+

Leucemia Limfatica Cronica Definitie. Leucemia Limfatica Cronica (LLC) este o boala maligna monoclonala caracterizata prin acumularea progresiva in sangele periferic, maduva hematopoietica, ggl., splina, ficat (uneori si in alte organe)de limfocite incompetente functional, cu aspect morfologic matur si durata indelungata de viata. In LLC limfocitele prezinta aspect morfologic matur, sunt > .!!!"mmc in sangele periferic si peste #!$ in m.o., cu o durata de ># luni% clonalitatea trebuie demonstrata prin flo&'citometrie. Etiologie ( necunoscuta. )atele din literatura nu sustin aparent nici o legatura cu e*punerea la radiatii, substante chimice , virusuri etc., desi se recunoaste ca e*punerea la insecticide organo'clorate ar determina aparitia unor limfoame tocmai prin blocarea apoptozei limfocitelor, care devin nemuritoare. Cazurile familiale sunt e*ceptionale. Fiziopatologie: - ma+oritatea cazurilor de LLC sunt de tip ,% -' $ din cazurile de LLC pot fi de tip .% -incompetenta functionala a limfocitelor este data de oprirea in procesul de diferentiere celulara intr'un stadiu intermediar, intre limfocitul pre', si limfocitul , matur% spre deosebire de acest tip de LLC clasica, in LLC cu prolimfocite ,> / $ din elementele limfoide circulante au aspect imatur, prolimfocitar% 'caracterizare( 'morfologica ( aspect identic limfocitelor mature% 'imunologica( 'prezinta antigenele de suprafata ale limfocitelor ,( C)01,-!,-0 si C)-#% 'prezinta antigenul C) , oarecum caracteristic pentru limfocitele .% in mod normal, C) 2 sunt limfocitele , care se gasesc in mantaua foliculilor limfoizi, astfel incat LLC poate fi considerata un limfom , de zona marginala% 'pe suprafata, e*prima nivele e*trem de scazute de imunoglobuline, cel mai adesea Ig3 sau Ig3"Ig) si Ig), precum si nivele e*t4rem de scazute ale unui singur lant usor de imunoglobuline (5appa sau lambda)% 'citogenetica( prin efectuarea cariotipului clasic se constata anomalii cromozomiale la apro*. !$ din cazuri% procedee tehnice mai sensibile (6I78) releva insa prezenta anomaliilor cromozomiale la 9!$ din cazuri(

'in !$ din cazuri( deletie :0#% anomaliile 0#:0; boala se asociaza cu evolutie stabila sau lenta, relativ benigna, cu acumulare progresiva de limfocite% 'in apro*.0 $ din cazuri( trisomia 0-( morfologie atipica, boala progresiva% 'deletia p0< se asociaza cu evolutie rapida si durata scurta de supravietuire% deletiile 0<p0# se asociaza cu pierderea functiei genei supresoare tumorale p #% deletiile in banda 00:--'-#, care se pot constata la 01$ din cazuri, implica de asemenea durata scurta de supravietuire% 'mecanism fiziopatologic(
protooncogena bcl2 este supraexprimata in LLC tip B. or aceasta este supresorul apoptozei, astfel incat excesul bcl2 determina nemurirea celulelor. Genetic nu se deceleaza anomaliile cromozomiale care in mod curent duc la supraexpresia acestei protooncogene (de ex: t(14 1!" , dar s#a constatat ca supraexpresia bcl2 se coreleaza cu deletiile de $anda 1%&14. 'enomenul poate fi explicat astfel: exista doua gene, numite miRNA15a si miRNA16-1, care se afla situate pe 1%&14 si care nu codifica proteine, ci un ()* reglator, numit micro()*(mi()*". *ceste gene mi()* apartin familiei genelor noncodante , existente pretutindeni in genom si al caror transcript in+i$a expresia genica prin degradarea m()* sau $locarea transcriptiei m()*. ,eletiile acestor doua gene, miRNA15a si miRNA16-1 determina supraexpresia bcl2 . *nalizele genice au demonstrat in+i$itia acestor gene mi()* in -./ din cazurile de LLC .

