Farmacologie an universitar 2011-2012

INTOXICAIA CU ACID ACETILSALICILIC

Acidul acetilsalicilic (Aspirin), este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. n funcie de doz determin efect analgezic, antipiretic, antiinflamator i antiagregant plachetar. Se absoarbe bine n tubul digestiv (creterea pHlui sucului gastric mrete solubilitatea medicamentului i i uureaz absorbia). Este hidrolizat n mic parte n mucoasa intestinal i la primul pasaj hepatic, ajungnd n snge n form nemodificat. Hidroliza continu n plasm i n ficat astfel nct proporia salicilatului crete repede. Salicilaii trec lent prin bariera hematoencefalic i repede prin bariera placentar. Acidoza favorizeaz difuziunea n creier i n alte esuturi, crescnd riscul toxic (crete proporia formei neionizate hiposolubile). Alcaloza mrete proporia formei ionizate neliposolubile, favoriznd reinerea n lichidul extracelular. Eliminarea renal se face prin filtrare glomerular i secreie tubular. n urin se elimin acidul saliciluric, glucuronizi i salicilat. Proporia de salicilat nemodificat, eliminat prin urin, crete cu doza. Intoxicaia acut cu acid acetilsalicilic Intoxicaiile accidentale ocup un loc important ntre cazurile de mortalitate, practic n toate rile lumii, inclusiv n cele cu un standard ridicat de civilizaie. n practica pediatric, cele mai frecvente intoxicaii acute sunt determinate de ingestia de Aspirin (acid acetilsalicilic) i de Paracetamol (acetaminofen). Copiii mici au riscul cel mai mare de a face intoxicaii, din cauza curiozitii lor naturale. Aproximativ jumtate dintre intoxicaii se produc la copii sub 6 ani, dintre care, majoritatea apar la vrsta de 1 pn la 4 ani. Intoxicaia cu acid acetilsalicilic se produce cel mai frecvent accidental, prin ingestie, mai ales la copii, care nu sunt supravegheai (din cauza existenei formelor de condiionare dulci i cu diferite arome), dar exist menionate n literatur i alte ci de producere a intoxicaiei (de exemplu, cutant, dup unguent cu acid acetilsalicilic). Salicilaii afecteaz respiraia celular prin interferarea fosforilrii oxidative. Ei stimuleaz centrii respiratori, producnd alcaloz respiratorie primar, care deseori este trecut cu vederea la copiii mici. Simultan i independent, salicilaii produc acidoz metabolic primar. Fenomene toxice minore apar la concentraiile ce depesc 150 g/ml, toxicitatea este manifestat la peste 300 g/ml, iar la concentraii mai mari de 450 g/ml, survin tulburri metabolice grave. Intoxicaia acut poate fi de mare gravitate, deoarece indicele terapeutic al substanei, la doze antiinflamatorii este mic. La adult, doze de 0,2 g/kg (1 comprimat are 500 mg acid acetilsalicilic) comport un risc mortal. n doze mari, acidul acetilsalicilic acioneaz ca iritant local asupra sistemului nervos central (mai ales asupra talamusului i hipotalamusului) i asupra echilibrului acidobazic al organismului. Date din literatur evideniaz faptul c majoritatea cazurilor cu intoxicaie acut cu Aspirinse ncadrez n scorul de severitate PSS 0 (20,97%) i PSS 1 (66,15%) (Poisoning Severity Score Scor de Severitate n Intoxicaii), simptomatologia dominant fiind reprezentat de tulburri gastro-intestinale (grea, vrsturi, dureri abdominale, sindrom de deshidratare), tulburri hidro-electrolitice i metabolice. Scorul de severitate in intoxicatii (PSS) - a fost elaborat la propunerea Centrului Antitoxic din Stockholm, n cadrul programului IPCS (International Programme on Chemical Safety), cu sprijinul EAPCCT (European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologist), n 1998. mparte intoxicaiile, n funcie de severitatea simptomelor, n 4 grade:
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 1

Farmacologie an universitar 2011-2012

0 = fr simptome; 1 = semne i simptome minime tranzitorii ; 2 = semne i simptome moderate sau prelungite ; 3 = semne i simptome severe amenintoare de via; 4 = deces.

