Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Tehnica Farmaceutica
Tehnica Farmaceutica
Farmacist
TEHNIC FARMACEUTIC
EDITURA UNIVERSITII DIN ORADEA ESTE ACREDITAT DE CNCSIS CONFORM POZIIEI 149.
Tipar: METROPOLIS SRL Oradea, str. Nicolae Jiga nr.31 Tel.: 0729 845 160, 0788 845 160 Tel./ Fax: 0259 472 640 e-mail: metropolis@rdslink.ro
CUPRINS
Introducere ....................................................................................................... Cap.I. Medicamentul. Forma farmaceutic. Clasificare. 1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic ................................................... 1.2. Clasificarea medicamentelor .............................................................. Cap.II. Calea de administrare a medicamentelor .......................................... Cap.III. Condiionarea medicamentelor ......................................................... Cap.IV. Stabilitatea medicamentelor .............................................................. Cap.V. Calitatea medicamentelor ................................................................... 5.1. Puritatea medicamentelor .................................................................. 5.2. Inocuitatea medicamentelor ............................................................... Cap.VI. Noiuni generale de biofarmacie. Biodisponibilitatea medicamentelor ................................................. 9
11 12 15 17 19 24 25 26 28
Cap.VII. Eliberarea medicamentelor. Prescripia medical .......................... 31 7.1. Doze terapeutice. Verificarea dozelor terapeutice la substanele medicamentoase. ........................................................... 31 Cap.VIII. Soluii medicamentoase 8.1. Generaliti ......................................................................................... 8.2. Formularea soluiilor medicamentoase .............................................. 8.2.1. Substanele medicamentoase ................................................ 8.2.2. Solvenii farmaceutici ............................................................. 8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare) ............................................... 8.3. Dizolvarea. Factorii care influeneaz dizolvarea................................ 8.4. Aducerea n soluie a substanelor medicamentoase greu solubile sau insolubile ........................................................................ 8.5. Tehnologia preparrii soluiilor ........................................................... 8.6. Filtrarea soluiilor medicamentoase .................................................... 8.7. Condiionarea soluiilor medicamentoase .......................................... Cap.IX. Soluii medicamentoase de uz intern 9.1. Siropurile ............................................................................................ 9.1.1. Generaliti ............................................................................. 9.1.2. Clasificarea siropurilor ............................................................ 9.1.3. Prepararea siropurilor ............................................................. 9.1.4. Conservarea siropurilor .......................................................... 9.2. Apele aromatice ................................................................................. 9.3. Alte soluii medicamentoase de uz intern ........................................... 35 37 37 37 47 50 52 55 56 58 59 59 60 61 62 63 63
Cap.X. Soluii medicamentoase de uz extern 10.1. Preparate cu aplicare auricular ...................................................... 10.2. Preparate cu aplicare endonazal ................................................... 10.3. Preparate cu aplicare buco-faringian ............................................. 10.4. Preparate stomatologice .................................................................. 10.5. Soluii cu aplicare topic .................................................................. Cap.XI. Soluii extractive 11.1. Factorii dependeni de produsul vegetal care influeneaz procedeul de extracie ...................................................................... 11.2. Solventul i factorii dependeni de solvent care influeneaz randamentul de extracie .................................................................. 11.3. Factorii dependeni de condiiile de lucru care influeneaz randamentul de extracie .................................................................. 11.4. Metode de extracie .......................................................................... 11.5. Metode de extracie aplicate la obinerea preparatelor extractive alcoolice ........................................................................................... 11.6. Forme farmaceutice, obinute prin extracie pe cale industrial ...... 11.6.1. Tincturile ............................................................................... 11.6.2. Extractele (Extracta) ............................................................. Cap.XII. Medicamente parenterale 12.1. Clasificare ........................................................................................ 12.2. Scurt istoric ...................................................................................... 12.3. Medicamentele injectabile ................................................................ 12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale ............................ 12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale .................. 12.3.3. Formularea preparatelor injectabile ..................................... 12.3.4. Asigurarea condiiilor de calitate ale medicamentelor parenterale ........................................................................... 12.3.5. Materii prime ........................................................................ 12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale ...... 12.3.7. Alte preparate injectabile ...................................................... 12.4. Preparate perfuzabile - perfuzii (Infundibilia) .................................... 12.4.1. Consideratii generale. Definitie. ............................................ 12.4.2. Formularea perfuziilor ........................................................... 12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic ............................... Cap.XIII. Preparate oftalmice 13.1. Generaliti ....................................................................................... 13.2. Istoric ................................................................................................ 13.3. Structura ochiului. Globul ocular i anexe ........................................ 13.4. Biodisponibilitatea colirelor ............................................................... 13.5. Avantajele i dezavantajele preparatelor oftalmice ......................... 13.6. Formularea preparatelor oftalmice ................................................... 13.6.1. Sterilitatea ............................................................................. 13.6.2. Izohidria ................................................................................ 13.6.3. Stabilitatea ............................................................................ 13.6.4. Tolerana ...............................................................................
65 68 71 78 79
80 83 86 87 90 95 95 100 103 105 105 106 107 110 110 130 140 148 152 152 155 157 165 165 166 168 169 170 171 176 176 177
13.6.5. Timpul de contact la nivelul mucoasei conjunctivale i penetraia ............................................................................. 13.6.6. Impuritilor n soluiile oftalmice ........................................... 13.7. Materii prime ..................................................................................... 13.8. Prepararea soluiilor oftalmice .......................................................... 13.9. Alte forme farmaceutice oftalmice .................................................... 13.10. Forme farmaceutice oftalmice cu cedare controlat sisteme terapeutice oftalmice ..................................................................... 13.11. Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale oftalmic ....................................................................................... 13.12. Unguente oftalmice ........................................................................ 13.13. Forme oftalmice bioadezive ........................................................... 13.14. Latexuri oftalmice .......................................................................... 13.15. Pseudo-latexuri oftalmice ............................................................... Cap.XIV. Dispersii coloidale 14.1. Generaliti ................................................................................... 14.2. Proprietile coloizilor .......................................... 14.2.1. Proprieti optice ................................................................. 14.2.2. Proprieti cinetice ............................................................... 14.2.3. Proprieti superficiale ......................................................... 14.2.4. Proprieti electrice ............................................................... 14.2.5. Proprieti reologice ............................................................. 14.3. Stabilitatea fizic a sistemelor coloidale ........................................... 14.4. Coloizii liofobi ................................................................................... 14.5. Coloizi liofili ...................................................................................... 14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaie) ................................. 14.5.2. Coloizi macromoleculari ........................................................ Cap.XV. Emulsii 15.1. Generaliti ...................................................................................... 15.2. Stabilitatea emulsiilor ....................................................................... 15.2.1. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor .................... 15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor ..................... 15.3. Componentele emulsiilor ......................................... 15.3.1. Lichide nemiscibile ................................................................ 15.3.2. Emulgatori ........................................ 15.4. Formularea emulsiilor ...................................................................... 15.5. Prepararea emulsiilor ....................................................................... 15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor ......................................... 15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie ......................................... 15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor ......................................... 15.7. Conservarea emulsiilor .................................................................... 15.8. Microemulsii ..................................................................................... 15.9. Emulsii multiple ................................................................................ Cap.XVI. Suspensii 16.1. Generaliti ........................................ 16.2. Factori care afecteaz proprietile suspensiilor farmaceutice ........ 16.1.1. Dependeni de faza dispersat .............................................
178 178 179 179 184 184 186 187 190 190 191 192 194 195 195 196 197 198 200 201 205 206 209 213 214 214 218 220 220 220 234 237 238 239 241 244 244 248 251 253 253
16.2.2. Capacitatea de umectare a particulelor solide de ctre mediul de dispersie .. 16.2.3. Sedimentarea ......................................... 16.2.4. Fenomene electrice la suprafaa particulelor fazei dispersate ............................................................................. 16.3. Formularea suspensiilor ................................................................... 16.4. Prepararea suspensiilor .................................................................. 16.5. Caracterele i controlul suspensiilor ........................................... 16.6. Suspensii uscate (reconstituibile) .................................................... 16.6.1. Caracteristicile suspensiilor uscate ....................................... 16.6.2. Componentele suspensiilor uscate ....................................... 16.6.3. Prepararea suspensiilor uscate ............................................ 16.6.4. Controlul stabilitii suspensiilor uscate ................................ Cap.XVII. Aerosoli 17.1. Generaliti ....................................................................................... 17.2. Stabilitatea aerosolilor ...................................................................... 17.3. Formularea aerosolilor ..................................................................... 17.4. Prepararea aerosolilor ..................................................................... 17.4.1. Obinerea aerosolilor prin condensare ................................. 17.4.2. Obinerea aerosolilor prin dispersare ................................... 17.4.3. Preparate farmaceutice presurizate ..................................... 17.4.4. Aerosoli spum ..................................................................... 17.5. Controlul calitii aerosolilor ............................................................. 17.6. Conservarea aerosolilor ................................................................... Cap.XVIII. Unguente 18.1.Generaliti ........................................................................................ 18.2. Anatomia i fiziologia pielii .............................................................. 18.3. Biodisponibilitatea medicamentelor cu administrare topic ............. 18.4. Prepararea unguentelor ................................................................... 18.5. Controlul unguentelor ....................................................................... 18.6. Conservarea unguentelor ................................................................. Cap.XIX. Supozitoare 19.1. Generaliti ....................................................................................... 19.2. Formularea supozitoarelor ............................................................... 19.2.1. Excipienii grai .................................................................... 19.2.2. Excipieni hidrosolubili .......................................................... 19.2.3. Excipieni autoemulsionabili .................................................. 19.3. Prepararea supozitoarelor ................................................................ 19.3.1. Metode de preparare ............................................................ 19.3.2. Alte tipuri de supozitoare ...................................................... 19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare .............................. 19.3.4. Alte preparate rectale ........................................................... 19.3.5. Supozitoare vaginale ............................................................
254 257 258 263 269 270 271 272 273 275 277 278 282 283 289 289 289 292 294 295 296 297 299 304 320 321 323 325 332 332 336 339 339 339 343 345 347
Cap.XX. Pulberi 20.1. Generaliti ....................................................................................... 350 20.2. Clasificarea pulberilor ....................................................................... 353
20.3. Proprietile (caracteristicile) pulberilor ............................................ 20.3.1. Proprietile dimensionale .................................................... 20.3.2. Proprietile de suprafa (superficiale) ................................ 20.3.3. Proprieti reologice .............................................................. 20.3.4. Proprietile farmaceutice ..................................................... 20.4. Operaii implicate n obinerea pulberilor tehnologia pulberilor . 20.4.1. Uscarea ................................................................................ 20.4.2. Mrunirea i pulverizarea .................................................... 20.4.3. Amestecarea (omogenizarea) .............................................. 20.4.4. Cernerea i clasarea pulberilor sortarea .............................. 20.4. Formularea pudrelor ......................................................................... 20.5. Prepararea pudrelor ......................................................................... 20.6. Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influeneaz biodisponibilitatea ............................................................................ 20.7. Controlul i conservarea pulberilor ................................................... 20.8. Pudre medicamentoase ................................................................... Cap.XXI. Comprimate 21.1. Generaliti ........................................ 21.2. Formularea comprimatelor ......................................... 21.2.1. Excipieni solubili ......................................... 21.2.2. Excipieni insolubili ......................................... 21.2.3. Excipieni aglutinani .......................................... 21.2.4. Dezagregani ........................................................................ 21.2.5. Lubrifiani .............................................................................. 21.4.6. Alte componente ale comprimatelor ..................................... 21.5. Prepararea comprimatelor ............................................................... 21.6. Comprimatele sublinguale i bucale ................................................ 21.7. Comprimate vaginale ....................................................................... 21.8. Comprimate rectale ......................................................................... 21.9. Comprimatele pentru implant ........................................................... 21.10. Comprimate efervescente ............................................................. 21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavitii bucale ............... Cap.XXII. Capsule medicinale 22.1. Generaliti ....................................................................................... 22.2. Capsulele amilacee ............................................................... 22.3. Capsule gelatinoase ........................................ 22.3.1. Capsule gelatinoase moi ...................................................... 22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule) ...... 22.3.3. Microcapsulele ......................................... Cap.XXIII. Preparate farmaceutice orale cu aciune prelungit 23.1. Generaliti ....................................................................................... 23.2. Tipuri de preparate cu aciune prelungit ......................................... 23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale .......................................... 23.4. Preparate obinute prin formare de compleci ................................. 23.5. Sisteme terapeutice orale ................................................................. Bibliografie .......................................................................................................
354 356 357 358 360 361 361 372 379 384 390 393 394 395 397 400 402 403 405 406 407 410 414 416 424 426 428 428 429 431 434 434 436 437 439 443 445 450 452 453 454 456
Introducere
Medicamentul este considerat o ecuaie cu mai multe necunoscute dar care este indispensabil organismului uman i animal, asigurnd o protecie i securitate a sntii noastre fa de nenumrate bacterii, virui, parazii, ageni de stres i ali ageni agresori de diferite tipuri. Iat de ce sectorul farmaceutic s-a dovedit a fi unul dintre beneficiarii dezvoltrii tiinei i tehnicii. Formularea medicamentelor este un ansamblu de operaii n elaborarea unui medicament nou n care se pleac de la substana medicamentoas i excipieni selectai n etapa de preformulare cnd se aleg procedeele tehnologice adecvate n vederea realizrii formei farmaceutice dorite. Acestea se testeaz sub aspectul stabilitii, puritii, inocuitii i biodisponibilitii n studii preclinice apoi se va stabili modul de preparare cel mai convenabil pentru a putea fi administrate la om sau animale. Procesul formulrii medicamentelor se ntlnete la toate categoriile de medicamente att la preparatele medicamentoase realizate la receptur ct i cele industriale care pot suferi modificri n natura sau cantitatea excipienilor sau ale variabilelor procesului tehnologic, deoarece acestea pot determina modificri ale calitii. n realizarea acestui curs am pornit de la ideea c medicamentul este destinat n primul rnd bolnavului, dar n egal msur medicului, justificndu-i existena profesional i conferindu-i eficien. Medicamentul este util societii nsi creia i aparine omul bolnav tiut fiind c fiecare individ reprezint o roti dintr-un angrenaj profesional sau social. Dar importana medicamentului, a realizrii lui a fost menionat de foarte mult vreme. n acest sens celebrul medic i alchimist Paracelsus preciza: Cerul i pmntul ar trebui s se sfrme nainte ca medicamentul s dispar.
Medicamentele se obin plecnd de la substane medicamentoase (droguri) ce pot fi de origine diferit: Natural mineral, animal, vegetal. Sintez obinute n baza unor procedee tehnologice de semisintez sau sintez. Substana medicamentoas(farmaceutic sau activ) este acea component a unui preparat farmaceutic(medicament) care i determin activitatea terapeutic de care este responsabil. De asemenea este cunoscut i noiunea de drog sau principiu activ folosite iniial pentru substanele care sunt extrase din produsele vegetale. n majoritatea situaiilor pentru prepararea medicamentelor este necesar un proces tehnologic complex, ce nsumeaz mai multe operaii. Tot forme farmaceutice sunt considerate i unele preparate care n mod obinuit nu se administreaz ca atare, cum sunt tincturile i extractele. Acestea se administreaz prin diluare ntr-un vehicul i uneori asociate cu alte componente. Un nou concept pentru forma farmaceutic este i acela de sistem terapeutic ce reprezint o form farmaceutic nou care permite administrarea controlat pentru a rezolva probleme terapeutice specifice. Avnd n vedere definiia sistemului terapeutic acesta prezint cteva avantaje: Alegerea celui mai potrivit agent terapeutic innd cont de caracteristicile sale farmacocinetice; Administrarea substanelor active pe calea cea mai potrivit pentru a evita efectele nedorite ce pot apare datorit nerespectrii de ctre bolnav a recomandrilor cu privire la substana medicamentoas respectiv; nlturarea multitudinii de efecte adverse.
Medicamente industriale(specialiti farmaceutice) ce formeaz un grup de medicamente preparate n industria farmaceutic dup formule aprobate de Ministerul Sntii i Agenia Naional a Medicamentului. Ele prezint cteva caracteristici: au o compoziie fix; poart o denumire convenional; corespund din punct de vedere fizico-chimic i biologic normelor impuse de farmacopee; sunt stabile, avnd o valabilitate de 1-5 ani; sunt cuprinse ntr-un nomenclator de medicamente ntocmit de Ministerul Sntii prin Agenia Naional a Medicamentului i se renoiete anual. (b) Dup concepia terapeutic Medicamentele alopate sunt concepute de medicina clasic i constituie grupul medicamentelor folosite n mod curent n terapeutic. La baza medicaiei alopate st conceptul lui Hipocrate contraria contraris curantur ce aplic legea contrariilor. Conform acestei concepii, medicamentele acioneaz asupra maladiei n mod antagonist, neutralizndu-i efectele ca antidot. Odat descoperit cauza bolii, se administreaz un medicament pentru a-i stopa evoluia, obinndu-se astfel vindecarea. Concepia alopat se bazeaz pe cunoaterea proprietilor fizico-chimice ale drogurilor, pe experimentul biologic i rezultatul observaiilor clinice. Medicamentele homeopate sunt rezultatul aplicrii unui alt concept al lui Hipocrate similia similibus curantur. Deci medicaia homeopat acioneaz dup legea similitudinii. Un medicament homeopat este folosit mpotriva unei boli dac acesta provoac la omul sntos aceleai simptome ca maladia respectiv. Exemplu: un medicament care produce la omul sntos o stare febril i acest medicament se administreaz unui bolnav care are o stare febril identic va determina vindecarea. n cazul medicaiei homeopate este foarte important s se cunoasc ce aciune prezint medicamentul respectiv asupra omului sntos. Alegerea se va face i n funcie de simptomele pe care bolnavul le prezint. Tratamentul homeopat prezint urmtoarele caracteristici: - este individualizat; - se bazeaz pe studierea tipului constituional; - medicamentele homeopate se administreaz n doze foarte mici, infinitezimale, diluiile cele mai mari fiind cele mai active n terapia homeopat. (c) Dup modul de ntrebuinare Medicamentele de uz intern sunt preparate farmaceutice care introduse n organism au o aciune sistemic. Din acest grup fac parte numai medicamentele ce se administreaz pe cale oral (per os) soluii, pulberi, comprimate, capsule. Aceste medicamente preparate 13
n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoarea albastr ce poart meniunea intern. Medicamentele de uz extern sunt acelea care se aplic pe tegumente sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local. n acest grup sunt cuprinse soluii, splturi, unguente, supozitoare. Aceste medicamente preparate n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoare roie cu meniunea extern. Medicamentele injectabile sunt preparate administrate parenteral subcutanat, intramuscular, intravenos i care introduse n organism prezint aciune sistemic. Aceste medicamente preparate n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoare galben cu meniunea injectabil. (d) Dup sistemul de dipersie Este cel mai corect criteriu de clasificare din punct de vedere al tehnologiei de preparare. Dispersii moleculare(omogene) care la rndul lor, n funcie de aciunea solventului asupra substanelor active sunt grupate n dou categorii: - medicamente obinute prin dizolvare soluii apoase, alcoolice, heteroalcoolice, uleioase care se pot administra intern, extren sau parenteral. - Medicamente obinute prin extracie macerate, infuzii, decocturi, tincturi, etc. Dispersii coloidale (ultramicroeterogene) grup din care fac parte dispersiile de compui macromoleculari (mucilagii) carboximetilceluloza sodic, metilceluloza, guma arabic, guma tragacanta etc. Dispersii mecanice care din punct de vedere a strii de agregare se mpart n trei grupe: - lichide emulsii, suspensii; - semisolide (moi) unguente, supozitoare; - solide pulberi, comprimate, capsule.
14
Capitolul II
n funcie de tratamentul pe care medicul dorete s-l aplice pacientului, de viteza de aciune, de durata tratamentului, de biodisponibilitatea preparatului, dependent i de tipul de individ se alege calea de administrare a medicamentelor astfel nct substana medicamentoas s fie cedat n mod corespunztor. Cile de administrare ale medicamentelor sunt: a) Calea oral (per os, enteral) cea mai folosit cale pentru administrarea medicamentelor astfel nct s obinem aciunea sistemic a substanelor. Medicamentele sunt aduse la nivelul tractului digestiv de unde substana medicamentoas este absorbit la nivelul mucoasei gastrice. Administrnd astfel medicamentele exist riscul unei ntrzieri n obinerea efectului terapeutic, o absorbie neregulat precum i posibilitatea distrugerii substanei medicamentoase de ctre sistemul enzimatic digestiv. Pe aceast cale sunt administrate soluiile de uz intern, emulsii i suspensii de uz intern, pulberi, comprimate, capsule, sisteme terapeutice cu cedare controlat. b) Calea parenteral este calea care evit n administrarea medicamentelor primul pasaj hepatic i este preferat n cazurile de urgen i la bolnavii necooperani sau incapabili de a folosi alte ci de administrare a medicamentelor. Cele mai utilizate ci parenterale sunt: subcutanat (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenos (i.v.). Este cea mai rapid cale de absorbie a medicamentelor iar dintre cile parenterale calea care duce la o biodiponibilitate a medicamentelor n proporie de 100% este calea intravenoas deoarece medicamentul ajunge direct n circulaia sistemic prin modul de administrare. c) Calea rectal i vaginal cnd medicamentele sunt aplicate la nivelul mucoasei anale respectiv vaginal. Sunt ci cel mai adesea folosite pentru aciunea local a medicamentelor pentru rezolvarea unor maladii ale mucoaselor respective. Excepie de la aceast regul l reprezint calea rectal cnd se pot obine i
15
efecte sistemice ale medicamentelor. Administrate i n acest mod a substanelor active evit bariera hepatic, dar absorbia poate fi dificil i neregulat. d) Calea topic cu aplicare pe tegumente i mucoase este folosit pentru a obine o aciune local. Pe aceast cale se aplic forme farmaceutice din grupul soluii, emulsii, suspensii, aerosoli spray, unguente, pulberi. Aceste preparate sunt aplicate pe piele, mucoasa conjunctival, nazal, auricular. Se recomand ca soluiile medicamentoase aplicate s aib o vscozitate mai crescut pentru ca preparatul s adere mai bine pe mucoasele respective. i calea topic de administrare poate fi folosit pentru obinerea unor efecte sistemice ale medicamentelor dar absorbia medicamentelor este neregulat. e) Calea respiratorie const n aplicarea medicamentelor la nivelul cilor respiratorii, zon cu o suprafa de absorbie foarte mare. Medicamentele aplicate astfel sunt un grup aparte de dispersii eterogene de solid n lichid sau solid n gaz numite aerosoli iar dimensiunea particulelor trebuie s fie foarte mic pentru a putea penetra la nivelul cilor respiratorii.
16
Hrtia i materialele celulozice sunt folosite de foarte mult timp. Ele ns nu ofer protecie suficient mpotriva umiditii i oxigenului din atmosfer. Ulterior s-a recurs la acoperirea hrtiei cu folii de material plastic sau ceruri, acestea avnd doar rol de suport, funcia protectoare fiind tot a materialului celulozic. Se folosete hrtia acoperit cu amestecuri de parafin, clorur de vinil, siliconi, alcool polivinilc. Metalul este un material de condiionare folosit pentru un grup mai restrns de preparate i este folosit pentru obinerea tuburilor, cutiilor perforate, recipientelor pentru aerosoli, garnituri metalice pentru nchiderea etan a flacoanelor pentru preparatele sterile. Cel mai folosit metal este aluminiul iar cnd medicamentele sunt incompatibile cu acesta se folosete cositorul. Sticla este singurul material de condiionare folosit pentru ambalarea formelor farmaceutice. Prezint urmtoarele proprieti: Inerie chimic. Dar sunt cazuri cnd sticla prezint alcalinitate datorit materialelor din care sunt obinute silicai. Aceast alcalinitate poate fi o problem pentru condiionarea soluiilor parenterale deoarece la temperatura la care are loc sterilizarea, sticla poate imprima alcalinitate soluiei i astfel stabilitatea preparatului este modificat. Transparena, proprietate care este favorabil pentru stabilirea claritii soluiilor medicamentoase. Impermeabilitate pentru agenii chimici i cei provenii din mediul exterior. Rezistena la ocuri termice i chimice. Stabilitate sticla nu se degradeaz nici chiar n condiii de mediu nefavorabile i protejeaz substanele medicamentoase de factorii exteriori. Sticla poate prezenta i o serie de dezavantaje : Fragilitatea, ceea ce impune obinerea recipientelor de condiionare care s fie cu perei groi pentru a fi rezistente la ocuri mecanice i la transport; Densitate specific mare, care poate fi redus doar parial i datorit acestei densiti sunt mai dificil de transportat. Dar n tehnologia farmaceutic tot mai mult sunt nlocuite materialele de condiionare tradiionale cu cele obinute din plastomeri, elastomeri, iar pentru sistemele de nchidere se folosesc pe lng cele amintite i cauciucurile naturale i de sintez. Sistemul de nchidere este acea parte din recipientul de condiionare care poate s permit accesul pacientului la medicament pentru al putea administra conform posologiei recomandate de medicul curant. Trebuie astfel ales sistemul de nchidere nct s permit un schimb ct mai redus ntre preparat i mediul exterior, s faciliteze accesul la coninut, s permit o prelevare ct mai corect a dozelor iar copiii s aib un acces limitat la medicamentul respectiv. Farmacopeea Romn ediia a X a folosete pentru nchiderea recipientelor de conservare a medicamentelor urmtoarele expresii: bine nchis, nchis ermetic. 18
Formele farmaceutice reprezint sisteme disperse supuse legilor termodinamicii. Medicamentele sunt ntr-o stare de echilibru, dar se pot descompune prin cedarea energiei libere, moment n care ele au valoare terapeutic sczut sau redus la zero. Normele de calitate n vigoare consider c un medicament este stabil pn cnd cantitatea de substan activ din compoziia medicamentului atinge procentul de 90% din concentraia iniial. Un medicament este considerat practic stabil dac pstrat n condiii corespunztoare, i menine neschimbate caracteristicile nscrise n monografia respectiv ntr-o perioad de timp bine stabilit numit perioad de valabilitate. Aceast perioad de valabilitate pentru unele medicamente este foarte scurt iar pentru altele poate fi de civa ani, motiv pentru care este obligatorie menionarea pe eticheta produsului att a datei de preparare ct i a datei de expirare a produsului farmaceutic. n Farmacopeea Romn ediia X a ntlnim expresiile: - se prepar la nevoie sau se prepar n cantiti mici n cazul n care preparatul are o valabilitate limitat. - pentru preparatele farmaceutice realizate la receptur se consider c perioada de valabilitate pentru produse este de cel mult 2 luni. Soluiile extractive apoase au o valabilitate scurt de 6-7 zile. Pentru preparatele obinute industrial valabilitatea este de 5 ani dac nu exist alt prevedere. Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor pot fi grupai n factori interni i factori externi. A. Factorii interni Un preparat farmaceutic, n general, are mai multe componente asociate care n anumite condiii pot reaciona ntre ele, determinnd degradarea preparatului sub influena diferiilor factori care provin din structura preparatului, fie datorit unei asocieri necorespunztoare a substanelor ntr-un preparat sau posibilitatea apariiei reaciilor dintre componente. Aceste reacii pot s apar chiar din momentul preparrii medicamentelor i reprezint grupul incompatibilitilor farmaceutice. 19
Prin incompatibilitate farmaceutic se nelege interaciunea dintre componentele unui medicament aprute n timpul preparrii. Aceste interaciuni nedorite pot s fie observate cu ochiul liber sau nu, grupndu-se astfel n dou categorii: a) Incompatibilitile manifeste sunt modificrile care pot fi percepute senzorial; b) Incompatibilitile ascunse (mascate)- care nu pot fi observate senzorial iar pentru depistarea lor sunt necesare aplicarea unor metode de analiz. De asemenea, n funcie de natura proceselor care duc la modificri n structura preparatului farmaceutic incompatibilitile pot fi: a) Incompatibiliti de natur fizic: absorbia unor componente la suprafaa materialelor de condiionare, dizolvarea materialului de condiionare n solventul prepratului farmaceutic etc.; b) Incompatibiliti de natur chimic care se pot materializa prin reacii de neutralizare, oxido-reducere, cu formare de compleci etc. B. Factorii externi Reprezint grupul de factori provenii din mediul exterior i care pot influena negativ calitatea medicamentului determinnd o serie de procese de instabilitate. 1) Ambalajul. Materialele din care sunt condiionate recipientele sunt de natur diferit i pot influena stabilitatea medicamentelor prin aciunea: Alcaliilor cedate de sticl din care sunt obinute flacoanele de condiionare; Ionilor metalici cedai de metalele din recipiente; determinnd modificri n compoziia preparatelor farmaceutice. Ca urmare, Farmacopeea Romn ediia X a subliniaz faptul c recipientele i sistemele de nchidere nu trebuie s interacioneze cu substanele din preparatele farmaceutice. 2) Aerul. Prin componentele sale: oxigen, dioxid de carbon, umiditate, microorganisme etc., poate accelera procesele de degradare ale medicamentelor. Astfel, Farmacopeea Romn ediia X a recomand pstrarea medicamentelor n dou categorii de recipiente: recipiente bine nchise reprezentnd sistemele de nchidere astfel nct coninutul s fie protejat de aciunea mediului extern prin evitarea contaminrii cu produse solide sau lichide, n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport. recipiente nchise etan care s protejeze coninutul de aciunea mediului extern prin evitarea contaminrii cu produse solide, lichide, gazoase, microorganisme, s evite pierderea apei de cristalizare sau evaporarea soluiei n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport. Pentru preparatele higroscopice sau delicvescente farmacopeea recomand pentru conservare s fie : ferite de lumin sau s fie pstrate la loc uscat. 3) Temperatura. Variaiile de temperatur peste limitele nscrise n farmacopee la fiecare produs duc la descompunerea chimic sau modificri de natur fizic. 20
Conform Farmacopeiei Romne ediia X a pentru conservarea medicamentelor intervalele de temperatur pentru pstrare sunt cuprinse n tabelul nr. 1. Tabel nr.1. Intervale de temperatur pentru conservarea medicamentelor Expresii nscrise n FR X Intervalele de temperatur La rece 2 - 8oC ( 0 6oC ) La loc rcoros 8 - 15oC ( 6 15oC ) La temperatura camerei 15 - 25oC (15 20oC ) La cald 30 - 40oC (20 30oC ) 4) Lumina. Este un factor de activare al reaciilor de degradare a medicamentelor de aceea menioneaz pentru unele medicamente pstrarea ferit de lumin ceea ce nseamn c medicamentele respective se vor pstra n recipiente ce nu permit ptrunderea radiaiilor luminoase. Pe tot parcursul conservrii lor, medicamentele pot suferi o serie de modificri fizice, chimice sau microbiologice. Fenomenele prin care ntr-un medicament au loc modificri ce fac produsul farmaceutic necorespunztor la administrare se numete INSTABILITATE. a) Modificrile chimice reprezint grupul de transformri profunde care afecteaz calitatea medicamentelor fiind mai mult sau mai puin intense n funcie de viteza de reacie. Cele mai importante transformri sunt: Solvoliza (hidroliza) cnd are loc descompunerea substanelor medicamentoase n urma reaciei cu solventul. Hidrolizeaz substanele medicamentoase din grupul esterilor, amidelor, eterilor, .a.m.d. Pentru a mpiedica hidroliza substanelor se recurge la o serie de soluii, respectiv: Ajustarea pH ului soluiei la o valoare de stabilitate optim; nlocuirea parial sau total a apei cu un solvent ce are constant dielectric mic; Formarea de combinaii complexe n care agentul complexant reduce viteza reaciei de hidroliz; Adugarea de ageni tensioactivi n concentraie mai mic dect concentraia micelar critic; nlocuirea substanei medicamentoase solubile cu o sare sau un ester mai puin solubil. Oxidarea apare la un grup mare de substane din grupul narcoticelor, steroizilor, vitaminelor, antibioticelor, epinefrina, etc. care au n molecul grupri funcionale susceptibile de oxidare: fenol, eter, tiol, tioester, nitrit, aldehidice .a.m.d. Acest proces are loc sub aciunea oxigenului atmosferic sau prin aciunea radicalilor liberi proces numit autooxidare.
21
Pentru a mpiedica procesul de oxidare al substanelor medicamentoase se reduce cantitatea de oxigen din formele farmaceutice prin diferite metode: Procesul de dezaerare a preparatelor farmaceutice; Barbotarea unui gaz inert azot, dioxid de carbon; Adugarea de substane antioxidante, respectiv substane cu potenial oxidativ superior substanelor medicamentoase: sulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfoxinat de sodiu, clorhidrat de cistein; Adugarea de ageni de chelatare care mbuntesc proprietile antioxidanilor ca urmare se asociaz cu acetia. Exemplu: acid tartric, acid etilendiaminotetraacetic. Fotoliza este o reacie complex de oxido-reducere i polimerizare ce are loc prin aciunea luminii asupra moleculelor de substan medicamentoas, reacie ce poate fi ntlnit la: tetracicline, vitamine, etc. Pentru a evita fotoliza substanelor medicamentoase se vor pstra n ambalaje impermeabile pentru lumin. Racemizarea este un proces prin care are loc schimbarea activitii optice a substanelor medicamentoase ceea ce duce la micorarea activitii biologice, terapeutice a preparatelor farmaceutice. Este cunoscut faptul c cele mai active terapeutic sunt formele levo ale substanelor medicamentoase. Izomerizarea este un proces ce determin trecerea substanelor active dintro form izomeric n alta cu anularea sau reducerea activitii terapeutice a acestora. Modificarea valorii pH-ului influeneaz n mod negativ stabilitatea preparatelor farmaceutice. Astfel, s a constatat c o scdere sau cretere a valorii pH-ului doar cu o unitate de pH duce la o schimbare a constantei vitezei de degradare de 10 ori mai mare. b) Modificrile fizice sunt mai reduse la numr n comparaie cu degradrile chimice: Higroscopia i eflorescena sunt modificri fizice ale strii de agregare prin lichefierea unor pulberi sau volatilizarea lichidelor. Sedimentarea la suspensii are loc prin modificarea gradului de dispersie a formelor farmaceutice respective. Polimorfismul apare la formele farmaceutice ce conin substane active ce n timpul conservrii tind de a trece din forme metastabile, active terapeutic n forme stabile dar inactive terapeutic. Adsorbia este un proces prin care unele substane au capacitatea de a reine la suprafaa lor diverse molecule sau ioni. Reaciile de degradare ale preparatelor farmaceutice i n mod special ale substanelor farmaceutice prezint o cinetic diferit, iar ecuaia reaciilor este dat de formula: V = k cn unde, n = 0 , ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 0, cnd viteza de reacie nu se modific, iar ecuaia devine
22
V = k = - dc/dt n = 1, ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 1, cnd viteza de reacie de la un maxim scade cu trecerea timpului, iar ecuaia devine: v = dc/dt = k c c) Modificri microbiologice Contaminarea microbiologic se poate efectua cu bacterii, drojdii, ciuperci, alge afectnd puritatea medicamentelor. Prezena acestor microorganisme sau a produilor de metabolizare (substanelor pirogene) vor determina creterea toxicitii preparatelor farmaceutice. Dac se ia n considerare obligativitatea lipsei contaminrii microbiologice, preparatele farmaceutice sunt cuprinse n dou categorii: Preparate sterile la care este absolut necesar absena total a microorganismelor i pirogenelor. Din acest grup fac parte medicamentele parenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplic pe pielea sugarilor, tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conin antibiotice. Preparate nesterile la care se impune doar absena microorganismelor patogene: Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. n acest grup sunt cuprinse medicamentele orale i cele cu aplicare topic. Este necesar o cercetare aprofundat pentru a stabili degradrile posibile i factorii ce influeneaz modificrile care pot apare ntr-un preparat farmaceutic: cldura, lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanele care sunt asociate, .a.m.d. Astfel, se impune controlul conservrii medicamentelor cnd acestea sunt supuse aciunii condiiilor exterioare de pstrare: temperatur ridicat, variaii ale luminii, umiditate crescut, variaii ale pH-ului, aciunea unor ageni oxidani sau reductori. n acest mod se poate da preparatului medicamentos un termen aproximativ de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului de valabilitate reprezint grupul testelor de mbtrnire accelerat (artificial). Cel mai studiat factor n metodele de mbtrnire accelerat este temperatura. Astfel, preparatele sunt supuse aciunii temperaturii de 50oC cu pstrarea medicamentului la aceast valoare a temperaturii cteva ore sau zile, iar apoi prin extrapolare se determin termenul de valabilitate la temperatura normal. Supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat. Pentru unele forme farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat se admite supradozarea. Acest act este posibil numai n cazul n care nu se aduc prejudicii bolnavului. Supradozarea se admite numai la medicamentele cu o posologie mai puin riguroas. n acest caz sunt necesare teste clinice care s dovedeasc c prin supradozare nu se ajunge la preparate toxice. Se poate aplica la preparatele cu vitamine i antibiotice, supradozarea practicndu-se n procent de 1030% fa de valoarea declarat. 23
Farmacopeea Romn cuprinde o serie de norme privind calitatea medicamentelor att pentru cele obinute la receptur ct i pentru cele industriale. La nivel industrial controlul calitii se urmrete n fiecare etap de producie. Astfel, n faza de experimentare se efectueaz teste farmacologice, toxicologice i clinice. Sunt probe care se efectueaz doar n aceast etap ele neputnd fi repetate n celelalte etape ale ciclului de producie. n fazele intermediare se vor efectua o serie de testri fizico-chimice. n studiul calitii produselor exist aa-numita calitate intrinsec determinat de o formulare optim i de un proces de producie bine stabilit i supus unui control exigent n toate fazele. Calitatea produselor va trebui s fie garantat de productor. Pe lng calitatea produselor este absolut necesar i supravegherea riguroas, ncepnd de la alegerea materiei prime i pn la punerea acestui medicament la dispoziia bolnavului. Prin calitatea medicamentului se nelege un ansamblu de caracteristici care vizeaz toate stadiile de producie de la materia prim la produsul finit. Organizaia Mondial a Sntii a adoptat un document privind buna practic a fabricrii i controlului calitii medicamentului Good Manufacturing Practices G.M.P. ce cuprind norme de calitate pentru toate etapele de producie. La noi n ar sunt cunoscute sub denumirea de Reguli de Bun Fabricaie(R.B.F.). Aceste documente trebuie s cuprind date asupra materiilor prime(substane active i adjuvani) i instruciuni privind precauiile ce trebuiesc luate pe parcursul ciclului de producie. Documentele se refer i la buna funcionare a instalaiilor de producie i necesitatea inspectrii lor. Conform G.M.P. sunt efectuate analize asupra materiilor prime, a operaiilor de fabricaie, sterilitii cnd este cazul, la condiionarea medicamentelor, etichetarea ambalajului, dar se aplic controlul calitii pe tot parcursul ciclului de producie, asupra modului de conservare i stocare chiar i mbrcmintea personalului. Pentru medicamentele ce conin substane puternic active, instabile sau din categorii speciale se prevede un control dublu. Dup ce sunt declarate de productor ca i corespunztoare normelor de calitate sunt pstrate n carantin pn cnd analizele sunt repetate n cadrul Laboratoarelor de la Agenia Naional a
24
Medicamentului (ANM) care le vor confirma calitatea i vor elibera autorizaia de punere pe pia. De asemenea calitatea medicamentelor trebuie urmrit i n perioada comercializrii lor. La nivelul depozitelor de medicamente i n farmacii se efectueaz investigaii periodice de control al calitii medicamentelor. Pentru controlul calitii medicamentelor s-au emis Norme de Calitate, ele cuprinznd specificaii privind metodele de analiz care se aplic pentru a evalua integritatea preparatelor farmaceutice i bineneles i a materiilor prime. n controlul calitii produselor farmaceutice se urmresc identitatea, puritatea, coninutul, condiionarea, diferite alte caracteristici ale preparatelor. Chiar i n monografiile cuprinse n farmacopee sunt cuprinse aceste specificaii ce trebuiesc urmrite pe parcursul controlului calitii preparatelor farmaceutice. Alte prevederi sunt cuprinse n standardele i normele interne ale productorului. Pentru preparatele farmaceutice care se obin la receptur, condiiile de calitate sunt incluse n monografia de generaliti a formei farmaceutice respective. Calitatea unui medicament se poate exprima prin dou caracteristici puritate i inocuitate.
25
Tabel nr.2. Conservani folosii pentru preparatele farmaceutice Conservani Concentraia (%) ALCOOLI Alcool etilic 5 79 Clorbutanol 0,5 Alcool benzilic 0,5 2,0 ACIZI I SRURI Acid benzoic 0,2 Benzoat de sodiu 1 FENOLI Fenol 0,06 0,5 Crezolul 0,10 0,25 ESTERI p-hidroxibenzoat de metil 0,10 0,20 p-hidroxibenzoat de propil 0,02 0,05 SARURI CUATRENARE DE AMONIU Clorura de cetilpiridiniu 0,01 0,025 Clorura de benzalconiu 0,01 0,025 COMPUI ORGANICI CU AZOT Clorhexidina 0,005 0,01 COMPUI ORGANOMERCURICI Boratul de fenilmercur 0,0001 0,0002 Nitratul de fenilmercur 0,002 0,005 Tiomersalul 0,002 0,015
26
Testarea inocuitii se face prin teste biologice, determinndu-se doza letal DL50 i doza eficient(efectiv) DE50. Pentru un medicament cu eficien terapeutic, concentraia la care se obine efectul terapeutic este mult diferit de concentraia la care apar efectele toxice. Raportul dintre doza letal i doza eficient reprezint indicele terapeutic al medicamentului (I).
27
Pentru tehnologia farmaceutic o importan deosebit reprezint problemele legate de influena pe care o are forma farmaceutic asupra aciunii terapeutice a substanelor medicamentoase. La nceput tehnica farmaceutic urmrea realizarea unor medicamente bine dozate ntr-o form farmaceutic i s fie ct mai uor acceptate de bolnav. Studiul aciunii substanelor medicamentoase n organism este reprezentat de o ramur a farmacologiei, farmacodinamia. ns, transformrile pe care o substan medicamentoas le sufer de la administrare pn la obinerea efectului terapeutic i eliminarea din organism sunt studiate de farmacocinetic. Biofarmacia studiaz relaiile ntre proprietile fizice i chimice ale substanelor medicamentoase, a formelor farmaceutice i efectele lor biologice observate dup administrarea medicamentului, avndu-se n vedere factorii fiziologici capabili s modifice rspunsul terapeutic al acestora. Rspunsul terapeutic al substanelor medicamentoase este influenat de o serie de factori: Tipul de form farmaceutic; Parametrii fiziologici legai de vrst, sex, stare patologic, motilitate intestinal etc. Studiul biofarmaceutic al unui medicament se bazeaz pe numeroase teste efectuate n vitro. n terapie se folosesc substane medicamentoase care sunt condiionate n diferite forme farmaceutice fiind administrate pe ci diferite. De la locul de aplicare substana medicamentoas trebuie s strbat mai multe etape grupate n trei faze i care reprezint farmacocinetica substanei: 1. faza biofarmaceutic - sau farmaceutic care const n eliberarea substanei medicamenoase din forma farmaceutic, dizolvarea sa n lichidele biologice; 2. faza farmacocinetic n care este urmrit absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea substanei medicamentoase la nivelul organismului; 3. faza farmacodinamic cnd obinem rspunsul terapeutic rezultat n urma interaciunii dintre substana medicamentoas i receptorii specifici din organism.
28
Factor esenial n studiul biodisponibilitii unui medicament l reprezint viteza de dizolvare a substanei n lichidele biologice fiind n strns dependen cu viteza de absorbie a substanei respective. Ulterior se fac corelri ale datelor obinute experimental cu cele de testare in vivo. n studiul biodisponibilitii unui medicament se pot determina o serie de parametri caracteristici pentru fiecare tip de form farmaceutic prin diferite metode matematice de calcul: Concentraia de substan activ n lichidele biologice; Constanta de dizolvare; Constanta de absorbie; Coeficientul de repartiie lipide ap, msur a lipofiliei sau hidrofiliei unei substane active; Timpul de njumtire. Raportul dintre concentraia n snge a unei substane active testate c1 i concentraia n snge a unei susbtane medicamentoase de referin c2 reprezint biodisponibilitatea substanei active testate. % biodisponibilitate = c1/c2 100 La preparatele parenterale biodisponibilitatea atinge valori de 100%, la soluiile apoase administrate oral biodisponibilitatea este mai redus fa de soluiile parenterale dar mai crescut fa de formele farmaceutice solide (fig.nr.1) soluii apoase suspensii apoase pulberi capsule comprimate drajeuri
biodisponibilitatea crete
Fig.nr.1. Biodisponibilitatea preparatelor de uz intern n studiul biodisponibilitii unui medicament se ia n considerare bioechivalena i rezultatele clinice ale tratamentului. Echivalena medicamentelor compar un medicament cu altul ce conine aceeai substan medicamentoas cu anumite condiii de calitate impuse. Astfel, n studiul biodisponibilitii medicamentelor ntlnim mai multe tipuri de echivalene ntre medicamente: Echivalena chimic cnd dou sau mai multe preparate farmaceutice conin aceeai substan medicamentoas i sunt administrate identic(comprimate i capsule).
29
Echivalena clinic sau terapeutic ntre dou preparate farmaceutice apare cnd ele conin aceeai substan medicamentoas, au aceeai posologie, dau efecte terapeutice identice, msurate printr-un rspuns farmacologic. Echivalena farmacologic la dou preparate farmaceutice care conin substane medicamentoase diferite chimic dar care dau acelai rspuns farmacologic in vivo. Echivalena farmaceutic la preparatele farmaceutice formulate n aceeai form farmaceutic, doze identice de substane active i care rspund acelorai exigene legate de calitate. Bioechivalena ntre dou preparate farmaceutice cnd acestea conin aceeai substan medicamentoas, n concentraii egale, permit trecerea substanei n circulaia sistemic cu aceeai vitez realiznd concentraii sanguine identice. n prezent biofarmacia are foarte multe aplicaii n alegerea substanei medicamentoase n vederea condiionrii n forme farmaceutice cu o biodisponibilitate foarte bun: Stabilirea strii fizice a substanei folosirea sa n forma amorf, cristalizat sau polimorf; Forma chimic n care substana medicamentoas va fi adus n preparatul farmaceutic - acid sau baz, sare, ester, eter, etc. Alegerea formei farmaceutice care s-i confere stabilitatea fizico-chimic cea mai bun substanei active; Alegerea procedeului tehnologic de preparare. Astfel, prin alegerea unor substane medicamentoase cu caracteristici fizicochimice bine conturate, a unui proces tehnologic cu randament crescut tehnologia farmaceutic mpreun cu biofarmacia reuesc realizarea unui medicament de bun calitate.
30
La nivelul farmaciei, medicamentele sunt eliberate de ctre farmacist pe baz de prescripie medical. Exist un grup de medicamente care ns pot fi eliberate la cererea bolnavului att n farmacie ct i n drogherii, reprezentnd grupul OTC-urilor (over the counter) avnd un risc toxic sczut fa de medicamentele etice care au o posologie i indicaii terapeutice exacte i trebuiesc eliberate numai la recomandarea medicului. De asemenea, n farmacie sunt realizate i eliberate preparatele farmaceutice magistrale. Prescripia medical, reeta sau ordonana este o blanchet de hrtie ntocmit de medic dup ce bolnavului i s-a stabilit diagnosticul. Reeta reprezint comunicarea scris dintre medic i farmacist i n reet pot fi prescrise specialitile farmaceutice sau formule de preparare ale formelor farmaceutice magistrale. Pentru a putea obine n farmacie un preparat, farmacistul trebuie s cunoasc proprietile fizico-chimice, farmacologice ale substanelor medicamentoase, efectele lor adverse, s poat stabili modalitatea de preparare, corectitudinea medicaiei prescrise n funcie de diagnosticul precizat. Farmacistul poate stabili posibilitatea apariiei incompatibilitilor farmaceutice, farmacologice, tolerana la preparat, interaciuni ntre medicamente etc.
31
Pentru fiecare substan medicamentoas exist o cantitate care determin efectul terapeutic numit doz terapeutic sau doz util medie, reprezentnd acea cantitate de substan care d efectul terapeutic la 50% din pacienii la care s a administrat. Dar exist i o cantitate maxim de substan care dac este depit poate determina apariia efectelor secundare, nedorite. Cantitatea maxim de substan activ care poate fi administrat astfel nct s se evite apariia efectelor adverse reprezint doza maxim terapeutic ce poate s se refere la o singur doz numit doz terapeutic maxim pentru o dat - DM1 sau pentru o zi (pro die) numit doz terapeutic maxim pentru 24 de ore DM24 . Dozele terapeutice uzuale au valori care nu sunt strict delimitate pe lng dozele terapeutice maxime care sunt bine delimitate i sunt cuprinse n Farmacopeea Romn ediia X a ntr-un tabel. Dozele sunt exprimate n grame pentru substanele puternic active iar pentru cele toxice se folosesc ca uniti de msur miligramul i microgramul. Dozele terapeutice uzuale sunt orientative pe cnd cele maxime nu trebuiesc depite numai n cazul n care pe prescripie medicul a fcut meniunea sic volo. Dozele sunt difereniate n funcie de calea de administrare - i.v., i.m., per os. Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adultului. Pentru a stabili care sunt dozele terapeutice maxime pentru copii se folosesc formule de calcul n funcie de greutatea corporal, suprafaa corporal, vrsta copilului. Formulele de calcul sunt : formula lui Young, unde doza pentru copil se stabilete n funcie de vrsta acestuia i care nu este oficializat de Farmacopeea Romn ediia X a: d= D A/A+12 pentru copiii sub 2 ani se poate folosi formula lui Clark n care se tine cont de greutatea corporal a copilului d = G/70 DF unde d = doza terapeutic pentru copil; D = doza terapeutic a adultului; G = masa corporal a copilului exprimat n Kg; 70 = masa adultului; F = factor de corecie a masei corporale, cu valori diferite, 2 pentru masa corporal cuprins ntre 10 16Kg; 1,5 pentru masa corporal sub 36Kg; 1,25 pentru masa corporal sub 56Kg. 32
O formul mai precis nscris n Farmacopeea Romn ediia Xa este reprezentat de calcularea dozelor n funcie att de masa corporal ct i de suprafaa corpului d = D S/1,73 70/m n care d = doza terapeutic a copilului pe Kg mas corporal; D = doza terapeutic a adultului pe Kg mas corporal; S = suprafaa corporal a copilului(m2); 1,73 = suprafaa corporal a adultului(m2) cu o mas corporal de 70Kg; Pentru calcularea dozelor cu aceast formul se vor folosi tabele n care sunt nscrise nlimea i masa corporal a copilului din care se va obine suprafaa corporal a copilului (tabel nr.3.). Tabel nr.3. Valorile suprafeei corporale a copilului la o anumit valoare a greutii Greutatea (Kg) Suprafaa (m2) 2 0,15 4 0,25 6 0,33 8 0,40 10 0,46 15 0,63 20 0,83 25 0,95 30 1,08 35 1,20 40 1,30 45 1,40 50 1,51 55 1,58 n cazul copiilor nou-nscui i a celor prematuri se stabilete o posologie individualizat n funcie de vrsta i sensibilitatea acestuia. La bolnavii n vrst dozele terapeutice sunt mai reduse dect la adult datorit diminurii funciei renale i hepatice. Posologia medicamentelor se va stabili n mod difereniat pentru bolnavii cu stri patologice speciale: pacienii renali, hepatici i obezi. n funcie de doza terapeutic substanele medicamentoase se mpart n trei categorii: Substane active i puternic active pentru care dozele uzuale sunt de ordinul centigramelor i se pstreaz la Separanda; 33
Substanele toxice care au doze uzuale foarte mici, de ordinul miligramelor (mg) sau microgramelor(g) i se pstreaz la Venena; Substanele stupefiante care reprezint o grup aparte a substanelor active care la administrare repetat dau dependen prin inhibarea centrilor nervoi. Acest grup de substane se elibereaz n regim mai strict ele fiind nscrise pe reete cu timbru sec numerotate i care vor fi completate cu cerneal, fr tersturi. Pentru acest grup de substane dozele terapeutice maxime nu vor fi depite pentru o perioad de 3 zile. Prescripiile sunt valabile 7 zile de la data eliberrii. Preparatele magistrale dac nu s-au ridicat n termen de 5 zile vor fi propuse pentru casare. n cazul n care medicul curant stabilete administrarea unor doze mai mari dect doza maxim pentru 24 ore i mai mult de 3 zile, stupefiantele vor fi eliberate pe baz reet cu timbru sec nsoit de autorizaia dat de forurile sanitare superioare pe baza unui certificat eliberat de medicul specialist.
34
Soluiile reprezint amestecuri de dou sau mai multe componente formnd o faz omogen. Se mai numesc i soluii adevrate, dispersii moleculare sau ionice avnd anumite caracteristici i sunt oficializate n Farmacopeea Romn ediia a X-a.
8.1. Generaliti
Soluiile au dou componente de baza: solutul reprezentat de substanele care se dizolv i solventul sau dizolvantul, este substana care va determina starea de agregare a soluiei i de obicei este n proporie de minim 50%. Particulele solutului (fazei dispersate) au dimensiuni de ordinul m iar n funcie de dimensiunea acestora soluiile medicamentoase se mpart n trei categorii: a) Soluii micromoleculare care au urmtoarele caracteristici: - particulele dispersate sunt molecule sau ioni; - dimensiunea particulelor = 0,001 0,0001m. b) Soluii micelare care se caracterizeaz prin: - particulele dispersate sunt agregate moleculare numite micele; - sunt soluii clare, cu o reologie asemntoare cu soluiile moleculare. c) Soluii macromoleculare sau dispersii coloidale (exemplu: dispersiile de compui macromoleculari) care prezint proprieti diferite de ale soluiilor moleculare: - solvatul este dispersat coloidal n solvent; - dimensiunea particulelor i greutatea molecular sunt mult superioare fa de a substanelor alctuite din molecule sau ioni. Soluiile medicamentoase pot fi clasificate i dup alte criterii i anume: n funcie de natura solventului(vehiculului) a). soluii apoase; b). soluii alcoolice; c). soluii hidroalcoolice; d). soluii uleioase.
35
n funcie de modul de preparare: a). soluii obinute prin simpla dizolvare a substanelor n solvent; b). soluii obinute prin antrenare cu vapori de ap; c). soluii obinute prin extracia principiilor active din produse vegetale sub aciunea solventului. Dup modul de administrare: a). soluii de uz intern; b). soluii de uz extern; c). soluii parenterale. Ca forme farmaceutice soluiile medicamentoase prezint o serie de: Avantaje: Distribuia substanei medicamentoase este omogen; Este cel mai adecvat tip de form farmaceutic pentru absorbia substanei medicamentoase n organism; Permit o dozare a substanei medicamentoase; Se pot realiza la preparare diluii asigurndu-se o posologie variata i pot fi administrate i la copii; Pot evita aciunea iritant asupra mucoasei digestive instalat n cazul unor pulberi, comprimate, capsule; Soluiile apoase au o biodisponibilitate maxim; Substanele medicamentoase ajung mai rapid la receptori, proces influenat de caracterul chimic al substanei i solubilitatea sa n ap; La administrare se obine un efect terapeutic prompt; Soluiile de uz extern asigur o aplicare uniform a substanei medicamentoase pe tegumente; Pot fi condiionate n soluii amestecurile eutectice sau substane puternic higroscopice; La soluiile medicamentoase se pot aduga corectori de gust, miros putnd fi uor administrate la copiii care accept greu formele farmaceutice solide. Dezavantaje: n cazul soluiilor apoase unele substane medicamentoase au o stabilitate redus, putnd s se instaleze reaciile de hidroliz a unor grupri funcionale: esteri, eteri etc. Pot avea loc reacii ntre componentele soluiilor; La soluiile medicamentoase sunt cele mai frecvente incompatibiliti farmaceutice.