Incidenta : '0<.!!! de cazuri noi raportate anual in 7=>% in ?uropa este cel mai frecvent tip de leucemie , reprezentand apro*.- '#! $ din totalul formelor de leucemie% in >sia se pare ca incidenta este mai redusa ( LLC ar reprezenta numnai 0!$ din totalul leucemiilor% 'LLC este mai frecventa la albi comparativ cu afro'americanii% 'LLC este mai frecventa la barbati( 0,<(0 '@arsta( LLC este boala varstelor> ani, dar se constata cazuri de LLC si la tineri AB# ani% varsta mediana la diagnostic ( / ani. Mortalitate : 'ma+oritatea cazurilor supravietuiesc '0! ani, cu o evolutie relativ benigna, dupa care survine faza de rezistenta terapeutica, rapid progresiva si e*it in 0'- ani% 'alteori evolutia este rapida de la debut (e*itus in 0'- ani) . Aspect clinic: 'afectiunea poate evolua complet asimptomatic un timp indelungat si este descoperita fortuit, cu ocazia investigatiilor clinice si de laborator de rutina (- $ din cazuri) % 'simptomele si semnele LLC sunt(

.endinta crescuta la infectii% >denopatii periferice (9<$ din cazuri)% 7enzatie de disconfort abdominal, satietate precoce determinata de splenomegalie% 7indrom asteno'adinamic, paloare (prin anemie)%

>nemie hemolitica (in 0!$ din cazuri la debut)% 7angerari gingivale, petesii, tendinta la echimoze spontane sau la traumatisme minime prin trombocitopenia asociata in evolutie( se intalneste de obicei tardiv)% =neori( stare subfebrila sau febra, transpiratii profuze, scadere ponderala (simptome de tip ,)

La e*amenul clniic se poate constata( o o o o o o >bsenta sindromului adeno'hepato'splenomegalic sau( >denopatii localizate sau generalizate (9!'1!$ of cases) 7plenomegalie (#!' ;$din cazuri) 8epatomegalie (0!'-!$din cazuri) Cetesii Caloare

Date de laborator 8emoleucograma( se pot constata urmatoarele aspecte( o Limfocite cu aspect morfologic matur> .!!!"mmc in sangele periferic cu o durata de ># luni% clonalitatea trebuie demonstrata prin flo&' citometrie% o )aca pacientul prezinta insa citopenie secundara infiltratiei maduvei hematopoietice cu limfocite tipice morfologic si imunologic pentru LLC( a se vedea mai sus), diagnosticul este posibil indiferent de numarul de limfocite in sangele periferic% o )aca nu se constata citopenie, dar limfocitele sunt A !!!"mmc si pacientii prezinta sindrom adeno'(spleno')(hepato') megalic, diagnosticul este de limfom limfocitic (L3D8 cu celule mici difuz) ' urmand a fi confirmat prin biopsie ganglionara. o )aca limfocitele sunt A !!!"mmc, dar nu se constata organomegalie, citopenie sau simptome de tip , (scadere ponderala, febra sau stare subfebrila, transpiratii nocturne, inapetenta, astenie), se considera ca pacientii prezinta limfocitoza , monoclonala (monoclonal ,' l4mphoc4tosisB3,L), care evolueaza de obicei spre LLC% 6ormula leucocitara din sangele periferic confirma limfocitoza si indica prezenta umbrelor celulare (umbre Eumprecht ) determinate de alterarea celulelor proliferante (Bcare sunt mai fragile) F in cursul e*ecutarii frotiului. 7e pot constata de asemenea celule limfoide mari, atipice, limfocite clivate, prolimfocite% daca procentul de prolimfocite depaseste / $, diagnosticul este LLC prolimfocitara% =neori anemie (2reticulocite crescute daca este hemoliza)% =neori trombocitopenie

