin, protein C i protein S, sau existena unor structuri disfuncionale ale acestora, determin apariia strilor de hipercoagulabilitate (stri pretrombotice).
Fibrinoliza fiziologic
Definitie: proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.
Fibrinoliza patologic
nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si Fibrinoliza patologic se caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie.
Plasmina: 1. degradeaz polimerul de fibrin n fragmente cu GM mic (PDF) care sunt ndeprtate din circulaie prin sistemul monocito-macrofagic; 2. inactiveaz FI, FII, FV, FVIII, FIX.
Calea extrinseca
eliberare de factor tisular
XII XI
VIIa
IX
VIII
Ca2+
Factor IIa
(trombina)
- antiplasmina
Plasmina
(faza fluida)
Fibrinogen
Fibrina
(solubila)
Fibrina
Fibrinopeptide A si B
COAGULAREA
FIBRINOLIZA
Fibrinoliza
COAGULOPATIILE
Coagulopatii
Manifestri hemoragice care apar spontan, sau n urma lezrii
peretelui vascular, sunt mai abundente i dureaz mai mult dect n condiii normale.
Coagulopatiile se caracterizeaz prin apariia sngerrilor n doi
timpi: - prima sngerare, spontan sau post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza primar funcioneaz normal); - a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin.
CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR
1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii - anomalii gonozomiale, ale cz. X (hemofilia A, B) - anomalii autosomale
2. coagulopatii prin defecte dobndite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulrii - hipovitaminoza K - insuficiena hepatic - coagularea intravascular diseminat (CID)
COAGULOPATII
codul unei gene care aparine cz X. Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite dup codul unei gene care aparine cz 12.
Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit
existenei unui mecanism de control genetic unidirecionat: FvW (monomerii) inhib supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci, FvW stimuleaz, indirect, sinteza FVIII. Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze: 1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A); 2. anomaliile cz 12 care determin scderea sintezei FvW i, secundar, a FVIII (boala von Willebrand).
HEMOFILIA A
Hemofilia A este o boala genetic rar. Exist un deficit genetic de sintez a FVIII, prin anomalii ale
cz. X (inversie intragenic, deleie, mutaii etc.), sinteza FvW fiind normal; este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza secundar).
Manifestrile clinice de tip hemoragic apar doar la valori
plasmatice ale FVIII sub 20% din valoarea normal. Exist o toleran relativ mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor care nu particip direct la reaciile enzimatice pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).
HEMOFILIA A
Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX,
deci la o activare redus a FIX, suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti
insuficiente de protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i de fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).
HEMOFILIA A
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se
manifest la brbai. La femei, gena de pe cz X este de obicei normal, astfel nct, boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar). Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normal, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de la natere (din cordonul ombilical). Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c% plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normal. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.
HEMOFILIA
- manifestri clinice Hemartrozele repetate (gonartroz) ankiloza (artropatia
hemofilic)
Hematoamele subcutanate
Hemoragiile intramusculare
Hemoragiile orofaringiene Hemoragiile la nivelul SNC
Deficitul factorului plasmatic XII Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice Deficitul de FXII poate predispune la apariia de tromboze (FXII activeaz plasminogenul, astfel nct, deficitul FXII poate duce la inhibarea fibrinolizei)
PARAHEMOFILII
care determin afectarea cantitativ sau calitativ a FvW, nsoit, sau nu, de afectarea sintezei FVIII.
FvW se sintetizeaz n celule endoteliale i megakariocitare
sub form de monomeri care se asambleaz i formeaz multimeri (forma activ a FvW, rol n aderarea plachetar).
La pacienii cu forme uoare de boal von Willebrand,
hemoragiile apar dup intervenii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane). La pacienii cu forme grave, pot aprea hemoragii spontane.
Agregare intravascular a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie
Manifestarile hemoragice se datoreaz afectrii hemostazei primare. Hemostaza secundar nu prezint modificri.
