Leucemia acuta limfoblastica la copil

y y y y y y y y y y y

Epidemiologie Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani dintre care 80% LAL Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie : -SD Down - Neurofibromatoza tip 1 -SD de ruptura cromozomiala ( AT,Fanconi) -Histiocitoza cu cel Langerhans Factorii genetici si de mediu ar putea juca un rol interactiv in aparitia bolii Originea prenatala a LAL Celula leucemica la gemeni monozigoti e similara clinic si biologic Boala e initiata de anomaliile cromozomiale care apar in utero

Clasificare y Leucemie acuta : expansiunea clonala a precursorilor hematopoietici y Leucemie cronica :expansiunea celulelor hematopoietice mature y Leucemie congenitala : primele 4 saptamini de viata

y y y y y

Clasificarea morfologica si citochimica Celule blastice normale( precursori primitivi ) <5% in maduva, apar in periferie prin supraproductie ca raspuns la infectie, singerare, invazia medulara prin cellule tumorale ( leucoeritroblastoza ) Diferentierea blastilor maligni limfoizi de cei mieloizi ( col Wright Giemsa ) Limfoblasti : mai mici, citoplasma redusa, nucleoli indinstincti, fara granule LAL granulara : varianta rara 3-4% Mieloblasti : citoplasma mai abundenta,cu granule ,corpi Auer eozinofilici Mieloblastii mici pot fi confundati cu limfoblastii

Clasificarea morfologica FAB y L1( 90%) :limfoblasti mici,citoplasma redusa, nucleoli indistinct y L2 ( 5-15%): talie variabila, nucleoli proeminenti,citoplasma mai abundenta , confundabili cu M1 y L3 (1-2%) : identici cu celula Burkitt, citoplasma bazofila vacuolizata

Coloratii citochimice y LAL 80% reactie pozitiva cu acid periodic Schiff ( PAS) pentru glicogenul citoplasmatic, reactie negativa pentru MPO, esterase, Negru Sudan ( lipide ) y EnzimaTdT ( terminal deoxinucleotidil transferaza) prezenta in nucleul limfoblastilor T si B

Clasificare imunofenotip y -celula B precursoare y -celula B matura y -celulaT

y y y y y y y

LAL cu celula B precursoare( 80-85%) -antigene specific: CD9 , CD19 , CD20( CALLA, 80-90%) -90% rearanjamente geneIG predominant IGH -totusi frecvent apar rearanjamente ale genei TCR pe linia B si IGH pe linia T Subtipuri in functie de IG intracitoplasmatice LAL pro B (3-4% ) IGc negative, CD10 negativ, apar in LAL la sugar cu anomalii 11q23 LAL pre-B timpurie(60-70%) : IGc negativ, CD10 pozitiv LALpreB : IGc + , CD10+ HLA-DR+ in 25% asociaza t(1; 19)

y LALcu celula B matura( 1-2%) y -IG suprafata in special IGM y -expresia Ag linie B si HLA DR y -morfologic L3 y -exprima t(8;14),t(2;8),t(8;22) punctul de rupture

oncogenul MYC (cr 8) si gene IGH (cr 14) sau gene IGK ( cr 2 ) IGL( cr 22 )

y y y y y

LAL cu celulaT( 10-15%) -virsta mai mare -hiperleucocitoza -mase mediastinale anterioare -leucemia SNC -prognostic

Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica) y -celule leucemice exprima simultan Ag de suprafata limfoide si mieloide y -ia nastere dintr o celula stem pluripotenta capabila de diferentiere pe ambele linii sau e rezultatul unei reglari genice aberante ( infidelitate lineala ) y -asociere mai frecventa cu LAL sugar cu rearanjamente 11q23 sau cu Cr Philadelphia(9;22)

Citogenetica si genetica moleculara

LA L T y T(1;14) : 30% LAL T, fusiunea genica SCL ( TAL1)pe cr 1 cuTCR, GenaTAL1 codeaza factori transcriptionali LOM , HOX11 care fuzioneaza cu loci diferiti ai geneiTCR si modifica expresia proteinei factor transctriptional y T(6;7): 50% LALT juxtapune gena CMYB(cr 6) cu locusulTCR multe cazuri asociaza mutatii ale genei NOTCH1 si deletii p16 Proteina receptor notch1 e o proteina transmembranara care regleaza maturarea cel T Proteina mutanta notch1 este o tinta terapeutica pentru inhibitorii de gamma secretase care blocheaza semnalul mediat notch in celula>inhibitia semnalului e asociata cu reglarea inalta a proteinei supresoare tumorale PTEN

y Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva y T(10;14) supraexpresia HOX11 prognostic favorabil y Deletii banda 9p21 : 60%LALT, 20% LALBprecursor y Banda 9p21contine gena CDKN2A care codifica 2 proteine supresoare

tumorale p16 si p14 care inhiba kinazele ciclin D dependente y Alterarea genei e implicata in recadere si raspuns prost la tratament