6lo&'citometria din sangele periferic este singura investigatie care confirma diagnosticul, relevand limfocite , clonale C) 2,C)012,C)-!(dim), C)-# si absenta 63C'<. )eterminarea proteinelor totale, a electroforezei si imunodifuziunii pot releva valori scazute ale imunoglobulinelor. )aca IgEA !! mg, devine necesara administrarea lunara de imunoglobuline i.v. in scopul reducerii incidentei si gravitatii episoadelor infectioase% >lte investigatii ( sindromul inflamator (proteina C reactiva, fibrinogenul, @78, electroforeza etc.) pentru relevarea eventualelor infectii cronice sau tumorale altele decat LLC asociate%testele de hepatocitoliza si determinarea >g8,7,>c8C@ % probele functionale renale si acidul uric% la barbat ( este necesara determinarea C7> (in eventualitatea asocierii LLC' neoplasm de prostata)%

Aspect imagistic : Gadiografia toracica ( in LLC forma clasica nu se constata adenopatii mediastinale% aparitia acestora indica transformarea iuntr'un limfom mai agresiv (7indromul Gichter) sau acutiozarea% este necesara efectuarea periodica a radiografiei toracice pentru e*cluderea evolutiei insidioase a unei tuberculoze in conte*tul imunodeprimat al pacientului sau asocierii unui alt neoplasm% ?chografia abdominala( necesara pentru evidentierea adeno'(hepato')(spleno') megaliei si supravegherea evolutiei sub tratament % .omografia computerizata ( pentru aprecierea localizarii si dimensiunilor adenopatiilor, eventual a spleno' si hepatomegaliei, pentru decelarea asocierii cu un alt proces proliferativ, pentru decelarea unei uropatii obstructive etc.

Alte in estigatii: Centru aprecierea prognosticului( o e*amenul citogenetic prin tehnica 6I78 (a se vedea mai sus)% mentionam ca evolutia este rapida independent de stadiul afectiunii la diagnostic% pacientii cu del(0<p) si del(00:) pot beneficia de tratament cu anticorpul mopnoclonal >lemtuzumab ()CI) o 7tatusul Ig@8 ( non'mutantBprognostic bun% e*presia H>C'<! si C)#9 tind sa se corerleze cu aspectul non'mutant al Ig@8 si prin urmare, cu un prognbostic mai bun F dar corelatiile mentionate nu sunt absolute% Crocedures( o Cunctia sternala, punctia'biopsie medulo'osoasa ( nu sunt necesare pentru stadializare, dar devin utile in cazul citopeniilor cu liomfocitoza cu sau fara organomegalie% se va efectua imunoifenotiparea din aspiratul medular, eventual imunmohistochimia din C,I%

o ,iopsia ganglionara ( devine necesara daca adenopatiile cresc rapid in volum sau"si devin ferme, dureroase, e*ercitand efect de compresiune locala% Diagnostic: 0.'diagnostic pozitiv ( ' In LLC limfocitele prezinta aspect morfologic matur, sunt > .!!!"mmc in sangele periferic si peste #!$ in m.o., cu o durata de ># luni% clonalitatea trebuie demonstrata prin flo&'citometrie. =tilizand anticorpi monoclonali se poate efectua un scor de diagnostic (.abel LLC'0)% -.'diagnostic diferential(
o
0air1 cell leu2emia (leucemia cu tric+oleucocite: clinic: splenomegalie de la de$ut, a$senta adenopatiilor. Celulele limfoide prezinta prelungiri caracteristice care dau celulei aspectul de paros, z$urlit iar frotiului de sange periferic aspectul de patat celulele limfoide sunt moderat poziti3e pentru imunoglo$ulinele de suprafata din clasele +ea31#c+ain si caracteristic negati3e pentru C,4 si C,51 Leucemia cu prolimfocite: C,167,C,5.7 si prezinta imunoglo$uline de suprafata aprox.4./ din cazuri sunt C,4 negati3e Leucemia cu celule mari granulare (Large granular l1mp+oc1tic leu2emia" prezinta imunofenotip caracteristic pentru celulele )8 (natural 2iller" adica C,57,C,197,C,497 sau imunofenotip : (C,57,C,%7,C,!7" ()8" *celasi imunofenotip ca si LLC prezinta numai limfomul cu celule din manta (C,167,C,5.7 si antigenul :#limfocitar C,47" . *ceste celule nu prezinta in general antigenul C,5% Limfomul splenic cu limfocite 3iloase este intens poziti3 pentru imunoglo$ulinele de suprafata ci poziti3 pentru ';C#-, C,55,C,-6$, ,B*#44 Limfomul folicular este de asemenea intens poziti3 pentru ';C#-,C,#55, C,#1., C,-6$, dar sla$ poziti3 pentru C,5%