36
pozitiv i unul negativ, deci se instaleaz o polaritate a moleculei, caracteriznduse printr-un dipol- moment, deci va determina un caracter parial ionic. Solvenii caracterizai printr-un dipol-moment se numesc solveni polari. Gradul de polaritate al moleculei se determin prin msurarea dipol-momentului () care reprezint produsul dintre sarcina moleculei i distana dintre atomi. Astfel, fiecare solvent polar se caracterizeaz prin valori diferite ale dipol-momentului: apa 1,85; acetona = 1,8; etanol = 1,7; eter = 1,05; tertraclorura de carbon = 0. (b) Legturi dipol indus-dipol indus, cunoscute sub denumirea de fore London, sunt ntlnite n structura molecular a solvenilor considerai ca avnd dipolmoment = 0, numii solveni nepolari. Forele London sunt fore foarte slabe, care determin mici oscilaii ale electronilor n cadrul moleculei i ca urmare exist posibilitatea apariiei unui dipoltemporar, aceast polarizare determinnd instalarea unei fore de atracie de foarte scurt durat. (c) Legturi de hidrogen care de fapt sunt legturi dipol-dipol, cu caracter particular, instalndu-se atunci cnd la centrul pozitiv apar atomi de hidrogen iar la centrul negativ atomi de oxigen, azot, sulf instalndu-se fore de atracie puternice ntre atomi (exemplu apa). H H H O----H O---O caracteristic de baz a solvenilor n explicarea rolului acestora de solubilizani este constanta dielectric (). Aceast constant indic capacitatea cu care un solvent poate separa doi atomi cu ncrctur electric diferit. Cu ct constanta dielectric este mai mare cu att un solvent are putere de separare a ionilor mai avansat, deci polaritatea moleculei solventului va crete. Apa Glicerina Etilen glicol Alcool etilic Acetona Cloroform Eter Ulei de msline Tetraclorura de carbon Octan Vid = 80 = 46 = 41 = 25 = 21 =5 = 4,3 = 3,1 = 2,2 = 1,9 = 1,0
38
ntre fora de atracie (Fa) dintre ionii ncrcai diferit i constanta dielectric a solventului se stabilete un raport de invers proporionalitate, conform legii lui Coulomb: z1 z2 Fa = r2
unde: z1, z2 = diametrul atomilor; = constanta dielectric; r = distana dintre atomi. Pentru a nelege mecanismul procesului de solvatare dm ca i exemplu dizolvarea clorurii de sodiu n ap fa de comportamentul n vid. Astfel, fora de atracie dintre ionii de Na+ i cei de Cl n ap la o anumit distan r , va fi de 1/80 ori mai mic dect n vid, unde are valoarea 1. Pentru solveni, cu ct constanta dielectric este mai mare cu att fora de atracie dintre ioni este mai mic, deci molecula solventului prezint o polaritate crescut. Solvenii cu proprieti electrice asemntoare se vor putea asocia, astfel n tehnic farmaceutic se folosesc amestecurile hidro-alcoolice, asociind apa cu alcoolii inferiori (etanol, glicerol). De asemenea, prin asocierea apei cu ali solveni se urmrete scderea constantei dielectrice a apei pentru a putea solubiliza i substane nepolare n ap. B. Mecanismul de aciune al solvenilor este diferit n funcie de polaritatea moleculei. In cazul solvenilor polari aciunea lor solubilizant se poate explica prin trei mecanisme: I. desfacerea legturilor electrovalente, este un proces care se instaleaz cnd are loc procesul de solvatare, respectiv la dizolvarea unei substane ionice(sare) ntr-un solvent polar. Are loc separarea cationilor de anioni i orientarea moleculei de solvent n jurul ionilor solutului. n cazul apei, avnd constant dielectric mare va avea capacitatea de a determina ruperea legturilor dintre ionii solvatului i dispersarea uniform a ionilor printre moleculele de ap cu un consum minim de energie, proces numit HIDRATARE.
39
II.
desfacerea legturilor covanlente are loc prin hidratrea moleculei substanei ca i n cazul dizolvrii acidului clorhidric n ap. hidratare HCl + H2O H3O+ + Cl-
III.
participarea moleculelor solventului la formarea unor puni de hidrogen ntre moleculele de ap i gruprile hidroxil din structura altor solveni. De exemplu, amestecarea mono i polialcoolilor inferiori cu apa se bazeaz pe formarea punilor de hidrogen. H H R O-----H O----
n cazul solvenilor nepolari solubilizarea nu are loc prin nici unul din cele trei mecanisme amintite n cazul solvenilor polari, dizolvarea substanelor nepolare n solveni nepolari poate fi explicat prin apariia forelor London ntre moleculele solutului i ale siolventului. C. Clasificarea solvenilor se realizeaz n funcie de valoarea constantei dielectrice, astfel, avem trei grupe de solveni farmaceutici: Solveni polari: apa, glicerina, alcool etilic, etc. Solveni nepolari: benzen, uleiuri vegetale, parafina lichid, etc. Solveni semipolari: acetona, cloroform, acid acetic, eter, etc.
40
D.
APA este cel mai folosit vehicul la prepararea soluiilor medicamentoase. Se folosete doar apa distilat, bidistilat, demineralizat. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n monografia Aqua destillata. Se obine prin distilarea apei potabile colectnd poriunile care corespund condiiilor prevzute n farmacopee. Este un lichid limpede, incolor, fr miros i lipsit de gust. Apa distilat folosit ca solvent farmaceutic trebuie s corespund condiiilor de calitate i puritate din farmacopee, respectndu-se limitele de impuriti aciditate - alcalinitate, cloruri, sulfai, azotai, dioxid de carbon, calciu, etc. Distilarea apei reprezint evaporarea prin fierbere a apei urmat de condensarea vaporilor formai obinndu-se o ap pur chimic i microbiologic. Operaia de distilare are ca principiu schimbarea strii fizice a apei, respectiv trecerea din stare lichid n stare gazoas la cald i revenirea prin rcire la starea lichid. Calitatea apei distilate depinde n foarte mare msur de calitatea apei potabile. Cel mai frecvent pentru distilarea apei distilat se folosete distilatorul cu efect simplu alctuit din dou pri: Evaporatorul unde este nclzit apa obinndu-se o reea de vapori supranclzii. Unele aparate prezint rezisten electric; Condensatorul unde vaporii de ap sunt rcii trecnd n stare lichid. Pentru distilarea apei se poate folosi att distilatorul cu efect dublu ct i distilatorul cu termocompresie.
41
Apa demineralizat se obine prin purificarea apei potabile prin electroosmoz sau cu schimbtori de ioni. Se va colecat fraciunea care are rezisten specific de cel puin 1.000.000 . Cea mai folosit metod de obinere a apei demineralizate este procedeul cu schimbtori de ioni. Principiul metodei const n eliminarea ionilor dizolvai n ap prin adsorbie pe un suport i nlocuirea prin ioni ncrcai cu aceeai sarcin. Suportul se obine din rini sintetice care pot forma un schelet tridimensional de polimeri nali, pe care sunt grefate grupri funcionale ionizate sau ionizabile. Aceste rezine pot fi solide sau de tip gel, respectiv anionice i cationice. Apa va traversa stratul de rin cnd are loc nlocuirea cationilor din soluie cu ioni H+ i a anionilor cu ioni HO-. Astfel, obinem o demineralizare a apei prin trecerea succesiv pe o coloan de schimbtori de cationi i pe alta de anioni. Capacitatea unui schimbtor de ioni se exprim n miliechivaleni de ioni adsorbii pe gram de schimbtori de ioni.
Fig.nr.4. Instalaia pentru demineralizare a apei n industria farmaceutic este folosit foarte mult apa demineralizat la prepararea soluiilor medicamentoase cu excepia soluiilor sterile. Apa este folosit ca i solvent datorit avantajelor pe care le prezint: Este considerat solventul n care au loc toate procesele metabolice n organismul uman i animal; Suport aciunea cldurii putnd permite aplicarea unor tehnici de preparare variate la obinerea medicamentelor; Este solventul a crui geometrie molecular i prin participarea la formarea punilor de hidrogen l determin s fie unic n comportamentul su fizico-chimic, formnd reele tridimensionale. Acest comportament al apei poate fi influenat de temperatur, prezena unor ioni, de substanele tensioactive etc. 42
Constanta dielectric mare explic capacitatea apei de a dizolva substanele cu caracter ionic; Datorit dipol-momentului ridicat apa poate fi folosit ca solvent i pentru neelectrolii. Dar, se va lua n considerare faptul c apa ca mediu de dispersie poate contribui la descompunerea substanelor medicamentoase fiind astfel compromis stabilitatea produsului farmaceutic. Atenie! Cnd ntr-o reet magistral sau n farmacopee este menionat apa ca solvent se va folosi ntotdeauna apa distilat. ALCOOLUL ETILIC este un solvent frecvent utilizat n farmacie, n diluii variate, dependent de solubilitatea substanelor medicamentoase. CH3 CH2 OH Se prezint ca un lichid limpede, incolor, cu gust arztor, miscibil n orice proporie cu apa. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n form concentrat 95c Alcoholum i diluat n concentraie de 70c Alcoholum dilutum. Are o deosebit capacitate de dizolvare a substanelor organice: acid salicilic, camfor, colorani, polisorbai, etc.; minerale, iod, uleiuri, .a.m.d. Unele substane, cum sunt rezinele, camforul, mentolul sunt solubile n alcool concentrat dar diluat progresiv cu apa vor precipita. Atenie! Cnd ntr-o prescripie medical nu se precizeaz concentraia alcoolului atunci se va folosi alcoolul concentrat. GLICERINA se prezint sub forma unui lichid limpede, incolor, fr miros, cu gust dulce, fr miros, higroscopic, de consisten siropoas. Este miscibil n orice proporie cu apa sau cu alcoolul. Soluia apoasa are caracter neutru. Este insolubil n uleiuri grase. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n monografia Glycerolum. CH2 CH2 CH2 OH OH OH Datorit structurii sale chimice, prezena celor trei grupri hidroxil n molecul, are capacitatea de a dizolva alcooli superiori, zaharuri, diverse substane organice. Puterea sa de dizolvare crete prin ridicarea temperaturii amestecului de dizolvare. Se folosete ca i vehicul pentru preparate de uz extern ce conin iod, fenol, mentol, anestezin cu aplicare pe piele sau diverse mucoase, ca de exemplu
43
mucoasa cavitii bucale, auricular. Nu este miscibil cu bazele grase: lanolina, vaselina. Avnd n vedere vscozitatea sa prezint capacitatea de aderare pe mucoase i tegumente, iar datorit higroscopicitii menine starea de hidratare la nivelul locului de aplicare. Glicerina nu este o substan lipsit de activitate terapeutic, astfel administrat extern: - este un bun protector cutanat, folosit n preparate farmaceutice de tip loiuni, unguente, paste; administrat intern: - are proprieti laxative, fiind component ntr-o formul de supozitoare cu acest efect; Aplicat timp ndelungat determin iritaii locale. POLIETILENGLICOLII (PEG) sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, avnd greutate molecular variabil, de ordinul sutelor pn la ordinul miilor. Ca solvent este folosit polietilenglicolul 400, care la temperatura camerei(20oC) se prezint n stare de agregare lichid. PEG 400 este un lichid limpede, vscos, incolor, uor higroscopic. Este miscibil cu apa, alcoolul etilic, glicerina, cloroformul, acetona, glicerina dar insolubil n eter, uleiuri vegetale, parafin lichid. Densitatea este cuprins ntre 1,11 - 1,13 mai mare dect a apei. Se amestec n orice proporie cu apa formndu-se puni de hidrogen, astfel ca n amestec cu apa 1:1 favorizeaz dizolvarea unor substane medicamentoase cum este etilsuccinatul de eritromicin. n amestec cu apa n concentraie de 30% se poate folosi ca i solvent pentru fenobarbital i amital. Prezint o capacitate de dizolvare mai mare dect apa i alcoolul fiind utilizat pentru aducerea n soluie a unor substane medicamentoase cum sunt: sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon, nitrofurantoina, unele antibiotice: cloramfenicol, tetracicline, neomicina. Datorit vscozitii sale crescute se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern, favoriznd prezena mai mult timp la locul de aplicare a substanei medicamentoase. PROPILENGLICOLUL (PG) este un lichid limpede, incolor, vscos, higroscopic, fr miros, cu gust dulceag, asemntor glicerinei. CH3 CH2 CH2 OH OH
44
PG este miscibil n orice proporie cu apa, acetona, cloroformul dar nu este miscibil cu uleiurile fixe. Menionm c soluia apoas 2% este izoosmotic cu serul sanguin. Se poate supune operaiei de sterilizare prin cldur. Are o capacitate de dizolvare inferioar glicerolului, dar se pot dizolva n propopilenglicol alcaloizii, sulfamidele, anestezina, codeina, cloramfenicolul, ciclobarbitalul, efedrina, fenobarbitalul, mentolul, timolul, vitaminele din grupele A,B,D, steroizi, colorani, iodul i altele. Se poate folosi pentru aducerea n soluie a unor substane medicamentoase ce nu se dizolv n ap sau nlocuiete apa pentru a evita riscul de a se instala hidroliza. Poate fi folosit n concentraie de 10% n preparate de uz intern avnd toxicitate redus. Metabolizat n organism se formeaz acidul lactic i acidul piruvic, netoxici, spre deosebire de etilenglicol care n organism se metabolizeaz n acid oxalic, substan toxic pentru organism. PG are un gust neplcut care se poate corecta prin amestec cu ulei volatil de anason, ment sau portocale. Cu ajutorul amestecurilor de apa:propilenglicol: alcool asigurm solubilitate maxim pentru unele substane: digoxina, deslanozida, etc. Poate inactiva activitatea unor antibiotice: bacitracina, penicilinele. ALCOOL IZOPROPILIC este un solvent nscris n Farmacopeea Romn ediia X a doar ca i reactiv. Este miscibil cu apa, eterul i cloroformul. Se folosete mai rar n tehnica farmaceutic fiind folosit mai mult ca i dezinfectant al pielii sau ustensilelor. Intr n compoziia unor preparate dermato-cosmetice pentru ntreinerea pielii capului, prului, loiuni pentru curarea feei. ETERUL este nscris n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Aether. Este un produs de sintez i este un reprezentant al grupului solvenilor nepolari. Este miscibil cu apa n proporie de 10%. Eterul este un solvent inflamabil, prezint miros caracteristic fiind bun solvent pentru grsimi i uleiuri volatile. Poate fi folosit pentru extracia unor principii active din plante. ACETONA nu este nscris n Farmacopeea Romn ediia X a. Este un lichid transparent, inflamabil, foarte volatil, cu miros caracteristic. Este miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul. Se folosete ca i solvent pentru extracia rezinelor din produsele vegetale i ca stabilizator pentru unele preparate farmaceutice: - n aerosoli avnd capacitatea de a stabiliza mrimea particulelor; - fiind tolerat de piele i chiar mucoasa conjunctival poate fi folosit pentru aducerea n soluie a cloramfenicolului. Este incompatibil cu permanganatul de potasiu, hipoclorii, acidul picric.
45
ULEIURI FIXE (grase) sunt reprezentate de uleiurile de origine vegetal, fiind amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai(palmitic, lauric, miristic, stearic etc.) i nesaturai(acid linoleic, linolic, oleic). Mai conin de asemenea acizi grai liberi, fosfolipide, substane nesaponificabile (pigmeni, steroli, vitamine etc.). Uleiurile folosite n tehnica farmaceutic trebuie s fie bine tolerate, s fie neutre, s nu rncezeasc, s se resoarb repede, s nu duc la apariia nodulilor dup administrarea parenteral a preparatului. Uleiurile sunt folosite pentru obinerea unor soluii medicamentoase cu aplicare extern (Olea medicata), injectabil, colire, precum i emulsii i unguente. Dintre uleiurile vegetale se folosesc: Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei fiind nscris n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Helianthi Oleum neutralizatum. Se obine prin presare la rece din seminele de Helianthus anuus i conine trigliceride ale acizilor grai nesaturai i saturai, respectiv acid oleic i linoic, vitamina D, acizi grai liberi, etc. Uleiul de floarea soarelui oficinal trebuie s aib un coninut n acid oleic liber care s nu depeasc o limit exprimat n indice de aciditate, respectiv Farmacopeea Romn ediia a X-a menioneaz c indicele de aciditate trebuie s fie cel mult 0,2. Uleiul de ricin este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X-a (Ricini oleum) i se obine din seminele de ricin (Ricinus communis) avnd un coninut n trigliceride ale acidului ricinoleic i este singurul ulei vegetal miscibil cu alcoolul. Ca vehicul se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern, avnd capacitatea de a incorpora i substane cu caracter hidrofil. Se poate folosi intern pentru c administrat ca atare are aciune laxativ-purgativ. Se pot folosi i alte uleiuri vegetale dar nu sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a, de exemplu: Uleiul de arahide este un ulei cu un coninut bogat n trigliceride ale acizilor arahidic, behenic, linocoric fiind un ulei care se conserv mai bine fiind rezistent la temperaturi nalte. Poate fi folosit pentru obinerea soluiilor injectabile. Uleiul de soia este obinut prin presarea seminelor de Soja hispida i are un coninut bogat n trigliceride, lecitin, vitamine, steroli, etc. Uleiul de germeni de porumb obinut prin presarea embrionilor de porumb avnd proprieti asemntoare uleiului de floarea soarelui. Uleiul de msline se obine din pericarpul fructelor de mslin. Este un lichid galben-verzui, prezentnd tendin crescut de rncezire avnd un coninut bogat n trigliceride ale acidului oleic, ceea ce l face iritant pentru tegumente. Uleiul de migdale obinut din smburii de migdale dulci avnd i ei un coninut mare de gliceride ale acidului oleic i n proporie mic glieceride ale acidului linolic, palmitic, miristic. Are un indice de aciditate mic i punct de solidificare sczut fiind folosit pentru obinerea preparatelor dermato-cosmetice (lapte demachiant, crme).
46
Uleiul de n este obinut din seminele de in. n proporie mare conine gliceride ale acizilor oleic i linoleic. Prezint miros caracteristic, are o culoare galben-brun, cu proprieti sicative. Se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extrenliniment oleo-calcar utilizat n arsuri avnd rol cicatrizant. Se pot folosi i alte uleiuri vegetale: uleiul de sesam, uleiul de avocado etc. Uleiul de parafina este un ulei mineral, nscris n Farmacopeea Romn ediia X a. Este un amestec de hidrocarburi nesaturate obinut ca o fraciune n distilarea petrolului i are caracter neutru, oleofil. Poate dizolva att substane nepolare dar i polare. Administrat intern are aciune laxativ. Se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern cu aplicare topic dar este contraindicat pentru obinerea picturilor cu aplicare la nivelul mucoasei conjunctivale, nazale deoarece determin formarea parafinoamelor dnd o form de pneumonie lipoidal datorit inhalrii picturilor de parafin lichid n plmn. 8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare) Sunt acele substane ce se folosesc cu scopul de a pstra caracteristicile i condiiile de calitate pe care trebuie s le ndeplineasc un preparat farmaceutic. n aceast categorie sunt cuprinse: I. Substanele tampon Sunt substane folosite pentru realizarea unui pH de maxim solubilitate i stabilitate pentru substana medicamentoas adus ntr-un anumit solvent. De obicei soluiile acestor substane se folosesc n concentraii de 0,1M. Sistemul tampon ales trebuie s posede capacitatea de tamponare, s fie netoxic, s nu influeneze n alt mod stabilitatea substanei medicamentoase i s prezinte caracteristici organoleptice corespunztoare. Se folosesc ca i sisteme tampon: fosfai, citrai, carbonai, lactai, gluconai, acetai. II. Antioxidanii Sunt acele substane ce au rolul de a ntrzia sau chiar mpiedica procesul de oxidare al unor substane medicamentoase. Se asociaz uneori acestor substane agenii chelatani cu rolul de a fixa urmele de metale grele care ar putea cataliza oxidarea substanelor(exemplu: sarea de sodiu a acidului dietilen tetraaminocetic EDTA-Na) . Ca antioxidani se folosesc: metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, tocoferoli n concentraie de 0,05 0,5g%.
47
Tabel nr.4. Antooxidani folosii n mod obinuit n medii apoase n medii uleioase Sulfit de sodiu Palnitat de ascorbil Metabisulfit de sodiu Hidrochinona Bisulfit de sodiu Galat de propil Tiosulfat de sodiu Acid nordihidroguaiaretic Formaldehid sulfoxilat de sodiu Butilhidroxitoluen Aceton metabisulfit de sodiu Butilhidroxianisol Acid ascorbic -tocoferol Tioglicerol Fenil--naftilamina Tiosorbitol Lecitina Tiouree Acid tioglicolic Clorhidrat de costein
III. Edulcoranii Ca substane auxiliare intr n grupul corectorilor de gust a preparatelor farmaceutice. Concentraia n care se folosesc depinde de capacitatea edulcorant a zahrului luat ca i etalon la care se raporteaz (tabel nr.5). Tabel nr.5. Echivalena n zahr a edulcoranilor Edulcorant Echivalentul n zahr Sorbitol 0,5 Soluie de sorbitol 70% 0,5 Sirop simplu 0,9 Zahr 1,00 Ciclamat de sodiu 0,3 Acid ciclamic 0,3 Zaharina sodic 0,3 Amestec de ciclamat de sodiu: 0,6 zaharin sodic (10:1) IV. Aromatizanii Reprezint acel grup din categoria substanelor auxiliare care se folosesc ca i corectori de miros i gust pentru preparatele farmaceutice. Pentru mascarea gustului se folosesc corectori inndu-se cont de faptul c exist patru categorii de gust crora le pot fi atribuite anumite arome: Gustul srat se mascheaz cu arome de: arar, ment, vanilie, caise, pere; Gustul amar se mascheaz cu arome de ciree, ciocolat, ment, anason; Gustul dulce se mascheaz cu arome de fructe, vanilie, lemn dulce. Gustul acru se asociaz cu arome de citrice, zmeur. 48
Tabel nr.6. Alegerea aromatizanilor Senzaia de gust Aromatizant recomandat Srat Caise, pere, arar, vanilie, ment Amar Ciree, ocolat, ment, anason Dulce Fructe, vanilie Acru Citrice, zmeur, lemn dulce V. Coloranii Au rolul de identificare a preparatelor farmaceutice dar se folosesc i pentru a mbunti aspectul acestora. Culoarea trebuie s fie complementar cu aromatizantul ales. n industria farmaceutic sunt acceptai coloranii alimentari n concentraii de 0,001 0,01g%. Astfel, se folosesc: galben de tartazin, eritrozin, indigo-carmin, negru-briliant, galben-orange, etc. O condiie de calitate obligatorie pentru aceste substane este lipsa de toxicitate. La preparare trebuie avut n vedere faptul c este necesar s se asigure o dispersare uniform a colorantului n forma farmaceutic, iar aceeai nuan trebuie reprodus de la o arj la alta. VI. Agenii de cretere a vscozitii Vscozitatea unei soluii medicamentoase trebuie astfel realizat nct s nu duc la modificarea curgerii lichidului i s asigure prelevarea cu uurin a dozelor de ctre bolnav. Ca i ageni de cretere a vscozitii se pot folosi compuii macro-moleculari: metilceluloza, carboximetilceluloza, polivinilpirolidona, alcool polivinilic, etc. VII. Agenii tensioactivi Sunt folosii pentru a uura dizolvarea unor substane medicamentoase greu solubile determinnd umectarea particulelor sau n cazul unor dispersii macromoleculare ajut la dispersarea moleculelor substanei active n masa solventului. Tabel 7. Ageni solubilizani folosii pentru substane medicamentoase Agent solubilizant Substane medicamentoase solubilizate micelar Polisorbai (Teweenuri) Barbital, cafein, bezocain, cloramfenicol, cloroform, acetat de cortizon, dietilstilbestrol, digoxin, digitoxin, mentol, metilestosteron, fenobarbital, progesteron, uleiuri volatile, vit.A, D, E, K Polieoxietileu monoalchil eteri Uleiuri volatile, anestezin, iod, uleiuri eseniale (Brij, Mirj) Monoesteri de glucoz Vit. A, D, E Esteri i eteri de lanolin Uleiuri eseniale, hexaclorofen, palmitat de vit.A
49
VIII. Conservanii O substan ca s ndeplineasc rol de conservant trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: S mpiedice dezvoltarea microorganismelor prin aciune bactericidbacteriostatic i fungicid-fungistatic; S fie solubili n mediul de dispersie al preparatului farmaceutic; S fie stabili; S nu fie iritani pentru organism; S prezinte caracteristici organoleptice care s nu modifice caracteristicile preparatului farmaceutic. Din punct de vedere chimic conservanii folosii la realizarea preparatelor farmaceutice sunt: a) acizi: clorcrezol, fenol, acidul benzoic i srurile folosii n concentraie de 0,1 0,3%; esteri ai acidului para hidroxibenzoic- metil para hidroxibenzoic i propilparahidroxibenzoic n raport de 3:1 sau n concentraii de 0,1 0,2%. b) neutri: clorbutanol 0,5%; alcool benzilic 1%; alcool fenil-etilic 1%. c) derivai organo-mercurici: tiomersal 0,001 0,1%; borat , acetat, nitrat fenilmercuric 0,002 0,005%. d) derivai cuaternari de amoniu: clorura de benzalconiu; clorura de cetilpiridiniu.
Procentual n uniti de mas(g/g sau g/volum) sau uniti de volum(volum/volum). Farmacopeea Romn ediia a X a nscrie urmtorii termeni aproximativi pentru exprimarea solubilitii substanelor medicamentoase: Expresii folosite Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil Solubilitate cel mult 1 ml de la 1 ml 10 ml de la 10 ml 30 ml de la 30 ml 100 ml de la 100 ml 500 ml de la 500 ml 1000 ml de la 1000 ml 10.000 ml mai mult de 10.000 ml
Termodinamica solubilitii. Solubilizarea unei substane implic desfacerea legturilor dintre moleculele sau ionii solutului cu apariia cldurii de dizolvare H, deci procesul de distrugere a legturilor din structura solutului este un proces ce are loc cu eliberare sau consum de cldur. Solubilizarea poate fi un proces endoterm sau exoterm. Cldura sub care are loc procesul de solubilizare influeneaz entalpia liber (G) a procesului care este determinat de entropia(S) a acestui proces care are loc la temperatura T, conform formulei: G = H - TS Astfel, cnd H = 0 procesul de dizolvare nu este influenat de temperatur i se obine o soluie ideal; H > 0 procesul de dizolvare este influenat de variaii ale temperaturii i n aceste condiii se obin H < 0 soluiile reale Procesul de dizolvare are loc prin interaciuni de tipul: Solut solut de tipul ion ion, dipol-dipol, dipol indus- dipol indus; Solut solvent cnd se formeaz legturi de tipul ion dipol, dipol dipol, dipol dipol indus, dipol indus dipol; Solvent solvent de tipul dipol dipol, legturi de hidrogen, dipol indus dipol indus. Factorii care influeneaz dizolvarea Viteza cu care are loc dizolvarea poate fi definit prin ecuaia: dc/dt = k S ( cs ct ) 51
unde: dc/dt reprezint viteza de dizolvare; S = suprafaa total a solidului nedizolvat; cs = concentraia soluiei la saturaie(solubilitatea) la o temperatur dat; ct = concentraia soluiei la timpul t ; k = constanta vitezei de dizolvare a crei valoare depinde de o serie de factori: I. Mrimea suprafeei de contact solut solvent care se poate realiza prin aducerea solidului n stare de pulbere foarte fin; II. Mrirea difuziunii particulelor fie prin agitarea amestecului solut solvent, fie prin micorarea vscozitii mediului de dizolvare n cazul cnd solventul are o densitate crescut. III. Temperatura prin creterea valorilor acesteia. Pentru majoritatea substanelor farmaceutice dizolvarea este un proces endoterm ca urmare creterea temperaturii va favoriza dizolvarea, crescnd viteza procesului. Excepie fac substanele gazoase i unele substane solide cum sunt: hidroxidul de sodiu, citratul de sodiu, glicerofosfatul de calciu, metilceluloza, carboximetilceluloza. IV. Asocierea cu alte substane poate mri sau micora viteza de dizolvare a unei substane. n general se folosesc doar substanele care pot accelera viteza de dizolvare n cazul unor substane medicamentoase insolubile. V. Prezena electroliilor este un alt factor care poate influena dizolvarea substanelor farmaceutice. n general, adugarea unei sri ce are ion comun cu substana greu solubil va determina reducerea solubilitii acestuia(efectul ionului comun), excepie este situaia n care ionul comun determin formarea unui complex cu substana. De asemenea, prezena electroliilor foarte solubili, cu ioni ce au afinitate fa de ap determin micorarea solubilitii substanelor prin competiie pentru moleculele de solvent i ruperea legturilor intermoleculare dintre substana de dizolvat i ap. VI. VII. Cosolvenii, substanele hidrotrope, substanele tensioactive pot favoriza procesul de dizolvare n cazul unor substane cu solubilitate sczut. pH-ul se poate modifica prin adaus de acizi sau baze n soluii ceea ce va determina modificarea coeficientului de solubilitate al substanelor cu solubilitate redus n solventul respectiv.
52
Formarea de sruri solubile n ap Este o metod care se aplic n cazul substanelor medicamentoase cu caracter acid (acidul acetilsalicilic, acizii barbiturici etc.) sau alcalin (alcaloizii) care se pot transforma n sruri ce formeaz soluii moleculare n ap. Aceast metod este aplicat n farmacie ori de cte ori este posibil nlocuirea substanei cu derivatul su solubil iar efectul terapeutic nu este modificat. Introducerea de grupri hidrofile n molecule prin carboxilare, aminare, sulfonare etc., folosind astfel o metod chimic pentru mrirea solubilitii dar care are o aplicabilitate redus dovedindu-se c introducerea unor grupri funcionale ntro molecul poate modifica efectul terapeutic. Formarea de compleci este o metod care are la baz formarea de legturi de hidrogen sau fore dipol-dipol la asocierea a dou substane astfel se realizeaz compleci moleculari numii i compleci de adiie, ei avnd posibilitatea de a facilita prepararea unor soluii suficient de concentrate ale unor substane medicamentoase greu solubile. Un exemplu, l constituie solubilizarea unor substane organice prin formarea de compleci - de exemplu, asocierea cofeinei cu benzoat de sodiu, a teofilinei cu etilendiamin, teobromina cu salicilat de sodiu. Astfel substanele cu care sunt asociate substanele active insolubile, vor facilita solubilizarea celor din urm. n cazul acestor asocieri se va avea n vedere unele aspecte legate de absorbia, distribuia i eliminarea substanelor care sunt influenate de formarea complecilor. La ora actual n tehnologia farmaceutic industrial se utilizeaz nite oligozaharide ciclice, numite ciclodextrine, alctuite din 7-8 uniti de glucoz, care n funcie de structura lor inelar sunt numite ,, - ciclodextrine i care n golul inelului pot include molecule de substane medicamentoase insolubile formnd compleci de incluziune cu afinitate mare fa de ap. Astfel sunt solubilizate unele glicozide cardiotonice, vitamine liposolubile, hormoni, etc. Un alt exemplu de solubilizare cu formare de compleci este solubilizarea iodului n ap sau alcool cu ajutorul iodurii de potasiu cnd se formeaz complexul iod-iodurat, sau cu ajutorul polivinilpirolidonei n soluie de concentraie 10 15%. Hidrotropia. O serie de substane cu grupri polare n structur pot mri solubilitatea n ap a unor substane medicamentoase proces numit hidrotropie. Procesul se bazeaz pe activarea punilor de hidrogen, formarea de compleci sau scderea tensiunii interfaciale i astfel este crescut solubilizarea unor substane active terapeutic. Ca substane hidrotrope se folosesc alcoolii: etanol, glicerin, propilenglicol; esterii: mono i diacetatul de glicol; eterii: dietilenglicol; srurile acizilor organici: benzoat de sodiu, acetat de sodiu, salicilat de sodiu; acizii hidroxi-alifatici: acidul citric, acidul tartric; acizii aromatici: acidul paraaminobenzoic. Solubilizarea micelar. Mc Bain i Hutchinson au utilizat termenul de solubilizare micelar n cazul aducerii n soluie a unor substane medicamentoase greu solubile cu ajutorul substanelor tensioactive.
53
Solubilizarea micelar se bazeaz pe fenomene de suprafa, respectiv formarea de legturi care s determine transferarea capacitii de solubilizare a unei substane greu solubile sau insolubile. Soluiile obinute trebuie s fie clare sau slab opalescente fr s se modifice structura chimic a substanei medicamentoase. Tensidele din punct de vedere chimic sunt substane amfifile, avnd n structura lor o parte polar i una nepolar ceea ce va determina balana HLB(hidrofil-lipofila) a moleculei. Punctul de echilibru al balanei HLB este stabilit la valoarea 10. Pe msur ce valoarea HLB crete se mrete i hidrofilia unei molecule bipolare. Pentru c substanele tensioactive s poat avea efect solubilizant trebuie ca valoarea HLB s fie cuprins ntre 15 18. Chimic, tensidele pot fi clasificate n trei categorii: - tensioactivi anionici(spunuri sau amfotere) laurilsulfat de sodiu, dodecilsulfat de sodiu, dioctilsulfosuccinat de sodiu; - tensioactivi cationici- srurile cuaternare de amoniu mai puin folosite; - tensioactivii neionici de tipul polisorbailor - eteri polioxietilenici ai esterilor anhidridei sorbitanului cu acizi grai superiori. Farmacopeea Romn ediia X a nscrie un tensid, respectiv Polisorbatum 80 (tween 80). Au capacitatea de a forma agregate moleculare numite micele. Concentraia de tensioactiv la care se realizeaz solubilizarea nu poate fi stabilit prin calcul, aceasta variind ntre 0,2 10%. Se recomand utilizarea lor n concentraii ct mai reduse, apropiate de valoarea concentraia micelar critic avnd n vedere c pot irita tegumentele i mucoasele cu care vin n contact. Nu pot fi folosii n concentraii mari n soluii de uz intern deoarece au un gust neplcut. Micelele se formeaz n soluie peste o anumit concentraie i aceasta se numete concentraie micelar critic (c.m.c.) care este diferit la fiecare tensid n parte. De la aceast concentraie se modific toate proprietile soluiei, respectiv conductibilitatea, presiunea osmotic, indicele de refracie, scade punctul de congelare, tensiunea superficial, crete vscozitatea. Aceste micele au forme diferite laminare sau cilindrice.
Capacitatea solubilizant a tensidelor difer i este influenat de structura acestora, de natura solubilizantului(structur, polaritate), temperatur precum i prezena electroliilor i neelectroliilor. Pentru a mbunti capacitatea solubilizant a tensidelor se pot folosi cosolubilizanii cum sunt alcoolii- glicerol, sorbitol, alte zaharuri.Efectul crete odat cu creterea numrului gruprilor hidroxil din molecul, alcoolii incorporndu-se n stratul palisadic al micelei i astfel le poteneaz activitatea. Cu ajutorul tensidelor se reuete ncorporarea n ap a unor uleiuri volatile, antiseptice: mentol, camfor, terpinhidrat. Asociate cu anestezice i antibiotice pot diminua aciunea lor terapeutic.
55
Fig.nr.6. Sisteme de agitare Un alt factor care poate grbi aducerea unor substane n soluie, este temperatura. n farmacie vasele n care se realizeaz dizolvarea se nclzesc la flacr, pe o sit de azbest sau pe baie de ap, n funcie de sensibilitatea substanelor medicamentoase la creterea temperaturii. n industrie se folosesc pentru nclzire vase de capacitate mare, prevzute cu manta de nclzire cu vapori de ap sub presiune. Vaporii de ap pot circula prin pereii dubli ai vasului sau printr-un sistem de tuburi introduse n vasul de amestecare. n cazul n care dizolvarea substanei se face cu eliberare de cldur se folosesc instalaii frigorifice pentru a rci amestecul. Pentru substanele uor oxidabile se recomand barbotarea unui gaz inert n soluie (azot, dioxid de carbon). Soluiile cu densitate mai mare se aduc peste soluiile cu densitate mai mic. Soluiile de substane colorate i substanele volatile se aduc la sfrit n soluie, pentru a evita pierderile.
56
Conform Farmacopeei Romne ediia X a filtrarea este o operaie recomandat astfel nct soluiile s rmn limpezi. Reinerea particulelor solide se realizeaz prin dou mecanisme: Adsorbie, ce este un proces fizic care const n reinerea particulelor dintr o soluie mai mici dect diametrul porilor materialului filtrant prin stabilirea unor fore electrostatice; Cernere, proces mecanic de reinere a unor particule mai mari dect porii materialului filtrant. Filtrarea este eficace dac sunt reinute toate particulele n suspensie, dar moleculele substanei solubile trec cantitativ n soluia filtrat, ce vor fi adsorbite pe suprafaa filtrului. Debitul cu care are loc filtrarea unei soluii este stabilit cu ajutorul formulei lui Poisseuille: dP r4 V= N 8 L unde V = debitul(ml/min); N = numrul de pori pe suprafaa filtrant; dP = diferena dintre presiunea dintre cele dou pri ale filtrului; r = raza medie a porilor; = vscozitatea lichidului; L = grosimea filtrului. Se observ c debitul filtrrii crete cu diametrul, cu numrul porilor i suprafaa filtrului precum i cu diferena de presiune dintre cele dou fee ale filtrului i scade cu creterea grosimii filtrului i cu mrirea vscozitii lichidului. Materialele din care se obin filtrele sunt: Celuloza; Material plastic- poliamide, poliesteri poliuretani; Organice - esteri de celuloz cu pori foarte fini, fragile, necesit un suport rigid i sunt folosite n special pentru filtrarea soluiilor sterile i respectiv realizarea filtrrii sterilizante; Sticla filtrant prezint o reea poroas, rigid; Materiale adsorbante aglomerate folosite n asocierea cu fibrele de celuloz. Pudre filtrante care nlocuiesc filtrele flexibile sau rigide, ele reinnd impuritile prin adsorbie. Se folosesc caolinul, crbunele, pulpa de hrtie, pmnt de infuzori. La filtrele din diferite materiale poate avea loc colmatarea, adic depunerea particulelor insolubile n porii filtrului cnd debitul filtrrii este mult redus. 57
Sistemele filtrante pot avea forme diferite: membrane, foi netede sau plisate, plci, cartue, bujiuri, manete. Filtrarea se poate realiza prin mai multe metode, respectiv: Filtrare hidrostatic ce are loc la presiune normal, reprezentnd filtrarea obinuit. Se folosesc plnii conice pe care se aeaz materialul filtrant. Filtrarea sub presiune(la suprapresiune) cnd viteza de filtrare este acceleratp prin aducerea soluiei de filtrat sub presiune cu ajutorul aerului sau a unui gaz inert comprimat. Se folosesc filtrele alctuite din dou plci suprapuse care reprezint suportul pentru materialul filtrant. Filtrarea la presiune redus se realizeaz prin aspirarea soluiei sau la vid. Se folosesc plnii de porelan plate pe care se fixeaz materialul filtrant, plniile Buchner, filtre Seitz.
Fig.nr.8. Modele pentru ambalaje n industrie flacoanele sunt ambalate grupate cte 20 50 buci, ambalajul fiind de carton i etichetat corespunztor cu preparatul farmaceutic condiionat n flacoanele existente. Conform Farmacopeiei Romne ediia X a soluiile medicamentoase se pstreaz n flacoane bine nchise. n timpul conservrii soluiile trebuie s-i pstreze caractersiticle organoleptice, pH-ul, s fie ferite de aciunea factorilor exteriori (lumin, aer, cldur).
58
9.1. Siropurile
Sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Sirupi fiind definite ca preparate farmaceutice lichide cu un coninut ridicat n zahr, de consisten vscoas, destinate a fi administrate intern. 9.1.1.Generaliti Farmacopeea Romn ediia X a nscrie pe lng monografia de generaliti a siropurilor nc 4 monografii pentru siropuri: Sirupus simplex (conine 64% zahr), Sirupi Balsami Tolutani(4,5% balsam de Tolu), Sirupus Belladonnae (5% tinctur de mtrgun), Sirupus codeini (0,2% codein). Siropurile au ca i solvent apa sau soluii medicamentoase cu o concentraie n zahr care reprezint cca 2/3 din greutatea total a soluiei. Concentraia mare de zahr are drept scop mascarea gustului dezagreabil al unor substane active, pentru creterea vscozitii mediului de dispersie sau cu scopul de a asigura conservarea preparatelor farmaceutice, tiut fiind c o concentraie mare de zahr nu va permite dezvoltarea microorganismelor. Industrial sunt considerate siropuri preparatele care au cel puin 40%(g/g) coninut n zahr. Siropurile nscrise n Farmacopeea Romna ediia X a nu se elibereaz n farmacie ca atare ci se folosesc la obinerea unor soluii de uz intern pe baza reetelor magistrale. n grupul siropurilor medicamentoase intr conform definiiei acele preparate care conin zahr, dar noiunea s-a extins i n cazul soluiilor pentru bolnavii de diabet la care zahrul se nlocuiete cu edulcorani de sintez: zaharin sodic, ciclamat sodic i aspartam sodic. n industria farmaceutic se condiioneaz sub form de granule, pulberi sau concentrate, preparate care servesc pentru obinerea siropurilor extempore. Sunt 59
de fapt preparate care se dizolv sau se dilueaz cu ap distilat sau soluii extractive obinndu se astfel preparatul ce urmeaz a fi administrat. Astfel, se condiioneaz antibioticele de uz pediatric, tiind c sunt substane cu o labilitate chimic a moleculei. Aceste formulri au fost introduse n terapie datorit avantajelor pe care le prezint: - au gust dulce, aromat, miros plcut caliti care le fac s fie uor acceptate de ctre copii; - posibilitatea asocierii multor substane medicamentoase; - conservarea este asigurat prin coninutul mare n zahr; - prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide; - au valoare nutritiv crescut. Dintre dezavantaje menionm c acestea sunt date de grupul din care fac parte, respectiv soluii deci prezint o stabilitate redus pentru unele substane medicamentoase avnd n vedere c sunt medii apoase, iar volumul i greutatea mare le fac greu de manipulat i depozitat. 9.1.2. Clasificarea siropurilor O clasificare a siropurilor se realizeaz dup mai multe criterii: a). dup coninutul lor: - care nu conin substane medicamentoase - siropul simplu; - care conin o singur substan medicamentoas - care conin dou sau mai multe substane active; b). dup modul de preparare - siropuri obinute prin dizolvarea zahrului la cald sau la rece n ap sau soluii extractive; - siropuri obinute prin amestecarea siropului simplu cu diverse soluii medicamentoase; c). dup rolul lor n formularea preparatului farmaceutic: - siropuri medicamentoase; - siropuri aromatizante, folosite ca i corectori de gust i miros; d). dup modul de formulare: - oficinale care sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia a X a; - industriale. e). dup aciunea terapeutic: - expectorante; - sedative; - purgative; - tonice vitaminizante; - antiparazitare etc.
60
9.1.3. Prepararea siropurilor n vederea preparrii siropurilor farmaceutice se folosete zahr care trebuie s prezinte caracteristicile prevzute n monografia Saccharum din Farmacopeea Romn ediia X a. Se va folosi ntotdeauna zahrul alb, sub form de cristale incolore sau pulbere cristalin alb. n Farmacopeea Romn ediia X a se prevede c prepararea siropurilor se va face prin dizolvarea zahrului n ap, soluii medicamentoase sau soluii extractive. Se pot aduga substane auxiliare ageni de cretere a vscozitii, corectori de miros, colorani, conservani. n farmacopee prepararea este exemplificat pentru siropul simplu i se realizeaz n mai multe etape: - dizolvarea zahrului n ap; - completarea cu ap pentru a realiza concentraia n zahr menionat; - clarificarea; - filtrarea; - condiionare. a) Dizolvarea zahrului n ap se poate face la rece sau la cald, alegerea efectundu-se n funcie de labilitatea chimic a substanelor medicamentoase care sunt dizolvate n soluie. Dizolvarea la rece se aplic n cazul n care soluia pentru obinerea siropului conine substane instabile termic. Concret, prepararea la rece se face prin dizolvarea per descensum, prin percolare sau prin simpla dizolvare a zahrului prin agitare. Metoda prezint dezavantajul c are loc cu vitez redus, siropul se filtreaz greu, siropul este un mediu favorabil pentru dezvoltarea microorganismelor i preparatul obinut nu este ntotdeauna limpede. Dizolvarea zahrului la cald este cea mai folosit metod pentru obinerea siropurilor farmaceutice. Prezint cteva avantaje: soluia la cald se sterilizeaz deci nu va mai fi un mediu bun pentru dezvoltarea microorganismelor, se obin soluii clare, limpezi, deoarece eventualele substane albuminoidice existente n zahr sunt ndeprtate prin coagularea lor la cald. Temperatura de lucru este cuprins ntre 60100oC. b) Completarea cu ap la concentraia dorit se face nainte de filtrare i se realizeaz pentru a avea un sirop simplu cu un coninut n zahr de 64%(6266%), corespunztor la o densitate de 1,312 i indicele de refracie de 1,4464 1,4532 la temperatura camerei. Aceast operaie se poate realiza prin trei metode: cu ajutorul densimetrelor. Astfel, se determin densitatea siropului dup rcire cu ajutorul zaharometrelor, gradate astfel nct se poate afla direct concentraia n zahr i printr-un calcul se va stabili, ct ap se va aduga pentru a obine concentraia dorit pentru siropul preparat.
61
Cu ajutorul termometrelor. Se introduce un termometru n siropul fierbinte tiut fiind faptul c siropul simplu are temperatura de fierbere de 105oC. Dar metoda nu este foarte sigur. Aducerea la masa total prin cntrire. Astfel, dup preparare, filtrare, rcire vom raporta la tara vasului de preparare i vom completa cu ap pn la masa total de sirop care trebuie obinut n final. Este cea mai folosit metod n farmacie. c) Clarificarea siropului nu este obligatorie dar se va efectua ori de cte ori siropul obinut nu va avea calitile dorite. Sunt cazuri n care siropul trebuie i decolorat. Pentru clarificare i decolorare se pot folosi metode fizice i chimice. Nu ntotdeauna prin filtrare se reuete i clarificarea sau decolorarea siropului impuritile putnd trece prin porii filtrului. Ca materiale de clarificare prin metoda fizic se folosesc: hrtia de filtru sub form de past(1-5%o), crbunele activ( 2-5%o), caolinul, Kieselguhr, dioxidul de siliciu, talcul(2-10%), carbonatul sau oxidul de magneziu care ns pot imprima siropului pH- alcalin. Metoda chimic de clarificare const n ndeprtarea impuritilor albuminoidice prin procedee biochimice care se bazeaz pe reacii enzimatice, de precipitare a albuminelor, gumelor, pectinelor, proteinelor etc. Clarificarea siropului n timpul fierberii const n meninerea siropului la temperatura de fierbere pn la dispariia spumei pe care o formeaz impuritile albuminoidice, pectinele. Astfel, siropul devine clar i este obligatorie completarea cu ap la concentraia dorit. d) Filtrarea siropurilor este obligatorie cnd siropul este cald. n farmacie filtrarea se face prin materiale textile (bumbac - tifon, fibre sintetice, ln). e) Condiionarea siropurilor se face n flacoane de capacitate mic (100 200 ml), uscate, complet umplute i bine nchise. 9.1.4. Conservarea siropurilor Farmacopeea Romn ediia X recomand pentru conservare, pstrarea siropurilor n flacoane de cel mult 1000 ml, pline, bine nchise, la loc rcoros(8 15oC). La preparare se pot aduga conservani: benzoat de sodiu, acid acetilsalicilic, esteri ai acidului para hidroxibenzoic, alcool. Menionm c alcoolul nu se va folosi ca i conservant pentru siropurilor de uz pediatric. Respectnd condiiile de conservare vom putea obine siropuri limpezi sau slab opalescente, cu gust, miros, culoare caracteristice componentelor. Siropurile pot conine colorani n vederea identificrii preparatului respectiv. Alegerea culorii se va face n concordan cu aroma siropului respectiv. Pentru controlul calitii siropurilor se vor face determinri ale densitii, indicelui de refracie, pH-ului, coninutului n zahr i n principii active. 62
63
Poiunile sunt preparate farmaceutice ce conin edulcorani, una sau mai multe substane medicamentoase i se administreaz cu lingura sau linguria. Ele se prepar la nevoie dup reete prescrise de medic, avnd o conservabilitate sczut. Elixirele sunt soluii hidroalcoolice ce conin edulcorani, aromatizani, una sau mai multe substane active. Concentraia alcoolului variaz ntre 10 35%, suficient pentru a solubiliza unele substane greu solubile n ap. Au un coninut n zahr de aproximativ 20%. Conin ca substane active: fenobarbital, amobarbital, bromuri, fier, vitamine, etc. Se administreaz cu linguria sau n picturi. Soluiile i picturile buvabile sunt preparate farmaceutice destinate administrrii interne. Picturile buvabile sunt soluii alcoolice sau uleioase. Soluiile buvabile sunt preparate farmaceutice de uz intern, unidoz repartizate n fiole de material plastic sau de sticl nchise ermetic prin sudare. Ele sunt prevzute la ambele capete cu capilare nchise ermetic i pentru scoaterea soluiei din fiol se rup amndou capetele. Ele conin vitamine, minerale, oligoelemente. Se condiioneaz astfel soluiile care o valabilitate limitat. Coninutul din fiol se dilueaz nainte de utilizare.
64
n acest grup sunt cuprinse soluiile cu aciune local, care se aplic pe tegumente sau mucoase, sub form de picturi, tamponri, comprese, splturi cu scopul de a preveni, trata sau ameliora anumite maladii i pentru curarea i meninerea umiditii pielii. Pentru formularea soluiilor de uz extern se folosesc ca i solveni: apa, glicerina, alcoolul, amestecurile hidroalcoolice glicerinate, propilenglicol, uleiuri, .a.m.d.
Urechea intern cuprinde un labirint membranos, spaiu plin cu un lichid perilimfa, care l apar de influene externe, mecanice i termice. Afeciunile auriculare frecvente sunt otitele declanate de lipsa igienei auricular i nazal precum i de virulena mare a germenilor patogeni. Otitele sunt favorizate de boli infecto-contagioase acute i cronice, de slaba rezisten a organismului, de carene vitaminice i de condiii de mediu neprielnice. Tratamentul local se efectueaz cu scopul de a nltura supuraiile de la nivelul timpanului, de a provoca refacerea anatomic a esutului i de a elimina cauzele care ntrein supuraia. 10.1.2. Obinerea preparatelor auriculare n Farmacopeea Romn ediia X a preparatele auriculare sunt nscrise n monografia Otoguttae i definite ca fiind preparate farmaceutice lichide sub form de soluii, emulsii, suspensii destinate a fi administrate n conductul auditiv. Bile auriculare sunt soluii apoase aplicate pentru curarea conductului auditiv. Operaia este efectuat doar de personalul medical. Se aplic n scopul nmuierii i ndeprtrii dopului de cerumen (format din secreii glandulare, sebuum, epiteliu descuamat, impuriti) sau pot servi la combaterea unor infecii. Administrate la nivelul urechii se face numai la nivelul conductului auditiv extern sau n urechea nelezat. Pentru obinerea preparatelor auriculare se folosesc ca i solveni: apa, glicerina, alcool diluat, propilenglicol, uleiuri vegetale. Este recomandat ca preparatul obinut s aib o bun aderen n conductul auditiv sau timpan, fiind preferai solvenii cu vscozitate crescut care vor asigura un contact mai lung cu mucoasa. Nu se admite folosirea uleiului de parafin. Administrarea instilaiilor se va face doar dup o prealabil nclzire a preparatului la temperatura corpului, pentru c altfel dau senzaii de vertij din cauza diferenei de temperatur. Bile auriculare se introduc prin umplerea conductului auditiv i meninerea timp de 510 minute, evacuarea se face prin nclinarea capului. Preparatele administrate n urechea lezat sau n intervenii chirurgicale trebuie s fie izotonice, sterile, fr adaus de conservani. pH-ul soluiilor aplicate la nivelul urechii va putea fi cuprins ntre 5 7,5. Picturile pentru ureche se vor condiiona n flacoane de 10 30 ml i prevzute cu dop picurtor. 10.1.3. Componentele preparatelor auriculare Medicamentele care se administreaz n ureche conin substane medicamentoase, solveni i substane auxiliare. Dintre substanele medicamentoase se administreaz cele cu aciune antiseptic, antimicotic, anestezic, antiinflamatoare, decongestiv, .a.
66
Alcoolul ca i solvent este bine tolerat de mucoasa auricular. Glicerolul face ca soluiile s capete o vscozitate crescut i s favorizeze aderarea mai bun a medicamentului de suprafaa intern a urechii. Amestecurile hidroalcoolice-glicerinate mresc puterea de dizolvare a substanelor medicamentoase i favorizeaz resorbia. Propilenglicolul, poiletileglicolii sunt solveni anhidri i posed capacitatea de a dizolva o serie de substane medicamentoase din grupul anestezicelor, analgezicelor, antibiotice, fenoli, terpene, .a. De asemenea, pot crete vscozitatea necesar ca preparatul s adere pe mucoas. Nu sunt iritani, toxici i se resorb. Se pot folosi ca solveni ca atare sau n amestec cu apa, glicerina i alcoolul. Uleiurile vegetale sunt bine tolerate de piele i de mucoasa urechii dar se resorb mai greu. Sunt folosite doar atunci cnd se urmrete aciunea de lung durat a preparatului medicamentos. Soluiile uleioase nu se recomand n cazul otitelor supurate deoarece uleiul mpiedic drenarea supuraiei. n timpul conservrii soluiilor uleioase poate exista posibilitatea ca uleiul s sufere un proces de oxidare. Medicamentele ce se ntrebuineaz n ureche trebuie s ndeplineasc o serie de condiii de calitate: S asigure un pH cuprins ntre 5,9 7,8. Cnd pH-ul se modific de la acid la alcalin, mediul devine prielnic dezvoltrii microorganismelor cci bacteriile i ciupercile cresc mult mai repede n mediu alcalin; S nu blocheze micarea cililor; S nu schimbe echilibrul ionic dintre potasiu i sodiu din lichidul urechii interne; S nu fie toxice; S nu fie caustice. Soluii cu substane antiseptice. Sunt folosite pentru splarea cavitii timpanului, ale urechii medii de secreii i cerumen. Ele se pot administra sub form de instilaii ca soluii de carbonat acid de sodiu 5g% n amestec de ap i glicerin, peroxid de hidrogen diluat, acid boric 3g% n amestec hidroalcoolic, rezorcina n soluie apoas 5%, .a. Se pot folosi i sruri cuaternare de amoniu. Soluii cu antibiotic.Antibioticele utilizate n tratamentul afeciunilor urechii sunt: penicilina 1.000.000UI%, streptomicina 0,5%, cloramfenicol 0,5%, clorhidrat de tertraciclin 0,5g%, sulfat de neomicin 0,35 0,5g%, polimixina B 100.000UI% , sulfat de kanamicina 1%, singure sau asociate ntre ele i uneori asocitae cu substane vasoconstrictoare clorhidrat de efedrin; anestezice anestezina, clorhidratul de procain, tetracaina, lidocaina i amilocaina; fenoli; analgezice; sulfamide i antiinflamatoare dexametazona, acetat de hidrocortizon. Ca solveni pentru preparatele cu antibiotice se pot folosi: apa, soluiile izotonice, soluiile tampon, glicoli i derivai, uleiuri.
