Sunteți pe pagina 1din 61

Farmacologie an universitar 2013-2014

Particulariti farmacodinamice ale opiaceelor cu implicaii n terapie


Opiaceele acioneaz asupra receptorilor opioizi (miu), (kappa), (delta), (epsilon), (sigma), cuplai cu proteina G. Prin urmare, se produc: - inhibarea activitii adenilatciclazei (are ca rezultat scderea concentraiei intracelulare de AMPc), - activarea canalelor de K+ (are ca rezultat hiperpolarizarea membranei neuronale), - blocarea i inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente presinaptice (de Ach, NA, substan P, glutamat i serotonin). Stimularea R presinaptici determin: blocarea i inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente, ceea ce are ca rezultat inhibarea eliberrii de neurotransmitori excitatori (Ach, NA, glutamat, substan P, serotonin); creterea sensibilitii receptorilor 5HT3 pentru serotonin. ceea ce are ca rezultat Stimularea R postsinaptici determin activarea canalelor de K+ hiperpolarizarea membranei neuronale. Stimularea R (localizai presinaptic) determin blocarea i inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente, cu inhibarea eliberrii de Ach, NA, substan P, glutamat i serotonin, precum i scderea sensibilitii receptorilor 5HT3 pentru serotonin i scderea produciei de IP3 i DAG. Stimularea R (localizai presinaptic) determin blocarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente se produce inhibarea eliberrii de Ach, NA, substan P, glutamat, serotonin, DA i PG, precum i scderea sensibilitii receptorilor pentru aceti neurotransmitori. Administrarea de morfin la pacienii cu durere reduce intensitatea durerii, iar pacienii se simt mai confortabil (chiar dac durerea mai persist). La unii apare chiar o stare de euforie (datorit dispariiei stresului datorat prezenei durerii). n schimb, aceeai doz de morfin, administrat unor persoane sntoase, fr dureri, determin apariia unei stri neplcute, cu grea i vrsturi, o stare de somnolen, iar dac doza crete, se produce deprimare respiratorie. Opiaceele, prin aciune asupra receptorilor opioizi la nivelul SNC, determin inhibarea transmiterii durerii (datorit hiperpolarizrii membranare i datorit inhibrii eliberrii de neuromediatori implicai n transmiterea durerii). Efectul analgezic se realizeaz la nivelul componentei somatice centrale a durerii (aciune asupra cilor de transmitere a durerii), dar i asupra componentei afective a durerii (modul de percepere a durerii la nivel central). Prin urmare, morfina i ali agoniti ai receptorilor opiacei sunt indicate ca analgezice pentru: - tratamentul durerii cronice din neoplazii sau din alte alte dureri cronice dect neoplaziile (reumatism cronic degenerativ, poliartrit reumatoid); - tratamentul dureri acute, dar numai dup ce s-a pus diagnosticul afeciunii: durerea din abdomenul acut chirurgical (colici renoureterale, biliare) sau durerea din infarctul miocardic acut. n tratamentul durerii acute, administrarea de morfin se realizeaz numai dup ce s-a pus diagnosticul afeciunii (abdomen acut chirurgical, infarct miocardic) pentru a nu se masca un diagnostic care reprezint o urgen chirurgical. De aceea, ntre contraindicaiile absolute se numr abdomenul acut chirurgical. n grupul altor analgezice indicate pentru tratamentul durerii cronice este un alt compus natural, Codeina (pentru dureri de intensitate uoar sau moderat din stomatologie sau n chirurgia buco-maxilo-facial).
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2013-2014

Dintre compuii de semisintez indicai ca analgezice pentru tratamentul durerii cronice, se folosesc Dihidrocodeina, Oxicodon, Hidrocodon. Heroina este indicat pentru analgezie, mai ales, n neoplaziile aflate n stadiile terminale. Dintre compuii de sintez se folosesc Meperidina, analgezic cu efecte de tip atropinic, foarte eficient n colici viscerale, n reumatismul cronic degenerativ, n infarctul de miocard (n special, cel cu hipotensiune arterial sau cu bradicardie) i Metadona, eficient pentru tratamentul durerii cronice. Alte opiacee de sintez prezint efecte analgezice mult mai puternice dect morfina (Fentanyl prezint efect de analgezic de 80-100 ori mai mare dect morfina, Sufentanyl prezint efect de analgezic de 1000 ori mai mare dect morfina), de aceea sunt indicate pentru mpiedicarea perceperii durerii: n preanestezie, intraoperator pentru anestezia general echilibrat, n neuroleptanalgezie. Cu efect analgezic se mai folosete Tramadol (agonist parial al receptorilor opiacei i blocant al recaptrii de NA i serotonin) indicat pentru tratamentul durerilor de intensitate uoar sau moderat. Agonitii-antagonitii receptorilor opiacei sunt bune analgezice (Pentazocina, Nalbufina, Nalorfina, Butorfanol). Prin aciunea opiaceelor la nivelul SNC, se produce deprimarea respiraiei i scderea sensibilitii centrului respirator la variaiile concentraiei de CO2, de aceea morfina este contraindicat la persoane cu insuficien repiratorie (criz de astm bronic, bronhopneumopatia cronic obstructiv). Prin aciunea direct a opiaceelor la nivelul centrului tusei din SNC se produce inhibarea activitii la nivelul acestuia. Dintre opiacee, ca antitusive indicate n tratamentul tusei uscate este utilizat Codeina. Aceasta este contraindicat n tusea productiv. Ca antitusive indicate n tratamentul tusei uscate se mai folosesc Propoxifen, Lexopropoxifen, Dextropropoxifen. Prin aciunea direct a opiaceelor la nivelul zonei chemoreceptoare a SNC se produce inducerea de greuri i vrsturi, ceea ce explic de ce Meperidina prezint avantaje fa de alte opiacee, prin efectele de tip atropinic (de inhibare a producerii de greuri i vrsturi). Prin aciunea opiaceelor la nivelul SNC, se mai produc euforie: prin aciune pe receptorii , sedare (n special, la vrstnici), mioz, rigiditatea trunchiului (datorit aciunii pe receptorii opioizi medulari), adicie (dependen psihic i fizic). Prin aciunea opiaceelor la nivelul aparatului cardiovascular, se produce vasodilataie, reducerea rezistenei vasculre periferice i inhibarea reflexelor baroreceptorilor. Datorit acestor efecte, opiaceele (Morfina): - sunt indicate n edemul pulmonar acut, - determin, ca efecte adverse, bradicardie, hipotensiune arterial, creterea presiunii intracraniene; - sunt contraindicate n insuficiena cardiac sever, tulburrile de ritm, bradicardie, blocul atrio-ventricular, hipertensiunea intracranian. Prin aciunea la nivelul aparatului respirator, se produce creterea tonusului musculaturii bronice, scderea secreiei bronice, de aceea, opiaceele sunt contraindicate la persoane cu insuficien repiratorie (criz de astm bronic, bronhopneumopatie cronic obstructiv). Opiaceele determin stimularea eliberrii de histamin, deci, declaneaz reacii imunologice de tip I.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2013-2014

Prin aciunea la nivelul aparatului digestiv se produce creterea tonusului peretelui gastrointestinal i scderea peristaltismului musculaturii gastro-intestinale, scderea secreiei glandelor gastro-intestinale, constipaie, spasm al sfincterului Oddi, reflux pancreatic. Prin urmare, opiaceele determin ca efecte adverse, constipaie (n administrare cronic), spasm al sfincterului Oddi cu reflux biliar i pancreatic. Prin aciunea la nivelul aparatului uro-genital se produce creterea tonusului i scderea peristaltismului musculaturii cilor uro-genitale, spasm al sfincterului vezicii urinare, inhibarea contraciilor uterine. Prin urmare, opiaceele pot determina retenie acut de urin. Sunt contraindicate n travaliu, sarcin, alptare. Opiaceele interfer cu eliberarea de ADH (de aceea este necesar atenie la utilizarea lor n preanestezie i perioperator, deoarece pot determina ca efect advers oligoanurie), STH, prolactin i scad eliberarea de LH. Alte efecte periferice ale opiaceelor sunt reprezentate de efectele imunomodulatoare: chemotaxia PMN, proliferarea limfocitelor T, producia de anticorpi de tip Ig. Mioza, rigiditatea trunchiului i constipaia sunt efecte farmcodinamice la care nu se obine obinuin n administrarea cronic. Antagonitii receptorilor opiacei (Naloxone, Naltrexone, Nalmefene) sunt indicai n ocul post-traumatic cu leziuni medulare, ocul septic (opiopeptidele endogene intervin n mecanismele fiziopatologice ale ocului).

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

Farmacologie an universitar 2013-2014

INTOXICAIA CU OPIACEE
INTOXICAIA ACUT Morfina este un alcaloid din opiu. Administrarea la bolnavii cu dureri produce efect analgezic i electiv (nltur caracterul de suferin al senzaiei dureroase, care devine suportabil, cu creterea moderat a pragului la durere). Efectul analgezic este maxim la 1 or de la administrarea subsutanat i la 2 ore de la administrarea oral (durata efectului este de 4, respectiv, 7 ore). Administrarea i.v., n doze mari, determin o analgezie puternic, cu pierderea contienei, care poate fi folosit n scop anestezic. La bolnavii cu anxietate i agitaie, produce efect sedativ marcat, cu o nuan de euforie. Deprimarea respiratorie apare la doze terapeutice i este maxim la doze toxice. Potenialul morfinei de a dezvolta dependen (psihic, fizic) este mare. Efectele sale se datoreaz, n cea mai mare parte, stimulrii receptorilor opioizi. Aciunea agonist pe receptorii este responsabil de inhibarea senzaiei dureroase la nivel supraspinal, deprimarea respiratorie, euforie, mioz, dependen fizic. Aciunea pe receptorii k determin inhibarea senzaiei dureroase la nivelul mduvei spinrii, sedare, mioz. Dozarea morfinei impune mult pruden, deoarece indicele su terapeutic este mic. Dozele maxime prevzute n Farmacopeea Romn sunt: 20 mg pentru o singur administrare sau 60 mg/24 ore. Exist posibilitatea apariiei de fenomene toxice acute, la doze ce depesc 30 mg i.v. sau s.c.; doze mari, de 60 mg parenteral sau 120 mg oral pot fi mortale. La copii sub 3 ani, doza de 1 mg este potenial mortal. Intoxicaia acut se poate produce prin supradozare, involuntar, n condiiile folosirii medicale sau voluntar, n scop suicidar. Riscul este mare la persoanele cu dependen i toleran, care sunt obinuite cu doze mari, dar la care sensibilitatea revine dup cteva zile de ntrerupere a substanei care a indus adicia. n administrarea acut a unei supradoze, opiaceele determin, iniial, o perioad de hiperexcitabilitate (agitaie, prurit), euforie, halucinaii. Fenomenele apar la puin timp de la injectare sau ingestie i evolueaz progresiv: - greuri, vrsturi alimentare sau bilioase; - torpoare, tresriri musculare sau convulsii; - mioz punctiform; - dispnee, edem pulmonar acut; - cianoz, bradipnee pn la apnee; Urmeaz, la scut timp, faza inhibitorie la nivel central (persoana manifest disforie, apatie, ostilitate, agresivitate), dizartrie, lentoare intelectual, alterri ale memoriei, ateniei, alterarea reflexelor, somnolen, contracii musculare involuntare. Fazele avansate ale intoxicaiei acute se caracterizeaz prin convulsii, com, colaps, deces. Tratamentul este specific, administrndu-se antidotul: Naloxon (antagonist competitiv al receptorilor opiacei). De asemenea, se aplic msurile generale nespecifice i se realizeaz resuscitare cardiorespiratorie.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2013-2014

ADICIA LA OPIACEE Administrarea cronic a morfinei n scopuri medicale poate fi urmat de dezvoltarea toleranei i chiar a dependenei. Tolerana la opiacee se dezvolt cu rapiditate pentru efectele analgetic, euforizant, hipnotic (n general pentru efectele cu o important component nervoas central). De asemenea, administrarea repetat crete semnificativ doza letal. Fa de o doz letal de 30 mg morfin parenteral sau 120 mg oral pentru un adult normal, non-tolerant, doza letal poate crete la peste 2 g morfin intravenos, administrate pe parcursul a 2 3 ore, fr modificri importante ale tensiunii arteriale i frecvenei cardiace (Koob G.F. i Le Moal M., 2006). ATENIE ! la bolnavii care au dezvoltat toleran, deoarece, cteva zile de pauz pot face ca dozele mari, suportate anterior, s devin mortale. Pericolul principal n folosirea opiaceelor const n dezvoltarea dependenei. Aceasta este de tip complet, incluznd dependen psihic, toleran, dependen fizic (manifestat prin sindrom de abstinen la ntreruperea brusc a administrrii) i psihotoxicitate. Dependena psihic const n necesitatea constrngtoare de ordin psihologic, de a folosi opiacee, cu efect euforizant, cu realizarea nepsrii fa de agresiuni i dureri. La aceasta, se adaug factori individuali i influene negative de ordin social. Tolerana i dependena fizic se dezvolt concomitent, la administrri repetate de doze terapeutice de morfin. Tolerana face necesar folosirea de doze progresiv mai mari, pentru a obine efectul dorit (ea intereseaz efectele analgezic, euforizant, sedativ, deprimant, vomitiv). n acelai timp, crete doza letal, bolnavii ajungnd s suporte cantiti foarte mari de morfin. n general, tolerana apare cu att mai repede i este cu att mai semnificativ, cu ct se administreaz doze mai mari la intervale mai scurte, dar, fenomenul este iniiat de la prima doz. Bolnavii tolerani la un opiaceu prezint, de regul, toleran i la alte opiacee. Dependena fizic se manifest prin apariia sindromului de abstinen, atunci cnd se oprete brusc tratamentul prelungit cu opiacee sau cnd se administreaz un antagonist al receptorilor opiacei. n cazul morfinei, fenomenul de abstinen propriu-zis apare dup 12 ore de la ultima priz i se dezvolt progresiv, devenind maxim n 2-3 zile. Clinic, se manifest prin: - anxietate, cscat frecvent; agitaie; insomnie, dureri musculare; - hipersecreie nazal, lacrimal; midriaz; - polipnee, tahicardie, HTA, crampe abdominale; - vrsturi, diaree, frisoane; - sudoraie; uneori, apare deshidratare important, acidoz, colaps. Sindromul de abstinen are dou faze. Prima faz (numit faza acut) dureaz 7-10 zile i se manifest prin lcrimare, rinoree, hiperpnee, hipertermie, midriaz, HTA, vrsturi, dureri musculare, micri involuntare, anxietate, ostilitate, apoi, n formele severe, colaps vascular, deces. Dac se depete aceast perioad a sindromului de abstinen, poate apare o faz secundar, dup 26-30 de sptmni, caracterizat prin: hipotensiune arterial, bradicardie, midriaz i scderea rspunsului la variaiile de concentraii ale CO2. Nou-nscutul de la mam morfinoman poate prezenta simptome de abstinen, iritabilitate, strnuturi, cscat, hiperreflexie, tremor, tahipnee, diaree, vrsturi, febr. Tolerana la opiacee se caracterizeaz i prin scurtarea duratei de aciune. Se obine toleran i la efectul deprimant respirator, dar, la efectul miotic, constipant i de producere a rigiditii tronculare, tolerana este minim. n ceea ce privete dezvoltarea toleranei la efectul analgezic, responsabile sunt modificrile de la nivelul cornului dorsal al mduvei spinrii, iar sistemul nervos
Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2013-2014

enteric sufer o serie de modificri, care permit dezvoltarea toleranei la opiacee (tolerana la efectul de scdere a motilitii tubului digestiv fiind totui, aa cu s-a mai amintit, minim). O problem relativ controversat rmne dezvoltarea dependenei iatrogene la administrarea morfinei. Se apreciaz c mai puin de 1% din pacieni aflai sub tratament cu morfin dezvolt dependen, ns datele n acest sens sunt foarte dificil de evaluat i este necesar raportarea lor sistematic (Boureau F. et al, 1992). La persoanele dependente, timpul scurs de la ultima administrare a morfinei pn la instalarea sindromului de abstinen este de aproximativ 14 20 de ore, scznd cu ct dependena este mai puternic. Sindromul de abstinen secundar administrrii morfinei are intensitate maxim la 36 48 ore de la administrarea ultimei doze, principalele simptome atenundu-se pn la extincie dup 5 10 zile de la ultima doz de opiaceu administrat (Koob G.F. i Le Moal M., 2006). Sindromul de abstinen determinat de stoparea brusc a administrrii opiaceelor se caracterizeaz printr-o veritabil furtun vegetativ, cu lcrimare, rinoree, cscat, transpiraie, hipersecreie bronic, hipertensiune arterial, tahicardie, midriaz, hipertermie, diaree (poate alterna cu constipaie), deprimare respiratorie dup o perioad de polipnee, tremor, anorexie, crampe musculare, greuri, piloerecie (consecin a hipotermiei), anxietate, ostilitate, agresivitate, lips de control a micrilor, lips de coordonare motorie, lentoare psihointelectual, alterri ale memoriei, ateniei, reflexelor. Tratamentul adiciei la opiacee este dificil. Pentru a evita sindromul de abstinen grav, Morfina poate fi nlocuit cu Metadon (care, suprimat la rndul ei, provoac un sindrom de abstinen relativ uor). Se poate folosi n terapia adiciei Clonidin (simpaticolitic central) sau un beta1-blocant, care opresc eliberarea excesiv de noradrenalin i furtuna vegetativ declanat. Simultan se administreaz i antagoniti competitivi ai receptorilor pentru opioizi, pentru a accelera revenirea la sensibilitatea anterioar fa de opiopeptidele endogene i fa de opiaceele endogene. Dup dezintoxicare, se pot administra timp ndelungat doze mici de antagonist: Naloxon, Naltrexon, Nalmefen (care ofer protecie fa de o eventual reluare a toxicului, evitnd dependena i sindromul de abstinen).

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

Farmacologie an universitar 2013-2014

Particulariti de administrare a grupului de medicamente anxioliticesedative-hipnotice n funcie de afeciunile asociate


Anxietatea este definit ca o reacie normal la pericol, parte a reaciei simpatice de fug sau lupt, care apare n faa pericolelor reale sau poteniale. Tulburarea anxioas este o manifestare caracterizat prin simptome anxioase prezente n exces, care evolueaz autonom fa de faptele realitii, nsoite (ca dovad a caracterului morbid) de depresie, tulburri de somn, dificulti de concentare, anticipri exagerate, preocupri fobice, alterri ale memoriei, modificri ale comportamentelor psiho-motorii i comportamente de evitare social, etc. Anxietatea, odat nvat, este declanat i de memoriile sale condiionale i apare, de asemenea, n timpul proceselor anticipative. Centrul neuroreelelor fricii i anxietii este reprezentat de amigdal. Aceasta prezint conexiuni biunivoce senzoriale i cognitive cu: cortexul prefrontal unde se integreaz funciile contiinei de sine, se evalueaz valoarea, riscurile, se anticipeaz rezultatul aciunilor; cortexul cingulat anterior (CCA) sediul integrrii analitice a greelilor i al detectrii conflictelor, parte a circuitului lui Papez (implicat n mecanismele de recompens); CCA este centrul afectiv al fricii; hipotalamusul sediul coordonrii funciilor activitilor vegetative (ritmurile cardiac, respirator, tensiunea muscular, sudoraia, piloerecia), responsabil de rspunsul endocrin al fricii; talamusul releul (cu o excepie, universal al) funciilor senzoriale; hippocampusul sediul memoriilor de lung durat; nucleii bulbopontini (substana cenuie periapeductal), implicai n modularea senzaiilor dureroase, n declanarea reflexelor de vom i, mai ales, n rspunsurile motorii de evitare ale fricii; locus coeruleus, responsabil de modificrile cardiovasculare din fric; nucleii rafeului, cu rol major pe cile serotoninergice, considerai principalele situsuri de aciune ale antidepresivelor; nucleul parabrahial, parte a sistemului reticulat activator, implicat n condiionrile n special repulsive i n modificrile respiratorii induse de fric. Neurobiochimia anxietii presupune impicarea pentru: CRF, prin intermediul axului hipotalamo.hipofizo-suprarenalian; Serotonina; GABA; Glutamatul; Noradrenalina; modulatorii canalelor voltaj-dependente. Particularitile terapeutice ale terapiilor benzodiazepinice: stimularea receptorilor GABA-A determin deschiderea canalului de Cl- intrarea ionului n celul i instalarea inhibiiei; n realitate, exist o sumedenie de subtipuri de receptori GABA-A (6 alfa, 3 beta, 3 gamma, delta, epsilon, pi, theta, precum i 3 izoforme rho), repartiia genetic a acestor izoforme n sistemul nervos al individului
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2013-2014

determin particularitile rspunsului farmacologic: spre exemplu, stimularea izoformelor de tipul gamma 2, alfa 1 determin inhibiie fazic sinaptic cu sedare, a izoformelor gamma 2 (alfa 2, alfa 3) determin inhibiie fazic sinaptic cu liza anxietii, n timp ce izoformele delta (alfa 4, alfa 6) rspund la stimulare exercitat de alcool i anestezice generale fiind localizate preponderent extrasinaptic, aadar, rspunsul la benzodiazepine este o particularitate farmacogenomic; unele medicamente benzodiazepinice i non-benzodiazepinice sunt selective pentru subtipul alfa 1 al GABA-A, modulatori alosterici, devenind ageni majori n reglarea somnului (zaleplon, zolpidem, zopiclon); terapia benzodiazepinic exercit i aciune potenatoare asupra medicaiei antidepresive; aciunea antiepileptic poate s constituie un atu n cursul afectrilor organice (la care exist lezri ale structurilor sau funciilor cerebrale).