o o o o o

#.'diagnostic de e*tindere, stadializare( Cele doua sisteme de stadializare pentru LLC sunt ( Gai in 7=> (.abel LLC'-) si ,inet in ?uropa(.abel LLC'#) (nici unul nu e satisfacator, indiferent de modificarile aduse)(

7tadializarea originala Gai (cu stadii) a fost redusa la trei stadii in 019<, dupa cum urmeaza( o Gisc redus (Lo& ris5)' corespunzand stadiului ! din clasificarea originala ( limfocitoza in sange si m.o.% o Gisc intermediar (Intermediate ris5), corespunzand stadiilor I si II( limfocitoza 2 adenopatii sau splenomegalie sau hepatomegalie % o Gisc inalt (8igh ris5) corespunzand stadiilor III si I@ ( limfocitoza cu anemie din cauza bolii , definita prin scaderea 8b A 00 g"dl sau trombocitopenie (.rA0!!.!!!"mmc) 7tadializarea ,inet utilizeaza tot # stadiiJ >, ,, C J in raport de ariile implicate si anemie"trombocitopenie. >riile sunt( ggl.de la nivelul capului si gatului ( 0 arie (indiferent de numarul de sedii afectate)% ggl.a*ilari (bilaterali )( 0 arie% ggl.inghinali (bilaterali)( 0 arie% splenomegalie% hepatomegalie( o 7td. > F 8b>B 0! g"dl, .r>B0!!.!!!"mmc si A # arii ggl.afectate% o 7td. , F 8b si .r ca in std.>, dar >B# arii ggl.afectate%

7td. C F 8b A 0! g"dl sau .rA 0!!.!!!"mmc sau ambele.

Factori de prognostic peiorati !"#ford$: 7e* 3% 7tadiu clinic avansat% Limfocitoza initiala (> !.!!!"mmc) > $ prolimfocite in sangele periferic Infiltrare difuza limfocitara la C,I .impul de dublare al populatiei limfocitare in sangele periferic (A0- luni >nomalii citogenetice 00:' sau 0< :' Crestera '- microglobulinei in ser% Cresterea L)8 seric Cresterea timidin'5inazei serice Cresterea C)-# solubil Eene nemutante Ig@8 Gaspuns terapeutic nesatisfacator% >spectul de LLC atipica( >0!$ prolimfocite, cu fenotip aberant (7mIg intens pozitive, 63C<"C)<1b pozitive), asociata cu trisomia 0- si anomalii p #( evolutie agresiva. 'mar5eri de prognostic peiorativ, a caror prezenta se asociaza cu evolutie rapida, remisiuni de scurta durata, rezistenta la tratament, durata scurta de supravietuire.

%ratament. Cacientii cu LLC asimptomatic( o D= vor primi tratament citoreductor, fiindca s'a constatat scaderea duratei de supravietuire prin terapie intempestiva% o 7e va administra tratament prompt cu antibiotice al infectiilor intercurente% o In cazul hipogammaglobulinemiei (IgEA !! mg) se va administra taratament I@ cu Ig, care scade riscul infectiilor (dar nu influenteaza supravietuirea).)oza utilizata(;!! mg"5gc o data la # saptamani pe durata de ani de zile .