67
medicamentelor la acest nivel va permite evitarea primului pasaj hepatic i inactivarea substanelor de ctre fluidele biologice. Absorbia medicamentelor cu aplicare endonazal este influenat de micarea cililor , temperatur, presiunea atmosferic, pH, starea inflamatorie a mucoasei nazale. Tratamentul la nivelul mucoasei nazale trebuie s in seama de influena componenilor preparatului farmaceutic asupra micrii ciliare astfel nct s nu modifice clearanceul nazal care poate fi perturbat de starea de boal a pacientului. 10.2.2. Prepararea Farmacopeea Romn ediia X a prevede la formularea preparatelor endonazale meninerea pH-ului ntre valori de 6 7,5. Dup unii autori valorile de pH pot fi cuprinse ntre 6,4 9. Pentru obinerea soluiilor cu aplicare endonazal se folosesc soluii izotonice (soluia de clorur de sodiu 0,9% ; soluia de glucoz 5%) sau ulei de floarea soarelui neutralizat. n prezent uleiurile nu se folosesc foarte mult deoarece nu sunt miscibile cu mucusul iar n prima faz de contact vor forma o emulsie U/A care va perturba fiziologia nazal. Soluiile uleioase nu se izotonizeaz pentru c nu intervin n presiunea osmotic ca i solvenii apoi. Picturile nazale se condiioneaz n flacoane avnd capacitatea de 30 ml, bine nchise, prevzute cu dop picurtor. Soluiile pentru splturi nazale trebuie s fie soluii izotonice, cu pH = 7 8, conin substane antiseptice, fiind destinate currii mucoasei nazale. 10.2.3. Componentele preparatelor cu aplicare endonazal Substanele medicamentoase utilizate frecvent n profilaxia i tratamentul afeciunilor endonazale sunt: antiinfecioase, antiseptice, anestezice, vasoconstrictoare, decongestive, antialergice, antiinflamatoare .a. Compuii argintului se folosesc sub form de soluii azotatul de argint n concentraie de 0,5 % determin oprirea micrii cililor fr a reveni la normal. Astfel, se folosesc protargolul 1- 2g%, argirolul 1-5g%, colargolul 1- 2g% asociate sau nu cu clorhidrat de efedrin, azotat de nafazolin, sulfacetamid sodic. Substanele i uleiurile volatile se folosesc pentru aciunea lor antiseptic, analgezic, antipruriginoas, decongestiv. Dintre acestea frecvent se folosesc uleiul de gomenol, de eucalipt, mentol, timol, fenol, camfor. Soluiile se administreaz sub form de instilaii sau inhalaii n rinite, sinuzite, rinofaringite ca antiseptice i decongestionante.
69
Componente Mentol Camfor Eucaliptol Gomenol Clorhidrat de procain Clorbutanol Ulei de floarea soarelui la Apa distilat la
Dintre antibiotice se pot folosi: penicilina sodic 500.000 650.000 UI%, cloramfenicolul 0,5%, sulfatul de neomicin 1%. Ca i vasoconstrictoare se folosesc n afeciunile cavitii nazale: clorhidratul de efedrin 0,5 1g%, adrenalin 1%o, clorhidratul de fenilefrin 0,25%, azotat sau clorhidrat de nafazolin 0,05 0,1g%. Este recomandat ca soluiile s fie izotonice i astfel sunt bine tolerate de mucoasa nazal. Dintre substanele cu aciune antiinflamatoare n tratamentul afeciunilor nazale se folosesc hidrocortizona, prednisonul, prednisolonul i dexametazona. Unele substane pot avea influen negativ asupra micrii cililor n funcie de natura i concentraia acestora. Ca solveni se poate utiliza apa distilat, soluii apoase, alcool, glicerol, glicolii i derivaii lor, uleiurile vegetale. Apa i soluiile apoase curg repede de la suprafa mucoasei nazale ctre faringe. Soluiile apoase opresc pentru o perioad foarte scurt de timp micarea cililor pentru ca apoi acetia s i poat relua micarea normal. Soluiile izotonizate cu clorur de sodiu 0,9 % sau glucoz 5%, tamponate sau nu permit micarea normal a cililor i nu provoac vasodilataie. Soluiile hipo sau hipertonice vor determina iritaii ale mucoasei nazale. Alcoolul, glicerolul, glicolii nu sunt bine tolerai de mucoasa nazal n concentraii mai mari de 10 g% i produc senzaii dureroase. Alcoolul i glicerolul n concentraii mai mari au aciune caustic asupra epiteliului nazal. Polietilenglicolii, n concentraii de 1g% n soluii izotonice i tamponate inhib complet micarea cililor cu aciune deshidratant scond apa din esuturi. Utilizarea parafinei lichide este limitat tot mai mult deoarece nu se absoarbe i produce accidente cnd ajunge n alveolele pulmonare. La nivelul plmnilor provoac parafinoame pulmonare i favorizeaz procesul de sclerozare. Modificrile parenchimatoase apar clinic i radiologic ca imaginea unui cancer pulmonar. La aduli aceste leziuni pot fi nsoite de tuse, dispnee, iar la copii parafinomul apare ca un infiltrat fr modificri anatomo-patologice. Ca ageni de cretere a vscozitii preparatelor cu aplicare endonazal se pot folosi: metilceluloza 1 2g%, mucilag de trgacanta, alginat de sodiu, alcool polivinilic, carboximetilceluloza sodic 1- 2g%, substane tensioactive neionice dintre care tween urile n proporie de 1g%, n soluie de glucoz 5% la pH=7 vor mri
70
vscozitatea i favorizeaz dispersarea componentelor mai greu solubile. Asocierea substanelor tensioactive mresc viteza de absorbie a substanelor active. Vscozitatea apropiata de a mucusului nazal favorizeaz micarea cililor. Mrirea vscozitii este contraindicat pentru c mpiedic micarea cililor. Medicamentele administrate pe mucoasa nazal nu pot fi utilizate atunci cnd dup 10 minute reduc mai mult de 50% din micarea cililor Tabel nr.8. Substane medicamentoase i influena micrii cililor Substana Concentraia % pH Numrul btilor cililor /min. Nipagin 0,1 n soluie de 7 4 glucoz 5% Clorura de benzalconiu 0,025 6,7 5 Clorura de benzalconiu 0,0125 6,7 13 Clorura de benzalconiu 0,0125 7 45 Borat de fenilmercur 0,0125 7 45 Tween 80 1 7 60 Polietilenglicol 1 7 0 Alcool 10 7 0 Ca i conservani se pot folosi: clorbutanol, clorura de benzalconiu 0,0125g%, boratul de fenilmercur 0,0125g%.
71
substane solide n proporie de 0,5% dintre care sruri clorura de sodiu, clorura de potasiu, carbonat acid de sodiu, carbonat i fosfat de calciu, fosfai de sodiu, diveri compui organici maltoza, uree, acid uric, creatinina, aminoacizi; - substane gazoase oxigen, dioxid de carbon, azot. n funcie de componentele salivei de la individ la individ i dependent de alimentaie pH-ul salivei poate avea valori cuprinse ntre 6,7 7. Cantitatea de saliv secretat n 24h variaz ntre 1 l i 1,5 l. Saliva ndeplinete diferite funcii: - digestiv, de pregtire a alimentelor pentru nghiire; - de solubilizare; - curire; - umezire i alunecare; - rol n asigurarea echilibrului hidric al organismului. Mucoasa bucal prezint o rezisten mecanic i antimicrobian mare (are un grad de imunitate mare) n condiii normale ea fiind n contact permanent cu o flor microbian saprofit, streptococi, pneumococi, ciuperci, bacili, etc. Prezena acestei flore este favorizat de temperatur, umiditate, substane nutritive. La nivelul mucoasei bucale exist o enzim lizozim, avnd aciune bactericid, se gsete n secreia salivar i exercit aciune distructiv asupra microorganismelor, datorit capacitii sale de a solubiliza polizaharidele din microorganisme. Mucoasa farigian vine n prelungirea mucoasei nazale i a cavitii bucale, avnd rol de protecie. Cnd echilibrul biologic al mediului buco-faringian sufer modificri datorit unor factori de ordin general sau local, cum sunt uscciunea gurii, coninutul crescut n mucus al salivei, lipsa igienei cavitii bucale, prezena cariilor i malformaiilor dentare, a tartrului, contactul cu substane caustice, condimente, fum atunci mucoasa devine vulnerabil, microbii simbiotici devin patogeni i invadeaz cavitatea buco-faringian. n aceste stri modificate ale mucoasei bucale pot lua natere diferite procese inflamatorii, stomatite, gingivite, glosite, inflamaii ale limbii, buzelor, cheilite, .a. Pentru a putea realiza preparatele farmaceutice destinate aplicrii n cavitatea bucal trebuie s inem cont de valoarea pH ului. 10.3.1. Formele farmaceutice Formele farmaceutice lichide care se aplic la nivelul cavitii bucale i a mucoasei faringiene sunt: gargarismele, apele de gur, colutoriile, duuri bucofaringiene, aerosoli.
72
Gargarismele. Sunt soluii medicamentoase destinate pentru tratamentul afeciunilor de la nivelul cavitii bucale i faringelui. Ele sunt aplicate prin barbotare cu aer i meninute la nivelul respectiv fr a fi nghiite. Se folosesc ca i solveni pentru prepararea lor: apa, amestecurile hidroalcoolice, glicerinate, vehicule compuse. Soluiile se dilueaz nainte de utilizare. Ca substane medicamentoase conin: ap oxigent, borax, permanganat de potasiu, salol, anestezin, mentol, uleiuri volatile, infuzii de mueel, coada oricelului. Pe eticheta produsului vor fi menionate datele de identificare ale produsului dar i raportul de diluare la aplicare. Apele de gur numite splturi bucale. Sunt soluii apoase sau hidroalcoolice utilizate pentru curarea cavitii bucale pentru ndeprtarea impuritilor rmase n mucoasa bucal i pentru ndeprtarea mirosului fetid, nlturnd i senzaia de uscciune a gurii. Se aplic cu rol antiseptic, dezodorant, rcoritor. Conin ca substane medicamentoase: antiseptice(sruri cuaternare de amoniu), aromatizani, edulcorani. pH-ul apelor de gur va fi cuprins ntre 7 9,5 cele prea alcaline putnd determina vtmri tisulare, avnd i efect negativ asupra dentiiei. Colutoriile (pensulaii, badijonri). Sunt preparate lichide, vscoase, destinate a fi aplicate pe gingii, pereii cavitii bucale i faringe. Se vor aplica cu ajutorul unui dispozitiv port-vat i care se va mbiba n soluia medicamentoas cu care se face tratamentul. Ca solveni se folosete: apa, glicerina, dispersii macromoleculare, propilenglicol, polietilenglicol, amestec de ap cu miere, etc. care s permit o aderen ct mai bun a preparatului la locul de aplicare. Substanele active care pot fi incorporate sunt: coloranii antiseptici - albastru de metilen; antiseptice-dezinfectante( iod, resorcin, borax, alaun, ap oxigenat); antibiotice; sulfamide, anestezice locale (cocaina) etc. De menionat c au o concentraie mai mare n substane active dect apele de gur. Administrarea lor se face la intervale scurte de timp, dup mncare, pentru a realiza o concentraie suficient de mare pentru substana medicamentoas la locul de aplicare. Duurile buco-faringiene sunt soluii medicamentoase apoase dar sunt introduse n cavitatea bucal sub forma unui jet, sub presiune, prin intermediul unei pere de cauciuc, a unei seringi sau un dispozitiv special. Aerosolii sunt soluii medicamentoase pulverizate n cavitatea bucal cu ajutorul unor dispozitive speciale prevzute cu pulverizator numite i spray-uri. Sunt preparate farmaceutice care acoper repede i cu mult uurin ntreaga suprafa a cavitii bucale.
73
10.3.2. Compoziia preparatelor farmaceutice cu aplicare buco-faringian Medicamentele administrate la nivelul cavitii bucale conin: Substane medicamentoase active variate utilizate n profilazxia i tratamentul afeciunilor cavitii bucofaringiene. Aceste substane exercit diferite aciuni la locul de aplicare. Dintre vehicule se folosesc apa, amestecurile hidroalcoolice, hidroglicerinate sau diferite soluii extractive, dispersii coloidale .a. Apa distilat i soluiile apoase reprezint un mediu de solubilizare pentru numeroase substane medicamentoase. Soluiile apoase administrate local pe mucoasa bucal traverseaz rapid mucoasa ctre faringe. Alcoolul n funcie de concentraie are un comportament diferit, astfel alcoolul concentrat(96c) are aciune deshidratant i este iritant n aplicaiile locale pe mucoase; alcoolul diluat(70c) precipit albuminele, produce o pelicul izolatoare ntre esut i poriunea de solvent dar are aciune antiseptic superficial i de scurt durat; alcoolul n concentraie de 50c 60c precipit lent albuminele iar aciunea antiseptic este deosebit de eficace nsoit de o uoar aciune astringent i analgezic. Alcoolul este un bun solvent pentru o serie de substane medicamentoase. Glicerolul produce soluii dense, vscoase favoriznd un contact prelungit al preparatului farmaceutic cu mucoasa. n concentraii de peste 50% determin senzaii de arsur pe suprafaa mucoasei. Soluiile extractive infuzii i decocturi, de mueel, nalb, salvie se pot folosi singure sau ca i vehicule pentru solubilizarea substanelor medicamentoase solide iar soluiile respective se folosesc cel mai adesea sub form de gargarisme. Infuzia de flori de mueel acioneaz prin azulene avnd proprieti terapeutice diverse: antialergice, bactericide i stimuleaz epitelizarea. Soluia extractiv de nalb conine mucilagii cu proprieti emoliente fiind indicat n infecii ale mucoasei bucale. Ali solveni folosii pentru obinerea preparatelor farmaceutice cu aplicare bucofaringian sunt: glicolii i derivaii propilenglicol, polietilenglicol cu capacitate bun de dizolvare pentru o serie de substane medicamentoase. n tratamentul unor afeciuni ale mucoasei bucale se folosesc i soluiile cu substane alcaline cu rol de a nltura mucusul i a drena saliva. Se va ine cont de faptul c soluiile puternic alcaline produc vtmarea mucoasei. Soluiile acide au efect duntor asupra smalului dinilor.
74
Tabel nr.9. Exemple de preparate farmaceutice cu substane alcaline Componente Formula A Formula B Carbonat acid de sodiu 0,5 g 1,5g Clorura de sodiu 1,00 g Tetraborat de sodiu 1,5 g Fenol 0,3 g Tinctura de Arnica 1,00 g Glicerol 45,00 g Apa de ment la 100,00 g Apa distilat la 100,00g Soluiile menionate se folosesc fie diluate cu ap ca antiseptice administrate sub form de pulverizaii bucofaringiene, fie sub form de colutorii n cazuri de amigdalite, faringite, traheite, angine acute i cronice. Soluiile cu substane antomicrobiene n aceast grup de medicamente sunt cuprinse acele preparate care au aciune antiinfecioas, antiseptic, dezinfectant, dezodorizant, preparate cu sulfamide, antibiotice i antimicotice. Soluii cu substane care elibereaz oxigen, fluor, clor, iod. Oxigenul molecular exercit aciune germicid datorit faptului c oxideaz constituienii sensibili din protoplasma bacteriilor, respectiv distruge sistemele enzimatice. El acioneaz asupra gruprii tiolice din proteine i prin aceasta omoar microorganismele. Poate avea i efect inhibitor asupra bacteriilor anaerobe. Dintre soluiile care aplicate pe mucoase elibereaz oxigen amintim: soluia de peroxid de hidrogen 3% cu aciune dezinfectant fiind indicat n stomatite acute i n unele infecii. Se poate folosi n asociere cu alte substane n diferite formule: Perhidrol Tinctura de ratania Ulei volatile de ment Soluie de clorur de zinc 20% Salol Alcool la 1,00 g 12,00 g 1,00 g 32,00 g 3,00 g 100,00 g
Permanganatul de potasiu se folosete n soluii n concentraie de 0,02 0,05 g% i elibereaz n soluie apoas oxigen atomic, care acioneaz asupra mucoasei n inflamaii bucale ca astringent i antiseptic. Nu se va asocia n soluii cu alcool, glicerol, perhidrol pentru c reacia de descompunere este vehement putnd ajunge pn la explozie. Soluiile cu fluoruri pot conine pn la 2 g% fluorur de sodiu. Fluorura de sodiu este o pulbere alb solubila n ap distilat, solubilitate 1: 25 i insolubil n alcool. Soluiile de fluoruri se prepar i se pstreaz n recipiente din material
75
plastic, de polietilen pentru c ele corodeaz sticla i n soluii pot apare precipitate. Soluiile de fluoruri se folosesc n profilaxia cariilor dentare. Hipocloriii sunt mai puini stabili, soluiile lor au aciune rapid de scurt durat i sunt uor iritani. Cloraminele sunt mai stabile, au proprieti clorurante i oxidante aciune germicid i antiseptic, efect ce este mai lent i de lung durat n comparaie cu hipocloriii. Iodul este greu solubil n ap 1:3500 dar solubil n alcool 1:10, n glicerol 1:100, n soluii concentrate de ioduri alcaline. Se folosete sub form de soluii apoase sau glicerinate, administrat sub form de gargar, colutorii avnd aciune germicid i fungicid n infecii ale mucoasei bucale. Iod 1,2 g Iodur de potasiu 2,4 g Fenol 0,5 g Ulei volatil de ment 0,2 ml Glicerina 90,00 g Apa distilat la 100,00 g Formula prezentat este cunoscut sub denumirea de Glycerinum iodi compositum. Fenolul se folosete ca bacteriostatic n concentraii de 0,2 1,00g%. Soluiile mai concentrate sunt bactericide. Aciunea i eficacitatea sunt dependente de natura solventului mai eficace n soluii apose dect n soluii alcoolice, glicerinate, n uleiuri fixe, propilenglicol sau polietilenglicoli lichizi, tween 80 cu care poate forma compleci. De asemenea aciunea sa este dependent de temperatur, aciunea fiind mai redus la temperatur joas, de pH-ul mediului, eficacitatea fiind mai bun n mediu acid i redus n mediu alcalin. Soluiile concentrate de fenol aplicate pe mucoas precipit proteinele i determin albirea mucoasei. Poate intra n diferite formule farmaceutice asociat cu alte substane, de exemplu: Componente Fenol Mentol Clorhidrat de procain Borax Acid tanic Spirt de ment Glicerol la Formula A 1,5 0,5 0,5 100,00g Formula B 2,5 3,5 6,0 20,00 100,00g
Soluiile se dilueaz cu ap, se administreaz sub form de gargar ca antiseptic, anestezic, cicatrizant n angine, amigadalite, faringite, laringite, stomatite, afte i abcese. 76
Soluiile cu colorani se pot folosi dup diferite formule cum ar fi: Componente Violet de geniana Albastru de metilen Alcool Glicerol Ulei volatil de ment Apa distilat la Formula A 12 10 20 100 Formula B 13 20 25 25 40 IV guttae 100
Violetul de geniana derivat al trifenilmetanului i albastrul de metilen n soluii hidroalcoolice sau hidroalcoolice glicerinate acioneaz ca bacetriostatic sau bactericid. Aciunea depinde concentraia lor, de temperatur, de sinergismul sau antagonismul cu substanele asociate. Soluiile sunt indicate n gingivite, stomatite, ulceraii ale cavitii bucale administrndu-se sub form de colutorii. Se poate folosi i soluio Castellani cum fucsine. Compuii anorganici ai argintului, mercurului, zincului, bismutului sau aluminiului se pot ntrebuina n diferite afeciuni bucofaringiene. n concentraii mici au aciune bacteriostatic iar la concentraii mari au aciune bactericid. Dintre compuii mercurului se folosesc boratul de fenilmercur, tiomersalul n concentraii de 0,1g%. Soluiile se dilueaz cu ap i se aplic sub form de splturi. Compuii argintului se folosesc cel mai frecvent cei coloidali de n concentraie de 2% sau azotatul de argint sub form de colutorii sau gargarisme dup ce soluiile au fost diluate cu ap. Compuii zincului n special clorura de zinc se folosete ca astringent, dezodorizant n concentraii de 5 20% folosindu-se n stomatologie, sub form de aplicaii locale pe gingii. Dintre compuii bismutului se pot folosi tartrat de bismut i sodiu, salicilat bazic de bismut, .a., iar soluiile se aplic sub form de colutorii n diferite afeciuni ale faringelui. Srurile de aluminiu dintre care alaunul sulfat de aluminiu i potasiu, se folosesc ca antiseptice i sunt indicate n stomatite i faringite sub form de soluie apoas n concentraii de 1- 4%. Preparatele cu sruri de aluminiu pot avea efect nociv asupra dinilor. Srurile cuaternare de amoniu sunt utilizate pentru aciunea lor bactericid bacteriostatica n diferite afeciuni ale cavitii bucale. Se folosesc n concentraii de 0,01 0,1 g %. Puterea germicid se manifest att n mediu acid ct i n mediu alcalin. Cele mai folosite sunt: clorura de cetilpiridiniu, bromura de cetiltrimetilamoniu, clorura de benzalconiu, etc.
77
Soluii cu sulfamide. Dintre sulfamide se pot folosi att n profilaxia ct i n tratamentul afeciunilor cavitii buco-faringiene sulfanilamida, sulfacetamida, sulfatiazol, sulfametazina. Sunt active att asupra germenilor Gram + ct i a celor Gram - . Sulfamidele n aplicaii locale pe mucoase pot provoca sensibilizri, apariia de germneni sulfamido-rezisteni iar n alte cazuri poate ntrzia vindecarea. Soluii cu antibiotice. Antibioticele folosite sunt: penicilinele, streptomicina, tetraciclinele, cloramfenicolul, neomicina, bacitracina, nistatinul, gramicidina. Ele se pot asocia i cu sulfamidele, anestezicele clorhidratul de lidocain, srurile cuaternare de amoniu i uleiuri volatile n obinerea preparatelor cu aplicare buco faringian. Soluii cu substane antiinflamatoare. Dintre acestea se ntrebuineaz frecvent derivaii cortizonici. Aceste substane au aciune antialergic, micoreaz fenomenele inflamatorii. Activitatea lor este potenat de asocierea cu antibiotice cu spectru larg, efectul cumulativ fiind mai rapid i mai pronunat. Succinatul de hidrocortizon i sodiu, fosfatul de dexametazon i sodiu sunt solubile n ap distilat i glicerol obinndu-se soluii ce se administreaz sub form de gargarisme, colutorii sau aerosoli. Hidrocortizonul, acetatul de hidrocortizon, dexametazona , triamcinolona sunt insolubile n ap dar se pot dispersa sub form de suspensii sau sub form de paste ori sunt condiionate sub form de tablete de supt. Aceste preparate sub indicate n ulceraii aftoase, faringite, laringite.
78
79
n principal, n procesul de extracie se ine seama de natura i compoziia chimic a produsului vegetal, natura i proprietile solventului i de metoda de extracie aplicat care se alege n funcie de solubilitatea i stabilitatea la cldur a principiilor active. Ca materii prime, la obinerea soluiilor extractive se utilizeaz produse vegetale, solveni i uneori substane auxiliare: modificatori de pH, conservani, solubilizani (substane tensioactive i cosolveni). Produsul vegetal, solventul i metoda de extracie (condiiile de lucru), influeneaz printr-o serie de factori procesul de extracie. Nu se face o delimitare net ntre aceti factori, unii depinznd att de produsul vegetal ct i de solvent i de condiiile de lucru. n asigurarea unui randament bun procesului de extracie sub influena produsului vegetal se va ine seama de natura produsului vegetal i componentele active coninute, respectiv de compoziia chimic complex a produsului vegetal. Se folosesc produse vegetale uscate i foarte rar produse proaspete, ca atare. Se pot folosi produse vegetale proaspete, stabilizate imediat dup recoltare (folosite n special pentru obinerea soluiilor din homeopatie).
80
Compoziia chimic a produsului vegetal este variabil, solubilitatea i termostabilitatea principiului activ este diferit, factori ce influeneaz procesul de extracie. Calitatea produsului vegetal, respectiv coninutul declarat n principii active este un factor important. Coninutul declarat este influenat de tratamentul la care este supus produsul vegetal imediat dup recoltare, precum i de timpul cnd se face recoltarea. n cazul n care se folosesc totui produsele vegetale proaspete, se va ine seama ca sunt supuse unor procese fermentative care duc la scderea valorii terapeutice, prin micorarea coninutului n principii active. Astfel, se recomand ca imediat dup recoltare s se fac stabilizarea n special pentru drogurile ce conin principii sensibile la descompunere enzimatic. Stabilizarea const n distrugerea enzimelor i pstrarea nemodificat a componentelor pe toat perioada de depozitare a produsului, pn la prelucrarea ntr-o form farmaceutic. Se cunosc mai multe forme de stabilizare: 1. tratarea produsului vegetal cu vapori fierbini de alcool sau aceton n autoclav la l00 - 1050C, timp de 1 - 10 minute; apoi uscarea la etuv la 40-450C. 2. tratarea direct a produsului vegetal cu alcool etilic la cald. 3. tratarea cu vapori de ap sub presiune, apoi cu vapori de alcool i uscarea la etuv. 4. stabilizarea prin nclzire se aplic metoda prin cldur uscat la o temperatur ce inactiveaz enzimele i usuc planta fr a afecta stabilitatea principiului activ. Timpul trebuie s fie ct mai scurt, evitndu-se temperaturi sub 500C la care sunt favorizate procesele enzimatice, dar nici temperaturi prea ridicate, care determin degradarea principiilor active. Se utilizeaz camere de uscare, etuve cu ventilatoare, n care temperatura este 1100C, dup care scade la 70 - 800C; se continu nclzirea, temperatura crescnd la 1100C. Fiecare produs vegetal este stabilizat la o temperatur adecvat n funcie de stabilitatea principiilor active. Astfel, frunzele de digital sunt supuse unui tratament la temperatura de 700C, cele de beladona la 500C, seminele de strofant la 80 l000C timp de 5-10 minute. Unele semine, ce conin oxidaze sau lipaze se stabilizeaz la l000C timp de 30 60 minute. Uscarea propriu-zis este realizat n timpul stabilizrii, dar poate s continue i dup stabilizare. Uscarea este o operaie obligatorie, indiferent dac produsului vegetal a fost sau nu stabilizat. Uscarea se face la o temperatur mai sczut ca la stabilizare, chiar la temperatura ambiant, cu expunere n aer liber, la soare sau la umbr, n spaii nchise, sau cu aer cald. n mod normal, temperatura de uscare se alege astfel 81
nct uscarea s dureze cteva ore; iniial la 70 - 800C cnd se pierde cea mai mare parte din umiditate, apoi temperatura scade ntre 30 - 600C. Se recomand etuve cu rafturi, cu perei dubli prin care circul aer cald, cu refrigerente pentru condensare i pomp de aspirare a umiditii. 2. Umiditatea, respectiv procentul de umiditate al produsului vegetal este influenat de metoda de uscare i condiiile de pstrare. De reinut, faptul c uscarea nu se realizeaz pn la deshidratare complet, ci pn la un anumit grad de umiditate, indicat pentru fiecare produs vegetal; poate varia n jur de 13 - 15%, cu cteva excepii: frunzele de digital cu umiditate sub 5%; rdcina de Ipeca are o umiditate rezidual de 8%; rdcina de nalb, licviriie i frunzele de ment 14%; frunzele de ienupr 20%. Dup uscare, produsele vegetale se condiioneaz n lzi de lemn, cutii de tabl sau carton, saci de hrtie, material textil sau material impermeabil, din polietilen, bine nchise. Depozitele de plante medicinale au instalaii de aer condiionat, asigurnd pstrarea n condiii de temperatur i umiditate corespunztoare. Se va lua n considerare umiditatea relativ a mediului ambiant, deoarece dac este absorbit de produsul vegetal produce descompunerea prin hidroliz a principiilor active, sunt favorizate procesele enzimatice, descompunerea glicozidelor, saponinelor, i a unor alcaloizi; se pot degrada vitaminele; substanele volatile se oxideaz, polimerizeaz sau se volatilizeaz; pot fi favorite i alterrile provocate de microorganisme. Umiditatea influeneaz randamentul de extracie n special cnd solventul este un amestec alcool apa. Dac produsul vegetal are o umiditate crescut poate dilua alcoolul, micorndu-i capacitatea de dizolvare. n aceast situaie, pentru a evita micorarea cantitii principiilor active extrase se recomand s se determine umiditatea i s se calculeze concentraia util a solventului n aa fel nct gradele alcoolice plus umiditatea plantei s duc la o concentraie n alcool eficient. Este important i reversul situaiei cnd produsul vegetal este prea uscat, se poate sfrma, iar la umectare, cantitatea de solvent pentru mbibare va fi insuficient, deci nici randamentul extracie nu va fi optim. 3. Gradul de mrunire al produsului vegetal. Se consider faptul c un grad de mrunire avansat determin o suprafaa de contact mare ntre produsul vegetal i solvent deci un randament de extracie este mai mare, n special la extracia cu ap i n funcie de structura i compoziia produsului vegetal. Dar unii autori consider c mrunirea avansat nu mai asigur o extracie selectiv. Mrunirea avansat distruge un numr mare de celule, avnd loc o dizolvare direct i nu un proces de extracie; n solvent trece o mare parte din substanele balast: amidon, pectine, mucilagii care mresc vscozitatea soluiei, sedimenteaz n timp, antrennd i principiile active; ndeprtarea acestora se
82
realizeaz i coninutul n principii active scade pentru c se diminueaz procesul de difuziune prin osmoz. La un grad mic de mrunire, procesul de difuziune(osmoza) are loc foarte lent ceea ce va determina degradarea principiilor active. n funcie de natura produsului vegetal, natura solventului i metoda de lucru, trebuie ales gradul de mrunire corespunztor, indicat de F.R. X. Produsele vegetale sunt pstrate in toto, mrunirea fcndu-se nainte de extracie. Particulele de material vegetal supuse extraciei trebuie s aib acelai grad de mrunire. La soluiile extractive apoase, gradul de mrunire este indicat de mrimea ochiurilor sitei prin care produsul vegetal este trecut. La extracia cu alcool, gradul de mrunire este mai mare. Mrunirea n farmacie se face: manual, cu dispozitive de tiere, cu aparate de pulverizare, mori manuale sau mori electrice. n industrie, se folosesc mori coloidale, iar dup mrunire produsul se cerne prin sita corespunztoare. 4. Umectarea produsului vegetal este operaie efectuat nainte de extracia propriu-zis. Se realizeaz cu scopul de a favoriza dizolvarea i difuziunea principiului activ n timpul extraciei propriu-zise. Umectarea cu o cantitate redus de solvent(acelai solvent folosit la extracia propriu-zis) permite produsului vegetal s se mbibe, solventului s ptrund prin pereii celulari, fiind absorbit de substanele celulozice: pectine i albumine, i transformnd coninutul celular din stare de gel n stare de sol. Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare i timpul de umectare variaz n funcie de metoda de extracie. Astfel, pentru dizolvarea extractiv prin infuzare sau decocie produsul vegetal mrunit se umecteaz cu 3 pri ap pentru o parte produs vegetal (excepie, produsele vegetale ce conin uleiuri volatile cnd se folosete 0,5 ml alcool diluat pentru 1 parte produs vegetal iar frunzele de digital care nu se umecteaz). Timpul de umectare este de 5 minute. La preparatele farmaceutice industriale - tincturi i extracte - obinute prin percolare se indic o prealabil umectare cu 0,5 pri solvent pentru o parte produs vegetal. Umectarea dureaz 3 ore.
Factorii dependeni de solvent ce influeneaz procesul de extracie sunt: natura solventului; raportul dintre produsului vegetal i solvent; pH-ul solventului de extracie. 1. Natura solventului influeneaz extracia prin capacitatea sa de dizolvare selectiv a principiilor active. Extracia este influenat de condiiile de calitate ale solventului, respectiv: sa asigure o dizolvare selectiv; s aib capacitate de mbibare a produsului vegetal pentru a favoriza ulterior difuziunea - osmoza; s fie pur, stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare (atunci cnd se urmrete acest lucru); s poat fi recuperabil avnd un punct de fierbere ct mai sczut i cldur de evaporare ct mai mic pentru a consuma o cantitate mic de cldur la recuperare, netoxic, neinflamabil, economic. Apa este folosit pentru extragerea principiilor active din produse vegetale prin macerare, infuzare sau decocie. Se folosete numai apa distilat, iar n industrie se poate folosi i cea demineralizat. Nu se folosete apa potabil deoarece poate mpiedica extracia prin compoziia sa. De asemenea apa nu-i recomandat la extragerea prin percolare pentru c produsele vegetale se mbib cu ap, se umfl i mpiedic circulaia solventului prin masa de produs supus extraciei. Ca solvent de extracie apa prezint o serie de avantaje i anume: se poate asocia cu acizi sau baze, cu substane sau solveni ce mresc capacitatea de extracie(substane tensioactive, alcool, glicerin). Are o bun capacitate de dizolvare, dispersnd molecular o serie de substane din produsele vegetale: acizi, alcooli, esteri, aldehide, amine, glicozide i sruri de alcaloizi; poate realiza o dispersare coloidal a gumelor, compuilor macromoleculari cu obinerea de mucilagii, albumine, taninuri. Apa d randamente superioare extraciei, dar soluiile extractive sunt puin stabile, fiind necesar adugarea de conservani pentru a prelungi stabilitatea preparatelor de la 1-2 zile pn la 1-2 sptmni. Extracia cu ap se practic n farmacie, la receptur. Alcoolul etilic este un solvent hidrofil, cu capacitate mare de extracie, folosit n industrie. Se utilizeaz n diferite concentraii alcoolice 20c- 96c , cel mai frecvent 70c - alcoolul diluat. Concentraia alcoolic se alege n funcie de solubilitatea substanelor active din produsul vegetal. Alcoolul absolut dizolv mai bine o serie de substane hidrofobe; alcoolul diluat sau de 90c dizolv glicozide, sruri de alcaloizi, uleiuri volati1e, taninuri i substane amare. Cu ct concentraia alcoolului scade, cantitatea de substane extrase este mai mare, dar extracia este mai puin selectiv. Alcoolul este folosit pentru prepararea de tincturi i extracte.
84
Preparatele sunt mai stabile dect cele apoase(de la 1 la 2 sau chiar 3 ani), dac sunt pstrate n condiii corespunztoare. Eterul etilic este folosit mai rar, numai n industrie. De exemplu, se folosete la obinerea extractului uscat de secar cornut, preparat prin percolare, dup degresarea pulberii cu eter de petrol. F.R. IX. prevede Tinctura de Valerian eterat preparat prin macerare. 2. Raportul drog/solvent (produsul vegetal/solvent) urmrete realizarea unei extracii selective optime. Randamentul extraciei depinde de suprafaa de contact produs vegetal solvent, de timpul de contact i diferena de concentraie dintre coninutul celular i soluia extractiv. Fenomenul de difuziune - osmoz are loc ct concentraia principiilor active extrase de solvent este mai sczut dect concentraia lor n celula plantei. F.R. X prevede diferite proporii n funcie de natura produsului vegetal, natura solventului i de metoda de extracie aleas. Astfel, pentru obinerea soluiilor extractive apoase se recomand 6 g produs vegetal la o sut grame de soluie extractiv cu cteva excepii: rdcina de Primula, rdcina de Valeriana i florile de mueel cu 3g%; frunzele de Digital 0,50g%; rdcina de Ipeca 0,25g%; La preparatele industriale, acest raport difer: pentru tincturi este de 1:5 (20g%) pentru produsele vegetale obinuite i de 1:10 (10g%) pentru produsele vegetale care conin principii puternic active. Acest raport trebuie calculat i n funcie de numrul de extracii ce trebuie efectuate, la extracii repetate repercolare, evacolare, diacolare randamentul extraciei fiind mult mai mare. Folosirea unei proporii mai mari de solvent fa de produsul vegetal nu se recomand; n general soluiile obinute sunt mai diluate, concentrarea lor necesitnd un consum mai mare de energie i se pot degrada mai uor. 3. pH-ul mediului de extracie este un factor important la extracia produselor vegetale ce conin principii active mai solubile la anumite valori de pH. La soluiile extractive apoase adugarea de acizi favorizeaz extracia alcaloizilor sub form de sruri solubile; asocierea de substane alcaline este indicat pentru produsele vegetale ce conin saponine acide greu solubile. i la prepararea tincturilor i extractelor sunt folosii modificatori de pH. Astfel F.R.X. recomand extracia n mediu acid pentru: Tinctura Aconiti, Beladonna, Opiu i extractul uscat de Beladona.
85
86
Temperatura de extracie variaz i dependent de materialul din care este confecionat recipientul, cantitatea de soluie preparat(ntr-un vas corespunztor), intensitatea sursei de cldur i de volumul ocupat de produsul vegetal; de momentul i modul separrii extractivului de reziduu. La soluiile extractive apoase separarea se face prin decantarea lichidului extractiv i filtrarea prin material textil(vat), dup care soluia extractiv se completeaz la greutate prin splarea reziduului(la produsele vegetale cu esuturi tari: rdcini, rizomi, scoare fr stoarcere); sau prin stoarcerea i splarea reziduului la produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care se mbib cu o cantitate mare de soluie extractiv. Claritatea soluiilor extractive depinde i de natura produsului vegetale, astfel rdcina de alteea care conine o cantitate mare de amidon, determin tulburarea soluiei. Soluiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanele extrase fiind dispersate coloidal, ceea ce va determina filtrarea prin vat, sau prin tifon. Nu trebuie folosit hrtia de filtru, ce poate absoarbe substanele dispersate coloidal, micornd coninutul lor. Separarea se realizeaz diferit: la macerate la temperatura camerei, la infuzii soluia extractiv trebuie s fie uor cldu, la decocturi soluia este fierbinte(pentru c principiile active sunt mai solubile la cald, la rece o parte rmne n reziduu, excepie la decoctul de coaj de condurang, ntruct condurangina mai solubil la rece). La soluiile alcoolice preparate prin macerare, separarea soluiilor extractive se face prin presare, apoi extractivul, dac are un coninut determinat n principii active se completeaz cu solvent prin splarea reziduului, pn la concentraia precizat n monografia din farmacopee. Soluia este apoi lsat timp de 6 zile la t = 5 - 100C, apoi se filtreaz. La percolare nu mai este necesar separarea extractivului de reziduu, pentru c prin percolare se obine o soluie limpede, percolatul se pstreaz 6 zile la 5 100C, dup care se filtreaz. Principalele metode de extracie variaz n funcie de solvent. La extracia cu ap se foloseste macerarea(la rece), infuzarea i decocia(la cald). Pentru extractia cu alcool se aplica metodele de extractie la rece: macerarea i percolarea. n cazul digestiei(extracie cu ulei, solvent lipofil) se aplica tot metoda de extracie la cald.
soluia conservant un timp determinat i agitnd la anumite intervale de timp(5 - 6 ori) timp de 30 minute (la cele apoase). Cu ajutorul acestei metode de extracie se realizeaz o extracie menajat, lent i incomplet, deoarece contactul solvent/produs vegetal este mic. O mare importan o are difuziunea solventului prin peretele celular. Pentru a favoriza acest fenomen, se prevede o agitare de 5 - 6 ori, pe toat durata de extracie. Avantajul acestei metode este o extracie selectiv care se aplic la un numr mare de produse vegetale, n special la cele care conin mucilagii - rdcina de alteea, rdcina de farfara, seminele de in, lichen islamic (caraghen) sau tuber de Salep. Cu ct timpul de extracie este mai mare cu att randamentul este mai bun; ns produsul vegetal nefiind n prealabil stabilizat au loc reacii enzimatice ce descompun 2% principiile active; pot fi invadate de microorganisme, producnd alterri fermentaii, apariia de mucegaiuri. Astfel, timp limitat de extracie devine limitat, 30 minute, recomandndu-se folosirea de vase acoperite. O variant a macerrii simple este macerarea circulant, asemntoare dizolvrii per descensum. Produsul vegetal mrunit, splat de impuritile mecanice, n cantitate corespunztoare se aduce ntr-un scule de tifon la suprafaa lichidului i se suspend n lichidul de extracie. La zona de contact se formeaz o soluie extractiv mai concentrat ce ajunge la baza vasului datorit greutii i o nou poriune de solvent i ia locul. Nu mai este necesar agitarea, deoarece se separ lichidul extractiv de reziduu. Metoda are dezavantajul unui randament mic de extracie. Pentru majoritatea produselor vegetale ce conin mucilagii, extracia la cald crete coninutul n mucilagii, cu excepia mucilagiilor din tuber de Salep; totui se recomand extracia prin macerare, cnd n produsul vegetal sunt prezente componente - materii balast, ce se extrag n cantitate mai mare i dup rcire mresc vscozitatea soluiei(amidonul). Mucilagiile fiind uor solubile i la rece, extracia se poate face prin macerare. n ceea ce privete stabilitatea maceratelor, acestea pot fi uor invadate de microorganisme, de aceea F.R. X recomand pentru o cantitate mai mare de 100 g adugarea unui amestec nipagin: nipasol (3:1) n concentraie de 0,1% (Soluie conservant conform F.R. IX). Studiile au demonstrat c este bine prepararea cu soluie conservant care nu va micora randamentul de extracie. Infuzarea, metod de extracie la cald, este o dizolvare extractiv, n care produsul vegetal mrunit i umectat n prealabil, este pus n contact cu apa adus la fierbere i meninut n vas acoperit, la temperatura camerei, timp de 30 minute. Menionm ca soluia extractiv se separ de reziduu, n momentul separrii soluia extractiv ajunge la temperatura camerei, deci de la 80 - 900C n cursul celor 30 minute se ajunge la 40 - 300C.
88
Este absolut necesar umectarea cu ap sau cu alcool(la produsele vegetale ce conin uleiuri volatile) cnd are loc mbibarea membranelor celulare care devin mai permeabile, facilitnd fenomenul de difuziune - osmoz, la extracia propriu-zis. Prin umectare se elimin aerul din esutul vegetal mrunit, evitndu-se fenomenul de flotare(produsul vegetal prin absorbia de aer este mai uor, plutind la suprafaa lichidului); de asemenea se evit fixarea particulelor de produs pe pereii recipientului la turnarea apei n fierbere (excepie la frunzele de digital care nu se umecteaz). Infuzarea se aplic la extracia principiilor active din produse vegetale cu esuturi friabile: flori, frunze, ierburi. Decocia sau extracia propriu-zis are loc la o temperatur mai ridicat ca la infuzare. Este tot o metod de dizolvare - extractiv prin care produsul vegetal umectat este pus n contact cu ap adus la fierbere i meninut la 900C prin aducerea vasului acoperit n baia de ap. Aceast metod se aplic la extragerea principiilor active termostabile, din produse vegetale cu structur dur: rdcini, rizomi, scoare, semine, fructe i frunze coriace. Mediul de extracie poate fi apa acidulat cu acid clorhidric, acid citric i acid tartric, n cantitate egal cu coninutul n alcaloizi, excepie este la coaja de China, la care se folosete 1,5 pri acid clorhidric pentru 1 parte alcaloid. Pentru produsele ce conin saponine acide, extracia se face prin alcalinizarea apei cu 1 parte NaHCO3 pentru 10 parte produs vegetal. Soluiile extractive apoase sunt preparate la receptur i au o stabilitate redus. Iat de ce se prepar la nevoie, iar pentru toate F.R. X recomand adugarea de nipagin: nipasol (3:1) 0,1g%. Comparativ cu soluiile extractive alcoolice(extracte fluide i tincturi), soluiile extractive apoase sunt mult mai diluate. Formularea i eliberarea lor ca atare, se face foarte rar, ele intrnd n compoziia unor formule magistrale, n preparate de uz intern, folosite ca vehicul asociate cu sirop, tincturi i n preparate de uz extern: clisme, splturi, gargarisme, asociate cu alte componente. Pot fi preparate i de bolnav, dintr-un produs vegetal sau amestecuri de produse vegetale, numite specii sau ceaiuri medicinale, comercializate n plicuri unidoz, fie un ambalaj n care sunt amestecate n anumite proporii i se indic pe ambalaj modul de preparare, recomandndu-se o fierbere mai ndelungat pentru produsele vegetale dure. Digestia este o extracie la cald, cu un solvent lipofil, respectiv un ulei vegetal. Deci este o dizolvare extractiv prin care un produs vegetal sau animal, mrunit, umectat este meninut n contact cu un lichid extractiv. Amestecul este nclzit sub punctul de fierbere al solventului, un timp determinat de la 1 or la cteva ore, uneori chiar zile. Mrunirea produsului vegetal trebuie s fie ct mai avansat pentru c solventul lipofil nu are capacitate de a traversa membrana celular, este deci o metoda de extracie prin dizolvare direct fiind necesar umectarea cu alcool sau 89
amestec alcool - eter, alcool - amoniac, acesta din urm facilitnd trecerea alcaloizilor din produsul vegetal din srurile sub care se gsesc n plant, n alcaloizi baz, care n timpul digerrii trec n ulei. Extracia are loc la temperatura de 60-700C, timp de 2-6 ore. Amestecul se agit n timpul digestiei. Digestia se folosete pentru extragerea principiilor active din frunzele Hiosciam, iarba de suntoare, uneori din florile de mueel, muguri de plop. Se obin lichide limpezi, colorate n funcie de componente, cu miros caracteristic, se altereaz uor datorit rncezirii uleiului. Se prepar mai rar.
90
Turboextracie - agitarea n aparate de tip mixer, ce lucreaz cu viteze mari de 10.000 rotaii pe minut. Dei se lucreaz la temperatura normal, amestecul se nclzete ca urmare a aciunii mecanice de agitare, sau datorit transmiterii cldurii de la motorul care acioneaz dispozitivul de agitare, se recomand utilizarea de turboextractoare cu perei dubli, prin care circul un lichid de rcire. n lipsa pereilor dublii se recomand oprirea extraciei pentru rcirea amestecului. Dispozitivele de amestecare cu tij elimin nclzirea. Durata de amestecare depinde de structura produsului vegetal i este de obicei de 5-10 minute. Vibroextracia realizeaz agitarea cu vibraii electromagnetice de frecven mare i amplitudine mic. Se obin randamente similare sau superioare celor de la turboextracie, nu se produce cldur, dureaz l0 - 15 minute. Vasul de extracie este constituit dintr-un recipient din inox, nchis cu capac n care este adus produsul vegetal mpreun cu solventul; la partea superioar a aparatului se afl un dispozitiv ce produce vibraii electromagnetice i la care se monteaz un ax prevzut la partea inferioar cu un disc sau con din inox, prevzut cu perforaii. n timpul funcionrii se produce turbulen agitnd amestecul i produsul vegetal parial sfrmat. Extracia este accelerat prin agitare datorit vibraiilor. Apare un fenomen de cavitaie explicat prin formarea unor goluri din interiorul lichidului aflat n micare. Acestea se umplu cu vapori cnd presiunea lichidului este inferioar presiunii de vapori. Aparatul Ultra-turax este un dispozitiv ce realizeaz aspirarea amestecului produsul vegetal - solvent, ntr-o camer de turbulen. Percolarea este un procedeu de extracie aplicat mai ales n industrie. Se utilizeaz recipiente cilindrice sau conice care au un dispozitiv de eliminare a lichidului extractiv i de reglare a debitului, numite percolatoare.
91
Denumirea de percolator provine de la cuvintele din limba latin: per prin i colare a curge pictur cu pictur. Lichidul care se obine prin aceast metod poart numele de percolat. Aceast metod prezint urmtoarele avantaje: - necesit cantiti minime de solvent pentru epuizarea produsului vegetal; - reduce la minim pierderile de lichid extractiv; - se ajunge la o epuizare complet a produsului vegetal. Fazele procesului de percolare sunt: - livrarea materiilor prime; - cntrirea produsului vegetal i a solventului; - mrunirea i umectarea produsului vegetal; - introducerea amestecului umectat de drog vegetal n percolator; - adugarea solventului; - macerarea produsului vegetal cu solvent; - percolarea propriu-zis; - colectarea de diferite fraciuni de lichid extractiv; - amestecarea percolatelor; - depozitarea 2 pn la 6 zile a soluiei extractive, urmat de decantare i filtrare; - condiionare, ambalare, depozitare. Este recomandat s se efectueze controlul calitii soluiilor pe tot parcursul procedeului de fabricare, precum i pentru produsul finit. Pentru a creterea randamentul de extracie prin percolare la ora actual, n industrie, se folosesc variante mbuntite ale acestei metode de extracie: repercolarea, diacolarea, evacolarea i mulcolarea. Repercolarea sau percolarea fracionat este procesul de extracie care utilizeaz o cantitate limitat de solvent i se aplic la obinerea extractelor fluide care conin uleiuri sau substane volatile, deci componente termolabile. Avantajul acestei metode const n eliminarea fazei de concentrare a unei pri a soluiei extractive, fa de percolarea obinuit unde ultima poriune de soluie extractiv se supune concentrrii. n principiu, se pornete de la o cantitate de 1.000,00g produs vegetal repartizat n 3 percolatoare: n primul percolator se aduc 500,00g de produs vegetal; n al doilea percolator 300,00g; iar n al treilea percolator 200,00g produs vegetal. Percolatoarele sunt legate n serie ntre ele. n primul percolator se aduce solventul i se culege o prim poriune mai concentrat de 200,00g soluie extractiv. Se continu percolarea adunndu-se nc 3 poriuni a 300,00g soluie extractiv, din ce n ce mai diluate, cu care se face percolarea produsului vegetal din al II-lea percolator. Se culege o prim fraciune de
92
300,00g soluie extractiv mai concentrat, apoi 3 poriuni a 200,00g mai diluate cu care se percoleaz produsul vegetal din al III-lea percolator.
Fig.nr.10. Schema repercolrii Din al III-lea percolator se culeg 500,00g soluie extractiv. Se reunesc cele 3 poriuni, obinndu-se n total 1000,00g soluie extractiv. Se cunosc diferite variante ale repercolrii, deosebindu-se ntre ele fie prin cantitile de percolat obinute, fie prin numrul de percolatoare folosite. Se pot folosi ntre 3-12 percolatoare, instalate n serie. n fiecare percolator produsul vegetal mpreun cu solventul se aduc prin partea superioar. Pe msur ce extracia nainteaz produsul vegetal i diminueaz coninutul n principii active. Cnd produsul vegetal este complet epuizat, este mai nti presat, apoi ndeprtat, percolatorul ncrcndu-se cu o nou poriune de produs vegetal i aezat la sfritul seriei, al II-lea percolator devenind primul. Solventul pur va extrage principiile active din produsul vegetal din al II-lea percolator, devenit primul i apoi din celelalte percolatoare. Astfel, are loc repercolareaa n curent continuu i contact multiplu. Extragerea nu are loc nelimitat, cnd soluia extractiv ajunge la o concentraie maxim n principii active(condiionat de puterea de dizolvare a solventului) este scoas din circuit i se nlocuiete cu o cantitate nou de solvent. Cnd tot produsul vegetal destinat pentru extracie a fost epuizat se ntrerupe ciclul de fabricaie, se separ toate fraciunile, apoi se reunesc. Excesul de solvent reinut de produsul vegetal se separ i se poate distila pentru a-l recupera. Mai rmne un reziduu care se amestec cu poriunile culese i tot amestecul se concentreaz la 500C sub vid pn se obine o cantitate de soluie extractiv egal cu produsul vegetal luat n lucru. Repercolarea se poate face i la cald, cu solventul nclzit, n dispozitive amplasate la fiecare extractor. Este o metod cu randament bun, dar este complicat i laborioas.
93
Diacolarea este realizat sub aciunea presiunii. Produsul vegetal este introdus ntr-un percolator alctuit din tuburi cilindrice, cu diametrul mic, sub form de coloane foarte nalte subiri, plasate n serie; peste produsul vegetal solventul este adus de jos n sus, sub presiune.
Fig.nr.11. Schema unui sistem de diacolare Circulaia lichidului extractiv datorit nlimii mari a coloanei i diametrul mic, se face lent; extracia este optim cu randament mare; cantitatea de soluie extractiv este egal cu produsul vegetal supus extraciei. Metoda este eficient de bun, dar necesit condiii tehnice deosebite. Evacolarea la fel ca i mulcolarea se realizeaz n vid. La evacolare se folosete un singur percolator, n care produsul vegetal i solventul sunt introduse prin partea superioar, iar lichidul extractiv este aspirat de sus n jos la partea inferioar, cu pompa de vid. Coloana are un diametru mai mare. Mulcolarea este de fapt o variant a evacolrii, folosind o baterie de evacolatoare, plasate n serie, solventul circulnd deodat prin toate coloanele, de sus n jos, fiind aspirat. Extracia n contracurent este folosit n industrie, cu randamente bune; prin acest procedeu are loc deplasarea solventului ct i a produsului vegetal n sens invers. Sunt 2 tipuri de instalaii: 1. utilaje folosind sistemul tip baterie(asemntor repercolrii); 2. utilaje folosind sistemul cu spiral. 94
n primul caz extractoarele plasate n serie, sunt alimentate cu produsul vegetal pe la partea superioar i cu solventul pe la partea inferioar, solventul fiind adus sub presiune. Lichidul extractiv este colectat la partea superioar printr-un orificiu de evacuare, din apropierea gurii de alimentare. Lichidul extractiv este condus n al II-lea percolator, iar extracia continu. Cnd produsul vegetal din primul percolator este epuizat, percolatorul este golit i se ncarc cu o nou poriune de produsul vegetal, instalndu-l la sfritul seriei. Circulaia solventului i a produsului vegetal se face de sus n jos i de jos n sus, solventul pur, venind n contact cu produsul vegetal cel mai epuizat. Procesul este continuat pn la obinerea ntregii cantiti de soluie extractiv. n aceste caz se stabilete cantitatea de solvent nc de la nceput. Umplerea i golirea percolatorului necesit o manoper complicat, fiind nlocuit cu un procedeu, de extracie care funcioneaz continuu, folosind sistemul cu spiral. Acesta din urm este format dintr-un cilindru nchis, aezat orizontal prevzut la un capt cu dispozitiv de alimentare, pentru produsul vegetal i n cealalt parte cu dispozitive de introducere a solventului, cu o gur de evacuare a soluiei extractive i evacuarea rezidiului. Produsul vegetal este deplasat cu un dispozitiv spiralat, tip melc, n sens invers, cu dispozitivul de introducere a solventului. Produsul vegetal vine n contact cu solventul. Solventul circul de la stnga la dreapta, produsul vegetal amestecndu-se cu solventul, reziduul se stoarce i soluia extractiv este culeas n partea dreapt jos. Se folosete o manta ce va permite extracia la cald. Extracia are loc continuu, datorit spiralei care se rotete, omogenizeaz, stoarce i colecteaz soluia extractiv.