AFIBRINOGENEMIA
Boal genetic transmis autosomal recesiv Lipsa
fibrinogenului plasmatic determin hemoragii explicate prin: afectarea hemostazei I (plachetele ader dar nu agreg); afectarea hemostazei II (nu se formeaz reeaua de fibrin).
secionarea cordonului ombilical), hemoragii tegumentare i mucoase, precum i hemartroze. !!!! De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.
ereditar foarte rar. FXIII stabilizeaz dopul de fibrin (rol n formarea legturilor ntre lanurile gamma adiacente). Clinic: hemoragii nc din perioada neonatal, precum i alte tulburri: - vindecare ntrziat a plgilor; - infertilitate la brbai; - avorturi spontane etc. Aceste manifestri sugereaz c FXIII este implicat i n alte procese: - vindecarea plgilor; - spermatogeneza; - implantarea placentei etc. Exist medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina i care, astfel, pot mima un deficit de factor XIII, prin blocarea activitii enzimatice a acestuia.
Hipovitaminoza K
- VITAMINA K-
Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore. Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la nivelul tegumentului (echimoze) i hemoragii la nivelul plgilor.
Hipovitaminoza K
CIRCUITUL VITAMINEI K
Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire (dependent de integritatea morfologic i funcional a intestinului), n prezena srurilor biliare, precum i n prezena lipazelor pancreatice.
Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port.
Hipovitaminoza K
UTILIZAREA VITAMINEI K # La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vit. K este transformat (la nivelul microsomilor hepatocitari) Forma naftochinonic (forma inactiva) epoxidul de vitamina K (forma activ),
Hipovitaminoza K
ROLUL VITAMINEI K Vitamina K este cofactor n carboxilarea enzimatic a FII, VII, IX, X (factori care necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a avea activitate biologic). Factorii vitamina K dependeni conin spre captul NH2-terminal secvena poliglutamat, cu un coninut bogat n resturi de acid glutamic (secvena de activare). Vitamina K activeaz carboxilaza hepatic-vitamina K-dependent care inser o grupare carboxil (COOH) suplimentar n poziia gamma a fiecrui rest de acid glutamic. Resturile gammacarboxiglutamice confer electronegativitate extremitii NH2terminale (la acest nivel se ataeaz ionii de calciu care induc factorilor II, VII, IX, X activitate proteazic: ionii Ca fixeaz factorii de coagulare la nivelul suprafeelor fosfolipidice ncrcate electronegativ).
b) la adult Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare prin: - regim alimentar carenial (malnutriie, alimentaie srac n vegetale); - stricturi esofagiene (pacieni alimentai parenteral sau prin sonde); - administrare oral de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei bacteriene intestinale.
COAGULOPATIILE PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal
a) sindroamele de malabsorbie - leziuni ntinse de tip inflamator sau distructiv la nivelul mucoasei intestinale; - sindroame diareice grave (la pacieni cu intolerane alimentare); - rezecii intestinale etc. b) colestaza - litiaza coledocian; - cancerul de cap de pancreas; cancerul ampulei Vater; - ciroza biliar primitiv (colestaz intrahepatic) etc. c) deficit de lipaze la pacieni cu forme grave de pancreatit cronic (insuficien pancreatic).
n hipertensiunea portal (HTP) din ciroza hepatic (CH), deschiderea unturilor porto-cave face ca sngele s treac, din circulaia port, direct n circulaia sistemic, ocolind ficatul. Acest efect de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) este nsoit i de alte efecte: - vitamina K rmne inactiv (nu trece prin ficat); - vitamina K ajunge la ficat cu ntrziere (prin artera hepatic), n cantitate mic/unitatea de timp, rezultatul fiind scderea rezervelor hepatice.
Sindrom
clinico-biologic caracterizat prin reducerea numrului de hepatocite active (citoliz hepatic), precum i leziuni ultrastructurale n hepatocitele restante. ciroza hepatic se datoreaz modificrilor 1. hemostazei primare (tulburri trombocitare) 2. hemostazei secundare (coagulopatii, CID) 3. fibrinolizei (hiperfibrinoliz primar)
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA Manifestri hemoragice n ciroza hepatic 1. hemoragiile subcutanate (echimoze) 2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice - varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP - gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.