.ratamentul se incepe D=3>I daca boala este simptomatica sau rapid progresiva, adica in prezenta urmatoarelor semne( o 7cadere ponderala > 0!$ in ultimile / luni% o >stenie severa% o .ranspiratii nocturne timp de >0 luna% o >nemie si "sau trombocitopenie prin infiltratie medulara% o >nemie autoimuna sau trombocitopenie care nu raspund la corticoizi% o 7plenomegalie progresiva sau simptomatica%

o Limfadenopatii progresive sau simptomatice% o Limfocitoza progresiva, definita de cresterea cu > !$ in interval de - luni sau timp de dublare al populatiei limfocitareA/ luni (e3edicine)% .ratamentul se desfasoara in felul urmator (I*ford)( &.-c'imioterapia: o Crima linie terapeutica in >nglia ( Clorambucil(agent al5ilant derivat de azot'iperita) !,0'!,- mg"Kgc"zi p.o. timp de <'0; zile , care se repeta la -9 zile (in general( /'0ciucluri, pana cand boala este stabilizata)% rezultate nesatisfacatoare ' procent de GC( # $, nu influenteaza durata de supravietuire, dar amelioreaza valorile hematologice si determina diminuarea organomegaliei% Clorambucil in doze mari (0 mg"zi pana la obtinerea raspunsului ma*im sau aparitia to*icitatii, dupa care se administreaza numai de doua ori"saptamana timp de trei ani)' ar avea influenta pozitiva asupra duratei de supravietuire% 7e vor evita corticosteroizii% corticoterapia este totusi indicata in complicatiile autoimune ale LLC si in cazul pacientilor citopenici la care se constata infiltratia limfoida a m.o., cu 0'- saptamani inainte de tratamentul citostatic% o > doua linie terapeutica (in >nglia) si prima linie terapeutica in 7=>( tratamentul cu analogi de purine (6ludarabina). 3od de actiune( induce apoptoza. )etermina GC in -< $ din cazuri, dar nu vindeca.Gisc( imunodepresie profunda, cu infectii, imunospresie, mielosupresie, anemie hemolitica autoimuna sau trombocitopenii severe. 7e va efectua profila*ia cu cotrimo*azol pe durata chimioterapiei si inca / luni dupa chimioterapie, iar orice produs de sange care se administreaza pacientului va fi iradiat pe durata chimioterapiei si inca doi ani ulterior. 7chema( 6ludarabina - mg"mp"zi I@ * zile sau ;! mg"mp"zi oral * zile . .ratamentul se repeta la -9 zile% >daugarea de CC3 amelioreaza rata raspunsului terapeutic la pacientii refractari( .abel LLC';) >daugarea de Gitu*imab (anticorp monoclonal himeric anti'C)-! amelioreaza rata GC daca este asociat cu 6ludarabina la pacienti de novo pana la ;< $ si pana la //$ la asocierea CC3'6ludarabina. ?ste mai putin eficient daca este administrat fara citostatic comparativ cu Campath'08 (alemtuzumab)% Campath'08 (alemtuzumab) este un anticorp monoclonal umanizat anti'C) -(se administreaza s.c. sau i.v. .=tilizare ( in LLC refractara la 6ludarabina, ca monoterapie . Gol esential ( in tratamentul bolii minime reziduale. ?fect secundar % reactiuvare virala% imunosupresie% o Chimioterapia combinata( 6ludarabina, Ciclofosfamida,Gitu*imab (6CG)( Centostatina, Ciclofosfamida,Gitu*imab (CCG)% 6ludarabina, Ciclofosfamida,

3ito*antrone (6C3)% Ciclofosfamida, @incristina, Crednison (C@C)% Ciclofosfamida, )o*orubicina, @incristina, Crednison (C8IC) o >socierea( Ciclofosfamida, 6ludarabina, >lemtuzumab si Gitu*imab se afla in studiu clinic% o Lenalidomida este un imunomodulator utilizat pentru tratamentul mielomului multiplu si al sd.mielodisplazice cu deletia cromozomului :. 7e poate utiliza in LLC la pacientii in recadere sau refractari la tratament. 7'au constatat rate de raspuns (GC) de ;<'#9$ si de 1$ in eliminarea bolii minime reziduale. (.-%ratamentul cu anticorpi monoclonali ( o Campath'08 (alemtuzumab) (a se vedea mai sus)% se recomanda profila*ia antivirala in timpul tratamentului si timp de -'; luni dupa tratament% se recomanda de asemenea monitorizarea pcr (pol4merase chain reaction) pentru monitorizarea reactivarii C3@(Bvirusului citomegalic). )aca se constata C3@, se sisteaza administrarea de alemtuzumab si se initiaza tratamentul adecvat pana cand nu se mai deceleaza C3@% o Gitu*imab ( a se vedea mai sus) o >lti anticorpi monoclonali( hLL0, epratuzumab, lumili*imab (in studiu)% ).-%ransplantul de m.o: >utolog ( nu este in sine o metoda de tratament, ci permite chimioterapie intensiva (de salvare) 2"' iradiere e*tracorporeala totala la pacientii refractari la 6ludarabina% se aplica pacientilor A ani% >llogen( se aplica la pacientii cu LLC cu risc inalt si donor histocompatibil% rezultate favorabile intr'un mic numar de cazuri%

*.-+adioterapia( utila pe adenopatiile tumorale% se poate aplica de asemenea iradierea splenica la pacientii cu splenomegalie tumorala la care nu se poate efectua splenectomia% ,.-splenectomia( se poate efectua in cazul splenomegaliei tumorale rezistenta la tratment sau in caz de hipersplenism. %ratament ad-u ant: &.-Leucafereza de urgenta ( se efectueaza la pacientii cu valori e*treme ale leucocitelor (peste #!!.!!!"mmc) care se asociaza cu sd. de hipervascozitate, manifestat prin alterarea functiei cerebrale sau"si respiratorii, cardiace% (.-%ratamentul sindromului de liza tumorala ( >llopurinol oral /!! mg"zi (doza ma*ima( 1!! mg"zi) sau rasburicaze i.v.% hemodializa la nevoie%

).-tratamentul infectiilor intercurente cu antibiotice (se recolteaza hemoculturi in puseul febril si se incepe tratamentul empiric pentru orice episod febril >#9L C cu durata>B- h)% profila*ia infectiilor intercurente in cursul tratamentului cu 6ludarabina cu cotrimo*azol (a se vedea mai sus)% profila*ia infectiei cu C3@ si Pneumocystis carinii in cazul chimioterapiei agresive si a tratamentului cu >c. monoclonali % administrarea profilactica de imunoglobuline I@ ( a se vedea mai sus)% vaccinare antipneumococica la pacientii splenectomizati% .oala Minima +eziduala : reprezinta semnele obiective ale afectiunii care pot fi decelate prin teste mai sensibile( ' oligonucleotidul allela'specific pcr se poate utiliza pentru identificarea rearan+arii genelor pentru lanturile grele de imunoglobulina.7ensibilitatea tehnicii( 0 celula leucemica la 0 milion de celule normale de aceeasi morfologie% 'flo& citometria multiparametru ( utilizeaza ;'0- mar5eri) este o metoda curenta% poate decela 0 celula leucemica la 0!.!!!'0!!.!!! de celule de acelasi tip morfologic dar normale ?radicarea ,olii 3inime Geziduale se poate efectua cu alemtuzumab/ sc'ema FCM/ dar cum studiile sunt recente0 nu se poate aprecia e#istenta unei combinatii 1specifice 2: si de ma#ima eficienta. 3e pare ca totusi c'imio-imunoterapia este sansa iitorului. 4rognostic. LLC este incurabila, cu cateva e*ceptii raportate in literatura (pacienti tineri, cu allogrefa, decelati in stadiile precoce si asimptomatici). )ecesul se poate produce prin( o transformarea in L3D8 de inalta agresivitate (sd.Gichter) F 0! $ din cazuri% durata mediana de supravietuire in aceste cazuri ( ; luni% o evolutia unui al doilea neoplasm( in -!$ din cazuri% o complicatii terapeutic% infectioase, hemoragice, anemie autoimuna insurmontabile