Faza de nceput este denumit faza de exctitaie central: cefalee, vertij; tulburri de vedere; polipnee (respiraii rapide i superficiale): tulburrile respiratorii apar precoce, uneori naintea celor digestive i vor antrena pe alt cale deshidratarea, nsoit de hiperventilaie; aceasta din urm va fi nlocuit treptat de hipoventilaie, prin deprimarea centrilor nervoi respiratorii; greuri, vrsturi (uneori sangvinolente), colici abdominale; semnele digestive provocate de aciunea iritativ a salicilatului asupra mucoasei gastrice apar la aproximativ dou treimi dintre cazuri, sunt precoce i constau n greuri, vrsturi i dureri epigastrice (n partea superioar i de mijloc a abdomenului); n cazul n care vrsturile sunt abundente, acestea pot antrena deshidratare, tulburri ale echilibrelor acido-bazic i hidro-electrolitic; hiperpirexie cu congestia pielii i sudoraiei; HTA, tahicardie, cianoz; agitaie, spasme musculare; halucinaii, delir, convulsii; semnele neurologice sunt i ele prezente i constau din vertij, cefalee, scderea acuitii vizuale, tremurturi, somnolen, agitaie, halucinaii, com, convulsii; hipoglicemie moderat; uneori apar hemoragii (prin deprimarea formrii protrombinei n ficat, care se adaug inhibrii funciei plachetare). tulburrile vegetative sunt reprezentate de vasodilataie cutanat, hipertermie i transpiraii profunde, care pot contribui i ele la deshidratarea bolnavului; aceast deshidratare acut, provocat de pierderile de ap i electrolii pe cale digestiv, respiratorie i cutanat, poate antrena, secundar, apariia unei insuficiene renale acute, de cauz prerenal (care nu afecteaz structura rinichiului), complet reversibil dup tratament. Tulburrile electrolitice care apar constau n pierderea unor ioni, precum sodiul i potasiul. Faza acidocetozic: se manifest prin com cu acidoz marcat, hipoglicemie, oligoanurie, colaps (depresie respiratorie), hiperpnee (cu pierderea CO2 respirator), alcaloz respiratorie, acidoz metabolic, eliminarea unor cantiti mari de baze sub form de bicarbonat. Aceast eliminare a bicarbonatului determin o pierdere concomitent a ionilor de Na+, K+. Afectarea hepatic apare foarte rar, doar n condiiile unei intoxicaii severe. Copiii sub 4 ani dezvolt mai rapid acidoz metabolic dect alcaloza metabolic i, frecvent, apare deshidratare important. n cazul intoxicaiei se realizeaz teste de screening calitativ; administrarea n urin a ctorva picturi de acid acetic glacial, urmat de administrarea a 3 picturi de soluie clorur feric 10%, ce determin apariia unei culori roii uoar sau persistent, determinat de prezena fenotiazinelor; unele laboratoare pot determina cantitativ nivelul salicilailor din snge.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2011-2012