95
Putem spune c tincturile sunt preparate lichide, obinute prin extracie cu alcool de diferite concentratii din diferite produse vegetale sau animale. Tincturile pot fi: simple sau complexe. La prepararea tincturilor simple se folosete un singur produs vegetal iar pentru cele complexe se folosesc doua sau mai multe pri din plant sau mai multe plante. Formularea i prepararea tincturilor se face innd seama de toi factorii ce influeneaz procesul de extracie. Metodele de preparare ale tincturilor sunt macerarea, macerarea repetat sau percolarea. Cel mai folosit solvent pentru extracie conform F.R. X este alcoolul diluat, n unele cazuri acidulat. Se pot utiliza i alte concentraii ale alcoolului sau n amestec de solveni. Unul din factorii care poate influena procesul de extracie este raportul produs vegetal/solvent. Conform F.R. X acest raport difer n funcie de coninutul n principii active. Astfel, n cazul celor preparate din produse vegetale ce conin substane puternic active raportul este de 1:10 (10%) m/m iar pentru celelalte produse vegetale acest raport este de 1:5 (20%)m/m. Menionm c toate produsele vegetale trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute n F.R. X, respectiv coninutul n substan activ, umiditatea rezidual, n unele cazuri produsele vegetale dup mrunire trebuiesc degresate. Se recomand i determinarea cu exactitate a coninutului n umiditate. n cazul n care umiditatea produsului vegetal depete limita admis de farmacopee se va lua o cantitate de produs vegetal n plus, pentru a compensa excesul de umiditate, utiliznd totodat un alcool mai concentrat, ca n final s realizm o concentraie optim alcoolic, cu capacitate bun de extracie. Gradul de mrunire al produsului vegetal, de obicei, este mai avansat ca la soluiile extractive apoase, folosindu-se sitele III, IV i V. Acest factor depinde de natura principiilor active de extras i de textura produsului vegetal supus extraciei. Extracia cu amestec hidro-alcoolic se realizeaz att prin dizolvare direct, din celulele sfrmate(prima faz a extraciei) ct i prin extracia propriu-zis cnd are loc fenomenul de difuziune-osmoz, prin peretele celular intact. La folosirea alcoolului concentrat extracia are loc prin dizolvare direct; cu ct proporia de ap este mai mare, cu att mbibarea este mai bun i va avea loc dizolvarea extractiv. Umectarea produsului vegetal factor ce condiioneaz randamentul extraciei este indicat n special la extracia prin percolare. Ca solvent se poate folosi alcool de diverse concentraii, concentraia alcoolic variind n funcie de solubilitatea principiilor active ce se extrag. Este un solvent selectiv, prin amestecare cu ap are proprieti de dizolvare mai mari. F.R. X recomand utilizarea alcoolului de 70c. Cu ct concentraia alcoolic este mai mare, reziduul dup extracie este mai mic. 96
Prin acidularea alcoolului se mrete randamentul de extracie din produsul vegetal cu alcaloizi. Se folosete pentru acidulare att acizi anorganici(HCl sau H3PO4 ) ct i acizi organici(acidul formic). Uneori alcoolul se amestec cu eter pentru a mri capacitatea de extracie, de exemplu n cazul Tincturii valeriana eterata. n F.R. X sunt nscrise 11 monografii de tincturi. Dup metoda de obinere folosit pot fi grupate n 4 categorii: A. Tincturi obinute prin macerare; B. Tincturi obinute prin percolare; C. Tincturi obinute prin amestecare; D. Tincturi obinute prin dizolvare. A. Tincturi obinute prin macerare Tinctura de coji de portocale este obinut din coji de portocale, mrunite la sita III, cu alcool diluat l:5(20%), deci din l g produs vegetal se obin 5 g tinctur. Este folosit ca i aromatizant la prepararea siropului de portocale sau alte preparate de uz intern. B. Tincturi obinute prin percolare Tinctura Aconiti Tinctura Belladonnae Sunt tincturi ce conin principii puternic active(alcaloizi), deci raportul drog solvent este de 1:10; avnd un coninut bine determinat n alcaloizi, menionat n monografie, iar ca solvent se folosete alcoolul diluat acidulat. Se pstreaz la Separanda, avnd doze maxime terapeutice. Tinctura Eucalipti se obine din frunze de Eucalipt; raportul produs vegetal/solvent este de 1:5(20%); folosind ca solvent alcoolul diluat. Are aciune antiseptic. Tinctura Geniana obinut din rdcin; raportul produs vegetal/solvent este 1:5(20%), solventul de extracie este alcoolul diluat. Este utilizat ca tonic amar. Tinctura Ratania - obinut din rdrcina de ratania; raportul drog/solvent este de 1:5(20%), folosind ca solvent alcoolul diluat. Prezint aciune astringent. Tinctura Valeriana obinut din rdcina de odolean; raportul produs vegetal/solvent este de 1:5(20%), folosind ca sovent alcoolul diluat. Prezint aciune sedativ. Tinctura Menthae - se obine din frunze de ment, rapotul drog/solvent fiind de 5:100g. Ca solvent se folosete alcoolul de 90c. Dup percolare se adaug 5% ulei volatil de ment. Are aciune stomahic, antispastic i aromatizant. D. Tincturi obinute prin amestecare n aceast categorie este cuprins tinctura Anticholerina(Davilla) care are urmtoarea compoziie: - Tinctur Opiu 17% 97
- Extract fluid de frangula 3,4% - Ulei volatil de ment 5% - Ulei de scorioar 1% - Acid clorhidric diluat 1% - Alcool q. s. ad. 100 g La preparare se va respecta o ordine de amestecare a componentelor: se amestec alcoolul cu HCl, cu uleiurile volatile, apoi se aduce tinctura de opiu i extractul fluid de frangula. Se las n repaus, apoi se filtreaz. Se pstreaz la Venena. Conine 17% morfin anhidr. Se folosete ca: antidiareic, antiseptic, analgezic. E. Tincturi obtinute prin dizolvarea componentelor Tinctura de Balsam de Tolu se obine cu alcool concentrat n care se dizolv balsamul de Tolu aproape complet timp de 10 zile. Este folosit datorit aciunii componentelor, ca dezinfectant al cilor respiratorii; antiseptic dar i ca aromatizant la prepararea siropului de Balsam de Tolu. Balsamul de Tolu folosit la preparare este o oleo-rezin solubil n alcool. Se las n repaus 10 zile timp n care balsamul se dizolv n alcool; soluia se filtreaz i se completeaz cu solvent. Nu se menine timp de 6 zile la temperatura de 5 - 100C. Iat de ce putem considera c aceast tinctur se obine prin dizolvare. Tinctura de opiu i cea de nuc vomic oficinale n FR IX se obin prin dizolvare. Tinctura de opiu este preparat din pulbere do opiu cu alcool diluat acidulat cu acid fosforic. Pulberea de opiu se prepar prin macerare repetat, raportul drog/solvent este de 1:l0(10%). Aceasta tinctur conine 1% morfin i se pstreaz la Venena. Are doze maxime terapeutice. Se elibereaz pe baza reet fr timbru sec, fiind utilizat numai la obinerea unor preparate magistrale. Controlul calitii tincturilor. n controlul de calitate vor fi apreciate caracteristicilor organoleptice ale tincturilor. 1). aspect sunt lichide limpezi i colorate. Prin diluare cu apa, unele devin opalescente sau se tulbur; Culoarea variaz: verde din frunze, la verde-brun; brun - verzui Tinctura Eucalipti; galben-brun - Tinctura Aurantii sau Tinctura Aconiti; rou-brun - Tinctura Geniana; brun nchis - Tinctura Opii. Culoarea nu este concludent pentru c n timp se poate modifica (uneori se nchide, alteori se deschide).
98
Opalescena sau tulburarea apar cnd la obinerea tincturii s-a folosit un alcool mai concentrat; sau se formeaz spum, cnd componentele au proprieti tensioactive. 2). Mirosul este caracteristic componentelor i solventului; 3). Gustul este caracteristic componentelor; Mirosul imprimat de unele componente aromate ca la tinctura Aurantii, Valeriana i Menthae, alteori predomin mirosul de alcool. Gustul este de obicei arztor, puin amrui, datorit alcaloizilor sau substanelor amare. 4). determinarea coninutului n fier, metale grele - acestea fiind impuriti admise n anumite limite; 5). determinarea coninutului n alcool, apreciind concentraia alcoolic a tincturii; 6). determinarea reziduului prin evaporare - depinde de raportul produs vegetal/solvent i de solvent; 7). pH-ul tincturilor F.R. X nu indic pentru tincturi anumite valori de pH, cu excepia tincturii de aconit la care este indicat pH-ul ntre 2 - 3. 8). Reaciile de identificare a principiilor active se folosete cromatografia n strat subire. Pentru unele tincturi se va determina i dozarea principiilor active, respectiv la cele ce au coninut declarat n principii active. Conservarea tincturilor. Conform F.R. X, tincturile se pstreaz n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin. Au conservare mai bun ca a soluiilor extractive apoase, datorit alcoolului din compoziia lor, care nu permite dezvoltarea microorganismelor. O nchidere defectuoas favorizeaz evaporarea alcoolului, modificndu-se concentraia n principii active i apariia de sedimente, datorate componentelor mai puin solubile; sau are loc ptrunderea aerului n interiorul flaconului, cauznd reacii de oxido-reducere ale principiilor active, polimerizri, racemizri, sau are loc oxidarea alcoolului n aldehid acetic sau acid acetic. Lumina este un factor ce grbete procesele oxidative, scade coninutul n principii active, modificnd culoarea, intensificndu-se sau diminundu-se; astfel cele cu clorofil se nchid la culoare i se pstreaz n sticle brune sau ferite de lumin. Cldura, respectiv temperatura ridicat este un alt factor ce influeneaz stabilitatea tincturilor. Astfel, se recomand s se pstreze la loc rcoros. F.R. X recomand pentru cantiti mai mari de 250 g pstrarea la temperatura de 8 - 100C. Tincturile nu au o conservare nelimitat, n timp o parte din principiile active se inactiveaz, scznd sub 90% coninutul declarat n principii active. Tincturile cu principii active mai stabile, au perioad de pstrare de 2 - 3 ani, n timp ce pentru celelalte cu componente mai puin stabile prezint o valabilitate de 1 an pn la 1 ani.
99
F.R. X nu precizeaz un termen de valabilitate pentru tincturi recomandnd ca atunci cnd prin pstrare se formeaz un sediment, se poate folosi lichidul decantat, cu condiia ca acesta s corespund condiiilor din monografia respectiv, deci s aib coninutul declarat sau 90% din acesta; considernd sedimentul format din substane balast. F.R. IX prevede pentru tincturi 2 ani de la preparare, dup care se efectueaz controlul de caliate i dac sunt corespunztoare, se mai pot folosi nc un an. Pentru cele cu termen de valabilitate de un an(de exemplu Tinctura Digitala) la expirare se efectueaz controlul de calitate i dac sunt corespunztoare se mai pot folosi nc 6 luni.
11.6.2. Extractele (Extracta) Sunt preparate farmaceutice rezultate prin concentrarea pana la o anumita concentraie a soluiilor obinute prin extracia produselor vegetale. Conform FR X, extractele sunt preparate farmaceutice fluide, moi sau uscate, obinute prin extracia produselor vegetale cu diferii solveni, urmat de evaporarea parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraia sau consistena prevzut. Extractele sunt preparate prin concentrarea unei soluii extractive urmrinduse reducerea volumului iniial pentru asigurarea unei mai bune stabiliti a substanelor active din preparatele respective. n FR X sunt menionate trei tipuri de extracte: 1. extractele fluide(Extractum fluidum) care sunt preparate farmaceutice lichide, obinute astfel nct 1 ml de extract corespunde la 1 g produs vegetal; 2. extractele moi(Extractum spissum) de consisten vscoas, pot fi turante i conin cel mult 20% umiditate; 3. extractele uscate(Extractum siccum) ce pot fi pulverizate i conin cel mult 5% umiditate. n FR X sunt nscrise o monografie de extract fluid(Extractum Frangulae fluidum), 2 monografii pentru extractele uscate(Extractum Belladonnae siccum; Extractum Ratanhiae siccum) i un singur extract moale(Extractum Valerianae spissum). Calitatea extractelor depinde de natura produsului vegetal, a solventului de extracie, de procedeele de extracie utilizate i mediul n care s-a realizat cocentrarea. Prepararea extractelor. Se realizeaz n funcie de consistena final a extractului. Extractele fluide se obin prin percolare. Se aplic metoda de percolare cunoscut. Astfel, se culege separat o prim fraciune de 80 pri percolat, fraciune 100
care este cea mai concentrat n principii active i nu va fi supus nclzirii evitnduse astfel alterrile componentelor. Se continu percolarea pn la epuizarea produsului vegetal. n final se reunesc percolatele i se supun concentrrii la presiune redus dar la o temperatur care s nu depeasc valoarea de 50C pn la ndeprtarea aproape total a solventului. Reziduul obinut se dizolv n prima fraciune de 80 pri extract dup care se determin coninutul n principii active i se aduce extractul la titrul prescris cu solvent. n cazul n care nu se prevede un coninut n principii active, dup dizolvare se completeaz cu solvent pn la 100 pri pentru 100 g produs vegetal luat n lucru. Dup obinere, extractele fluide se pstreaz la rece(0 - 6C) cel puin 6 zile cnd substanele balast se depun i sunt ndepartate prin decantare i filtrare. Astfel, se vor obine extracte fluide care i pstreaz claritatea. Prepararea extractelor moi i uscate necesit dou operaii principale: obinerea soluiei i concentrarea acesteia. Obinerea soluiei se efectueaz prin metodele clasice de extracie a principiilor active din produse vegetale(macerare, percolare). Ca solvent se poate folosi apa, alcoolul de diferite concentraii, amestecuri heteroalcoolice. Concentrarea urmrete transformarea soluiei obinute ntr-un produs cu o anumit consisten(umiditate redus) i un anumit titru n principii active. Pentru o ndeprtare rapid i n totalitate a solventului este necesar intervenia cldurii dar unele principii active pot fi alterate de aceea n prezent se utilizeaz diferite metode netermice de concentrare a soluiilor: evaporare n aer liber, evaporare la etuv i evaporarea sub presiune redus. Evaporarea n aer liber. n cazul n care soluiile conin principii active termostabile, temperatura de evaporare poate avea valori de 100C. nclzirea se va face n vase cu deschidere larg i sunt aduse pe baie de ap sau n etuve. Evaporarea sub presiune redus. Este procedeul cel mai utilizat deoarece se asigur stabilitate principiilor active. Se lucreaz la temperaturi de 40 50C, dependent de natura solventului. Evaporarea la vid nltur riscul degradrii principiilor active prin oxidare. Farmacopeea menioneaz c extractele moi i uscate se evapor i se concentreaz sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C. Aducerea la titru. n cazul extractelor uscate care trebuie s conin o anumit concentraie n substana activ, se aduc la titru stabilit amestecndu-se reziduul obinut dup evaporare cu pulberi inerte, solubile, nehigroscopice: lactoza, dextrina, pulberea de liquiritie, etc. Se determin coninutul n principiile active folosind 5- 10 g extract nediluat, dup care se calculeaz cantitatea necesar de diluant.
101
Controlul calitii extractelor. Conform FR X n controlul calitii extractelor se urmresc caracteristicile organoleptice, consistena i coninutul n principii active. Caracteristicile organoleptice reprezint cele mai bune indicii n recunoaterea extractelor. Consistea variaz n funcie de cele trei tipuri de extracte: fluide, moi i uscate. Extractele fluide se prezint sub form de lichide limpezi, colorate, cu gust i miros caracteristic produsului vegetal din care sunt obinute. Sunt miscibile cu solventul folosit la preparare dar la diluare cu apa au aspect tulbure. Densitatea este cuprins ntre 1 1,25. Extractele moi se prezint ca o mas vscoas, semisolid, colorat, omogen. La ntinderea pe o plac de sticl preparatul nu trebuie s prezinte particule solide n suspensie. Culoarea poate s fie mai puin intens dac sunt concentrate la vid. Extractele uscate sunt pulberi sau se prezint sub forma unei mase spongioase care se pulverizeaz uor. Determinarea cantitativ este menionat n farmacopee la fiecare monografie a extractelor cu principii puternic active. Pentru stabilirea calitii extractelor se mai pot efectua o serie de determinri: coninutul n fier, metale grele, reziduul prin evaporare, pierderea prin uscare i coninutul n alcool. Conservarea extractelor. Extractele au o stabilitate variabil, dependent de solventul folosit la extracie i de natura principiilor active. Extractele fluide pot suferi o serie de reacii de degradare enzimatic, pot sedimenta n timpul conservrii ceea ce poate determina o reducere a coninutului n principii active. Pentru extractele fluide ce conin alcaloizi i glicozide pot suferi reacii de degradare hidrolitic sau oxidativ de aceea farmacopeea recomand o conservare limitat i verificarea coninutului dup 2 ani. Extractele moi se altereaz uor putnd fixa sau pierde apa din atmosfer, pot fi invadate de microorganisme i astfel pot s apar o serie de degradri enzimatice n timpul conservrii. Extractele uscate se pstreaz corespunztor dac sunt ferite de umiditatea din atmosfer. n general, extractele se pstreaz n vase de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin i la loc rcoros. Sunt utilizate pentru obinerea unor preparate de uz extern sau intern intrnd n compoziia unor preparate magistrale. Nu se elibereaz ca atare.
102
12.1. Clasificare
Medicamentele parenterale reprezint clasa formelor farmaceutice sterile. Se cunosc mai multe tipuri de forme farmaceutice sterile: soluii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate, destinate a fi administrate prin injectate sau implantate n corpul uman sau animal, printr-un procedeu de lezare a esuturilor. Denumirea de parenteral provine din limba greac, fiind format din dou cuvinte: par n afar de i enteron - tubul digestiv sau intestinal. Chiar i denumirea indic faptul c medicamentele parenterale sunt preparatele care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv. Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare sau implantare, deci este obligatoriu ca preparatele s nu conin microorganisme att n form vegetativ dar nici sub form sporulat, deci s fie sterile. De asemenea, ele vor fi condiionate n recipiente care s le garanteze stabilitatea i sterilitatea. Se ntlnesc mai multe categorii de medicamente parenterale: 1. Preparate injectabile (Iniecatbilia) (F.R. X) a). lichide soluii; suspensii; emulsii. b). solide pulberi; c). Biopreparate (medicamente biologice) obinute din specii microbiene vii sau omorte(vaccinuri), toxine microbiene modificate prin diverse procedee(seruri), preparate derivate din snge, enzime, hormoni obinui prin recombinare genetic; d). Radiofarmaceutice preparate injectabile ce vor conine izotopi radioactivi ai unor elemente, utilizate pentru diagnosticarea i tratamentul diferitelor forme de neoplasm. 2. Preparate perfuzabile (Infundibilia) preparate fluide perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A. Spre deosebire de soluiile injectabile, perfuziile se administreaz numai i.v., n cantiti mai mari de 200 ml, cu ajutorul unui dispozitiv numit perfuzor. Perfuziile vor ndeplini anumite exigene n plus fa de soluiile injectabile, respectiv: absena impuritilor pirogene i nu vor conine conservani antimicrobieni.
103
3. Implantele sunt preparate solide sub form de comprimate mici, numite pelete. Au un diametru de 2-3 mm i se prepar n condiii aseptice pentru a fi sterile. Ele se introduc n esuturile organismului, de obicei prin administrare s.c., printr-o incizie. Odat administrate substanele active se resorb de obicei foarte lent, avnd o aciune prelungit. Astfel, medicamentele parenterale se pot clasifica dup mai multe criterii: 1. dup gradul de dispersie: - soluii; - suspensii; - emulsii; - pulberi; - comprimate. 2. dup natura vehiculului: - soluii, suspensii, emulsii unde mediul de dispersie este apa; - soluii, suspensii uleioase; - soluii preparate n amestecuri de solveni miscibili sau nemiscibili cu apa. 3. dup cantitatea care se administreaz: - preparate injectabile: n volume 1-20 ml; - preparate perfuzabile: n volum de cel puin 100 ml, de regul 500 1000 ml: perfuzii pentru copii (n volum de 20-200 ml), perfuzii concentrate (10 100 ml care se dilueaz de 10 ori cu soluii izotonice). - preparate pentru irigarea organelor: peste 1 000 ml. 4. dup compoziie conin: - substane medicamentoase; - electrolii; - preparate parenterale ce conin produse biologice (seruri i vaccinuri). 5. dup viteza de eliberare a substanei active: - cu eliberare convenional imediat; - cu aciune retard dept, n cazul suspensiilor uleioase sau suspensiile apoase; - forme cu eliberare la int, ce conin lipozomi lipozomi; - forme parenterale cu cedare controlat din grupa sistemelor terapeutice; pompe perfuzoare implantate n organism, cednd controlat substana medicamentoas. 6. dup aciunea terapeutic, preparate ce conin substane cu aciune: - anestezic; - hipnotic; - vasodilatatoare, - vasoconstrictoare, etc. 104
105
12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale Cale parenteral este una din cele mai importante ci de administrare a medicamentelor. Astfel, prezint o serie de avantaje la utilizarea n practica medical. Pe aceast cale putem asigura o absorbia integral a substanelor medicamentoase. Menionm c prin injectare absorbia medicamentelor are loc prin transferul direct al substanelor active n lichidele de distribuie ale organismului (snge i lichidul interstitial), evitndu-se trecerea substanei medicamentoase prin membrane, i evitndu-se epiteliile gastro-instestinale sau pielea. Dependent de calea de administrare i modul de formulare a preparatelor, efectul poate fi rapid sau de lung durat. Prin dispersarea omogen a substanei active prin dizolvarea ntr-un solvent potrivit se poate asigura fie o aciune practic instantanee dup administrarea i.v., sau de ordinul minutelor la administrare i.m. sau s.c. Se poate realiza un efect ntrziat, de ordinul zilelor sau chiar sptmni, utiliznd un vehicul vscos nemiscibil cu apa(uleiurile vegetale) sau prin dispersarea substanei active n vehicul prin suspendare(n ap sau ulei) ceea ce va determina o prelungire a activitii substanelor active incorporate. La ora actual se poate obine i un efect terapeutic local(anestezie local, radioopacifiere local). De asemenea pot fi evitate efectele secundare mai ales cele care survin la administrri de lung durat a preparatelor orale. Medicamentele parenterale pot fi administrate bolnavilor necooperani (aflai n com, cu afeciuni psihice sau atunci cnd calea oral este inabordabil i la copii). Se administreaz pe aceast cale, medicamente ce pot fi inactivate de ctre sucurile digestive(insulina, hormoni, antibiotice). n cazul n care prin metode tehnice nu se poate nltura gustul i mirosul neplcut al unor substane care se administreaz per os, pentru formulare i administrare se poate alege calea parenteral. n ceea ce privete perfuziile, acestea sunt preparate cu care se pot corecta tulburrile hidroelectrolitice grave prin restabilirea volumului de snge pierdut(n caz de accidente, intervenii chirurgicale) sau avem posibilitatea alimentrii artificiale a organismului putndu-se practica i dializa peritoneal. Acest mod de administrare a medicamentelor prezint i o serie de dezavantaje. Avnd n vedere condiiile de calitate care trebuiesc asigurate pentru acest grup de preparate, obinerea lor att la nivelul farmaciei de spital ct i industrial necesit condiii speciale, costisitoare. De asemenea, pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat i personal medical calificat. Pentru c se administreaz numai prin lezarea esutului se instaleaz i un efect dureros ceea ce face ca unii bolnavi s accepte mai greu acest mod de tratament. Menionm c exist riscul apariiei infeciilor, sensibilizrilor, cu
106
apariia ocului anafilactic mai ales cnd exist sensibilitate pentru un anumit medicament (cazul antibioticelor). 12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale Proprietile biofarmaceutice sunt influenate n special de calea de administrare. Administrarea medicamentelor parenterale const n modaliti diferite de aducere a medicamentelor n organism, cele mai frecvente ci de administrare fiind calea intravenoas (i.v.), calea intramuscular (i.m.), calea subcutanat (s.c.) (tabel nr.10). Tabel nr.10. Cile de administrare ale medicamentelor parenterale Cile de administrare Locul de aplicare Intravenos(i.v.) In vena Intramuscular(i.m.) In tesut muscular Subcutanat(s.c.) Sub piele Intraarterial(i.a.) n arter Intraarticular n cavitatea articulaiei Intracardiac n muchiul cardiac Intracutanat sau intradermic(i.c. sau i.d.) n piele Intraperitoneal(i.p.) n cavitatea peritoneal, pentru dializa peritoneal Subconjunctival Sub piele pleoapei 1. calea intradermic injectarea se face direct n piele, intracutanat, ntre derm i epiderm, se administreaz volume mici 0,1- 0,2 ml datorit slabei vascularizri. La acest nivel se administreaz serurile i vaccinurile. 2. calea subcutanat este o cale hipodermic, cu administrarea sub piele n esuturile superficiale a medicamentelor. Subcutanat se administreaz volume de pn la 1 ml. Nu se administreaz suspensii apoase sau uleioase i nici pentru soluii vscoase acestea determinnd iritare la locul de aplicare. Produsul injectat formeaz un depozit de unde se absoarbe treptat substana administrat.
107
3. calea intramuscular folosit frecvent, const n ptrunderea acului n esutul muscular, strbtnd pielea, esutul subcutanat i membranele care nconjoar muchii. Se administreaz volume de 2 - 4 ml, maxim 10 ml. Se pot administra i suspensii apoase i uleioase. 4. cile intravasculare a). intraarterial; b). intravenoas. a). intraarterial folosit pentru obinerea unui efect imediat, fiind utilizat n cazul administrrii substanelor de contrast sau n angiografie. b). intravenoas este cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin, numai soluii apoase, mai rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne s nu depeasc 5m. Volumul administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin injectare i 500-1000 ml prin perfuzare. Cnd se administreaz volume mici avem un efect rapid pentru administrarea de anestezice, administrarea volumelor mari fiind folosita pentru a nlocui fluidele pierdute sau pentru hrnirea artificial, pentru asigurarea unei concentraii terapeutice nalte, mai mult timp (exemplu perfuzia cu metronidazol). 5. calea intracardiac consta n injectarea direct n muchiul inimii a medicamentelor doar n stare de urgen stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac adrenalina, sulfatul de izoprenalin. 6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n jurul mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz n volum de pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare deosebim: calea intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva spinrii) dintre arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar mduva spinrii), ce conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau antibiotice (administrarea streptomicinei n meningita tuberculoas); calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a vertebrelor. Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse nivele: toracic, lombar, sacral. injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat ntre arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea intraspinal se utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice (streptomicin) n tratamentul meningitelor tuberculoase. injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub mduv. Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului cefalo-rahidian i ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea circulaiei lichidului cerebrospinal prin injectare de colorani. injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor. Pentru anestezia spinal, la realizarea acestei soluii densitatea soluiei administrate, n raport cu densitatea lichidului cefalorahidian, de acest raport depinznd locul de administrare lum n considerare ca factor de calitate, densitatea soluiei administrat pentru a stabili poziia de injectare fa de lichidul cefalorahidian. 108
7. calea intraarticular sau intrabursal. Injectarea se face n lichidul sinovial (lichid care lubrefiaz articulaiile). Injectarea se realizeaz n interiorul burselor, care sunt formaiuni fibrocartilaginoase, inelare, aflate ntre prile mobile tendoane sau oase, fixndu-le mai bine. Astfel se administreaz preparate ce conin antiinflamatoare corticosteroizi. Preparatele injectabile sunt folosite fie pentru aciunea lor rapid (absorbie rapid), fie pentru aciune localizat la un anumit nivel. Injectarea direct n circuitul sanguin asigur rspndirea rapid a substanei active n organism, nainte ca ali factori, cum ar fi: legarea plasmatic i metabolismul s reduc din concentraia acestei. De menionat c la comprimate nainte de faza de absorbie este faza farmaceutic n care substana medicamentoase este eliberat din forma farmaceutic respectiv. Biodisponibilitatea medicamentelor injectabile este influenat i de formularea sa dar i studiile biofarmaceutice au demonstrat c i locul de administrare pot afecta aceasta proprietate a preparatelor farmaceutice. Pentru aciunea rapid sunt utilizate calea i.v. (atat pentru soluiile apoase ct i pentru emulsii U/A). Cele mai rapide ci de administrare din punct de vedere a biodiponibilitii substanei active din forma farmaceutica sunt: calea intratecal, intracisternal, intracardiac. Administrarea i.m. i s.c. duc la o resorbie mai lenta a substanei medicamentoase putndu-se obine o aciune prelungit dac forma farmaceutic este de suspensie apoas sau o soluie sau suspensie n vehicul uleios. Suspensiile apoase au resorbie mai nceat deoarece intervine procesul de dizolvare a substanei medicamentoase n lichidele biologice ca faza intermediara. n cazul formelor farmaceutice injectabile uleioase naintea fazei de absorbie intervine faza de repartiie a substanelor din vehiculul uleios (care este un solvent nepolar) ctre faza polar reprezentat de lichidele biologice. La suspensii uleioase aciunea este i mai ntrziat, fiind necesar faza de dizolvare nainte de faza de repartiie. Pentru calea i.m. i s.c. viteza de absorbie poate fi influenat de vscozitatea preparatului, de concentraia substanelor active i de starea fizic a pacientului. Absorbia poate varia i cu masa musculara a pacientului n care se face injectarea. n cazul caii s.c., resorbia este mai ncetinit fiind mai puine vase sanguine la nivelul pielii. Un alt factor care influeneaz biodiponibilitatea medicamentelor parenterale este pH-ul. Acest factor influeneaz absorbia, influennd gradul de ionizare al substanelor active, astfel sunt apte pentru absorbie. Polimorfismul substanelor active influeneaz viteza de absorbie. Formele polimorfe (de exemplu: la cloramfenicol sau novobiocin, cu ct sunt mai solubili, cu att cresc viteza de absorbie).
109
Mrimea particulelor. Creterea mrimii particulelor micoreaz absorbia i duce la obinerea preparatelor retard: insulina, procain-penicilina G, la care biodisponibilitatea crete dac scade mrimea particulelor. 12.3.3. Formularea preparatelor injectabile Formularea preparatelor parenterale implica asocierea substanelor active cu solveni adecvai, folosind substane auxiliare i recipiente corespunztoare care s asigure obinerea unor forme dozate care s ndeplineasc toate condiii de calitate necesare unui astfel de preparat. Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc o serie de caliti grupate n dou categorii: 1. caliti obligatorii: - sterilitatea; - lipsa particulelor insolubile (n cazul soluiilor); - apirogenitatea; - inocuitatea. 2. caliti dorite: - izotonia; - izohidria; - tolerana. In compoziia formelor farmaceutice parenterale vor putea fi incluse urmtoarele ingrediente: 1) substanele active de puritate fizic, chimic i microbiologic; 2) vehiculele solveni (vehicul); 3) substanele auxiliare (nu sunt componente obligatorii n unele cazuri pot lipsi). n acest grup sunt cuprinse substanele tampon; izotonizani; stabilizani chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani antimicrobieni; ageni care sa asigure stabilitatea suspensiilor; emulgatori; 4) ambalajul de condiionare (recipientele i sistemul de nchidere) considerate la medicamentele parenterale tot materie prim. Forma farmaceutic n care se prelucreaz substanele medicamentoase este aleas n funcie de calea de administrare, de solubilitatea substanelor active, de volumul de lichid ce poate fi injectat, de durata efectului, de rspunsul terapeutic urmrit i de condiiile de calitate care trebuie s le ndeplineasc. 12.3.4. Asigurarea condiiilor de calitate ale medicamentelor parenterale Sterilitatea este o condiie de calitate a preparatelor parenterale, evitndu-se astfel instalarea infeciilor dup administrarea medicamentelor parenterale. Sterilizarea reprezint operaia prin care toate microorganismele vii, att n forma vegetativ ct i n forma sporulat, sunt omorte sau ndeprtate de pe un obiect sau produs. 110
In unele cazuri medicamentele parenterale nu pot fi supuse unor metode radicale de distrugere a microorganismelor, de aceea se recurge la aplicarea unei metode care s asigure sterilitatea i evitarea contaminrii cu pirogene ct i dezvoltarea microorgansimelor, cunoscut sub denumirea de metoda aseptic. Asepsia, cuvnt provenit de la dou cuvinte din limba greac: a = fr, sepsis = infecie, reprezint ansamblul de msuri utilizate pentru a impiedica infestarea cu micoorganisme sau virui a unui organsim viu, mediu inert sau a unui preparat medicamentos. Se realizeaz printr-o serie de metode fizice i chimice i prin luarea unor msuri de precauie prin care se evit ptrunderea microorganismelor. Att n laboratorul de soluii sterile ct i n industria farmaceutic prepararea medicamentelor parenterale se va efectua n spaii special amenajate, numite zone sterile(boxe sau blocuri sterile). Aceste incperi sterile se pot clasifica: Clasice, avnd flux convenional al aerului; ncperi cu flux laminar al aerului. Cele clasice pot fi: 1). vitrine sterile; 2). ncperi sau blocuri sterile. 1. vitrinele sterile au forme diferite; sunt de dimensiuni mici i sunt nchise etan, iar operatorul se afl n exterior. Operaiile se realizeaz fie cu ajutorul unor mnui etane fixate n perete, n care se introduc minile, fie cu ajutorul unui mecanism, cu comenzile din exterior. Vitrinele de sticl au perei din sticl, observndu-se ce se petrece n interior; au una sau mai multe ui batante, surse de aer filtrat i lmpi cu U.V.. Vitrinele cu perei supli, gonflabile i transparente sunt denumite bule sterile.
Fig.nr.13. Vitrin steril sau izolator 2. slile sau blocurile sterile (Sali albe sterile = S.A.S.) au construcie mai complex, operatorul trebuind s intre n interiorul acestora, deci el devind o surs de contaminare permanent. Este necesar s se asigure condiii de climatizare favorabile desfurrii procesului de producie.
111
n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi climatizat, filtrat printr-un filtru sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n incinta de sterilizare se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele). n ncperea steril, la mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s ptrund aer prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta ncperii; boxa este prevzut cu o lamp de U.V.. nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite S.A.S. (sas-uri): 1. o ncpere n care se realizeaz o prelucrare a materialului; 2. o alta de pregtire a personalului. Intrarea n S.A.S. se face dintr-un culoar. nainte de nceperea lucrului, trebuie asigurat sterilizarea materialului, a spaiului i a ustensilelor cu vapori de formol (operaie care se realizeaz n pauza de lucru). Materialul cu volum mic: recipientele de condiionare, pulberile solide, sunt sterilizate n afara blocului steril i vin n ambalaje mari care nu sunt sterile n exterior. Deci este necesar ca aceste materiale s fie introduse n SAS-ul de materiale, care poate fi un sterilizator cu dubl deschidere, una ctre exterior prin care introducem materialul i alta ctre camera steril. Uneori este suficient prezena lmpilor de U.V. pentru materialele solide, flacoane. Lichidele, solvenii i unele soluii, sunt introduse n incinta steril n dou moduri: a) sterilizate n afar i furnizate n recipiente ermetic nchise, lsate mai nti n S.A.S.-ul de materiale; b) aduse direct n incinta steril prin conducte de canalizare (apa distilat). Conductele au la locul de deschidere un filtru sterilizant, care este util pentru sterilizarea unor gaze (azot i dioxid de carbon) necesare n prepararea unor soluii sensibile la aciunea oxigenului. Personalul este ales cu grij, este bine instruit i sntos. Acesta se dezbrac n S.A.S.-ul pentru personal i primete un halat de protecie steril, bonet, mnui sterilizate, nclminte steril i o masc steril, iar pentru protecie de U.V. ochelari fumurii. n unele sli sterile, operatorul poart costum de scafandru, deci respir prin tub, deci nu mai este nevoie de climatizarea aerului i nici pericol de contaminare de la operator. Mai eficiente sunt ncperile cu flux laminar, traversate de un aer care se deplaseaz uniform, n linii paralele. Sunt denumite camere sau sli albe sterile, pentru c sunt lipsite complet de particule n suspensie, eliminate prin micri laminare ale aerului. Cele mai eficiente cnd fluxul de aer este vertical. Exist i flux de aer orizontal, precum i cu micare
112
mixt vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o gril dublat de o podea poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului. La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule, care datorit gravitaiei se depun. Acesta este foarte costisitor. Mai frecvent este fluxul orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus. Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat din timp n timp. Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la sol sau de la plafon la perete. Micrile sunt paralele. Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi deasupra mainilor de umplut i nchis fiole, care trebuie s funcioneze n spaiu steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate). Spaiile sterile trebuie supuse unui control minuios al sterilizrii (un control microbiologic) constnd n plasarea de culturi sterile, aduse apoi n etuv i observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de asepsie. La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere a impuritilor cu aparate de numrare a particulelor. A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care dup condiionare (umplerea i nchiderea fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantiti mari, n spaii speciale, foarte curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste preparate se realizeaz i n farmaciile de spital n blocul steril, unde se realizeaz perfuzii. Spre deosebire de sterilizare, care urmrete nlturarea tuturor germenilor patogeni i nepatogeni, o alt metod dezinfecia, reprezint ansamblul de msuri folosite pentru distrugerea germenilor patogeni. Conservarea const ntr-o serie de msuri folosite pentru a pstra un preparat farmaceutic n condiii de calitate corespunztoare de la preparare i pn la expirarea termenului de valabilitate, respectiv const n limitarea aciunii microorgansimelor prin pstrarea medicamentelor n anumite condiii: la rece, la loc racoros, la temperatura camerei i adausul de ageni antimicrobieni (conservani). Pentru obinerea unor preparate farmaceutice sterile este necesar s inem cont de o serie de recomandri n timpul preparrii: materiile prime s prezinte un coninut ct mai mic n microorgansime sau s fie sterile; la denumirea substanelor farmaceutice, folosite la prepararea medicamentelor paraenterale, va exista precizarea pro injectiones; etapele de lucru vor fi efectuate fr ntrerupere, respectiv se va lucra n flux continuu; n timpul preparrii se va evita contaminarea cu microorganisme a produsului, activitatea desfurndu-se n spaiile special amenajate: 113
ncperi cu perei i pardoseal lavabil, ustensile i aparatur folosit numai n aceste ncperi, sterilizarea ncperilor i ustensilelor cu radiaii UV. Distrugerea microorgansimelor se poate realiza prin metode de sterilizare: fizice, chimice i mecanice. A. Metode fizice de sterilizare: sterilizarea prin caldura - uscat; - umed; sterilizarea cu radiaii - radiaii UV; - radiaii ionizante. B. Metode mecanice de sterilizare: sterlizarea prin filtrare; prepararea pe cale aseptic. C. Metode chimice de sterilizare: sterilizarea cu gaze; sterilizarea folosind substane antiseptice (prin adaus de conservani). Sterilizarea cu cldur uscat se realizeaz n etuve nclzite electric i construite astfel nct s asigure o temperatur constant i uniform n tot spaiul de sterilizare. Pentru a permite transferul cldurii, este realizat o circulaie forat, materialul supus sterilizrii s aib o suprafa ct mai mic, s se fac o ncrcare a etuvei, care s permit circulaia optim a aerului cald (deci nu trebuie s fie prea ncrcat pentru a avea spaii pentru circulaia cldurii). nainte de ncrcare, etuva poate fi prenclzit pn aproape de temperatura cerut, pentru a micora timpul eficient de nclzire. Durata de sterilizare este variabil i destul de mare: 1600C 3ore; 1700C -1 or; 1800C 30 minute. Sunt admise i alte condiii de timp i temperatur eficiente cel puin i prevzute n monografii. La etuv se vor steriliza produsele rezistente la cldur i produsele neapoase: pulberi, produse uleioase, materiale de laborator din sticl sau porelan, instrumentar medical fr sudura. Produsele care sunt supuse sterilizrii trebuiesc ambalate n prealabil, evitndu-se contaminarea ulterioar, dup sterilizare. n industrie se ntlnesc i cuptoare tunel, respectiv tunele de uscare i sterilizare, care permit sterilizarea continu, pentru fiolele i flacoanele folosite pentru condiionarea aseptic, deci ele trebuie s ias din tunel, ntr-un spaiu aseptic. Este o metoda inscrisa n FR X. Sterilizarea cucaldura umeda cere temperatur i timp de sterilizare, cu valori mult mai mici decat sterilizarea cu aer cald. Aceasta metoda se realizeaza n aparate speciale numite autoclave. Autoclavul este vertical dar n industrise folosesc cele orizontale, cu deschideri 114
laterale, pentru a permite ncrcarea i descrcarea uoar a materialului dup platforme speciale. nchiderea este realizat cu un capac special, avnd un dispozitiv de securitate, ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiune. Au dou deschideri pentru siguran i funcionare. Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu dispozitive de vid, pentru eliminarea aerului. Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior. Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator. Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce introduce un curent de aer rece, dup timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n special pentru soluii cu substane termolabile, care se descompun. Pentru a se evita scderea prea brusc a presiunii, unele aparate funcioneaz cu aer comprimat, evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de compresiune). Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea operaiunilor - nregistrator de presiune i de temperatur, prin al cror grafic se poate urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform programului. Sterilizarea cu vapori sub presiune este o metoda inscrisa n FR X i utilizat pentru soluiile apoase, pansamente. Timpul de sterilizare variaz cu temperatura cel puin 15 minute pentru temperatura de 1210C, i cel puin 30 minute la 1150C i presiunea de 2 atmosfere. Se admit i alte condiii de temperatur i timp a cror eficien a fost dovedit. Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 1340 -1380C la presiunea de 2 atmosfere, timp de 5 minute, fiind condiionate n recipiente, ce asigur penetrarea vaporilor de ap. Articolele de sticl, porelan, metal la 1210C - 1240C timp de 20 de minute. Durata de sterilizare trebuie msurat din momentul realizrii condiiilor prevzute n acest sens. Ca s fie corect, n timpul sterilizrii temperatura trebuie s poat fi msurat cu o precizie de + 20C, iar presiunea de + 0,l atmosfere. Temperatura trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos, aproape de tubul de evacuare a aerului - tubul de purjare. Pentru controlul parametrilor de sterilizare se foloses tuburi de control, mici, din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid - pulbere, cu urme de colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului. Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei, aceasta se topete i se coloreaz uniform (chiar dac se solidific la deschiderea autoclavului). Astfel se pot folosi: - naftolul care are p.t. 1100C, antipirina cu p.t. 1140C, acidul benzoic cu p.t. 1210C sau fenacetina cu p.t. 1350C. Dar n acest fel nu se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i durata ct ea a fost maxim. 115
Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror coloraie variaz cu temperatura i timpul de sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisteni Bacillus stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel. F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, dar n F.R. IX. erau prevzute: sterilizarea prin nclzire repetat (Tindalizarea sau sterilizarea fracionat) i fierberea la 1000C timp de 60 minute. Mentionam ca nu sunt metode care sa asigure pe deplin sterilitatea preparatelor farmaceutice. Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea sterilizant sau prepararea pe cale aseptic. Se poate realiza i prin fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor n autoclav, cruia i se menine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori flueni. Farmacopeea Britanic prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 1000C, dar asociindu-se cu un agent antimicrobian (bactericid) clorocrezolul 0,2%, acetat sau borat de fenil mercur 0,002%. n aceste cazuri, trebuie s inem seama de recomandrile din F.R. X: nu se admite adaosul conservanilor antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile care sunt folosite ntr-un volum mai mare de l0 ml, indiferent de modul de administrare i n cazul soluiilor care se administreaz intracisternal, iintracardiac, intrarahidian, intraocular, peridural indiferent de modul de administrare. Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prevzut n nici o farmacopee) i este folosit n farmacie, pentru obiecte neinflamabile i stabile la temperaturi nalte. Se trec obiectele prin flacr (de exemplu: spatulele metalice) sau se umecteaz obiectul cu alcool, se aprinde i se incinereaz microorganismele de la suprafa. Se poate folosi pentru mojare i pistile. Dezavantajul acestei metode consta n faptul ca microorganismele omorte rmn la suprafaa obiectului i pot fi surse de pirogene. Sterilizarea prin filtrare, numit filtrare sterilizant reprezint o metod de eliminare a germenilor microbieni, prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un material poros, cu pori foarte fini, sub influena unei diferene de presiune. n domeniul farmaceutic, filtrarea sterilizant se aplic: - soluiilor apoase cu substane termolabile; - pentru sterilizarea aerului necesar n spaiile n care se prepar aseptic medicamentul (n boxele sterile). Sterilizarea prin filtrare, difer de celelalte tipuri de sterilizare, pentru c microorganismele nu sunt distruse, ci ndeprtate fizic. Reinerea microorganismelor are loc prin fenomenul: - de strecurare cernere (pur mecanic), prin care sunt reinute microorganismele cu dimensiuni mai mari dect porii filtrului;
116
prin adsorbie - reinerea particulelor n interiorul canaliculelor filtrului, cnd intervin fenomene ca: tensiune superficial, capilaritate, adeziune, sarcini electrice (deci fenomene fizico-chimice). Prin aceste fenomene, sunt ndeprtate i particule mai mici dect dimensiunea porilor, se face i o clarificare a soluiei. Eficacitatea sterilizant a filtrrii, respectiv adsorbia este influenat de caracteristicile soluiei: pH; fora ionic, polaritate, prezenta substanelor tensioactive ce intr n competiie cu particulele de adsorbit. Pentru eficien, porii filtrelor trebuie s fie foarte mici, dar n acest caz traversarea filtrului de soluie se face ncet. Pentru reducerea timpului de filtrare se aplic filtrarea sub presiune (exercitat deasupra soluiei), sau filtrarea n vid (n vasul de culegere) deci folosind presiunea. Tipuri de filtre sterilizante 1. Filtrele ceramice: de porelan poros, caolin sau kieselgur sunt cele mai vechi. Au o form cilindric i sunt numite bujii filtrante. Au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefeld i sunt cunoscute sub numele inventatorilor. Filtrarea se face de la exterior spre interior folosind vid; sau din interior spre exterior,folosind presiune. Bujiurile filtrante au dimensiunea porilor: 0,6 - 3,5 m, i reinerea microorganismelor se face prin adsorbie. Dup folosire, trebuiesc curate i regenerate prin calcinare. Aceste filtre nu rein microorganismele, fiind folosite mai mult pentru prefiltrare - clarificare, urmat de filtrare sterilizant, cu filtre cu pori mult mai mici. 2. Filtre de sticla sinterizat (fritat), se obin prin sudarea la topire a particulelor de sticl neutr, deci sunt constituite dintr-o reea poroas rigid. Au form de discuri, care se aplic pe plnii de forme i dimensiuni corespunztoare. Porii filtrelor variaz ca dimensiune. Denumirile comerciale sunt: Schott, Jena i sunt notate cu diverse litere nsoite de cifre: G0 - G7, M, F. Pentru filtrarea sterilizant se folosete filtrul G5, cu dimensiunea porilor de 1,5 m. Dezavantajele acestor filtre: sunt subiri, fragile, scumpe. Filtrul G5 pentru a nu se sparge se aeaz deasupra filtrului G3 (deci sub placa de G5 se aeaz filtrul G3, care are dimensiunea porilor 15-40 m) i se numete filtrul G 5/3 . Avantajul acestor filtre const n faptul c au o mare inerie chimic; filtrarea se face sub vid. Curirea lor se face prin tratament chimic cu un amestec de H2SO4/KNO3. 3. Filtre de azbest i celuloz - filtre Seitz. Sunt p l c i aglomerate, absorbante, obinute prin comprimare din azbest i celuloz. Au porozitate mic de 1 m sau mai puin. Au o mare suprafa specific, au putere adsorbant, plcile sau discurile sunt fixate pe un suport plnie cu fund mobil, din o e1 inoxidabil.
117
Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II, care indic mrimea porilor. Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n soluia filtrat; au aciune cancerigen. 4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt adevratele filtre sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) asociai cu polimeri sintetici - clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden. Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite dintr-o pelicul foarte fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari, perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale. Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul total al membranei (au randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de porozitate, de 14 - 0,022 m. Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m. Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri). Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 minute. Se aplic pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic. Pentru a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere, avnd porozitate mare (numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul filtrului este minim. Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre Szigmondi, filtre Gelman. Filtrarea sterilizant se face sub vid. Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de poroziti. Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de filtrare. Se poate verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme, dup nsmnare pe medii de cultur corespunztoare.
Fig.nr.14. Mecanismul de filtrare sterilizant prin reinerea la suprafaa filtrului a microorganismelor cu dimensiuni mai mari dect porii
118
Fig.nr.15. Sering cu filtru Millex (Millipore) adaptat cu ac hipodermic Filtrarea sterilizant este asociat cu nfiolarea aseptic a soluiei n fiole sau flacoane, n paralel sterilizate. Pentru a asigura asepsia, tot materialul trebuie n prealabil sterilizat, se recomand ca soluia supus sterilizrii s fie srac n microorganisme, materiale prime s fie pe ct posibil sterile sau ct mai puin contaminate). Se asociaz cu adaos de bacteriostatic. Trebuie s se asigure un debit regulat de filtrare, evitndu-se suprapresiunea i o durata mare de filtrare. Proprietile sterilizante trebuiesc controlate pe toat durata filtrrii. Filtrele reutilizabile trebuiesc controlate, pentru c n timp, porozitatea se poate modifica. Sterilizarea cu gaze este o metoda chimica de sterilizare; prevzut n F.R. X. Se aplic pentru sterilizarea diferitelor materiale n condiii bine determinate de temperatur, durat, umiditate i concentraie n gaz sterilizant. Nu exist un gaz sterilizant, care s aib proprieti sterilizante optime adic s distrug rapid toate microorganismele i s fie lipsit de toxicitate. Dintre gazele utilizate n acest scop folosim: Oxidul de etilen este cel mai folosit, fiind inscris n FR X. Este utilizat pentru sterilizarea materialelor medico-chirurgicale care nu suport sterilizare la autoclav, din mase plastice sau unele cauciucuri. Ca i radiaiile ionizante, oxidul de etilen este folosit pentru sterilizarea produselor i articolelor introduse n ambalajul definitiv; pentru sterilizarea soluiilor perfuzabile condiionate n saci sau recipiente din material plastic. Manipularea lui este periculoas, necesit un personal calificat. Proprieti: este un gaz cu punct de fierbere l0,70C i punct de ngheare p.c. = 1110C; este un gaz dens (=1,52) foarte solubil n ap i solveni organici. D amestecuri explozive, cu multe gaze; astfel n amestec cu aerul, n proporie de 383% d amestec exploziv. Pentru a diminua caracterul exploziv, se amestec cu CO2 sau freon. Oxidul de etilen acioneaz asupra microorganismelor prin alchilare, cele mai reacionabile grupe fiind: - SH, - OH, - COOH, - NH2. aceste grupe pot fi nlocuite cu grupri hidroxietil, interfernd activitatea metabolic a microorganismelor. Rezistena sporilor fa de oxidul de etilen este cu puin mai mare dect a formelor vegetative (de maxim 5 ori mai rezistente).
119
Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai uor sau mai greu de controlat: numrul i natura germenilor de distrus, concentraia n gaz, temperatura la care are loc sterilizarea, 600C fiind temperatura optim, durata tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea parial n incint i umiditatea atmosferic (randamentul maxim de sterilizare, la umiditate relativ 2833% n incinta de sterilizare). Foarte important este eliminarea gazului din materialul sterilizat. Uurina n cazul ndeprtrii oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de sterilizat. Se elimin rapid din articole din bumbac esturi, mai greu din polietilen, greu din policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri. Desorbia la temperatur ordinar dureaz zile ntregi, depind uneori 15 zile. Pentru a grbi desorbia se folosete aciunea conjugat a cldurii cu vidul. Alte dezavantaje - pericol de explozie; materialul manipulat imediat dup sterilizare, fr precauii, d dermatite; poate da produi toxici, astfel mpreun cu Cl2 d etilenclorhidrina, urmele de oxid de etilen din material n contact cu esuturile, determin modificri ca hemoliza. Pentru pulberi precauii deosebite. Aparatele sunt dispozitive cu nchidere etan, rezistente la presiune cu sisteme de vid i valve ce realizeaz introducerea gazului aflat n butelii, n stare lichid, introdus n incint, prin aceste valve. Eficacitatea sterilizrii se testeaz cu culturi de bacterii Bacilus stearotarmophilus sau Bacilus subtillis, introduse n aparat. Dac microorganismele sunt acoperite cu substane cristalizate, nu sunt omorte, pentru c oxidul de etilen nu are putere de penetrare prin cristale. Alte gaze utilizate pentru distrugerea microorganismelor sunt: Formaldehida n stare pur, se afl n stare gazoas la temperatura camerei, avnd p.f. = 190C. Are proprietatea de a polimeriza rapid la o temperatur sub 800C pentru a forma o mas solid alb paraformaldehida. Pentru sterilizare se poate folosi fie ca paraformaldehid nclzit la temperatura de 560C, soluie apoas 37% formalina, care are i 10% metanol pentru a preveni polimerizarea. Este o molecula foarte reactiv, ca i oxidul de etilen, existnd o mic diferen ntre sensibilitatea formelor vegetative i a sporilor. Este bactericid de suprafa, nu are putere de penetrare. Cnd se absoarbe n interior este greu de ndeprtat. Este foarte reactiv n mediu umed folosit numai pentru sterilizarea materialelor mari i a aparatului. Sterilizarea se face n anumite condiii de concentraie de gaz, pe unitate de suprafa, umiditate, timp de contact. Dup sterilizare, ncperile s se ventileze cu aer sterilizat, ndeprtnd formaldehida, care este foarte iritant, toxic, atacnd ochii, nasul i traheea. Acioneaz asupra microorganismelor ca agent mutagenic i agent de alchilare.
Proteina NH + CH O 2 2
Proteina NH CH OH 2 metilolamina
120
3. Propiolactona are putere mic de penetrare, acioneaz asupra unui numr mare de germeni, mai puin fa de spori; necesit o umiditate crescut, este cancerigen pentru animale. Folosit pentru sterilizarea vaccinului antirabic, sau sterilizarea esuturilor pentru gaze. 4. Oxidul de propilen este inflamabil i se asociaz cu CO2 sau freon. Acelai mecanism de aciune cu oxidul de etilen, are putere de penetrare mai mic, mai puin eficace. Avantaj - prin descompunere formeaz propilenglicolul, n timp ce oxidul de etilen conduce la etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice). 5. Bromura de metil - ca dezinfectant n atmosfer umed (umiditate mai sczut) cu putere mare de penetrare, dar aciunea bactericid inferioar celorlalte gaze. Sterilizarea cu radiaii nu este prevzut de F.R. X. Este cunoscuta i sub denumirea de sterilizare la rece. Se folosesc: 1) radiaii de natur electromagnetic (U.V., I.R., raze gamma); 2) radiaii corpusculare electronice (particulele sau electroni cu energie nalt). 3) unde elastice (ultrasunete) Radiaiile U.V. sunt bactericide la = 240 - 280 nm, ns au putere de penetrare foarte slab la aceast lungime de und, realiznd o sterilizare de suprafa. Se folosesc pentru sterilizarea aerului (blocuri i boxe sterile, sli de operaii) i uneori pentru meninerea sterilitii apei proaspt distilate, n strat subire, pentru a ptrunde radiaiile. Favorizeaz formarea de legturi ntre bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor nucleici, formndu-se dimeri care distrug microorganismele. Cnd acioneaz asupra aerului i a obiectelor contaminate nu trebuie s existe obstacole ntre sursa de radiaii i germenii distrui, deoarece radiaiile U.V. acioneaz prin iradiere direct. Deoarece pot provoca accidente foarte grave (conjunctivite, eriteme foarte grave) personalul care lucreaz n aceste condiii trebuie s poarte echipament de protecie, s-i protejeze ochii cu lentile fumurii. Sterilizarea prin radiaii ionizante, numit i radiosterilizare folosete radiaiile gamma sau beta negative. Razele gamma sunt unde electromagnetice (sau fotoni gamma), care provin din izotopi radioactivi (Co60,Cs137). Cele emise de Cs au energie de emisie mai sczut dect Co6o, ns n ambele cazuri se iau precauii de protejare a mediului i operatorului. Camera de iradiere izolat, izotopul sub forma de pelete, este inclus n tuburi din otel inoxidabil, inut sub ap. Oficializat pentru materiale chirurgicale de unic folosin, articole de pansament, sutur, seringi, ace, seturi de perfuzii, sonde, aparate pentru dializ. 121
Radiaii corpusculare provin din acceleratorii de electroni i sunt accelerate la energie foarte nalt, au capacitate de penetrare i acioneaz cu o vitez mai mare dect radiaiile. Se iau aceleai precauii a condiiilor de sterilizare: deci numai n centre specializate supuse unor norme speciale. Radiaiile acioneaz asupra microorganismelor n 2 moduri: a) fie direct asupra acizilor nucleici pe care i inactiveaz; b) fie indirect prin trecerea prin ap, producnd ionizarea apei, formnduse radicali liberi i peroxizi ce acioneaz asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere. Rezistenta microorganismelor la radiaii crete prin ngheare, dar se micoreaz sensibilitatea radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme. Unele grupe au aciune protectiv asupra microorganismelor, astfel grupul sulfhidril interacioneaz cu radicalii liberi. Pentru sigurana sterilizrii n fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probeaz trecerea radiaiilor prin produsul supus sterilizrii. Indicator este o bucat (band) de clorur de vinil cu puin heliantin; policlorura de vinil elibereaz puin HCl i face ca heliantina s vireze n rou. Se mai pot utiliza i indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus sphaericus. Sterilizarea prin radiaii I.R. se aplic n cazul fiolelor de sticl i seringilor. Efectul depinde de proprietile optice ale materialelor supuse sterilizrii, de mrimea fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de I.R. i materiale. Condiionarea aseptic a medicamentelor are loc n blocurile sterile. Se utilizeaz acest procedeu, n ncperi speciale cu o asepsie ct mai riguros posibil, pentru produsele ce nu pot fi sterilizate n recipientul de condiionare final. Spaiul sterilizat, are diverse dimensiuni: vitrin - box steril; un spaiu ce nconjoar o main de umplut i nchis fiole; o sal ntreag - bloc steril. Dificultile depind de dimensiunea spaiului. n boxele sterile toate operaiile sunt comandate din exterior, n timp ce n slile sterilizate operatorul ptrunde n interior, astfel cel care lucreaz devine surs de infectare. La aerul sterilizat, s in seama de condiiile de confort ale operatorului. Condiiile care trebuie ndeplinite n aceste spaii sterile sunt n funcie de produsele ce se fabric. Condiiile sunt mai puin riguroase la condiionarea unor pulberi, a unor medicamente care nu sunt mediu de dezvoltare a microorganismelor, i mai riguroase dac se nfioleaz o soluie apoas dintr-un produs opoterapic. Cele mai importante surse de contaminare: a) atmosfera, ca atare nu este suport pentru microorganisme, dar poate fi contaminat cu particule cu diveri germeni; 122
b) operatorul: din pielea, prul sau cile respiratorii ale acestuia; c) materiile prime: dac acestea provin din surse naturale infestate fie cu microorganisme, saprofii, drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetal) sau germeni patogeni sub form de spori (la cele de origine animal). Cele de sintez sunt lipsite de microorganisme, dac se prepar corect i se pstreaz corespunztor. d). solvenii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-) pseudomonas. e). materiile de ambalaj i sistemele de nchidere necorespunztoare. Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafeele instalaiilor, se depun particule ncrcate cu germeni patogeni. O importan deosebit o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizant, cu filtre cu pori de dimensiuni mici, care rein i microorganismele mai mici de 1 m. ncrcarea cu microorganisme a aerului - exist o flor saprofit nepatogen i o flor accidental, de germeni patogeni. Mai periculoi sunt germenii patogeni existeni n stare de spori: streptococi, stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri; acetia se gsesc mai ales n apropierea oamenilor, iar n aer nu supravieuiesc mult. Aceti germeni sunt transportai de particule solide - praf; cele cu dimensiuni mici, plutesc mai mult n aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de picturile din mucoasele nazale i faringiene ale oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari sedimenteaz rapid; cele mici, n atmosfer uscat se deshidrateaz, transformnduse n mici nuclee seci, care se depun lent i conin germeni patogeni. De aici reiese necesitatea sterilizrii aerului, nainte de a fi introdus n camer. Sterilizarea este precedat de o prefiltrare care oprete praful i o mare parte din microorganisme i se mpiedic colmatarea. Prefiltrarea poate fi umed sau uscat. Filtrele sterilizante sunt confecionate din: hrtie, celuloz, membrane de celuloz sau vat de sticl. Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatur i umiditate) i supus radiaiilor U.V.. Introducerea i circulaia aerului se realizeaza prin doua metode: 1. Curgerea convenional - turbulent, cnd aerul filtrat este pompat n camer, pentru a produce o presiune pozitiv. Are o curgere turbulent, cur i ndeprteaz particulele ce se depun. 2. Curgerea laminar. n instalaiile de aer, se mic n camera aseptica n linii paralele, fr a produce vrtejuri. Utilizate filtrele absolute - HEPA (Haute Efficacite pour les particoles de lAine). Confecionate din fibre legate cu rezine sau liani acrilici; iniial din celuloz sau azbest. Azbestul nlocuit cu fibre de sticl, Filtre Hepa din sticl, sunt plci pliante n form de armonic, incluse n peretele prin care ptrunde aerul. 123
Apirogenitatea. O condiie de calitate important este absena impuritilor pirogene. Ce sunt aceste pirogene? Injectarea unui medicament cu impuriti pirogene produce diferite rspunsuri fiziologice ca: eritem la locul de injectare; dureri musculare la picioare i dorsal; alterarea strii generale, leucopenie i ridicarea temperaturii mult peste normal; (de unde i provine i numele de pirogene genereaz cldur). Aceste fenomene sunt trectoare, ns la anumii pacieni, n stare critic, dau ocuri grave. Pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar i virusuri. Sunt endotoxine secretate de peretele celular. Cele mai active provin de la bacterii gram negative. Sunt substane macromoleculare, cu greutate molecular depind un milion, de natur lipidic. Aciunea lor este mrit de proteine i n special de fraciunile polizaharidice care mresc solubilitatea fraciunii lipidice. Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice sunt numeroase: - de la solveni, cea mai important surs fiind apa; - unele substane active, n special cele cu ap de cristalizare, cele obinute prin biosintez; - unii adjuvani; - aparatura folosit la preparare; - recipiente incorect pregtite i condiii de stocare necorespunztoare ntre preparare i sterilizare. Distrugerea acestor impuriti, odat prezente n preparatele injectabile, este dificil, fiind termostabile. Nu pot fi ndeprtate prin sterilizare obinuit, sunt solubile n ap i nu sunt afectate de bactericidele obinuite. Pirogenele sunt nevolatile i teoretic ar trebui ndeprtate din ap printr-o distilare corect condus. Exist posibilitatea antrenrii de ctre vapori a unor picturi mici de ap care trec n condensat fr a fi supuse vaporizrii, atunci cnd apa care a fost supus distilrii este pirogen. Acest fenomen este numit primaj i este favorizat de o fierbere turbulent, de inexistena obstacolelor n calea vaporilor de ap, care s opreasc picturile sau utilizarea unei ape brute cu o duritate mare. Trebuie s se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare aceasta trebuie deionizat, cu schimbtori de ioni sau chiar prin distilare, pentru c la o concentraie mare de sruri se proiecteaz apa n exterior (se favorizeaz primajul). Alt factor important este reprezentat de construcia aparatului de distilat, care trebuie s aib un vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii s fie produi cu vitez redus, evitnd fierberea violent i micornd posibilitatea de antrenare a picturilor de ap.
124
Suprafaa de condensare a vaporilor este astfel proiectat nct s suprime antrenarea picturilor, colectnd i returnnd picturile mai grele, care conin ap. Este util instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieirea vaporilor, pe care s se condenseze picturile de ap. Asepsia la locul de preparare i modul de colectare au un rol foarte important n asigurarea calitii apei distilate pentru preparate injectabile. Spaiul este sterilizat cu U.V., colectarea apei se face n recipiente sterilizate n prealabil i care sunt nchise etan dup umplere. Lipsa particulelor insolubile (solutiile). Soluiile injectabile trebuie s fie limpezi, lipsite de particule insolubile. Se nelege prin particule insolubile, particule vizibile cu ochiul liber, respectiv: particule de substan nedizolvate, materiale biologice i nebiologice cu dimensiuni ce le fac observabile (fibre de celuloz, de azbest, scame, plastomeri, cauciuc, amidon, bacterii i fungi, etc). Aceast condiie obligatorie de calitate este asigurat prin operaia de filtrare. Sursele de impurificare a soluiilor injectabile sunt deosebit de variate: impuriti aduse din recipiente, din etapa de nchidere a recipientelor, din spaiul de producte, unele pot apare chiar n timpul conservrii sau n momentul administrrii. Dintre impuriti cele mai periculoase sunt fibrele de azbest care pot determina apariia cancerului pulmonar, motiv pentru care la ora actual azbestul este contraindicat pentru operaiile de filtrare ale soluiilor parenterale. Pentru prevenirea impurificrii preparatelor parenterale se vor lua msuri la prepararea lor, astfel nct s reduc la minimum prezena impuritilor vizibile sau invizibile. Inocuitatea. Este o condiie de calitate obligatorie pentru preparatele parenterale, fiind absolut necesar ca ele s nu prezinte toxicitate, s fie inofensive pentru organism. Inocuitatea este o condiie esenial pentru substanele medicamentioase condiionate n preparate parenterale, pentru solvenii folosii, ct i pentru substanele auxiliare. Este o proprietate care depinde de puritatea materiilor prime folosite, care trebuie s corespund condiiilor de calitate impuse pentru medicamentele sterile: s prezinte puritate chimic, fizic i microbiologic. Izotonia. Soluiile injectabile care intr n contact cu lichidele tisulare dup administrare, trebuie s aib pe ct posibil aceeai presiune osmotic cu aceste lichide, pentru a fi compatibile cu eritrocitele din snge, a fi bine tolerate nedureroase i resorbabile. Presiunea osmotic este una dintre cele patru proprieti coligative ale soluiilor, cea mai important din punct de vedere farmaceutic (acela care depind de numrul de ioni sau molecule dizolvate ntr-un anumit volum de soluie, deci depind de concentraia molar).
125
Compoziia serul sanguin i confer o anumit valoare a proprietilor coligative, deci i a presiunii osmotice (greu de apreciat i de msurat) aproape egal cu presiunea osmotic a soluiei de clorur de sodiu 9 g. Prin administrarea unei soluii n organism apar o seri de modificri n metabolismul apei i electroliilor, manifestate prin fenomenul de osmoz, n care intervine presiunea osmotic (fig nr.16).
Fig.nr.16. Influena soluiilor cu presiuni osmotice diferite asupra globulelor roii (a. soluie hipotonica; b. soluie izotonica; c. soluie hipertonica) Procesul de osmoz se refer la difuziunea spontan a solventului din soluia cu concentraia mai mic, n soluia cu concentraia mai mare printr-o membran semipermeabil ce separ cele dou soluii, permeabil numai pentru solvent cu intenia de a se egaliza concentraia dintre cele dou compartimente. Importana pe care o are presiunea osmotic n biologia celular, membranele biologice comportndu-se ca membrane semipermeabile, schimbnd constituenii cu mediul extern. Izotonia soluiilor administrate parenteral sau n contact direct cu mucoasele (oftalmice, pentru splarea cavitilor interne) se va realiza ori de cte ori este posibil. Condiia de izotonie este important n cazul soluiilor injectabile administrate intravascular. Apar astfel, termeni izoosmotic i izotonic. Considerndu-se c soluiile izoosmotice (cu aceeai presiune osmotic cu serul sanguin i mucoasa conjunctivala) sunt i izotonice, totui membranele biologice nu funcioneaz totdeauna ca membrane semipermeabile, permind ptrunderea unor particule de substan dizolvat. Ele sunt permeabile pentru ap i pentru unele din substanele dizolvate. n acest caz trebuie s se fac distincie ntre izoosmotic i izotonic. n sens biologic o soluie este izotonic cu serul sanguin atunci cnd nu modific dimensiunea i forma eritrocitelor. Practic izotonizare se realizeaz prin aducerea soluiei la o concentraie n particule dizolvate, egal cu cea a sngelui.
126
Soluiile care au aceeai concentraie molar, la o temperatur constant, aceeai presiune osmotic i acelai punct de congelare cu serul sangiun sunt considerate izotonice. Soluiile mai diluate, au o presiune osmotic mai mic dect a serului sanguin, sunt soluii hipotone(hipotonice), iar cele care sunt mai concentrate sunt hipertone(hipertonice). Importana izotoniei se demonstreaz urmrind comportarea globulelor roii n soluia de NaCl 9. n soluia de NaCl 9, hematiile nu se modific deci rmn intacte; plasate ns ntr-o soluie de NaCl 4 vor suferi o mrire de volum turgescena hipotonic. Pentru a se creea un echilibru, apa din soluie ptrunde n interiorul hematiilor; n final hematiile plesnesc, hemoglobina iese n exterior instalandu-se fenomenul de hemoliz. Dac hematiile sunt plasate ntr-o soluie hiperton 50 de clorur de sodiu; hematiile se aplatizeaz, se zbrcesc, se creneleaz, apa intern trece n exteriorul hematiei, se instaleaza fenomenul de plasmoliz. Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandndu-se ca soluiile hipotone s se izotonizeze, conform recomandarilor FR X. Este o condiie obligatorie pentru soluiile administrate i.v. n volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie pentru soluiile hipotone administrate n volume de 5 ml sau mai mari. La soluiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza. Uneori concentraii izotonice sunt i izoosmotice. De cele mai multe ori aceste concentraii sunt diferite. Dintre substanele la care cele dou concentraii sunt egale amintim: NaCl n concentratie de 9; sorbitolul n concentratie de 5,5; lactatul de sodiu la o concentratie de 18. Exista o serie de substane care se comport diferit: clorura de amoniu traverseaz membrana hematiilor. Soluia altor substane nu exercit nici un fel de presiune osmotic: soluia de uree, de aminofilin, de fenobarbital sodic (indiferent de concentraie). Sunt substane care au o presiune osmotic inferioar la concentraia izotonic calculat teoretic: glucoza care teoretic este izoosmotic cu serul sanguin la 5%, practic este izotonic la 10%. Alte substane acioneaz asupra permeabilitii membranelor hematiilor hemolitice sau precipit proteinele plasmatice. Determinarea concentraiei izoosmotice a unei soluii prin msurarea direct a presiunii osmotice este greu de realizat, de aceea presiunea osmotic se evalueaz indirect prin determinarea scderii punctului de congelare, care este o proprietate coligativ a soluiei. Se admite c punctul de congelare al plasmei i cel al soluiei de NaCl 9 este egal cu 0,520C (t = -0,520). Pentru substanele care disociaz intervine coeficientul de disociere, pentru soluiile foarte diluate, poate fi egal cu numrul de ioni n care poate disocia substana.
127
Metoda de calcul oficializat de farmacopee este stabilit pe baza observaiilor efectuate asupra comportrii soluiilor injectabile cu presiune osmotic diferit fa de globulele roii. La substanele care disociaz apar coeficienii de disociere: n doi ioni = 1,5 n trei ioni = 2 n patru ioni = 2,5. Formula pentru a determina cantitatea de NaCl: c = 0,2308 (ci + c1i1 + c 2 i2 + ...) m=, M r 0. i' Trebuie izotonizat o soluie hipoton i trebuie stabilit cantitatea de izotonizant. Toate aceste metode determin concentraia izoosmotic. Cnd izoosmoza nu este egal cu izotonia pentru determinarea concentraiei izotonice se folosesc metode biologice: 1. metoda hemolitic soluia de studiat se amestec cu snge uman defibrinat; dup amestecarea cu perle de sticl, este centrifugat i se msoar culoarea lichidului supernatant cu un colorimetru. Culoarea este mai mult sau mai puin intens n funcie de gradul de hemoliz produs de soluia hipoton. Se face o scar etalon cu acest snge tratat n aceleai condiii cu concentraii hipotone diferite de clorur de sodiu. 2. metoda hematocritului const n determinarea volumului de globule roii n condiii determinate. Globulele roii se separ de snge = bulion sau piure de globule roii, se ia un anumit volum i se aduce n 2 eprubete, aducnd la acelai volum. ntr-o eprubet este plasat plasm uman; n cealalt este 1 ml soluie de studiat. Dup un timp de contact se msoar volumul ocupat de hematii. Dac volumul este mai mare dect din eprubeta cu plasm soluia este hipoton. Dac volumul este mai mic soluia este hiperton. Sunt izotonice NaCl 9, glucoza 100. Importana izotoniei la administrarea i.v. Volume mari de soluii hipotone duc la hemoliz, iar n organism are loc invadarea cu ap, anemie hemolitic, icter hemolitic, anemii, edeme, convulsii. Administrarea i.v. de soluii hipertone n volume mari d hiperglicemie, deshidratare celular, diurez osmotic, pierderea apei i a electroliilor cu deshidratare general, com. Uneori folosim soluii hipertone i.v. deoarece pentru soluiile izotonice ar fi nevoie de cantiti prea mari de ap. Se prefer soluiile hipertone administrate i.v. lent ntr-o ven cu debit mare, fluxul sanguin diminund concentraia.
128
La administrarea intrarahidian, soluiile trebuie s fie izotonice pentru c lichidul cefalorahidian se afl n cantitate mic (160 ml), nu poate dilua i are o circulaie (vitez) lent. Pentru administrarea i.m. soluia apoas trebuie s fie uor hiperton realiznd o exoosmoz, crete resorbia. Administrarea s.c. necesit volume mici i soluiile pot fi hipo- sau hipertone, deoarece administrate n esutul gras nu dau senzaii nedorite. Intracutanate n volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc toxine pentru a vedea rspunsul). Prin inflamaia produs se vede rspunsul organismului, de aceea soluia trebuie s fie izoton, pentru ca inflamaia s fie determinat de substana test, nu de hipo- sau de hipertonicitate. Izohidria. Tolerana. Stabilitatea. Izohidria ajustarea pH-ului soluiilor injectabile. Izohidria nu se realizeaz dect n anumite cazuri. Deci se urmrete administrarea soluiei injectabile, la acelai pH cu lichidele biologice. Acestea (sngele, limfa, lichidul cefalorahidian) au un pH slab alcalin 7,35 7,45. pH-ul are importan n formularea i prepararea medicamentelor injectabile, deoarece el condiioneaz tolerarea de ctre organism i n special de ctre hematii a preparatelor injectabile, precum i stabilitatea i deci conservarea i uneori activitatea preparatelor injectabile. pH-ul ideal 7,35 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor substane active (exemplu soluia injectabil de epinefrin, stabil la un pH 3,5 4; soluia de acid ascorbic la pH 5 6; unii alcaloizi baz precipit dac pH-ul scade sub 7). Adesea tolerana i stabilitatea unui produs variaz cu pH-ul i aceste dou caliti nu sunt totdeauna maxime la acelai pH. Deoarece uneori, administrarea la neutralitate micoreaz stabilitatea, se recurge la un compromis, alegnd un pH nu prea greu de tolerat i care s asigure totodat o stabilitate acceptabil. Tolerana organismului la variaia de pH este n funcie de prezena sau absena unei substane tampon la formulare. Prin studiu s-a stabilit c esuturile organismului (n special sngele) posed o capacitate de tamponare, ce face ca ele s suporte relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind ntre 4 i 10. la extreme, respectiv la pH = 4 i pH = 10, durerea este lejer i trectoare. La soluiile tamponate reaciile sunt diferite; soluiile injectabile tamponate la un pH nefiziologic sunt mai puin tolerate dect soluiile netamponate la acelai pH. S-a demonstrat prin experimentri pe animale stabilirea pragului durerii, pentru soluii tamponate i netamponate. esuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluiile injectabile netamponate. Dac soluia este tamponat cele dou sisteme tampon (al soluiei i al esuturilor) intr n competiie i
129
restabilirea neutralitii se face mai lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de lezare a esuturilor. Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu se foloseasc sisteme tampon, ci s se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz (soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de atropin cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte sensibil i zona de pH de maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n concentraii mici. Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub form de pulbere steril, n flacoane unidoz, urmnd s se disperseze n momentul folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl 9). n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea sistemelor tampon. Cel mai utilizat sistem tampon este NaH2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii, putand ajusta pH ul la valori intre 5,4 8; capacitatea de tamponare este maxim la pH 6,8. Alte sisteme tampon admise sunt: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat de sodiu, NaHCO3/Na2CO3. n alegerea sistemului tampon se ine seama de compatibilitatea cu ali constitueni ai soluiei. Administrarea i.m. de cantiti mici de soluii cu pH slab acid sau slab alcalin, nu prezint probleme pentru c pH-ul este reglat de sistemele tampon din lichidul interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari pot sa apara reactii de intoleranta: senzaie de durere, proteinele de la locul de injectare coaguleaz, formndu-se o pung ce mpiedic resorbia. Organismul tolereaza mai putin soluiile alcaline. F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s asigure stabilitatea substanelor active. 12.3.5. Materii prime Formularea preparatelor injectabile reprezint pe langa asigurarea condiiilor de calitate i stabilirea compoziiei acestora. Prin compoziie se nelege: 1). substanele active; 2). vehiculele solveni (este mai corect vehicul pentru c la suspensii nu are loc solubilizarea substanelor); 3). substanele auxiliare (uneori pot lipsi) substane tampon; izotonizani; stabilizani chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani antimicrobieni; ageni de stabilizare sau ngroare la suspensii; emulgatori la emulsii; 4). ambalajul recipientele, considerate la injecii tot materie prim (deci recipientele i sistemele de nchidere). 130
Formula n care se prelucreaza substanele forma farmaceutic aleas este n funcie de calea de administrare i de solubilitatea substanelor active, de volumul de lichid ce poate fi injectat, i de durata efectului de rspunsul terapeutic urmrit. 1. Substanele medicamentoase toate substanele utilizate la prepararea medicamentelor injectabile trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de farmacopee i/sau de normele de caliate n vigoare, respectiv s prezinte puritate maxim din punct de vedere chimic, fizic i microbiologic. Pentru anumite substane medicamentoase F.R. prevede sorturi comerciale cu exigene deosebite, care fie sunt nscrise n monografii separate, fie la monografia substanei respective se menioneaz c trebuie s ndeplineasc anumite condiii. O astfel de substanta este glucoza, n monografia creia se precizeaz c la soluiile injectabile glucoza s fie lipsit de impuriti pirogene. Substanele trebuie condiionate n recipiente i ambalaje care s asigure att stabilitatea fizico-chimic, ct i evitarea impurificrii cu alte substane sau microorganisme. Prezena unor impuriti ce n-au importan n administrarea per os creeaz dificultati la prepararea soluiilor injectabile. Astfel sulfatul de magneziu, la administrarea peroral poate conine urme de fier, dar n soluiile injectabile acestea pot duce la colorarea soluiei n timpul sterilizrii la cald, fiind deci interzis prezena urmelor de fier n acest caz. Impuritile ce dau coloraii prin descompunerea substanelor active se pot ntlni la: glucoz, acid ascorbic, care la sterilizare se degradeaz i se coloreaz. Urmele de oxalat de calciu din gluconatul de calciu dau precipitate n timpul sterilizrii. Carbonatul disodic prezent peste o anumit limit n carbonatul acid de sodiu face ca acesta s nu poat fi utilizat la perfuzii (determinand un pH prea alcalin). Prezena impuritilor n preparatele opoterapice albuminele care acioneaz ca sensibilizante pot flocula n timp. Importana impuritilor biologice (microorganisme, fungi, levuri, virusuri sau produsele lor de metabolizare - substane pirogene). F.R. X le numete impuriti pirogene i prevede controlul lor(acid ascorbic, clorhidrat de dopamin soluie concentrat i diluat, glucoz, trinitrat de gliceril soluie concentrat i diluat, heparin sodic, hidroxiprogesteron caproat, piracetam, clorhidrat de procain). Produsele chimice de sintez sunt obinute fr impuriti pirogene, n timp ce produsele de origine biologic antibiotice, glucoz, gluconat de calciu, heparina, aminoacizii, care se preteaz la dezvoltarea microorganismelor, pot conine impuriti pirogene. n special sunt impurificate cu substane pirogene cele care conin ap de cristalizare (glucoza .1H2O), levulinat de calciu, gluconat de calciu .1H2O. nainte de folosirea substanelor higroscopice sau delicvescente (cele care absorb ap din atmosfer) se recomand uscarea acestora i pstrarea n condiii corespunztoare. Se prefer utilizarea substanele anhidre pentru a asigura un dozaj 131
corect, iar pentru a evita subdozajul substanele higroscopice i delicvescente se usuc la etuv. Ori de cte ori este posibil substanele medicamentoase trebuie s fie livrate n cantiti mici, iar la preparare se recomand s fie folosit toat cantitatea din flacon. 2. Vehiculul sau solventul trebuie s fie inert din punct de vedere farmacologic, netoxic, compatibil cu sngele, nesensibilizant, neiritant. Condiiile de calitate pe care trebuie sa le indeplineasca solventii sunt: s menin solubilitatea substanelor active n timp; sa mentina stabilitatea din punct de vedere chimic i fizic; s nu fie afectat de variaii de pH; s nu interacioneze cu aciunea terapeutic a substanei active. Se impune o testare atent a lipsei de toxicitate, puritate i a lipsei de aciune farmacologic proprie nainte de folosire. Apa este vehiculul ideal pentru cele mai multe medicamente injectabile. Este perfect suportat de organism, are putere de dizolvare mare, dizolv un numr mare de substane active, asigur o resorbie i o aciune rapid a substanelor dizolvate i este economic apa fiind cel mai economic solvent. Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor parenterale se foloseste Apa distilat pentru preparate injectabile. Se obine din apa potabil folosindu-se pentru distilare un distilator din sticl neutr, din cuar sau inox. Se recomand o utilizare corect a distilatorului pe parcursul procesului de obinere a apei distilate. Colectarea i conservarea se face astfel nct s se previn orice fel de contaminare. Conform F.R. X apa distilat pentru preparate injectabile trebuie s corespund monografiei Aqua destillata ad iniectabilia. Aceast monografie conine n plus fa de monografia Aqua destillata urmtoarele prevederi: aspect limpede, practic lipsit de impuriti n suspensie, absena impuritilor pirogene. Un control al sterilitii este obligatoriu la apa distilat utilizat la prepararea aseptic a unor soluii injectabile, la dizolvarea pulberilor sterile pentru preparate injectabile, sau pentru diluarea preparatelor concentrate pentru administrare parenteral. Apa distilat care este pstrat timp ndelungat dup recoltare, fr precauii speciale de conservare, se contamineaz, fiind mediu prielnic pentru microorganisme. Dac apa distilat nu este folosit n interval de 4 ore de la distilare, se poate steriliza cu cldur sau U.V. pstrnd-o corespunztor. Dac apa distilat proaspt colectat se pstreaz n flacoane ermetic nchise la o temperatur de 8-100C poate fi conserv 24 de ore. Este preferat apa bidistilat, care se obine prin redistilarea apei distilate n prezen de KMnO4 n mediu alcalin sau K2Cr2O7 n mediu acid. Substanele
132
organice din ap sunt oxidate i transformate n produi stabili neantrenabili prin distilare. Alte impuriti care nu trebuie sa existe n apa distilata pentru soluii injectabile sunt ionii metalici. Apa distilat trebuie s se prepare n distilatoare de sticl (de borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau oel inoxidabil special cu proporii diferite de crom, nichel, cobalt. Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO2. n unele cazuri aceste gaze pot afecta stabilitatea soluiilor injectabile care conin barbiturice, sulfamide, aminofilin, solubile numai n mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap distilat cu H2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau teofilina. n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare: feniramina, clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina. Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10 minute nainte de utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea lor), iar pentru cantiti mari, prin barbotarea n ap distilat a unui gaz inert(azot pur) care elimin gazele dizolvate. Apa distilat nu poate fi folosit n cazul: - substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii formndu-se produi mai puin activi, ineri sau toxici; - unei solubiliti reduse n ap a unor substane active, cnd se impune folosirea altor solveni. Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile sunt uleiul de floarea soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa. Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare sau solubilizare, de polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate, toxicitate i aciune fiziologic proprie. Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; alii sunt miscibili cu apa n orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta. Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea medicamentelor injectabile i viteza lor de aciune. Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular mare PEG-uri, face medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie cedarea substanelor active. Sunt avantajoi la preparatele cu aciune ntrziat. Solvenii neapoi prezint un avantaj n asigurarea stabilitatii soluiilor fiind mai greu invadai de microorganisme. Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, mai putin toxici. Pentru produii de sintez trebuie verificat absena produilor secundari toxici. Cea mai important este aciunea fiziologic proprie. Nici un alt solvent, n afar de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii: - lips de toxicitate; - tolerabilitate perfect; 133
- rezorbie bun; - lipsa de aciune fiziologic proprie. Majoritatea solvenilor nu sunt folosii singuri ci n asociere cu apa. Solveni neapoi miscibili cu apa Alcoolul etilic este folosit numai atunci cnd alte metode de preparare sunt impracticabile. Nu se folosete singur ci asociat n proporii mici cu apa i ali solveni miscibili cu apa, uurnd dizolvarea urmtoarelor substane active: digoxina, ergotamina, fenitoina. Dintre dezavantaje amintim: - aciune fiziologic proprie; - senzaie de durere; - deteriorarea esuturilor la folosirea neatent. Deoarece n concentraii mari precipit proteinele, nu se folosesc soluii concentrate; se recomand ca nainte de administrare s fie diluate injecie de melfalan cu alcool de 95c, se dilueaz la administrare cu ap sau soluie de clorur de sodiu 9. Esterii alcoolului etilic - acetat de etil sau lactat de etil. Au aceleai proprieti cu alcoolul. Dintre polioli, cei mai folositi sunt: 1-3 i 1-2 propan-diolul. Propilenglicolul este cel mai puin toxic; n proporie de 40% propilenglicol, alturi de 10% alcool etilic i ap tamponat, sau soluie tamponat la pH = 7, este un solvent potrivit pentru a obine o soluie injectabil de digoxin, administrat fr diluare, fata de soluia de digoxin preparat cu alcool de 70c care se administreaz i.v. dup diluare. Propilenglicolul singur este folosit ca solvent pentru o soluie stabil de fenobarbital 10% (F.R. X.). Se poate steriliza la 1000C fr descompunere. Este relativ netoxic, fiind rapid metabolizat i eliminat. La administrarea i.m. sau s.c. cauzeaz iritaii severe la locul de administrare, de aceea se asociaz cu anestezice alcool benzilic. PEG fluizi sunt utilizai n asociere cu ali solveni hidrofili, pentru a micora viteza de hidroliz a derivailor barbiturici, cloramfenicolului, rezerpinei. Sunt netoxici, dar se pot descompune n formaldehid la sterilizare. Glicerina este folosit mai rar, pentru a mri capacitatea de dizolvare a apei; soluiile respective se administreaza numai i.m. Nu trebuie folosita intr - o proporie mai mare de 30%; proporia optim este de 5% fiind cea mai bine tolerat i mai stabil. Este folosit pentru condiionarea unor glicozide. Glicofurolul este eter al polietilenglicolului cu alcoolul tetrahidrofurfurilic. Nu este toxic, n amestec cu apa 10% pn la 40%. Folosit la prepararea soluiilor injectabile cu anestezice: novocaina, xilina sau cloramfenicol.
134
Alcoolul benzilic este miscibil cu apa i uleiurile vegetale (solveni apolari). Mrete coeficienul de solubilitate al unor substane n ap i n uleiuri, asigurnd o bun stabilitate; este antiseptic, cu aciune anestezic proprie. Se foloseste pentru obtinerea soluiilor injectabile de moruat de sodiu, cu aciune sclerozant. Solveni nemiscibili cu apa Din acest grup se folosesc uleiurile vegetale, esterii sau eterii(de sintez) oleat de etil, miristat de izopropil, benzoat de benzil. Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe, cel mai folosit fiind uleiul de floarea soarelui. Conform FR X se folosete uleiul neutralizat cu indice de aciditate de cel mult 0,2 i sterilizat la etuv, la 140-1600C timp de 2 sau 3 ore. Alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face n cazurile cnd substana activ este solubil numai n ulei, insolubil n ap, sau cnd se urmrete o vitez de resorbie mai mic, deci obtinerea unor preparate cu aciune prelungit. Soluiile uleioase se resorb mai greu dect soluiile apoase, iar suspensiile uleioase au cea mai mic vitez de resorbie; aciunea este cea mai lent. Se administreaz numai i.m. cu mare atenie, pentru c la absorbie incomplet dau flegmoane. Administrate s.c. dau iritaii locale, iar i.v. dau embolii pulmonare. Se mai folosesc: uleiul de arahide, msline, migdale, soia, germeni de porumb, ulei de ricin care este mai vscos, se resoarbe uor i este bine tolerat. Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot conine totui ageni antimicrobieni. Nu trebuie s conin: ulei de parafin, parafin, peroxizi (care determin rncezirea), acizi sau alte impuriti. Oleatul de etil este cel mai folosit, fiind mai puin vscos ca uleiul. Este administrat mai uor, mai ales iarna, dar micoreaz efectul retard, se poate oxida uor; trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi. Folosit pentru soluia injectabil cu vitamina A, vitamina D, progesteron. Dei mai puin suportai ca apa, pentru substanele insolubile n ap, se prefer soluii uleioase, n loc de suspensii apoase, pentru c se realizeaz mai uor dozajul exact, rezorbie mai regulat i stabilitate mai mare. 3. Substanele auxiliare (Aditivi sau adjuvani). Sunt substane folosite pentru mbuntirea sau meninerea calitii medicamentelor injectabile. Asigurarea tolerabilitii, stabilitii fizico-chimice i microbiologice a preparatelor injectabile se realizeaz utiliznd substane cu rol de: - solubilizani; - izotonizani; - corectori de pH; - stabilizani chimici; - conservani; 135
- ageni de suspensie; - emulgatori, etc. Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate.De exemplu, folosirea benzoatului de sodiu pentru solubilizarea cafeinei(Solutia injectabila de cafeina i benzoat de sodiu), levulinatul de calciu(din Soluia injectabil de gluconat de calciu). Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu cea a serului sanguin, mrind astfel tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu i glucoza. Corectorii de pH se folosesc pentru corectarea pH-ului i sunt substane fiziologic compatibile cu calea de administrare ct i cu substanele active i solvenii i au o capacitate de tamponare suficient, n zona de pH ce trebuie respectat. Se folosesc acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic, asociai cu srurile alcaline respective astfel: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de sodiu, fosfat disodic/fosfat monosodic. Sistemele tampon evit degradarea chimic a unor substane active la un anumit pH. Sistemul tampon trebuie s aib capacitate de tamponare ct mai redus pentru a nu influena sistemele tampon ale organismului, n momentul administrrii. Stabilizanii chimici sunt n principal: 1. antioxidanii substane cu potenial redox mai mic dect al substanei sensibile la oxidare; 2. ageni de chelatare care complexeaz urmele de metale grele; 3. substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor sau agenilor de chelatare; substanele sinergice sunt acizi cu multe grupri OH; 4. gazele inerte N2 sau CO2 ce nlocuiesc oxigenul dizolvat n soluie i pe cel din spaiul de deasupra soluiei din recipient. Conservanii sunt substanele care opresc dezvoltarea microorganismelor din preparatele injectabile. Termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substan care ntrzie sau mpiedic degradarea fizic, chimic sau biologic a unui preparat (deci intr i corectorii de pH i stabilizanii chimici). Conservanii antimicrobieni sau ageni antimicrobieni, se adaug n preparatele condiionate n recipiente multidoze (care pot fi invadate cu microorganisme la prelevri repetate de doza) sau la preparate ce nu pot fi sterilizate prin metodele clasice(au substane termolabile). Formele farmaceutice ce nu permit sterilizarea sunt reprezentate de suspensii i emulsii. Nu sunt lipsii de aciune proprie, pot fi toxici i conform Farmacopeei, nu se adaug ageni antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile ce se administreaz n volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de administrare, fiind interzii la preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian, intracardiac, intraocular indiferent de volumul administrat. 136
Agenii de suspensie utilizai de obicei sunt macromolecule de semisintez: metilceluluza, carboximetilceluloza sodic sau stearatul de aluminiu, ca agent de gelificare tixotrop, alturi de umectani de tipul polisorbailor sau span-urilor. Macromoleculele sunt folosite pentru a mri vscozitatea preparatelor iar umectanii favorizeaz umectarea pulberilor hidrofobe. Emulgatorii se folosesc pentru obinerea emulsilor injectabile de tip U/A: lecitina sintetic, fosfatidele din soia, fraciunea fosfolipidic din glbenuul de ou, plus substanele tensioactive polisorbai sau pluronici (amestec de polimeri ai oxidului de etilen cu oxid de propilen). 4. Recipiente i sisteme de nchidere. Nu intr n formularea propriu-zis. Recipientele sunt materii auxiliare de prim importan, dup unii reprezint o parte integrant a formulrii preparatelor injectabile, deci sunt considerate o component, deoarece nu exist un recipient care s nu afecteze coninutul, mai ales dac este soluie apoas. n majoritatea cazurilor soluiile fiind sterilizate la cald, recipientele pot suferi modificari importante datorit cedrii n soluia injectabil a unor substane solubile sau de particule insolubile, din materialul din care sunt fabricate. La alegerea lui se va ine seama de compoziia materialului, recipientului, compoziia preparatului ce se condiioneaz i de tratamentul la care preparatul injectabil este supus pentru sterilizare. Alegerea se face i n funcie de volumul ce trebuie condiionat, de modul de administrare i de posibilitile de fabricaie. Condiiile esentiale pe care trebuie sa le indeplineasca recipientele folosite pentru condiionarea preparatelor injectabile sunt: - s nu afecteze coninutul; - s suporte temperaturile i presiunile mari din timpul sterilizrii; - s protejeze medicamentele de factorii externi: lumin, umiditate, aer, etc; - s permit examinarea coninutului, detectnd schimbrile ce-l fac inutilizabil; - s fie destul de ieftin, pentru a fi nlturat dup folosire, sau uor de curat n cazul reutilizri (la flacoane). Cele mai importante recipiente: fiolele, flacoanele de sticl i recipientele de material plastic. Fiolele sunt recipiente de sticl, cu perei subiri, de form cilindric, sau mai rar alte forme, terminate cu o prelungire la unul sau ambele capete, care se nchid prin topire i sudare. Sunt ermetic nchise, coninnd o singur doz, avnd capacitatea de 0,5 50 ml (cea mai folosit este cilindru cu fundul plat).
137
Fig.17. Tipuri de fiole Fiolele de tip A au gtuitura ce limiteaz impurificarea i este i locul de tiere al fiolei. Fiole de tip B au fundul rotund, sunt folosite pentru condiionarea suspensiilor injectabile; fundul rotund uureaz aspirarea cu acul de sering. Fiole tip C, cu 2 prelungiri, deschise la ambele capete sunt utilizate pentru condiionarea preparatelor buvabile (vitamina D, vitamina A + D). O caracterisitca importanta a fiolelor este capacitatea. Fiolele standardizate au capacitatea de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml i 20 ml mai rar de 50 ml. Capacitatea nominal se refer la volumul de lichid ce va fi administrat. Volumul real este ceva mai mare, pentru c au loc pierderi la aspirare n sering (1 ml = 1,1 ml).
138
Recipiente multidoz sunt flacoane de sticl mici prevzute cu dop de cauciuc (a), care este fixat ermetic(sertizare) cu ajutorul unei capsule metalice de aluminiu (b). Au o capacitate de 1 20 ml, foarte rar chiar 50 ml. Se folosesc pentru condiionarea pulberilor liofilizate, a comprimatelor pentru soluii sau suspensii injectabile, care se prepar ex-tempore i a preparatelor injectabile multidoze sub form de soluii. Flacoane multidoze pentru preparatele injectabile sunt de mai multe tipuri; 1,2 flacon tip antibiotic; 3 tub multidoze (insulin); 4 flacon multidoze 50 ml; Materia prim pentru fiole este sticla, care din punct de vedere chimic este format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, complex sau alte metale. Sticla trebuie s fie amorf, obinut din rcirea amestecului topit de substane anorganice. Se obtine din SiO2 cu cantiti variabile de ali oxizi. Funcie de rezistena hidrolitic pe care o prezint, sticla se clasific n patru grupe: 1. tipul I: sticla neutr sau boro-silicat, cu rezisten hidrolitic nalt; 2. tipul II: sticla silico-sodico-calcic tratat la suprafa cu rezisten hidrolitic nalt; 3. tipul III: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic moderat; 4. tipul IV: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic joas. Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei tipuri de sticl difereniat: - pentru fiole se foloseste - tipul I pentru ca nu cedeaz ioni n soluiile apoase (conine acid boric, silicat de aluminiu, borai de aluminiu, calciu, magneziu). Are un coeficient de dilataie termic mic. Poate fi utilizat i pentru flacoanele de perfuzii care pot fi recuperate i supuse mai multor sterilizri prin autoclavare; - pentru flacoanele de soluii perfuzabile - care nu sunt destinate a fi recuperate, se indic sticla tipul II tratat la suprafa; - sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat se utilizeaz numai pentru divizarea i condiionarea pulberilor destinate a fi injectate dup dizolvarea ex-tempore; Reeaua structurii de baz a sticlei format dintr-un tetraedru al SiO2, cnd avem i anhidrid boric, oxidul de bor, intr n aceast reea alturi de SiO2, ceilali oxizi nu posed aceast calitate, ei fiind legai foarte slab n interstiiile reelei, deci au un anumit grad de libertate de micare, ce le permite s migreze. Oxizii migratori pot trece n soluie, n timpul sterilizrii la cald aceasta ducnd la creterea pH-ului cu efect nefavorabil asupra stabilitii unor substane active. Pentru a evita migrarea ionilor alcalini se recomand sticla special: sticla de tip I sau sticla de borosilicat, neutr n toat masa, care cedeaz o mic proporie de 139
alcalii la sterilizare i sticla tip II sau sticla ordinar sodo-calcic cu oxid de sodiu i oxid de calciu, dar tratat la suprafa. Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratament special cu anhidrid sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai solubili, eliminai la splri repetate cu ap distilat. Rmne astfel la suprafa un strat de de SiO2 fr ioni alcalini. Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere. Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr s cedeze alcalinitate; are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten chimic mare i coeficient termic de expansiune sczut. Dezavantajul este dat de valoarea sa de pret de cost ridicat, se prelucreaz greu. Sticla sodo-calcic tratat(de tip II) se topete la o temperatur mai mic. Dezavantajul consta n faptul ca la un tratament termic agresiv( n timpul sterilizarii se poate altera stratul superficial neutralizat) deci nu se poate folosi dect o singur dat. Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru condiionarea preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru condiionarea substanelor solide, anhidre, n flacoane unidoz care se dizolv sau se suspend nainte de utilizare antibiotice (n absena apei ionii nu migreaz). 12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale Pentru realizarea unor medicamente parenterale corepunzatoare trebuie sa tine seama de masurile care trebuiesc luate pentru a evita contaminarea chimica, fizica i micrtobiologica atat a materiilor prime ct i a produsului finit n timpul prepararii dar i a depozitarii i expeditiei. In acest sens, atat n spatiile de productie ct i n laboratoarele farmaciilor de spital, trebuie sa existe cateva compartimente distincte i anume: 1. compartimentul de recepie i depozitare al materiilor prime: substane active, recipieni de condiionare, ambalaje. Are mai multe ncperi, care trebuie s corespund condiiilor de calitate cerute de FR. 2. compartimentul de curire, rezervat operaiilor de splare a fiolelor i flacoanelor, precum i a dispozitivelor de nchidere i ustensilelor. Acest compartiment prevzut cu spltoare de capacitate mare,din inox; cu instalaii cu jeturi puternice de ap i sistem de evacuare a apelor de splare. 3. compartimentul de preparare, unde se face dizolvarea, completarea la volum, filtrarea; n alt ncpere se face umplerea recipientelor i nchiderea lor. Exigena de curenie este mult mai ridicat dect n compartimentul de curire. 4. compartimentul de sterilizare, n care se afl autoclave mari, perfecionate cu sistem de control, funcionnd cu vapori de ap supranclzii furnizai de un generator amplasat n alt cldire.
140
5. compartimentul de control organoleptic pentru aspectul claritatea soluiei. 6. compartimentul de finisare, n care se face tampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete i ambalarea fiolelor n cutii de carton operaie numit i condiionare secundar. 7. compartimentul de carantin sau de depozitare i expediie care este necesar n unitile mari n care stau pn primesc certificatul de calitate, urmrinduse n special pirogenitatea. Toate compartimentele trebuie s corespund normelor tehnico-sanitare; proiectate astfel nct trebuie s evite contaminarea. Principalele operaii de pregtire a medicamentelor parenterale se vor succede intr-un flux tehnologic continuu. Fazele principale n tehnologia de obtinere a medicamentelor parenterale sunt: pregtirea fiolelor i flacoanelor; prepararea soluiilor injectabile - aceste dou faze realizandu-se concomitent. Urmtoarele faze se succed: umplerea i nchiderea fiolelor, numit i nfiolare sau condiionare primar; sterilizarea soluiilor nfiolate; controlul nchiderii fiolelor; controlul vizual al coninutului; condiionarea final, care se refer la ambalare sau nti signarea fiolelor i apoi ambalarea. Se efectueaz un control final precum i control pe tot parcursul procesului de fabricaie. 1. Pregtirea fiolelor Fiolele vor fi supise unor operatii riguroase de curatire inainte de sterilizare. Ele pot fi aduse nchise sau deschise la vrf. Pentru cele nchise prima operaie este cea de tiere, care se realizeaza cu pile de carboround sau de oel. Fiolele trebuie tiate la acelai nivel, fr zimi pentru ca se pot produce particule fine de sticl, care datorit vidului, sunt aspirate n interior, fiind greu de ndeprtat. Fiolele care vin cu gtul deschis trebuie splate. n industrie se spalarea se realizeaza cu ajutorul suprapresiunii sau vidului.La fel se spal i flacoanele. Spalarea fiolelor i flacoanelor este necesara pentru indepartarea impuritatilor mecanice i pentru a reduce alcalinitatea sticlei. Sunt pregatite n mod corespunzator i dopurile de cauciuc i capsulele metalice din aluminiu. 2. Inscripionarea (signarea) consta n imprimarea fiolelor sau flacoanelor cu un text care sa cuprinda: - denumirea preparatului; - concentraia soluiei; - coninutul n volum (uneori); 141
numrul arjei; modul de administrare; marca fabricii productoare; termenul de valabilitate. Inscriptionarea se poate efectua automat i cel mai adesea dupa sterilizare. Se poate face inscriptionarea i nainte de umplere, pentru a se evita confuziile dar trebuie folosit un tu de calitate care s reziste la sterilizare. Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de calea de administrare. Astfel, Rou - pentru medicamente foarte active i toxice (Separanda i Venena); Albastru - pentru medicamente administrate obinuit, i.m. i s.c.; Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.; Negru pentru produse veterinare. Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru vizualizare. Se menin n casete i se menin la 180-2000C pentru fixarea cernelii. 3. Prepararea soluiilor injectabile Se realizeaz prin dizolvarea substanelor active, eventual a substanelor auxiliare n ap distilat sau n solventul respectiv, n ordinea indicat n fia de fabricaie, inandu-se seama de solubilitatea acestora. Dizolvarea se face la rece sau la cald, ntr-un volum mai mic de solvent, luand n considerare solubilitatea; dup dizolvare se aduce la volumul final cu restul de solvent (metnionam ca prepararea i exprimarea concentratiilor n substanta activa se face n unitati m/V). Se completeaz la volum pentru c administrarea se face tot la volum. Uneori completarea se face la greutate innd seama de raportul mas/volum(densitate). Completarea la greutate se face la soluiile care se prepar la cald. Filtrarea se realizeaza prin materiale filtrante folosind filtre poroase(din sticl) sau membrane filtrante. Se realizeaza fie sub presiune, fie sub vid pentru volume mari. Se poate utiliza i metoda de filtrare cu aer sub presiune sau pentru soluii cu substane uor oxidabile se realizeaza n atmosfera de dioxid de carbon sau azot. Prepararea i filtrarea se efectueaza n vase mari de sticl neutr sau de oel inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta pentru nclzire i ventilatie de admisie i evacuare a soluiei. Dup filtrare, operatie realizata n circuit nchis, soluia se aduce n recipiente cu inchidere etan i este adus n ncperea de umplere i nchidere a fiolelor. 4. Repartizarea n recipiente (fiole i flacoane) Pentru a repartiza medicamentele parenterale n recipiente se folosesc dou metode: umplerea unitar, aplicat att la fiole ct i la flacoane i respectiv, umplerea colectiv, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului. n industrie se folosesc maini care fac umplerea i nchiderea recipientelor. 142
Recipientele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntrun buncr de alimentare aranjate n grupe de cte trei n celule de material plastic i plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine soluia, apoi aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea. La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub presiune, care au i un filtru pentru ultima filtrare a soluiei. Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material plastic sau inox, care acioneaz ca o pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un piston cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia fiind aspirat (un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend presiune, lichidul deschide clapeta i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se deplaseaz, pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid rmne pe ac, se nchide clapeta (fig.nr.19).
Fig.nr.19. Umplerea unitar a fiolelor Pentru soluiile ce contin substane sensibile la oxidare, exist trei ace prin care se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de carbon); apoi se introduce soluia injectabil (la alte instalaii se fac concomitent). Dup umplere, urmeaz nchiderea cu arc voltaic i cu un cletior vrful topit este ncins (fig.nr.20); apoi sunt transportate i sunt incluse n casete pentru sterilizare. Fiolele trebuie s aib deschidere larg, pentru a putea introduce acul ce aduce soluia.
143
Fig.nr.20. nchiderea fiolelor Umplerea colectiv, bazat pe un principiu asemntor splrii. Se aduc fiolele cu gura n jos n casolete, cu soluii; cu ajutorul vidului se umplu fiolele cu soluie. Pentru a elimina picturile care rmn pe gtul fiolei, le rsturnm i le supunem vidului, obligatoriu splarea gtului cu vapori sau jet de ap filtrat. Fiolele trebuie s aib aceeai dimensiune pentru o umplere uniform, gtul ct mai subire pentru a uura nchiderea ce se face cu sufltor. n cadrul umplerii unitare a flacoanelor, nchiderea se poate face fie manual fie automat. 5. Sterilizarea se realizeaza n autoclave de nalt capacitate sau aplicand alte metode de sterilizare care sa asigure stabilitate preparatului. 6. Controlul inchiderii recipientelor Dup sterilizare se realizeaza imediat controlul nchiderii fiolelor, aducnd fiolele calde ntr-o baie cu soluie de colorant: albastru de metilen, iar pentru soluii cu substane care se oxideaz se folosete fluoresceina. Fiolele scoase din baie, se spal i se ndeprteaz cele colorate. 7. Controlul vizual al coninutului Este o etapa obligatorie pentru toate recipientele. Se realizeaz n compartiment special, de personal selectat i antrenat n acest scop. Metoda este descris n FR X: se analizeaz soluia dup cteva rsturnri succesive n faa unui ecran a recipientelor cu soluia parenterala. Dar aceast metod este subiectiv. Se pot folosi i alte metode mai perfecionate, prin examinarea la microscop sau control de particule sau trecerea soluiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteaz impuritile. Mentionam ca se poate folosi i lumina polarizat. 144
8. Ambalarea sau condiionarea secundar Recipientele ce contin soluiile parenterale se ambaleaza n cutii de carton, care au i rolul de a prezenta produsul la beneficiar. Cutiile de carton au diferite mrimi, n interior fiind prevzute cu jgheaburi n form de U, compartimente ondulate sau sistem de grtar, n care asezam fiolele i le protejm de spargere. n cutie se introduce o fi de control, n care sunt trecute: numrul arjei, data fabricaiei, numrul operatorului, termenul de expirare. n cutie se introduce prospectul i daca este cazul o pil de oel pentru tiere. Pe cutie se menioneaz: denumirea produsului, modul de administrare, marca productorului, termenul de valabilitate. 9. Controlul calitii preparatelor parenterale ca produs finit Controlul de calitate se refera la verificarea calitatii materiilor prime, a produsului n fazele intermediare de lucru ct i controlul calitatii produsului finit. In ceea ce priveste controlul materiilor prime, se realizeaza dupa criteriile generale i au la baza prevederile din farmacopee dar i din normele de calitate n vigoare. Pentru unele substane i solventi se urmareste i controlul pirogenitatii. Mentionam ca la produsele parenterale care se prepara n condiii aseptice se folosesc materii prime sterile. Efectuarea controlului calitatii n fiecare etapa de lucru este o condiie obligatorie a oricarui producator. n fiecare etapa de productie este necesar sa se respecte cu strictete regulile de buna fabricatie ca produsul final sa corespunda condiiilor de calitate necesare. Controlul integral al medicamentelor parenterale cuprinde numeroase probe de natura fizico-chimica, biologica, microbiologica i clinica. - aspectul: soluiile parenterale terbuie s fie limpezi, lipsite de particule n suspensie. Claritatea este o condiie esenial a acestor preparate. Controlul se realizeaza conform prevederilor FR X. ; eventualele impuriti pot proveni din: recipiente care n-au fost bine splate; filtre ca las scame (azbest sau celuloz); sistemele de nchidere; aer la umplerea i nchiderea fiolelor sau se pot forma prin cristalizarea unor componente din soluie sau datorit alcalinitii cedate de sticl. Este greu de realizat controlul marimii particulelor dar vom tine cont de faptul ca exist o anumit toleran n ceea ce privete mrimea particulelor.
145
Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i deci prezena lor trebuie redus la minim. - culoarea se verifica n conformitate cu etaloanele de culoare prevazute n FR X. - pH-ul se verifica prin metoda poteniometrica. - variantele de volum depinde de volum i densitate. Se va tine seama de faptul ca volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul declarat pentru a evita pierderile de la prelevarea dozelor. - determinarea cantitativa se efectueaza aplicand metode caracterisitice fiecarei substane medicamentaose. - controlul impuritilor pirogene este o prob de control specific pentru soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml sau mai mare, o singur dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime: opoterapice, glucoz, gluconat de calciu. Testul de pirogenitate urmrete creterea temperaturii la iepuri dup administrarea unui medicament care ar putea fi impurificat cu pirogene(conform FR X). Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri. Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot pirogenitatea soluiei. n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus. Extractul de Limulus se tulbur n prezena impuritilor pirogene. Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la toate categoriile de impuriti pirogene. - Controlul sterilitii Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele oficinale de la controlul sterilitii. Conform prevederilor din Farmacopeea Europeana i Farmacopeea Romn ediia a X-a, Supliment din 2001, n timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz: Categoria 1 preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei farmaceutice respective i alte preparate etichetate sterile; Categoria 2 preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu excepia preparatelor obligatoriu sterile i a dispozitivelor transdermice. Categoria 3 preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i anumite preparate pentru administrare pe cale oral care conin materii prime de origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o pretratare antimicrobian. Categoria 4 medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale (ntregi, fragmentate sau pulverizate). 146
- uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare se realizeaz pe 20 de recipiente individuale; n cazul pulberilor pentru uz parenteral cu masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentual fa de masa medie de 10%. Dac masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg nu se determin uniformitatea masei ci uniformitatea coninutului preparatelor. - uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual n substan activ al fiecrui recipient individual este cuprins ntre 85 115% din coninutul mediu. - volumul extractibil se aplic preparatelor injectabile i perfuzabile. Se realizeaz difereniat pentru recipiente unidoz (cu volumul nominal mai mic de 5 ml i recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartue i seringi preumplute i preparate perfuzabile. n cazul preparatelor injectabile se utilizeaz 6 recipiente, din care 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i seringii utilizate. - contaminarea cu particule vizibile este reprezentat de particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente involuntar n aceste soluii. Se realizeaz prin detectare vizual cu ajutorul dispozitivului prezentat n figura nr. 21 .
Fig.nr.21. Aparat pentru determinarea particulelor vizibile Dup ndeprtarea etichetelor i agitarea recipientului evitnd formarea bulelor se observ 5 s n faa panoului alb i apoi n faa panoului negru. - contaminarea cu particule: metode microscopic. Este reprezentat de particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente involuntar n aceste preparate. Se utilizeaz un sistem de filtrare n vid, din oel inoxidabil sau din sticl care conine o membran filtrant cu gril milimetric, de porozitate i culoare adecvat, un microscop binocular cu obiectiv cromatic de grosisment 10. 147
12.3.7. Alte preparate injectabile 1. Pulberi sterile. Sunt condiionate sub form de pulbere sau comprimate pentru soluii injectabile, substanele medicamentoase care sunt instabile n mediu apos, fie n timpul sterilizarii, fie n timpul conservarii. Astfel, substanele solide solubile n apa sunt condiionate sub forma de pulbere liofilizata i sterila. Aceste produse uscate se dizolv sau se disperseaz n vehicul n momentul administrrii. In general, sunt preparate unidoz, fiind o modalitate de condiionare a unor antibiotice, hormoni i alte medicamente biologice. Aceste preparate sunt realizate n industrie, folosind linii de condiionare aseptic, automatizate, fiind redusa la minim intervenia uman. Se evita astfel, riscul de contaminare. Schema de functionare a unei linii tehnologice este urmatoarea: Splarea i sterilizarea flacoanelor i a sistemelor de nchidere; Aprovizionarea mainii cu pulbere steril; Umplerea flacoanelor i nchiderea lor; Sertizarea sigilarea cu capsul de aluminiu; Ambalarea i etichetarea. Toate operaiile se efectueaza n spaiu steril. Preparatele liofilizate se obin prin operaia de liofilizare. Prin liofilizare se intelege procedeul de criodesicare(criosublimare): constand n procesul tehnologic de deshidratarea(desicare) la temperatur i presiune sczut a unor soluii apoase sau alcoolice a unor substane medicamentoase. Astfel, se permite o uscare menajat i conservarea unor substane sensibile. n acesta categorie sunt cuprinse preparatele opoterapice, serul, plasma i substanele n soluie. Operaia const n congelarea preparatului la temperatur joas, urmat de sublimarea gheii formate, sub vid, urmat de nclzirea la 20-600C, formndu-se o pulbere fin, cu aspect spongios, numita liofilizat. Aceste pulberi vor fi higroscopice. Metoda este costisitoare, fiind necesare automate de criodesicare, n condiii aseptice, sau crend dispozitive n care produsele sunt condiionate sub form de soluie, n flacoane sterile, care nu se nchid complet, deci dopul nu este nchis complet, permind nghearea soluiei i sublimarea gheii. Dup eliminarea complet a apei, flacoanele de nchid complet sub vid. Sterilizarea va avea loc tot sub vid. 2. Fiolele autoinjecatbile (fiole seringi) reprezint un alt tip de preparate unidoz. Sunt fiole speciale, care permit nu numai conservarea dar i administrarea soluiei. Sunt confecionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia fiind ndeplinit de presiunea exercitat asupra pereilor fiolei. n cazul n care fiolele sunt confectionate din sticl, sunt prevzute cu piston, i inchise cu un cap de cauciuc. 148
Sunt prevzute cu ac ataat de la nceput sau livrat separat. Sunt preparate sterile, condiionate n ambalaje care asigur sterilitatea pn n momentul folosirii. 3. Cartuele injectabile sunt tot recipiente unidoz, constituite dintr-un tub de sticl, nchis cu cauciuc la unul sau la ambele capete(unul ctre acul port-cartu, iar la cellalt capt, cauciucul reprezint capul unui piston care prin nurubare preseaz soluia din cartu n acul de sering. Cartuele injectabile sunt folosite n stomatologie. Prezinta capacitate de 1 ml, prezentnd avantajul unei administrri uoare (nu mai trebuie rupta fiola i aspirat n sering). 4. Emulsii injectabile. Sunt folosite mai rar, fiind utilizate doar emulsii de tip U/A(L/H). Sunt sisteme disperse heterogene, formate dintr-o faz intern lichida(faza uleioasa sau lipofila) i o faz extern lichid apoasa(hidrofila). Emulsiile injectabile se pot administra i.v., dar vor fi dispersii de tip U/A. Se impune realizarea unei dispersii ct mai fine i omogene a fazei uleioase, dimensiunea picturilor de ulei fiind sub 1 m; dac au dimensiuni mai mari pot obtura vasele de sange cu diametrul mai mic. Emulsiile se realizeaza prin folosirea unor ageni de stabilitate(emulgatori), compatibili cu administrarea parenteral(i.v.). Dintre emulgatori se pot folosi: lecitina, gelatina, tween 80, pluronici, metilceluloza sau albumina din ser. Se impune asigurarea sterilitatii acestor preparate deoarece componentele sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Avand n vedere ca stabilitatea emulsiilor este influentata de cldura determinand coalescena picturilor de ulei i astfel destabilizarea emulsiei iar filtrarea bacterian este imposibilia datorita dimensiunilor particulelor, aceste medicamente se vor prepara pe cale aseptica. Atunci cand se foloseste ca i agent de emulsionare lecitina este permisa sterilizarea la 1210C timp de 18 minute. Emulsii parenterale se pot administra i prin perfuzie. Emulsiile injectabile i perfuziile pot avea i aciune prelungit, n functie de modalitatea de condiionare. 5. Medicamente injectabile cu aciune retard dept. Sunt preparate obtinute prin formarea unui depozit din care substana activ este cedat lent intr-un anumit interval de timp. n cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare convenional, debutul aciunii ncepe la cteva secunde sau minute, de la administrare. Formele farmaceutice parenterale retard sau dept sunt forme farmaceutice cu eliberare modificat. Viteza de cedare a substanei medicamentoase este schimbat n funcie de formulare. Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorbie a substanelor active. 149
Aceste preparate conin o cantitate de substan medicamentoasa superioar fa de formele clasice i sunt concepute pentru prelungirea duratei de aciune, prin modificarea sau diminuarea frecvenei administrrii, cu diminuarea efectelor secundare nedorite. n general, aceste preparate administrate parenteral, se administreaza i.m., uneori s.c.(in cazul n care preparatele conin substane hidrosolubile, neiritante cum este insulina). Aceste grup de preparate prezinta o serie de dezavantaje: posibilitatea de sensibilizare la locul de aciune; o cedare neuniform, cu supradozare, i chiar apariia efectelor toxice nedorite; instalarea acestor efecte fiind determinate de calea de administrare; formulare este mai complexa pentru a putea asigura farmacocinetica substanelor. Astfel, n asigurarea unei bune biodisponibilitati a acestor preparate un factor important de care se va tine cont este cel de irigare a locului de administrare. Cedarea substanei medicamentoase se va realiza mai repede dintr-un esut muscular, bogat vascularizat dect dintr-unul gras, cu vascularizatie sczut. Clasificarea acestor preparate se efectueaza dupa unele criterii dependent de forma galenic, de metoda de prelungire a actiunii, astfel deosebim: 1) Suspensii apoase - cand substanele active greu solubile sunt dispersate uniform n vehicule apoase cu ajutorul agentilor de suspendare; 2) Soluii de substane active dipersate n vehicule hidrofile sau lipofile vascoase determinand ntrzierea difuzrii substanei medicamentoase n esuturi; 3) Suspensii uleioase cand substanele greu solubile sunt dipersate n vehicule lipofile; 4) Implantele Menionm ca viteza de cedare a substanei medicamentoase din aceste preparate descrete de la suspensiile apoase la implante, determinand prelungirea aciunii. Suspensiile apoase i uleioase injectabile se obin prin: metode chimice: transformarea chimica a unei substane medicamentoase intr-un analog structural al sau greu solubil(prin esterificare, eterificare, complexare) dar care n vivo se scindeaza, eliberand substanta medicamentoasa; procedee fizice: prin adaugarea de macromolecule care prin cresterea vascozitatii mediului de dispersie incetinesc viteza de eliberare a substanei sau utilizarea de vehicule uleioase, etc. Mrimea particulelor de substanta medicamentoasa influeneaz mult viteza de absorbie. Substanele suspendate trebuie s fie complet insolubile n ap, pentru a evita creterea cristalelor. Pentru asigurarea calitatilor acestor preparate se pot aduga i alte substane auxiliare, din grupul: substanelor tampon, agenilor de 150
suspendare clasici, respectiv umectani tensioactivi din grupa polisorbailor sau umectanti anioni activi(dioctilsulfosuccinat de sodiu) i macromolecule(derivai de celuloz: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic; sau alcool polivinilic, polietilenglicoli). De mentionat ca n timpul sterilizarii prin cldur a suspensiilor injectabile poate apare fenomenul de cretere a cristalelor cu modificarea structurii macromoleculelor, prin depolimerizarea moleculelor, micornd vscozitatea. Nici filtrarea sterilizant nu este aplicabil, motiv pentru care prepararea se va efectua n condiii aseptice, cu componente n prealabil sterilizate, produsul realizat fiind repartizat n recipiente sterile, nchise ermetic. Coninutul n substana activ, poate varia ntre 0,5-5 g% chiar depind concentratia de 5g%; dar n aceste cazuri pot apare dificulti la administrare, pentru c vscozitatea crete, i astfel administrarea devene mai dificil. Substanele active pot fi condiionate i dub forma de pulberile sterile ce se suspend n vehicul n momentul administrrii. Controlul suspensiilor apoase i uleioase: In aceste sens se urmareste verificarea caracterisiticilor preparatului, astfel: control organoleptic: suspensiile injectabile, dup agitare 1-2minute trebuie s prezinte un aspect omogen, fr reziduuri pe fundul sau gtul fiolei, respectiv flaconului; determinarea mrimii particulelor se face prin proba de pasaj: suspensia omogenizat prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering adecvat, apoi se evacueaz n jet continuu, ntr-un recipient, prin acul de seringa numrul 16; particulele trebuie s aib diametru mai mic dect diametrul acului. Dup un repaus de 15 minute se repet operaia. Produsul este corespunztor, dac la cele doua ncercri toat cantitatea de suspensie a trecut n jet continuu. Dac n monografie este dat mrimea particulelor, aceasta se controleaz prin examinare la microscop. Recomandri la administrarea suspensiilor injectabile: Datorita vascozitatii lor, suspensiile uleioase trebuiesc nclzite la 370C, nainte de administrare. Pulberile insolubile care se suspend n momentul folosirii, trebuiesc mai nti agitate, apoi suspendate. Cele mai utilizate sunt suspensia cu derivai insolubili din insulina. Aciunea acestor preparate este n general de 12-36 ore, fiind influenat de mrimea particulelor.
151
Soluii de substane active n vehicule hidrofile In acest caz, substanele medicamentoase sunt aduse n dispersii de macromolecule, care au vscozitate mrit cu posibilitatea formrii de compleci ntre macromolecul i substana dizolvat. Acestea duc la micorarea vitezei de difuziune a substanelor active din depozitul format la locul de injectare. Viteza de cedare va fi influenata de mrimea moleculelor i de concentraia macromoleculelor, de caracterul ionogen al substanelor active i al substanelor auxiliare dar i de valoarea de pH a dispersiei. Astfel, pentru condiionarea heparinei se utilizeaza o dispersie de carboximetilceluloza sodic ; pentru procain i insulin, polivinilpirolidona. Suspensii uleioase i suspensii n geluri lipofile sau hidrofile sunt considerate ca avand aciunea cea mai lent. Ca urmare, combinarea unei substane greu solubile cu un vehicul ce ntrzie procesul de absorbie, d o cedare deosebit de lent. Pentru a mri vscozitatea suspensiilor uleioase se adaug 2% stearat de aluminiu care formeaz un gel tixotrop. Uleiul n care s-a adugat stearatul de aluminiu se nclzete la 1300C, se rcete, formndu-se gelul tixotrop. Exemplu suspensia de benzil-procain-penicilin. Implantele sunt microcomprimate, de dimensiuni mici, care sunt administrate pe cale s.c.sau prin incizie. Din aceste forme farmaceutice substanele sunt cedate foarte lent uneori chiar dupa luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru administrarea principiilor active din grupa hormonilor. Pentru condiionarea lor se folosesc excipieni nedegradabili(de exemplu polimeri ai derivailor de silicon) care se amestec cu substanele active, apoi tot amestecul este adus n capsule gelatinoase, ce vor fi implantate. Unul din dezavantajele acestor preparate este dat de structura excipientilor nedegradabili i care trebuiesc eliminati dupa eliberarea substanei active. In timp, insa au fost nlocuii cu excipieni obinui din polimeri ai acidului lactic, care sunt biodegradabili i vor putea fi eliminati de organism.
Aceste preparate se utilizeaza n practica medicala pentru a restabilirea echilibrului hidroelectrolitic ale organismului dupa accidente sau pentru a efectua o alimentare parenteral cnd nu este posibil utilizarea cii digestive. Uneori se pot alege pentru a administra medicamente a cror vitez de eliminare este mai mare i necesit realizarea unei concentraii constante n snge, pe toat durata tratamentului. F.R. X le definete ca soluii sau emulsii U/A, izotonice, sterile i apirogene, care se administreaz i.v, n volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare. Tot n aceast categorie de preparate farmaceutice sunt incluse i lichidele pentru dializ peritoneal i hemodializ. nlocuirea cii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor se realizeaza cu mare precautie deoarece aceasta cale de administrare necesit o foarte mare atenie pe toata durata tratamentului cu aceste preparate, putand apare o serie de pericole. Din acest motiv, perfuzia este considerata un mijloc temporar de tratament, pentru readucerea rapid a pacientului la starea normal, dup care vom administra medicamentul pe o cale obinuit, mai accesibila. Perioada de tratament prin administrare de perfuziei va fi de numai cteva zile i doar n cazuri excepionale, durata tratamentului poate fi sptmni sau chiar luni. Administrarea de perfuzii este o cale administrare i.v. de urgen. Pentru o utilizare corecta a preparatelor perfuzabile n continuare vom tine cont i de avantajele i dezavantajele utilizarii lor n terapie. Avantajele preparatelor perfuzabile: a). conduce la un efect sistemic direct i asigur nivelul sanguin dorit; b). dau posibilitatea administrrii unei numar mare de substane i de volume mult mai mari de lichid dect prin cile obinuite de administrare. c). pot fi folosite i ca vehicule pentru dizolvarea unor substane medicamentoase sau amestecarea de soluii injectabile de substane active, ce se administreaz concomitent cu perfuzia, evitndu-se iritarea provocat de un alt mod de administrare. d). permit administrarea i.v. att a substanelor nutritive(glucide, lipide protide), electrolii,vitamine ct i a celor medicamentoase de urgenta. e). cnd organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de calea parenteral. Astfel, la subiectii n stare de incontien, nsoit de vom, medicamentele vor fi administrate numai sub form de perfuzii. n ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile utilizate n spitale a crescut foarte mult, ele reprezentnd 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate n terapie. Dezavantajele administrarii de perfuzii: a) Administrarea i.v. poate fi insa uneori un dezavantaj determinand instalarea rapida a efectelor adverse ale unor medicamente(astfel 153
prima doz de penicilin nu se va administra i.v., evitndu-se reaciile alergice sau ocul anafilactic - ce poate duce uneori la moarte). n astfel de cazuri se administreaz i.v. de la prima doz numai n situaii de maxima urgenta. b) Dezavantajele trebuie prevenite cu precauie. Astfel, se va lua n considerare faptul ca, la pacienii cu ateroscleroz grav, administrarea de perfuzii duce la hipertensiune, aritmii cardiace i insuficien cardiac. c) Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot aprea: hipertensiune pulmonar, edeme pulmonare; reacii pirogene (febr); reacii neurogene(nroirea pielii, prurit, tahicardie, slbiciune i senzaii subiective) care dispar dupa administrarea unui sedativ. Pot da reacii alergice: urticarie sau edeme; greuti n respiraie, dureri precordiale sau cianoz. d). instalarea tromboflebitei ce poate fi cauzat mecanic, de acul (cateterul), introdus n ven sau de iritarea chimic sau bacterian. Dificultatile ce apar la administrarea perfuziilor pot determina i o serie de efecte nedorite sau chiar accidente. Se va tine seama de faptul ca n timpul manipularii n vederea administrarii preparatele pot fi contaminate, cu modificarea calitatilor preparatelor, astfel: Contaminarea fizic: a). Prin injectare, contaminarea cu microorganisme se poate produce datorit modului de administrare a soluiei care se administreaz, a locului de injectare daca nu este suficient dezinfectat, sau a personalului. Contaminarea const n faptul c microorganismele vin direct n circuitul sanguin, determinnd septicemii, mbolnviri cu virusul hepatitei, infecii fungice dar i posibilitatea infestarii cu HIV. Pericolul contaminarii cu microorganisme este determinat: de distrugerea integritii recipientului, dopurile care nu sunt noi i pot prezenta orificii prin care pot ptrunde microorganismele. Microorganismele pot patrunde n momentul introducerii n perfuzie a altor soluii injectabile(cand se realizeaza cocktaill-urile medicamntoase) sau din aerul utilizat pentru a mri presiunea, dac acesta n-a fost n prealabil sterilizat. b). Instalarea emboliei se datoreaza aerului introdus prin perfuzie ce determin o complicaie. Se instaleaza atunci cnd perfuziile sunt fcute n venele centrale din recipient rigid, care necesit introducerea de aer pentru curgerea soluiei; la pacientul hipovolemic cnd cateterul inserat n poziia semiculcat sau culcat; cnd presiunea negativ rezultat n vas, poate introduce un volum de aer fie la introducerea cateterului n ven fie atunci cnd setul de perfuzare se poate desprinde numit accident de cateter. 154
c). Accidentele provocate de impuritile insolubile sunt foarte rare, perfuziile fiind controlate vizual i cele necorespunztoare sunt indepartate. d). Fibrele provenite din filtrele de celuloz pot da natere la granuloame; iar particulele insolubile la edem pulmonar. Contaminarea chimic se poate instala atunci cand preparatele sunt ambalate n recipiente de material plastic. n aceste caz plasticizanii materialelor plastice pot fi cedai n soluie fiind periculoi pentru bolnavii ce primesc perfuzii pe termen lung sau transfuzii masive (exemplu: cedarea di -2- etilhexilftalatul, plasticizant al P.V.P.). Luand n considerare toate aspectele prezentate mai sus, administrarea preparatelor perfuzabile trebuie fcut raional, stabilindu-se debitul i viteza de absorbie a apei din organism astfel incat s se sesizeze aparitia edemelor periferice, funcionabilitatea cardiac i pulmonar. Perfuziile sunt utilizate n special n urmtoarele dou cazuri. - ca terapia de substitutie(inlocuire) Pierderea brusc a lichidului biologic din diferite motive, necesit nlocuirea rapid. Restabilirea echilibrelor organismului se realizeaza prin administrarea soluiilor perfuzabile pe cale i.v. n urmatoarele situatii: hemoragii, pentru lichidele pierdute n stare de vom; n diaree prelungit; obstrucii intestinale sau n faze de redresare a insuficienei renale acute: pentru nlocuirea apei extracelulare pierdut n diabetul insipid, transpiraie excesiv, com prelungit. - n tratamentul de intretinere(meninere) cand prin administrarea i.v. se asigura tot necesarul de lichide, electrolii, substane energetice, n cazul cnd absorbia lichidelor pe cale oral este inutilizabil, datorit unei peritonitei, a unei interventii chirurgicale abdominale sau a unor infecii sistemice grave. Utilizarea perfuziilor este esenial, pentru tratarea unor stri clinice, chiar daca nu apar modificri evidente ale echilibrului fiziologice ale organismului. 12.4.2. Formularea perfuziilor In procesul de formulare al perfuziilor apar aceleai probleme ca i n cazul medicamentelor injectabile. Astfel, se vor respecta aceleai condiii de calitate ale unei forme farmaceutice sterile, administrate parenteral, respectiv: s fie sterile i apirogene; lipsite de particule n suspensie; izotonice; izohidrice i s prezinte stabilitatea chimic. Coninutul n substana activ se va exprima n uniti de mas /1000 ml soluie; n milimoli la 1000 ml soluie(mmoli/l); n miliechivaleni(mEq) la 1000 ml soluie(mEq/l). Coninutul n substane energetice se exprim uneori n calorii (cal). Materiile prime trebuie s ndeplineasc aceleai condiii de calitate ca pentru soluiile injectabile.
155
Prepararea se face n spaii special amenajate, numite blocuri sterile, sau n spaii special amenajate, evitndu-se contaminarea preparatelor. In cazul perfuziilor pot apare probleme particulare la preparare datorita volumului mare de soluii care se prepara. Ele pot fi obtinute atat n spitale ct i n industrie. Din acest considerent se vor folosi la preparare recipiente mari. Operaiile se efectueaza n flux continuu, fr ntreruperi. Medicamentele perfuzabile se condiioneaza fie n flacoane din sticl fie n recipiente din material plastic; rigide sau suple. Recipientele sunt confecionate din diferite materiale: 1. sticl neutr(borosilicat sau tip I) acestea putnd fi refolosite; 2. sticl sodo-calcic neutralizat la suprafa(tip II) dar flacoanele nu se refolosesc, pentru c n timpul sterilizrii, cedeaz alcalinitatea. Flacoanele au capacitate mare(100 ml, 250 ml, 300 ml, 500 ml); au pereii groi i sunt gradate n sens invers, de jos n sus, deoarece la folosire se rstoarn i se urmrete volumul de lichid administrat. Pentru a mri rezistena hidrolitic se siliconeaz n interior, cu dimetilsilicon, sub form de soluie cloroformic la 3000C timp de 30 minute, cnd are loc hidrofobizarea crescnd i rezistena. 3. material plastic(pot fi sub forma de saci, pungi sau flacoane) suple, semirigide sau rigide, cu capacitate intre 125 - 2000 ml. Sunt recipiente unidoz, soluiile nefolosite se arunc, aruncndu-se i recipientele din material plastic i dopurile de cauciuc sau plastic. mpreun cu recipientele se elibereaz i setul de administrare. Controlul calitatii perfuziilor In controlul calitatii perfuziilor se urmaresc aceeasi parametri ca i pentru preparatele injectabile. Astfel, conform FR.X. se urmrete: Aspectul soluiile perfuzabile trebuie s fie lichide limpezi, lipsit de particule n suspensie. Proba se face n aceleai condiii ca la soluiile injectabile, pe 10 flacoane; dac soluia perfuzabil este condiionat n recipiente din material plastic, aceasta trebuie transvazat n flacoane din sticl. Pentru aspectul emulsiilor perfuzabile, farmacopeea prevede obligativitatea de a prezenta un aspect omogen, dup agitare, i s nu prezinte nici o tendin de separare a fazelor. Diametrul picturilor de ulei determinat la microscop, s nu depeasc 5 m. Culoarea; pH-ul; uniformitatea volumului, impuritile pirogene, sterilitatea i coninutul n substanele active. Conservarea se realizeaza n recipiente nchise etan, cele din farmacie putnd fi conservate 24 de ore, pn la 30 zile, iar cele industriale au o perioad de conservare de 1-2 ani; uneori fiind necesar verificarea lor, nainte de folosire. 156
12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic 1). Perfuzii cu electrolii, destinate corectrii tulburrilor survenite n balana hidroelectrolitic a organismului 2). Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic, cand este necesara administrarea unor soluii care sa readuca organismul la pH ul normal fiziologic. De obicei aceste dou tipuri de perfuzii se asociaza deoarece cele doua dezechilibre apar concomitent. 3). Perfuzii cu substane energetice - perfuzii cu hidrai de carbon i cu lipide; hidraii de carbon se pot asocia i cu alcool; 4). Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant cele cu aminoacizi sau hidrolizate de proteine. 5). Perfuzii de dispersii coloidale ale nlocuitorilor de plasm. 6). Perfuzii medicamentoase. 7). Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ sunt soluii cu electrolii la care se pot asocia substane energetice, antibiotice i au un mod diferit de administrare: intracorporal sau extracorporal bazndu-se pe schimbul osmotic prin membran semipermeabil. 1. Perfuziile cu electrolii Sunt preparate folosite pentru meninerea echilibrului hidro-electrolitic al organismului la bolnavii operai pentru nlocuirea apei i electroliilor. Se pot folosi i pentru compensarea dezechilibrului acido-bazic i tratamentului ocului cauzat de perturbri hemodinamice. Dezechilibrele n balana hidro-electrolitic sunt datorate pierderilor mari de ap i electrolii, sau aportul insuficient al acestora i se produc n stri patologice nsoite de febr i transpiraie, vomismente, diaree, pierderi de snge, arsuri, sau n urma tratamentului cu unele perfuzii. n strile normale, printr-un sistem complex de reglare, organismul reine apa i electroliii necesari, i elimin surplusul prin mecanismul numit homeostazie (deriv de la cuvintele: homoios = asemntor i stais = stare). Homeostazia apei i electroliilor este reglat de unele glande: hipofiza, suprarenala, paratiroida, precum i impulsurile nervoase de la diverse nivele ale S.N.C. Un rol important l au: rinichiul, plmnii i pielea. Apa din organism este repartizat n dou mari compartimente: apa celular i apa extracelular. Cea extracelular este compusa din: apa interstiial i apa intravazal. Apa celular reprezint cea mai mare proporie; la brbai reprezentnd 40% din greutatea total a corpului, iar la femei 30%. Apa interstiial reprezint 15%, iar cea intravazal 5%.
157
In fiecare compartiment apar diferene n ceea ce priveste compozitia lichidelor biologice; dar deosebirea cea mai mare apare ntre compoziia electroliilor dintre lichidul interstiial i cel intracelular. n lichidul interstiial predomin ionul de sodiu, n cel intracelular ionul de potasiu. Ca anioni intalnim: n lichidul interstiial Cli HCO3-, n cel intracelular PO42- i proteine. Deosebirea dintre lichidul intracelular i cel intravazal const n concentraia n proteine, fiind mai mare n plasm. Lichidele organismului au aceeai concentraie n constitueni osmotic activi; lichidele intra i extracelulare sunt separate prin peretele celular i vascular care acioneaz ca membrane semipermeabile, migrarea lichidului fcndu-se dintr-un spaiu n cellalt, pe baza procesului de osmoza. Exist o restricie n difuzarea liber a solvenilor, apa fiind solventul care difuzeaza liber prin toate membranele. Serul sanguin are un anumit numr de cationi, i anioni, care alcatuiesc ionograma serului sanguin; concentratia se exprima n mEq/l sau mval/l de plasm. Serul sanguin conine 302 - 304 mEq anioni i cationi/1. Necesarul zilnic de ap este asigurat prin aportul alimentar i oxidrile celulare, existnd un echilibru, ntre apa primit i cea eliminat. Cnd pierderile depesc cantitatea de ap primit(aproximativ 2,0 - 2,5 l/zi) pot fi corectate n stare normal prin alimentaie, dar n stare patologic pe cale parenteral. Pierderile mari de lichide produse de diferite stari patologice(vrsturi, diaree grav, transpiraie excesiv, arsuri) nu schimb numai volumul, ci i compoziia lichidului extracelular. Pierderile de Na+, cu scderea concentraiei sale n lichidul extracelular produc n general o migrare de ap ctre celule; invers, ncrcarea cu Na+ cu creterea concentraiei sale n lichidul extracelular produce migrarea apei din spaiul intracelular ctre cel extracelular. Pot fi antrenai i K+ , eliminai n final prin urin. Pierderile de Na+ i K+ dau perturbri grave i vor fi compensate n special pierderile de K+, deoarece particip la excitaia musculaturii inimii i la procesele anabolizante ale acizilor aminai. La administrarea perfuziilor cu electrolii s se in seama de raportul cationi/anioni, din snge, astfel incat sa refacem ionograma serului sanguin. n tratamentul de corectare, cnd lipsesc numai anumii ioni, trebuie s cunoatem elementele deficitare, cu care s preparm perfuzia respectiv. Se folosesc n acest scop: Soluia perfuzabil de NaCl 9, soluia perfuzabila de clorura de sodiu i potasiu; soluia de clorura de sodiu compus Ringer. 2. Perfuzii folosite pentru restabilirea echilibrului acido bazic Pierderile de electrolii aduc modificri i n echilibrul acido-bazic. pH-ul lichidului extracelular este determinat de concentraiile acizilor i bazelor din sistemele tampon. n strile normale pH-ul lichidelor biologice este de 7,35 - 7,45.
158
Un pH mai mare de 7,45 conduce la starea de alcaloz iar un pH mai mic de 7,35 conduce la starea de acidoz. Limitele de pH compatibile de pH la care organismul uman poate sa traisca sunt intre 6,90 - 7,95. Modificarile n echilibrul acido-bazic se produc datorit variaiei raportului componentelor sistemului H2CO3/NaHCO3 care este principalul sistem tampon al lichidului extracelular(1/20). Acest sistem nu are capacitate mare de tamponare, dar este eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede modificat de activitatea plmnului, rinichiului. Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a CO2 prin leziune organic, de exemplu n emfizem pulmonar sau prin constricia bronhiolelor. Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul, rinichiul intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit. Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar a CO2 eliminat mai repede i mai mult; presiunea CO2 alveolar scade, scade concentraia H2CO3 n snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei de NaHCO3. Alcaloza produs prin vrsturi cand se pierd cantiti mari de suc gastric, scade concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de H2CO3 i pH-ul crete cu formare de NaHCO3. Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca urmare a transfuziei unor cantiti mari de snge conservat cu citrat de sodiu. Atat n acidoza ct i n alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin modificarea minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau datorit funciei homeostatice a rinichiului. n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante. Aceste perfuzii refac echilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale organismului. Astfel, n alcaloz: forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+ (sub form de KCl); n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu KCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, i n plus soluii perfuzabile de clorhidrat de arginin 1 - 8% uneori asociat cu acid malic i sorbitol sau se administreaz soluia perfuzabil de clorhidrat de lizinin. Mai puin indicat este soluia perfuzabil de NH4Cl 8,3%; deoarece prin metabolizarea NH4- rmne Cl-. Prezinta i dezavantajul efectului hemolitic, apar fenomene cerebrale, fiind contraindicat n insuficiena hepatic. La acidoza metabolic, instalata prin pierderea secreiei alcaline intestinale, fistule biliare, diabet, oc, arsuri, intoxicaii cu somnifere, se administreaz soluii perfuzabile de NaHCO3 1,3%; soluii perfuzabile de lactat de
159
sodiu sau de acetat de sodiu, soluii de THAM(trometamol) - n cazul cnd este contraindicat aportul de Na+. 3. Perfuzii cu substane energetice Reprezint un grup de preparate folosite pentru tratament temporar, pn la restabilirea pacientului, care este apoi alimentat pe cale normal. Se administreaza timp de cteva zile, mai rar tratamentul se prelungeste pana la cteva sptmni. Normal, necesarul energetic mediu al unui adult cu greutatea de 70 Kg este de 2500 calorii la o munc obinuit. Aceste necesar variaz n funcie de sex, vrst, greutate corporal, efortul depus i starea fiziologic a pacientului. n stri patologice, necesarul energetic crete. Astfel dupa o intervenie chirurgical, arsuri grave, necesarul energetic se ridica la mai mult de 4000 calorii pe zi; creterea temperaturii corpului cu un grad, mrete acest necesar cu 12%. Ca substane energetice se folosesc dintre monozaharide: glucoza, fructoza, hexoli rezultai prin reducerea glucozei(sorbitol i manitol); alcool etilic i uleiuri vegetale sub form de emulsii U/A. Toate substanele energetice se oxideaz elibernd energie. Dup natura acestor substane, aportul energetic pe care aceste substane il aduc organismului difera, astfel: - glucide = 4,1 calorii; - alcool etilic = 7,1 calorii; - lipidele = 9,3 calorii. De retinut ca nu toate se consum integral, difereniindu-se i prin viteza de transformare n organism. 1. Glucoza se foloseste sub forma de soluie perfuzabil 5% i 10% considerate izoosmotice, comportndu-se ca soluii izoosmotice. Solutiile perfuzabile cu glucoza dau probleme legate de stabilitate i contaminare cu substane pirogene dar i n cazurile cnd glucoza nu este asimilat de organsm sau este chiar contraindicat. 2. Fructoza se condiioneaza n soluii perfuzabile 5,4%; 10% i 40%. Aceste soluii se caracterizeaza printr - un pH acid (pH=4), se transform mai rapid ca i glucoza, n ficat fiind metabolizata independent de insulin. La diabetici se administreaz cu pruden pentru c o parte se poate transforma n glucoz. Fructoza se asociaz cu insulina (n forme grave). Are aciune hepatoprotectoare, este bine suportat de pacientii invarsta, neproducnd tromboze, chiar la folosire ndelungat. Se asociaz cu alcool etilic, furniznd prompt, o cantitate mai mare de energie. Combustia alcoolului este condiionat de prezena acidului piruvic 4-5%, plus fructoza. 3. Alcoolul n perfuzii se administreaz lent, pentru a se metaboliza evitndu-se riscul apariiei n snge a unei concentraii de peste 0,8%.
160
4. Sosorbitol se foloseste n perfuzie n concentratie 5% dand o soluie izoosmotic, iar soluiile l0% i 40% sunt hipertonice. Nu se metabolizeaz total n organism, se pierde n proportie de 10 - 15%. Soluia perfuzabila de sorbitol 40% este folosit n osmoterapie pentru eliminarea excesului de Na+ i Cl-. Nu este afectata concentraia ionilor de K+ Se administreaz n edeme pulmonare, edem encefalic i glaucom. Este bine suportat i de pacientii diabetici. Se se transform la nivelul ficatului n fructoz. Este folosit pentru efectul rapid care se instaleaza imediat dupa administrare; are efect detoxifiant, independent de insulin. Se menine mai mult timp n circulaia sanguin, trecnd mai lent prin membranele biologice comparativ cu glucoza. 5. Manitolul se foloseste n soluii 5%, 10% i 20%. Soluia 5% este cunoscuta i sub denumirea de soluia Fleig i este izoosmotic. Este o substan calorigen, dar este folosit i pentru diurez osmotic (10% i 20%), recomandat n edeme (retenii hidrosaline) i insuficien renal acut. 6. Perfuziile cu lipide sunt folosite ca surs major de energie dand o cantitate dubl de energie. Se folosesc i pentru compensarea carenei n lipide a organismului. Se condiioneaza sub forma de emulsii U/A; pentru emulsionare se folosesc emulgatori naturali, purificai = lecitine purificate i parial hidrogenate, obinute din soia sau glbenu de ou iar ca i ageni de umectare (pluronic E 68 sau polisorbai). Faza interna(lipofila) este cuprinsa n ulei din semine de bumbac, soia, susan. Faza extern va fi intotdeauna apa, care trebuie s fie izotonic folosind glucoz, sorbitol, xilitol sau glicerin. Izotonizarea previne hemoliza produs de substanele tensioactive (folositi ca stabilizani ai emulsiei). Diametrul picturilor va fi cuprins intre 0,5 1 m, fiind i dimensiunea sistemelor de transport ale grsimilor din snge. Pericolul coalescenei picturilor i formarea de picturi mai mari induc posibilitatea instalarii trombozei. Vscozitatea trebuie s aib valori care s le asigure stabilitatea la temperaturi cuprinse ntre 4 - 250C. Astfel, prin adugarea unui volum egal de alcool sau de soluie de NaCl nu trebuie s se modifice stabilitatea acestor emulsii. Sunt intrebuintate n arsuri extinse i leziuni grave, subnutriie grav, fiind tolerate de nou - nscui i sugari. Dar sunt contraindicate n maladii cronice ale ficatului, splinei, atereseleroz avansat, stare de oc, sindrom nevrotic. Se administreaz lent, 10 picturi/minut sau 500 ml emulsie perfuzabil administrat n 6 ore. Pentru a accelera transportul grsimilor din snge se poate asocia cu heparina. Reaciile secundare i cele nedorite pot sa se instaleze imediat sau n timp.
161
Prepararea emulsiilor perfuzabile ridic probleme de sterilitate, realizndu-se pe cale aseptic; uneori se pot steriliza la 1210C, timp de 15-18 minute. 4. Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant Dac lipidele i hidraii de carbon sunt folosite pentru metabolismul energetic al organismului, proteinele sunt utilizate de organism n metabolismul reconstituant metabolismul de refacere, un proces continuu prin care celulele i esuturile se rennoiesc permanent, pe calea alimentaiei, din proteine n stri normale. Cnd acest proces nu este posibil, se utilizeaz pe cale parenteral, soluii de aminoacizi sau hidrolizate proteice, n proporii corespunztoare necesitilor fiziologice. a. Terapia parenteral cu aminoacizi are la baz folosirea aminoacizilor, reprezentnd compuii finali ai digestiei proteinelor care dup rezorbie particip la refacerea celulelor organismului (refacerea proteinelor). Dintre aminoacizi(n numr de 22), 8 sunt aminoacizi eseniali, care nu pot fi sintetizai de organism i sunt primii prin alimentaie: leucina, izoleucina, valina, lizina, fenilalamima, metionina, treonina, triptofanul. Doi aminoacizi semieseniali(arginina i histidina) pot fi sintetizai de organism. Perfuzii cu aminoacizi, pe baza hidrolizatelor de proteine plasmatice bovine sau hidrolizai de casein - obinute prin hidroliz enzimatic. Aceste hidrolizate conin toi aminoacizii din proteine i o cantitate redusa de peptide. b. Hidrolizatele acide provin prin hidroliza acid a fibrinei purificate sau hidroliza acid a caseinei. Aceast hidroliz acid dei conduce la distrugerea unor aminoacizi(lizina i triptofanul) prezint avantajul c au un coninut mai mic de peptide dect cele obinute pe cale enzimatic. c. Perfuzii cu aminoacizi puri, obtinuti prin sinteza, se folosesc n diverse proporii, i nu mai conin peptide. Avantajul acestora const n faptul c nu dau efecte secundare i accidente antigenice, datorate resturilor peptidice. Cu ajutorul lor se realizeaz perfuzii mai concentrate, cu posibilitatea de modificare a compoziiei. Aminoacizii se utilizeaza asociai n perfuzii cu vitamine, substane energetice - sorbitol i sruri minerale, pentru meninerea echilibrului electrolitic. De asemenea sunt utilizai n tulburri grave cu caracter hipoproteinic, dup operaii mari, arsuri ntinse, stri grave de denutriie. Sunt contraindicai n afeciuni grave hepatice sau renale. Sunt preparate n condiii aseptice, fiind medii prielnice pentru microorganisme. 5. Perfuzii cu nlocuitori de plasm Sunt dispersii coloidale compensatoare de volum plasmatic. Cel mai bun substituent al sngelui este nsui sngele uman, dar furnizarea lui este dificil(trebuie s inem seama de grupa sanguin corespunztoare); se poate infecta organismul cu maladii de la donator, iar costul este prea mare.
162
Aceste preparate coloidale sunt menite s menin lichidul administrat i.v. ct mai mult timp n circuitul vascular. Dar nu pot ndeplini funciile biologice ale sngelui, nu sunt substitueni ai sngelui, ci nlocuiesc numai volumul de lichid pierdut. Sunt dispersii coloidale cu proprieti fizico-chimice asemanatoare plasmei, cu aceeai aciune coloid osmotic, mpiedic ieirea apei din vasele sanguine sau pierderea prin rinichi. Plasmaespander denumite astfel, pentru c dup administrarea i.v. a acestor preparate, creterea volumului de lichid intravazal este mai mare dect cantitatea perfuzat, fcndu-se apel la plasma rmas n capilare. Numai dextranii(40 i 70) corespund acestei definiii, dar s-a extins i la celelalte preparate. Dispersiile coloidale trebuie s indeplineasca o serie de condiii de calitate: sa prezinte aceeai presiune osmotic cu plasma; o vscozitate asemntoare cu a sngelui, s se menin n circulaie 12 - 24h; s nu se elimine sau s nu se metabolizeze prea repede; s nu se depun n esuturi i s nu aib aciune duntoare asupra lor; s nu fie toxice, alergenice; s nu conin impuriti pirogene; s nu determine coagularea sngelui; s fie sterilizabile i conservabile; s rmn lichide n domeniu mare de temperatur, s nu nghee la 0oC. Se folosesc: soluii de dextrani, soluii de proteine plasmatice pasteurizate, fie ser nativ, o soluie de albumin; dispersii coloidale de gelatin modificat, dispersii de gum arabic, de alginat de sodiu,e de P.V.P. Sunt folosite mai rar soluii de cristaloizi, niste soluii cu electrolii. Dextranul 40 are aciune antitrombotic i previne agregarea hematiilor. Preparatele cu dextrani sunt folosite pentru prevenirea i tratamentul ocului hipovolemic, cnd sunt edeme, pentru restabilirea circulaiei nainte i dup operaii. Se pot asocia cu soluii de electrolii sau glucoz. Se pot steriliza la 1200C 20 de minute, sunt stabile pn la 10 ani, substana uscat avnd stabilitate nelimitat. Viteza de perfuzare a acestor perfuzii este de 50 - 80 picturi/minut, la prima interventie se perfuzeaz mai rapid 500 ml n 15 minute. 6. Soluii perfuzabile medicamentoase Se folosesc atunci cnd substanele active au vitez mare de eliminare, i este necesar s se asigure o concentraie terapeutic constant, pe un timp ndelungat, dar att ct este necesar pentru efectul farmacodinamic. In utlizarea soluiilor perfuzabile medicamentoase se tine cont i de faptul ca administrarea parenteral este mai bine tolerat dect calea oral. Se pot administra ca atare sau asociate cu perfuzii de electrolii sau substane energetice, prin aducere n setul de perfuzare, utiliznd manonul pentru perfuzare exterioar.
163
Sub forma de soluii perfuzabile se administreaza tuberculostaticele, unele antibiotice, antitricomonozice i antilambliazici(exemplu: perfuzia cu Metronidazol i Tinidazol). Se foloseste i perfuzia de uree pentru activitatea sa diuretica, n concentraie hiperosmotic 30%, asociat cu glucoz, fructoz sau clorur de sodiu, ca decompresiv intracranian n edeme cerebrale. 7. Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ Soluiile pentru dializ peritoneal sunt soluii de electrolii, izotonice i izohidrice cu plasma sanguin, sterile i apirogene, utilizate pentru dezintoxicarea organismului, de obicei n cazurile n care unitatile de spital nu detin rinichi artificial. Se administreaza prin peritoneu(semipermeabil) care este bine irigat, cu o suprafa de 2 m2. Admistreaza prin osmoz, avnd loc un schimb de substane, de la concentraie mai mare la concentraie mai mic, pn la echilibrarea concentraiei n cele dou compartimente. Se introduce soluia n cavitatea abdominal folosind dou catetere, unul pentru intrare, altul pentru evacuarea soluiei; sau introducerea intermitent a soluiei prin acelai cateter, prin care se elimin. Prin peritoneu, difuzeaz ap, electrolii, urce, substane rezultate din metabolism, substane toxice ce trebuiesc eliminate. Se introduc 2 l soluie la 370C i se las 1/2 or, apoi este ndeprtat. Operaia se repet la 6 sau 12 ore cu o soluie proaspt cand decongestionam organismul de substane toxice. Se elimin i excesul de ap, folosind o soluie hiperosmotic(cu dubl osmolaritate fa de cea obinuit). Aceste soluii conin electrolii, glucoz, sorbitol, lactat de sodiu(in cazul instalarii acidozei, antibiotice(tetraciclin pentru combaterea infeciilor pentru ca nu traverseaz membrana peritoneal). Se prepar soluii concentrate care se dilueaz inainte de ntrebuinare. n caz de hiperkalemie se scade continutul de K+. Concentraia se exprima pentru electrolii n g/l; g sau mg din ioni/l, mEq/1. Soluiile pentru hemodializ au aceeai compoziie numite i soluii pentru rinichi artificiali. Sunt folosite n insuficiena renal grav, intoxicaii cu somnifere, sau pentru epurarea sngele de elemente toxice. Pentru administrare este necesar un aparat ce prezinta o membran semipermeabil; astfel, de o parte aducem soluia de electrolii, cu coninut asemntor plasmei (300-400 mosmoli/l), n cealalt parte este adus extracorporal sngele bolnavului; prin membran se produc schimburile de substane. Sunt necesare volume mari, intre 150 - 300 1itri 1ichid pentru o hemodializ de 6ore. Se prepara soluii concentrate care se dilueaz la folosire. Hemodializa se realizeaza extracorporal.
164
13.2. Istoric
Medicamentele pentru ochi sunt printre primele preparate nscrise n papirusurile egiptene fiind menionate de Hipocrat i Galenus n lucrrile lor. Denumirea provine de la cuvntul Kollirion(kolla = clei sau kollao = a aglutina) deoarece iniial aceste preparate aveau aspectul unor mici bastonae formate dintr-un clei. Astfel, la nceput colirele erau sub form de past, obinute prin aglutinare unui minereu de stibin utilizat n antichitate pentru colorarea n negru a genelor sau pentru a da ochilor o strlucire mai mare. n ara noastr, sunt nscrise pentru prima dat n ediia a III-a a Farmacopeiei Romne, n capitolul destinat preparatelor de uz veterinar, fiind menionate trei colire: - colirul cu sulfat de atropin; - colirul cu azotat de argint; - un colir opiaceu. n Farmacopeea Romn ediia a IV a apare monografia intitulat Collyrum adstringens luteum (colirul cu sulfat de zinc). 165
n Faramacopeea Romn ediia a V a apare monografia de generaliti Collyria i colirele: Collyrum adstringens luteum i Collyrum argentum natrici aceste monografii pstrndu-se i n ediiile urmtoare(respectiv a VI a i a VII a). n Farmacopeea Romn ediia a VIII a, preparatele oftalmice sunt numite Solutiones ophtalmicae. Dar n Farmacopeea Romn ediia a IX a aceste produse sunt numite Oculoguttae, i sunt incluse monografii pentru ase preparate cu aplicare oftalmic. Se pstreaz denumirea de Oculoguttae i n Farmacopeea Romn ediia a X a dar rmn nscrise monografia de generaliti i doar trei pentru preparate: Oculoguttae atropini sulfatis 1%; Oculoguttae pilocarpini nitratis 2% i Oculoguttae resorcinoli 1%.
Fig.nr.22. Seciune prin globul ocular 1 conjunctiva; 2 umoarea apoas; 3 cristalin; 4 pupil; 5 iris; 6 cornee; 7 pleoape; 8 sclerotica; 9 coroida; 10 retina; 11 nerv optic; 12 umoarea sticloas Globul ocular are form sferic, puin turtit, alctuit din trei membrane suprapuse(3 tunici): 1) Tunica extern alctuit din cornee, continuat cu sclerotic. 2) Tunica medie (uvela sau coroida) alcatuit din corpul ciliar i iris. 3) Tunica intern sau retina. Anexele globului ocular sau organele auxiliare sunt sprncenele, pleoapele i genele; conjunctiva i aparatul lacrimal. La administrare, picturile pentru ochi vor ajunge n contact cu conjunctiva i corneea. 166
Conjunctiva este o membran subire, transparent, mucoas, care formeaz jonciunea dintre pleoape i cornee, acoperind att partea anterioar a globului ocular ct i partea intern a pleoapelor; jonciunea celor dou constituind fundul de sac conjunctival. Conjunctiva este o membran bogat vascularizat, este locul principal unde are loc absorbia substanelor medicamentoase administrate. La iritare se nroete datorit dilatrii vaselor de snge. Inflamaia conjunctivei este numit conjunctivit. Corneea este un esut transparent care formeaz partea anterioar a tunicii externe a ochiului. Nu este vascularizat, dar este puternic inervat, terminaiile nervoase, ciliare reprezint calea senzitiv a reflexului corneean. Bogata inervaie o face foarte sensibil, astfel este esutul cel mai sensibil la durere din organism. Afeciunile corneei sunt numite cheratite. Corneea este format din 3 straturi: a) exterior - este un epiteliu foarte fin i foarte fragil, de natur lipofil; b) parenchimul - stroma este hidrofil; c) la interior este endoteliu de natur lipofil. Corneea se continu cu selerotica, o membran fibroas, opac, alb, cu vase de snge i terminaii nervoase, plasat sub conjuctiv, n partea anterioar ntrerupt i continuat de cornee. Tunica medie (coroida) este situat n partea anterioar, continuat de corpul ciliar i apoi de iris. Irisul are n mijloc un orificiu numit pupil. Tunica intern sau retina nervoas a ochiului este peste coroid, apoi retina ciliar i retina irian. Mediile refrigerente ale globului ocular sunt: 1. corneea; 2. umoarea apoas din camera anterioar i posterioar; 3. cristalinul i corpul vitros din spatele cristalinului. Dintre organele anexe, intereseaz n mod particular, aparatul lacrimal care influeneaz biodisponibilitatea substanelor medicamentoase. Glanda lacrimal este situat n unghiul extern al orbitei, n partea superioar i este responsabil cu secreia lacrimilor ce umezesc continuu suprafaa corneei i se scurg prin canalele lacrimale n sacul lacrimal i de aici prin canalul naso-lacrimal n fosa nazal. Datorit acestui lichid lacrimal ochiul normal este protejat de iritaii i inflamaii prin diverse mecanisme: genele previn ptrunderea n ochi a particulelor mici de praf, reflexul de clipire este iniiat cnd un corp strin are tendina de a ptrunde n ochi. Ochiul este splat continuu de fluidul lacrimal ce conine lizozim, o enzim antibacterian. Cnd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial extern al ochiului este distrus, mecanismele normale de aprare nu mai funcioneaz, agenii patogeni ptrund n esuturile profunde ale globului ocular. Dac esuturile nu sunt vascularizate rezistena la infecii este mic, se produc ulceraii care favorizeaz ptrunderea agenilor patogeni n profunzime. 167
deoarece lacrimile au capacitatea de a tampona soluiile la pH =7,4. Nu vor ptrunde dac au fost preparate cu un sistem tampon la pH acid(fiind diferit de pH-ul mucoasei conjunctivale). Ca urmare, substanele care exist numai n form ionizat(exemplu fluoresceina sodic) nu pot ptrunde prin epiteliu cornean. Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este coeficientul de repartiie lipide/ap: formele lipofile ale unor substane vor strbate mai uor corneea, deci sunt mai active, producnd un efect terapeutic fiind necesar o cantitate mult mai mic de soluie i cu o concentraie redus. Dac se urmrete aciunea de suprafa, a substanelor cu aciune antiseptic sau anestezic, preparatele trebuie s fie bine formulate, deoarece orict de slab este penetrarea prin cornee, de cele mai multe ori o cantitate de substan activ ptrunde suficient pentru a avea efect terapeutic. Un rol important l are pH-ul la penetrarea substanelor medicamentoase prin cornee, care influeneaz i tolerana preparatelor farmaceutice. Penetrarea prin cornee este influenat i de concentraia substanelor n soluie(tonicitatea), dar depinde i de natura substanelor active. Excepie se ntlnete n cazul novocainei(cnd resorbia se realizeaz mai bine din soluii hipotone, care producnd iritarea corneei mresc permeabilitatea acesteia) i la conservani. Este posibil ca soluiile hipotone dac produc iritarea s determine creterea secreiei lacrimale, aceasta dilueaz preparatul i l antreneaz n fosa nazal i soluia este splat. Penetraia prin cornee este influenat i de activitatea de suprafa a substanelor active i de prezena unor adjuvani cu proprieti tensioactive. Preparatele oftalmice dup formulare i mod de administrare pot fi unidoz i multidoze. Colirele unidoz se administreaz n doz unic, vor fi formulate pentru o singur folosin, aplicate pe ochiul lezat, accidentat sau pentru intervenii chirurgicale. Sterilitatea este o condiie de calitate obligatorie la aceste preparate i este asigurat aplicnd una din metodele de sterilizare ale preparatelor injectabile, fie prin cldur umed fie prin filtrare sterilizant; nu se admite adaosul de conservani. Colirele multidoze sunt folosite pentru un tratament prelungit, sterilizarea se asigur de obicei prin adaos de conservani.
Terapia local realizeaz o aciune rapid i direct, cu concentraii mici de medicament. Astfel, prin admnistrarea colirelor se realizeaz concentraii terapeutice mult mai ridicate prin aplicare local n esuturile respective; aceast concentraie crescut n umoarea apoas fiind favorizat de sistemul larg de spaii limfatice ce comunic ntre ele i permit absorbia rapid a substanelor medicamentoase. Concentraia local nu se poate obine pe cale sistemic datorit barierei hemato-oculare ce se opune traversrii moleculelor de substan activ. Pentru a realiza tratamentul local colirele se pot formula n diverse preparate farmaceutice: soluii, suspensii, unguente, aerosoli, comprimate. Calea oftalmic permite o administrare uoar, rapid, netraumatizant i nedureroas. Administrarea formelor farmaceutice lichide(soluii, suspensii) se realizeaz cu instilatorul(prin picurare), direct n sacul conjunctival, prin micarea pleoapelor rspndite pe toat suprafaa; unguentele oftalmice(ce vor conine substane antiseptice, antibiotice) se vor aplica cu ajutorul unor baghete din sticl sau material plastic. Cu toate avantajele prezentate anterior preparatele oftalmice prezint i dezavantaje: Formularea, prepararea, condiionarea i administrarea colirelor necesit exigene de calitate crescute, datorate specificului strict local al leziunilor oculare i innd cont de sensibilitatea crescut a mucoaselor oculare care se accentueaz n perioada de tratament dar i a importanei ochiului, ca organ al vzului. Soluiile oftalmice, n special cele apoase sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor, putndu-se produce infecii. Aplicnd o soluie necorespunztoare se pot produce: microtraumatisme declannd sistemul de aprare; apare senzaia de durere, fotofobie, hipertermie, edeme ale conjunctivei. Un alt dezavantaj al colirelor este reprezentat de durata scurt de staionare a soluiilor la nivelul ochiului(de cteva minute) fiind necesar administrarea picturilor la intervale scurte de timp ceea ce poate determina iritarea mucoasei conjunctivale. O serie de colire pot fi iritante datorit substanelor active pe care le au n compoziie(de exemplu colirul cu idoxuridin cu actiune antivirala).
170
respectiv. Cea mai preferat forma farmaceutic sunt soluiile apoase fiind bine tolerate i uor de administrat. Soluiile vor fi preparate farmaceutice izotone, izohidrice i sterile. innd cont de toate aceste aspecte la formularea colirelor se vor lua n considerare urmtorii factori care influeneaz biosiponibilitatea acestora: sterilitate, izotonie, izohidrie, stabilitate, tolerana, lipsa particulelor n suspensie pentru soluii, timpul de contact cu mucoasa ocular i penetraia. Deoarece ochiul este un organ sensibil, la administrarea soluiilor oftalmice se pot produce fenomene iritative de scurt durat iar prin formularea acestora este de dorit s se obin preparate cu toleran acceptabil, care influeneaz foarte mult efectul terapeutic. Se va lua n considerare faptul ca soluiile oftalmice s aib caracteristici apropiate de cele ale secreiei lacrimale, respectiv: punctul crioscopic al lichidului lacrimal = - 0,520C; pH-ul = 7,4; umoarea apoas avnd indice de refracie 1,337. 13.6.1. Sterilitatea Prin definiie colirele sunt forme farmaceutice sterile, pe toat durata de valabilitate i administrare. Dintre cei mai nocivi ageni microbieni amintim Pseudomonas aeruginosa care secret o enzim ce lezeaz colagenul, afectnd fibrele esutului corneean. Acest agent este rspndit foarte mult, contaminnd uor soluiile oftalmice. Alte microorganisme care pot fi regsite n preparatele oftalmice sunt: Stafilococus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, etc. La preparatele administrate pe ochiul traumatizat se impun exigene sporite de sterilizare. Astfel, soluiile vor fi supuse unui tratament antimicrobian, eficace, respectiv vor fi sterilizate i condiionate n recipiente cu o singur doz(colire unidoz) care nu trebuie s conin conservani. Sterilizarea acestora se face prin metode de sterilizare sau prin preparare aseptic. Sterilizarea propriu-zis se realizeaza prin caldur umed, n autoclav sau aplicnd metoda de filtrarea sterilizant (fig.nr.23).
171
Sterilizarea n autoclav se realizeaz n recipientul final de condiionare. Se poate efectua la 1150C timp de 30 minute sau la 1210C timp de 15 minute. Dac la preparare se folosete un solvent corespunztor, atunci n condiii optime de pH, majoritatea substanelor pot dup dizolvare, s fie sterilizate n autoclav fr a se descompune. Astfel, se recomand la prepararea soluiilor oftalmice folosirea unei soluie de acid boric 1,9% cu pH=4,7 pentru substanele stabile la pH acid sau a unei soluii de clorur de sodiu 0,8%(Solvens pro oculoguttae), soluii ce vor fi sterilizate la 1210C timp de 15 minute. Pentru substanele sensibile la temperaturi nalte, se recomand sterilizare la 098 l000C cu condiia ca vehiculele folosite s fie n prealabil sterilizate i preparatul s conin un bactericid. Sterilizarea prin filtrare necesit condiii aseptice de lucru, respectiv, vehiculele vor fi n prealabil sterilizate, toate operaiile de preprare(dizolvarea, filtrarea, umplerea i nchiderea) executndu-se n spaii sterile. Acest procedeu este utilizat atunci cnd n soluii sunt condiionate substane termolabile, ndeprtnd totodat i particulele insolubile existente obinndu-se o soluie limpede. Spaiile n care se lucreaz trebuie s fie sterile, asemntoare celor de la prepararea preparatelor parenterale, fiind recomandat i sterilizarea ncperilor. Pentru sterilizarea prin filtrare se folosesc filtrele Millipore cu diametrul de 0,22 m. Fiind foarte subiri, se ataeaz pe un suport rigid i apoi sunt adaptate la dispozitive asemntoare seringilor hipodermice(fig.nr. ). Aceste filtre pot fi folosite i n farmacie pentru filtrarea de cantiti mici de soluii oftalmice. n cazul n care filtrele sunt refolosite se impune curirea acestora dup utilizare, evitnd astfel contaminarea la o nou folosire. Ar fi necesar ca filtrele s fie utilizate pentru o singur folosire. nainte de filtrare filtrele sunt sterilizate n autoclav. Pentru preparate oftalmice cu vehicul neapos, se aplic metoda de sterilizare cu caldur uscat, n etuv, la 1600C, dar cu mult atenie pentru a nu afecta dopurile de cauciuc. Se poate aplica pentru sterilizarea colirelor i metoda de sterilizare cu radiaii ionizante, dar numai atunci cnd preparatele oftalmice conin substane active sensibile la cldur(termolabile) i care trebuie suspendate n solventul lipofil. Metoda se aplic i pentru sterilizarea recipientelor, sistemelor de nchidere confecionate din material plastic, cnd se utilizeaz metoda de sterilizate cu gaz(oxid de etilen). La preparatele multidoze, asigurarea sterilitii este mai greu de realizat, deoarce dup prima deschidere a flaconului se produce contaminarea colirului cu ageni patogeni ce pot determina suprainfectarea ochiului. De asemenea, pot duce la modificri ale pH-ului, alterarea substanelor active i chiar modificri ale aspectului preparatului.
172
Pentru evitarea contaminrii se recomand adugarea unor substane antiseptice, antibacteriene, antifungice. i aceste colire pot fi sterilizate la preparare, dar pentru asigurarea sterilitii n timp, trebuie s conin i ageni antimicrobieni. Agenii antimicrobieni, folosii la prepararea colirelor vor fi substane care trebuie s previn creterea i dezvoltarea microorganismelor ce ptrund n preparate n timpul utilizrii dar i administrrii. Astfel, agenii antimicrobieni (conservanii) vor ndeplini o serie de condiii de calitate: s fie activi fa de un numr mare de microorganisme(bacterii, fungi, virusuri); aciunea lor s nu fie influenat de pH-ul soluiei; s aib efect de durat; s fie solubili n ap; s prezinte inocuitate fa de organismul uman. Cei mai utilizai compui sunt derivaii de fenilmercur: acetatul, nitratul sau boratul de fenil mercur (prevzut i n FR X). Se vor folosi n concentraii de 0,002 g sau 0,00l g fiind activi fa de germenii Gram (+), Gram(-) i fungi, la diferite valori de pH, dar activitatea maxim este la pH alcalin. Nu sunt activi fa de spori. Sunt incompatibili cu: halogenurile, sruri de aluminiu sau alte metale; sruri de amoniu, compuii cu sulf. De menionat c aciunea boratului de fenilmercur este micorat de E.D.T.A. disodic, unii ageni de suspendare, ageni umectani(tween 80). Poate fi absorbit de dopurile de cauciuc. Nu este iritant pentru ochi, la concentraii uzuale; la administrri prelungite se pot produce depuneri de mercur intraoculare, ducnd la alergii i cheratopie(depuneri n cornee), este cazul colirelor folosite ndelung n glaucom. Tiomeresalul (mertiolatul de sodiu) este activ la concentraii 0,005 - 0,01%. Este un bacteriostatic i fungistatic formnd legturi covalente cu gruprile sulfhidril ale enzimelor celulelor bacteriene. Uor solubil n ap, mai activ dect boratul de fenilmercur la valori mai mici de pH. Stabilitatea lui n soluie este maxim la pH neutru, cnd poate fi sterilizat la autoclav. i activitatea tiomersalului este micorat de E.D.T.A. disodic, tiosulfat de sodiu i poate fi absorbit de cauciuc. Este incompatibil cu multe sruri de alcaloizi, clorur de benzalconiu i sruri de metale grele. Clorura de benzalconiu (o sare cuaternar de amoniu) se comport ca tensioactiv cationic, fiind utilizat la concentraia de 0,0l%. Acioneaz asupra unui numr mare de germeni Gram (+) i Gram (-), aciunea fiind mai puternic la pH=8(slab alcalin), producnd creterea permeabilitii membranei celulei bacteriene. Este uor solubil n ap, soluia apoas fiind stabil n absena aerului i luminii, putndu-se steriliza la autoclav. Avnd i proprieti tensioactive va determina iritarea esutului ocular, mrete permeabilitatea transcornean a unor substane insolubile n faza lipofil. Dar la concentraie mai mare devine iritant pentru 173
ochi. Prezena compuilor macromoleculari i ai ionilor de Mg2+; Ca2+; K+ micoreaz activitatea sa; n schimb este potenat de alcoolul benzilic, alcoolul fenil etilic i E.D.T.A. disodic. Este puin absorbit de cauciuc. Prezint incompatibiliti cu substane anion active, ioduri, citrai, nitrai, salicilai, sulfat de zinc i unele sulfamide. Acetatul de clorhexidin (un dezinfectant cationic) este activ la concentraie de 0,01% i eficace fa de germeni Gram (+) i unii germeni Gram(-), acionnd prin ruperea membranei celulare. Este inactiv fa de sporii bacteriilor, fungi i virusuri. Acioneaz la neutralitate sau la pH slab alcalin. Activitatea sa antimicrobian este micorat de prezena materiilor organice, compuii insolubili ai zinc, calciu i magneziu i favorizat de E.D.T.A.- disodic. Soluiile oftalmice care conin acetat de clorhexidin nu pot fi sterilizate la cald, deoarece acesta se descompune parial, cu formare de 4-cloranilin. Este stabil n soluie la pH 5 - 6. Este bine suportat de ochi, dar uneori poate da reacii alergice. Este compatibil cu multe substane active folosite la formularea picturilor pentru ochi. Clorbutanolul este eficace n concentraii de 0,5%. Are aciune bacteriostatic fa de germenii Gram (+), Gram (-) i fungi. La utilizare mai ndelungat este chiar bactericid. Datorit solubilitii sale n ap(1:130), la rece poate precipita din soluii suprasaturate. La asociere cu substane active, care au ele nsele aciune bactericid, putem micora concentraia clorbutanolului. Este un compus volatil, n soluie este stabil la pH acid; n mediu neutru sau alcalin hidrolizeaz cu formare de HCl; hidroliza fiind accelerat de nclzire(deci nu se poate steriliza). Este sensibil la aciunea radiaiilor UV, se conserv ferit de lumin. Ca substan este bine tolerat de ochi i este compatibil cu majoritatea substanelor folosite n oftalmologie, dar poate fi inactivat de fluorescein. Nipaesterii mai puin activi, pot da o stare de disconfort la administrare, de aceea sunt folosii mai rar. Alcoolul feniletiilc este activ n concetraie de 0,25 - 0,60%. Este mai eficient la asociere cu derivai organomercuriali sau clorur de benzalconiu. Nu este iritant pentru mucoasa conjunctival, fiind compatibil cu foarte multe substane. Sulfatul de polimixin este eficace pentru culturi de Psedomonas aeruginosa. Este activ la concentraii de 1000 UI/ml. Se asociaz cu clorura benzalconiu. Este indicat numai n infecii cu Pseudomonas aeruginosa. 2. Izotonia Soluiile oftalmice trebuie s aib aceeai presiunea osmotic cu lichidul lacrimal, care la rndul su are acelai punct crioscopic cu sngele(-0,52 C) i aceeai presiune osmotic; aceste caracteristici sunt echivalente cu cele ale soluiei de clorur de sodiu 0,9%. Presiunea osmotic nu influeneaz pasajul substanelor medicamentoase dect n cazul cnd hipotonicitatea sau hipertonicitatea deterioreaz stratul epitelial provocnd iritaii.
174
n mod ideal, soluiile oftalmice trebuie s fie izotone cu lichidul lacrimal chiar dac tonicitatea soluiilor are importan numai n momentul administrrii. Dup administrare, colirele sunt imediat diluate de ctre lichidul lacrimal, astfel nct n cazul colirelor diferena ntre izotonicitate i izoosmoz nu are o valoare practic semnificativ. Ochiul normal tolereaz mai bine soluiile hipertone dect cele hipotone motiv pentru care se recomand ca soluiile hipotone s se izotonizeze. Dac se administreaz cantiti mici de soluii, instilarea nu influeeaz osmoza lichidului lacrimal. Din punc de vedere osmotic, soluiile a cror concentraii corespund la o soluie de 0,6 2% clorura de sodiu nu provoac intoleran. La administrarea unui colir hipertonic acesta va provoca imediat dup administrare o secreie de lacrimi care va dilua pictura de soluie instilat. La ochiul inflamat, este recomandat ca picturile de ochi s fie formulate astfel nct izoosmoza s fie ct mai apropiat de a secreiei lacrimale. Soluiile puternic hipotone pot ns da temporar edeme ale corneii diminund vederea; sau dureri pn cnd lacrimile vor dilua soluia. Dac lichidul lacrimal este deficitar, tolerana este mai mic. Astfel, conform F.R. X soluiile hipotone se izotonizeaz. Atunci cnd substana activ este n concentraie sub 1g%, soluia izotonic se realizeaz dizolvnd substana activ ntr-o soluie izotonic steril; cnd substana activ depete concentratia de 1g% soluia se izotonizeaz adugnd o substan izotonizant, ntr-o cantitate calculat cu ajutorul formulei de la monografia Iniectabilia din FR X:
0,2308 (ci + c1i1 + c 2 i2 + ...) Mr i' m - reprezint cantitatea de substan necesar pentru izotonizarea a 1000 ml soluie (exprimat n grame); C,C1,C2 raportul ntre concentraia i masa molecular a substanelor coninute n soluia de izotonizat; i,i1,i2 coeficienii de disociere ai substanelor din soluia de izotonizat; Mr masa molecular relativ a substanei izotonizante; i coeficientul de disociere al substanei izotonizante. Cel mai utilizat izotonizant este clorura de sodiu, component de baz a secreiei lacrimale, iar n caz de incompatibilitate cu substanele active se poate folosi azotatul de sodiu sau de potasiu, acidul boric (pentru substane stabile n mediu acid), glucoza, sau amestecuri tampon care corecteaz att tonicitatea ct i pH-ul. Stabilirea cantitii de izotonizant, se poate calcula i n funcie de formula bazat pe scderea punctului de congelare:
m=
x = (0,52 a)c/b
175
unde: x = cantitatea(g) de substan izotonizant necesar pentru a izotoniza 100 ml soluie injectabil hipotonic; a = punctul crioscopic al soluiei de analizat; b = punctul crioscopic al soluiei susbtanei izotonizante; c = cantitatea(g) de substan izotonizant care dizolvat n 100 ml ap distilat d o soluie cu punct crioscopic b. Soluiile coloidale nu se izotonizeaz. 13.6.2. Izohidria n unele cazuri este dificil s obinem soluii oftalmice cu acelai pH cu lichidul lacrimal pentru c trebuie s asigurm i stabilitatea substanelor active care uneori nu este favorizat de aceste condiii(nefiind stabile la pH = 7,4 al secreiei lacrimale). Soluiile oftlamice care au acelai pH cu lichidul lacrimal sunt considerate izohidrice cu acesta. Lichidul lacrimal are capacitate de tamponare. Instilarea unei cantiti mici de soluie oftalmic(1 2 picturi) determin imediat intensificarea secreiei de lacrimi care poate neutraliza caracterul acid sau bazic al soluiei administrate. Dar sunt o serie de substane active care n soluie apoas dau reacie puternic acid sau alcalin i care nu pot fi tamponate n mod natural. n urma rezultatelor unor cercetri de laborator, valorile de pH tolerate de ochi i admise variaz ntre 4,5 i 9,0. n general, se recomand s se prepare soluii oftalmice tamponate, dar pH-ul acestora va fi ales n primul rnd n funcie de stabilitatea substanelor medicamentoase i abia dup aceea n funcie de tolerana i efectul lor fiziologic. n cazul bilor oculare capacitatea lacrimilor de tamponare nu mai poate avea efect datorit cantitilor mari de soluie de aceea la prepararea lor trebuie s se realizeze izohidria. 13.6.3. Stabilitatea n grupul preparatelor oftalmice, stabilitatea este diferit de la o form farmaceutic la alta dar dintre acestea cele mai expuse alterrilor sunt soluiile oftalmice apoase. Soluiile oftalmice preparate n industrie au o valabilitate de la 1 pn la 5 ani iar preparatele obtinue n farmacie se pstreaz pn la 2 luni. Dup deschiderea flaconului valabilitatea preparatelor este de maxim 12 zile, timp n care se poate utiliza. Durata de valabilitate a preparatelor oftalmice depinde de stabilitatea chimic a principiilor active i de condiiile de calitate asigurate n timpul preparrii. n soluie principiile active pot suferi o serie de reacii de hidroliz, oxidoreducere, racemizare, etc. Stabilitatea colirelor este influenat de o serie de factori: externi(lumina, temperatura, aerul) i interni(natura solventului, pH-ul soluiei, natura substanelor auxiliare prezente n colir). 176
Factorii externi pot fi mai uor ndeprtai printr-o condiionare i conservare adecvat a preparatelor. Astfel, pentru a nltura aciunea oxigenului din atmosfera, se folosete ca i solvent apa distilat prospt fiart i rcit, cnd prin fierbere are loc dezaerarea acesteia. Dac nu se folosete acest solvent se poate ndeprta aerul din flaconul de condiionare nainte de nchiderea acestuia prin barbotarea unui gaz inert(azotul, n cazul preparatelor industriale). Pentru a feri preparatele de aciunea radiaiilor UV se condiioneaz preparatele n flacoane de culoare brun. n plus, se recomand pstrarea colirelor la loc rcoros i ferit de lumin. Reaciile de degradare care pot avea loc n soluiile oftalmice sunt i rezultatul aciunii factorilor interni. Natura solventului care poate influena stabilitatea preparatelor este restrns doar la soluiile n care solventul este apa, fiind i solventul recomandat de FR X pentru prepararea colirelor. Astfel, apa favorizeaz o serie de reacii de degradare hidrolitic. nlocuirea apei cu un solvent anhidru, miscibil cu ap nu este posibil deoarece sunt iritani pentru mucoasa conjunctival(de exemplu: propilenglicol, polietilenglicol, glicerina). Substanele auxiliare folosite la prepararea colirelor pot influena stabilitatea principiilor active. Polisorbatul 80(tween 80), clorura de benzalconiu pot favoriza o serie de reacii redox grbind colorarea soluiei(n cazul asocierii n colirul cu cloramfenicol sau cu sulfamide). pH-ul soluiilor oftalmice este un factor important care influeneaz stabilitatea substanelor medicamentoase condiionate n soluii apoase. Alcaloizii i anestezicele locale utilizate n oftalmologie sunt esteri care pot hidroliza n soluie apoas, reacii care sunt influenate de valoare pH-ului. Dup incorporarea substanelor medicamentoase n ap se va ine cont de pH-ul care va rezulta n urma dizolvrii. Hidroliza esterilor este influenat de acest pH, de aceea s-au stabilit n timpul unor cercetri cinetica de hidroliz pentru fiecare susbtan. La prepararea colirelor se va ine seama i de faptul c sunt bine tolerate de mucoasa conjunctival, soluiile oftalmice cu pH neutru. Dar nu ntotdeauna acest pH va determina o stabilitate a substanei medicamentoase. Din acest motiv la prepararea colirelor, ntre valoarea de pH, toleran i efectul terapeutic se va stabili o corelare dar inndu-se cont n primul rnd de asigurarea stabilitii substanei active i numai n planul al doilea de tolerana preparatului. Studiile demonstreaz c soluiile oftalmice cu pH care asigur stabilitatea substanelot active, pe o perioada de timp ndelungat nu sunt bine tolerate. 13.6.4. Tolerana Substanele active i cele auxiliare pot cauza reacii de sensibilizare - reacii alergizante(cele care conin anestezice locale sau la preparate cu ioduri, sulfamide, antibiotice sau corticosteroizi).
177
Unele medicamente au aciune iritant proprie, exemplu clorhidratul de tetracain, srurile de zinc, compuii cuaternari de amoniu, n concentraii mari, se absorb prin cornee, iar n concentraie mai mare dect cea necesar duc la apariia efectelor iritative. Substanele tensioactive mresc permeabilitatea, producnd iritare i leziuni superficiale, prin denaturarea proteinelor din cornee. Soluiile uleioase sunt mai bine tolerate, nefiind iritante, permind un contact prelungit cu mucoasa ocular. Strns legat de eficiena terapeutic a unui preparat este tolerabilitatea, asigurnd i o biodisponibilitate bun preparatelor oftalmice. Tolerana depinde de natura substanelor active, de izotonia colirului, solventul folosit, izohidria prepratului i folosirea substanelor auxiliare(sisteme tampon, antioxidani, conservani, etc.). Astfel, tolerana se realizeaz printr-o tonicitate corespunztoare, o valoare potrivit de pH i prin asigurarea sterilitii pentru prevenirea impurificrii cu microorganisme. 13.6.5. Timpul de contact la nivelul mucoasei conjunctivale i penetraia Efectul terapeutic al unui colir depinde ntr-o mare msur de timpul de contact cu mucoasa conjunctival ct i de stabilitatea substanelor medicamentoase. Vom ine cont pentru biodisponibilitatea colirelor, de rspunsul organismului la administrarea preparatelor oftalmice. Astfel, dup instilarea unei picturi de soluie oftalmic(50l) n lichidul din sacul conjunctival cu o capacitate normal de 7 - 10l pn la 30l determin instantaneu o revarsare n sistemul de drenaj naso-lacrimal i aciunea de clipire a pleoapelor. Ca urmare, cele mai multe medicamente vor fi eliminate n proporie mare, n 30 de secunde iar ntreaga cantitate va fi eliminat dup cel mult 20 minute. Pentru a realiza un contact prelungit al substanelor active cu mucoasa conjunctival, ceea ce va mri durata de aciune, se recomand utilizarea agenilor de cretere a vscozitii. Cu ajutorul acestor ageni de vscozitate putem reduce i drenajul lacrimilor, realiznd absorbia unei cantiti mari de substan activ, cu prelungirea efectului terapeutic, reducerea dozei de substan determinnd o cretere a biodisponibilitii. 13.6.6. Impuritile n soluiile oftalmice Soluiile oftalmice trebuie s fie practic lipsite de particule vizibile cu ochiul liber, filtrarea fcndu-se pn la obinerea de soluii perfect limpezi. Pentru a obine soluii perfect limpezi vom aplica fie metoda de filtrare prin materiale filtrante, fie filtrarea sterilizant cnd vor fi eliminate i microorganismele.
178
Pentru suspensii, FR. X recomand examinarea la microscop a unei anumite cantiti suspensie, n care dupa examinare, 90% din particule s nu depeasc 25 m i numai 10% pot avea pn la cel mult 50 m.
179
stabilitate maxim la un anumit pH sau ntr-un domeniu de pH. Aceasta se asigur prin adaosul de substane sau sisteme tampon. Nu totdeauna stabilitatea este maxim la pH-ul la care tolerabilitatea este optim. Iata de ce trebuie fcut un compromis ntre valoarea ph-ului de stabilitate i cel de tolerabilitate. Lacrimile au suficient capacitate de tamponare a preparatelor instilate n cantiti mici, n sacul conjunctival; din acest motiv, n general se pot administra soluii cu pH cuprins ntre 5 - 10,5 fr a produce disconfort la administrare. Limitele de pH acceptate sunt foarte diferite, astfel Farmacopeea Austriac admite un interval de pH ntre 5 - 8,5; Farmacopeea Francez ntre 6,4 - 7,8 iar Farmacopeea Elveian admite valori ntre 6,7 - 8,7. n general, soluiile care au n compoziia lor un sistem tampon, la pH acid sau alcalin i soluiile netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalin, pilocarpin HCl) sunt mai greu suportate, determinand o lcrimare accentuata. n acest caz, trebuie adugai adjuvani care s mreasc tolerabilitatea prin mrirea pH-ului sau prin mrirea vscozitii. Soluiile alcaline sunt mai bine tolerate ca cele acide. Cel mai bine tolerate sunt soluiile cu pH cunprins intre 7,3 - 9,3 iar cele puternic iritante au pH-ul sub 5,8 i peste 11,4. pH-ul poate uneori influena i efectul medicamentelor prin potenarea aciunii lui, mrind permeabilitatea prin cornee; astfel dac nainte de administrarea clorhidratului de pilocarpina se administreaza 2 picturi dintr-o soluie tampon borat cu pH = 9, se mrete puterea de penetrare prin cornee a substanei active, formndu-se alcaloizi baz care trec prin stratul lipofil (efect de pre-tamponare). Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului s aib o capacitate slab de tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al sistemului tampon din secreia lacrimal. In cazul n care se prepara bile oculare, care sunt folosite n cantiti mari, se va avea n vedere capacitatea redusa de tamponare a lichidului lacrimal fiind aproape fr efect, de aceea aceste preparate trebuie s fie izohidrice. Pentru tamponarea picturilor de ochi se folosesc, fie o substan (carbonat acid de sodiu sau acid boric) sau unul dintre sistemele tampon: sistemul borat H3BO3/Na2B4O7, variind cele 2 componente se obine un pH = 6,8 - 9,1; este sistemul tampon folosit pentru picturile oculare cu cloramfenicol(pH 7), cu sruri de alcaloizi - sulfat de atropin sau nitrat de pilocarpin; sistemul fosfat: NaH2PO4/Na2HPO4, variind proporia celor doi fosfai obinem pH = 4,5 8,5 folosit pentru picturile oftalmice cu neomicin sau prednisolonfosfat de sodiu. Mai rar folosit este sistemul citrat pentru obtinerea unor valori de pH = 2,5 6,5 utilizat la colirul cu idoxuridin sau benzilpenicilin. Aceste sisteme tampon sunt stabile la temperaturi ridicate(putnd fi astfel, sterilizate la autoclav); neiritante pentru ochi la concentraiile folosite i compatibile 180
cu substanele active. Totui pot aprea unele incompatibiliti. Exemplu: sistemele borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri anorganice: Zn, Ca. Tamponul borat formeaz chelai cu polioli; glicerin sau alcool polivinilic. O alta condiie de calitate care trebuie luata n considerare n timpul prepararii soluiilor oftlamice este asigurarea stabilitii chimice a substanelor active n soluie, majoritatea fiind soluii oftalmice i multe dintre substanele medicamentoase n soluie apoasa i n anumite condiii pot suferi o serie de reactii de instabilitate. De aceea numai soluiile oftalmice realizate n industrie au un termen mare de valabilitate 3-5 ani, dar i n cazul lor sunt valabile o perioada de 15 30 zile din momentul deschiderii flaconului. Soluiile oftalmice preparate n farmacie prezinta o valabilitate de 15 - 30 de zile maximum 60 de zile. Pentru ambele preparate(atat industriale ct i cele din receptura) coninutul n substana activ trebuie s se menin la cel puin 90% din concentraia declarat. Durata de valabilitate depinde de stabilitatea chimic a substanelor active i prezenta sau absena agenilor de stabilitate. Cele mai frecvente reacii de degradare care pot sa apara sunt hidroliza, oxido - reducerea sau racemizarea i sunt influenate de natura solventului, pH-ul soluiei, natura substanelor auxiliare i de o serie de factori externi: lumin, temperatur, aer, microorganisme. n mediu apos, reaciile de descompunere prin hidroliz sunt mult accentuate. Pentru asigurarea stabilitatii, pe lng pstrarea la rece, se recomand realizarea unui pH la care viteza de hidroliz este minim. La substanele farmaceutice usor hidrolizabile n soluie apoasa, alegerea pH-ului este data n primul rnd de asigurarea stabilitii i n al doilea rnd de realizarea toleranei optime. Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o valoare de pH suportat de ochi se recurge la condiionarea sub forma de pulbere uscat ntr-un flacon ermetic nchis i se sterilizeaz, iar solventul este condiionat separat; la folosire urmeaz s dizolvm sau s suspendm substana n vehiculul respectiv. Pentru substane ce pot suferi reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor se poate asigura prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare pentru a indeparta urmele de metale grele. Pentru substanele foarte sensibile se ndeparteaz aerul cu un gaz inert(de exemplu, azot). Un astfel de exemplu il reprezinta soluia cu adrenalin sau sulfacetamid la care pentru o protectie n plus se recomanda pastrarea n condiii ferite de lumin. Ca antioxidani se pot folosi: metabisulfit de sodiu n preparatele cu soluie acida sau sulfit de sodiu n cele alcaline. Ambele substane sunt solubile n ap i stabile n absena luminii. Metabisulfitul de sodiu are i proprieti antimicrobiene acionnd prin formarea SO2 i acidul sulfuros, rezultati n urma reaciei de descompunere a
181
metabisulfit n mediu acid. De retinut ca micoreaz aciunea bactericid a boratului de fenil mercur, evitandu-se astfel asocierea. Agenii de chelare - complexare sunt substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor prin ndeprtarea urmelor de metale grele, care catalizeaz reaciile oxido-reductoare. Vom avea n vedere faptul ca aceti ageni chelani mresc aciunea conservanilor. Astfel, asocierea E.D.T.A - Na cu clorur de benzalconiu face posibil folosirea unei cantiti mai mici de clorur de benzalconiu pentru aciunea bactericid. E.D.T.A.- Na este uor solubil n ap, stabil la nclzire. Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este vascozitatea. Soluiile vscoase mresc timpul de contact colir/mucoas ocular, mbuntindu-se eficacitatea i tolerana. n acest scop sunt folosite dispersiile de macromolecule ce micoreaz producerea reflex de lacrimi, evitnd ndeprtarea soluiei. La instilarea unei soluii apoase se introduc n ochi aproximativ 50 l care reprezint echivalentul unei picturi, n timp ce capacitatea sacului conjuctival este de 7-10 l, maxim de 25-30 l. Ca urmare, din pictura instilat, majoritatea se scurge n canalul lacrimal i n sistemul de drenaj naso-lacrimal. Cea mai mare cantitate se pierde n primele 10 - 20 minute de la administrare, timp care nu este suficient pentru absorbtia sau instalarea actiunii terapeutice. Prin mrirea vscozitii lichidului instilat pn la 15 cP, se diminueaz mult drenajul lacrimal i se mrete timpul de contact dintre substanta medicamentoase i mucoasa conjunctivala. Macromoletulele folosite n acest scop sunt derivaii de celuloz(metilceluloza - MC, carboximetilceluloza sodica - C.M.C.Na, hidropropil metilceluloza - H.P.M.C.), alcool polivinilic - A.P.V., polivinilpirolidona - P.V.P., polietilenglicoli - P.E.G., carbopolii i dextranii. Pentru a putea fi utlizati la prepararea colirelor, aceste macromolecule trebuie sa indeplineasca o serie de condiiile de calitate i anume: s fie hidrosolubile; s dea soluii transparente; s nu reacioneze cu substanele active i auxiliare;
20 s aib indice de refracie n asemntor cu al lichidului lacrimal
1,334 - 1,337; s fie bine tolerate; s nu optureze cile lacrimale; s poata fi sterilizate. Unele macromolecule se apropie de aceste cerine: H.P.M.C. i A.P.V.; M.C.
20 Astfel, M.C. da dispersii apoase cu n apropiat de al lichidului lacrimal i nu
182
0,50%), n funcie de gradul de polimerizare. Peste concentratia de 2%, M.C. formeaz gel, ce este folosit pentru obtinerea unguentelor oftalmice. Dispersiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Nu sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor i stabilitatea lor nu este influenata de actiunea luminii. Ca dezavantaj al dispersiilor de macromolecule este faprul ca prin nclzire se distruge dispersia, ca urmare a micorrii solubilitii lor. Sunt compatibile cu majoritatea conservanilor din preparatele oftalmice, prezint inerie chimic. Prezinta instabilitate prin reducerea vscozitatii la asocierea cu cantiti mari de electrolii sau pot complexa macromoleculele ce substanele tensioactive ntrziind penetrarea prin cornee. H.P.M.C. = hipromeloz, are solubilitate mai bun, dnd soluii mai clare, compatibil n soluii cu srurile prezente. A.P.V. este un bun agent de mrire a vscozitii, avnd i proprieti umectante marcate. Au diverse grade de polimerizare; folosite concentraii de 1,4-4%.
20 = 1,338, cu vscozitate mic 4 - 40 Sunt soluii transparente, incolore, cu n
cP avantajoas pentru soluii, se pot steriliza prin filtrare, avnd vscozitate mic, dar au capacitate de aderare pe mucoasa ocular mare. Se poate steriliza la cald. Este compatibil cu conservanii obinuii. Se ngroa la amestecare cu NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7, H3BO3; cu ultimele dou d compleci. P.V.P. este foarte mult utilizat i micoreaz iritarea produs de soluia oftalmic. Se folosete n concentraie de 3,5%. Soluia fiind tamponat i izotonizat pentru a fi asemntoare lichidului lacrimal, pentru picturi de ochi cu sulfat de atropin, sruri de pilocarpin i sulfacetamid. Se sterilizeaz la cald sau prin filtrare bacterian, soluia avnd o vscozitate sczut. Proprietile tensioactive sunt imprimate fie de unele substane active cu asemenea proprieti, fie de unii adjuvani. Substanele tensioactive mresc ptrunderea ocular prin umectarea corneii, mrind solubilitatea unor substane active, mrind concentraia, influennd volumul i greutatea picturilor; numrul de picturi mrindu-se deci picturile micorndu-se, se modific cantitatea administrat. Cei anioniactivi sunt mai greu de suportat, cei catioinici i neionici sunt mai bine suportai. Unii tensioactivi cationici sunt i conservani; de exemplu clorura de benzalconiu este i conservant i tensioactiv. Mrirea penetraiei poate fi realizat i cu esene vegetale: ulei de pin, scorioar, eucalipt, lmie = promotori ai absorbiei corneene.
183
a). sistemele terapeutice tip rezervor OCUSERT cu pilocarpin pe car o elibereaz cu o vitez constant, avnd aspectul unei lentile de contact foarte mic, de form elipsoidal fiind un sistem membranal suplu.
Fig.nr.24. Sistem terapeutic Occusert Pilocarpina se afl n centru ntr-un rezervor cu o membran de alginat de sodiu, acest rezervor fiind inserat ntre dou membrane care prin natura lor controleaz difuziunea. Se aplic sub pleoapa inferioar fiind necesar o singur aplicare pe sptmn, pentru a realiza o concentraie constant i eficient n glaucom. b). sistemele terapeutice tip matriceal lentile de contact, suple, moi, din hidrogeluri cu capacitate de umflare limitat ce pot reine prin mbibare 70-80% ap. Substanele medicamentoase se elibereaz prin difuziune. Dependent de natura polimerului, paralel cu difuziunea se produce eroziune parial a matricei, cu eliberarea substanelor Soflens cu iodur de ecotionat, cu matri de polihidroxietilmetacrilat. 2. prin osmoz din care fac parte minipompe osmotice, bicompartimentate i multicompartimentate. a). bicompartimentate conin substana activ nconjurat de o membran impermeabil pentru ap i care are un orificiu calibrat pentru eliberarea substanelor active, al doilea compartiment coninnd un nucleu solid cu proprieti osmotice, o sare solubil, nconjurat de o membran permeabil pentru ap. Cele dou compartimente sunt separate printr-o membran elastic i impermeabil pentru ap. Dup aplicare n sacul conjunctival nucleul atrage apa din secreia lacrimal, formndu-se o soluie apoas care apas supra membranei elastice ce separ cele
185
dou compartimente, producnd expulzarea prin orificiu a unei anumite cantiti de substan activ. Eliberare controlat de membrana semipermeabil ce regleaz viteza de intrare a apei n compartimentul osmotic, fornd substana activ. 3. Prin dizolvare sunt sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili, sub form de discuri, lamele ovale sau cilindrii care se introduc n sacul conjunctival, numite inserte terapeutice oftalmice solubile, fiind incorect denumirea de implante, ce presupune lezarea esuturilor. Dup o singur aplicare la 30-90 minute macromoleculele solubile se dizolv i formeaz o soluie coloidal, omogen, ce permite penetrarea lent a substanelor active ncorporate n esuturi. Ca macromolecule se folosesc : A.P.V., polipeptide, polizaharide, colagen, H.P.C.; au o durat de aciune mai mic aplicndu-se de 2-3 ori pe zi. Ca avantaj, dup dizolvare, polimerul mrete vscozitatea lichidului lacrimal, mrind timpul de contact al medicamentului cu mucoasa ocular. Lacrimi artificiale cu cedare lent Lacrisert S.R.A.T. folosite pentru ochiul uscat sub form de cilindri de H.P.C.; prin dizolvare lent favorizeaz producerea de lacrimi, frnnd evacuarea secreiei lacrimale. Un preparat ce elibereaz pilocarpina n H.P.C. ca macromolecul, dar filmul se obine prin comprimarea componentelor pulverulente. Sistemele terapeutice oftalmice au unele dezavantaje: pre de cost foarte ridicat; la introducere n ochi, dau senzaia de corp strin, deci sunt puin tolerate. Sunt i alte forme farmaceutice pentru administrare oftalmic sisteme polimerice ultradispersate precum: lipozomi, microcapsule, nanocapsule sau nanosfere i latexuri. Forme farmaceutice bioadezive pe baz de macromolecule ce ader de mucoasa ocular prelungind timpul de contact. Aceste forme farmaceutice sunt nc n studiu.
1). timpul de contact este influenat n primul rnd de caracteristicile de formulare a preparatelor oftalmice. Se iau msuri pentru a evita cauzele de iritare ce duc la mrirea secreiei lacrimale i respectiv la ndeprtarea preparatului prin canalul lacrimal, cum ar fi: absena particulelor strine, izotonia, izohidria, sterilitatea, mrirea vscozitii vehiculului, precum i evitarea utilizrii unor substane active sau auxiliare iritante. 2). gradul de ionizare influeneaz biodisponibilitatea prin mrirea permeabilitii prin cornee, care este esut nevascularizat, permeabilitatea fiind foarte selectiv i influenat de numeroi factori cum ar fi: integritatea ei, permeabilitatea dependent de gradul de ionizare, moleculele s existe n forme solubile att n faza lipofil ct i n faza hidrofil, pentru a strbate cele trei straturi: epiteliu, stroma i endoteliu. Acizii slabi i bazele slabe ntr-un amestec echilibrat de form ionizat hidrofil i form neionizat lipofil la pH-ul fiziologic, vor ptrunde uor prin cornee. Substanele care se afl n soluie numai sub form ionizat, cum ar fi fluoresceina sodic, nu ptrund prin epiteliul corneean. Bazele slabe sub form de sruri: sulfatul de atropin i azotatul de pilocarpin, n soluie sub form de sruri ionizate cu pH acid, dup administrare pe mucoasa oftalmic, ca urmare a tamponrii de ctre secreia lacrimal, pH-ul crescnd, o parte din sare trece n alcaloid baz, care strbate uor prin epiteliu, n strom se restabilete un echilibru, forma ionizat strbate stroma. Pentru aceasta nu se recomand n soluia apoas sisteme tampon cu capacitate mare de tamponare pentru a nu anula efectul tampon al secreiei lacrimale. 3). Coeficientul de partaj lipide/ap. Dac substana este n mai multe forme, forma mai lipofil strbate mai bine corneea, avnd o aciune terapeutic mai bun. Astfel dipivaliladrenalina un prodrog al adrenalinei, dup administrarea oftalmic strbate uor epiteliul corneean, asigurnd un efect terapeutic cu o cantitate de 20 ori mai mic dect adrenalina ca atare. Pentru o aciune de suprafa, cazul antisepticelor, nu mai este necesar absorbia substanelor active, trebuind s se realizeze un preparat bine tolerat, deci neiritant. Soluiile hipotone asigur o rezorbie mai bun.
prelungirea aciunii unui medicament: secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul i remanena sa va permite o aciune prelungit. Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz cu lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea. Ele se aplic n sacul conjunctival, pentru tratamentul afeciunilor pleoapelor sau pe gene. Formularea unguentelor oftalmice va ine seama de natura afeciunii oculare, de starea fiziologic, de natura substanelor, a excipienilor, n funcie de care se va alege modul de dispersare a substanelor active i condiionarea. Unguentele oftalmice trebuie s fie sterile i practic lipsite de contaminare cu particule strine, ceea ce impune o serie de precauii, pentru a pstra stabilitatea i sterilitatea preparatelor n timpul pstrrii i aplicrii lor. Unguentele oftalmice conin ageni antimicrobieni (antibacterieni, antivirali), midriatice, antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizat i fr a conine o substan activ, n scop emolient sau lubrifiant. Unguentele tip suspensie trebuie s aib particule sub form de pulbere fin (25 m), nainte de dispersare n baza de unguent. Ca baze de unguent se indic excipieni compatibili, care s asigure un contact prelungit; o baz de unguent oftalmic trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s nu fie iritant; - s aib consisten moale, s se etaleze uor, prin micarea pleoapelor; - s fie sterilizabil i stabil n timp; - s cedeze uor substana medicamentoas. Frecvent se folosesc excipieni hidrofobi (lipofili) ca: vaselina, parafina parafina lichid n asociere cu produse hidrofile: lanolin 5-10%, alcool cetilic 2-3%, colesterol, cear, care conduc la unguente tip emulsie H/L, miscibile cu lichidul lacrimal. F.R. prevede folosirea de baze de unguent cu proprieti emulsive, tocmai n acest scop. Cnd se urmrete o resorbie mai rapid se utilizeaz baze de unguent de tip H/L sau hidrogeluri (din macromolecule hidrofile) n care caz este necesar ajustarea pH-ului bazei la neutru. Cu toate c medicamentele formulate n baze de unguent oftalmice sunt mai puin supuse degradrii chimice i microbiene dect soluiile oftalmice, totui se adaug adjuvani adecvai: antimicrobieni, ntioxidani, stabilizani. Pentru unguentele oftalmice se indic urmtorii conservani: clorbutanol, nipaesteri, alcool feniletilic, acetatul de fenilmercur. Excipienii se pot steriliza n prealabil la 150-1600C, 1-2 ore; vesela se sterilizeaz prin cldur uscat: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiionare din aluminiu. Substanele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen. 188
Preparare. Cu toate c unguentele pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, n mod obinuit ele se prepar aseptic att n farmacie ct i n industrie, n boxa steril. Substana medicamentoas este introdus n baza de unguent prin dizolvare, dispersare sau emulsionare, obinndu-se unguente oftalmice tip soluie, emulsie L/H sau H/L sau polifazice. Fazele preparrii includ: - prepararea bazei de unguent; - clarificarea ei; - sterilizarea; - adugarea substanelor active i auxiliare; - omogenizarea (dezaerare sub vid); - condiionarea. Excipienii anhidri se fluidific la cald i se filtreaz la cald ntr-un container steril, nchis, pentru a oferi protecie fa de contaminarea microbian. Substana solubil n baza de unguent (lipofil sau hidrofil) se va dizolva n aceasta (cazul alcaloizilor baz sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este transferat ntr-un recipient steril, nchis pentru a fi repartizat n tuburi. Dac substana este solubil n ap i steril, ea se va dizolva ntr-o cantitate minim de ap steril (eventual soluia se sterilizeaz prin filtrare bacterial sau autoclavare) i apoi introdus treptat, sub agitare n baza de unguent steril, omogeniznd pn la rcire; rezult unguente emulsie tip H/L. Cel mai adesea substana este insolubil sau instabil n ap, n acest caz se va dispersa sub form de pulbere foarte fin ntr-o cantitate mic de baz de unguent, care apoi se amestec cu restul bazei de unguent. Mrimea particulei solide are foarte mare importan; ea trebuie s fie o pudr micronizat n excipientul gras, pentru a crete activitatea terapeutic i a evita intolerana mecanic la nivelul zonei oculare. Cristalele mari pot provoca iritaii i leziuni. Aceasta este raiunea pentru care dimensiunile particulelor solide nu trebuie s depeasc 30-40 m (mrime posibil a fi realizat prin pulverizare la mojar). n industrie pentru fabricarea unguentelor oftalmice exigenele sunt mai severe: pudrele micronizate conin, n general, 95% particule sub 5 m i 5% ntre 520 m. Nici o particul nu trebuie s depeasc 20 m. n farmacie se realizeaz o pulverizare fin cu parafin lichid, dup care se adaug excipienii necesari, fluizi; n acest caz nu se obine gradul de finee corespunztor. Aceasta impune aprovizionarea cu materii prime micronizate: hidrocortizon, prednisolon, acetat de hidrocortizon. Uneori este posibil recristalizarea substanei prin evaporare rapid; se tritureaz substana cu un solvent volatil, se obin cristale foarte fine, la evaporarea solventului. Un alt exemplu l constituie obinerea oxidului galben de mercur prin precipitarea soluiei apoase de clorur mercuric cu hidroxid de sodiu; precipitatul 189
este splat pentru ndeprtarea clorurilor; el poate fi dispersat umed n excipientul vaso-lanolin. Condiionarea unguentelor oftalmice: n farmacie se utilizeaz cutii din material plastic de 5-10 g; n industrie, ele se repartizeaz n tuburi fabricate din metal (aluminiu, staniu siliconate) sau plastomeri; ele au o capacitate de 5 g i sunt prevzute cu orificiu efilat pentru a facilita aplicarea i a oferi protecia la contaminarea microbian. Pentru a nu reaciona cu substanele formulate n unguentul oftalmic, tuburile se siliconeaz n interior; ele se sterilizeaz odat cu uscarea stratului de ulei de silicon, n tunelul de uscare, la temperatura de 1600C. Tuburile din aluminiu sau plastomeri pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, nainte de condiionare. Tuburile se nchid cu dopuri din material plastic, apoi se sterilizeaz cu oxid de etilen i se aduc pe linia de repartizare a unguentelor; umplerea lor (dozarea) se efectueaz prin metoda volumetric cu dispozitive automate, tip sering. i n cazul unguentelor oftalmice procesul tehnologic de fabricare (preparare-condiionare) este automatizat. Ambalarea unguentelor oftalmice se efectueaz n cutii de carton inscripionate, mpreun cu prospectul. Ele se stocheaz n depozitul ntreprinderii, n vederea efecturii controlului de calitate.
Latexurile se prepar prin dou metode deja prezentate la capitolul de injectabile. Este prezentat schematic mecanismul care intervine n fabricarea unui latex oftalmic, de acetat de celuloz prin emulsionare direct.
191
14.1. Generaliti
Sistemele coloidale prezint din punct de vedere biologic o nsemntate deosebit, tiind c toate procesele vitale sunt de natura coloidal. n cadrul coloizilor sunt incluse: sngele, membranele celulare, fibrele nervoase etc. O serie de produse naturale sau de origine sintetic constituie exemple ale acestui sistem fizic: laptele, latexul, cauciucul natural i sintetic, sucuri din fructe, vopsele, materiale plastice, adezivi etc. Aciunea farmacologic a unei substane medicamentoase poate fi influenat de starea coloidal. Astfel, aciunea antiseptic, la fel ca i tolerabilitatea, sunt mai mari la complecii coloidali de argint dect a srurilor ionice. Soluiile coloidale de sulf, iod, chinin prezint o aciune terapeutic mai pronunat. Adsorbia toxinelor din tractul gastrointestinal d ctre caolin, neutralizarea excesului de acid din stomac de ctre hidroxidul de aluminiu sunt procese cu eficacitate crescut datorit administrrii substanelor sub forma coloidal. Din punct de vedere al tehnologiei farmaceutice, soluiile coloidale nu reprezint o anumit form farmaceutic, dar caracterizeaz, sub aspectul sistemului dispers, diferite forme farmaceutice. Derivaii coloidali al argintului se utilizeaz ca erine, colutorii, colire; unele soluii injectabile cu colorani (albastru de metilen, fluoresceina) sau cu compui macromoleculari (dextran, polivinilpirolidona) reprezint preparate cu grad de dispersie coloidal. Efectul stabilizrii sterice (capacitate protectoare) al coloizilor hidrofili este utilizat pentru prevenirea coagulrii particulelor hidrofobe, n prezena electroliilor. Astfel, solurile hidrofobe injectabile cu aur coloidal (Au98) sunt stabilizate cu gelatin. Complexul fier-dextran formeaz soluri hidrofile neionice adecvate tratamentului injectabil. Mucilagiile de diferii produi naturali, semisintetici sau sintetici aparin dispersiilor coloidale, avnd numeroase ntrebuinri ca ageni de stabilizare a emulsiilor, suspensiilor sau n prepararea comprimatelor. Supozitoarele hidrosolubile pe baz de gelatin glicerinat reprezint un hidrogel coloidal i capsulele gelatinoase, un nveli gel uscat sau xerogel de gelatin.
192
Aciune proprie manifest doar mucilagiile de agar-agar (aciune laxativ) i pentru atenuarea efectului caustic al cloralhidratului, mucoasa gastric se protejeaz cu o soluie coloidal de guma arabic sau metilceluloz. Dispersiile coloidale se caracterizeaz prin particule cu dimensiunea de 10-9 m(1 nm) - 10-6 m (1 m). Diferenierea dispersiilor coloidale de sistemele grosiere se face prin urmtoarele caracteristici: dimensiunea redus a particulelor (observate la ultramicroscop i ntotdeauna la microscopul electronic); particulele pot trece prin hrtia de filtru obinuit, dar sunt reinute prin dializ i ultrafiltrare; mrimea redus a particulelor n continu micare brownian nu favorizeaz fenomenele de sedimentare sau flotare; energia liber de suprafa este independenta de gradul de diviziune al particulelor. Gradul de dispersie coloidal a unei substane, exprimat prin suprafaa specific a fazei dispersate, poate ajunge la dimensiuni de sute i mii de metri ptrai. Astfel, un gram de substan dizolvat coloidal prezint o suprafa de circa 6.000 m2, care reprezint o foarte mare suprafa de separaie i este sursa unei serii de proprieti i fenomene de suprafa deosebite ale soluiilor coloidale. Solul este dispersia coloidal a unui solid ntr-un mediu lichid sau gazos; prefixele desemneaz mediul de dispersie: apa hidrosol; aer aerosol. Solul este un sistem n care particulele solide formeaz structuri legate, conferind o anumit rezisten. Clasificarea dispersiilor coloidale se poate face n funcie de o serie de criterii: provenien, form, structur, interaciunea cu mediul de dispersie. 1. Din punct de vedere al provenienei, coloizii sunt de natur anorganic sau organic. - Coloizii anorganici sunt reprezentai de derivaii coloidali de argint, unele preparate de hidroxid feric coloidal, sulf coloidal, aur, mercur i cupru coloidal, bentonit, aerosil. - Coloizii organici sunt mai numeroi i cu importan n Tehnica farmaceutic: guma arabic, tragacanta, alginai, metilceluloza, carboximetilceluloz, alcool polivinilic, etc. 2. Forma particulelor coloidale poate fi sferic sau liniar, form din care fac parte coloizii macromoleculari i unii coloizi anorganici. 3. In funcie de structura particulelor coloidale, coloizii se mpart n coloizi moleculari i micelari.
193
- Coloizii moleculari prezint o particul dispersat ce reprezint o molecul cu dimensiunea de ordin coloidal, constituita din 103-109 atomi legai prin valene principale, ce se numete macromolecul; - Coloizii micelari (de asociaie sau amfifili) sunt constituii din micromolecule, care n anumite condiii se organizeaz n agregate de diferite forme (denumite micele) n care moleculele sunt unite prin valene secundare. Micelele sunt formate de spunuri, colorani, tensioactivi. 4. Modul de interaciune a fazei dispersate cu mediul de dispersie permite gruparea n coloizi liofobi i liofili. - Coloizii liofobi se caracterizeaz prin particule coloidale fr afinitate fa de mediul de dispersie, n care nu se pot dizolva, i nu pot rmne dispersate dect n anumite condiii. Exemple de coloizi liofobi sunt unele substane anorganice: sulf, argint, aur etc. - Coloizii liofili, care includ coloizii moleculari i cei de asociaie, prezint afinitate fa de mediul de dispersie n care se dizolv i formeaz soluia macromoleculelor. Dispersiile liofile se formeaz spontan la contactul lichidului cu afinitate pentru faza dispersat. Acestea sunt termodinamic stabile i reversibile (prin ndeprtarea mediului de dispersie, se reconstituie faza solid). Sistemele coloidale hidrofile se pot mpri dup structura dispersiei: soluii adevrate, formate din polimeri solubili n ap (gum arabic, polivinilpirolidona); soluii gelificate (geluri), obinute n concentraii mari de polimeri (gelatin, amidon, metilceluloz); dispersii particulate (hidrosoli) n care solidul dispersat nu formeaz soluii moleculare, dar rmne sub form de particule foarte mici (bentonit, celuloza microcristalin).
194
14.2.1. Proprieti optice Dispersiile coloidale pot fi, n funcie de caracterul lor i de gradul de diluie: limpezi, opalescente sau tulburi. Observate la microscop, dispersiile coloidale apar limpezi, ca i cele; moleculare. La ultramicroscop se observ particule luminoase, care execut micri vii, foarte rapide, n toate sensurile (micare brownian). Lumina direcionat pe o soluie coloidal poate fi o parte absorbit, alt parte difuzat, refractat i restul este transmis ca atare prin sol. Datorit luminii refractate, solul apare tulbure, fenomen cunoscut ca efectul Tyndall. Determinarea luminii refractate este util pentru caracterizarea dimensiunilor particulelor, formei lor i a interaciunilor, n special ale substanelor macromoleculare. Majoritatea coloizilor manifest turbiditate mic, ce poate fi dedus din intensitatea luminii refractate, cu condiia ca dimensiunile particulelor s fie mai mici n comparaie cu lungimea de und a luminii folosite. Gradul de turbiditate al unei soluii coloidale depinde de greutatea molecular i concentraie. Particulele coloidale sunt prea mici pentru a fi vizualizate la microscop. Ultramicroscopul este folosit n tehnica microelectroforezei de msurare a sarcinii electrice luminoase a unei soluii coloidale, care depinde de masa molecular i de concentraie. La ultramicroscop, particulele n micarea lor n toate sensurile apar ca puncte luminoase. Microscopul electronic red imaginea exact a particulelor, ca dimensiune i form. 14.2.2. Proprieti cinetice Proprietile cinetice includ caracteristici care, sunt legate de micarea particulelor n mediul de dispersie. O soluie format dintr-un coloid liofob prezint o micare brownian mai accentuat dect una obinut cu un coloid liofil. Fenomenul este mai slab la coloizii liofili, deoarece acetia sunt solvatai (hidratai). Sistemele coloidale prezint o micare lent a particulelor, i cderea acestora se produce datorita gravitaiei. Micarea particulelor poate fi indus: - termic (micare brownian, difuziune, osmoz), - gravitaional (sedimentare), - electric, - sau prin vscozitate. n urma micrii browniene, particulele coloidale difuzeaz spontan din regiunea cu o concentraie mai mare spre o zon cu o concentraie mai sczut. Rata difuziei este exprimat de prima lege a lui Fick:
195
dm dc = D S dt dx unde: dm - masa substanei care difuzeaz n timpul dt printr-o suprafa S, dc sub influena unui gradient de concentraie ; D - coeficient de difuzie; semnul dx minus relev c difuzia se produce n sensul scderii concentraiei. Sedimentarea este procesul de depunere a particulelor n cmpul gravitaional, conform legii lui Stokes:
V = 2r 2 ( 1 2 ) g 9
2 - densitatea mediului;
g - acceleraia gravitaional; - vscozitatea mediului. n cazul particulelor cu dimensiunea sub 0,5 m, fora gravitaional nu mai este suficient pentru a provoca sedimentarea; micarea brownian, difuziunea vor menine particulele uniform repartizate n masa lichidului. Sub influena forei centrifuge se poate modifica sedimentarea, avnd fore de aproximativ 106g. n situaia centrifugrii, g este nlocuit cu 2 X , unde este viteza unghiular, iar X este distana dintre particul i centrul de rotaie.
V = 2r 2 ( 1 2 ) 2 X 9
Modificarea metodei de sedimentare prin utilizarea ultracentrifugrii este necesar n cunoaterea unor caracteristici ale coloizilor: concentraie, mas molecular, presiune osmotic. Determinarea presiunii osmotice este limitat la un domeniu al masei moleculare de 104-106. Coloizii cu mase moleculare sub 104 pot trece membrana celular, iar peste 106 se obine o presiune osmotice prea mice i necontrolabil. 14.2.3. Proprieti superficiale Particulele coloidale sunt caracterizate de fenomene de adsorbie, electrocapilaritate, umectare, tensiune interfacial - proprieti superficiale care decurg din condiia sistemului fizic. Utilizarea unor substane coloidale n stabilizarea emulsiilor i a suspensiilor se bazeaz pe proprietatea coloidului de a reduce tensiunea interfacial a particulelor dispersate (lichide, solide) ntr-un mediu lichid. Prin caracteristicile de adsorbie, umectare, tensiune interfacial; sarcin electric, unii coloizi reprezint substane auxiliare cu o deosebit importan n
196
formularea unor medicamente care ridic probleme n omogenitatea i stabilitatea lor. n acelai timp, substanele de natur coloidal vor influena comportarea general a formelor farmaceutice care le includ, motiv pentru care aspectele menionate vor fi urmrite i n cadrul formelor respective: emulsii, suspensii, aerosoli. 14.2.4. Proprieti electrice n contact cu mediul de dispersie (apa), majoritatea suprafeelor particulelor dobndesc sarcin electric ce poate proveni din disocierea electrolitic a particulelor sau prin adsorbie de ioni din soluie. Substanele ionice pot avea sarcin prin ionii care rmn fixai pe suprafaa particulei. n cazul soluiei coloidale de iodur de argint, ionii determinani de potenial sunt Ag+ sau I-, care vor stabili felul sarcinii dup cum va fi n exces I- sau Ag+ provenit din preparare. n mod similar, H+ i OH- sunt ioni determinani de potenial pentru oxizii metalici i hidroxizi (hidroxidul de magneziu i hidroxidul de aluminiu). Substane cu grupri carboxil, care ionizeaz, confer suprafeei particulelor coloidale sarcin negativ (acid nalidixic, ibuprofen). Aminoacizii i proteinele se ncarc electric prin ionizarea gruprilor carboxil i amin, rezultnd ioni -COO- i NH3+. Astfel, la pH mic, proteina va fi ncrcat pozitiv -NH2 -NH3+, iar la pH ridicat se va ncrca negativ -COOH COO . La un anumit pH, specific fiecrei proteine, numrul total de sarcini pozitive va egala numrul total de sarcini negative i sarcina aparenta va fi zero, ceea ce reprezint punctul izoelectric al proteinei. n punctul izoelectric, orice protein puin solubil i stabil poate fi uor precipitat de sruri. n acest mod, insulina poate fi precipitat din soluie hidroalcoolic la pH 5,2. Adausul de electrolii va produce anularea sarcinilor electrice ale particulelor, producnd fenomene de tulburare, floculare, sedimentare etc. Punctul izoelectric, atins la pierderea ncrcturii electrice, va determina ciocnirea i alipirea particulelor, respectiv coagularea. Sarcina de suprafa se dobndete prin adsorbia selectiv a ionilor, de preferin negativi, n mediul apos. Fenomenul se explic prin faptul ca, n general, cationii sunt mai hidratai i pot migra mai uor n mediul apos, fa de anioni, care sunt mai mici i au tendina mai mare de a se fixa la suprafaa particulelor. Prezena sarcinilor electrice confer stabilitate coloizilor n soluii diluate fa de soluiile coloidale concentrate, unde particulele, prin atingere, i pot pierde sarcina electrica i pot sedimenta. Se consider c particulele coloidale n soluie apoas prezint la suprafa un strat dublu de ioni: negativi i pozitivi. Sarcina de suprafa influeneaz distribuia ionilor n mediul apos; ionii cu sarcin contrar celor de suprafa, denumii contraioni, sunt atrai spre suprafa, iar ionii de acelai semn (co-ioni) sunt respini de la suprafa. 197
n jurul particulelor se formeaz un strat dublu electric, constituit din suprafaa ncrcat, un exces de neutralizant de contra-ioni n mediul apos i o distribuie difuz de co-ioni n mediul apos. Stratul dublu electric are o parte interioar, care nchide ionii adsorbii, i partea difuz, n care ionii sunt distribuii sub influena forelor electrice i a micrii termice. Cele dou pri ale stratului dublu electric sunt separate de planul lui Stern, la o distan egal cu aproximativ raza ionului hidratat de la suprafa (contra-ionii se menin la suprafa prin atracie electrostatic, iar centrul acestor ioni hidratai formeaz planul Stern). Teoria dublului strat electric a fost dezvoltat de Helmholtz, Chapman, Gouy, Stern i este reprezentat schematic n figura urmtoare.
Fig.nr.25. Reprezentarea schematic a: (a) stratului dublu electric, (b) potenialului zeta Planul extern este situat la suprafaa exterioar a celui de-al doilea strat; este nivelul la care particulele interacioneaz ntre ele i indic potenialul zeta. Diferena de potenial ntre suprafaa particulei acoperite de ioni opui bine fixai i un punct neutru reprezint potenialul electrocinetic zeta. Evaluarea potenialului zeta poate fi un indiciu n separarea de macromolecule dintr-un amestec sau al gradului de stabilitate al unei suspensii care conine: substane coloidale ca stabilizani. Prin electroforez, particulele coloidale ncrcate electric se deplaseaz spre polul de sarcin opus. De fapt, sub aciunea unui cmp electric, ionii pozitivi sau negativi din stratul difuz determin deplasarea spre polul de sarcin opus. 14.2.5. Proprieti reologice Comportarea reologic a sistemelor coloidale prezint o importan deosebit prin caracteristicile pe care le confer organizarea structurat n funcie de concentraie, temperatur, asocieri cu alte componente; condiiile de forfecare la care sunt supuse.