Averizare: datorit urmtoarelor efecte adverse terapiile benzodiazepinice trebuie prescrise cu parcimonie! Astfel: relaxarea muscular nu este ntotdeauna bine perceput de pacieni, n special, la persoanele active, la persoanele care acuz astenie muscular, folosirea acestor medicaii poate accentua starea de slbiciune. De asemenea, nu trebuie pierdut din vedere faptul c, n timpul terapiei cu benzodiazepine reflexele motorii sunt drastic ncetinite, fapt care pericliteaz semnificativ abilitile de conducere a autovehiculelor; stimularea receptorului GABA poate determina scderi ale tensiunii arteriale resimite neplcut de pacient (fac excepie triazolobenzodiazepinele); terapia prelungit duce la toleran i dependen; ca atare nu trebuie omis faptul c ntreruperea terapiei bezodiazepinic trebuie fcut treptat; folosirea benzodiazepinelor n absena antidepresivelor accentueaz depresia; folosirea benzodiazepinelor n terapia bolilor nsoite de dureri cronice accentueaz durerea; folosirea prelungit a benzodiazepinelor determin apariia de vise terifiante, comaruri; folosirea prelungit a benzodiazepinelor poate duce la amnezii lacunare, care pot acoperi perioade ntinse de timp; folosirea benzodiazepinelor la persoane n etate sau cu procese demeniale amorsate accentueaz declinul cognitiv; de asemenea, la persoanele aflate n cursul instruciei, poate anihila procesele de nvare i memorizare. Ca variant alternativ a terapiilor anxiolitice se poate sugera folosirea n doze mici a neurolepticelor care, de altfel, sunt denumite i anxiolitice majore. Medicaii anxiolitice cu int serotoninic Amigdala abund de receptori serotoninergici, dintre care receptorul 5HT1A pare s joace rolul principal n anxioliz. Anxiolitice fr efect sedativ sunt Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tandospirona. Acestea acioneaz ca agonist parial al receptorilor 5-HT1A, determinnd efecte anxiolitice fr efecte sedative. Anxioliticele fr efect sedativ prezint timp de aciune scurt, sunt supuse efectului primului pasaj, formeaz metabolii activi (un derivat piperazinic blocant al receptorilor adrenergici alfa2). Faptul c Buspirona are o laten a onsetului mare (2-3 sptmni), sugereaz faptul c aciunea sa se petrece mai degrab prin intermediul unor mecanisme adaptative
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2013-2014

intraneuronale, dect prin aciune agonist pe receptor. Acinile alfa-blocante i D2 blocante sunt rspunztoare de diminuarea nelinitii i agitaiei psihomotorii. Anxioliticele fr efect sedativ nu sunt eficiente n atacuri de panic. Efecte adverse ale anxioliticelor fr efect sedativ: tahicardii, nervozitate, parestezii, stri confuzionale, tulburri gastro-intestinale, mioz (dependent de doz), creteri ale valorilor TA, cnd se asociaz cu IMAO. Anxioliticele fr efect sedativ sunt contraindicate n tulburri de ritm. Nu determin adicie. Dintre antiepileptice, Lamotrigina i Topiramatul au activitate anxiolotic mic spre moderat, ele acionnd mai degrab ca modulatori ai medicaiilor de baz. Date experimentale sugereaz c aciunea lor este datorat modificrii raportului dintre neurotransmitorii excitatori i cei inhibitori. D-cycloserina, un antituberculos cu aciune agonist pe NMDA favorizeaz aciunea glutamatului n circuitele implicate n extincia fricii i pare a fi medicamentul cheie pentru terapia tulburrii de stres post-traumatic. Medicaia tulburrilor ritmului veghe-somn Tulburrile strii de veghe sunt extrem de rare i sunt tratate cu stimulante ale sistemului nervos. Termenul de dissomnie este mai adecvat dect acela de insomnie i se poate referi la oricare dintre fazele somnului fiziologic. Fazele somului pot fi decalate, ca n cazul dereglrii de fus temporal), alterate (insomnii propriu-zise) sau se pot ntlni fenomene parazite ale somnului (ca n cazul Sindromului picioarelor nelinitite). Circuitele de veghe i somn cuprind: Cortexul prefrontal formaiunea nervoas central a contiiei de sine; Hipotalamusul lateral comutatorul somn/veghe reglat de orexin/hipocretine; Nucleul suprachiasmatic comutatorul veghe-somn legat de ciclul lumin/ntuneric i reglat de melatonin; Nucleul tubero mamilar care execut comanda de off a ciclului prin intermediul histaminei declannd veghea i inhibnd somnul; Nucleul preoptic ventro-lateral care execut comanda off prin intermediul GABA inhibnd veghea i activnd somnul. n funcie de inta terapeutic dorit se pot alege: Hipnotice cu timp de njumtire foarte scurt, de 1-3 ore: Triazolam, Zaleplon, Zolpidem, Melatonin, Ralmeteron sau hipnotice cu timp scurt; Zolpidem SR, Eszopiclon precum i doze mici de Trazodon (BRISR), Doxepin (antidepresiv tetraciclic), Quetiapin (neuroleptic atipic) (dup Stahl). Agonitii de receptor melatoninic nu sunt omologai ca medicamente pe piaa romneasc dar se pot procura ca suplimente alimentare dozajul lor incert fcndu-le improprii terapiei. Melatonina acioneaz ca agonist pe toi receptorii, MT1, MT2 i MT3, acesta din urm fiind de fapt enzima quinin reductaza, fr semnificaie n declanarea somnului. Ralmeteronul este agonist MT1 MT2 n timp ce agomelanina, n afar de aceti doi receptori, acioneaz ca antagonist serotoninic 5HT2B, 2C.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie an universitar 2013-2014

Alte particulariti ale administrrii de anxiolitice-sedative-hipnotice Barbituricele sunt metabolizate n principal la nivel hepatic, de aceea, insuficiena hepatic este considerat o contraindicaie relativ. Barbituricele sunt eliminate n principal la nivel renal, de aceea insuficiena renal este considerat o contraindicaie relativ. Mai mult, barbituricele cresc eliberarea de ADH. Barbituricele scad frecvena respiratorie, de aceea insuficiena respiratorie este considerat o contraindicaie relativ (n caz de insuficien respiratorie sever se contraindic utilizarea de barbiturice). Administrarea barbituricelor concomitent cu alte antiepileptice poate determina creterea toxicitii, fr a determina creterea corespunztoare a efectului antiepileptic. Acidul valproic i Fenitoin determin creterea concentraiilor plasmatice de Fenobarbital. Carbamazepina, Fenobarbital i Fenitoin sunt inductori enzimatici puternici i reduc concentraia plasmatic a antipsihoticelor. De exemplu, Fenitoin determin exacerbarea diskineziei induse de antipsihotice. Barbituricele antagonizeaz efectul anticonvulsivant prin accelerarea metabolismului. Barbituricele (Fenobarbital, Primidona) sunt inductori enzimatici puternici i determin reducerea efectului anticoagulantelor orale, cum ar fi, Warfarina. Cloralhidrat poate dislocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmatice i crete efectul anticoagulant. Efectul hipnotic al Fenobarbitalului este redus sau antagonizat de administrarea de cafein. Benzodiazepinele nu trebuie asociate cu alte medicamente care deprim activitatea SNC: alcool etilic, antidepresive, antihistaminice cu efect sedativ, anestezice generale, alte sedativehipnotice, opiacee. Cimetidina inhib metabolizarea hepatic a benzodiazepinelor i imidazopiridinelor. La pacienii tratai cu IMAO, Buspirona determin creteri ale valorilor TA.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

10

Farmacologie an universitar 2013-2014

Efecte adverse i interaciuni ale diferitelor tipuri de anestezice


Anestezice locale efecte adverse i interaciuni Reacii alergice: mai frecvente pentru anestezicele locale cu structur esteric. Tahifilaxie: n cazul administrrii repetate (ca urmare a acidozei repetate extracelulare). Methemoglobinemie: la concentraii mari de Prilocain, de aceea este contraindicat la persoanele cu afeciuni cronice cardiace, pulmonare, precum i la cei care primesc tratament cu substane methemoglobinizante sau cu nitrii-nitrai. Efecte asupra SNC: anxietate, nelinite, tremurturi, convulsii, deces din cauza anoxiei cerebrale. Asupra sistemului nervos central Lidocaina determin confuzie, deprimare respiratorie. Efecte cardiovasculare: Cocaina prezint efecte vasoconstrictoare locale i sistemice, efecte inotrop, cronotrop i dromotrop pozitive. Celelalte anestezice locale determin efect vosodilatator. Anestezicele locale cu structur amidic determin efecte inotrop, cronotrop i dromotrop negative. Bupivacaina este cea mai cardiotoxic (efectele de tip chinidinlike conduc la contraindicaia de a se asocia cu antiaritmicele de clas IA). Lidocaina determin hipotensiune arterial, aritmii. Alte efecte/incidente/accidente: leziuni nervoase ireversibile determinate de administrarea incorect n cazul anesteziei spinale; cocaina determin descuamarea epiteliului cornean n administrri repetate. n cazul asocierii anestezicelor locale cu substane cu efect vasoconstrictor (Adrenalin, Noradrenalin, Fenilefrin, vasopresin), crete riscul de accidente cardiovasculare.

Anestezice generale efecte adverse Anestezice generale gazoase i linide volatile cu administrare pe cale inhalatoare Efecte adverse la nivel cardiovascular: deprimarea activitii miocardului i a nodulului sino-atrial pentru Protoxid de azot, Halotan; creterea sensibilitii miocardului la catecolamine (tendin la aritmii, risc de precipitare a fibrilaiei atriale i ventriculare) pentru Halotan, Metoxifluran; sensibilitatea la catecolamine este redus pentru Enfluran i este absent pentru Isofluran, Sevofluran; dup administrarea de Halotan, se produce scderea TA i scderea debitului cardiac; la adminstrarea de Izofluran, Enfluran, Sevofluran se produce scderea TA cu apariia tahicardiei compensatorii (de aceea, acestea sunt contraindicate la persoanele cu afeciuni coronariene) i scderea debitului cardiac; Eterul etilic (nu mai este utilizat n practic) crete nivelul catecolaminelor circulante. Efecte adverse la nivelul SNC: Protoxid de azot i Halotan determin creterea presiunii intracraniene (prin dilatarea vaselor cerebrale, ceea ce are ca efect creterea fluxului sanguin cerebral), de aceea, sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune intracranian, n neurochirurgie. Izofluran, Enfluran, Sevofluran determin convulsii la doze mari (cresc excitabilitatea SNC). Alte efecte adverse: Halotan determin deprimare respiratorie.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

11

Farmacologie an universitar 2013-2014

Protoxid de azot determin imunosupresie i anemie dup administrare repetat n scopuri nemedicale. Hepatotoxicitate: dup administrarea de Halotan la copii nu apar fenomene de hepatotoxic, dar la aduli mortalitatea din cauza hepatotoxicitii ajunge la 30-50%,; dup adminsitrarea de Metoxifluran, mortalitatea din cauza hepatotoxicitii este foarte mare (70%); prin urmare acestea se contraindic la pacienii cu insuficien hepatic; Eterul etilic (nu mai este utilizat n practic) determin efect iritant pentru mucoase i produce hipersecreie bronic, lacrimal, nsoite de tuse, laringospasm, sughi.

Anestezice generale intravenoase Efecte adverse la nivelul SNC: Etomidat determin stare de apnee i mioclonii la inducie i la revenirea din anestezie. Ketamina determin halucinaii senzoriale i de percepie, la revenirea din anestezie, manifestri care sunt foarte intense la aduli. Efecte adverse la nivel cardiovascular: Tiobarbituricele determin scderea forei de contracie a cordului (fr ripost compensatorie cardiac, de aceea, sunt contraindicate n hipovolemie, oc), scderea debitului cardiac, hipotensiune arterial. Altesin determin deprimare cardiac puternic, scade TA i debitul cardiac (cu tahicardie compensatoare pn la tahicardie ventricular). Etomidat determin deprimare cardiac puternic. Propanidid determin deprimare cardiac (cu risc de mori subite), scade TA i debitul cardiac, Efecte adverse la nivel respirator: deprimarea respiraiei (cel mai puternic dup Etomidat). Alte efecte adverse: Tiobarbituricele determin stimularea eliberrii de histamin (de aceea sunt contraindicate n astmul bronic i status astmaticus). Tiobarbituricele determin inducerea unor micri involuntare la revenirea din anestezie. Tiobarbituricele determin tuse, sughi. Tiobarbituricele determin porfirinurie la pacienii cu deficit n G6PD (de aceea sunt contraindicate la persoanele cu deficit n G6PD). Altesin, la revenirea din anestezie, determin tuse, sughi, laringospasm, grea, vrsturi, apnee. Interaciuni medicamentoase ale anestezicelor generale Anestezicele generale lichide volatile inhalatoare determin accelerarea schimbului de Na+/H+ secundar efectului de agonist pe receptorii alfa-2 presinaptici, ceea ce determin alcalinizare intracelular, conducnd la stimularea activitii fosfolipazei A2 i a tromboxan-sintetazei i creterea consecutiv a cantitii de tromboxan A2 (deci, va determina efecte proagregante plachetare). Prin urmare, nainte de intervenia chirurgical este necesar utilizarea de antiagregante de tip blocante ale GPIIb/IIIa. Anestezicele generale lichide volatile interacioneaz cu heparinele care au efecte anticoagulante, dar i efecte proagregante. Anestezicele generale administrate intravenos, de tipul tiobarbiturice, interacioneaz cu aminoglicozidele i cu curarizantele, determinnd efecte de tip curara-like. Tiobabituricele sunt inductoare enzimatice ale metabolizorii medicamentelor.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

12

Farmacologie an universitar 2013-2014

Anestezicele generale blocheaz canalele de Ca2+, deci interacioneaz cu blocantele canalelor de Ca2+ (crora le poteneaz efectul). Anestezicele generale stimuleaz canalele de K+ , deci interacioneaz cu antidiabeticele orale de tip sulfoniluree i meglitinide (medicamente care blocheaz canalele de K+).

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

13

Farmacologie an universitar 2013-2014

INTOXICAIA CU BARBITURICE Barbituricele sunt derivai ai acidului barbituric, cu proprieti sedative, hipnotice, narcotice i anticonvulsivante. Determin urmtoarele efecte: grbesc procesul de adormire, cresc durata total a somnului, micoreaz frecvena i durata trezirilor n cursul nopii, deprim aciunea tuturor esuturilor excitabile. Sistemul nervos central (SNC) este deprimat gradat, n funcie de doz, trecnd prin stadiile de sedare, somn, anestezie general, com. (Ito T. et al., 1996) Barbituricele au indice terapeutic mic i un grad redus de selectivitate, astfel, nct nu se poate obine efectul dorit fr o deprimare general a SNC, dar percepia i reacia la durere nu sunt influenate pn nu dispare starea de contien. (Cami J. et al., 2003) Barbituricele acioneaz ca agoniti la nivelul situsului barbiturat al receptorului GABAA, receptor legat la un canal de clor (Cl-), influxul de clor prin canal exercitnd efecte inhibitorii asupra sistemului nervos central. La nivelul sinapselor GABA-ergice, produc eliberri de GABA i mpiedic recaptarea acestuia; la nivel postsinaptic, intr n competiie pe receptorii GABA cu antagonitii GABA. (Katzung B.G., 2007) De asemenea, barbituricele inhib eliberarea neurotransmitorilor excitatori: acetilcolina, noradrenalina. Produc aciune inductoare asupra enzimelor microzomale i a altor enzime hepatice (tratamentul cronic cu barbiturice, crete pn la dublu viteza metabolizrii unor medicamente i a unor compui fiziologici, de asemenea, este grbit metabolizarea a nii derivailor barbiturici). (Goldfrank LR et al., 1994) (Ellsworth AJ et al., 2001) n cazul administrrii orale, se absorb rapid, att la nivelul mucoasei intestinale, ct i la nivelul mucoasei gastrice (mai ales, cnd se folosesc srurile sodice i cnd stomacul este gol). Compuii solubili n lipide se leag parial de proteinele plasmatice, se distribuie rapid n creier i de la creier la alte esuturi, se metabolizeaz predominant prin ficat. Barbituricele cu efect rapid i durata scurt de aciune sunt folosite ca hipnotice. (Rang&Dale, 2007) (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Compui mai puin solubili n lipide se leag n mic msur de proteinele plasmatice, se distribuie lent n alte esuturi, epurarea se face ncet, n parte prin metabolizare, n parte prin eliminare renal (barbiturice cu durat lung de aciune). (Olin B.R., 1993) Barbituricele trec uor n sngele fetal, dar sunt secretate n proporie mic prin laptele matern. (Ito T et al., 1996) Oxibarbituricele i tiobarbituricele prezint cinetic saturabil. Efectele adverse la administrarea barbituricelor pot fi grupate astfel: - deprimare central nespecific, cu senzaie de oboseal i scderea performanelor psihomotorii; - somnolen rezidual la trezire (mai ales, pentru compuii cu efect de lung durat i pentru dozele mari); - sedare rezidual prelungit ocazional; - excitaie psihomotorie paradoxal, cu stare confuzional (mai ales la btrni, la cei debilitai); - rar, stare ebrioas, vertij, cefalee; - incoordonare motorie (btrni); - la nivelul sinapsei neuromusculare deprim transmisia simpatic ganglionar i determin efecte de tip curarizant, - la nivelul aparatului respirator, la doze terapeutice scade frecvena respiratorie (similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea respiraiei
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 14

Farmacologie an universitar 2013-2014

(cu scderea sensibilitii centrilor respiratori la variaiile de concentraie ale CO2 din mediu); - la nivelul aparatului cardio-vascular, la doze terapeutice scade activitatea cordului (similar cu cea din somnul fiziologic), iar la doze mari se produce deprimarea centrului vaso-motor (vasodilataie, hipotensiune arterial, scederea debitului cardiac, tulburri de ritm); - la nivelul aparatului digestiv, scade motilitatea i activitatea secretoare gastrointestinal; - la nivelul aparatului uro-genital scade motilitatea vezicii urinare i frecvena contraciilor uterine i stimuleaz eliberarea de ADH; - reacii imunologice de tip I; - declaneaz criza acut de porfirinurie la persoane cu deficit n G6PDH. (Coupey SM et al., 1997) (Rang&Dale, 2007)

Intoxicaia acut cu barbiturice Intoxicaia acut cu barbiturice, este una din cele mai frecvente n practica medical, fiind prin excelen o intoxicaie voluntar, barbituricele reprezentnd, alturi de benzodiazepine, medicamentele cu care se tenteaz sinuciderea. Dei reglementrile legislative de dat recent, au limitat accesul persoanelor la medicamentele din aceste grupe, prin eliberarea lor pe reete cu regim special, statisticile arat faptul c sinucigaii au avut la ndemn cantiti mari de substane, procurate ilegal din diverse surse. (Lowinson JH et al., 1997) (coupey SM et al., 1997) Rar, poate apare intoxicaie dup ingestie accidental de doze excesive, favorizate de starea de dependen sau de fenomenele confuzive care apar, uneori, n cazul abuzului acut (periculoi fiind compuii cu aciune rapid i durat scurt sau medie de aciune, la care doza letal este de 13g). (Bloor M et al., 2008) Pentru compuii cu durat lung de aciune, doza letal este de 5-10g. Doza toxic de barbiturice variaz considerabil, de la persoan la persoan, dar, n general, o reacie sever poate s apar atunci cnd cantitatea ingerat este de zece ori mai mare dect doza administrat, uzual, pentru efect hipnotic. (Ellsworth AJ et al., 2001) Concentraia sangvin, cu potenial letal, este diferit, n funcie de tipul barbituricului, astfel: peste 80 mcg/mL pentru fenobarbital, 50 mcg/mL pentru amobarbital sau butabarbital, i 30 mcg/mL pentru secobarbital sau pentobarbital; dei, au existat situaii de pacieni, care au supravieuit la doze mult mai mari. (Katzung B.G., 2007) (Goldfrank LR et al., 1994) Manifestrile clinice ale intoxicaiei acute cu barbiturice Supradozarea cu barbiturice produce deprimarea sistemului nervos central, cu manifestri ce variaz de la somn la com profund i moarte, depresie respiratorie, care poate evolua spre respiraie de tip Cheyne-Stokes, hipoventilaie cental i cianoz. (Bcoupey SM et al., 1997) La nceput, pacientul prezint o stare grav precomatoas cu vorbire incoerent, confuzie, incoordonare motorie, cefalee, greuri, vrsturi. Coma se poate instala brusc, fiind linitit, profund, cu relaxare muscular i areflexie osteotendinoas i cutaneomucoas. De asemenea, se constat: bradipnee, hipotensiune, tahicardie, colaps, convulsii, hipotermie, oligurie. Uneori, apar leziuni buloase ale pielii, cu necroze ganglionare sudoripare. Pacientul prezint frecvent mioz, dar, n intoxicaii severe, apare midriaza. (Ellsworth AJ et al., 2001) (Ito T. et al., 1996) Se pot produce o serie de complicaii, precum, pneumonie, edem pulonar sau insuficien renal, care, de obicei, sunt fatale. De asemenea, mai sunt menionate alte posibile complicaii, precum: insuficien cardiac congestiv, aritmii cardiace i infecii urinare. La doze
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 15