Coagulopatia din IH se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a factorilor de coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor evolutive i apare prin: 1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare; 2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare; 3. activarea fibrinolizei patologice.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de timpul de njumtire (T1/2) al acestora. a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut (rezerva functional a ficatului este redus) b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functional a ficatului este mai mare) n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut. De asemenea, n IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare
n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut).
Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (debutul scderii capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea timpului Quick.
In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit, in forme severe se alungeste si mai mult.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare
1. scderea ntoarcerii venoase (scderea presarcinii, scderea DC, centralizarea circulaiei, hipoxie, leziuni endoteliale, activarea coagulrii); 2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin unturile porto-cave) determin leziuni endoteliale care activeaz coagularea.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE INSUFICIENTA HEPATICA 3. Activarea fibrinolizei patologice
Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice n IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin - scade metabolizarea hepatic a activatorilor fibrinolizei - scade sinteza de antitrombin III (rol inhibitor asupra trombinei) b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei - scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina); cantitile crescute de plasmin circulant agraveaz coagulopatia (plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII) - plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor asupra trombinei.
CID
uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulrii la nivelul microcirculatiei, n teritorii vasculare ntinse.
n CID apare un dezechilibru ntre proprietile
procoagulante (care predomin) i cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit existenei unor leziuni endoteliale ntinse (cu 2 efecte)
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Leziunile endoteliale au 2 efecte: 1. stimularea coagulrii; activarea CID pe cale intrinsec i extrinsec 2. reducerea proprietilor anticoagulante ale endoteliilor. Mecanisme ce confer endoteliilor proprieti anticoagulante sunt: a) antitrombina III; b) fibrinoliza; c) prostaglandine cu efect antiagregant;
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Stimularea coagulrii n CID * Activarea CID pe cale extrinsec Activarea CID pe CE are loc datorit eliberrii n circulaie a FIII (tromboplastina tisular): - tumori; - esut traumatizat / necrozat; - hemoliz; - accidente obstetricale; - intervenii chirurgicale pe organe cu coninut bogat n FIII (plmn, creier, placent); - alte situaii patologice care presupun eliberarea n cantiti mari a FIII.
n condiii fiziologice: - FIII produs de celulele endoteliale este expus pe membrane i realizeaz legturi cu FVII, activnd CE. - CE este controlat prin inhibitori (inhibitorul proteic al factorului tisular).
n condiii patologice: Eliberarea masiv de FIII induce un dezechilibru intre activatorii i inhibitorii CE.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID Stimularea coagulrii n CID Cauze ale dezechilibrului ntre activatorii coagulrii pe calea extrinsec i inhibitorii acesteia: a) eliberarea din esuturi distruse a unor cantiti mari de factor tisular activator (FIII); b) eliberarea din endotelii a unor cantiti mari de FIII sub aciunea citokinelor existente n focare inflamatorii parenchimatoase; c) scderea capacitii de sintez a inhibitorului proteic al factorului tisular la nivelul endoteliilor.
COAGULOPATII PRIN DEFICITE ASOCIATE DOBNDITE CID 2. Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor
reprezint cofactor pentru trombin. 2. Fibrinoliza este realizat, n special, de activatorul tisular al plasminogenului. n condiii patologice (distrugere membran endotelial) acesta se elibereaz, cu intensificarea fibrinolizei. 3. Prostaglandine cu efect antiagregant: celulele endoteliale sintetizeaz PG I2 (prostaciclina); lezarea acestor celule sintezei de prostaciclin, cu favorizarea agregrii plachetare apar trombi n microcirculaie.
HIPERFIBRINOLIZA
Fibrinoliza primitiv
Distrucii tisulare CID +/-fibrinoliza secundar
Activatori ai plasminogenului
Factor tisular
Activarea coagulrii
Plasminogen
Plasmin
- Factor V
Activare plachetar
PDF
HEMORAGII