y y y y y y

LAL B precursor Tranlocatii banda 11q23( gena MLL=mixed lineage leukemia ) Rearanjamente ale genei MLL apar in 80% LAL la sugar si coexprima frecvent antigene mieloide(CD15) Gena MLL codifica un complex larg de oncoproteine care regleaza transcriptia In 70% se produce fuziunea MLL cu AF4(4q12) = t(4;11) cea mai frecventa Prognostic nefavorabil, asociaza marcata hiperleucocitoza hepatosplenomegalie, infitratie SNC Mutatii FLT3, receptor tirosin kinaza asociaza supraexpresia moleculeiFLT3 care contribuie la supravietuirea cel leucemice = in LAL la sugar prognostic prost

y T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in y y y y

y y

LAL preB IGc+prognostic prost T(9;22) Fusiunea BCR-ABL1gena tirosin kinaza 5% din LAL Bprecursor;virsta mare prognostic nefavorabil , imatinib mesylate T(12;21) : fuziuneaTEL-AML1( criptica detectabila prin FISH) : 25% din LALCD10+ Determina recrutarea complexelor care contin histone deacetilase ; asociaza prognostic favorabil T(6;14): fusiunea genei IGH cu gena factorului transcriptional ID4>supraexpresia ID4 , asociat cu LAL pre B CD10+ HLADR+ TdT+ si prognostic favorabil T(5;14)fusiune IGH IL3 asociaza eozinofilie periferica T(17;19) mutatii gena E2A coagulopatie prognostic prost

y y

y y y

Anomalii numerice Hiperdiploidia >50 cr prognostic favorabil in special cind asociaza trisomii +4 +10 +18(30%) Hipodiploidia<44cr prognostic prost(6-8%) LAL B matura T(8;14) fusiune gena IGH ( 14 cr) cu oncogenulMYC 80% T(2;8) fusiune IGK MYC 5% T(8;22) fusiune IGL cu MYC 15%

Manifestari clinice y LAL este o boala primara a maduvei hematopoietice insa orice organ sau tesut poate fi infiltrat cu cellule leucemice y Infiltratia poate fi oculta sau aparenta clinic y In momentul diagnosticului in 50% apare hepatosplenomegalia, limfadenopatii,paloare,febra,sindrom hemoragic(petesii),dureri osoase

y y y y

Singe periferic Anemie ;trombopenie ;numar anormal de leucocite ( granulocitopenie in valoare absoluta)sau rar hemograma normal Leucopenie sau leucocitoza pina la 1 milion/mm3 20% peste 50000/mm3 10% peste100000/mm3 Formele inalt leucocitare peste 200000/mm3 antreneaza leucostaza in special in SNC( infarctizare si hemoragie cerebrala )si pulmonara cu insuficienta respiratorie : 5-10% Tratament : hiperhidratare si leukafereza sau exanguinotranfuzie Prezenta blastilor leucemici in periferie nu poate orienta diagnosticul definitiv ex : mieloblastii in periferie pot apare in variate situatii infitrarea maduvei in osteopetroza ;infectii granulomatoase;metastaze tumorale si chiar LAL

Maduva : aspiratie sau biopsie y Distinctia intre LAL si Limfomul limfoblastic e arbirara 25%infiltratie limfoblastica y Maduva hipercelulara cu populatie omogena

Leucemia Extramedulara

y y y y y y y

Manifestari SNC Peste 20% au blasti leucemici in LCR( meningita leucemica) asimtomatic Contaminarea cu singe periferic e indicata de prezenta eritrocitelor Formele simtomatice sunt rare -HtIC, convulsii,paralizii de nervi cranieni -infiltratia hipotalamusului diabet insipid -mielinoza pontina centrala -infiltrat leukemic epidural cu compresia maduvei spinarii

y y

y y y y

Mase anterioare mediastinale -infiltrarea timusului in 10% asociata cu LALT -compresie traheobrosica sau cardiovasculara(urgent a terapeutica) Manifestari tract genitourinar Tumefactie testiculara in 1-2% nu are semnificatie prognostica In 20% infiltratie testiculara oculta( nu se recomanda biopsia testiculara ) Infiltratie ovariana in 30% la autopsie Infiltratie renala Largirea rinichiului vizibila echografic poate fi legata si de hiperuricemie, hemoragie sau pielonefrita

y y

y y y

Manifestari osteoarticulare In 40% dureri osoase : infiltrate leukemice periostale , infarctizare osoasa In 25% modificari caracteristice radiologice in special in ariile de crestere rapida ;benzi radiotranparente transverse metafizare, leziuni osteolitice Manifestari gastrointestinale -hemoragie GI legata de trombopenie, coagulopatie diseminata IV, toxicitatea tratamentului -infiltrat leukemic in fazele terminale -disfunctie hepatica severa prin infiltrate leukemic la diagnostic

y y y y y y

Manifestari oculare : 30% -hemoragie retiniana( cea mai frecventa) -edem papilar in leukemia meningeala -afectarea acuitatii vizuale prin infiltrat al nervului optic -infiltrat al camerei anterioare cu hipopion Manifestari pulmonare -infiltrat pulmonary leukemic in formele inalt leucocitare -leucostaza pulmonara mai frecventa in LAM Manifestari dermatologice : leucemide in LA congenital