Farmacologie an universitar 2013-2014

foarte mari, moartea survine prin paralizie respiratorie, colaps i insuficien renal acut. (Hardman JG et al., 2001) Diagnosticul de intoxicaie cu barbiturice se face cel mai frecvent n urma anamnezei mprejurrilor intoxicaiei (mai ales cnd se decoper flaconul cu medicamente). Pentru confirmare, se realizeaz dozarea chimic a barbituricelor n snge i urin, care permite aprecierea dozei de medicament ingerate. (Voicu V., 1997) Tratamentul intoxicaiei acute cu barbiturice Terapia intoxicaiei acute este nespecifiic, neexistnd antidot, astfel nct este necesar aplicarea metodelor nespecifice, care vizeaz ndeprtarea toxicului din organism, gradat, n funcie de durata de timp scurs din momentul ingestiei medicamentului. (Baer DM et al., 2006) Dac toxicul a fost ingerat de curnd i bolnavul nu a intrat nc n com, se recurge la provocarea vrsturii, spltur gastric (cu adugare de crbune activat, n special, n primele 30 minute de la ingestia toxicului, el grbind eliminarea toxicului i favoriznd scurtarea duratei comei). Concomitent se recurge la msuri generale de susinere a funciilor vitale (resuscitare cardiorespiratorie, la nevoie), reechilibrare hidroelectrolitic, oxigenoterapie, la nevoie. (Katzung BG, 2007) Pacientul va fi pus n poziie decliv, se va face aspiraie traheal, iar n cazuri grave, intubare i ventilaie artificial. Combaterea hipotensiunii arteriale se realizeaz prin reechilibrare volemic i, dup necesiti se face administrarea de ageni vasopresori i/sau substane cu efecte inotrop pozitiv. Eliminarea toxicului trebuie grbit, prin alcalinizarea urinii i diurez forat: 4-8 litri ser bicarbonatat/24 ore, manitol, ser glucozat. n cazuri foarte grave, n special, n condiii de anurie i oc, se practic hemodializ sau hemoperfuzie. (Mohammed Ebid AH et al., 2001) Se pot administra chimioterapice antibacteriene, pentru a reduce frecvena complicaiilor infecioase. Nu se recomand administrarea analepticelor, deoarece ele pot determina activitate cerebral paroxistic, care va produce convulsii generalizate. Mai mult chiar, s-a demonstrat faptul c analepticele sunt ineficiente n stimularea respiraiei la pacienii cu intoxicaii barbiturice severe i au chiar un efect invers, determinnd depresie nervos central. (Rang&Dale, 2007) Dependena la barbiturice Tolerana, dependena psihic i fizic pot apare, mai ales n condiiile administrrii prelungite a unor doze mari de barbiturice. Spre exemplu, administrarea zilnic a 600800 mg de amobarbital, butabarbital, pentobarbital sau secobarbital, pentru aproximativ 8 sptmni, va produce diferite grade de dependen fizic. Media dozei zilnice ingerate n cazul barbituricelor care induc dependen psihic i fizic este de aproximativ 1,5g, ns, doza toxic acut, rmne aceeai pentru persoanele dependente la barbiturice, ca i pentru persoanele care nu au dobndit dependen. (Cami J. et al., 2003) (Baer DM et al., 2006) Administrarea de lung durat a unui barbituric este dezavantajoas, din cauza tulburrilor de somn i a riscului de producere a dependenei. (Voicu V., 1997) n timp, apare dereglarea somnului fiziologic i tolerana (mai ales la barbiturice cu efect de lung durat), care intereseaz mai ales efectul sedativ hipnotic, astfel nct, n cursul terapiei cronice, exist riscul intoxicaiei acute. (Fleming PM, 2006) Tolerana este ncruciat pentru barbiturice, alte sedative-hipnotice, alcool etilic, anestezice generale. (Allan AM et al., 1992) (Schlatter J et al., 2001) Dependena fizic este cu att mai marcat, cu ct doza zilnic este mai mare i tratamentul mai ndelungat.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 16

Farmacologie an universitar 2013-2014

Sindromul de abstinen se produce la ntreruperea brusc a administrrii barbituricelor i prezint urmtoarele manifestri: nervozitate, agitaie, insomnie, tremor, n cazuri grave, delir, convulsii, modificri EEG. (Buckley NA et al., 1995) Manifestrile clinice ale adiciei la barbiturice Simptomele dependenei la barbiturice sunt similare alcoolismului cronic, dar pot fi mai severe dect cele din sindromul de abstinen la alcool sau opioide i frecvent letale. Fenomenele apar rapid (obinuit, dup 8-12 ore de abstinen) i sunt maxime la 2-3 zile, dup oprirea administrrii barbituricelor cu durat scurt. Se dezvolt mai lent i sunt mai puin acute n cazul barbituricelor cu efect de lung durat. (White JM, 1991) Ca manifestri clinice ale sindromului de abstinen la barbiturice sunt incluse simptome ce variaz de la cele cu intensitate medie, constnd n: somnolen, anxietate, fasciculaii musculare, insomnie, greuri, vrsturi, hipotensiune ortostatic, pn la cele de gravitate mare, precum: halucinaii, delir i convulsii. Convulsiile, nu se deosebesc din punct de vedere clinic de cele din epilepsiile grand-mal (tonico-clonice), pot apare la mai puin de 16 ore de la ultima doz de barbituric administrat sau, uneori, pot aprea cu ntrziere, chiar i de 5 zile. n multe din cazuri, decesul se produce prin colaps cardiovascular. (Buckley NA et al., 1995) (Hardman JG et al., 2001) (Zapantis A et al., 2005) Nou nscuii provenii din mame care au consumat barbiturice, n ultimul trimestru de sarcin, pot prezenta sindrom de abstinen, la 1-14 zile dup natere. Simptomele, n aceast situaie, sunt asemntoare sindromului de abstinen congenital la opiacee i includ: hiperreactivitate, nelinite, agitaie, perturbri ale somnului, tremor, hiperreflexie. (Hamid H et al., 2005) (Katzung BG, 2007) Tratamentul dependenei la barbiturice Terapia dependenei la barbiturice se va face cu mare precauie, cu diminuarea progresiv a dozei de medicament. Doza se va reduce gradat, dar nu cu mai mult de 100 mg pe zi. (Zapantis A et al., 2005) n condiiile reapariiei sindromului de abstinen, dozele se vor menine sau crete uor, pn la dispariia simptomelor. Experiena clinic evideniaz faptul c la pacienii cu dependen sever, se reuete fr risc scoaterea administrrii barbituricului, dup aproximativ 14-21 zile. (Fleming PM, 2006) (Gerarder G et al., 1997) Tratamentul dependenei este un tratament nespecific, constnd n aplicarea msurilor generale de susinere a funciilor vitale, n scopul prevenirii producerii hipoxemiei i hipotensiunii arteriale.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

17

Farmacologie an universitar 2013-2014

INTOXICAIA CU BENZODIAZEPINE Benzodiazepinele sunt compui cu nucleu benzodiazepinic, cu efecte anxiolitice, sedative, hipnotice, miorelaxante i anticonvulsivante. Din punct de vedere al toxicitii, benzodiazepinele sunt mai puin periculoase dect barbituricele. Benzodiazepinele acioneaz ca agoniti neselectivi ai segmentelor benzodiazepinice 1 (BZD-1) i 2 (BZD-2) ale receptorului GABA-A. Efectele farmacodinamice ale benzodiazepinelor sunt urmtoarele: - La nivelul SNC influeneaz ambele faze ale somnului (dar nu realizeaz somnolen rezidual la trezire), determin creterea timpului de reacie la stimuli exogeni (ceea ce explic incoordonarea motorie). - la nivelul aparatului respirator, dozele mari determin scderea frecvenei respiratorii (nu influeneaz sensibilitatea centrilor respiratori la variaiile de concentraie ale CO2 din mediu), acidoz respiratorie. - la nivelul aparatului cardio-vascular determin scderea forei de contracie a ventriculului stng ( scad debitul cardiac), iar la doze mari determin deprimarea activitii centrului vasomotor ( vasodilataie, hipotensiune arterial, crete reflex rezistena periferic i frecvena cardiac). Aceste efecte nu sunt semnificative la triazolobenzodiazepine, indiferent de doz. - la nivelul aparatului digestiv, dozele mari determin scderea motilitii gastro-intestinale. Benzodiazepinele prezint urmtoarele particulariti de farmacocinetic: Se absorb bine n intestin, viteza absorbiei difer de la substan la substan, n funcie de calitatea substanei active i de forma farmaceutic. n cazul administrrii injectabile i. m., absorbia este lent i inegal. n cazul administrrii injectabile i.v., realizeaz concentraii plasmatice mari (ce pot fi utile n scop anestezic). Absorbia rectal este foarte rapid la copiii mici. Se leag n proporie mare (85-90%) de proteinele plasmatice, difuzeaz bine n creier, traverseaz bariera placentar i se elimin n lapte. Sunt metabolizate intens n ficat. Prezint circuit entero-hepatic i sunt supuse efectului primului pasaj hepatic. Folosirea repetat n scop anxiolitic, sedativ sau hipnotic produce toleran i dependen, care poate fi ncruciat pentru toi compuii acestei clase. Dependena este considerat un dezavantaj important al tratamentului ndelungat. Sindromul de abstinen ncepe dup 2-3 zile de la oprirea tratamentului, pentru compuii cu timp de njumtire lung (de exemplu, Diazepam). Clinic, sindromul de abstinen se manifest prin: - anxietate, agitaie, tulburri de somn, iritabilitate; - cefalee, tremor, tresriri musculare; - mialgii, sudoraie, diaree; - stri confuzionale; - delir, manifestri psihotice; - convulsii (diagosticul este dificil pentru c n parte simptomele caracterizeaz nsi afeciunea tratat). Intoxicaia acut cu benzodiazepine se manifest prin urmtoarele simptome:
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 18

Farmacologie an universitar 2013-2014

- deprimare nervoas central moderat; - vorbire greoaie, ataxie; - stupoare; - com. Chiar pentru intoxicaia cu doze mari, asistarea respiratorie nu este, n mod obinuit, necesar: - pacientul prezint amnezie la trezire; - refacerea se realizeaz de obicei dup 2-3 zile; - cazuri severe apar la persoane cu afeciuni pulmonare, cardiace, hepatite, ca i atunci cnd se inger buturi alcoolice sau se asociaz cu barbiturice sau alte deprimante centrale. n aceste situaii se produce com profund, deprimare respiratorie grav, colaps. Tratamentul intoxicaiei acute cu benzodiazepine FLUMAZENIL este antidotul specific (este o substan cu structur imidazo benzodiazepinic, care acioneaz ca antagonist competitiv pe segmentul benzodiazepinic al receptorului GABA-A). T este de 30 min, efectul este de 30-60 minute. n intoxicaii acute se injecteaz i.v., repetat, la intervale de 1 minut, pn la doza de 3 mg 5 mg. Dac apar fenomene de excitaie, se injecteaz lent i.v. Diazepam sau Midazolam. Pentru nlturarea sedrii benzodiazepinice din cadrul anesteziei generale echilibrate, se injecteaz i.v. Flumazenil. Administrat la persoane cu dependen la benzodiazepine, Flumazenil poate declana fenomen de abstinen, chiar convulsii. Nu este eficient n intoxicaii acute cu barbiturice sau antidepresive, n aceste situaii poate provoca chiar convulsii.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

19

Farmacologie an universitar 2013-2014

Particulariti farmacocinetice i farmacodinamice ale anticonvulsivantelor cu implicaii n terapie


Hidantoinele (Fenitoin, Fosfenitoin i analogii lor structurali Mefenitoin, Ethotoin, Fenacemida) Mecanismele de aciune ale hidantoinelor sunt: Blocarea porii interne a canalelor de sodiu (prelungesc starea de inactivare a canalelor), ceea ce explic efectele anticonvulsivant i antiaritmic (ca antiaritmic, Fenitoin aparine clasei IB, fiind util, n special, pentru tratamentul intoxicaiei acute cu digitalice); inhibarea potenialului posttetanic medular, stimularea Na+/K+-ATP-aza membranei celulei gliale, inhibarea eliberrii de NA, serotonin, stimularea captrii dopaminei i inhibarea activitii MAO, stimularea scindrii Ach, antagonizarea efectelor glutamatului, inhibarea eliberrii aminoacizilor excitatori, inhibarea recaptrii GABA, stimularea proliferrii i expresiei receptorilor GABA-ergici, toate acestea contribuind la efectul anticonvulsivant (aceste medicamente fiind indicate n urmtoarele tipuri de epilepsii: epilepsii grand mal primare i secundare, epilepsii pariale simple i complexe, status grand mal); ca efecte adverse, se pot meniona, greuri, diplopie, nistagmus, tremurturi, ataxie, cefalee, apatie; hiperkinezii, simptome coreoatetozice, paradoxal, creterea frecvenei crizelor; sedare, la doze foarte mari; neuropatii periferice, scderea reflexelor osteo-tendinoase la membrele inferioare; inhibarea fluxului transmembranar al calciului, de aceea, pot determina, ca efect advers, hiperplazie gingival; inhibarea sintezei de acid folic, ceea ce explic efectul antifolat, de aceea pot determina, ca efect advers, anemie megaloblastic; interferarea cu metabolizarea vitaminei D, de aceea pot determina, ca efect advers, osteomalacie; interferarea cu activitatea hormonilor sexuali, de aceea pot determina, ca efect advers, hirsutism (prin modificarea metabolizrii hormonilor sexuali); produce stabilizare membranar (interfer cu lipidele membranare). Farmacocinetic: Legare de proteinele plasmatice este n proporie de 90% (hipoalbuminemia crete concentraia fraciilor libere). Legarea de proteine scade n afeciunile renale. Acidul valproic, benzodiazepinele i Fenitoinul se pot dislocui unele pe altele de pe proteinele de transport plasmatic. Fenilbutazona i sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic. Fenitoin prezint afinitate crescut pentru proteina de legare a hormonilor tiroidieni, de aceea pot s apar rezultate fals pozitive n testele de evaluare a hormonilor tiroidieni. HIN crete concentraia steady-state a Fenitoinului. Rifampicina scade concentraia steady-state a Fenitoinului. Aceste medicamente sunt inductori enzimatici ai metabolizrii hepatice a medicamentelor. Fenitoin prezint cinetic saturabil. Alte efecte adverse determinate de hidantoine sunt: manifestri imunologice: febr, rash cutanat, dermatite exfoliative, granulocitopenie; formare de cheloizi; limfadenopatie; aspect aspru / grosolan al feei; hepatotoxicitate.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

20

Farmacologie an universitar 2013-2014

Compuii triciclici: Carbamazepina, Oxcarbazepina Mecanismele de aciune ale compuilor triciclici sunt: blocheaz poarta intern a canalelor de sodiu, inhib eliberarea i captarea de NA, interfer cu receptorii adenozinici, posibil poteneaz efectul postsinaptic GABA, ceea ce explic efectul anticonvulsivant (indicat n epilepsii grand mal primare i secundare, epilepsii pariale simple i complexe) i efectul analgezic (indicaii n nevralgia de trigemen). Compuii triciclici sunt indicai ca alternativ n psihozele bipolare. Compuii triciclici sunt inductori enzimatici ai metabolizrii hepatice a medicamentelor. Comparativ cu Carbamazepina, Oxcarbazepina are durat mai lung de aciune (prin metabolitul activ), determin hiponatremie mai sever, este mai slab inductor enzimatic al metabolizrii. Carbamazepina i Fenobarbital scad concentraia steady-state a Fenitoinului. Fenitoin i Fenobarbital scad concentraia steady-state a Carbamazepinei. Efecte adverse determinate de compuii triciclici: greuri, ataxie, diplopie, vertij, somnolen la doze mari, efecte imunologice de tip I (rash, eritem cutanat) i de tip II (agranulocitoz), anemie aplastic, hiponatremie i intoxicaie cu ap, edeme, disfuncii hepatice (rare), icter. Barbituricele (Fenobarbital) i analogii structurali (Primidon) Doza cu efect anticonvulsivant nu produce sedare excesiv. La efectul anticonvulsivant nu se capt obinuin. Fenobarbital i Primidon sunt indicate ca anticonvulsivante n epilepsii grand-mal primare i secundare, epilepsii pariale simple i complexe, epilepsia mioclonic juvenil, status grand mal. Primidon este indicat numai ca anticonvulsivant. Efecte adverse determinate de administrarea barbituricelor: adicie, somnolen rezidual la trezire, creterea timpului de reacie, la stimuli exogeni produc incoordonare motorie, scderea puterii de concentrare i nvare, fenomene de excitaie paradoxal, scderea frecvenei respiratorii, scderea activitii cordului (scad debitul cardiac, tulburri de ritm, hipotensiune arterial), scderea motilitii i activitii secretoare gastro-intestinal, scderea motilitii vezicii urinare, scderea frecvenei contraciilor uterine, reacii imunologice de tip I, declanarea crizei acute de porfirinurie la persoane cu deficit n G6PD. Succinimidele (Ethosuximida, Fensuximida, Methsuximida) Mecanismele de aciune ale succinimidelor sunt: inhib Na+/K+-ATP-aza membranar; inhib GABA-transaminaza; inhib canalele de calciu de tip T (cu concentraie crescut n neuronii talamici), ceea ce explic indicaia ca anticonvulsivant n absene epileptice (de elecie). Methsuximida este indicat i n epilepsii pariale, ca alternativ, deoarece are toxicitate crescut. Efecte adverse determinate de succinimide: iritaie gastro-intestinal, letargie tranzitorie, stare de oboseal, cefalee, ameeli, euforie, modificri comportamentale, rash, trombocitopenie (pn la pancitopenie), eozinofilie, LES. Acizii carboxilici (Acid valproic, Valproatul de sodiu) Mecanismele de aciune ale acizilor carboxilici sunt: inhib GABA-transaminaza; deschid i activeaz canalele de K+ ale membranei neuronale; induc o stare de acidoz metabolic cresc cetonele n circulaie, ceea ce indic o cretere a glicogenului cerebral; experimental: scad coninutul cerebral n aspartat, inhib transportorul pentru GABA numit GAT-1, ceea ce explic efectul anticonvulsivant, fiind indicate n absene epileptice (de elecie), epilepsie mioclonic juvenil (de elecie) epilepsii grand mal primare i secundare, epilepsii pariale simple i complexe. Compuii carboxilici sunt indicai i n profilaxia migrenei i ca alternativ n psihozele bipolare. Valproatul de sodiu crete de 2 ori t1/2 al Lamotrigine. Efecte adverse:
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

21

Farmacologie an universitar 2013-2014

greuri, vrsturi, dureri abdominale, arsuri retrosternale; alopecie tranzitorie; tremor fin; la doze mari, sedare; trombocitopenie (tendin la hemoragii); creterea transaminazelor serice, necroze hepatice, creterea fosfatazei alcaline serice, pancreatite; teratogene (crete incidena spinei bifida, a anomaliilor cardiovasculare, orofaciale i digitale). Oxazolidindionele (Trimetadiona, Parametadiona, Dimetadiona) Mecanismul de aciune al oxazolidindionelor const n inhibarea canalelor de calciu de tip T (cu concentraie crescut n neuronii talamici) att pentru medicamentul parental, ct i pentru metaboliii si activi, fiind eficiente ca anticonvulsivant n absenele epileptice. Deoarece au mtabolii activi, au durat lung de aciune. Dimetadiona inhib demetilarea Metabarbitalului. Efecte adverse ale oxazolidindionelor: acidoz metabolic; reacii imunologice de tip I (rash, dermatite exfoliative); reacii imunologice de tip II (sindrom nefrotic autoimun, miastenia gravis); pancitopenii. Dintre benzodiazepine ca anticonvulsivante se utilizeaz: Diazepam, Lorazepam, Clonazepam, Nitrazepam, Clorazepate, indicate n epilepsie mioclonic astatic; spasmul infantil; se pot asocia cu ACTH sau Dexametazon n status epilepticus. Dintre inhibitorii de anhidraz carbonic, ca anticonvulsivant este utilizat Acetazolamida. Aceasta induce o stare de acidoz metabolic la nivel cerebral prin inhibarea anhidrazei carbonice, ceea ce explic indicaia ca anticonvulsivant alternativ n epilepsii de toate tipurile. La efectul anticonvulsivant apare toleran dup 4 sptmni de administrare. Se prefer la femei cu epilepsie n perioada ciclului menstrual. Ca efecte adverse, Acetazolamida determin acidoz metabolic hipercloremic; reacii imunologice de tip I (rash) i de tip IV (dermatite exfoliative); hipokaliemie, parestezii la nivelul membrelor, bicarbonaturie, hipofosfatemie, fosfaturie, hipercalciurie, nefrolitiaze. Acetazolamida este contraindicat n insuficiena renal i hepatic sever, sarcina, diabetul zaharat. Alte structuri: Vigabatrin este un derivat de gama-vinil-GABA care inhib ireversibil GABA-transaminaza, determinnd efect anticonvulsivant, fiind util n epilepsii pariale, sindrom West. Vigabatrin prezint cinetic saturabil, aciune de lung durat i eliminare renal.. Vigabatrin determin urmtoarele efecte adverse: cretere ponderal; somnolen, vertije; rar: agitaie psihomotorie, stri confuzionale, psihoze; defecte ale cmpului vizual (1/3 din cazuri); experimental: edeme intramielinice reversibile. Vigabatrin este contraindicat la persoane cu afeciuni psihice n antecedente. Lamotrigine este derivat feniltriazinic, care blocheaz poarta intern a canalelor de sodiu, determinnd efect anticonvulsivant., fiind indicat n epilepsii focale, epilepsii pariale, epilepsia mioclonic juvenil, absene epileptice. Lamotrigine prezint cinetic saturabil, aciune de lung durat, legare de proteinele plasmei 55%, metabolizare hepatic, eliminare renal. Lamotrigine determin urmtoarele efecte
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

22

Farmacologie an universitar 2013-2014

adverse: greuri, cefalee, somnolen, vertije, diplopie, rash, dermatite (prin mecanism imunologic). Felbamate determin blocarea receptorilor NMDA pe calea situsurilor de legare a glicinei, ceea ce explic efectul anticonvulsivant, fiind indicat n sindrom Lennox-Gastaut, epilepsii pariale (a 3-a linie de tratament). Felbamate are aciune de lung durat, metabolizare hepatic, eliminare renal. Felbamate determin creterea nivelului plasmatic al Fenitoin i Acid valproic i scderea nivelului plasmatic al Carbamazepinei. Ca efecte adverse determin hepatite severe, anemie aplastic. Gabapentin este un aminoacid analog GABA, care altereaz eliberarea sinaptic i metabolismul GABA sau recaptarea GABA prin transportorii GABA i care se leag de subunitatea alfa2delta a canalelor de calciu voltaj-dependente. Prin aceste mecanisme de aciune determin efecte anticonvulsivant (indicat n epilepsii pariale i grand mal) i analgezic (indicat n durerea neuropatic, iar mai nou, este indicat pentru nevralgia postherpetic la adult). Gabapentin are aciune de scurt durat, nu este metabolizat hepatic, nu este inductor enzimatic, iar eliminarea renal este de tip liniar. Ca efecte adverse determin: somnolen, ameeli, cefalee, tremor, ataxie. Topiramate este un monozaharid substituit care blocheaz canalele de sodiu voltajdependente, poteneaz efectul inhibitor GABA, acionnd pe un alt situs dect cel barbiturat sau benzodiazepinic, inhib aciunea kainatului pe receptorii AMPA. Toate aceste mecanisme de aciune l fac indicat ca anticonvulsivant n epilepsii grand mal i pariale. Topiramate are aciune de lung durat, cinetic liniar, nu este metabolizat hepatic, eliminare renal. Topiramate scade nivelul plasmatic al estrogenilor. Topiramate determin urmtoarele efecte adverse: somnolen, ameeli, stare de oboseal, scderea funciei cognitive, parestezii, nervozitate, stri confuzionale, urolitiaza (la 15% din pacieni necesar oprirea tratamentului), posibil teratogenitate. Tiagabine este un derivat de acid nipecotic, care inhib recaptarea GABA la nivelul neuronilor i al nevrogliilor, inhib preferenial izoforma transportorului 1 pentru GABA (GAT-1) mai mult dect GAT 2 i 3, crete nivelurile GABA la nivelul creierului anterior i al hipocampusului. Aceste mecanisme de aciune l fac util ca anticonvulsivant n epilepsii pariale i grand mal Tiagabine are aciune de scurt durat, absorbia este redus n prezena alimentelor, este metabolizat hepatic, se elimin digestiv (60-65%) i renal (25%). Tiagabine determin urmtoarele efecte adverse: ameeli, somnolen, astenie, stri confuzionale excesive (necesit ntreruperea tratamentului), nervozitate, tremor, dificulti de concentrare, labilitate emoional, stri depresive, psihoze, rash. Zonisamide este un derivat sulfonamidic care determin blocarea canalelor de sodiu i care are aciune pe canalele de calciu voltaj-dependente, fiind indicat ca anticonvulsivant n epilepsii pariale i grand mal, spasme infantile, mioclonii. Farmacocinetic: aciune de lung durat, cinetic saturabil, eliminare renal. Efecte adverse: somnolen, afectarea funciei cognitive, calculoz renal, rash. Levetiracetam este un analog de Piracetam cu legare specific i afectare alosteric a receptorilor GABA, a canalelor de calciu voltaj-dependente i a canalelor de potasiu, find util ca anticonvulsivant n epilepsii pariale. Levetiracetam are aciune de scurt durat, cinetic liniar, eliminare renal. Efecte adverse ale Levetiracetam sunt: somnolen, astenie, ameeli, reacii alergice rare.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

