Boala von Willebrand

Definitie clinica
Boala von Willebrand reprezinta cea mai frecventa coagulopatie ereditara ce se caracterizeaza prin aparitia unor sangerari recurente.

Acestea se datoreaza existentei unor deficiente calitative sau cantitative ale factorului von Willebrand (FvW), o glicoproteina cu rol important in faza precoce a hemostazei dar si in procesul de coagulare.

Principalele functii ale factorului von Willebrand sunt:

favorizeaza aderarea trombocitelor la reteaua de colagen in cazul hemoragiilor transporta factorul plasmatic VIII al coagularii

Afectiunea a fost descrisa pentru prima data in 1926 de catre Erik Adolf von Willebrand, care a constatat ca afectiunea este diferita de hemofilie.

Factorul von Willebrand prezinta doua situsuri de legare la nivel molecular:

un situs pentru colagenul subendotelial un situs pentru membrana trombocitului.

Asfel, permite legarea trombocitelor de reteaua de colagen, expusa in timpul rupturilor vasculare.

Concentratia plasmatica de factor von Willebrand este de 10 miligrame pe litru.

Frecventa bolii
Boala von Willebrand se intalneste cu o frecventa de un caz la 800 - 1000 persoane. Frecventa bolii este egala atat la barbati cat si la femei, spre deosebire de hemofilia A sau hemofilia B care apar mai frecvent la sexul masculin. Prevalenta la nivel global este estimata in jur de 1 %. Nu exista diferente in functie de rasa. Conform datelor inregistrate pana in prezent, in tara noastra sunt 253 de bolnavi cu boala von Willebrand dintre care 45 au forme severe de BvW (FVIII sub 1%)

Aspecte genetice
Boala von Willebrand se transmite autozomal, gena afectata fiind pe cromozomul 12. In functie de tipul de boala von Willebrand, transmiterea poate fi dominanta sau recesiva: Autozomal dominanta - in tipul 1 si 2 de boala Autozomal recesiva - in tipul 3 (uneori si in tipul 2) In unele cazuri o mutatie genetica de novo la nivelul genei care poarta informatia factorului von Willebrand poate aparea la nastere sau imediat dupa, fara ca in familia pacientului respectiv sa existe boala.

Semne clinice
Manifestarile clinice variaza de la forme usoare pana la forme severe, in functie de deficitul de factor von Willebrand. Hemoragiile sunt prezente mai ales la nivelul mucoaselor, mai rar la nivelul tegumentelor,pot fi repetate si pot determina anemie feripriva. Spre deosebire de hemofilie, hemoragiile nu se intalnesc la nivelul articulatiilor (hemartroze), cu exceptia tipului 3 de boala von Willebrand.

Menoragia este frecvent intalnita la femei (50 % din cazuri) uneori fiind singurul semn.

Epistaxis
Echimoze Sangerare excesiva postoperatorie (tonsilectomie, extractii dentare, interventii chirurgicale majore). Scaune inchise la culoare, cu sange franc sau negricios si lucioase (asemanatoare pacurei)

 Sangerari gastro-intestinale Hematurie Manifestarile hemoragice depind de tipul si de severitatea bolii. Multi pacienti cu tipurile 1 si 2 de boala pot avea un istoric hemoragic negativ, in timp ce tipul 3 are riscul hemoragic major si periclitant pentru viata. In aceasta forma, pe langa sangerarile mucoase considerabile, sunt de luat in considerare hemartrozele si hematoamele masive, inclusiv cele viscerale.

In majoritatea cazurilor expresia clinica este usoara sau medie, notandu-se totusi existenta unor forme severe sau asimptomatice. Intensitatea manifestarilor se atenueaza cu varsta, in mod cu totul particular, in cursul sarcinii si al tratamentului cu estrogeni (concentratia de FVIIIc creste semnificativ).

Forme clinice
Exista mai multe tipuri de boli von Willebrand ereditare, in functie de tipul particular al deficitului: tipul 1, 2, 3 si tipul trombocitar insa, pe langa patologia mostenita, exista si patologii dobandite. Tipul 1 - se intalneste in 70 - 80 % din cazuri - exista o scadere partiala a concentratiei normale de factor von Willebrand si a factorului VIII. Pacientii din aceasta categorie au de obicei simptome usoare. Transmiterea este autozomal dominanta.