Diagnostic diferential
y PTAI y Anemia aplastica,Mielodisplazia,Boli mieloproliferative

(pancitopenie periferica) y Pancitopenia pre LAL ( 6 luni ) insotita de febra nu are semnificatie prognostica y Artrita reumatoida juvenilafebra,paloare,anemie,splenomegalie pacienti cu LAL pot avea ANA+ y Mononucleoza infectioasa si alte infectii virale -limfadenopatie,splenomegalie,rach,febra-limfocite atipice y Neuroblastoma

Factori de prognostic
y Virsta

sever sub un an ;favorabil : 1an-10ani; nefavorabil >10 ani y Hiperleucocitoza> 50000/mm3 y Imunofenotip Istoric LAL T si LAL B matura prognostic nefavorabil dar cu tratament adaptat au acelasi prognostic ca LAL B precursor Coexpresia antigenelor mieloide(15-30%) y -asociata cu anomalii genice :Fusiunea TEL/ AML1, rearanjamente ale genei MLL,rearanjament BCR/ABL y -nu se asociaza cu hiperdiploidia y -nu este un factor prognostic independent y Anomalii cromosomiale

y y y y y

Infiltratie SNC la diagnostic -Incidenta mare la LAL sugar si LAL T Statusul SNC e clasificat: -CNS1=fara blasti in LCR -CNS2= sub 5 celule blastice per microL(risc crescut de recadere) -CNS3= peste 5 celule sau paralizie de nerv cranian( Leucemia SNC)

y y y y y y y

Raspunsul la Chemoterapia de inductie Raspunsul morphologic -raspunsul la corticoterapie(prefaza); blasti in periferie >1000/mm3 factor independent de prognostic prost -persistenta leucemiei in maduva in ziua 7 si 14 dupa debutul trat citostatic prognostic prost -neobtinerea RC la sfirsitul inductiei Boala reziduala minima (multiparameter flow cytometry or PCR) Identificarea cel leucemice la nivele sub 1:1000 pina 1:100000 Riscul de recadere direct corelat cu nivelele MDR la sfirsitul inductiei

y y y

Farmacogenomica Paternal individual de metabolizare a unor agenti citotoxici Polimorfismul genelor implicate in caile de metabolizare a drogurilor e asociat cu risc de recadere Prognostic favorabil pentru pacientii cu fenotip mutant al tiopurinmetiltranferazei implicata in metabolizarea tioguaninelor Acesti pacienti dezvolta insa o toxicitate mare hematologica si hepatica Gene ca glutationS tranferaza sau metilen tetrahidrofolat reductaza

y y y

y y

Tratament Regimurile terapeutice actuale : 95% RC si 80% supravietuire pe termen lung Terapia adaptata la risc Pacientii cu risc crescut-fenotip TCr Philadelphia, rearanjamente MLL,hipodiploidia ,Status CNS3 la diagnostic raspuns slab la tratament Fazele tratamentului : inductia remisiunii, terapia leucemiei SNC,intensificarea ( consolidare, continuare ( intretinere) Oprirea tratamentului :durata optima a terapiei ramine necunoscuta , optim intre 2 si 3 ani

Tratamentul formelor speciale y LAL cu t9;22 -cu tratament conventional DFS <25% transplant : 65% imatinib mesylate inhibitor selectiv al bcr/abl y LAL sugar(2-4% din cazuri )Protocol intensiv Interfant Trial Group :EFSla 4 ani 47% y Sindrom Down au risc crescut atit de LAL cit si AML 50-75% sunt LAL au un risc mai mare de a dezvolta complicatii legate de tratament in special la MTX ;mucozita ;infectii; mielosupresie si deci o mortalitate mai mare

y y

y y y y

Complicatii ale tratamentului Complicatii metabolice : Sindrom de liza tumorala in formele hiperleucocitare Hiperkaliemia, hiperuricemia( insuficienta renala ),hiperfosfatemia, si rar, hipocalcemiaTratament : hiperhidratare, alcalinizare, allopurinol ( inhibitor de xantin oxidase) Anemia si Trombopenia : tranfuzii Anomalii de coagulare -coagulare diseminata IV in LAL T si LAL B cu t(17;19) -coagulopatia indusa de Asparaginaza prin inhibitia sintezei proteice incluzind antitrombina 3 plasminogen si figrinogen

Infectia
y Mai frecvent bacteriana legata de granulopenie y Candidoza, aspergiloza y Virale : varicela y Pneumocystis carinii

Tiflita
y Sindrom specific a cadranului abdominal inferior drept cu distensie abdominal varsaturi,

sepsis ( numit si enterocolita necrozanta) complicatie a chemoterapiei intensive Uzual chirurgia nu e indicate Toxicitatea acuta neurologica
y -IT chemoterapie , Mtx doze mari y -neuropatie periferica la VCR

Alte toxicitati acute

y Pancreatita la asparaginaza y Hiperglicemia si miopatia la corticoterapie y

y y y y

Efecte pe termen lung Sechele SNC :disabilitati ,leucoencefalopatie multifocala de mielinizanta Sechele Cardiace cardiomiopatia la antraciciline Cataracta :iradiere craniana corticoterapie A doua malignitate