Diagnosticul intoxicaiei cu acid acetilsalicilic Diagnosticarea intoxicaiei cu acid acetilsalicilic se face prin anamnez i prin metode de laborator. Se poate identifica substana prin reactii colorimetrice i fluorescen n lumin ultraviolet (U.V.) n produsele biologice recoltate de la persoana intoxicat: urin, snge, lichid de spltur gastric. Se poate determina nivelul salicilailor din snge, limita toxic fiind considerat la un nivel de peste 300g/ml la copil. Msurarea pH-ului sngelui i a nivelului sangvin de dioxid de carbon sau bicarbonat, poate contribui la determinarea severitii intoxicaiei. Experiena clinic a demonstrat faptul c salicilemia nu poate fi corelat cu apariia hepatotoxicitii sau cu severitatea simptomelor n intoxicaiile acute cu Aspirin, date care sunt concordante cu cele din literatura recent. n consecin n protocolul terapeutic pentru intoxicaia cu salicilai se recomand evaluarea i tratamentul pacientului n funcie de tabloul clinico-biologic al acestuia. Tratamentul este nespecific, neexistnd un antidot pentru aceast intoxicaie. Tratamentul intoxicaiei cu Aspirin reprezint o urgen pediatric, deoarece se pot produce tulburri metabolice i neurologice grave, deci copilul intoxicat va fi dirijat de urgen spre cea mai apropiat clinic de pediatrie. Tratamentul intoxicaiei cu aspirin are trei obiective: prevenirea absorbiei ulterioare a aspirinei n organism, corectarea deshidratrii i a perturbrilor acido-bazice, reducerea cantitii de salicilat din snge. Primul ajutor n aceast intoxicaie const n aplicarea unor msuri care vizeaz ndeprtarea toxicului din organism, care includ: provocarea de vrsturi cu soluie IPECA, dac pacientul este contient; spltur gastric, dac pacientul este contient; dac pacientul este n com se poate practica spltur gastric, dar doar n condiiile intubaiei orotraheale; spltura gastric poate fi benefic, dar este contraindicat a se practica, dac de la intoxicaie au trecut mai mult de 60 minute; n lichidul de spltur gastric se poate aduga i crbune activat, care scade absorbia Aspirin; adminstrare de purgative per os: sulfat de sodiu. Este contraindicat administrarea bicarbonatului de sodiu oral, pentru c acesta interfer absorbia salicilatului, agravnd i mai mult manifestrile clinice ale intoxicaiei. Tratamentul general se va face n funcie de doza de toxic ingerat i de nivelul salicilatului seric. Msurile generale vizeaz susinerea funciilor vitale ale pacientului, fiind difereniate n funcie de starea clinic i modificrile electrolitice i acidobazice determinate de prezena toxicului n organism. combaterea de urgen a hiperpirexie (prin mpachetri reci); hidratarea bolnavului- administrarea serului fiziologic i.v. rapid, apoi mai lent, pn la restabilirea fluxului sangvin renal; corectarea acidozei i alcalinizarea urinii - perfuzii i.v. cu bicarbonat de sodiu; administrarea i.v. de soluie de clorur de potasiu, cu rezultate bune n alcalinizarea urinii i excreia salicilatului. corectarea cetozei i hipoglicemiei prin administrare de glucoz. combaterea hemoragiilor prin transfuzii de snge i vitamina K. n condiii de oc se va administra soluie perfuzabil de plasm sau transfuzii cu snge integral. Insuficiena renal este rar n intoxicaia cu Aspirin, apariia ei impunnd hemodializ. n condiii de depresie respiratorie se vor aplica msuri de susinere a respiraiei i oxigenoterapie.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 3

Farmacologie an universitar 2011-2012

INTOXICAIA CU ACETAMINOFEN
Acetaminofenul (N-acetil-p-aminofenol sau APAP) este cele mai larg utilizat agent analgezic i antipiretic din lume, fiind prezent sub forma a peste 100 de preparate medicamentoase. Aciunea analgezic este asemntoare fenacetinei, cea antipiretic fiind apropiat de a salicilailor. Acetaminofen este una din substanele cu care se produc n mod frecvent intoxicaii voluntare sau accidentale, mai ales la copii. La un adult cu funcia hepatic normal, ingestia unei singure doze de 8-10 g poate declana semnele unei intoxicaii; n caz de insuficien hepatic preexistent, doza toxic poate fi mai mic. Concentraii serice superioare celor de 300 mcg/ml la 4 ore de la ingestie, sau 50 mcg/ml la 12 ore arat un risc major de necroz hepatic. Acetaminofenul (Paracetamol) este cel mai utilizat antipiretic i analgezic, fiind metabolizat n ficat, n mare parte prin conjugare cu glutationul. Dup ingestia unei doze mari de acetaminofen, este necesar o doz mai mare de glutation pentru degradare. Substratul necesar de glutation pentru calea metabolic obinuit fiind depit, acetaminofenul va fi metabolizat pe ci alternative, astfel fiind provocat necroza celulelor hepatice. n caz de supradoz sau cnd doza maxim zilnic este mare, o perioad lung de timp, cile patogenice normale de conjugare ale metabolismului, devin saturate. Excesul de APAP este metabolizat oxidativ la nivelul ficatului, pe calea sistemului complex de oxidare al citocromului P450, ntr-un metabolit toxic, N-acetil-p-benzoquinonimin (NAPQI). Acest metabolit are un timp de njumtire extrem de scurt i este rapid conjugat cu glutationul, un donor sulfhidril, i este eliminat renal. Glutationul poate deveni destul de repede insuficient n intoxicaiile masive, i astfel, metabolitul toxic difuzeaz n citoplasma hepatocitelor, ajungnd s reacioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate i endomembranele, rezultnd practic eliberarea aa-numitelor componente "microsomale". Acesta este mecanismul de inducere a toxicitii caracteristic acetaminofenului, care epuizeaz rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliz, cu necroz centrolobular hepatic generalizat, moartea hepatocitelor i, implicit, insuficien hepatic. Manifestri clinice ale intoxicaiei acute cu acetaminofen Acetaminofenul se absoarbe rapid i aproape complet din tractul gastrointestinal, dup administrare pe cale oral. Concentraia plasmatic maxim apare la 30-60 de minute de la administrare. n caz de supradozare, absorbia este complet, dup un interval de 4 ore. Manifestrile clinice ale intoxicaiei cu acetaminofen evolueaz n mai multe stadii. n primele ore dup ingestie, bolnavul prezint simptome nespecifice: greuri, vrsturi, transpiraii, paloare. Starea general este alterat, cu somnolen, dar fr semne de depresie respiratorie. Aceast prim faz dureaz 1-2 zile, dup care apare cea de-a doua faz, de remisiune a simptomatologiei i care are o durat asemntoare, de 1-2 zile. Ulterior, apar semnele celei de-a treia faze, corespunztoare hepatitei acute toxice: dureri la nivelul hipocondrului drept (regiunea subcostal, corespunztoare ficatului), hepatosplenomegalie (creterea n dimensiuni a ficatului i splinei), icter. n aceast a treia faz pot aprea, de asemenea, semne de hepatocitoliz sever, insuficien renal acut, prin necroz tubular (cu afectarea esuturilor renale) i semne de insuficien cardiac. Hepatocitoliza se manifest clinic ca insuficien hepatocelular, acidoz metabolic i encefalopatie toxic, pn la com i deces. Se produce o cretere marcat a transaminazelor,