Tipul 2 - se intalneste in 15 - 20 % din cazuri - modificarile sunt mai ales calitative la nivelul moleculei de factor von Willebrand. Transmiterea poate fi autozomal dominanta sau autozomal recesiva. Exista 4 subtipuri: 2A, 2B, 2M, 2N. Dintre aceste subtipuri, cel mai frecvent intalnit este 2A.
Tipul 3 - este cea mai severa forma de boala von Willebrand in care sunt scazute marcat concentratiile atat de factor von Willebrand cat si de factor VIII. Transmiterea este autozomal recesiva. Aceasta forma este rara, dar pacientii sufera hemoragii importante: hemartroze, sangerari postchirurgicale importante si sunt in pericol de dezvoltare a unor anemii importante.

S-a mai descris si : Tipul plachetar: cauzat de o mutatie a receptorilor trombocitari pentru factor von Willebrand.

Boala von Willebrand dobandita se caracterizeaza prin aparitia de autoanticorpi. In acest caz, factorul von Willebrand se secreta normal, din punct de vedere calitativ si cantitativ, insa este foarte rapid eliminat din circulatie. Astfel de probleme apar in cazul pacientilor cu stenoza de valva aortica, dar si in tumorile Wilms, hipotiroidism sau displazii mezenchimale.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

Boala von Willebrand este relativ dificil de diagnosticat. Pacientii suspectati cu un deficit de coagulare ar trebui sa se adreseze unui hematolog specializat in tulburari de coagulare. Acesta va efectua o anamneza completa, centrata pe antecedentele personale de hemoragie, dar si pe cele familiale. Pentru completarea informatiilor se efectueaza teste de coagulare specifice intr-un centru de hemostazeologie de referinta, acestea implicand:

factorul von Willebrand estimat prin testul Elisa, prin testul radioimunologic sau prin electroimunodifuziune Laurell; este cel mai fidel pentru diagnostic; raportul FVIIIc/FvW este de 0.74-2.2, iar concentratia de FvW este redusa; de remarcat insa ca pacientii cu tipul 2 de boala pot detine valori normale de FvW ;

 dozarea antigenului von Willebrand arata valori scazute; testul la ristocetina -verifica activitatea factorului care in aceasta boala este scazuta; determinarea structurii exacte a multimerilor din alcatuirea factorului von Willebrand; in functie de rezultatele primite se poate apoi preciza diagnosticul complet (precizand si subtipul) al bolii von Willebrand.; evaluarea FVIIIc prin TPT si TPTA este in masura sa detecteze doar formele clinice cu concentratie de FVIIIc mai mare de 30 U/dl, riscand ignorarea numeroaselor forme cu concentratii mai mari sau chiar normale.

Sfat genetic
Boala von Willebrand apare datorita unei mutatii genetice prezente pe cromozomul 12. Pentru tipul 1 si 2 de afectiune, un copil poate face boala doar daca unul dintre parinti este afectat (transmitere autozomal dominanta)

Pentru tipul 3 de afectiune , ambii parinti trebuie sa poarte gena afectata pentru a putea transmite boala descendentilor (transmitere autozomal recesiva)

Unele persoane pot avea gena pentru VWD, fara a avea simptome. Ei pot insa transmite afectiunea copiilor sai.

Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal pentru sarcinile cu risc crescut (in general pentru tipul 3) este posibil prin analiza ADNului extras din celulele fetale obtinute prin amniocenteza in saptamanile 15-18 de gestatie sau din vilozitatile coriale la 10-12 saptamani de sarcina, daca mutatiile cauzatoare in familie sunt cunoscute.

In cazul in care mutatiile nu sunt cunoscute, diagnosticul poate fi incercat prin analiza linkajului genetic utilizand un panel larg al polimorfismelor cunoscute in gena FVW daca structura familiala este suficienta, rezultatele putand fi obtinute mai rapid decat identificarea mutatiilor in ambele alele.

Evolutie si prognostic
In cazul femeilor insarcinate care au aceasta condiie, de obicei, nu au sangerari excesive in timpul nasterii. Intensitatea simptomatologie bolii poate varia foarte mult de la un pacient la altul si chiar in cadrul aceleiasi familii (boala avand componenta genetica si transmitere Pacientii sunt sfatuiti sa se informeze ereditara). cat mai mult despre boala lor, sa apeleze la medic ori de cate ori Complicatii pot aparea dupa operatii , traumatisme sau extractii dentare. considera necesar si sa urmeze intocmai sfaturile acestuia. Prin tratament corect si un regim igienic adecvat, boala poate fi controlata iar pacientul poate duce o viata normala din acest punct de vedere.

Posibilitati de tratament. Ingrijire si urmarire

Formele minore nu necesita tratament.

Tratamentul specific se face cu:

Desmopresina, analog sintetic de vasopresina, ce determina cresteri ale nivelului plasmatic de FVIII si FvW, reprezinta tratamentul de electie in cazul pacientilor cu boala usoara. Se recomanda pentru prevenirea sangerarilor din cursul extractiilor dentare si din micile interventii chirurgicale.

Desmopresina se poate administra intravenos, intranazal sau subcutanat. Cel mai rapid efect se instaleaza in cazul administrarii intravenoase (factorul von Willebrand atinge un maxim al concentratiei plasmatice in 45-90 de minute).

Tratamentul cu preparate cu continut de FVIII + FvW este optiunea terapeutica pentru pacientii care nu reactioneaza la desmopresina si la bolnavii cu boala von Willebrand care sangereaza. Concentratul de Factor VIII poate fi util in formele cu deficit mare de FVIII.

Tratamentul local este necesar pentru ingrijirea corespunzatoare a mucoaselor nazala si orala (in cazul epistaxisurilor si gingivoragiilor). Optiunile includ acidul tranexamic (Cyclocapron), acidul aminocaproic (Amicar). Ele se aplica direct pe mucoasa sangeranda si favorizeaza mentinerea cheagului constituit. Este foarte util in special in cazul extractiilor dentare. Anticonceptionalele orale sunt indicate pacientelor cu menoragii (ele sunt de fapt combinatii estroprogesteronice care pot scadea semnificativ fluxul menstrual).

Recomandari
Pe langa tratamentul medical in sine se recomanda:

evitarea administrarii de medicamente antiagregante, antiplachetare, cum ar fi aspirina, dipiridamolul, ticlopidina, deoarece acestea favorizeaza sangerarea; evitarea unor medicamente over the counter (OTC) ce pot determina aparitia unor hemoragii intestinale, cum ar fi: ibuprofenul, antihistaminicele; evitarea medicamentelor cu actiune pe sistemul cardio-vascular, cum ar fi: propranolol, furosemidul, blocantele ale canalelor de calciu, chinidina. De asemenea, pacientii diagnosticati cu boala von Willebrand trebuie sa evite si antidepresivele triciclice, cafeina, fenotiazinele, heparina, penicilina in doze mari, alcoolul.

Pacientii cu aceasta afectiune trebuie sa informeze toti medicii cu care vor intra in contact despre boala lor, deoarece aceasta patologie necesita un tratament specific inaintea efectuarii unor investigatii si tehnici invazive sau chirurgicale.
O solutie practica poate fi purtarea unei bratari cu insemnul bolii, care sa atraga atentia medicului cu privire la afectiunea pacientului.

Alte recomandari :

sa incerce sa isi mentina o greutate corporala in limite normale pentru a evita suprasolicitrea articulatiilor si favorizarea aparitiei hemartrozelor; sa adopte un stil de viata sanatos si activ prin care sa isi mentina greutatea si tonusul muscular;

Bibliografie
Kessler CM. Hemorrhagic disorders: coagulation factor deficiencies. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 180. https://www.emcb.ro http://www.rightdiagnosis.com http://www.medica.ro http://www.medindia.net http://www.synevo.ro http://www.medprorx.com http://www.sfatulmedicului.ro http://www.invasivecardiology.com

Va multumesc !