o insuficienta medulara refractara terapeutic% o transformare in Leucemie cu prolimfocite. .ibliografie recenta :

1.-Delong Liu, MD, PhD, Samir C Patel, MD, Michael Perry, MD, MS, MACP Haleem J Rasool, MD, FACP Chronic Lym!hocytic Leu"emia. eMe#icine, u!ta#et 1$ oct.%$$&' %.-()*or#

.abel LLC'0 7corul 3atutes 3ar5er 7mIg0

0

>spect slab

Cuncta+ 0

>spect moderat"intens pozitiv

Cuncta+ !

B7mIgBImunoglobuline de suprafata

C) C)-# 63C< C)<1b

pozitiv pozitiv negativ slab

0 0 0 0

negativ negativ pozitiv intens pozitiv

! ! ! !

Gezultate ( daca afectiunea este LLC, scorul se situeaza intre #' % in toate celelalte afectiuni insotite de limfocitoza ( intre !'-

.abel LLC'7tadializarea Gai modificata Gisc Gedus Intermediar Inalt 7tadiu ! I II III I@ Caracterizare Limfocitoza ca unica manifestare Limfocitoza2ggl. Limfocitoza2 spleno' "(hepato)megalie Limfocitoza2anemie(8bA00g"dl)Limfocitoza2trombocitopenie(A0!!.!!!"mmc) # 7upravietuire >0# ani 9 ani ani - ani 0 an

.abel LLC'# 7tadializarea ,inet 7tadiul > , C >spect clinic 'fara anemie sau trombocitopenie% A# arii ganglionare afectate 'fara anemie sau trombocitopenie% ># arii ggl.afectate 'anemie(8bA0! g"dl)si"sau trombocitopenie(A0!!.!!!"mmc 7upravietuire mediana 0- ani ani - ani

'dar nu prin anemie autoimuna sau sangerari fara legatura cu LLC 'dar nu de originer autoimuna sau prin alte afectiuni decat LLC

.abel LLC'; .ratament (I*ford) 6ludarabina 2 Ciclofosfamida Hiua 0,-, # 0,-, # 3edicatia Ciclofosfamida 6ludarabina )oza - ! mg"mp"zi mg"mp"zi Calea de administrare i.v. i.v. Crecizari In bolus i.v. in ! ml ser fiziologic imediat inainte de administrarea de 6ludarabina In bolus, i.v. in 0! ml de ser fiziologic imediat dupa Ciclofosfamida

.ratamentul se repeta la -9 zile% / cicluri in total% 'este bine sa se efectueze testul Coombs antiglobulina direct inainte de tratament( daca testul este pozitiv, se contraindica administrarea de 6ludarabina% 'se asociaza >llopurinol #!!'/!! mg"zi oral% 'se asociaza cotrimo*azol pe durata tratamentului si inca 9 saptamani de la sistarea acestuia% 'daca e*ista in >CC infectii herpetice( profila*ie cu >c4clovir% 'se reduc dozele cu ! $ daca clearance'ul creatini1nei este #!'/! ml"min si nu se administreaza cura daca clearance'ul creatininei este A#! ml"min. 'toate produsele de sange care se vor administra pe durata tratamentului si in cursul urmatorului an pacientului vor fi iradiate pentru prevenirea reactiei de grefa'contra' gazda.