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2011-2012

a lactic dehidrogenazei (LDH) i a bilirubinei, concomitent cu scderea timpului de protrombin, la aproximativ 12-48 ore de la administrare. De remarcat este faptul c, toxicitatea la nivelul ficatului pare mai mare dac acetaminofenul este utilizat de ctre alcoolicii cronici sau dac s-au asociat i buturi alcoolice n tentativa de suicid. Punerea n eviden a unui nivel crescut de acetaminofen n snge va facilita diagnosticul de intoxicaie acut.

Tratamentul intoxicaiei acute cu acetaminofen Tratamentul intoxicaiei acute cu acetaminofen este un tratament specific, existnd antidot N-acetilcisteina care trebuie administrat ct mai repede posibil, n paralel cu diferite msuri de tratament simptomatic, i cu monitorizarea funciilor vitale. N-acetilcisteina este administrat, n general, pe cale oral, dar i intravenos, pentru o perioad de 20-72 ore. Acesta interfer procesele prin care acetaminofenul produce moarte celular i reduce methemoglobinemia. Administrarea oral poate fi grevat de reacii adverse i anume: grea, vrsturi, diaree, n aceast situaie impunndu-se trecerea la administrarea intravenoas. Tratamentul intoxicaiei acute cu acetaminofen va fi iniiat prin provocarea de vrsturi i efectuarea de splturi gastrice, ct mai precoce dup ingestie, deoarece acetaminofenul se absoarbe foarte rapid din tubul digestiv. Lichidul de spltur gastric trebuie s conin crbune activat, care poate fi eficient pentru absorbia i eliminarea paracetamolului prin materiile fecale. Eficacitatea crbunelui activat este maxim cnd administrarea lui se face n prima or dup ingestie i scade progresiv dup aceast perioad. Dup 6 ore de la ingestia medicamentului, eficiena crbunelui activat este nul. Avnd n vedere gravitatea simptomatologiei, este necesar ca efectele intoxicaiei s fie combtute n uniti medicale, unde pacientul va fi transportat n regim de maxim urgen. Terapia de susinere, ce include: administrarea intravenoas a fluidelor, oxigenoterapia, tratamentul insuficienei hepatice i monitorizarea funciei cardiace, sunt de cele mai multe ori necesare. Este important de menionat faptul c o intoxicaie cu acetaminofen are o perioad de evoluie critic de pn la 72 de ore, n care pot s apar sau nu primele semne ale citolizei, manifestate bochimic prin creterea marcat a transaminazelor i clinic prin semnele unei insuficiene hepatice fulminante.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru