Imbatranirea Cerebrala Normala Versus Patologica Partea 1

Proiect cofinanat din Fondul Social European prin Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013,,Investete
n oameni!
Instruire n noile tehnologii medicale i perfecionare pentru medicii i asistenii medicali din ambulatorii de specialitate i spitale n Brain-Aging
Proiect cofinanat din Fondul Social European prin Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013,,Investete n oameni!
1.2.1 Imbatranirea normala si imbatranirea patologica a organismului
Imbatranirea normala
Imbatranirea normala = imbatranire fara semne de boala
Multi varstnici nu prezinta simptomele bolii, dar prezinta modificari patologice caracteristice pentru DA, Boala Parkinson, Dementa cu corpi Lewy si/sau boli cerebrovasculare.
DR Thal, K Del Tredici, H Braak, Neurodegeneration in Normal Brain Aging and Disease. Sci. Aging Knowl. Environ. 2004 (23), p.26
Dezvoltarea recenta a biogerontologiei experimentale arata ca Fenomenul Imbatranirii nu este o boala Este format de procese fundamentale biologice care pot fi studiate experimental Diversitatea studiilor sofisticate intelegerea profunda a modificarilor cerebrale odata cu imbatranirea: CARE sunt acestea CUM apar Noi oportunitati de limitare a efectelor imbatranirii la nivelul functiilor neuronale
DR Thal, K Del Tredici, H Braak, Neurodegeneration in Normal Brain Aging and Disease. Sci. Aging Knowl. Environ. 2004 (23), p.26
Modificari biologice normale / comportamentale in imbatranire
Modificari biologice / comportamentale induse de patologia varstei a III-a
Delimitarea este dificila!
Cu cat se vor cunoaste mai multe, cu atat mai posibila va fi: intarzierea imbatranirii cerebrale prevenirea patologieii specifice
Ipoteza: modificarile patologice, chiar si in absenta simptomelor clinice aferente DA, Bolii Parkinson, Dementa si Bolille Cerebrovasculare, in cortexul varstnicului fara dementa, reprezinta stadii timpurii ale acestor boli.
Teoriile imbatranirii
Teoriile imbatranirii
Fiecare dintrele ele descriu doar un/unele aspecte ale acestui fenomen complex. Exista doua aspecte cauzale principale ale imbatranirii: imbatranirea programata Program specific codat al organismului care determina deteriorarea si imbatranirea wear & tear aging O suma de cauze care tin de mediu exterior (radiatii, toxine chimice, ioni metalici, radicali liberi, hidrolize, glicari, etc.)
Teoria radicalilor liberi

ApoE Presenilina 1 & 2 Precursor Beta-protein/ Amyloid B Inflamatie Acumulare de fier Anomalii mitocondriale
MA Smith, G Perry http://www.alzforum.org/res/for/Perry1/oxstress.gif
Stress oxidativ
10
Teoria Glicarii
Glicarea proteinelor este complet reversibila DIABETES 46 (Suppl 2): S19-S25 (1997) Produsii finali ai glicarii avansate (AGEs) sunt stabili BRAIN RESEARCH REVIEW 23:134-143 (1997) Produsii finali ai glicarii avansate sunt universali in imbatranire Cand se ataseaza LDL-colesterolului accelereaza oxidarea si Agraveaza arteroscleroza in placile si aglomerarile neurofibrilare din DA
2008- J of Nerobiochemistry, weiss et all
11
Leziuni si mecanisme reparatorii la nivelul ADNului

Mecanismele compensatorii ale modificarilor survenite la nivelul ADN-ului scad semnificativ cu varsta. Leziuni oxidative la nivelul ADNului mult mai mari la nivelul neuronilor
de 18 ori mai mare la pacienti cu DA decat la normali [ARCHIVES OF NEUROLOGY 58:392-396 (2001)]
cresc rata de scrutare a telomerilor
[TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES 27(7):339-344 (2002)]
Restrictia calorica cu Nutritie adecvata CRAN, contracareaza leziunile oxidative la nivelul ADNului.
Ben Best - Mechanisms of Aging http://www.benbest.com/lifeext/aging.html
12
Telomerii pace-makerii imbatrinirii

Ipoteza: Asigurarea de telomeraze active celulelor somatice poate incetini imbatranirea Experiment: Celulele somatice sunt fortate genetic sa exprime telomeraze Peste 20 de populatii peste limita Hayflick Speranta reala: A mentine tineretea prin terapii genice capabile sa induca exprimarea telomerazelor sa asigure telomeraze (sa se asigure si distrugatoare de telomeraze de care va fi nevoie anterior pentru a evita alimentarea unui neoplasm incipient)
SCIENCE 279:334&349 (2008)
13
Actualitati in imbatranire
Sirtuine-clasa speciala de proteine

extinderea duratei de viata (Valenzano,OR - 2006) posibilitatea inhibarii apoptozei (Yeung,F -2004) SIRT1 CRAN - Resveratrol Efecte similare in diferite paradigme experimentale SIRT1 actiune anti-apoptoza probabil cruciala mecanismelor de supravietuire Metode de activare a sirtuinelor propuse sa previna neurodegenerarea
Araki T 2004
15
Hormonul de crestere
Productie scazuta in imbatranire Adaugarea GH imbunatateste sanatatea sistemului cardiovascular functia cognitiva Atentie: Pericol de crestere a rezistentei la insulina si a riscului de cancer
16
Inflamatia
Poate deteriora celulele din intregul organism Parte a unui cerc vicios, daunator neuronilor Inflamarea substantei albe cerebrale modifica functionarea adecvata a barierii hematoencefalice Alti autori: poate interveni favorabil in anumite aspecte ale DA
17
Proteina C1q
activeaza deteriorarea neuronala in prezenta beta-amiloidului in absenta C1q placile au un raspuns inflamator redus imbunatateste comunicarea neuronala
Fonesca et al., 2004
18
Neurogeneza deteriorata
Studiu NIA: Neurogenesis este deteriorata in DA Reducerea proliferarii celulelor stem Beta-amiloidul modifica proliferarea si diferentierea neuronala la nivelul celulelor stem umane si promoveaza apoptoza
Haughey et al., 2002
19
Mutatii ale presenilinei
Pot reduce neurogeneza celulelor stem cerebrale

(Jin et al., 2004 - Buck Institute for Age Research).
Forme diferite ale mutatiei in DA au efecte diferite in neurogeneza cerebrala
20
Studii neuroimagistica:
TC:
Variabilitate mare a dimensiunilor creierului creste odata cu varsta-hallmark Volumul LCR creste dupa 60 de ani Atrofie a cingulate gyrus, santurilor pre- si post-central, santul parieto-occipital cerebellar vermis largirea ventricului III, lateral si a fisurii Sylviane RMN: scaderea volumui cerebral (93 % la 20 ani - 82% la 80 ani) Volumul total LCR creste cu varsta Volumul ventricular crestere usoara la barbati Plafonarea ventriculilor egala la tineri (70.6%) si la varstnici (66.5%)
21
Imbatranirea cerebrala normala Structura cerebrala
In imbatranirea normala nu exista o scadere semnificativa volumetrica a hipocampusului sau lobului frontal sau temporal
http://www.texascollaborative.org/Puccini%20Module/physiology.php
La varsta de 90 de ani Scaderea greutatii creierului cu 10% Numarul de neuroni sau volumul cerebral nu se coreleaza cu functionarea adecvata cerebrala Cresterea numarului dendritelor poate compensa scaderea neuronilor
http://www.eastfieldcollege.edu/ger/future.html
Se pastreaza simetria cerebrala

http://www.texascollaborative.org/Puccini%20Module/physiology.php
23
Pierderea zilnica a 100,000 neuroni - disputata de evolutia cercetarilor moderne 2% din neuroni se pierd intre varstele 20 - 90 Pana la 40% dintre acestea se produc in cortexul frontal
Producerea neurotransmitatorilor scade usor Doar o pierdere neuronala care ajunge la 50% este critica pentru debutul dementei
Imbatranirea cerebrala normala - Mecanisme
Studiu: Profilul exprimarii genetice de-a lungul integii vieti in hipocampus, cortexul entorhinal, superior-frontal gyrus si postcentral gyrus (55 pacienti normali cognitiv cu varste intre 2099 ani) Rezultate: 1.Regiuni diferite cerebrale modificari ale profilului genetic diferite 2.Diferente la nivelul sexelor in exprimarea modificarilor genetice Genele afecteaza predominant barbatii vs femeile Cresterea mecanismelor imune mai mare la femei Modificari proeminente in perioada 60-70 ani - o perioada critica in imbatranirea cerebrala, in special la barbati Concluzii: Necesitatea explorarii modificarilor dependente de varsta in exprimarea genetica cerebrala care reprezinta balanta dintre neurodegenerare si mecanismele compensatorii
NC Berchtold, DH Cribbs, PD Coleman et al, Gene expression changes in the course of normal brain aging are sexually dimorphic, SF Heinemann, Ed., The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, August 12, 2008,
26
Un model: imbatranirea cerebrala un status modificat a triadei metabolice mitochondria reactive oxygen species (ROS) intracellular Ca2+ scad rezerva homeostatica: Neuronii imbatraniti mentin o functionare normala in timpul unor activitati normale dar devin vulnerabili la activitati metabolice excesive (traume, ischemie sau procese neurodegenerative)
EC Toescu, Normal brain ageing: models and mechanisms, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005 December 29; 360(1464): 23472354,
27
Microglia dezvolta un fenotip activ:

Modificari morfologice, inducerea de CD11b, MHC II si alti markeri inflamatori, Cresterea exprimarii proteinei fibrilare gliale- GFAP factor in modificarea plasticitatii sinaptice Restrictia calorica atenueaza aceste modificari dependente de varsta
Wong AM, Macrosialin increases during normal brain aging are attenuated by caloric restriction, Neurosci Lett - 23-DEC-2005; 390(2): 76-80
28
Pierdere neuronala
Manifestari timpurii nonpatologice ale imbatranirii cognitive: Tulburari in invatarea spatiala - fara pierderi neuronale Deficite de coordonare ale miscarilor oculare - cu pierderi neuronale in reteaua Purkinje
29
Dinamica imbatranirii patologice
Modificarile anatomice si structurale - inca sunt in cercetare

La varstnici, distinctia dintre normal/patologic este extrem de arbitrara.

http://www.biomedcentral.com/1471-2318/3/7
31
32
Diagnostic ultimele noutati
Diagnosticul timpuriu al evenimetelor patologice, Inaintea manifestarilor clinice: -- pasul decisiv si timpuriu pentru interventiile preventive si curative -Lupta se da pentru: Normal/patologic SCREENING METHODS si Puternici si sensibili MARKERI
34
Aspecte critice in diagnosticul imbatranirii cognitive patologice

,,Oamenii pot prezenta patologie tip DA fara sa aiba si simptome D. Anderson, 2007 DA + AVC cea mai frecventa patologie mixta
35
Diagnosticul cert al DA foarte dificil

Cunoasterea celui care are cel mai mare risc, poate ajuta In general, dementele sunt descoperite cand memoria deja a inceput sa se deterioreze Desi nu exista o terapie curativa pentru DA este posibil a incetini dezvoltarea acesteia Harta genetica + RMN +teste cognitive ajuta la initierea tratamentului precoce
(Johanna Lind - Karolinska Institute in Sweden)
36
Cine prezinta cel mai mare risc de a dezvolta DA

Varsta: peste 65 de ani Varsta: traumatisme cerebrale anterioare Nivel educational scazut Sindrom Down Sindrom Down la o ruda de gradul 1 Femei in varsta de 35 de ani care au dat nastere la un copil cu sdr Down Fumatul Istoric familial de DA Prezenta unor tipuri de apoliproteine (APOE-e4) Depresia Homocisteina serica crescuta Boli cardiovasculare
37
Alte examinari pt masurarea riscului de DA
Nutitie deficitara /deficienta de vitamine in copilarie Expunere la campuri electromagnetice Metale in exces in sange, in special zinc, cupru, aluminiu si fier Anumite infectii virale Diabet zaharat, colesterol seric crescut
38
10 Semne de avertizare pentru DA

Tulburari mentale sunt normale in imbatranire dar in DA este vorba de mai mult decat atat. 1.Tulburari de memorie: uitarea informatiilor recente: intalniri, nume sau numere de telefon utilizate frecvent, de care mai tarziu nu-si reamintesc. 2. Probleme in activitati de zi cu zi: pot sa nu cunoasca pasii necesari de a pregati o masa, a folosi un aparat electrocasnic, a participa la o activitate preferata de-a lungul vietii 3. Probleme cu limbajul: uitarea cuvintelor simple sau substituirea acestora cu un limbaj neobisnuit sau un scris greu de recunoscut
Jacqueline Marcell, Ten Warning Signs of Alzheimers: Expanded Descriptions - http://blog.thirdage.com/?p=75, Elder Rage - www.ElderRage.com
39

4. Dezorientare temporo-spatiala: se pierde pe propria strada, uita unde este, unde locuieste, cum se ajunge, nu stie sa se intoarca acasa 5. Gandire deficitara, judecata slaba: se pot imbraca neadecvat, probleme cu banii, cumpara lucruri neadecvate. 6. Probleme cu gandirea abstracta: pot uita ce reprezinta numerele, ce se face cu ele 7. Plasare neadecvata a lucrurilor: punerea lucrurilor in zone neadecvate
40

8. Modificari comportamentale: modificari rapide de la calm la furie, fara motiv 9. Modificari de personalitate: se pot schimba dramatic, extrem de confuz, suspicios sau dependent de un membru de familie 10. Pierderea initiativei: pot deveni foarte pasivi, stau in fata TV multe ore, tulburari de somn Prezenta unui singur simptom necesita o evaluare completa.
41
Scaderea in greutate poate fi un indicator preclinic de DA
Femeile dar nu si barbatii, pierd in greutate cu cel putin o decada anterior dezvoltarii dementei. Modificarile hormonale post-menopauza si nivelul scazut al estrogenilor la femei poate creste riscul de dementa Tulburarile de miros si gust, scaderea apetitului sunt discutabile. Mayo Clinic, 2007
42
Tulburarile de mers - semn precoce in DA

Rush University Medical Center ,,Medicii ar trebui sa considere tulburarile de mers la varstnici ca un semn precoce de DA.
(Longitudinal study on 86 old subjects. Julie Schneider, 2006)
Incrucisari neurofibrilare in substanta neagra relevanta pentru tulburari de mers dar nu pentru bradikinezia, rigiditate sau tremor la fiecare 1,000 nigra tangles - 3 puncte la evaluarea tulburarii de mers
43
Diagnosticul DA
evaluare complexa: siptome /istoric medical examinare fizica examen neurologic testare neuropsihologica TC RMN EEG teste de sange/urina proteine specifice LCR
44
Harta genetica Imagistica cerebrala
Poate identifica oamenii care vor dezvolta dementa
45
Imagistica cerebrala
Metodologie de prima linie
Permite evaluarea anatomica si functionala cerebrala
46
Imagistica cerebrala functionala

tomografie cu emisie fotonica unica perfuzia cerebrala utilizand radio-markeri indicator indirect al functionarii si metabolismului cerebral Permite monitorizare obiectiva a imbatrinirii cerebrale si patologice, a terapiei comportamental-farmacologice a pacientului.
February 04, 2003 - http://www.brightsurf.com/news/headlines/13149/ Functional_brain_imaging_in_the_dog.html
47
Descifrand conversia MCI MCI AD

Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) European Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (EADNI) Cercetari care cauta sa descopere noi tehnici imagistice si biomarkeri
(Pittsburgh Compound B)
Capabile sa masoare modificarile biologice in conversia MCI-DA

http://www.brightsurf.com/news/headlines/28147/New_imaging_ compound_might_see_Alzheimers_earlier.html December 21, 2006
48
FDGFDG -PET poate estima conversia MCI catre DA

Tomografie cu emisie de pozitroni marcati cu fluorodeoxyglucose (FDG-PET) -Masoara metabolismul glucozei serice in cortexul cerebral (neuronii mai putin activi diminuarea recaptarii de glucoza) RMN + FDGFDG-PET + noi markeri moleculari non-anticorpi: o combinatie puternica in a determina cine ar putea intra in categoria celor cu MCI sau DA
ScienceDaily (Apr. 2, 2008) Harvard Mental Health Letter http://www.sciencedaily.com/releases/2008/04/080402211731.htm
49
Imagini simultane RMN-PET
- pot fi realizate prin tehnologiile noi de la Siemens, testate in anul 2007
50
Tehnica imagistica a fMRI vizualizeaza creierul in diferite activitati
a pilot project Mind-reading Kings College London / Institute of Psychiatry
Monitorizeaza bolile de memorie de-a lungul timpului evalueaza progresia DA observa ce se intampla in creier cand cineva gandeste sau realizeaza o activitate asigura imagini tintite zilnice ale unui pacient
October 2006
51
Scanerul fMRI vizualizeaza declinul amnezic la varstnici

Free University of Amsterdam Determina care arii cerebrale sunt active in timpul desfasurarii unei anumite activitati Ariile active cerebrale utilizeaza mai mult oxigen Memoria deficitara activitate redusa in lobul mediotemporal unde se stocheaza informatiile noi
NWO (Netherlands Organization for Scientific Research) 2003
52
Imagistica PET-CT imbunatateste diagnosticul

Un nou sistem imagistic (64 slideuri) PET-CT
Asigura integrarea avansata a doua tehnici imagistice: PET + CT: DementaDementa - sistemul imagistic PETPET-CT asigura un diagnostic timpuriu in DA
http://www.brighamandwomens.org/patient/healthmatters/imaging.aspx
53
SPECT - aspect cerebral normal
http://www.amenclinics.com/bp/atlas/Images of Human Behavior: A Brain SPECT Atlas
54
EEG standard - Un nou test pentru a prezice dementa

Brain Research Laboratories - NYU School of Medicine
Analiza cantitativa computerizata EEG Detecteaza manifestari timpurii ale DA Unde cerebrale definite pot prezice deteriorari cognitive ulterioare (95%): - unde theta frontale, laterale si posterioare drepta excesive - frecventa scazuta medie a EEG - modificari in sincronizarea bilaterala Identifica pacientii care nu prezinta schimbari Procedura nu este scumpa. Este neinvaziva si usor de folosit.
L.S. Prichep & R. John: A new analysis of a standard brain test may help predict dementia http://www.brightsurf.com/news/headlines/21263/l October, 2005 D
55
Sonografia Doppler transcraniala ajuta psihologii pentru a masura nivelul atentiei

University of Cincinnati December, 2006 Monitorizeaza fluxul sangvin cerebral un indicator al vigilentei (sustinuta sau atentie non-stop) Cresterea velocitatii: sangele este rulat catre zone cu activitate mentala crescuta unde sunt metaboliti crescuti. Sonografia Doppler transcraniala poate fi un sistem de avertizare pentru oamenii care realizeaza sarcini critice.
http://www.sciencedaily.com/videos/2006/1212-are_you_really_paying_attention.htm
56
Un test diagnostic de 60 de secunde
Rezultate preliminare ale studiului pentru detectarea debutului DA si a altor boli cerebrale. Analiza unor campuri magnetice mici produse de activitatea neuronala Definirea de modele caracteristice pentru diverse boli cerebrale Identificarea lor la pacienti Sunt necesare si alte studii.
USA - August 2007 http://www.alzheimers-research.org.uk/news/article.php?type=News&archive =0&id =135
57
Markeri sangvini in diagnosticul DA

Simon Lovestone - Institute of Psychiatry, Kings College, London Proteine specifice riscului pentru DA - gasite in sange folosind proteomii - schimba dezvoltarea in timpul DA - doua sunt deja confirmate ca markeri de risc pe 500 pacienti cu DA. Un pas important catre un test de sange necesar diagnosticului si evolutiei DA.
October 2006 Blood test breakthrough causes excitement in Alzheimer's research community
58
Promisiuni noi in diagnosticul DA

Stanford University School of Medicine / Veterans Affairs Palo Alto Health Care System / the University of California-San Diego / Oregon Health & Science University / University of Genoa in Italy
detecteaza activitatile ne-uzuale in cazul a 18 proteine asociate cu DA O promisiune in diagnosticul de DA (90 %) / predictia (91 %) Cercetatorii incearca sa afle valoarea predictiva de 2-6 ani a conversiei MCI in DA.
http://www.thirdage.com/news/articles/DAI/07/11/01/071101-01.html
59
Testul Genomului ApoE in DA

US News & World Report / January 2007 Vizeaza susceptibilitatea de a avea DA - test de saliva - rezultatul valabil in 3-4 saptamani - DOAR O DATA IN VIATA Precizeaza predispozitia genetica Duce la o preventie pro-activa
http://www.gracefulearth.com/index.asp?PageAction= VIEWCATS&Category=3&gclid=COqkzNG2vpICFQEkuwodtBBXXg
60
Investigarea tulburarilor de memorie

Cambridge Dementia Research Group 3D teste pe computer Metode de interviu Tehnici sofisticate de vizualizare cerebrala pentru modelele de pierdere a memoriei in diferitele tipuri de dementa pentru a vedea care arii cerebrale sunt mai expuse Scop: Scop : imbunatatirea diagnosticului timpuriu de DA
December 2007 Navigating memory loss in Alzheimer's
61
Psihologii au teste sensibile pentru predictia DA si a modificarilor cognitive
University of Amsterdam / Vrije Universiteit teste de memorie pe laptop pentru varstnici, acasa la acestia analizeaza memoria episodica, semantica si implicita Testul nou, Testul de invatare prin asociere de perechi, Testul de identificare perceptuala si Testul de asociere vizuala sunt cele mai predictive. MMSE nu a fost un predictor al conversiei catre DA fata de alte teste ce vizeaza memoria episodica si care pot diferentia intre normal si patologic cand sindromul demential a progresat.
(P Spaan, J Raaijmakers, C Jonker 2005) http://www.brightsurf.com/news/headlines/21098/Psychologists_find_more_ sensitive_tests_for_predicting_Alzheimers_as_well_as_changes_in_cognition.html
62
Plasticitatea cerebrala
forta naturala si puternica pentru modificari cerebrale benefice la orice varsta noi stimuli conexiuni neurale noi cei cu activitate cognitiva continua au un declin cognitiv mai redus. Brain Fitness Programe specializate pentru stimulare mentala (e.g. PositScience platforms)
http://www.thirdage.com/news/articles/ALT02/06/05/26/ALT02060526-01.html
63
Creierul se protejeaza singur
Recent, abilitatea creierului de a se repara singur dupa leziuni sau neurodegenerare era considerata limitata sau inexistenta.
Noi descoperiri si conceptul de rezerva cognitiva au schimbat aceste considerari.
64
Imbatranirea cerebral-cognitiva
Ce se intampla cu performanta cognitiva odata cu imbatranirea? Ce se intampla cu imbatranirea cognitiva? Declinul memoriei prezice dezvoltarea dementei? Pot fi debutul si evolutia dementei intarziate?
Cand devine normalul, anormal?
NORMAL Varstnic Dificultati in evocarea cuvintelor Memorie retroactiva prezenta E nevoie de mai mult timp pentru a stoca o informatie noua. Informatia este procesata mai incet
DEMENTA Pacientii cu DA au dificultati timpurii in evocare. Informatia noua este putin memorata
Tulburari la nivelul mai multor domenii

cognitive
Cea mai constanta trasatura a imbatrinirii este inconstanta

Variabilitatea tuturor functiilor fiziologice creste odata cu varsta
IQ din copilarie, ca si educatia sunt predictori puternici ai performantei

cognitive la varstnici (Whalley 2000)
Atitudinea, starea generala de sanatate si suportul social sunt factori greu de

estimat dar cu un impact important asupra performatei cognitive
MCI : tranzitia dintre normalitate si dementa Imagstica, neuropsihologia si biomarkerii imbatranirii cerebrale
Cognitie Normala
Imbatranirea cerebrala
Reversibil
MCI
Stadiu prodromal
Boli reversibile sau stabile
50% - 90%
Dementa
Alte Demente
Mixt
Boala Alzheimer
Mixt
Dementa Vasculara
Conversia MCI-AD
Poate fi definita Clinic: Clinical Dementia Rating scale (CDR = 0,5) Neuropsihologic: Testare neuropsihologica (criteriile Petersen)
MCI DEMENTA : tranzitia dintre Predementa si Dementa
Faza presimptomatica a DA este lunga (5-10 ani)
Interventii timpurii pot incetini procesul sau preveni dezvoltarea dementei
Cine este supus riscului si ce poate face?
Ce este Deficitul Cognitiv Lejer? MCI ?

Este MCI o entitate reala? - Atrofie la niveul hipocampusului - conversia catre DA in 5-6 ani - patologie tip DA la autopsie
Este MCI o entitate heterogena clinic? - Cel putin 30% nu ajung la dementa niciodata
MCI : criteriile diagnostice Petersen
Tulburari de memorie Performanta mnezica sub normele de referinta conform varstei Performanta normala in alte domenii cognitive Absenta modificarilor in activitatile zilnice ale vietii cotitidiene uzuale si instrumentale
Probleme: criteriile de diagnostic MCI
Tulburarile de memorie sunt subiective. Disimulantii si ipohondriacii pot avea

aceleasi probleme.
Testele confirma deficitele dar nu si varsta. Criteriile testelor sunt arbritare (ex 1.5 SD sub medie). Lipsa consensului vis a vis de testele folosite Rezultatele testelor pot fi modificate de prezenta anxietatii, depresiei sau de
scoruri ridicate anterioare testarii.
MCI amnestic
Tulburari memorie dobindite Plangeri legate de deficit cognitiv persistent Normal ADL? Cognitie normala Se exclude: Depresia Stressul psihosocial abuz de alcool /medicamente
Epidemiologie
The ICTUS (Impact of treatment with AchE on Europeans with AD) Study; un studiu prospectiv longitudinal cu 1380 pacienti cu DA in Europa. Designul studiului si caracteristicile initiale ale cohortei. E Reynish, F Cortes, S Andrieu, C Cantet, M Olde Rikkert, R Melis, L Froelich, GB Frisoni, L Johansen, PJ Visser, L Spiru, PJ Ousset, B Vellas and the ICTUS study group. Neuroepidemiology 2007;29(1-2):29-38
Epidemiologie
Retardare mentala
Imbunatatire potentiala
Depresie
MCI
Anxietate Tulburari metabolice Imbatrinire cognitiva
Stabil
Progresie
DA
VaD
Alte
MCI amnestic
1. 2. 3. 4. 5. Tulburari de memorie preferabil coroborat de un apartinator Tulburari de memorie de varsta: (scoruri <1,5 SD)
Functiile cognitive in rest pastrate (?) Activitatile cotidiene intact pastrate (ADL) Fara dementa
MCI este un stadiu prodromal al DA

Petersen R.C., Arch Neurol, 1999
MCI amnestic: alte domenii cognitive?
Functia executiva Memoria de lucru Functia vizuo-spatiala Fluenta verbala
Abilitati vizuo-spatiale
Amnestic MCI Amnestic MCI
single domain: single domain: multiple domain: multiple domain:
AD, AD, AD, VaD, AD, VaD,
depression, medical depression, medical depression, medical depression, medical
(Winblad et al, J Inter Med, 2004; Petersen, J Inter Med, 2004)
Subtipuri MCI
Subtipuri MCI MCI Amnestic un domeniu: multiple domenii:
DA, depresie, medicale DA, VaD, depresie, medicale
MCI Non-Amnestica un domeniu : FTLD (FTD, PPA, SD) multiple domenii : DLB, VaD,
depresie
(Winblad et al, J Inter Med, 2004; Petersen, J Inter Med, 2004)
MCI: prevalenta la varstnici
% varstnici peste 65 de ani
40
30 16,8 20
10
8,0
Dementa
0
MCI MCI
prevaleta la varstnici
Graham J.E. et al, Lancet, 1997


(Petersen et al, ICAD, July 28th, 2008)
Incidenta MCI a fost de 2-3 ori mai mare decat ne asteptam bazat pe incidenta DA
Subiectii normali dezvolta MCI la o rata de 5.3% pe an 70 - 79 ani = 3.5% pe an 80 - 89 ani = 7.2% pe an (Olmstead county, Minnesota, 1786 subjects, 70-89 yo)
De la MCI la dementa Alzheimer: rata progresiei

Populatia generala = 1%-2% pe an MCI = 10%-15% pe an
In clinicle de specialitate Rate mai mici in comunitate: 4.5% 10% cazuri reversibile!!! From 5% to 30%
(Petersen et al. Arch Neurol, 1999; Kluger et al, J. Geriatric Psychiatry Neurol, 1999; Petersen and Negash, CNS Spectrum, 2008, Manly et al, Ann Neurol, 2008)
Instruire n noile tehnologii medicale i perfecionare pentru medicii i asistenii medicali din ambulatorii de specialitate i spitale n Brain-Aging
De ce este diagnosticarea DA asa de dificila?
Situatia
Declin cognitiv legat de imbatrinirea cerebrala Tulburari cognitive dar nu dementa Tulburari de memorie + deficite intr-un alt domeniu cognitiv ADL modificat
Clasificare
Normal MCI Dementa
Patofiziologie
necunoscuta Faza prodromala a DA DA Dementa fronto=temporala VaD
Problema 1: Diferentierea imbatrinirii normale de MCI
Proiect cofinanat din Fondul Social European prin Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013,,Investete n oameni! De ce este diagnosticarea DA asa de dificila?
Situatia
Declin cognitiv legat de imbatrinire
Clasificare
Normal
Patofiziologie
necunoscuta Faza prodromala DA DA FTLD VaD
Tulburari dar nu dementa MCI Tulburari de memorie + deficite intr-un alt domeniu cognitiv ADL modificat Dementa
Problema 2: Predictia: care pacienti cu MCI se vor deteriora catre DA
De la MCI la dementa: Imagistica si markeri neruopsihologici (predictori)

Clinici Neuropsihologici Imagistici RMN SPECT/PET
Biologici : LCR (tau, p-tau, amyloid-42)
From MCI to dementia

1.
Predictori clinici Tulburari de memorie (Schmond et al, Neurology, 1996)
Chiar la subiecti fara deficite cognitive (Geerlings et al, Am J Psychiatry, 2009) Tulburari de memorie ocazionale sunt asociate cu un volum al hipocampusului scazut (de Leeuw et al, Neurology, October, 2008) Informatii de la rude (Schmond et al, Neurology, 2006)
1. Predictori clinici Evaluare clinica CDR 6 domenii: memorie, orientare, judecata-rezolvarea problemelor, probleme comunitare, casa si hobbies, ingrijire personala Tulburari in mai multe domenii cognitive = creste riscul Pacienti cu MCI monitorizati peste 5 ani: Controls: CDR doar pt memorie: CDR memorie + 1-2 domenii: CDR + 3 sau mai multe domenii: Progresie catre Dementa 6,8% 19,9% 35,7% 60,5%
(orris et al, Arch. Neurol, 2001)
2. Markeri neuropsihologici (predictori) SEVERITATEA TULBURARILOR DE MEMORIE TESTE memorie verbala pot prezice conversia SRT [sens: 79.7% spec: 89.9%] In 3 ani din 223 pacienti cu MCI : ratele de conversie 75% din cei cu SRT scoruri 40/48 8% din cei cu SRT scoruri > 40/48 RR = 12,0 (Sarazin, et al, Neurology, 2007) TESTE de memorie vizuala Testul de invatare prin asociere de perechi (PAL) (Ahmed et al, Dementia, 2008)
2. Markeri neuropsihologici (predictori) DEFICITE IN ALTE DOMENII COGNITIVE LIMBAJ, ATENTIE, FUNCTIA VIZUO-SPATIALA SI FLUENTA VERBALA (Bozoki et al. 2001)
Grober-Buscke Test, Figura Rey,s-pozitive pentru conversia MCI amnestic si nonamnestic catre DA
Visser, Spiru et all-the Lancet Neurology, July 2009
Incercari de a identifica dementa timpurie: Metode imagistice RMN Structural RMN Functional PET pentru metabolismul cerebral PET pentru amiloidul cerebral Tehnologii care evloueaza repede Bazate pe modificarile date de DA: Atrofia hippocampala Modificari metabolice parieto-temporale Depuneri de amiloid
Rolul RMN-ului in evaluarea MCI

3. Imagistica RMN
Atrofia hipocampusului Leziuni ale substantei albe cerebrale
3. Imagistica RMN: studii volumetrice Scaderea volumului la nivelul hipocampusului caracterizeaza progresia MCI (Jack CR Jr, et al, Neurology. 1999) Atrofia hipocampusului si a zonei entorinale in MCI prezice progresia catre dementa (Devenand et al, Neurology, 2007)
3. Imagistica RMN: studii volumetrice Rata de progresie a atrofiei hipocampusului este mai mare la cei care dezvolta dementa (Jack et al, Neurology, 2007, v.d. Pol et al, 2007)
Initial
+ 2 ani
3. Imagistica RMN: studii Estimare vizuala a atrofiei hipocampusului (Scheltens scale) avantaje: 1. 2. 3. Rapid Fezabil, (desi dependent de experienta raterului) Corect (o buna corelatie dintre masurile cantitative si cele calitative) (Sheltens, 1994, 2006)
3. Imagistica RMN: studii Estimarea vizuala a atrofiei temporolaterale prezice dementa la pacientii cu MCI. (Korf E et al, Neurology, 2004, De Carli et al, Arch Neurol, 2007) 2- 3 ori mai frecvent dezvolta dementa Ratia de hazard creste cu 1,5 pentru fiecare punct crescut in realizarea scorului de atrofie hipocampala (0 to 4) (evaluare in medie = 34 luni) (Korf E et al, Neurology, 2004) Folosirea unei scale de rating standardizata este un predictor puternic si independent in aprecierea conversiei MCI catre dementa. Valorea predictiva a fost independenta pentru: varsta, MMSE, CDR, genotip APOE, HTA
3. Imagistica RMNI: atrofii in alte arii cerebrale Pacientii cu MCI care pregreseaza spre dementa prezinta atrofii in: Lobul temporal medial inferior Cortexul temporo-parietal, Lobul cingulat anterior si posterior Precuneus, Lobul frontal
(Whitwell, Neurology, 2008)
Atrofia ss-a dezvoltat si in alte arii corticale tipice pentru DA
3. Imagistica-RMN: Largirea ventriculara
Este discriminativa intre cei cu MCI stabil si cei care progreseaza spre DA (Nestor et al, Brain, 2008)
O potentiala masura de progresie a bolii, in studiile multicentrice, a subiectilor cu MCI si DA
3. Imagistica vs Neuropsihologie Fleisher et al, Neurology, 2008 In stadiile moderate ale tulburarilor cognitive amnestice, testele cognitive comune asigura o mai corecta previziune decat imagistica, pentru estimarea progresiei catre DA.
3. Imagistica RMN vs Neuropsihologie Atrofia dincolo de lobul mediotemporal este o caracteristica a celor care se indreapta catre dementa si un factor independent de previziune a conversiei Left lateral TL: superior, middle temporal gyrus - Left Parietal lobe: angular gyrus, inf. Parietal lobule
simple t-test Karas et al, AJNR 2008
after adjustment for clinical variables (demographic, neuropsychology)
3. Imagistica RMN: hiperintensitatile substantei albe cerebrale vs atrofia cerebrala
WMH prezic conversia de la normalitate la MCI in timp ce Atrofia cerebrala globala (BPF) prezice conversia de la MCI la dementa (Smith et al, Arch Neurol, 2008)
3. Imagistica neuroimagistica functionala PET si SPECT arata o reducere a functionalitatii neuronale SPECT= flux sangvin, PET = metabolism PET = resolutie spatiala mai buna. SPECT = utilizare globala. Pentru diagnosticul DA: PET sensibilitate specificitate 94% * 73-78% SPECT 70-89% 80%
3. Imagistica functionala in MCI amnestic femeie, 74 ani, MMSE = 27 Deficite functionale globale : deficite structurale localizate. In MCI si DA timpurie: cea mai proeminenta si consistenta anomalie se observa in ariile parieto-temporala si in lobul cingulat posterior. PET
MRI
3. Imagistica functionala in MCI amnestic In MCI Hipometabolismul cortexului Temporo-Parietal este predictor al conversiei PET (Chetelat G et al, Neurology, 2003)
MCI - AD
3. Informatia combinata intre SPECT si RMN volumetric: Clasifica corect 94% dintre pacientii cu MCI care progreseaza spre DA (El Fakhri G, et al, Arch Neurol 2003)
MCI-AD
3. Imagistica PET cu PIB imagini ale placilor neuritice: PIB imaging
FTD
NC
Alzheimers Disease
3. Imagistica PET cu PIB placi neuritice
Forsberg et al, Neurobiology of Aging, October, 2008
4. Biomarkeri LCR
In LCR al pacientilor cu DA (1- 42 42) ) total-tau totalp-tau scad
cresc
(Motter et al 1995, Kanai et al 1998, Andreasen et al 1999)
4. biomarkeri LCR
(1-42) si tau pot fi folositi pentru predictia conversiei DA sau alte demente tau-o-pathice la pacientii cu MCI
Imbatrinire normala
MCI
Dementa
Prevalenta si valorea predictiva a markerilor DA din LCR la pacientii cu tulburari cognitive subiective studiul DESCRIPA: studiu prospectiv de cohorta
Lancet Neurology, July 2009
Table 1: Caracteristici initiale Lancet Neurology, July 2009
Tabel 2: Caracteristicile initiale ale profilului biomarkerilor din LCR in DALancet Neurology, July 2009
Figure 2: Analiza secventiala (A) Modificari ale scorurilor pentru memorie. (B) Scor cognitie. (C) MMSE scor. (D) CDR suma scorurilor. Lancet Neurology, July 2009
Concluzii: Principalele concluzii ale acestui studiu: Markerii din LCR specifici DA sunt comuni si la pacientii cu tulburari cognitive subiective, MCI amnestic si non-amnestic si ca sunt asociati cu declinul cognitiv la pacientii cu MCI (amnestic si non-amnestic).
Prevalenta modificarilor specifice DA la pacientii cu tulburari cognitive subiective este similara prevalentei acestora la pacienti cu aceeasi tulburare cu o varsta medie de 72 de ani, Un scor MMSE de 28 si un scor de memorie adaptat conform normelor de varsta si educatie, Z scor de 0-6 (52% vs 67%).
S-a gasit o prevalenta ridicata a patologiei DA la pacientii cu MCI non-amnestic. Un studiu anterior cu PIB-PET nu a evidentiat modificari la pacientii cu MCI nonamnestic in timp ce alte doua studii au raportat hipoperfuzie si hipometabolism iar alt studiu a evidentiat atrofie in arii cerebrale afectate de obicei la pacientii cu DA.
Este posibil ca pacientii cu DA non-amnestic si modificari similare celor cu DA sa reprezinte o subclasa speciala de pacienti cu DA, deoarece la acestia atrofia lobului temopral,, alelel APOE 4 si concentratia biomarkerilor A este mai putin evidenta decat la pacientii cu MCI amnestic.
Rezumand, studiul nostru a arata ca DA ar trebui privita ca o posibila cauza a MCI amnestic dar si a tulburarilor cognitive subiective si MCI non-amnestic. Modificarile comune aparute in DA apar deseori si la pacienti fara dementa. Markerii din LCR ai DA sunt utili la pacientii cu MCI non-amnestic si amnestic in vederea unui prognostic, nu acelasi lucru se poate spune pentru cei cu tulburari cognitive subiective. Deoarece studiul nostru s-a desfasurat intr-o clinica de memorie, cercetarile ar trebuie desfasurate si in alte clinici. Implicatii sunt variate: 1st valideaza criteriile cunoscute de DA , care se bazeaza pe tulburari de memorie si patologie specifica DA si sugereaza ca de aceste criterii pot beneficia si pacientii cu tulburari in alte domenii cognitive; 2nd studii clinice cu DA pot include pacienti fara dementa dar la care se pot folosi markerii LCR.
MCI amnestic sau DA prodromala?
Tulburare mnezica episodica + 1 biomarker:
Atrofie hipocampala Hipometabolism Parieto-Temporal Profil LCR (tau, b-amyloid) Mutatii genetice cunoscute in familie (AD)
De la MCI la dementa: Imagistica, Neuropsihologia si Biomarkerii din LCR

1. 2. 3. 4. Clinica Teste neuropsihologice Imagistica Markeri biologici: LCR (tau, -amyloid)
Utile in predictia conversiei MCI catre dementa. Pentru a obtine un diagnostic corect, toate acestea de mai sus trebie corelate. Pot fi utili si alti markeril (neurofiziologia: EEG, potentiale evocate etc) Ceea ce ne trebuie este o metoda robusta testata in centre multiple, pentru a defini startegia cea mai buna in vederea prezicerii dementei (Petersen, CNS spectrum, 2008)
MCI = stadiul prodromal al oricarei demente
Dubois et al, Lancet Neurol, 2007
Populatia generala = 1% - 2% pe an MCI = 10% - 15% pe an
(Petersen et al. Arch Neurol, 1999; Kluger et al, J. Geriatric Psychiatry Neurol Neurol, , 1999; Petersen and Negash, CNS Spectrum, 2008)
6% pe an Clasificare prin telefon - CDR

(Daly, 2000)
4,5% pe an In studiile cu rivastigmina si rofecoxib

(Feldman, 2004; Thal et al, 2005)
7-10% Un studiu din Germania: 5% din pacientii cu MCI au prezentat imbunatatiri dar dintre acestia cativa s-au deteriorat din nou
(Bousse, Neurology, 2006)
Populatia generala = 1% - 2% pe an MCI = 10% - 15% pe an
(Petersen et al. Arch Neurol, 1999; Kluger et al, J. Geriatric Psychiatry Neurol Neurol, , 1999; Petersen and Negash, CNS Spectrum, 2008)
Rate scazute-rate crescute
Cazurile reversibile!!! De la 5% la 30%
Care este ,,Gold Standard-ul in DA?
Teste screening (MMSE, Testul orologiului) Testarea cognitiva (ADAS-Cog) Scala de evaluare clinica a dementei-Clinical Dementia Rating Scale (CDR) Scala de evaluare clinica a modificarilor globale-Clinical Global Impression of Change (CGIC) Atrofia cerebrala (TC sau RMN)
Cum vom defini maine DA?
Profilul genetic asociat cu un risc crescut de DA.
Modificari subtile observate la testele neuropsihologice.
Scaderea volumului hipocampusului la RMN
Modificari ale biomarkerilor cunoscuti
"The medical community has not reached consensus on what constitutes successful aging. Self-perception about aging can be more important than the traditional success markers.
God only made wrinkles to show where our smiles have.
128
Va multumim pentru atentie. Intrebari?

Imbatranirea Cerebrala Normala Versus Patologica Partea 1

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Imbatranirea Cerebrala Normala Versus Patologica Partea 1

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Proiect cofinanat din Fondul Social European prin Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 - 2013,,Investete

1.2.1 Imbatranirea normala si imbatranirea patologica a organismului

Imbatranirea normala = imbatranire fara semne de boala

Modificari biologice normale / comportamentale in imbatranire

Modificari biologice / comportamentale induse de patologia varstei a III-a

Delimitarea este dificila!

Teoria radicalilor liberi

Leziuni si mecanisme reparatorii la nivelul ADNului

cresc rata de scrutare a telomerilor

[TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES 27(7):339-344 (2002)]

Ben Best - Mechanisms of Aging http://www.benbest.com/lifeext/aging.html

Telomerii pace-makerii imbatrinirii

Sirtuine-clasa speciala de proteine

Ben Best - Mechanisms of Aging http://www.benbest.com/lifeext/aging.html

Mutatii ale presenilinei

Pot reduce neurogeneza celulelor stem cerebrale

Forme diferite ale mutatiei in DA au efecte diferite in neurogeneza cerebrala

Imbatranirea cerebrala normala Structura cerebrala

Se pastreaza simetria cerebrala

Imbatranirea cerebrala normala - Mecanisme

Microglia dezvolta un fenotip activ:

Dinamica imbatranirii patologice

Modificarile anatomice si structurale - inca sunt in cercetare

La varstnici, distinctia dintre normal/patologic este extrem de arbitrara.

Diagnostic ultimele noutati

Aspecte critice in diagnosticul imbatranirii cognitive patologice

Diagnosticul cert al DA foarte dificil

Cine prezinta cel mai mare risc de a dezvolta DA

Alte examinari pt masurarea riscului de DA

10 Semne de avertizare pentru DA

10 Semne de avertizare pentru DA

10 Semne de avertizare pentru DA

Scaderea in greutate poate fi un indicator preclinic de DA

Tulburarile de mers - semn precoce in DA

Harta genetica Imagistica cerebrala

Poate identifica oamenii care vor dezvolta dementa

Metodologie de prima linie

Permite evaluarea anatomica si functionala cerebrala

Imagistica cerebrala functionala

Descifrand conversia MCI MCI AD

Capabile sa masoare modificarile biologice in conversia MCI-DA

FDGFDG -PET poate estima conversia MCI catre DA

Imagini simultane RMN-PET

- pot fi realizate prin tehnologiile noi de la Siemens, testate in anul 2007

Tehnica imagistica a fMRI vizualizeaza creierul in diferite activitati

a pilot project Mind-reading Kings College London / Institute of Psychiatry

Scanerul fMRI vizualizeaza declinul amnezic la varstnici

Imagistica PET-CT imbunatateste diagnosticul

SPECT - aspect cerebral normal

http://www.amenclinics.com/bp/atlas/Images of Human Behavior: A Brain SPECT Atlas

EEG standard - Un nou test pentru a prezice dementa

Sonografia Doppler transcraniala ajuta psihologii pentru a masura nivelul atentiei

Un test diagnostic de 60 de secunde

Markeri sangvini in diagnosticul DA

Promisiuni noi in diagnosticul DA

Testul Genomului ApoE in DA

Investigarea tulburarilor de memorie

Psihologii au teste sensibile pentru predictia DA si a modificarilor cognitive

Creierul se protejeaza singur

Noi descoperiri si conceptul de rezerva cognitiva au schimbat aceste considerari.

Cand devine normalul, anormal?

Tulburari la nivelul mai multor domenii

Cea mai constanta trasatura a imbatrinirii este inconstanta