23

Farmacologie an universitar 2013-2014

INTOXICAIA ACUT CU ALCOOL ETILIC Etanolul este un lichid incolor, volatil, inflamabil. Ingerat, se absoarbe rapid n stomac i n intestinul subire. Concentraia maxim n snge este atins n mai puin de o or, dac stomacul este gol. Difuzeaz rapid n toate esuturile, cea mai mare cantitate acumulndu-se n creier, apoi n plmn, splin, rinichi. Cantitatea acumulat n ficat este greu de apreciat, deoarece, la acest nivel, se produce i biotransformarea sa. Sub aciunea alcool-dehidrogenazei, este transformat n acetaldehid. Aceasta, la nivelul mitocondriilor, sub influena enzimei acetaldehid-dehidrogenaza, este transformat n acetat, care intr n ciclul Krebs, fiind degradat pn la CO2 i H2O. Etanolul mai este degradat i pe alte dou ci secundare (una mediat de oxidaza microzomal, iar cealalt de catalaz, ajungnd tot la stadiul de acetaldehid). Toxicitatea alcoolului este diferit, dac intoxicaia este acut sau cronic, moartea survenind la o concentraie sangvin de 5. Alcoolul este deprimant al SNC, putnd induce toate stadiile anesteziei. n funcie de nivelul alcoolemiei: La o alcoolemie de 0,5 1,5 faza de excitaie euforic: stare de euforie, logoree; comportament necontrolat; capaciti fizice i intelectuale diminuate; Aceast stare de excitaie este rezultatul aciunii deprimante a alcoolului asupra centrilor superiori, care nu-i mai exercit controlul asupra centrilor inferiori. Se produc urmtoarele efecte: cardiovasculare: vasodilataie cu senzaii de cldur; gastrointestinale: crete secreia acid de suc gastric; renale: creterea diurezei. La o alcoolemie de 1,5 2,5 starea de beie alcoolic: dizartrie, idei confuze, incoerente; diminuarea sensibilitii; tulburri de vedere, de auz; tulburri de echilibru; tulburri de comportament; greuri, vrsturi (cauzate de gastrita acut alcoolic). La o alcoolemie de peste 2,5 coma alcoolic (ca urmare a aciunii deprimante profunde a alcoolului asupra SNC): anestezie general, cu abolirea reflexelor osteotendinoase; pupile normale sau midriatice; rar, convulsii (determinate de hipoglicemia indus de alcool, mai ales la copii). Coma profund duce la moarte prin: insuficien respiratorie acut; insuficien circulatorie. n cursul comei pot apare o serie de complicaii: aspirarea vrsturilor i asfixia;
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 24

Farmacologie an universitar 2013-2014

aspirarea de suc gastric acid i pneumonie chimic; accidente vasculare cerebrale, traumatisme cerebrale; pancreatit acut. Revenirea din com este urmat de cefalee, fenomene de gastrit acut, stare de ru general.

Tratamentul n intoxicaia acut cu alcool etilic nu este specific. Subiectul este aezat n decubit lateral, cu gura n jos, la nevoie se instituie respiraie asistat. Spltura gastric este util n primele 2 ore de la ingestie i se face cu soluie bicarbonat de sodiu 3-5%. Rehidratarea pacientului, pentru combaterea hipoglicemiei, se face cu ser glucozat 10%. NU se folosesc analeptice, pentru c stimuleaz centrii bulbari numai pentru o scurt perioad, apoi accentueaz depresia respiratorie, prin consumul mare de O2 la nivelul centrilor respiratori i pot favoriza apariia aritmiilor, a insuficienei cardiocirculatorii. Subiectul trebuie inut la cldur i trebuie supravegheat foarte atent evoluia comei.

INTOXICAIA CRONIC CU ALCOOL ETILIC Alcoolismul reprezint fenomenul complex, individual i social din marea grup a toxicomaniilor, considerat n prezent o problem mondial de sntate public (dup bolile cardiovasculare, mintale i cancer). Este o problem de sntate fizic i mintal, cu urmri sociale de o gravitate excepional, un flagel a crui amploare este adesea mascat prin faptul c ravagiile sunt multiple, diverse si insidioase. Alcoolismul sau adicia la alcool etilic poate s fie definit prin trei factori: deteriorare psihic, comiterea de acte antisociale i consum excesiv de buturi alcoolice. (Morse R.M. et al., 1992) Alcoolismul este o boal cronic i progresiv, caracterizat prin pierderea controlului asupra consumului de alcool i care are drept consecin apariia unor serioase probleme sociale, fizice i psihice, att pentru persoana alcoolic, ct i pentru comunitate. Alcoolismul presupune: dependen de alcool; abuzul de alcool; impregnaia/intoxicaia cu alcool; tolerana fa de alcool; prezena sindromului de sevraj alcoolic. (Reyes A., 2001) Dependena la alcool reprezint nevoia imperioas de a ingera buturi alcoolice. Au fost folosii i ali termeni ca: eufomanie, toxicomanie, obinuin, adicie. Alcoolul produce dependena dup trei zile de administrare cronic. (Boiteanu.P, 1995). Fenomenul mbrac de fapt, dou aspecte : dependena psihic: impulsul psihic nestpnit de a continua consumarea de alcool i este determinat de factori farmacologici, psihologici i sociali, faptul c, sub influena
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 25

Farmacologie an universitar 2013-2014

alcoolului apare o impresie a relaxrii, duce la dorina repetrii consumului, rezultnd dependena psihic; dependena fizic: evolueaz paralel cu dezvoltarea toleranei; se evideniaz prin sindromul de abstinen; oprirea consumului de alcool la butorii cronici este urmat dup cteva ore de manifestri zgomotoase, uneori grave. (Sutton P.M., 2007) (Goodwin D.W., 2000) Sindromul de abstinen alcoolic se produce n condiiile suprimrii brute a consumului de alcool la o persoan adictiv. Imediat dup suprimarea alcoolului apar reacii vegetative, iar uneori se declaneaz un delirium tremens asemntor celui dup un consum exagerat de alcool n care apare ca element specific halucinaia i iluzia plurisenzorial (vizual i tactil). (Reyes A., 2001) 2. Manifestri clinice ale dependenei de alcool 2.1. Afectarea hepatic Organul care este ntotdeauna afectat de abuzul de alcool este ficatul. Afeciunile acoper o palet larg de boli, ncepnd de la steatoza hepatic, hepatita acut sau cronic, pn la ciroza hepatic. Atrofierea ficatului poate fi adus la stagnare prin abstinen, dar nu este reversibil. Aciunea hepatotoxic a alcoolului este susinut de urmtoarele date din literatura de specialitate: mortalitatea prin ciroz scade paralel cu reducerea important a consumului de alcool, renunarea la alcool crete semnificativ rata de supravieuire a ciroticilor comparativ cu cei care continu sa bea. (Smart L., 2007) Toxicitatea biochimic a alcoolului asupra ficatului nu se datoreaz etanolului, ci consecinelor metabolismului acestuia. Aceste efecte sunt agravate prin lipsa mecanismelor de feebbeck, care s ajusteze rata oxidrii etanolului la starea metabolic a hepatocitului i incapacitii alcoolului, spre alte surse majore de calorii, de a fi stocat sau metabolizat la nivelul esuturilor periferice. Complicaiile cirozei hepatice sunt: apariia hemoroizilor, a varicelor esofagiene (care, prin ruptur, duc adesea la moarte) i a ascitei. (Cherpitel C.J., 1993) (Dufour M.C. et al., 1993) Deoarece ficatul nu doare, leziunile nu sunt observate dect trziu i uneori doar ntmpltor, la analize de laborator efectuate de rutin. La nceput, pacientul poate prezenta manifestri clinice minore, reprezentate doar de o stare de balonare i eructaii frecvente, care deseori sunt trecute cu vederea. (Voicu V. et al., 1998) De asemenea, uneori, apare o presiune sub arcada coastelor drepte sau meteorism, iar mai trziu se inregistreaz pierderea poftei de mncare, epuizare rapid, uneori tulburri de poten i de apetit sexual, precum i stare de grea i vrsturi. Prin lezarea progresiv a celulelor hepatice este prejudiciat sinteza proteinelor, ceea ce duce printre altele la probleme de sngerare i la scderea imunitii organismului. (Voicu V., 1997) Traumatismele mici pot declana sngerri interne i externe intense, alcoolicul devenind tot mai expus infeciilor. (Soyk M., 2002) (Reys A., 2001) Diversele efecte ale alcoolului asupra metabolismului pot fi cauzate de intervenia NADH (nicotinamid- adenin-dinucleotid redus) n ciclul alcooldehidrogenazei (ADH), sau interaciunii cu alte funcii ale microsomului implicat n oxidarea alcoolului: sistemul MEOS sistemul microzomal de oxidare a etanolului (microsomal- ethanol- oxyzing system). La acestea, se mai pot aduga i efectele provovate de metaboliii alcoolului: acetaldehida i acetatul. (Brick J. et al., 1999) (Cherpitel C.J., 1993) Consumul ridicat de alcool pe termen lung are ca efect punerea n funciune, la nivelul ficatului, a unui mecanism suplimentar de catabolizare a alcoolului i anume sistemul microzonal de oxidare a etanolului (MEOS), care va prelua pn la dou treimi din catabolizarea cantitii crescute de alcool.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 26

Farmacologie an universitar 2013-2014

Astfel se explic faptul c alcoolicii pot metaboliza i suporta s ingere cantiti din ce n ce mai mari de alcool. Dar activitatea sistemului MEOS este declanat, chiar i dup perioade lungi de ntrerupere a consumului, de cantiti mici de alcool, producndu-se o dorin puternic de a ingera o mai mare cantitate de buturi alcoolice. Aceasta mpiedic revenirea la consumul controlat. (Gordis E., 1998) (Voicu V. et al., 1998) 2.2. Efecte adverse pancreatice Afeciunile pancreatice sunt destul de dureroase. De aceea, persoana n cauz se prezint rapid la medic i i impune pauze n consumul de buturi alcoolice. De asemenea, se poate ajunge la diabet zaharat. n general, ntregul aparat digestiv, de la cavitatea bucal, esofag stomac i pn la intestin, poate fi lezat grav. Se poate, astfel, ajunge la boli letale. De exemplu, consumul permanent de alcool se asociaz cu un risc de zece ori mai mare de mbolnvire de cancer esofagian. Exist i alte forme de cancer ce pot apare mai des la persoanele care abuzeaz de alcool. Este vorba de cancerul bucal, laringean, intestinal, iar la femei, cel mai frecvent, cel mamar. (Dufour M.C. et al., 1993) (Smart L., 2007) 2.3. Efecte adverse gastrointestinale Incapacitatea progresiv a intestinului subire de a absorbi substante vitale (proteine, vitaminele A i C) este responsabil i de tulburrile nervoase de origine somatic. Studiile clinice efectuate au dus la observarea faptului c, la alcoolici, exist concentraii sanguine sczute de calciu, fosfai i vitamin D, care se asociaz cu pierderea nsemnat de mas osoas. Ca urmare, crete pericolul de apariie a unor fracturi. (Soyk M., 2002) 2.4. Efecte adverse neurologice Afectarea nervilor membrelor (polineuropatie) se exteriorizeaz prin furnicturi, ntepturi sau arsuri la nivelul membrelor inferioare sau superioare. Sensibilitatea pielii n aceste zone poate fi deosebit de mare sau, dimpotriv, poate lipsi n totalitate. n final, apare nesiguran n mers sau chiar incapacitatea persoanei de a merge. (Sutton P.M., 2007) 2.5. Efecte adverse cardiace Sub incidena suferinei alcoolice intr i muchiul cardiac (cardiomiopatie etanolic). Date din literatur evideniaz faptul c n lume, anual, mortalitatea n rndul alcoolicilor este de patru ori mai mare din cauza tulburrilor comparativ cu mortalitatea din cauza cirozei hepatice. Trebuie inut cont de faptul c majoritarea alcoolicilor sunt i mari fumtori, astfel nct cauzele mortalitii sunt complexe. La toate acestea, se adaug efectul alcoolului de a produce creterea presiunii arteriale. Aceasta devine periculoas la o cantitate de alcool de > 240 g pe sptmn, adic peste un litru de bere pe zi. (American Psychiatric Association, 1994) 2.6. Efecte adverse metabolice La brbai se reduce cantitatea de hormon sexual testosteron eliberat, astfel nct lipsa apetitului sexual i impotena, tulbur viaa sexual a alcoolicului. Acesta pierde, astfel, un ntreg domeniu de plceri din via i n mod automat se simte i mai legat de drogul su. (Goodwin D.W., 2000)

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

27

Farmacologie an universitar 2013-2014

2.7. Efectele la nivelul sistemului nervos central Cel mai important organ afectat la fiecare abuz de alcool este creierul, din cauza faptului c celulele nervoase nu au capacitatea de a se regenera. La fiecare consum de alcool n cantiti mari se distrug cteva mii de astfel de celule. Deoarece omul dispune de cteva miliarde de neuroni, distrugerea acestora se face resimit clinic, abia dup ctva timp, manifestrile fiind observate mai ales de cei din anturajul persoanei alcoolice. (Crews F., 2003) Psihosindromul organic, cum este denumit aceasta tulburare, decurge n cele mai multe cazuri nespectaculos, performanele creierului se reduc treptat, ceea ce se concretizeaz n scderea capacitii de memorizare, de nelegere, precum i de pierderea spiritului critic i a discernmntului. Modificrile de caracter ce pot apare i se concretizeaz prin alterarea sentimentelor, prin indispozitii frecvente i o schimbare brusc a strilor afective. Micrile trupului devin neajutorate i rigide. Expresia feei este nemicat, ca o masc. (Eckardt M.J. et al., 1998) Este de la sine nteles c nici sistemul nervos nu este ocolit de aciunea toxic a alcoolului i din pcate, asupra sa se exercit cel mai nociv efect. Aciunea alcoolului asupra sistemului nervos central se desfoar progresiv, leziunile organice fiind de grade variate, n strns corelaie cu cantitatea de alcool din snge i cu ritmul consumului. (Smart L., 2007) 2.8. Sindromul alcoolic fetal La gravide apare alt pericol grav al adiciei, alcoolul provoacnd leziuni grave ftului, care va dezvolta embriopatie alcoolic. Femeile gravide ce consum alcool pe durata sarcinii, pot da natere unor copii cu sindrom alcoolic fetal. n aceast situaie, nou nscuii pot suferi de retard mental i alte anomalii fizice ireversibile. Mai mult, cercetrile indic faptul c aceti copii provenii din prini alcoolici, prezint un risc mai mare de a deveni alcoolici, dect ali copii. (Clarren s.K. et al., 2001) Chiar i "inofensivul" phrel nainte de mas este mult mai periculos dect se poate estima. Ftul este cel mai afectat, n special, n primele luni de sarcin. Aproximativ una din trei femei care abuzeaz episodic de alcool n aceast perioad de sarcin, poate nate un copil cu malformaii. Modificrile aprute la produsul de concepie constau n debilitate mintal, nanism, modificari ale cutiei craniene. (Clarren S.K. et al., 2001) n schimb, femeile dependente de alcool care nu consum alcool pe durata sarcinii, pot aduce pe lume copii sntoi, la fel ca orice alt femeie. (Sutton P.M., 2007) 3. Efectele sociale ale dependenei de alcool n alcoolism, comportamentul agresiv se distinge prin agresivitatea sa, riscul de declanare fiind de 20 mai mare dect la populaia general, cu meniunea c la sexul masculin acest risc se majoreaz la 60 de ori. (American Psychiatric Association, 1994) Principalul factor de responsabil de violena intrafamiliale, att n ara noastr, ct i n lume, este reprezentat de consumul de alcool, att la brbai, ct i la femei. Multiplele implicaii ale alcoolismului fac din aceast boal un element asociat depresiei, o dram a individului (alcoolismul cronic) i o dram a familiei (alcoolismul de cuplu). Totodat, alcoolul duce la destrmarea familiilor, la dezintegrarea persoanelor din viaa social i activitatea profesional. (Badowy A.A.B., 1998) Actele i tentativele autolitice pot surveni n toate fazele intoxicaiei etilice avnd o frecven crescut n faza depresiv a alcoolizrii precum i n starea reactiv de coloratur depresiv post intoxicaie acut, cnd pacientul realizeaz situaia sa. De asemenea, nu sunt de neglijat efectele exceselor alcoolice, atacurile de panic i actul suicidar. (Voicu V., 1997)
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 28

Farmacologie an universitar 2013-2014

Se poate vorbi, ntr-o prim faz despre un sindrom presuicidar, caracterizat prin trei simptome fundamentale: tendin spre interiorizare, auto-agresivitate, fantezii autolitice din ce n ce mai frecvente. (Cosci F. et al., 2007) (Soyk M., 2002) Consumul abuziv de alcool determin n continuare un procent ridicat al actelor criminale. Statisticile arat c aprximativ 4 din 10 crime violente implic ca factor favorizant consumul de alcool i, de asemenea, la 4 din 10 accidente rutiere, se pune n discutie aceei cauz. Aproape 4 din 10 criminali recunosc faptul c au consumat alcool n timpul svririi actelor de agresiune. (American Psychiatric Association, 1994) Tratamentul intoxicaiei cronice const n: ntreruperea consumului de alcool. Vitaminoterapie. Tratamentul simptomatic. Tratamentul specific se face supravegheat, controlat i cu acordul pacientului, prin administrare de DISULFIRAM (Antalcol, Antabuz); aciunea sa se exercit numai n prezena alcoolului n organism, interfereaz metabolismul alcoolului, aducndu-l pn la stadiul de aldehid acetic, favoriznd apariia unor tulburri cunoscute sub denumirea sindromul aldehidei acetice (cauzat de acumularea de aldehid acetic): vasodilataie, hipotensiune, sudoraii, dispnee, grea, vrsturi, stare de ru general, cefalee. ATENIE! La ingestia unor cantiti mai mari de alcool, pot apare fenomene grave, colaps, moarte (tratamentul se face numai n spital). Astfel, se urmrete s se creeze un reflex condiionat de dezgust fa de buturile alcoolice. n cura de dezintoxicare se mai poate folosi ACAMPROSAT (Aotal), medicament care creeaz un sindrom de abstinen mai moderat i mai bine tolerat de pacient. n sindromul de abstinen, manifestrile neurovegetative se combat prin administrare de Propranolol. Mai nou, n cura de dezintoxicare la alcoolicii cronici, se administreaz Naloxon. Obligatoriu, pacientul va face edine de psihoterapie, pentru o bun integrare social. a) b) c) d)

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

29

Farmacologie an universitar 2013-2014

INTOXICAIA ACUT CU ALCOOL METILIC (METANOL) Metanolul este un lichid incolor, inflamabil, volatil, miscibil cu apa, cu alcoolul etilic i cu cei mai muli dintre solvenii organici. Doza letal unanim acceptat este 30 ml metanol. Metanolul se absoarbe pe toate cile: pulmonar, digestiv, transcutan. Intoxicaia prin inhalare este, de regul, accidental (n industrie), iar cea prin ingestie poate fi accidental sau voluntar (accidental, confuzie cu alcoolul etilic). Dup absorbie, se repartizeaz n esuturi, din cauza hidrosolubilitii sale mari. Metanolul nu este toxic prin el nsui, ci prin produii si de metabolism, formaldehida i acidul formic. Metanolul este metabolizat n aldehid formic i acid formic, prin intervenia alcooldehidrogenazei hepatice (aceeai enzim care metabolizeaz i alcoolul etilic), de aproximativ 5 ori mai lent dect alcoolul etilic. Acidul formic care ia natere din oxidarea alcoolului metilic, este rspunztor de cea mai mare parte din acidoza metabolic din cursul intoxicaiei acute. Eliminarea metanolului din organism se produce, n principal, pe cale respiratorie i, n cantitate nesemnificativ, pe alte ci. Toxicitatea metanolului este atribuit acidozei severe i, parial, efectelor formaldehidei, rezultat din biotransformarea toxicului. Leziunile anatomo-patologice constau n: edem cerebral, leziune cu caracter iniial inflamator, apoi atrofic, la nivelul celulelor ganglionare din retin (leziunile oculare sunt provocate de ctre formaldehid); n afara leziunilor n sistemul nervos, au mai fost semnalate leziuni degenerative la nivelul ficatului, rinichiului, plmnului, miocardului; se descriu i leziuni de pancreatit acut necrotic hemoragic. n formele uoare, apar tulburri neurosenzoriale, cefalee, vertij, manifestri ce sunt reversibile n 24 de ore. Metanolul nu produce starea ebrioas, ca la alcoolul etilic, dect n mic msur, iar de la absorbia toxicului i pn la apariia primelor simptome, exist o perioad de laten pn la producerea leziunilor oculare definitive. Ingestia concomitent de metanol i alcool etilic prelungete perioada de laten i alterneaz severitatea simptomatologiei i evoluiei. Intoxicaia acut, prin inhalarea masiv de vapori de metanol, produce iritaia mucoaselor cilor respiratorii, a conjunctivelor, cu manifestri clinice de traheobronit acut, conjunctivit acut i fenomene nervoase: cefalee, vertij; vjituri n urechi; greuri, vrsturi; tulburri de echilibru; micri involuntare; senzaii de constricie toracic. Dup 2-3 zile apar tulburri vizuale: vedere neclar, fosfene, scotoame, fotofobie; ngustarea concentric a cmpului vizual, fenomene ce evolueaz spre orbire.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

30

Farmacologie an universitar 2013-2014

n intoxicaia acut prin ingestia accidental a unei cantiti mai mari de 30-50 ml metanol, dup o perioad de laten de 40 de minute pn la cteva ore, apar: cefalee, vertij; dureri abdominale violente; vrsturi (uneori sangvinolente); agitaie, delir, convulsii, apoi se instaleaz; com profund, ntrerupt de crize de hipertonie muscular i convulsii tonicoclonice. Tratamentul n intoxicaia prin ingestie const n: spltur gastric cu soluie bicarbonatat 4% (la comatoi se va face intubare orotraheal); antidotul este ALCOOLUL ETILIC (pentru a interfera metabolismul metanolului, oral soluie 45%, 85-100 ml la 4 ore interval, maxim 2-3 zile); perfuzie 4-5% cu ser fiziologic n ser bicarbonatat; tratarea insuficienei respiratorii acute i a insuficienei circulatorii acute, a convulsiilor, a comei i edemului cerebral (sulfat de magneziu, manitol); diurez osmotic: manitol, glucoz hiperton, iar n cazurile severe, hemodializa. Foarte important este tratamentul oftalmologic de specialitate: corectarea acidozei cu bicarbonat de sodiu p.o., i.v., perfuzie; pentru blocarea alcooldehidrogenazei se poate folosi (foarte rar la noi) 4 METIL PIRAZOL.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

31

Farmacologie an universitar 2013-2014

Indicaii, efecte adverse i contraindicaii ale diferitelor tipuri de neuroleptice i antidepresive


I. Neurolepticele Manifestri psihotice (psihoproductive) constau n: halucinaii (prin stimularea sistemului serotoninergic, de exemplu, dup administrarea de LSD), delir (prin stimularea sistemului dopaminergic, de exemplu, dup administrarea de amfetamine). Antipsihoticele sunt clase de medicamente menite a diminua sau aboli manifestrile psihotice, confuzia i agitaia psihomotorie. Alte denumiri: psiholeptice, anxiolitice majore, neuroleptice. Neurolepticele clasice sunt reprezentate de: Butirofenone: Haloperidol, Droperidol; Fenotiazine: Promazin, Clorpromazin, Tioridazin, Levomepromazin, etc...; Thioxantene: Chlorprotixene, Fupenthixol, Zuclopenthixol. intele terapeutice ale neurolepticelor sunt receptorii: serotoninergici (5HT), dopaminergici (D2, D3), muscarinici (M), histaminergici (H), glutamat, adrenergici alfa1 i alfa2 etc. Efectele adverse ale acestor tipuri de neuroleptice sunt: anticolinergice: midriaz cu vedere n cea, uscciunea mucoaselor, retenie urinar, hipertermie, retenie urinar, ileus paralitic. extrapiramidale: tremurturi, oculogiria, akatisia, catatonia, sindromul diskinetic tardiv, sindromul malign (HTA, com, hipertermie); convulsii toate neurolepticele determin scderea pragului convulsiv; prelungirea intervalului QT; hiperprolactinemie i sindrom metabolic; detres respiratorie; hipotermie; sedare. Neurolepticele atipice sunt aproape lipsite de efectele adverse de tip extrapiramidal. Efectele lor i aspectele terapeutice sunt dictate de constelaia de receptori vizat de aciunea fiecruia. Caracterul atipic rezult i din faptul c, dei acioneaz ca antagoniti de Dopamin, majoritatea exercit i o aciune parial agonist dopaminergic ce permite o mobilitate afectiv superioar fa de pacienii tratai cu neuroleptice clasice, la care afectivitatea (i, mai ales, strile cu valoare afectiv pozitiv) lipsete cu desvrire. Pacienii impregnai cu neuroleptice clasice erau adesea asemnai cu roboii (i datorit mersului de tip extrapiramidal). Sub terapie cu neuroleptice atipice, afirm productorii, pacienii i pot relua serviciul. Afirmaia este adevrat pentru activitile care nu necesit performan intelectual sau coordonare nalt. Neurolepticele atipice sunt reprezentate de: Clozapina: 5HT1A-antagonist/AP, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, D1, D2, D3, D4, 1, 2, H1, M3, M1. Olanzapina: 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, D1, D2, D3, D4, 1, H1, M3, M1. Intens hiperprolactinemie i risc de sindrom metabolic! Risperidona: 5HT2A, 5HT7, D2, 2, 1. Cardiotoxicitate la doze mari.
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

32

Farmacologie an universitar 2013-2014

Olanzapina 5HT1A-antag/AP, 5HT2C, 5HT2A, 5HT2C, 5HT6, 5HT7, D2, IRN, 1, 2, H1, M3, M1. Ziprazidona: 5HT1A, 5HT2A, 5HT1D, 5HT7, D2, D3, IRN, IRS, 1. fr sindrom metabolic sau hiperprolactinemie! Cardiotoxicitate! Aripiprazol: D2/AP, D3, 5HT2A, 5HT1A/AP fr sindrom metabolic sau hiperprolactinemie!

II. Antidepresivele Teoria monoaminergic a depresiei postuleaz c manifestrile depresive sunt cauzate de lipsa unuia sau a mai multora dintre cei trei neuromediatori eseniali (Serotonina, Dopamina, Noradrenalina) din sinapsele SNC. Aceste formaiuni in n special de cortexul lobului frontal (dorsolateral prefrontal i orbitofrontal), sediul procesrii sinelui unde de nregistreaz atrofii, precum i de alterri atrofice consecutive stresului asociat axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene. Pregnana acestor tipuri de deficite moduleaz caracterele depresiei: deficitul serotoninei determin, n special tristee, gnduri cu coninut ideatic negativ; deficitul de noradrenalin induce diminuarea comportamentelor motorii voluntare i involuntare: pacientul vorbete ncet, cu voce monotonal, cu intensitate sczut, ca i cum energia sa s-ar epuiza la fiecare articulare, mimica, gestica se diminueaz, iar postura ncepe s schiteze aprarea (capul, privirea stau ndreptate n jos, membrele sunt aduse pe lng corp, apare tendina de flexie generalizat sau chiar postura genu-pectoral), mobilitatea pacientului scade, nu se mai efectueaz la nceput gesturile cu semnificaie social, apoi familial, pentru ca, n final, s apar lipsa comportamentelor de igien personal; deficitul de dopamin se manifest prin anhedonie, pacientul nu se mai poate bucura de niciunele din lucrurile care, anterior, i provocau plcere. De la nceput trebuie precizat faptul c rspunsul terapeutic apare n mod diferit pentru cele trei componente. De cele mai multe ori, primul neuromediator la care apare rspuns este noradrenalina. Serotonina rspunde ceva mai trziu. Pacientul redobndete abilitile motorii, deci, nainte ca ideaia s se fi normalizat. Aceast situaie n care pacientul are fora de a-i pune n practic gndurile negre apare n primele sptmni ale terapiei antidepresive i este rspunztoare de accidentele suicidare care pot aprea. n concluzie, persoanele cu depresii inhibate trebuie atent supravegheate n primele trei sptmni ale interveniei farmaco-terapeutice! Rspuns terapeutic se numete diminuarea simptomelor cu 50% n urma administrrii antidepresivului. Un procent mic de persoane prezint rezisten la antidepresive (prin deficit de sintez, transport sau exces de metabolizare a unuia sau a mai multor monoamine). La aceste persoane se recomand fie potenarea terapiei, fie terapie electroconvulsiv ca soluie de obinere a remisiei depresiei. intele terapeutice ale antidepresivelor folosite n prezent urmresc, ca atare, augumentarea deficitului monoaminergic din sinapse. Acest rspuns poate fi realizat prin: aciune pe receptor; stimularea receptorilor prin eliberarea de neuromediator; inhibarea pompei de recaptare sau inhibarea enzimei de metabolizare.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

33

Farmacologie an universitar 2013-2014

Exist dovezi i pentru implicarea altor sisteme (secundare) n patogenia depresiei, sisteme n care sunt implicate Acetilcolina, Somatostatina, Leptina, Substana P, TRH, BRNF, GABA i glutamatul. Trebuie subliniat c diminuarea oricruia dintre neuromediatorii monoaminergici este nsoit de fenomene de up-regulation care cresc reactivitatea la cantiti mici de monoamin, mecanism responsabil, de exemplu, de reacii de tip hiperserotoninergic (pseudo-sindromul serotoninic) manifestat la nceputul tratamentelor cu augumentatoare monoaminergic la persoanele cu DEFICIT serotoninic! 1. Antidepresivele clasice Antidepresive triciclice (de generaia I) se mpart n 3 subgrupe cu formule generale asemntoare: Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramin; Amitriptilina; Nortriptilina; Butriptilina; Doxepin; Protriptilin. Antidepresive heterociclice (de generaia a II-a sau a III-a): Cu aciune neselectiv pe neurotransmitorii aminici: cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine; fr efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion; Antagoniti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C: Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine. Antidepresivele triciclice prezint urmtoarele mecanisme de aciune: IRS inhibarea recaptrii de serotonin; IRN inhibarea recaptrii de noradrenalin; IRD inhibarea recaptrii de dopamin; 5HT1Ar stimulare; 5HT2Ar blocare (dar i afinitate pe 5HT6r, 5HT7r); 1 blocare. Antidepresivele heterociclice prezint urmtoarele mecanisme de aciune: 2 blocare; D2 stimulare; H1 blocare (pentru unii compui chiar i H2); mACh blocare; blocare canale de sodiu i calciu (cardiotoxicitate). Din polimorfismul farmacologic de dirty drugs rezult att o eficace aciune antidepresiv i co-analgezic, ct i o suit de efecte adverse care limiteaz indicaiile. Reaciile adverse sunt date n special de blocarea receptorilor muscarinici i constau n uscciunea mucoaselor, nceoarea vederii, diminuarea motilitii tubului digestiv, pn la constipaie, retenie urinar, alterri cognitive i ale memoriei, creterea temperaturii corporale, akatisie (nelinite psihic, fr agitaie fizic), tahicardie, hipotensiune, aritmii i, n caz de supradozare, cardiotoxicitate. Antidepresivele triciclice i heterociclice (ATC) se pot comporta ca i antiaritmicele de clas 1A i pot opri unele tahicardii ventriculare, scznd contractilitatea cardiac i favoriznd circulaia colateral a muchiului miocardic. Alte efecte adverse ale ATC constau n hipersudoraie, modificri emoionale paradoxale (anxietatea sau, dimpotriv, tocirea emoional), modificri de apetit i greutate corporal, disfuncii sexuale, contracturi musculare, rareori, rabdomioliz, greuri, vrsturi.
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

34

Farmacologie an universitar 2013-2014

Exist interaciuni din cauza faptului c se metabolizeaz prin citocromul P450; inhibitorii enzimatici ai acestuia vor crete concentraia plasmatic a ATC, rezultnd efecte toxice: fluoxetina, cimetidina, antipsihoticele (neurolepticele), methylphenidat! 2. Inhibitoarele de MonoAminoOxidaza-A Inhib metabolizarea monoaminelor (nu i sinteza lor!) i elibereaz noradrenalina din depozitele postganglionare (de exemplu, Mebanazina, Tranylcypromina, Phenelzina). Au selectivitate redus, inhibnd i alte enzime, printre care dopamin-B-oxidaza, diaminoxidaza, amino-acid decarboxilaza i cholindehidrogenaza, lucru care determin unele din efectele adverse ale grupului. Unele acioneaz selectiv doar pentru una din cele dou forme IMAO: IMAOA Moclobemide, Miaprine, Pirlindole, Toloxatone. Inhibitoarele MAO-B, Selegilina, Praligilina, Rosagilina sunt rezervate terapiei bolii Parkison. Harmalina din Peganum harmala, ca i extractul obinut din planta Sud-American Ayahuasca (Banisteriopsis caapi), acioneaz ca inhibitori reversibili de MAO-A, efectele lor ncetnd la scurt vreme dup ingestie. Nu acesta este cazul, ns, pentru majoritatea MAO la care blocarea enzimatic dureaz 2-6 sptmni (sinteza de enzim nou apare abia dupa 2 sptmani). n acest timp, administrarea de medicamente care augumenteaz monoaminele (de exemplu: ATC, Fluoxetin, Nafazolin, Xilometazolin, dar i a altor clase medicamentoase) sau ingestia de alimente care conin Tiramin, precursorul catecolaminelor, ca de exemplu brnza fermentat, derivatele de soia, fasolea cu bob mare, pot genera creteri brutale ale tensiunii arteriale i deces. n acest caz, tiramina fermentat intestinal poate fi transportat ca atare i nlocui vezicular Noradrenalina, cu efecte amplificate fa de stimularea normal noradrenergic. Ca urmare a acestor interaciuni i efecte toxice, n Romnia, ca i n majoritatea rilor lumii, folosirea terapeutic a IMAO-A este prohibit! Atragem atenia c, dei medicamentele nu exist, preparatele de Hypericum perforatum (Suntoare) se comercializeaz fr restricie i fr avertizare prin reelele fitoterapeutice i de suplimente alimentare! n Canada se experimenteaz terapii cu inhibitori de MAO reversibili: Brofaromine, Meclobemide. 3. Inhibitoare de recaptare a Serotoninei (IRS) Fluoxetina prezint urmtoarele particulariti: o IRS-efect antidepresiv principal; o IRN ceva mai slab-aciune tonifiant, apare doar la doze mari; o antagonizeaz slab 5HT2Ar-slab sedare; o inhib sistemele enzimatice CYP2D6 i CYP3A4 o scderea apetitului. Sertralina prezint urmtoarele particulariti: o IRS-efect principal; recaptarea este ns cu mult mai mic dect efectele antidepresive observate; o IRD-efect pro-hedonic, asigur o aderen bun la terapie. o blocare receptor -efect incomplet neles, contribuie la diminuarea simptomelor anxioase i psihotice; o faptul c are mai multe variante de metabolizare face ca acumularea sa (sindromul serotoninic) s fie practic, exclus; o selectivitatea sa mare face ca lipsa de interaciuni cardiace s-i permit folosirea din a doua zi dup infarctul de miocard!
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

35

Farmacologie an universitar 2013-2014

Paroxetina prezint urmtoarele particulariti: o IRS- efect principal; o IRN-eficacitate n domeniul anxios; o M1 efecte adverse anticolinergice: vedere n cea, retenie de urin; o blocarea NOS-teoretic ar trebui s contracareze disfunciile sexuale; efectul este ns insuficient (sau disfuncia este n mare msur determinat i de ali factori); o inhibarea CYP2D6. Fluvoxamina prezint urmtoarele particulariti: o IRS-efect principal; o blocarea receptorilor -efecte antipsihotice i anxiolitice; o inhibarea CYP1A2 i 3A4. Citalopram prezint urmtoarele particulariti: o amestec racemic; activ i valoros e doar enantiomerul S. o IRS-efect principala izomerului S extrem de puternic, izomerul R potennd pe cel S; o blocheaz H1; o blocarea receptorului ; o inhibarea CYP2D6; o este considerat medicaie de elecie a tulburrilor compulsive.

Caracteristici farmacologice ale terapiei cu IRS Onsetul terapiei se face variabil, de la cteva ore, pn la 2-3 zile de la nceputul terapiei. Concentraia maxim se atinge ntre 10-21 de zile. Unele antidepresive persist n sistem o perioad ndelungat, de exemplu cazul Fluoxetinei care se elimin complet abia dup 5 sptmni. Starea de up-regulation a sinapselor poate determina la nceput un pseudo sindrom serotoninic, cu agitaie psihomotorie, akatisie, insomnie, tremurturi, geuri i vrsturi, fasciclaii musculare. Pseudosindromul este sensibil la terapia cu benzodiazepine i, de obicei, se remite spontan n cteva zile. Sindromul serotoninic pur se ntlnete mai ales la ATC, mai rar la IRS i se produce cel mai frecvent unor asocieri medicamentoase cu inhibitori de metabolizare sau a unor ali augumentatori ai serotoninei, ca, de exemplu, Tramadolul! Sindromul serotoninic se manifest prin agitaie, confuzie, transpiraii profuze, pupile dilatate, spasme musculare sau incoordonare muscular, febr, frison, piele de gin, convulsii, com i se trateaz conform principiilor de tratament a intoxicaiilor. Tratamentele cu IRS sunt ndelungate, cel mai scurt tratament indicat fiind de 3-6 luni. Ca atare, aa cum este de ateptat, un grad de dependen se instaleaz, fapt pentru care nu se ntrerupe niciodat brusc o terapie cu IRS! Altfel sunt de ateptat: insomnii, agitaie, confuzie tremurturi, anxietate, i chiar fenomene halucinatorii. 4. Inhibitoare de recaptare mixt a Serotoninei i a Noradrenalinei (IRSN) Venlafaxina Desvenlafaxina Duloxetin Minlacipran prezint urmtoarele particulariti: o aciunea doi i jumtate: Dopamina difuzeaz fr nevoia unui transportator prin sinaps, astfel c, inhibarea transportatorului de Noradrenalin faciliteaz aciunea Dopaminei; o aciune excelent pe durere;
Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

36

Farmacologie an universitar 2013-2014

o diferenele ntre produse sunt date de rata diferit de recaptare ntre cei doi neuromediatori (Minlacipranul are o rat aproape egal); o Minlacipranul nu prezint alterri ale funciei sexuale la brbaii tineri. 5. Inhibitoare de recaptare a Dopaminei i a Noradrenalinei Bupropion prezint urmtoarele particulariti: o n ciuda similaritii structurale, numai 20-30% din transportatorii de Dopamin i Noradrenalin din cortex i striatum sunt ocupai, la doze terapeutice, ca atare, orice gen de euforie lipsete; o nu interefr cu funciile sexuale; o permite conducerea performant a autovehiculului; o rezervate pentru cazurile astenice i cu deficit de dopamin. 6. Inhihitoare de recaptare a Noradrenalinei (Reboxetina)- rezultate slabe, nu se folosete. 7. Antagoniti alfa 2 dezinhibitori Serotoninergici blocarea receptorilor alfa 2 duce la activarea transmisiei Serotoninergice i Noradrenergice. blocani alfa 2: Mirtazapina (antidepresiv), Mianserina (antidepresiv), Risperidona, Clozapina, Quetiapina, Asenapina (neuroleptice atipice). Mirtazapina prezint urmtoarele particulariti: o NaSSa (Noradrenalin-antagonist-Serotonin Specific antidepresiv) o blocant 2; o blocant 5HT2A efect antipsihotic ; o blocant 5HT2C inductor somn; o blocant 5HT3 ; o blocant H1 inductor somn. 8. Serotonin Antagonist-Inhibitor al Recaptrii : Nefazodona, Trazodona blocant 2; blocant 5HT2A efect antipsihotic ; blocant 5HT2C inductor somn; inhibitor al recaptrii Serotoninei antidepresiv; acioneaz att presinaptic (pompa), ct i postsinaptic (pe receptorii); induce un somn cu arhitectur asemntoare somnului natural; se administreaz prin titrare.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

37

Farmacologie an universitar 2013-2014

Implicaii terapeutice ale mecanismelor de aciune ale miorelaxantelor


Efectul miorelaxant (de relaxare a musculaturii striate) al unei substane se poate obine prin mai multe tipuri de mecanisme: - aciune direct la nivelul fibrei musculare striate; - aciune la nivelul sinapsei neuromusculare; - aciune la nivelul sistemului nervos central. a. Miorelaxante cu aciune direct la nivelul fibrei musculare striate Dantrolen blocheaz receptorii ryanodinici de la poarta canalelor de calciu ale reticulului sarcoplasmatic al fibrei musculare striate, ceea ce determin inhibarea eliberrii de calciu din reticulul sarcoplasmatic al fibrei musculare striate, producnd miorelaxare. Datorit acestui mecanism, este indicat n reducerea spasticitii n afeciuni prin leziuni ale cilor piramidale (hemiplegii, scleroz n plci etc.) i n sindromul hipertermiei maligne. Inhibarea eliberrii de calciu din reticulul sarcoplasmatic al fibrei musculare striate explic starea de oboseal muscular care apare ca efect advers. Alte efecte adverse sunt: alterarea probelor funcionale hepatice, hepatite mortale (1-10%, dup 60 zile de tratament). b. Miorelaxante cu aciune la nivelul sinapsei neuro-musculare b.1. Curarizantele nedepolarizante (Pahicurare) sunt antagoniti competitivi ai receptorilor Nm situai la poarta canalelor de Na+/K+ - acetilcolindependente, de aceea, blocheaz canalele de Na+/K+ gsite n poziie deschis, ceea ce determin miorelaxare. Sunt indicate pentru producerea miorelaxrii n intervenii chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, n terapia cu electrooc a bolilor psihice. Sunt contraindicate n miotonii. Curarizantele nedepolarizante (Pahicurare) sunt derivai isochinolinici (d-Tubocurarina, Metocurine, Mivacurium, Atracurium, Cisatracurium, Doxacurium); derivai steroidieni (Pancuronium, Pipecuronium, Rocuronium, Vecuronium); alte structuri (Gallamina este antagonist alosteric al receptorilor M2 cardiaci, de aceea este contraindicat la pacienii cu tahiaritmii sau cu angin pectoral). b.2. Curarizantele nedepolarizante (Leptocurare): Succinilcolina este agonist parial al receptorilor Nm, deschide canalele de Na+/K+ i apoi le blocheaz n poziia deschis (membrana rmne depolarizat), ceea ce determin relaxarea musculaturii striate, n special a glotei. Este indicat pentru inducerea curarizrii, deoarece asigur o foarte bun relaxare a glotei. Printre efectele adverse, se numr durerile musculare la revenirea din curarizare, hiperpotasemii (datorit hiperpotasiemiei este contraindicat la pacienii cu insuficien renal, arsuri, paralizii/plegii musculare, tulburri de ritm). c. Miorelaxante cu aciune la nivelul sistemului nervos central c1. Agonitii segmentului benzodiazepinic al receptorului GABA-A de la nivelul SNC (agoniti neselectivi ai segmentelor BZD1 i BZD2) indicai ca miorelaxante sunt Diazepam i Clonazepam. Produc miorelaxarea, n special, a flexorilor (n doze nesedative), dar se produce obinuin pentru efectul miorelaxant. Alte efecte farmacodinamice sunt: anxiolitice-sedative-hipnotice, anticonvulsivante; determin adicie. Sunt indicai ca miorelaxante n spasmele provocate de stricnin sau de toxina tetanic; prevenirea accidentelor provocate de terapia cu electrooc n
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

38

Farmacologie an universitar 2013-2014

psihiatrie; adjuvant, pe termen scurt, n terapia spasticitii provocate de leziuni ale cilor piramidale. c2. Agonistul receptorului GABA-B de la nivelul SNC este Baclofen. Prin aciunea de agonist pe receptorul GABA-B, se produce miorelaxare, de aceea, este indicat n terapia de fond a spasticitii musculaturii striate provocate de leziuni ale cilor piramidale (plegii, pareze, scleroza n plci etc.). Ca efect advers, din cauza aciunii de agonist pe receptorul GABA-B, apare hipotonie muscular i, uneori, efect slab sedativ. Prin aciunea de inhibitor al eliberrii substanei P se produce efect analgezic. c3. Inhibitorul transmisiei glutamatergice la nivelul SNC, Riluzole, determin reducerea spasmului musculaturii striate, de aceea, este indicat n scleroza amiotrofic lateral. c4. Toxina botulinic determin inhibarea eliberrii de Ach de la nivelul terminaiei nervoase, ceea ce explic apariia paraliziei musculaturii striate, dup 2-5 zile de la administrare (aceasta dureaz aproximativ 2-3 luni, dup care dispare treptat). Toxina botulinic este indicat n spasmul localizat al muchilor globilor oculari, acalazia cardiei; ca analgezic n nevralgia de trigemen, lombalgii, dureri miofasciale; n cosmetic, pentru reducerea ridurilor faciale. Printre efectele adverse se numr disfagie, uscciunea gurii, ptoz palpebral, reacii imunologice de tip I. n administrri repetate anticorpi antitoxin botulinic, atrofie muscular. Este contraindicat n miastenia gravis, sarcin, alptare. c5. Anticolinergicele centrale: Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina sunt antagoniti ai receptorilor M ai neuronilor intercalari medulari, ceea ce i face indicat n spasmul muscular localizat al musculaturii striate. Contraindicaiile sunt reprezentate de glaucom; hiperplazia benign de prostat; leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm; tulburri de conducere; insuficien cardiac; nou-nscui, copii mici (chiar n administrare topic), vrstnici; boala ulceroas cu hipersecreie acid. c6. Agonitii receptorilor adrenergici 2-presinaptici de la nivelul SNC: Tizanidina i Dexmedetomidina, restabilesc inhibiia pre- i postsinaptic medular, fiind miorelaxante eficiente n spasmul localizat al musculaturii striate, dar i n cel produs prin leziuni piramidale. Prin stimularea receptorilor 2-presinaptici (i, posibil, prin blocarea parial a receptorilor 2postsinaptici) inhib nocicepia la nivelul cornului dorsal medular, fiind utilizate i pentru efectul analgezic (Dexmedetomidina are utilizare limitat datorit efectului hipotensiv sever). c7. Agonitii receptorilor pentru glicin de la nivelul SNC: Progabid i Idrocilamide, sunt indicate ca miorelaxante.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

39

Farmacologie an universitar 2013-2014

Implicaii terapeutice ale mecanismelor de aciune ale antiparkinsonienelor


Prin corectarea deficitului de dopamin, caracteristic bolii Parkinson, se amelioreaz akinezia, bradikinezia, rigiditatea muscular, tremorul, funciile motorii, funciile psihice. Carena de dopamin poate fi corectat prin administrare de L-Dopa asociat sau nu cu inhibitori ai enzimelor care inactiveaz periferic i/sau central L-Dopa. Prin corectarea excesului de acetilcolin (Ach) de la nivelul SNC se amelioreaz sialoreea (unul din simptomele bolii Parkinson). L-Dopa se transform n Dopamin la nivelul SNC i acioneaz ca agonist al receptorilor dopaminergici, determinnd ameliorarea simptomatologiei bolii Parkinson (akinezia, bradikinezia, rigiditatea muscular, tremorul, funciile motorii, funciile psihice). Efectele adverse care apar precoce sunt: anorexie, grea, vrsturi, hipotensiune arterial ortostatic, tahiaritmii, alterarea simului gustului. Efectele adverse tardive sunt: fluctuaii ale efectului ("on-off effect"); tulburri psihice (halucinaii, comaruri, anxietate, delir, stri maniacale sau depresive); insomnie; excitaie sexual (datorate efectelor diencefalice ale medicamentului). ntreruperea brusc a administrrii de L-Dopa determin sindrom de abstinen (rigiditate muscular, creterea periculoas a febrei, leucocitoz, instabilitate vegetativ, cu afectarea TA i a pulsului, creterea creatinin-kinazei). - Inhibitorii catecol-o-metil-transferazei (ICOMT) (Benserazida, Carbidopa) amelioreaz fluctuaiile efectului antiparkinsonian. Determin ca efecte adverse: grea, dureri abdominale, diaree, hipotensiune arterial ortostatic, diskinezii. - Inhibitorii MAO tip B (IMAO-B) (Selegiline, Rasagiline, Lazabemide, Mofegiline) amelioreaz fluctuaiile efectului antiparkinsonian. - Inhibitorii catecol-o-metil-transferazei (ICOMT) (Tolcapone, Nitecapone, Entacapone) amelioreaz fluctuaiile efectului antiparkinsonian. Agonitii receptorilor dopaminergici amelioreaz simptomatologia bolii Parkinson: Ergopeptine: Bromocriptine [ D2; (-) D1; (-) ; (-) 5HT2], Lisuride [ D2;(+/-D1); interfer cu 5HT2], Pergolide ( D2; D1), Cabergoline ( D2). Derivai neergopeptinici: Piribedil [(+) D2; (+) D3; (+/0) D1, prin metabolit activ]; Ropinirole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]; Apomorfina [(+) D1; (+) D2]; Pramipexole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]; Talipexole [(+) D2; (+) D3; (+) D4]. Contraindicaii ale agonitilor receptorilor dopaminergici Contraindicaii absolute: psihoze, glaucom, alptare, melanom i alte leziuni pigmentare, pseudoparkinsonism provocat de neuroleptice; Contraindicaii relative: sarcina, boli cardiovasculare, ulcer gastro-duodenal, leziuni hepatice i renale.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

40

Farmacologie an universitar 2013-2014

Dintre eliberatorii de Dopamin, n terapia bolii Parkinson este indicat Amantadina. Este indicat n stadiile iniiale ale bolii pentru a reduce simptimatologia (rigiditatea, bradikinezia, tremorul). Dup administrare ndelungat, apare toleran la administrarea de Amantadin. Anticolinergicele centrale sunt antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor medulari intercalari, indicate ca adjuvant n terapia bolii Parkinson, deoarece amelioreaz sialoreea. Dintre anticolinergicele cu aciune central i periferic se utilizeaz alcaloizi naturali (Atropina, Scopolamina) sau derivai de sintez (Benztropina). Dintre anticolinergicele cu aciune selectiv central (blocante ale receptorilor muscarinici de la nivelul neuronilor medulari intercalari) se utilizeaz Trihexifenidil, Biperiden, Orfenadrina, Prociclidina, Difenciclimina. Anticolinergicele centrale constituie singura terapie eficient n pseudoparkinsonismul medicamentos. Efecte adverse: somnolen; stri confuzionale; halucinaii. Contraindicaii: glaucom, leziuni ateromatoase coronariene severe, insuficiena cardiac, tulburri de ritm i de conducere, ulcer peptic, hiperplazie benign de prostat. Blocantele receptorilor histaminergici H1 de generaia (Difenhidramina), sunt indicate ca adjuvant n terapia bolii Parkinson. I, etanolaminele

Ca adjuvant n terapia bolii Parkinson se mai indic Vitamina E i factorii neurotrofici (gangliozid GM-1).

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

41

Farmacologie an universitar 2013-2014

Particulariti de administrare a antiinflamatoarelor nesteroidiene n funcie de afeciunile asociate


Diversitatea mare a structurii chimice ofer antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) o gam larg de caracteristici farmacocinetice. Cu toate acestea, AINS prezint urmtoarele proprieti comune: majoritatea sunt acizi organici slabi; sunt bine absorbite, iar alimentelele le influeneaz puin biodisponibilitatea; majoritatea sunt metabolizate la nivel hepatic, n proporie ridicat; se elimin n principal pe cale renal, ns cele mai multe dintre ele prezint i circuit enterohepatic; majoritatea AINS sunt iritante gastric, procentul de iritare gastric fiind proporional cu cantitatea de medicament administrat. AINS sunt ageni antiinflamatori, antipiretici, analgezici i, n marea majoritate a cazurilor, dependent de doz, determin efecte antiagregante plachetare (Acidul acetilsalicilic inhib i sinteza hepatic a unor factori ai coagulrii). AINS sunt prescrise pe scar larg pentru toate aceste aspecte, dar n multe situaii utilizarea lor este este limitat de riscul efectelor adverse (deosebit de numeroase), de strile patologice asociate, precum i de medicaia pe care pacientul o primete concomitent. AINS sunt indicate ntr-o varietate de dureri produse de diferite procese inflamatoare, de intensitate slab pn la moderat i, de asemenea, n dureri severe cum ar fi cele din colica renal sau biliar sau dismenoreea sever (administrate pe cale injectabil sau rectal, fcnd, astfel, posibil administrarea de doze mari). Cnd au fost administrate profilactic, AINS s-au dovedit remarcabil de eficiente n prevenirea durerii postoperatorii. Acidul acetilsalicilic este indicat, n funcie de doz, ca antiagregant plachetar (la doze ntre 70-80mg/zi i 325mg/zi); analgezic; antipiretic; antiinflamator; alte indicaii la dozele cu efect antiagregant plachetar: ncetinete evoluia cataractei; scade frecvena cancerului de colon. Acidul acetilsalicilic este contraindicat n: ulcer peptic; la copii mici cu afeciuni febrile virale (viroze respiratorii, rujeol, varicel); astm bronic i alte forme de alergie; sarcin, perioada alptrii; insuficiena renal sever, insuficiena hepatic sever; hemofilie tip A; psihoze endogene. Administrarea de doze terapeutice de Acid acetilsalicilic determin urmtoarele efecte adverse: gastro-intestinale (inclusiv la dozele cu efect antiagregant plachetar): de la ulceraii superficiale i microhemoragii, pn la perforarea mucoasei digestive; efecte adverse hepatice: insuficien hepatic acut (sindrom Reye) la copii mici cu afeciuni febrile virale; hepatite asimptomatice la cei cu boli cronice autoimune (LES, poliartrit reumatoid); efecte adverse renale: retenie de ap i NaCl; nefrite interstiiale, tubulopatii; imunosupresie: pe componenta celular (sunt stimulate limfocitele T supresoare); reacii imunologice de tip I i de tip III; agravarea leziunilor cartilajului articular; alte efecte: inhibarea enzimelor respiratorii tisulare, inhibarea reaciilor ATP-dependente (produce decuplarea fosforilrii oxidative); la doze 2 g/zi determin creterea nivelului plasmatic al acidului uric; la doze 4 g/zi determin scderea uricemiei. Comparativ cu Acidul acetilsalicilic, derivaii salicilai prezint avantajul c se concentreaz mai puin n sinovial, lezeaz mai puin cartilajul articular, pot fi administrai la persoane cu afeciuni hematologice, renale, bronice. Diflunisal prezint efect antipiretic mai slab
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 42

Farmacologie an universitar 2013-2014

dect al Acidului acetilsalicilic; are aciune mai lung i este mai puin iritant gastric dect Acidul acetilsalicilic; prin metabolizare, formeaz salicilat i acetat. Cele mai recente cercetri de farmacologie clinic au evideniat faptul c antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitoare selective de ciclooxigenaz 2 (COX-2) determin un efect analgezic marcant i produc ameliorarea simptomelor artrozei. Astfel, se pare c, n viitor, inhibitoarele selective de COX-2 pot constitui medicaie de elecie n tratamentul artrozei (osteoartritei), n timp ce inhibitoarele clasice, cu aciune dual pe cele dou izoforme de ciclooxigenaz (COX-1 i COX2) ar fi mai adecvate pentru tratarea inflamaiei cronice, dect pentru terapia poliartritei reumatoide (Pavelescu M., 2002). n unele situaii, cu respectarea interaciunilor i a efectelor adverse, asocierea AINS cu analgezicele opiacee, cu medicaia antidepresiv, precum i cu terapia nefarmacologic, pemite potenarea analgeziei. Dintre AINS, cea mai mare putere analgezic o au derivaii de acid propionic, care, pe lng blocarea ambelor ciclooxigenaze, blocheaz i lipooxigenaza, astfel nct se inhib sinteza de leucotriene (n special, LTB4), mediatori importani ai durerii. Astfel, de exemplu, studiile clinice efectuate au artat faptul c 400 mg Pirprofen administrat pe cale intramuscular, produce o analgezie similar cu cea determinat de o doz de 60 mg Pentazocin, intramuscular, dar cu marele avantaj al lipsei riscului de adicie. Pirprofen este de elecie ca analgezic n neoplazii, avnd avantajul c nu determin adicie i nu determin constipaie. Dintre derivaii de acid propionic, Ketoprofen (inhibitor al COX-1 i COX-2 i al lipoxigenazei) circul legat de albuminele plasmatice n proporie de 99%, dar nu deplaseaz de pe proteinele de transport anticoagulantele orale cumarinice i nici digitalicele (Digoxinul). Astfel, Ketoprofen este singurul AINS care poate fi indicat la pacienii tratai cu anticoagulante orale cumarinice sau cu digitalicele (Digoxin). De asemenea, Ketoprofen constituie elecia ca antiinflamator, analgezic i antipiretic la pacienii diagnosticai cu astm bronic. Ketoprofen i Naproxen sunt preferate n criza acut de gut, iar Oxaprozin este indicat n terapia de fond a gutei, pentru efectele sale uricozurice. Ibuprofen este de elecie n migren i ca antipiretic i analgezic la copii. Derivaii de acid propoinic prezint ns contraindicaii importante: ulcer peptic; hemofilie; insuficiena renal sever, insuficiena hepatic sever, insuficiena cardiac, HTA sever; IMA; astm bronic (cu excepia Ketoprofen) i alte forme de alergie; sarcin, alptare; copii (excepie: Ibuprofen). Derivaii de acid fenilacetic (Diclofenac) se caracterizeaz printr-un efect antiinflamator puternic i un efect analgezic mediu. Au avantajul c se concentreaz puternic n sinovial i nu agraveaz semnificativ leziunile cartilajului articular. Sunt supui efectului primului pasaj hepatic, prezint circuit entero+hepatic i se elimin renal (2/3) i biliar (1/3). Efectul antiinflamator puternic le indic drept AINS de elecie att n afeciunile inflamatorii articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrit etc), ct i n cele extraarticulare, inclusiv n flebite, tromboflebite. Diclofenac este indicat pentru profilaxia miozitelor n oftalmologie. Pe de alt parte, Diclofenac prezint importante efecte adverse: foarte puternic iritaie gastro-intestinal, foarte puternic retenie de ap i sare, creterea transaminazelor serice, medulotoxicitate de intensitate slab (granulocitopenie) i nefrotoxicitate. Derivaii de indol (Indometacin), care blocheaz COX-1 >> COX-2, se impun prin efectul antiinflamator foarte puternic, prezentnd, pe de alt parte, efect analgezic foarte slab i efect antipiretic mediu. Efectul ntiinflamator le indic n afeciuni inflamatorii articulare (poliartrit
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 43

Farmacologie an universitar 2013-2014

reumatoid, osteoartrite etc) i afeciuni inflamatorii extraarticulare (pericardite, pleurite, pleurezii, uveit etc). Utilizarea clinic este limitat de efecte adverse numeroase i cu risc major pentru pacieni: foarte puternic iritaie gastro-intestinal (dureri abdominale, ulceraii ale mucoasei, hemoragii, diaree, pancreatite hemoragice, ictere colestatice, hepatit acut toxic); foarte puternic retenie de ap i NaCl; efecte adverse la nivelul SNC (cefalee, vertij, depresie psihic, halucinaii, psihoze, comar, delir); lezarea cartilajului articular; medulotoxicicitate (anemie aplastic, neutropenie, trombocitopenie); nefrotoxic puternic; hiperkaliemie; leziuni retiniene (n administrare cronic i n doze mari); reacii imunologice de tip I i III. Derivaii pirazolonici (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Azapropazona) prezint efecte antiinflamator, analgezic, antipiretic foarte puternice. Utilizarea lor este limitat n special la afeciuni inflamatorii reumatismale cronice (poliartrit reumatoid, osteoartrite, spondilit ankilopoetic etc); tromboflebite, tromboze, degerturi, datorit efectelor adverse intense: iritaie gastro-intestinal (ulceraii superficiale, hemoragii gastro-intestinale); retenie de ap i sare; hepatotoxicitate; nefrotoxicitate; medulotoxicitate (anemie aplastic, agranulocitoz, granulocitopenie); nevrit optic; reacii imunologice de tip I i II. Oxicamii (Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam) inhib COX-1 i COX-2 (Piroxicam inhib COX-1 >> COX-2; Meloxicam este relativ selectiv pe COX-2), determinnd efecte antiinflamator i analgezic puternice. Lezeaz mai puin cartilajul articular. Sunt indicai n afeciuni inflamatorii reumatismale articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrite, spondilita ankilopoetic etc) i extraarticulare (periartrite, tendinite); criza acut de gut. Administrarea determin urmtoarele efecte adverse: la nivelul SNC (cefalee, vertij, tinitusuri); iritaie gastro-intestinal mai puin frecvent; retenie de ap i sare; reacii imunologice de tip I i III. Fenamaii (Acid mefenamic, Meclofenamat, Acid flufenamic, Acid tolfenamic, Acid niflumic) produc leziuni severe ale cartilajelor articulare, de aceea nu se admnistreaz mai mult de 1 sptmn la aduli, dar i la nivelul cartilajelor de cretere, de aceea sunt contraindicate la copii pn la 18 ani. Fenamaii prezint efect analgezic foarte puternic i efect antiinflamator slab, fiind indicate ca analgezice n boli reumatismale, dismenoree, tromboflebite, dureri traumatice, n sfera ORL, ginecologic. Efecte adverse determinate de Acid meclofenamic i Acid flufenamic: diaree; de Acid mefenamic: diaree, erupii cutanate; de Acid niflumic: iritaie gastro-intestinal, n administrare ndelungat determin afectarea funciei renale, hepatice, tulburri hematologice. Interaciuni medicamentoase ale antiinflamatoarelor nesteroidiene: administrarea concomitent a dou AINS, a AINS cu glucocorticosteroizi, anticoagulante sau cu alcool etilic, crete incidena efectelor iritative gastrointestinale i riscul de producere a sngerrilor; cresc toxicitatea digoxinului, litiului, acidului valproic i metotrexatului; scad efectele antihipertensive ale betablocantelor i inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei; antagonizeaz efectele natriuretice ale diureticelor de ans i ale spironolactonei; absorbia gastrointestinal a AINS e diminuat de prezena alimentelor n stomac (n special a laptelui). Este contraindicat asicoerea Acidului acetilsalicilic: n doze antiagregante, cu nitrii/nitrai crete riscul de hemoragii (asocierea este realizat sub supravegherea cardiologului);
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 44

Farmacologie an universitar 2013-2014

cu alte AINS, uricozurice (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat, antidiabetice orale cresc concentraiile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice; cu glucocorticosteroizi scade nivelul plasmatic de salicilai; cu diuretice scad efectele diuretic i natriuretic al diureticelor de ans (plus efectul antihipertensiv al Furosemidului), scade activitatea farmacologic a Spironolactonei; cu Acetazolamida crete eliminarea de salicilai; cu Penicilina G competiioneaz la mecanismul de secreie tubular renal i scade efectul uricozuric al acidului acetilsalicilic; cu Clorura de amoniu scade eliminarea salicilailor; Alcoolul etilic agraveaz sngerarea gastro-intestinal produs de salicilai.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

45

Farmacologie an universitar 2013-2014

INTOXICAIA CU ACID ACETILSALICILIC


Acidul acetilsalicilic (Aspirin), este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. n funcie de doz determin efect analgezic, antipiretic, antiinflamator i antiagregant plachetar. Se absoarbe bine n tubul digestiv (creterea pHlui sucului gastric mrete solubilitatea medicamentului i i uureaz absorbia). Este hidrolizat n mic parte n mucoasa intestinal i la primul pasaj hepatic, ajungnd n snge n form nemodificat. Hidroliza continu n plasm i n ficat astfel nct proporia salicilatului crete repede. Salicilaii trec lent prin bariera hematoencefalic i repede prin bariera placentar. Acidoza favorizeaz difuziunea n creier i n alte esuturi, crescnd riscul toxic (crete proporia formei neionizate hiposolubile). Alcaloza mrete proporia formei ionizate neliposolubile, favoriznd reinerea n lichidul extracelular. Eliminarea renal se face prin filtrare glomerular i secreie tubular. n urin se elimin acidul saliciluric, glucuronizi i salicilat. Proporia de salicilat nemodificat, eliminat prin urin, crete cu doza. Intoxicaia acut cu acid acetilsalicilic Intoxicaiile accidentale ocup un loc important ntre cazurile de mortalitate, practic n toate rile lumii, inclusiv n cele cu un standard ridicat de civilizaie. n practica pediatric, cele mai frecvente intoxicaii acute sunt determinate de ingestia de Aspirin (acid acetilsalicilic) i de Paracetamol (acetaminofen). Copiii mici au riscul cel mai mare de a face intoxicaii, din cauza curiozitii lor naturale. Aproximativ jumtate dintre intoxicaii se produc la copii sub 6 ani, dintre care, majoritatea apar la vrsta de 1 pn la 4 ani. Intoxicaia cu acid acetilsalicilic se produce cel mai frecvent accidental, prin ingestie, mai ales la copii, care nu sunt supravegheai (din cauza existenei formelor de condiionare dulci i cu diferite arome), dar exist menionate n literatur i alte ci de producere a intoxicaiei (de exemplu, cutant, dup unguent cu acid acetilsalicilic). Salicilaii afecteaz respiraia celular prin interferarea fosforilrii oxidative. Ei stimuleaz centrii respiratori, producnd alcaloz respiratorie primar, care deseori este trecut cu vederea la copiii mici. Simultan i independent, salicilaii produc acidoz metabolic primar. Fenomene toxice minore apar la concentraiile ce depesc 150 g/ml, toxicitatea este manifestat la peste 300 g/ml, iar la concentraii mai mari de 450 g/ml, survin tulburri metabolice grave. Intoxicaia acut poate fi de mare gravitate, deoarece indicele terapeutic al substanei, la doze antiinflamatorii este mic. La adult, doze de 0,2 g/kg (1 comprimat are 500 mg acid acetilsalicilic) comport un risc mortal. n doze mari, acidul acetilsalicilic acioneaz ca iritant local asupra sistemului nervos central (mai ales asupra talamusului i hipotalamusului) i asupra echilibrului acido-bazic al organismului. Date din literatur evideniaz faptul c majoritatea cazurilor cu intoxicaie acut cu Aspirinse ncadrez n scorul de severitate PSS 0 (20,97%) i PSS 1 (66,15%) (Poisoning Severity Score Scor de Severitate n Intoxicaii), simptomatologia dominant fiind reprezentat de tulburri gastro-intestinale (grea, vrsturi, dureri abdominale, sindrom de deshidratare), tulburri hidroelectrolitice i metabolice. Scorul de severitate in intoxicatii (PSS) - a fost elaborat la propunerea Centrului Antitoxic din Stockholm, n cadrul programului IPCS (International Programme on Chemical Safety), cu

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

46

Farmacologie an universitar 2013-2014

sprijinul EAPCCT (European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologist), n 1998. mparte intoxicaiile, n funcie de severitatea simptomelor, n 4 grade: 0 = fr simptome; 1 = semne i simptome minime tranzitorii ; 2 = semne i simptome moderate sau prelungite ; 3 = semne i simptome severe amenintoare de via; 4 = deces. Faza de nceput este denumit faza de exctitaie central: cefalee, vertij; tulburri de vedere; polipnee (respiraii rapide i superficiale): tulburrile respiratorii apar precoce, uneori naintea celor digestive i vor antrena pe alt cale deshidratarea, nsoit de hiperventilaie; aceasta din urm va fi nlocuit treptat de hipoventilaie, prin deprimarea centrilor nervoi respiratorii; greuri, vrsturi (uneori sangvinolente), colici abdominale; semnele digestive provocate de aciunea iritativ a salicilatului asupra mucoasei gastrice apar la aproximativ dou treimi dintre cazuri, sunt precoce i constau n greuri, vrsturi i dureri epigastrice (n partea superioar i de mijloc a abdomenului); n cazul n care vrsturile sunt abundente, acestea pot antrena deshidratare, tulburri ale echilibrelor acido-bazic i hidro-electrolitic; hiperpirexie cu congestia pielii i sudoraiei; HTA, tahicardie, cianoz; agitaie, spasme musculare; halucinaii, delir, convulsii; semnele neurologice sunt i ele prezente i constau din vertij, cefalee, scderea acuitii vizuale, tremurturi, somnolen, agitaie, halucinaii, com, convulsii; hipoglicemie moderat; uneori apar hemoragii (prin deprimarea formrii protrombinei n ficat, care se adaug inhibrii funciei plachetare). tulburrile vegetative sunt reprezentate de vasodilataie cutanat, hipertermie i transpiraii profunde, care pot contribui i ele la deshidratarea bolnavului; aceast deshidratare acut, provocat de pierderile de ap i electrolii pe cale digestiv, respiratorie i cutanat, poate antrena, secundar, apariia unei insuficiene renale acute, de cauz prerenal (care nu afecteaz structura rinichiului), complet reversibil dup tratament. Tulburrile electrolitice care apar constau n pierderea unor ioni, precum sodiul i potasiul. Faza acidocetozic: se manifest prin com cu acidoz marcat, hipoglicemie, oligoanurie, colaps (depresie respiratorie), hiperpnee (cu pierderea CO2 respirator), alcaloz respiratorie, acidoz metabolic, eliminarea unor cantiti mari de baze sub form de bicarbonat. Aceast eliminare a bicarbonatului determin o pierdere concomitent a ionilor de Na+, K+. Afectarea hepatic apare foarte rar, doar n condiiile unei intoxicaii severe. Copiii sub 4 ani dezvolt mai rapid acidoz metabolic dect alcaloza metabolic i, frecvent, apare deshidratare important. n cazul intoxicaiei se realizeaz teste de screening calitativ;
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 47

Farmacologie an universitar 2013-2014

administrarea n urin a ctorva picturi de acid acetic glacial, urmat de administrarea a 3 picturi de soluie clorur feric 10%, ce determin apariia unei culori roii uoar sau persistent, determinat de prezena fenotiazinelor; unele laboratoare pot determina cantitativ nivelul salicilailor din snge.

Diagnosticul intoxicaiei cu acid acetilsalicilic Diagnosticarea intoxicaiei cu acid acetilsalicilic se face prin anamnez i prin metode de laborator. Se poate identifica substana prin reactii colorimetrice i fluorescen n lumin ultraviolet (U.V.) n produsele biologice recoltate de la persoana intoxicat: urin, snge, lichid de spltur gastric. Se poate determina nivelul salicilailor din snge, limita toxic fiind considerat la un nivel de peste 300g/ml la copil. Msurarea pH-ului sngelui i a nivelului sangvin de dioxid de carbon sau bicarbonat, poate contribui la determinarea severitii intoxicaiei. Experiena clinic a demonstrat faptul c salicilemia nu poate fi corelat cu apariia hepatotoxicitii sau cu severitatea simptomelor n intoxicaiile acute cu Aspirin, date care sunt concordante cu cele din literatura recent. n consecin n protocolul terapeutic pentru intoxicaia cu salicilai se recomand evaluarea i tratamentul pacientului n funcie de tabloul clinico-biologic al acestuia. Tratamentul este nespecific, neexistnd un antidot pentru aceast intoxicaie. Tratamentul intoxicaiei cu Aspirin reprezint o urgen pediatric, deoarece se pot produce tulburri metabolice i neurologice grave, deci copilul intoxicat va fi dirijat de urgen spre cea mai apropiat clinic de pediatrie. Tratamentul intoxicaiei cu aspirin are trei obiective: prevenirea absorbiei ulterioare a aspirinei n organism, corectarea deshidratrii i a perturbrilor acido-bazice, reducerea cantitii de salicilat din snge. Primul ajutor n aceast intoxicaie const n aplicarea unor msuri care vizeaz ndeprtarea toxicului din organism, care includ: provocarea de vrsturi cu soluie IPECA, dac pacientul este contient; spltur gastric, dac pacientul este contient; dac pacientul este n com se poate practica spltur gastric, dar doar n condiiile intubaiei orotraheale; spltura gastric poate fi benefic, dar este contraindicat a se practica, dac de la intoxicaie au trecut mai mult de 60 minute; n lichidul de spltur gastric se poate aduga i crbune activat, care scade absorbia Aspirin; adminstrare de purgative per os: sulfat de sodiu. Este contraindicat administrarea bicarbonatului de sodiu oral, pentru c acesta interfer absorbia salicilatului, agravnd i mai mult manifestrile clinice ale intoxicaiei. Tratamentul general se va face n funcie de doza de toxic ingerat i de nivelul salicilatului seric. Msurile generale vizeaz susinerea funciilor vitale ale pacientului, fiind difereniate n funcie de starea clinic i modificrile electrolitice i acidobazice determinate de prezena toxicului n organism. combaterea de urgen a hiperpirexie (prin mpachetri reci); hidratarea bolnavului- administrarea serului fiziologic i.v. rapid, apoi mai lent, pn la restabilirea fluxului sangvin renal; corectarea acidozei i alcalinizarea urinii - perfuzii i.v. cu bicarbonat de sodiu; administrarea i.v. de soluie de clorur de potasiu, cu rezultate bune n alcalinizarea urinii i excreia salicilatului. corectarea cetozei i hipoglicemiei prin administrare de glucoz.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 48

Farmacologie an universitar 2013-2014

combaterea hemoragiilor prin transfuzii de snge i vitamina K. n condiii de oc se va administra soluie perfuzabil de plasm sau transfuzii cu snge integral. Insuficiena renal este rar n intoxicaia cu Aspirin, apariia ei impunnd hemodializ. n condiii de depresie respiratorie se vor aplica msuri de susinere a respiraiei i oxigenoterapie.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

49

Farmacologie an universitar 2013-2014

INTOXICAIA CU ACETAMINOFEN
Acetaminofenul (N-acetil-p-aminofenol sau APAP) este cele mai larg utilizat agent analgezic i antipiretic din lume, fiind prezent sub forma a peste 100 de preparate medicamentoase. Aciunea analgezic este asemntoare fenacetinei, cea antipiretic fiind apropiat de a salicilailor. Acetaminofen este una din substanele cu care se produc n mod frecvent intoxicaii voluntare sau accidentale, mai ales la copii. La un adult cu funcia hepatic normal, ingestia unei singure doze de 8-10 g poate declana semnele unei intoxicaii; n caz de insuficien hepatic preexistent, doza toxic poate fi mai mic. Concentraii serice superioare celor de 300 mcg/ml la 4 ore de la ingestie, sau 50 mcg/ml la 12 ore arat un risc major de necroz hepatic. Acetaminofenul (Paracetamol) este cel mai utilizat antipiretic i analgezic, fiind metabolizat n ficat, n mare parte prin conjugare cu glutationul. Dup ingestia unei doze mari de acetaminofen, este necesar o doz mai mare de glutation pentru degradare. Substratul necesar de glutation pentru calea metabolic obinuit fiind depit, acetaminofenul va fi metabolizat pe ci alternative, astfel fiind provocat necroza celulelor hepatice. n caz de supradoz sau cnd doza maxim zilnic este mare, o perioad lung de timp, cile patogenice normale de conjugare ale metabolismului, devin saturate. Excesul de APAP este metabolizat oxidativ la nivelul ficatului, pe calea sistemului complex de oxidare al citocromului P450, ntr-un metabolit toxic, N-acetil-p-benzoquinon-imin (NAPQI). Acest metabolit are un timp de njumtire extrem de scurt i este rapid conjugat cu glutationul, un donor sulfhidril, i este eliminat renal. Glutationul poate deveni destul de repede insuficient n intoxicaiile masive, i astfel, metabolitul toxic difuzeaz n citoplasma hepatocitelor, ajungnd s reacioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate i endomembranele, rezultnd practic eliberarea aa-numitelor componente "microsomale". Acesta este mecanismul de inducere a toxicitii caracteristic acetaminofenului, care epuizeaz rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliz, cu necroz centrolobular hepatic generalizat, moartea hepatocitelor i, implicit, insuficien hepatic. Manifestri clinice ale intoxicaiei acute cu acetaminofen Acetaminofenul se absoarbe rapid i aproape complet din tractul gastrointestinal, dup administrare pe cale oral. Concentraia plasmatic maxim apare la 30-60 de minute de la administrare. n caz de supradozare, absorbia este complet, dup un interval de 4 ore. Manifestrile clinice ale intoxicaiei cu acetaminofen evolueaz n mai multe stadii. n primele ore dup ingestie, bolnavul prezint simptome nespecifice: greuri, vrsturi, transpiraii, paloare. Starea general este alterat, cu somnolen, dar fr semne de depresie respiratorie. Aceast prim faz dureaz 1-2 zile, dup care apare cea de-a doua faz, de remisiune a simptomatologiei i care are o durat asemntoare, de 1-2 zile. Ulterior, apar semnele celei de-a treia faze, corespunztoare hepatitei acute toxice: dureri la nivelul hipocondrului drept (regiunea subcostal, corespunztoare ficatului), hepatosplenomegalie (creterea n dimensiuni a ficatului i splinei), icter. n aceast a treia faz pot aprea, de asemenea, semne de hepatocitoliz sever, insuficien renal acut, prin necroz tubular (cu afectarea esuturilor renale) i semne de insuficien cardiac. Hepatocitoliza se manifest clinic ca insuficien hepatocelular, acidoz metabolic i encefalopatie toxic, pn la com i deces. Se produce o cretere marcat a transaminazelor, a lactic dehidrogenazei (LDH) i a bilirubinei, concomitent cu scderea timpului de protrombin, la aproximativ 12-48 ore de la administrare. De remarcat este faptul c, toxicitatea la nivelul ficatului pare mai mare dac acetaminofenul este utilizat de ctre alcoolicii cronici sau dac s-au asociat i buturi alcoolice n tentativa de
Asist. univ. Dr. Liliana Taru 50

Farmacologie an universitar 2013-2014

suicid. Punerea n eviden a unui nivel crescut de acetaminofen n snge va facilita diagnosticul de intoxicaie acut.

Tratamentul intoxicaiei acute cu acetaminofen Tratamentul intoxicaiei acute cu acetaminofen este un tratament specific, existnd antidot N-acetilcisteina care trebuie administrat ct mai repede posibil, n paralel cu diferite msuri de tratament simptomatic, i cu monitorizarea funciilor vitale. N-acetilcisteina este administrat, n general, pe cale oral, dar i intravenos, pentru o perioad de 20-72 ore. Acesta interfer procesele prin care acetaminofenul produce moarte celular i reduce methemoglobinemia. Administrarea oral poate fi grevat de reacii adverse i anume: grea, vrsturi, diaree, n aceast situaie impunndu-se trecerea la administrarea intravenoas. Tratamentul intoxicaiei acute cu acetaminofen va fi iniiat prin provocarea de vrsturi i efectuarea de splturi gastrice, ct mai precoce dup ingestie, deoarece acetaminofenul se absoarbe foarte rapid din tubul digestiv. Lichidul de spltur gastric trebuie s conin crbune activat, care poate fi eficient pentru absorbia i eliminarea paracetamolului prin materiile fecale. Eficacitatea crbunelui activat este maxim cnd administrarea lui se face n prima or dup ingestie i scade progresiv dup aceast perioad. Dup 6 ore de la ingestia medicamentului, eficiena crbunelui activat este nul. Avnd n vedere gravitatea simptomatologiei, este necesar ca efectele intoxicaiei s fie combtute n uniti medicale, unde pacientul va fi transportat n regim de maxim urgen. Terapia de susinere, ce include: administrarea intravenoas a fluidelor, oxigenoterapia, tratamentul insuficienei hepatice i monitorizarea funciei cardiace, sunt de cele mai multe ori necesare. Este important de menionat faptul c o intoxicaie cu acetaminofen are o perioad de evoluie critic de pn la 72 de ore, n care pot s apar sau nu primele semne ale citolizei, manifestate bochimic prin creterea marcat a transaminazelor i clinic prin semnele unei insuficiene hepatice fulminante.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

51

Farmacologie an universitar 2013-2014

Doze suprafiziologice de glucocorticoizi indicaii, efecte adverse, contraindicaii


Glucocorticoizii sunt indicai n doze fiziologice n terapia de substituie din afeciuni endocrine (de exemplu, boala Addison, insuficiena hipofizar, sindrom adrenogenital). Indicarea de doze mari, suprafiziologice, este instituit ntr-un numr mare de situaii clinice, datorit efectelor lor antiinflamatoare sau imunosupresoare. La instituirea tratamentului trebuie s se in cont ntotdeauna de riscurile i beneficiile acestuia pentru pacientul respectiv. Dac este posibil, ar trebui utilizate medicamente din alte grupuri terapeutice (de exemplu, antiinflmatoare nesteroidiene pentru tratamentul afeciunilor reumatismale). O singur doz suprafiziologic sau chiar un tratament cu durata de pn la o sptmn sunt considerate a avea un risc minim pentru pacient, n absena contraindicaiilor. Cu ct crete durata terapiei, cu att crete riscul apariiei de efecte adverse. ntreruperea brusc a administrrii de glucocorticoizi determin insuficien corticosuprarenal, care poate fi fatal, de aceea oprirea administrrii trebuie s se realizeze gradat. Administrarea glucocorticoizilor se realizeaz: p.o., spray, parenteral, soluii topice, unguent medicamentos. Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt indicate pentru: 1. efectul antiinflamator foarte puternic, dar i imunosupresor, n afeciuni reumatismale (poliartrit reumatoid, reumatism articular acut, polimiozit, lupus eritematos, periarterit nodoas, artrite temporale etc). Pentru tratamentul acestor afeciuni se asociaz cu medicamente cu efect imunosupresor (Ciclofosfamid, Metotrexat etc). Pentru tratamentul inflamaiilor osteoarticulare (artrite, bursite, tenosinovite), glucocorticoizii se prefer n administrare topic sau local; 2. efectul antialergic n cazul reaciilor alergice severe: reacii alergice la medicamente, dermatite de contact, edem angioneurotic, rinite alergice, urticarie, oc anafilactic etc. 3. efectul antiinflamator foarte puternic, n boli oculare: uveite acute, conjunctivite alergice, choroidite, nevrite optice. Administrarea se realizeaz topic, dar, adesea, este necesar i administrarea sistemic. Administrarea de glucocorticoizi topic, postoperator, pentru a reduce inflamaia, are, ns, ca efect, prelungirea perioadei de vindecare. 4. efectul antiinflamator foarte puternic, n boli gastro-intestinale (boli inflamatorii intestinale - colit ulceroas, necroze hepatice subacute), n boli renale (sindrom nefrotic), boli pulmonare (pneumonii de aspiraie, astm bronic, sindrom de detres respiratorie la nou-nscut). Dozele mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt terapia de elecie pentru bolile inflamatorii intestinale (colit ulceroas) forma moderat sau sever, dar tratamentul cu glucocorticoizi nu trebuie continuat pentru perioade ndelungate din cauza faptului c exist un risc mare de apariie a efectelor adverse i a faptului c nu se menine remisiunea terapeutic. n astmul bronic, efectele antiinflamatoare determinate de glucocorticoizi includ: modularea produciei de citokine i chemokine, inhibarea sintezei de eicosanoizi, inhibarea acumulrii de bazofile, eozinofile i alte limfocite circulante, scderea permebilitii vasculare. Datorit acestor efecte, glucocorticoizii reprezint terapia cea mai eficient n astmul bronic, dei nu prezint efecte bronhodilatatoare.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

52

Farmacologie an universitar 2013-2014

5. efectul antiinflamator i imunosupresor foarte puternic, n afeciuni dermatologice: dermatite atopice, dermatoze, dermatite seboreice, pemfigus vulgar, psoriazis, mycosis fungoides, eczeme etc; 6. efectul imunosupresor foarte puternic, n boli hematologice: purpur trombocitopenic idiopatic, anemie hemolitic autoimun, leucemii, mielom multiplu. 7. tratamentul unor infecii: septicemie cu Gram negativi. 8. tratamentul hipercalcemiei, crizei acute de gut; tratamentul leziunilor posttraumatice, al edemului cerebral; ocului cardiogen i endotoxic. n terapie se folosesc: Glucocorticoizi naturali: Cortizon; Hidrocortizon. Glucocorticoizi de sintez: cu durat scurt/medie de aciune: Hidrocortizon (hemisuccinat sau acetat), Prednison, Prednisolone, Metilprednisolone, Meprednison; cu durat intermediar de aciune: Triamcinolon, Parametazon, Fluprednisolon; cu durat lung de aciune: Betametazon, Dexametazon.

Efectele adverse determinate de administarea continu de doze mari, suprafiziologice de glucocorticoizi sunt: modificri caracteristice hipercorticismului: facies n "lun plin", hirsutism, acnee, vergeturi, depunerea esutului adipos pe trunchi, dar nu pe membre; osteoporoz (deoarece glucocorticoizii cresc eliminarea renal i scad resorbia intestinal de Ca2+); pierderea masei musculare (datorit catabolismului proteic intens); amenoree; hipertensiune, agravarea insuficienei cardiace (din cauza reteniei de ap i Na+); dislipidemii; agravarea leziunilor cartilajului articular, degenerarea franjurilor sinoviali; hiperglicemie (determin apariia diabetului steroidian); ulcere gastro-intestinale (deoarece inhib sinteza de prostaglandine); creterea susceptibilitii la infecii (din cauza imunosupresiei); manifestri psihotice; atrofia CSR; oprirea creterii la copil. La oprirea brusc a administrrii glucocorticoizilor se poate produce insuficien renal acut deoarece o terapie ndelungat cu glucocorticoizi suprim activitatea axului hipotalamohipofizo-corticosuprarenalian. Contraindicaii ulcer peptic; diabet zaharat; dislipidemie; osteoporoz; hipertensiune arterial cu/fr insuficien cardiac; unele infecii (leziuni corneene herpetice); glaucom; psihoze; copii la care nu s-au osificat cartilajele de cretere.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

53

Farmacologie an universitar 2013-2014

Grupe de ageni farmacologic activi care influeneaz metabolismul glucidic


Eliberarea de insulin este stimulat de: Glucagon; Aminoacizi (leucina, arginina); Antagoniti beta2-adrenergici, Sulfoniluree. Eliberarea de insulin este inhibat de: Somatostatin; Diazoxid, Minoxidil; Fenitoin i alte hidantoine; Vinblastin; Colchicin; Agoniti ai receptorilor alfa2 adrenergici presinaptici; Agoniti ai receptorilor alfa1A adrenergici. Grupe de substane active care determin scderea glicemiei 1. Insulina determin urmtoarele efecte asupra metabolismului carbohidrailor: la nivelul celulelor hepatice: scade gliconeogeneza i glicogenoliza, crete glicoliza i glicogenogeneza; la nivelul esutului adipos: crete captarea glucozei, crete sinteza glicerolului; la nivelul esutului muscular: crete captarea glucozei, glicoliza, glicogenogeneza. Datorit acestor efecte, Insulina este indicat la pacieni cu diabet zaharat de tip 1 (pacieni insulino-dependeni, a cror supravieuire depinde de administrarea de insulin exogen), dar i la pacieni cu diabet zaharat de tip 2 la care nu se obine rspuns la antidiabetice orale din cauza influenei stresului, infeciilor, interveniilor chirurgicale, sarcinii. Efectele adverse asupra metabolismului glucidic sunt reprezentate de: hipoglicemii; rezistena la insulin (anticorpi antiinsulinici de tip IgG); efect Somogyi (hiperglicemii nocturne); fenomen Dawn (hiperglicemie matinal precoce). 2. Pramlintide este analog al polipeptidului amiloid insular (IAPP), indicat n urgene, ca alternativ, n diabetul zaharat rezistent la insulin. 3. Antidiabeticele orale: Sulfoniluree (Generaia I: Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohexamida; Generaia a II-a: Gliburid, Glipizid, Gliclazid, Glibenclamid, Glibormerid, Glisopexina, Gliquidona; Generaia a III-a: Glimepirid) Sulfonilureele acionez prin blocarea canalelor de K+ receptor dependente, ceea ce determin, ca efecte farmacodinamice: stimularea eliberrii de insulin i somatostatin; creterea sensibilitii receptorilor insulinici de pe celulele int pentru insulin. Sulfonilureele de generaia I au efect hipoglicemiant redus la doz mare, cele de generaia a II-a i a III-a au efect hipoglicemiant crescut la doz redus. Sulfonilureele sunt indicate n diabet zaharat tip 2 (tratament tradiional de elecie n acest tip de diabet zaharat). Pe lng efectul hipoglicemiant, sulfonilureele mai determin i alte efecte adverse: reacii imunologice de tip I; teratogenitate; efecte de tip Disulfiram-like; cele de generaia I determin efect diuretic (cu excepia Clorpropamidei); Clorpropamida determin hiponatremie,
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

54

Farmacologie an universitar 2013-2014

leucopenie tranzitorie, trombocitopenie, efect antidiuretic, icter, roea cnd se asociaz cu alcool; cele de generaia a II-a: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate. 4. Antidiabeticele orale: Meglitinide (Repaglinida) Meglitinidele acioneaz prin stimularea secreiei de insulin printr-un mecanism dependent de nivelul glucozei; blocarea canalelor de K+-ATP-dependente, producnd depolarizarea membranei, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente cu creterea influxului de Ca2+ intracelular, urmat de eliberarea de Insulin; legare de receptorii celulelor beta pancreatice pentru sulfoniluree (SUR1), dar la alt situs de legare. Efecte farmacodinamice: secreia de insulin indus de Repaglinid apare precoce dup administrarea medicamentului i revine la nivelul bazal nainte de urmtoarea administrare. Meglitinidele sunt indicate n diabet zaharat de tip 2 (necontrolat prin diet i exerciiu fizic), diabet zaharat de tip 2 la pacieni la care s-a constatat eec dup tratament cu alte antidiabetice orale. Pe lng efectul hipoglicemiant, meglitinidele mai determin i alte efecte adverse: cretere ponderal; grea, diaree / constipaie; artralgii; cefalee; creterea frecvenei infeciilor tractului respirator superior (sinuzite). 5. Antidiabeticele orale: Biguanide (Metformin, Fenformin, Buformin) Acioneaz prin scderea nivelului glucozei din plasm (nu este legat de prezena funcionalitii celulelor beta pancreatice), determinnd ca efecte farmacodinamice ncetinirea resorbiei intestinale de glucoz; creterea legrii Insulinei la receptorii pentru insulin. Sunt indicate n diabet zaharat tip 2 (tratament tradiional de elecie n acest tip de diabet zaharat). Sunt contraindicate n alcoolism; condiii de anoxie (afeciuni cardio-vasculare i pulmonare cronice); insuficien renal, hepatic; vrstnici; sarcin. Biguanidele sunt euglicemiante mai mult dect hipoglicemiante. Printre efectele adverse se pot meniona: acidoz lactic; scderea absorbiei vitaminei B12; anorexie, grea, vrsturi, disconfort abdominal, diaree. Biguanidele nu se asociaz cu sulfonilureele de generaia I. 6. Antidiabeticele orale: Inhibitoare de alfa-glucozidaz (Acarboza, Miglitol, Vogliboza) Prin inhibarea alfa-glucozidazei, este ntrziat absorbia carbohidrailor (dextrine, maltoz, sucroz, nu i lactoz) din intestin ceea ce are ca rezultat reducerea creterii postprandiale a glicemiei i creterea efectului insulinei. Printre efectele adverse sunt flatulen; meteorism abdominal; diaree. Nu se asociaz cu biguanide, sulfoniluree, insulin. 7. Antidiabeticele orale: Tiazolidindione (Troglitazone, Pioglitazone, Englitazone, Ciglitazone, Rosiglitazone) Tiazolidindinele acioneaz prin creterea sensibilitii receptorilor celulelor int la Insulin. Tiazolidindinele determin urmtoarele efecte farmacodinamice: poteneaz aciunea insulinei; cresc captarea glucozei i oxidarea glucozei n esutul muscular i adipos; reduc gluconeogeneza hepatic. Tiazolidindinele sunt indicate n diabet zaharat tip 2; la pacieni rezisteni la terapia cu insulin (frecvent ntlnit la pacieni cu HTA, hiperlipidemie, ateroscleroz); profilactic, pentru scderea recurenei diabetului zaharat la femeile cu risc nalt, cu istoric de diabet gestaional. Tiazolidindinele determin urmtoarele efecte adverse: cretere ponderal; scderea hemoglobinei i a hematocritului (dependent de doz); modificri ale testelor funcionale hepatice (hepatotoxicitate); dureri abdominale, grea, vrsturi, anorexie, fatigabilitate sau urini nchise la culoare; creteri ale CPK i LDH sunt tranzitorii i nu au semnificaie patologic; retenie hidric + hemodiluie, edeme periferice; alte efecte adverse (2% fa de placebo): infecii respiratorii (11%),
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

55

Farmacologie an universitar 2013-2014

sinuzite, afeciuni dentare, cefalee, fatigabilitate, ameeli, grea, flatulen, constipaie / diaree, tulburri vizuale, artralgii, dureri n regiunea dorsal a toracelui, mialgii, crampe musculare, hipoestezii i parestezii. 7. Antidiabeticele orale: Inhibitori de aldozreductaz: Tolrestat Prin inhibarea aldozreductazei este inhibat transformarea glucozei n fructoz, i n continuare, deci, transformarea fructozei n sorbitol, ceea ce amelioreaz efectele toxice ale glicemiei i crete efectul insulinei. Inhibitorii de aldozreductaz sunt indicai pentru prevenirea sau reducerea nefropatiilor, retinopatiilor, neuropatiilor din diabetul zaharat. Efecte adverse: grea, vrsturi. 8. Progestativele influeneaz antagonizeaz aldosteronul. termoreglarea, metabolismul glucidic, respiraia,

9. Contraceptivele hormonale determin urmtoarele efecte adverse pe metabolismul glucidic: cresc rata de absorbie a glucidelor la nivelul tractului gastro-intestinal; progesteronul crete nivelul bazal de insulin i secreia de insulin; preparatele cu progestative mai puternice (de exemplu, Norgestrel) scad progresiv tolerana la carbohidrai (reversibil la ntreruperea administrrii). 10. Inhibitori de proteaze retrovirale: Nelfinavir determin modificarea testului de toleran la glucide. 11. Blocante semiselective ale receptorilor adrenergici (betablocante) fr activitate simpatomimetic intrinsec (ASI) determin ca efecte adverse mascarea efectului hipoglicemiant al insulinei i hipoglicemiantelor orale (reduc intensitatea palorii, transpiraiei, tahicardiei). Din cauza efectelor asupra metabolismuui glucidic, sunt contraindicate n sarcin (determin ncetinirea creterii intrauterine, hipoglicemie neonatal i bradicardie), diabet zaharat. 12. Analogi de sintez ai somatostatinului: Octreotid determin ca efect advers: modificarea tranzitorie a testelor de toleran la glucoz, hipoglicemie. 13. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (Captopril, Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril; Fosinopril; Moexipril, Spirapril, Trandolapril, Cilazapril, Alacepril, Altiopril, Fentiapril, Pivalopril, Zofenopril, Delapril, Imidapril) determin creterea sensibilitii receptorilor pentru insulin, iar ca efect advers hipoglicemie.

Grupe de substane active care determin creterea glicemiei 1. Glucagon determin ca efecte biologice: hiperglicemie, creterea gluconeogenezei i cetogenezei, de aceea are ca indicaii: stri hipoglicemice severe; intoxicaii cu beta-blocante. 2. Catecolaminele determin urmtoarele efecte metabolice: n condiii fiziologice, catecolaminele produc hiperglicemie prin stimularea receptorilor 2, ceea ce conduce la stimularea glicogenolizei i inhibarea sintezei glicogenului; stimularea receptorilor 1B sau 2 conduce la stimularea gluconeogenezei i reducerea prelevrii glucozei n periferie; stimularea receptorilor 2 determin inhibarea secreiei de insulin din celulele de tip ale insulelor Langerhans.
ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

56

Farmacologie an universitar 2013-2014

3. Blocante de canale de calciu: Verapamil determin hiperglicemie ca efect advers; Diazoxid determin hiperglicemie tranzitorie dup prima doz, puternic dup administrare ndelungat. Efecte farmacodinamice: inhib eliberarea de insulin. 4. Neurotensina determin hiperglicemie. 5. Grupul niacinei (Acidul nicotinic, Nicotinamida, Xantinol nicotinat, Acipimox) determin ca efect advers creterea glicemiei, de aceea, sunt contraindicate n diabetul zaharat. 6. Diureticele de ans determin ca efecte adverse hiperglicemie i hiperuricemie (cu excepia Indacrinonei i Ticrinafen) mai reduse dect tiazidele. 7. Diuretice cu structur tiazidic determin ca efecte farmacodinamice metabolice: hiperglicemie, scderea utilizrii glucozei n periferie, hiperglicemie, glicozurie (la pacieni cu diabet zaharat), de aceea sunt contraindicate n diabet zaharat. 8. Inhibitori de anhidraz carbonic (Acetazolamida) determin hiperglicemie ca efect advers. 9. Chinolonele de generaia I i a III-a determin test de toleran la glucoz fals pozitiv, hiperglicemie, glicozurie. Gatifloxacin determin hiperglicemie la pacienii diabetici i hipoglicemie la pacienii diabetici care primesc ageni hipoglicemiani. 10. Tratamentul leishmaniozelor: Pentamidina determin hipoglicemie (uneori nemanifest clinic), dar, tardiv, pot aprea hiperglicemie, risc fetal datorit hipoglicemiei. 11. Tratamentul helmintiazelor: Tiabendazol (derivat de benzimidazol) determin hiperglicemie.

Alte substane active care influeneaz metabolismul glucidic Stimulante ale receptorilor 2 presinaptici i imidazolinici I1: Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina, Tizanidina, Dexmedetomidina determin tulburri metabolice: prin stimularea receptorilor 2-presinaptici determin inhib efectul glicogenolitic i lipolitic al catecolaminelor, cu inhibarea nivelurilor plasmatice ale trigliceridelor i reducerea nivelurilor de HDL-colesterol. Clonidina, prin aciune de agonist parial asupra receptorilor 1 stimuleaz gluconeogeneza. Sunt contraindicate n diabet zaharat, dislipidemii. Dextran 70 interfer cu dozarea glicemiei.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

57

Farmacologie an universitar 2013-2014

Efecte adverse ale contraceptivelor hormonale


Metodele contraceptive hormonale sunt bazate pe aciunea fie unei combinaii de progestative i estrogeni, fie doar pe aciunea progestativelor. Mecanismele de aciune prin care se obine efectul contraceptiv constau n urmtoarele: - inhibarea ovulaiei (a eliberrii ovulelor din ovare) n cazul asocierii de estrogen cu progestativ, administrat zilnic, ntre zilele 5-24 ale ciclului mentrual; - producerea unor modificri ale endometrului, mpiedicnd implantarea n cazul administrrii continue de progestativ; - ngroarea mucusului cervical, ngreunnd trecerea spermatozoizilor n uter i trompe n cazul administrrii continue de progestativ. Indicaii ale contraceptivelor hormonale: - planificarea familiei / anticoncepia; - endometrioz; dismenoree; mastoze; chisturi ovariene (funcionale); - afeciuni cu transmitere ereditar; - infecii ce se transmit la ft (sifilis); - boli la care adugarea unei sarcini pune n pericol viaa mamei (cardiopatii) sau i scad perioada de supravieuire (cancer). Efecte adverse ale contraceptivelor hormonale: - efecte asupra ovarelor: deprimarea funciei ovariene (n administrarea cronic), reducerea volumului ovarelor; - efecte asupra uterului: hipertrofia colului uterin i formarea de polipi cervicali, scderea secreiei de mucus cervical, atrofie glandular intens, reducerea sngerrilor genitale pn la amenoree (dup compui care conin 19-nor-progestative, uneori amenoreea persist muli ani dup oprirea tratamentului); - efecte asupra snilor: galactoree, creterea de volum a snilor, cu senzaie de tensiune a snilor; n doze mari, combinaiile de estrogeni i progesteron suprim lactaia, n doze mici, nu au acest efect; - sngerri neregulate (mici sngerri ntre menstruaii) dup monoterapia cu gestagen; - stri depresive sau iritabilitate crescut; - greuri, cefalee; - cretere n greutate, mai ales dup progestative cu aciuni androgene; - efecte asupra pielii: hirsutism (mai ales dup progestative cu aciuni androgene), acnee, hiperpigmentarea pielii; - efecte cardiovasculare: accidente trombo-embolice cu o frecven proporional cu cantitatea de estrogen a preparatelor folosite (mai ales la fumatoare i la femeile trecute de 35 de ani); infarcte de miocard, mai frecvente la fumtoare; scderea forei de contracie a cordului, asociat cu o cretere puternic a presiunii arteriale sistolice i diastolice i o cretere puternic a frecvenei cardiace. - efecte hematologice: anemii cu deficit de acid folic; - efecte pe metabolismul lipidic: cresc concentraia colesterolului n bil (ceea ce determin creterea frecvenei calculozelor biliare), cresc trigliceridele serice i colesterolul liber i esterificat, cresc nivelele serice ale fosfolipidelor (cum ar fi, lipoproteinele cu densitate crescut); preparatele cu cantiti sczute de estrogeni i un progestativ pot scdea concentraiile de trigliceride i lipoproteinele cu densitate nalt. - efecte pe metabolismul glucidic: cresc rata de absorbie a glucidelor la nivelul tractului gastrointestinal; progesteronul crete nivelul bazal de insulin i secreia de insulin; preparatele cu
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 58

Farmacologie an universitar 2013-2014

progestative mai puternice (de exemplu, Norgestrel) scad progresiv tolerana la carbohidrai (reversibil la ntreruperea administrrii). - efecte la nivel hepatic: alterarea sintezei unor alfa2-globuline serice i a fibrinogenului; scderea haptoglobinelor serice; alterarea clearance-lui hepatic al sulfobromphtaleinei; scderea fluxului biliar; creterea proporiei acidului colic i scderea proporiei acidului kenodeoxicolic n acizii biliari creterea frecvenei colelitiazelor; ictere colestatice, dup preparate ce conin progestative. Contraindicaii ale contraceptivelor hormonale: - sarcin; avort iminent; - tumori hormono-dependente; - boli trombo-embolice. Precauii: insuficien hepatic; afeciuni trombo-embolice n antecedente. 1. Contraceptivele orale 1.1. Contraceptivele orale combinate Sunt preparate de estrogeni i progesteron sintetic, care conin doze foarte mici de hormoni, cu eficien crescut n prevenirea sarcinii. Contraceptivele orale combinate sunt disponibile sub form de folii cu 21 de tablete sau cu 28 de tablete (21 de tablete active, care conin de hormoni i 7 tablete inactive). Avantajele utilizrii contraceptivelor orale combinate sunt: - eficien imediat, nu sunt legate de momentul actului sexual; - menstruaiile sunt regulate, sngerarea este n cantitate redus i dureaz mai puine zile; - reduc durerile menstruale; - previn sarcina ectopic. Dezavantajele utilizrii contraceptivelor orale combinate sunt: - nerespectarea orarului nltur efectul; - eficiena poate fi diminuat sau anulat n cazul interaciunii cu alte medicamente. 1.2. Contraceptivele orale numai cu progestageni Sunt preparate ce conin un singur hormon (un progestativ), n cantiti mai mici dect preparatele combinate. Ele nu conin estrogen. Preparatele se administreaz n fiecare zi, fr pauz i fr s se in cont de momentul apariiei menstruaiilor. Observaie: Important este ca administrarea s se fac n aceeai zi, aproximativ la aceeai or. Avantajele utilizrii acestui tip de preparate sunt: - eficien imediat, fr a fi legate de momentul actului sexual; - nu determin efecte secundare estrogenice; - reduc durerile menstruale; - pot fi utilizate de femeile care alpteaz. Dezavantajele utilizrii acestui tip de preparate sunt: - pot apare modificri ale ciclurilor menstruale (mici sngerri ntre menstruaii, amenoree, sau menstruaii prelungite sau abundente), posibil timp de mai multe luni, - modificri ale greutii corporale (creteri sau scderi ponderale). - la femeile care alpteaz, pot produce modificarea calitii i gustului laptelui matern, uneori oprirea lactaiei. 2. Patch-urile transdermice
Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 59

Farmacologie an universitar 2013-2014

Avantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - administrare comod (se nlocuiete patch-ul n fiecare sptmn); - amelioreaz dismenoreea. Dezavantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - sunt vizibile pe piele; - pot determina efecte iritative la locul administrrii. 3. Implantele subcutanate Acestea sunt reprezentate de 6 capsule subiri (de dimensiunea unui chibrit), flexibile, care conin un derivat progestativ. Se implanteaz subcutanat, n partea superioar a braului. Substana activ este eliberat din cele 6 capsule n snge, lent, constant, n cantiti foarte mici. Avantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - previn sarcina pe perioad foarte lung, dar cu efect reversibil; - administrarea nu este legat de momentul actului sexual; - nu necesit administrare zilnic, la aceeai or; - efectul este anulat aproape imediat dup extragerea capsulelor; - nu determin efecte secundare estrogenice; - previn sarcina ectopic; - pot preveni apariia cancerului endometrial. Dezavantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - pot apare modificri ale ciclurilor menstruale (mici sngerri ntre menstruaii, amenoree); - pot produce creterea dimensiunii ovarelor sau a chisturilor de ovar preexistente; - femeile nu pot ncepe sau ntrerupe singure tratamentul. Capsulele trebuie s fie inserate i extrase de personal medical instruit n acest sens. 4. Contraceptivele injectabile Aceste preparate conin un progestativ sau un progestativ i un estrogen. Se administreaz cte o doz parial n fiecare lun sau din 3 n 3 luni. Avantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - previn sarcina pe perioad lung de timp, dar cu efect reversibil, - administrarea nu e legat de momentul actului sexual, - nu necesit administrare zilnic. Dezavantajele utilizrii acestor forme medicamentoase sunt urmtoarele: - pot apare modificri ale ciclurilor menstruale (sngerri ntre menstruaii, amenoree); - pot determina creterea n greutate, - efectul este anulat dup un timp mai ndelungat dect n cazul celorlalte metode.

Contracepia hormonal de urgen n timp ce majoritatea metodelor contraceptive hormonale sunt utilizate naintea contactului sexual, cteva metode pot fi utilizate i la scurt timp dup contactul sexual neprotejat. Dei sunt cunoscute sub denumirea de pilula de a doua zi, denumirea corect este de contraceptive secundare, contraceptive de urgen.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 60

Farmacologie an universitar 2013-2014

Deoarece implantarea oului (ovulul fecundat de spermatozoid) n uter se realizeaz abia dup aproximativ 6 zile de la fertilizare, aceast perioad de timp permite utilizarea unor metode contraceptive pentru prevenirea unei sarcini nedorite. Acest tip de contracepie presupune metode utilizate de urgen i nu de rutin, fiind indicat n urmtoarele situaii: - n cazul unui contact sexual neprotejat, ntmpltor; - n cazul eecului metodei contraceptive folosite: utilizarea incorect sau ruperea metodelor contraceptive de barier (prezervativ, diafragm), erori n calculul perioadei permise din cadrul abstinenei periodice. Dei reprezint o alternativ preferabil avortului i mult mai puin traumatizant, contracepia de urgen trebuie s rmn doar o metod utilizat ocazional. n acest scop pot fi utilizate: 1. preparate combinate, estroprogestative administrate n 2 prize la interval de 12 ore, tratamentul fiind iniiat n primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat; 2. preparate numai pe baz de progestative: cel mai frecvent utilizat fiind levonorgestrelul administrat n primele 48 de ore de la contactul sexual neprotejat, doza repetndu-se la 12 ore; 3. estrogeni n doze mari: etinilestradiol n doze mari, timp de 5 zile, tratamentul fiind iniiat n primele 72 de ore de la contactul sexual neprotejat; 4. antiprogestativele (de exemplu, Mifepristona este un antiprogestativ de sintez, care poate fi administrat n doz unic n primele 5 ore dup contactul sexual neprotejat).

Contracepia hormonal masculin Forma contraceptiv hormonal pentru brbai (n curs de a fi comercializate) combin un implant care elibereaz lent progesteron, cu injectarea de androgen. Acest implant progesteronic asigur protecie contraceptiv timp de 12 luni, dac este suplimentat cu administrarea de androgeni la fiecare trei luni. Mai multe studii clinice efectuate pentru a studia efectul acestei combinaii a demonstrat c metoda este eficient i complet reversibil. Combinaia hormonal determin supresia producerii de spermatozoizi, aceasta revenind la parametri normali la 6 luni de la oprirea utilizrii metodei contraceptive. Brbatului i se administreaz lunar trei doze de progesteron injectabil (hormon folosit i n contracepia la femei). ns progesteronul, pe lng inhibiia spermatogenezei, mai are i un rol secundar privind hormonogeneza, scznd concentraia de testosteron, care va avea efecte negative att privind libidoul brbatului, ct i asupra mineralizrii ososase. Pentru a evita aceste inconveniente i se va face brbatului, o data la 4 luni, un implant cu testosteron. Efectele adverse sunt reprezentate de cele ale progestativelor, la care se adauga efectele adverse ale androgenilor. Aceast metod are avantajul c nu trebuie administrat zilnic la o anumit or, aa cum ar fi cazul contraceptivelor hormonale.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 61