198
Curgerea newtonian sau ideal vscoas se produce la soluiile coloidale diluate, al cror coeficient de vscozitate este o constant caracteristic (coloizi liofobi, tensioactivi, macromolecule). Curgerea nenewtonian, la care vscozitatea se modific n funcie de tensiunea de forfecare, poate cuprinde caracteristici variate: pseudoplastice, plastice, dilatante. Coloizii de asociaie n concentraie mic formeaz soluii omogene; la concentraii mari, aranjamentul micelelor poate schimba comportarea reologic spre sisteme cu o curgere pseudoplastic. Coloizii sferici de natur macromolecular, prin forma lor, posed o comportare newtonian, cu vscozitate mic. Substanele macromoleculare cu form liniar confer vscozitate soluiei n funcie de gradul de polimerizare a moleculei, de gradul de solvatare, concentraie i temperatur. Macromoleculele cu utilizri n tehnologia formelor farmaceutice sunt caracterizate reologic n concentraiile n care pot fi incluse n diverse formulri: siropul pentru diabetici, ca ageni de emulsionare, de suspendare, la hidrogeluri i la unele forme solide (supozitoare, comprimate, capsule). Mucilagiile de gum arabic i tragacanta prezint o curgere newtonian n concentraie de 1%, iar la 2% tragacanta prezint o curgere pseudoplastic. Vscozitatea mucilagiilor va fi micorat la asociere cu substane cu densiti mari, la modificri de pH sub 4 sau peste 7. Poliolii i alcoolul etilic, n concentraii mici cresc vscozitatea, iar n concentraii mari provoac flocularea. Glicerolul, propilenglicolul menin vscozitatea de structur i la mucilagiile de alginai. n cazul alginatului de sodiu se mbuntete vscozitatea prin adaus de calciu (lactat de calciu) n cantiti mici. Vscozitatea mucilagului de bentonit este n funcie de concentraie. Caracterul tixotrop se evideniaz de la concentraia de 5% i se menine la pH de peste 6. Gelatinele formeaz soluii coloidale n concentraie de 1%, peste care se obin geluri cu vscozitate dependent de tipul gelatinei, pH, asocieri cu electrolii etc. n prezena tamponului citrat va crete vscozitatea soluiilor de gelatin, ca urmare a reorganizrii moleculelor n structur de tip colagen. Comportarea reologic a derivailor de celuloz este n strns dependen de tipul de compus obinut prin semisintez. Carboximetilceluloza sodic - eterul celulozei n care hidroxilii sunt substituii cu radicali carboxilici pentru a crete solubilitatea - formeaz mucilagii cu vscozitate diferit n funcie de sort, condiii de lucru. La concentraii mici se obine o curgere pseudoplastic i n concentraie de 5% prezint o comportare plastic i tixotrop. Sorturile de metilceluloz obinute, n funcie de gradul de polimerizare i metoxilare, vor prezenta vscoziti diferite, influenate favorabil de temperatur, care permite hidratarea macromoleculelor. Alcoolul etilic, etanolamina, propilenglicolul, unele sruri mresc vscozitatea. 199
Soluiile coloidale cu alcool polivinilic sunt pseudoplastice, cu vscozitate influenat de prezena alcoolului, electroliilor. Gelurile cu caracter tixotrop se obin la concentraii mari. Soluiile cu polivinilpirolidon, n concentraie de 5% se comport ca soluii ideal vscoase, iar ntre 10 15% ca pseudoplastice. Vscozitatea dispersiilor coloidale este redus de substanele care ar forma legaturi de hidrogen cu gruparea amidic libera a polivinilpirolidonei (nipagin, nipasol, acid sorbic etc.) cu sruri n cantiti mari. Carbopolul, fiind un polimer carboxivinilic uniform i stabil, va prezenta o vscozitate dependent de baza cu care se face neutralizarea, pH, temperatur, prezena glicerolului, electroliilor etc. Soluia de carbopol prezint la pH 3 o vscozitate redus, iar la pH 7 se obine o structur gelic cu vscozitate mare, trecnd de la comportamentul newtonian i pseudoplastic la cel plastic - tixotrop.
Coagularea este un proces n care particulele sunt nchise n agregate care se redisperseaz foarte greu sau deloc. Coagularea este procesul de modificare fizic a dispersiei coloidale cu apariia de flocoane, formaiuni agregate sau gelificate de macromolecule, pn la starea de gel. Modificrile respective se produc la intervenia unui electrolit, poliol, alt macromolecul, nesolvent, cu pierderea stratului puternic liofil (hidrofil) din jurul moleculei, care confer stabilitate soluiilor coloidale. Astfel, flocularea unei soluii coloidale, care este vizibil prin apariia de flocoane, reprezint un proces de instabilitate. Acest fenomen se utilizeaz la obinerea suspensiilor floculate ca proces de optimizare a acestei forme farmaceutice. Efectul de gelificare produs de glicerol, sorbitol asupra unor macromolecule poate fi utilizat n obinerea unor baze de unguent de tip hidrogel. Coacervarea este separarea dintr-un sol liofil a unui strat bogat n coloid sub aciunea deshidratant a altui compus macromolecular mai puternic solvatat sau n prezena unor electrolii. Coacervarea reprezint o metod de baz n procesul de microncapsulare, cnd substane insolubile dispersate n soluia unor macromolecule vor fi izolate cu un nveli protector prin intervenia unui element deshidratant. Tehnica microncapsulrii reprezint un mijloc de protejare a substanelor medicamentoase de influena mediului extern. Microcapsulele pot fi administrate intern, reprezentnd o modalitate de prelungire a aciunii medicamentelor.
La obinerea dispersiilor coloidale prin condensare se pleac de la o soluie adevrat i se realizeaz printr-un procedeu chimic o precipitare, oprindu-se ns procesul cnd faza dispers atinge dimensiunile particulelor coloidale. La fel se pot folosi i metode de condensare fizic care se aplic n special la prepararea unor dispersii coloidale din substane organice. Metoda const n schimbarea concentraiei solventului ce provoac precipitarea n stare coloidal a substanei dizolvate. Astfel se pot obine prin tratarea unor soluii apoase cu alcool, precipitarea sub form coloidal a substanelor dizolvate sau invers, din soluii alcoolice, prin adugarea de ap, pot fi obinute dispersii coloidale (de exemplu: se poate obine o dispersie coloidal tratnd cu ap soluii alcoolice de mastix, colofoniu sau alte rezine). Proprietile caracteristice ale coloizilor nu au tendin de solvatare; se transform ireversibil dup eliminarea solventului; au stabilitate redus, de aceea n practica farmaceutic se gsesc de multe ori combinaii cu substane coloidale liofile (coloizi de protecie); sunt sensibili fa de electrolii; vscozitatea lor este redus, difer puin de vscozitatea solventului; tensiunea superficial se deosebete puin de cea a mediului de dispersie. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe. Particulele coloidale, dispersate ntr-un mediu apos, prin sarcina electric cu care sunt ncrcate, dispun de un potenial manifestat prin energie cinetic, care este mai mare dect fora gravitaiei. Acest potenial electrocinetic asigur stabilitatea sistemului lichid eterogen de tip sol. Att timp ct potenialul se manifest, datorit respingerii reciproce a particulelor , se sigur stabilitatea dispersiei. Dup un timp potenialul pierzdu-i din intensitate i apropiindu-se de punctul zero (punct izoelectric) ncepe flocularea, urmat de separarea particulelor din sistem. Deci stabilitatea coloizilor liofobi, fa de aceea a soluiilor moleculare este relativ redus. Particulele coloizilor liofobi pot rmne dispersate n faza dispersant, fa de care nu au afinitate, numai n anumite condiii. Dispersarea i stabilitatea lor dup cum s-a artat mai nainte este condiionat n primul rnd de sarcina electric de acelai semn a particulelor. Apariia la suprafaa particulelor coloidale a unui nveli electric se datorete fie disocierii n ioni a moleculelor, cnd ioni de un anumit semn rmn fixai pe suprafaa particulei, iar ionii de semn contrar sau antionii trec n stratul aderent al fazei lichide, fie prin adsorbie selectiv de ioni din faza lichid pe suprafaa particulelor disperse. Structura unei particule coloidale liofobe este deci urmtoarea: nucleul particulei, format din atomi sau molecule; stratul de ioni care ader de suprafaa particulei cu care formeaz un tot unitar; 202
- - - + + ++ - + + - - ++ + + -+ + + - - -+ - + + + + + - -- - + + +++ - - - -
Fig.nr.26. structura unei particule coloidale liofobe: N nucleul particulei; a stratul de ioni adsorbii; b stratul difuz. Astfel se formeaz un strat dublu electric asemntor unui condensator. Stratul de antiioni cu acelai numr de sarcini ca i stratul interior, este ns dispersat: numai o parte a ionilor cu semn contrar se gsete fa n fa cu ionii adsorbii de particul n stratul lichid aderent acesteia; cealalt parte a antiionilor formeaz un start difuz a crui grosime poate fi de peste 10 ori mai mare dect grosimea primului strat de antiioni. n stratul difuz concentraia antiionilor scade pe msura ndeprtrii de stratul aderent. Din diferena ntre numrul total de ioni care formeaz potenialul particulei i numrul de antiioni care a ptruns n stratul aderent rezult un potenial numit potenial zeta sau electrocinetic . sarcina efectiv a unei particule este deci dat de ionii stratului difuz i este exprimat prin potenialul zeta. interfa V strat adsorbit strat difuz N
distana Fig.nr.27. Diferena de potenial n stratul dublu electric n funcie de distana de la interfaz: N ncrctura electric a particulei (potenialul Nernst); diferena de potenial al stratului difuz (potenialul Zeta) 203
Potenialul Zeta poate fi determinat n aparate de electroforez, pe baza vitezei de migrare a particulelor. n cazul n care sarcina electric a particulelor nu poate surveni n urma disocierii grupelor funcionale care aparin particulelor, ncrctura electric poate fi pozitiv sau negativ n funcie de preparare. De exemplu n cazul obinerii iodurii de argint coloidale din azotatul de argint i iodura de potasiu, particulele vor avea sarcin negativ sau pozitiv n funcie de ionul care a fost prezent n exces la obinerea acestei halogenuri. Deci dac ntr-o soluie de azotat de argint se picur soluie de iodur de potasiu, pe suprafaa iodurii de argint se vor adsorbi ioni de argint conferind particulei sarcin pozitiv. Dac la soluia de iodur de potasiu se adaug n picturi soluia de azotat de argint, ionii de iodur vor fi adsorbii pe iodur de argint i particulele vor fi ncrcate negativ.
NO 3 NO 3 + Ag Ag+ NO 3 + Ag + Ag + Ag NO 3 + K IK+ I I + K + K I AgI I
+ Ag
+ K I I
+ K
AgI
+ Ag + Ag NO 3
NO 3
+ K
+ K
Fig.nr.28. Sarcina electric a particulelor coloidale de iodur de argint n funcie de obinere: A la soluia de azotat de argint se adaug soluie de iodur de potasiu; B - la soluia de iodur de potasiu se adaug soluie de azotat de argint. n unele cazuri pentru a asigura o stabilitate mai ndelungat se poate potena sarcina electric a particulelor, prin adugarea de soluri a anumitor electrolii n prezena crora particulele se ncarc electric i pot fi redistribuite omogenizndu-se. Procedeul este cunoscut sub numele de peptizare. Astfel dac soluia coloidal de Fe(OH)3 este floculat, prin adugarea de FeCl3 particulele pot adsorbi ioni de Fe3+ formnd cu acetia particule coloidale cationice care se redisperseaz: xFe(OH)3.yFe3+ La fel putem reduce n soluie Fe(OH)3 floculat, prin adugarea de soluie diluat de amoniac. Se formeaz particule coloidale anionice: xFe(OH)3.yHOO atenie deosebit trebuie acordat cnd n soluri se asociaz electrolii de semn contrar cu ncrctura particulelor solului, care neutraliznd potenialul
204
electrocinetic, duce la precipitare. Din acest motiv soluiile coloidale injectabile sau cele folosite sub form de colire, nu se izotonizeaz cu electrolii. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe se poate mbunti n mare msur prin asocierea lor cu un al doilea colid, puternic hidrofil, numit i coloid de protecie, care face posibil realizarea unui strat de solvatare n jurul particulelor. Astfel scade sensibilitatea lor fa de electrolii, sistemele devin reversibile. Exemple de coloizi liofobi folosii n practica farmaceutic: 1. argentum colloidale (collargol) conine 70% argint coloidal, coloidul protector este o albumin; 2. argentum vitelinicun (argyrol) conine 20% argint coloidal, asociat cu vitelin (fosfoprotein din glbenuul de ou); 3. argenzul proteinicum (protargol) conine 8% argint coloidal, se obine prin tratarea unei soluii de azotat de argint cu o soluie de protein; 4. liquer ferri albuminati saccharati soluie coloidal de albuminat de fier stabilizat cu zaharoz; 5. sulful coloidal se obine prin tratarea unei soluii de polisulfur cu acid clorhidric; 6. aurul coloidal este obinut n prezena unui coloid de protecie dintr-o soluie de clorur auric, la care se adaug o substan reductoare.
solurile coloizilor liofili au o stabilitate mai mare dect solurile coloizilor liofobi; sunt mai puin sensibile fa de electrolii; dup ndeprtarea solventului, se disperseaz spontan la adugarea unei noi cantiti de solvent; vscozitatea solurilor, n cazul coloizilor macromoleculari, este cu mult mai mare dect cea a solventului; tensiunea superficial a solurilor, mai ales n cazul coloizilor micelari, este mult mai redus dect cea a mediului de dispersie. Coloizii liofili pot fi clasificai n dou grupe distincte: 1. coloizi micelari; 2. coloizi macromoleculari. 14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaie) Coloizii micelari sunt substane cu dimensiuni moleculare mai mici (< 1 nm) dect dimensiunile coloidale, ns datorit structurii lor moleculare, au caracter amfifil (o parte a moleculei are afinitate fa de ap, iar cealalt parte fa de ulei) i n mediul lichid se asociaz spontan, formnd agregate, numite micele, de dimensiuni coloidale. Micelele pot avea form sferic, lamelar, tubular, n funcie de structura molecular sau de concentraie. Coloizilor micelari aparin urmtoarele tipuri de substane: - agenii tensioactivi (tenside, substane active de suprafa). Tensidele au proprietatea de a scdea tensiunea superficial chiar i n concentraii mici. Structura unei astfel de molecule este reprezentat schematic printr-un cerc gol sau haurat care reprezint gruparea hidrofil i o linie dreapt sau un dreptunghi alungit reprezentnd partea hidrofob.
O Na O
grupa hidrofob
grupa hidrofil
Dac la un amestec de ap i ulei se adaug o cantitate infim de tensid, dup separarea fazelor moleculele tensidului se concentreaz la interfa i se aranjeaz conform afinitii lor. ULEI
AP 206
Datorit acestei concentrri la interfa ele scad tensiunea superficial. Deci, dac cantitatea lor n amestecul ulei/ap este foarte mic, ele nc nu formeaz micele. Dac concentraia crete, stratul monomolecular de la interfaz devine saturat i moleculele se asociaz n particule (micele) de dimensiuni coloidale, n faza fa de care au afinitate mai mare. De exemplu o soluie milimolar de stearat de sodiu se comport ca o soluie obinuit, dar dac se mrete concentraia, prezint proprietile sistemelor coloidale. Concentraia minim la care ncep s se formeze micele, este numit concentraia micelar critic (C.M.C.). S-a observat c la dizolvarea n ap a stearatului de sodiu n cantiti mici, tensiunea superficial a soluiei scade brusc, presiunea osmotic se mrete, dar dup depirea C.M.C., tensiunea superficial precum i presiunea osmotic se schimb numai puin, datorit formrii micelelor. Agenii tensioactivi se folosesc pentru solubilizarea unor substane insolubile n ap, cnd aceste substane, prin nlocuire cu micele, devin hidrodispersabile, formnd dispersii coloidale. Numeroi ageni tensioactivi sunt emulgatori i ageni hidratani valoroi, care se utilizeaz la prepararea mai multor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente). Coloizii de asociaie sunt constituii din molecule simple, care se grupeaz n numr variabil, formnd asociaii numite micele. Legtura ntre moleculele micelei se produce prin fore Van der Waals. Cristalele lichide sunt stri de ordonare a unor astfel de asocieri, n domeniul coloidal. n starea fluid cristalin, moleculele izolate prezint o mare mobilitate, n comparaie cu starea cristalin. Coloizii de asociaie pot fi grupai n dou categorii: - cristale lichide termotrope; - cristale lichide liotrope. Cristalele lichide termotrope sunt modificate termic de la starea cristalin la cea de topitur i prezint trei tipuri (nematice, smectice, colesterice) fr importan farmaceutic. Coloizii de asociaie liotropi se caracterizeaz prin structura molecular amfifil, cu afinitate att fa de ap ct i fa de solvenii organici nepolari. Substanele tensioactive prezint aceast amfifilie, ceea ce permite utilizarea lor n rezolvarea unor probleme de tehnic farmaceutic. n aceeai categorie se afl umectanii i coloranii, avnd caracteristici amfifile i posibilitatea de asociere n formaiuni micelare. Substanele tensioactive sunt reprezentate de substane chimice foarte diferite, dar prezint n comun o structur amfifil. Substana tensioactiv posed o component hidrocarbonat, nepolar, hidrofob i o grupare polar hidrofil, uneori ionizat. n funcie de ncrcarea ionului fixat pe micel, coloizii de asociaie se clasific n anionici, cationici, amfoteri i neionici.
207
Tabel 11. Exemple de coloizi de asociaie Denumirea substanei Formula Laurilsulfat de sodiu C12H25OSO3Na Palmitat de sodiu C15H31COONa Oleat de amoniu C17H33COONH4 Clorhidrat de C16H35NH3Cl heptadecilamin Bromur de hexadecil C16H35N+(CH3)3Br trimetilamoniu C17H35COOCH2 Lecitin
C17H35COOCH OH
Tipul Anionic Anionic Anionic Cationic cationic Amfoter n funcie de pH, anionic sau cationic Neionic Neionic
CH2OPO(CH2)N+(CH3)3 O
Esteri ai acizilor grai cu CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH PEG CH2COOC17H33 Monooleat de O polioxietilen 80 sorbitan (tween 80)
H(OH2CH2C)n1O O(CH2CH2O)n2H O(CH2CH2O)n1H
Concentraia n substan tensioactiv creia i corespunde formarea primelor micele se numete concentraie micelar critic (C.M.C.) i este corespunztoare unei concentraii sczute. n aceast situaie se modific diferitele proprieti fizicochimice ale soluiilor de tensioactivi: conductivitate, presiune osmotic, tensiune superficial, indicele de refracie, scderea punctului de congelare etc. Forma micelelor n soluii diluate este sferic sau elipsoidal, cu un numr de 30-35 de molecule. n concentraii mai ridicate, tensidele se organizeaz n structuri mari, laminare. La concentraii mari de tenside, este influenat forma micelelor, care devine compact pn la starea cristalin fluid, hexagonal. Structurile lamelare prezint o periodicitate de-a lungul unei axe i vor reprezenta o reea cristalin minidimensional de cristal lichid. Coloizii de asociaie manifest o accentuat aciune de suprafa, scznd tensiunea la interfee ntr-un sistem dispers eterogen. Substanele amfifile se orienteaz la suprafaa de separaie dintre fazele nemiscibile, avnd gruprile hidrofile dispuse spre faza hidrofil i cele lipofile spre faza cu caracter lipofil. n formularea unor medicamente se ntrebuineaz coloizi de asociaie ca ageni tensioactivi la dispersarea particulelor de lichid sau solid n lichid prin reducerea tensiunii la interfee lichid/lichid sau solid/lichid. Coloizii de asociaie ionogeni, pe lng faptul c reduc tensiunea la interfee, confer particulelor dispersate sarcin electric i stratul de solvatare din jurul particulelor fazei dispersate, contribuind la stabilitatea dispersiilor.
208
Coloizii de asociaie sunt utilizai ca ageni solubilizani, datorit posibilitii micelelor de a trece n soluie apoas diferii compui greu solubili sau insolubili, fr modificarea structurii lor chimice i fr modificarea, n general, a aciunii farmacodinamice. - colorani sintetici majoritatea coloranilor sintetici hidrosolubili, utilizai n scopuri terapeutice sau de diagnostic, se dizolv coloidal formnd micele. Se pot deosebi colorani cu caracter acid, deci anionici (fluorescein, rou de congo, indigocarmin, benzopurpurin) i colorani cu caracter slab bazic, cationic (albastru de metilen, violet de geniana, tripaflavin, rivanol). Sub form de soluie, aceste substane se utilizeaz extern, unele i pe cale parenteral (ex. injeciile de indigocarmin). Din cauz c n prezena electroliilor puternici stabilitatea soluiilor coloidale este mai redus, izotonizarea preparatelor parenterale se realizeaz (dac este cazul) cu glucoz, zaharoz sau sorbitol n loc de clorur de sodiu sau ali electrolii. 14.5.2. Coloizi macromoleculari Coloizii macromoleculari sau moleculari sunt substane cu molecule mari organice sau anorganice, de provenien natural, n cele mai multe cazuri semisintetice sau sintetice. Mrimea moleculelor aparine domeniului de mrime coloidal, ceea ce a condus la denumirea de coloizi macromoleculari. Substanele macromoleculare sunt formate din uniti structurale numite monomeri, cu greutate molecular mic, legate prin valene principale. Glucoza, acidul manuronic, etilena, clorura de vinil, acizii aminai sunt exemple de uniti structurale. Obinerea macromoleculei este posibil prin legturi ntre monomeri, ca n cazul aminoacizilor bifuncionali, care formeaz lanuri polipeptidice. n alte cazuri, monomerii, prin reacii de polimerizare, policondensare sau poliadiie, conduc la macromolecule. Clasificarea compuilor macromoleculari n funcie de mrimea lor, respectiv numrul de monomeri prezeni n macromolecul i lungimea catenei principale, cuprinde: hemicoloizi - grad de polimerizare pn la 100 i lungimea catenei 50 250; mezocoloizi - grad de polimerizare 100 - 1000 i lungimea catenei 250 2500; eucoloizi - grad de polimerizare peste 1000 i lungimea catenei aproximativ 1. n funcie de configuraia steric, compuii macromoleculari pot fi: - liniari - predomin o caten principal (pectina, gelatina, polietilenglicoli); - ramificai - catena principal are ramificaii din monomeri diferii (agar); - globulari (hemoglobina); - reticulai (mase plastice).
209
Din punct de vedere farmaceutic, cei mai importani compui macromoleculari sunt cei liniari, constituii dintr-o caten principal cu sau fr substitueni. Compuii macromoleculari se gsesc n numeroase formulri de medicamente. Forme farmaceutice lichide, semisolide i solide includ aceste substane pentru a conferi: posibilitatea de refacere a volumului de lichid circulant (nlocuitori de plasm); vscozitate i aderen soluiilor aplicate pe mucoasa oftalmic i nazal; stabilitate ca ageni de ngroare sau pseudoemulgatori la suspensii i emulsii; structur gelic - tixotrop n cazul bazelor de unguent de tip hidrogel; diverse funcii la granulate, comprimate (aglutiuani, dezagregani, acoperire); material de baz n obinerea latexurilor, microcapsulelor, capsulelor etc.; substane necesare dispozitivelor cu cedare controlat a substanei medicamentoase (implante, sisteme terapeutice transdermice etc.); posibilitatea de formare a precursorilor medicamentoi. Obinerea soluiilor coloidale din compui macromoleculari este consecina dizolvrii spontane n solveni. Diferena dintre dimensiunile macromoleculelor i ale solventului (apa) determin o dizolvare care este precedat de mbibare. mbibarea, ca stadiu iniial al dizolvrii, decurge ca un proces spontan de adsorbie a apei de ctre polimeri, cu creterea masei i a volumului (n cazul gelatinei, de 14 ori). n procesul de mbibare se petrec dou etape diferite ca timp. La nceput, procesul de solvatare se petrece n timp scurt, caracterizat printr-o interaciune energic ntre moleculele mediului de dispersie i macromoleculele polimerului, rezultnd compui de solvatare stabili. n cea de a doua etap, care se petrece n timp mai mare, are loc difuzia moleculelor solventului n interiorul polimerului, prin procese de osmoz. Intervenia temperaturii n aceast etap favorizeaz ruperea legturilor dintre molecule i se obine o dizolvare total. mbibarea este nelimitat cnd are loc dizolvarea total a polimerului i este limitat n cazul n care polimerul, trecut de faza de mbibare, rmne la starea final de gel. Temperatura poate face ca o mbibare limitat, prin reorganizarea elementelor sistemului coloidal s treac n nelimitat dizolvarea total. mbibarea i dizolvarea substanelor macromoleculare este dependent de structura chimic, masa molecular, flexibilitatea catenelor macromoleculare, natura solventului, temperatura, pH, electrolii etc. Dizolvarea unui polimer este posibil cnd energia legturii ntre polimer solvent nvinge legtura ntre moleculele de solvent i ntre moleculele polimerului. n soluii diluate, substanele macromoleculare pot forma o dispersie molecular, fa de soluiile concentrate care, prin asocierile de molecule sau mrimea acestora, determin caracterul coloidal.
210
Umectarea macromoleculelor n faza iniial cu glicerol, etanol, favorizeaz dispersia omogen a particulelor solide de substane, evitnd grunjirea i dificultile de mbibare. Hidrosolurile obinute cu substane macromoleculare se numesc mucilagii. F.R. X nscrie mucilagiile de: guma arabic n concentraie de 30%, guma tragacanta 2,5%, metilceluloza 2% i carboximetilceluloz sodic 2%. n concentraii mai mari, unele macromolecule formeaz o structur gelic, rigida de geluri (hidrogeluri). Stabilitatea soluiilor de macromolecule se bazeaz pe un proces complex de interacii ale stratului electric i ale solvatrii, din care nu trebuie s predomine forele de atracie, pentru ca particulele s rmn n suspensie. Coloizii hidrofili sunt rezisteni la concentraii mici de electrolii, dar la concentraii mari, n special ionii puternic hidratai, vor pierde apa de solvatare i se vor coagula. Componentele unui amestec de coloizi hidrofili pot fi separate la adaos de concentraii diferite de electrolii, procedeu utilizat n purificarea antitoxinelor. n general, particulele nu se apropie una de alta dect circa dou ori grosimea stratului absorbit i de aici trecerea la minimumul primar este oprit. n acest mod, este necesar s se introduc n potenialul de energie VT efectul de stabilizare steric Vs, care demonstreaz ca polimerii adsorbii pe suprafaa particulelor particip la repulsia ntre particule. VT =VA +VR+VS Macromoleculele pot stabiliza (uneori n asociere cu electrolii) coloizi liofili prin adsorbie simultana de dou particule cu formare de flocoane. Cantiti mai mari de polimeri pot acoperi toat suprafaa particulelor, realiznd un efect de coloid protector sau stabilizare steric. Interacia steric este explicat de polimerul hidrofil existent ntr-o suspensie care provoac apropiere a doua particule pn cnd suprapunerea stratului electric duce la repulsie. Coloizii macromoleculari sunt substane formate din molecule uriae, avnd un numr de cel puin 1000 atomi, cu greutatea molecular peste 104. Moleculele pot avea form sferic, lamelar sau filiform. Substanele macromoleculare cu molecule n form de sfer sunt: glicogenul, ovalbumina, hemoglobina; form filiform are celuloza, acidul alginic, pectina i gelatina. Amidonul se situeaz ntre cele dou forme. Particulele de bentonit au form lamelar. Solubilitatea macromoleculelor ntr-un anumit vehicul este determinat de structura chimic a moleculei. Solurile coloizilor filiformi au o larg utilizare n practica farmaceutic, fiind oficinalizai sub denumirea de mucilagii. Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vscoase. n scop terapeutic pot fi folosite ca preparate antidiareice (prin acoperirea mucoasei intestinale scad iritabilitatea lor, diminu peristaltismul) sau extern, datorit aciunii lor emoliente. Mucilagiile se utilizeaz i pentru corectarea gustului arztor al unor soluii 211
medicamentoase (ex. soluia de clorur de calciu), sau pentru a reduce aciunea iritant a unor medicamente (soluiile de cloralhidrat). Mucilagiile obinute din produse mai puin digerabile (agar-agar, carboximetilceluloz sodic) au aciune laxativ (laxative de volum). Ca ageni de viscozitate se folosesc la prepararea emulsiilor, suspensiilor, colirelor vscoase. La prepararea comprimatelor, pilulelor se utilizeaz excipieni aglutinani. n concentraii ceva mai mari substanele macromoleculare filiforme formeaz geluri, care pot fi utilizate ca baze de unguente. n funcie de provenien mucilagiile pot fi clasificate n mucilagii: naturale, semisintetice, sintetice. La rndul lor mucilagiile de origine natural pot fi: organice, anorganice. FR X prevede patru monografii individuale de mucilagii : 1. Mucilag de gum arabic 30 % 2. Mucilag de gum tragacanta 2,5 % 3. Mucilag de metilceluloz 2 % 4. Mucilag de carboximetilceluloz sodic 2 % n practic se utilizeaz mucilagul de alcool polivinilic 10%, mucilagul de alginat de sodiu 1-2%, mucilagul de gelatin 4-5%, mucilagul de bentonit 5%, mucilagul de etilceluloz 1-2%, etc. n concentraii mai mari dect cele artate mai sus coloizii filiformi formeaz hidrogeluri cu o structur reticular i care se utilizeaz ca baze de unguente.
212
Capitolul XV EMULSII
15.1. Generaliti
Emulsiile, ca form farmaceutic, reprezint un sistem dispers format din faze nemiscibile dispersate i stabilizate cu ajutorul emulgatorilor. Fazele emulsiilor sunt lichide, cu proprieti net distincte; la suprafaa lor de contact se formeaz o tensiune interfacial ce le mpiedic dispersarea. Agitarea energic a unui astfel de sistem duce la amestecarea temporar a celor dou lichide. Uleiul de floarea soarelui i apa sunt nemiscibile, dar la agitare, cantiti reduse din ulei devin temporar dispersate n ap. Uleiul este faza dispersat, intern sau discontinu, iar apa este mediul de dispersie, faza extern, continu, la care este adugat o a treia substan cu proprietatea de a se concentra la interfaa de separare a fazelor, realiznd o stabilizare a celor dou faze. Astfel, particulele de ulei vor rmne dispersate n mediul apos evitndu-se separarea n faze distincte. Cea de a treia substan se numete emulgator i este agentul care condiioneaz existena emulsiei. Emulsiile sunt de tipul U/A cnd faza uleioas este dispersat n mediul apos i A/U cnd faza apoasa este dispersata n ulei. n scopul uniformizrii noiunii de faz uleioas i apoas se folosete pentru faza cu proprieti lipofile simbolul L i pentru cea cu proprieti hidrofile H. Astfel: - emulsie de tip U/A se poate scrie L/H, - emulsia A/U - H/L. Emulsiile multiple: - ap n ulei n apa (A/U/A) vor deveni H/L/H, - ulei-ap-ulei (U/A/U) - L/H/L. F.R. X nscrie emulsiile ca preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers format din dou faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul emulgatorilor i destinate administrrii interne sau externe. F.R. X clasific emulsiile n funcie de faza intern i de faza extern n: - emulsii ap n ulei (A/U), - i emulsii ulei n ap (U/A). Pentru administrarea intern se folosesc numai emulsiile tip ulei n ap.
213
Emulsiile n compoziia crora intr spunuri sau alte substane cu aciune emolient, analgezic sau revulsiv, destinate aplicrii pe piele, se numesc LINIMENTE. Avantajele emulsiilor sunt legate de posibilitatea de rezolvare a unor probleme de formulare a medicamentelor compuse din dou lichide nemiscibile sau a unei substane active solubile ntr-un lichid nemiscibil cu un al doilea. Emulsiile de uz intern U/A, prin faza continu apoas, pot masca gustul neplcut al unor uleiuri (de parafin, de ricin, de pete) sau vitamine, nlesnind administrarea lor. S-a remarcat biodisponibilitatea mrit a soluiei uleioase formulate ca emulsie, fa de absorbia soluiei uleioase ca atare. Emulsiile parenterale cu substane energetice (uleiuri nutritive) sunt administrate i.v. la pacientii incapabili de a ingera hrana n mod normal. n afara problemelor de sterilitate, apirogenitate, acestea ridic problema dimensiunilor particulelor fazei grase, dispersate n mediul apos. Pentru a evita trombozele, alte reacii, faza gras trebuie s fie dispersat n globule foarte fine, realizate printr-o metod adecvat de emulsionare. Emulsiile U/A prezint faza apoas continu, situaie similar mediului intern al organismului, ce favorizeaz absorbia principiilor active. Trecerea principiului activ ctre faza extern, n vederea absorbiei, depinde n mare msur i de mrimea particulelor sale. Cu ct particulele sunt mai mici, dispersia mai fin, se realizeaz o suprafa mare de contact ntre faze, ceea ce permite o difuziune mai rapid prin suprafaa oferit absorbiei. Metodele moderne de obinere a emulsiilor se orienteaz ctre formularea microemulsiilor, n care picturile fazei dispersate ajung la dimensiunile chilomicronilor (0,05 m). Astfel, la avantajul unei absorbii rapide se adaug i posibilitatea integrrii directe a substanelor grase n chilomicroni (lipoproteina din plasma sanguin cu rolul de a transporta lipidele ntre diferite organe). Emulsiile reprezint o form farmaceutic ce se aplic frecvent pe piele n scop terapeutic i cosmetic. Emulsiile de ambele tipuri U/A i A/U sunt utilizate n cosmetic pentru calitile conferite de coninutul n ap i ulei. Dezavantajul major al emulsiilor l constituie instabilitatea fizic, ce se caracterizeaz prin diverse stadii de separare a celor dou faze.
214
Tensiunea de la interfaa celor dou lichide nemiscibile este numit tensiune interfacial. n funcie de tensiunea interfacial se produce o atracie spre interior a moleculelor de la suprafaa de separaie, pn se obine cea mai mic dimensiune, care la lichide are forma sferic. Aciunea mecanica de divizare a fazei interne provoac odat cu mrirea suprafeei de separaie S i creterea tensiunii interfaciale . Condiia unei emulsii presupune un lichid dispersat n alt lichid, dar creterea gradului de dispersie determin o cretere a energiei libere superficiale F. F = S Energia liber de suprafa F este n strns dependen de suprafaa de separaie dintre faze, dar i de tensiunea interfacial . Meninerea sistemului ntr-o faz de dispersare omogen a fazei interne n toat faza continu este posibil prin intervenia unui al treilea element - emulgatorul, care, interpus ntre cele dou faze, va reduce tensiunea interfacial . Reducerea tensiunii interfaciale prin prezena emulgatorului (substane tensioactive) este un factor deosebit de important n stabilizarea emulsiilor (figura urmtoare). n funcie de structura chimic, emulgatorul este adsorbit la interfa, formnd un film interfacial cu valori diferite ale tensiunii superficiale pe cele dou prti ale filmului. Gradul avansat de dispersie, cu meninerea unei energii superficiale libere reduse (deci asigurarea stabilitii sistemului), se poate realiza pe seama reducerii tensiunii interfaciale prin intervenia emulgatorului. Pentru a analiza factorii care influeneaz stabilitatea relativ a unei emulsii se recurge la relaia lui Stokes, care consider c o particul sferic cu raza r i densitatea 1 cade ntr-un lichid de densitate 2 i vscozitate cu o viteza de sedimentare V.
2r 2 ( 1 2 ) g V = 9
unde: V = viteza de separare a picturilor fazei dispersate (cm.s-1); r = raza particulei dispersate (cm); 1 = densitatea fazei interne (g.cm-3);
2 = densitatea fazei externe (g.cm-3); g = fora gravitaional (981 cm.sec-2); = vscozitatea fazei externe.
215
Fig.nr.29. Modaliti de stabilizare a emulsiilor: a) cu polisorbai; b) cu macromolecule; c) cu pulberi insolubile Diametrul particulelor fazei dispersate este principalul factor care influeneaz stabilitatea i biodisponibilitatea emulsiei. Realizarea emulsiilor ca forme farmaceutice se bazeaz pe obinerea unor sisteme cu un nalt grad de dispersie. Obinerea unei emulsii cu particulele fazei dispersate cu raza ct mai mic presupune suprafa mrit i favorizarea trecerii principiului activ din faza intern n faza continu, n vederea absorbiei. n formularea emulsiilor se urmrete obinerea dimensiunilor reduse ale particulelor fazei interne ca o condiie esenial a unei biodisponibiliti eficiente. Din punct de vedere tehnic, divizarea avansat ridic probleme de stabilitate. Din formula lui Stokes rezult ca scderea diametrului particulei va produce o ncetinire a vitezei de sedimentare. Cu ct pictura de lichid emulsionat este mai mic, stabilitatea acesteia este data de forele la care este supus n mediul de dispersie. Picturile de fluid dispersate n mediul extern sunt expuse aciunii a dou fore verticale de sens contrar: fora presiunii hidrostatice care mpinge, susine particula n sus, i fora gravitaiei, care atrage n jos. Cele dou fore vor aciona cu intensiti cu att mai reduse cu ct raza particulelor va fi mai mic. Vscozitatea mediului influeneaz stabilitatea particulelor; va fi mai mare la emulsiile cu particule mici fa de emulsiile cu particule mari, care au posibilitatea s se contopeasc mai uor. Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu
216
diferena dintre densitatea fazei interne i a celei externe. Cu ct aceast diferen este mai mic, cu att emulsia este mai stabil. Emulsia este caracterizat de prezena a dou faze deosebite ca proprieti fizico-chimice i cu densiti diferite. Egalarea densitilor nu reprezint, de cele mai multe ori, o posibilitate practic. Emulsiile ale cror componente au densiti diferite pot fi uleiul de floarea soarelui cu apa, sau apa cu bromoformul. Bromoformul, lichid nemiscibil cu apa i cu soluiile apoase, cu densitate mai mare ca a apei (d = 2,81), sedimenteaz rapid. Formulele magistrale cu bromoform se prepar sub form de emulsie numai atunci cnd cantitatea de bromoform depete coeficientul de solubilitate n apa 1:250. Rezolvarea formulei prin emulsionare necesit o apropiere a densitii bromoformului de densitatea apei, prin diluarea cu ulei de floarea soarelui, care are o densitate de 0,93 (un gram de bromoform se dilueaz cu 5 g de ulei de floarea soarelui). n funcie de densitile celor dou faze, de semnul diferenei dintre ele, se pot trage concluzii asupra comportamentului ulterior al sistemului. Pentru 1 = 2 , sistemul este stabil;
1 2 determin fenomenul de cremare, iar 1 2 produce sedimentarea fazei interne. Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu vscozitatea mediului de dispersie ( ). Pentru realizarea stabilitii unei emulsii se folosesc ageni de vscozitate bariere mecanice create n jurul particulelor fazei dispersate cu rolul de a mpiedica sau de a ncetini fenomenul de coalescen al picturilor ce aparin aceleiai faze (figura urmtoare). Aceste substane sunt polimeri naturali sau semisintetici (guma arabic, metilceluloza) care, prin mbibare, formeaz straturi multimoleculare nchise. Substanele solide insolubile n cele dou faze, sub form de pulbere fiind, vor stabiliza o emulsie de tip U/A dac manifest caracter hidrofil (bentonita, trisilicat de magneziu) sau emulsii A/U dac pulberea este hidrofob (crbune animal, grafit). Vscozitatea este influenat i de concentraia fazei interne. n condiiile n care particulele fazei dispersate ar reprezenta sfere cu diametre egale, concentraia maxim a fazei interne poate fi 74,02. Cantitatea de substan care depete concentraia maxim teoretic poate determina destructurarea emulsiei. n realitate, se pot realiza emulsii mai concentrate datorit diversitii n mrime, form i elasticitii particulelor. Vscozitatea determin stabilitatea sistemului eterogen, ca fiind cea care influeneaz i proprietile reologice ale emulsiei. Emulsiile de uz intern trebuie s aib curgerea convenabil pentru a putea fi administrate n doze corespunztoare. Raportul dintre concentraiile celor dou faze va influena viteza de sedimentare, n cazul emulsiilor U/A, concentraia fazei interne variaz de la 10% pentru emulsia uleioas la 30% pentru emulsia de ulei de ricin, 28 - 50% pentru uleiul de parafin, 75% pentru linimentul amoniacal.
217
Emulsia este cu att mai stabil cu ct concentraia fazei interne este mai mic. Cu ct numrul particulelor dispersate este mai mic n unitatea de volum, probabilitatea ciocnirilor este mai mic; ansele ca particulele s-i pstreze individualitatea sunt mai mari. 15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor Emulsia stabil se caracterizeaz prin meninerea constant a mrimii particulelor fazei dispersate i distribuia uniform a particulelor n mediul de dispersie. Mrimea particulelor este definit n procesul de formare a emulsiei, apoi este meninut cu ajutorul agenilor tensioactivi i al celor ce mresc vscozitatea mediului. n timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre stabilitate prin modificarea mrimii particulelor (floculare i apoi coalescen). ntr-o prim faz are loc separarea a dou faze, dou emulsii de concentraii diferite (se deosebesc prin concentraia n faza dispersat). Fenomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane, determinate de ageni fizici, chimii i de ageni biologici. Numeroase substane reacioneaz cu emulgatorul, determinnd desfacerea emulsiei. Sub aciunea acizilor, emulgatorul, reprezentat de spunuri alcaline, se descompune n acizi grai i sarea alcalin a acidului adugat. Aceste dou componente nu au proprieti emulgatoare. Intervenia unui electrolit ntr-o anumit concentraie asupra unei emulsii stabilizate cu un spun alcalin determin precipitarea agentului emulsiv i ruperea emulsiei respective. Emulgatorii anionici sunt incompatibili cu substanele cu cationi voluminoi i invers. Emulgatorii neionici sunt incompatibili cu fenolul. Adugarea alcoolului la emulsiile stabilizate cu gum arabic, tragacanta, gelatin duce la precipitarea lor i astfel la distrugerea emulsiei. Microorganismele pot contribui la descompunerea emulgatorilor de tip hidrai de carbon, care constituie mediu de cultur. Cremarea sau ecremarea este un fenomen de separare a emulsiei n dou straturi, dintre care unul este mai concentrat n faza dispersat, denumit crem. Termenul cremare provine, prin analogie, de la stratul de crem a laptelui, strat ce conine mai mult faz dispersat - grsime - dect laptele iniial (laptele este o emulsie natural U/A). Fenomenul de cremare cu separare ascendent este o form de instabilitate mai puin drastic dect ruperea emulsiei, deoarece cremarea reprezint faza premergtoare a distrugerii emulsiei, iar apropierea treptat a particulelor ntre ele favorizeaz ruperea suprafeei i producerea coalescentei globulelor.
218
Fig.nr.30. Fenomenele de instabilitate a emulsiilor Fenomenul poate fi ntrziat prin reducerea mrimii particulelor, mrirea vscozitii fazei continue, fr a influena prea mult densitatea. Parafina este utilizat pentru mrirea vscozitii emulsiilor de tip A/U. Siropul i glicerina sunt folosite n emulsiile orale ca ageni edulcorani ce mresc vscozitatea mediului apos. Sedimentarea are loc n cazul emulsiilor a cror faz intern prezint o densitate mai mare dect densitatea fazei externe, cu separarea fazelor n direcie descendent. Procesul cremrii sau al sedimentarii poate fi redus prin formulri corecte ale emulsiilor i tehnologii corespunztoare de preparare. Flocularea este un proces care se produce lent i const din gruparea globulelor n agregate. La agitare, globulele se desfac i emulsia devine omogen. Coalescena are loc ca o continuare a floculrii, cnd picaturile se contopesc i n final se produce o separare complet a celor dou faze. Viteza de separare a fazelor este dependent de procesul floculrii i este caracteristic emulsiilor diluate. Factorii care angreneaz coalescena sunt specifici emulsiilor concentrate. Dezemulsionarea, desfacerea, ruperea unei emulsii este fenomenul de separare a celor dou componente ale emulsiei i prezint ca faze intermediare cremarea, coalescena, sedimentarea. Aceste fenomene se pot influena reciproc sau pot coexista. Inversarea fazelor const n schimbarea unei emulsii de tip U/A n emulsie de tip A/U, unde emulgatorul este un spun monovalent; prin asocierea cu un ion bivalent va rezulta spunul corespunztor, emulgator tip A/U. Modificarea raportului dintre cele dou faze poate fi o cauz a inversrii fazelor. Exemplul l reprezint emulsia uleioas, care la nivelul de emulsie primar este de tip A/U, avnd cantitate mic (7,5 g) de ap i prin adugarea apei se transform n emulsie de tip U/A.
219
Cea mai important caracteristic a emulsiilor farmaceutice este stabilitatea fizic reprezentat prin aspect omogen, lipsa fenomenelor de coalescen, cremare, sedimentare sau separare n fazele componente.
220
Emulgatorii se clasific dup structura chimic n: - hidrai de carbon (guma arabic, tragacanta, agar-agar); - alcooli (colesterol, alcool cetilic, stearilic); - esteri (compui sulfurai i sulfonai, esteri ai propilenglicolului); - compui cuaternari de amoniu (clorura de benzalconiu, bromura de cetilmetilamoniu) etc. 4. Corelarea structurii chimice cu cea fizic sistematizeaz emulgatorii n trei grupe: - tensioactivii, care scad tensiunea la interfaa lichid-lichid; - coloizii hidrofili, care formeaz filme multimoleculare i mresc vscozitatea mediului, scznd posibilitatea de contopire a picturilor dispersate; - substanele solide fin pulverizate, ce se adsorb la interfaa i produce un strat rezistent n jurul picturilor. Pulberi fine hidrofile ca argila, bentonita permit stabilizarea emulsiilor de tipul U/A i pulberile hidrofobe (crbune, grafit) pentru tipul A/U. 5. O deosebit important n formularea unei emulsii o prezint calea de administrare, care grupeaz emulgatorii dup acest criteriu n emulgatori: - de uz intern (guma arabica, tragacanta, derivai de celuloz etc.); - de uz extern (spunuri alcaline, compui sulfonai, carbopoli, spunuri inverse, spanuri, tweenuri). n cazul emulsiilor administrate intern, trebuie s se cunoasc cantitatea de emulgator care se poate utiliza n compoziia unei emulsii pentru a nu provoca efecte secundare. Emulgatorul, ca o a treia component a unei emulsii, cu rol n stabilizarea fazei disperse n mediul de dispersie, poate aciona prin mai multe mecanisme. Emulgatorii care se orienteaz la interfaa celor dou lichide i produc o reducere a tensiunii interfaciale cu formarea unei pelicule n jurul particulei fazei interne se numesc emulgatori adevrai sau propriu-zii. n aceast grupa sunt incluse substanele tensioactive (anionice, cationactive, neionogene i amfotere). Emulgatorii care contribuie la mrirea vscozitii fazei externe se numesc pseudoemulgatori sau emulgatori secundari. Numeroase produse naturale acioneaz ca ageni de vscozitate pentru soluii apoase (guma arabic, tragacanta, agar-agar, pectina, alginaii, derivaii de celuloz, saponine, gelatina) sau uleioase (lecitina, ceara, lanolina). Mecanismul de aciune al emulgatorilor tensioactivi. Emulgatorii adevrai sunt substane caracterizate prin structura amfifil polar-nepolar, cu afinitate att pentru faza uleioas, ct i apoas. Ele se orienteaz la interfaa celor dou lichide 221
2.
nemiscibile, formeaz un film monomolecular, se dizolv preferenial n cele dou faze distincte i astfel determin o aciune stabilizatoare, anulnd tendina de coalescen, de lipire a picturilor fazei dispersate. Substanele tensioactive pot fi i purttoare de sarcini electrice care contribuie la stabilitatea emulsiei prin respingerile de natura electrostatic. Gruprile hidrofile din structura unui emulgator sunt solubile n ap i cuprind urmtoarele grupe funcionale: hidroxil, carboxil, sulfat i sulfonat cu un cation monovalent, nitric, amino, duble legturi de carbon, oxigen eteric etc. Gruprile lipofile solubile n ulei, nepolare, sunt lanuri de hidrocarburi, cicluri de atomi de carbon i grupe carboxil cu cationi bivaleni. Substanele tensioactive se caracterizeaz printr-o structur chimic amfifil o caten hidrocarbonat, alungit, hidrofob, care are la un capt o grupare polar, redus ca dimensiuni, dar care imprim ntregii molecule caracter hidrofil. Pentru formarea i stabilizarea unei emulsii U/A se urmrete intervenia stearatului de sodiu, sare a unui acid gras cu 18 atomi de carbon. Catena hidrocarbonat este imaginat printr-un dreptunghi, n timp ce partea hidrofil, gruparea polarizata, este reprezentat ca un cerc.
Fig.nr.31. Reprezentarea prii hidrofobe i hidrofobe a unui tensioactiv anionic stearat de sodiu n momentul n care este adugat un astfel de tensioactiv, ntr-un sistem format din dou lichide nemiscibile, moleculele de spun - prin anionii lor - au tendina de a se acumula la suprafaa despritoare, orientndu-se cu gruparea carboxil ctre mediul apos i radicalul hidrocarbonat spre ulei (figura 32), formnd o pelicul n jurul particulei.
Fig.nr.32. Schema formarii unui film monomolecular de: (a) stearat de sodiu n jurul unei picturi de ulei ntr-o emulsie U/A; (b) stearat de calciu n jurul picturii de apa n emulsia tip A/U.
222
ntre cele dou lichide nemiscibile apare o zon de tranziie, ce realizeaz separarea fazelor concomitent cu scderea tensiunii interfaciale i creterea suprafeei de dispersare. Lichidul emulsionat se va transforma n picturi mici ce se disperseaz omogen i formeaz emulsia. Pe lng faptul c moleculele de tensioactiv realizeaz reducerea tensiunii superficiale (dintre cele dou lichide complet deosebite), prin acumularea lor la suprafaa fazei dispersate ele au rol similar unei bariere mecanice ce se opune unirii picturilor aceluiai lichid ntr-o pictur unic. La acest efect se aduga i respingerea electrostatic impus de prezen unor sarcini electrice existente pe suprafaa particulelor emulsionate. Stearatul de calciu utilizat ca emulgator ntr-o emulsie A/U se orienteaz cu gruprile de hidrocarbur ctre ulei i cu gruprile carboxil spre ap. Teoria penei - explic formarea emulsiilor la care emulgatorul, prin volumul diferit al celor dou grupri hidrofile i lipofile, sugereaz forma de pan (prism triunghiular utilizat la despicarea lemnului). n cazul stearatului de sodiu, gruparea hidrofil i va mri considerabil volumul prin efectul de hidratare i gruparea lipofil rmne neschimbat. Moleculele de stearat de sodiu se vor, orienta ntr-un strat monomolecular la interfaa ulei - ap i tensiunea interfacial este nlturat. Se formeaz noi suprafee de separaie ntre gruprile hidrofile i faza apoas i lanurile de atomi de carbon i faza uleioas, care prezint tensiune interfacial redus sau nul. Substana care are caracter accentuat hidrofil sau lipofil se dizolv n faza respectiv i nu poate rmne orientat la interfaa celor dou lichide nemiscibile, fiind neutilizabil ca emulgator. Gruparea hidrofil a stearatului de sodiu se dizolv mai uor n faza apoas dect gruparea oleofil n ulei i tensiunea interfacial dinspre faza apoas este mai sczut dect spre faza uleioas. Datorit tensiunii interfaciale mai puternice spre faza uleioas se produce o curbare a suprafeei de separare ctre partea uleioas, care capt form sferic. Spunurile bivalente se comport ca emulgator de tip A/U la care predomin gruprile lipofile ce se dizolv mai uor n ulei dect gruprile hidrofile n ap. n cazul stearatului de calciu, tensiunea interfacial spre faza apoas rmne mai ridicat dect spre ulei i are loc o curbare a suprafeelor de separaie spre faza apoas, formndu-se picturi de ap dispersate n ulei. Teoria formrii filmului plastic explic stabilitatea emulsiilor cu spunuri alcaline, substane sub form de pulberi fine sau cu emulgatori compleci constituii dintr-un emulgator U/A i altul A/U. Asociind doi emulgatori opui ca aciune, se poate obine o reducere mai accentuat a tensiunii interfaciale dect se obine cu fiecare emulgator separat. Asocierea de emulgatori (cetilsulfat de sodiu i colesterol, stearat de sodiu cu colesterol, polisorbat cu spanuri, laurilsulfat de sodiu cu monostearat de gliceril) se orienteaz cu gruprile hidrofile spre faza apoas, cu cele lipofile spre faza uleioas. 223
n plus, emulgatorii ionogeni confer sarcin electric, formnd un nveli de sarcini negative i pozitive. Stratul de ioni de acelai fel contribuie la respingerea electrostatic ntre particule, mrind stabilitatea emulsiei. Orientarea moleculelor emulgatorului la suprafaa de separare ntre cele dou faze; urmat de fixarea mai mic sau mai mare de moleculele de ap sau ulei ca prezen, n unele cazuri, a unui nveli de sarcini electrice, este interpretat ca un film care se opune coalescenei i ruperii emulsiei. Filmul de adsorbie trebuie s fie suficient de solid pentru a se opune tendinei de contopire a particulelor, dar i cu o elasticitate corespunztoare, pentru a rezista la eventualele deformri la agitare sau curgere a emulsiei. W.D. Bancroft enun regula conform creia faza extern a unei emulsii va fi aceea n care emulgatorul este mai solubil, sau altfel spus, emulgatorul emulsioneaz faza n care nu se dizolv. Tipul emulsiei este dependent de structura moleculei emulgatorului. n domeniul emulsiilor s-a demonstrat ca un emulgator poate realiza ambele tipuri de emulsii, condiionat de formularea preparatului i modul de preparare. Caracterul amfoter al moleculei de lecitin, ca i proporia dintre cele dou faze, permite s se obin emulsii U/A i A/U. Emulgatori adevrai - substane tensioactive
Emulgatori anionici
Spunurile monovalente sunt constituite dintr-un lan de 12 - 18 atomi de carbon, lipofil, i o grupare carboxil, sarea alcalin puternic hidrofil care i manifest cu preponderen caracterul fa de lipofilia catenei de atomi de carbon. n plus, n soluia apoas spunurile alcaline disociaz, anionului revenindu-i astfel aciunea emulgatoare, motiv pentru care sunt emulgatori tip U/A. Spunurile de sodiu, potasiu i amoniu sunt cele mai utilizate n scop farmaceutic. Orientarea moleculelor de spun n micele explic aciunea stabilizant a acestora. Spunul de amoniu se obine n timpul preparrii emulsiei prin reacia dintre acizii grai liberi din uleiul vegetal i amoniac. Aciunea de emulgator a stearatului de amoniu format in situ este eficient pentru stabilizarea emulsiei de tip U/A - respectiv a linimentului amoniacal. Proprietile emulsive pot fi mrite prin introducerea de grupri hidrofile n molecula spunului, ca gruparea hidroxil, dubla legtura, gruparea sulfuric la acidul oleic, acidul ricinoleic i esterul sulfuric al acestuia. Spunurile alcaline sunt instabile n mediul acid, incompatibile cu srurile de calciu i magneziu cnd se formeaz spunurile respective, insolubile n ap. Spunurile bivalente (stearat de calciu, magneziu) i trivalente sunt insolubile n ap, solubile n ulei. Spunurile de calciu sunt emulgatorii care se formeaz n timpul preparrii linimentului oleo-calcar, din reacia acizilor liberi cu hidroxidul de calciu.
224
Spunurile de amine sau spunurile organice sunt sruri ale acizilor grai cu aminele aciclice (trietanolamina) sau amine ciclice (morfolina), cu proprieti emulsive de tip U/A. Laurat de monoetanolamin, laurat de dietanolamin, oleat de trietanolamin sunt folosite la obinerea emulsiilor U/A, de uz extern. Emulsiile rezultate cu emulgatorii reprezentai de spunurile organice sunt mai stabile, au un grad de dispersie superior i fiind mai puin alcaline sau chiar neutre, nu irit pielea. Esteri ai alcoolilor superiori cu acidul sulfuric sunt produi ce provin prin esterificarea alcoolului lauric, cetilic sau stearilic cu acidul sulfuric: laurilsulfat de sodiu, cetilsulfatul de sodiu i stearilsulfatul de sodiu. Substanele se comport ca spunurile, au ns reacie neutr, formeaz sruri de calciu hidrosolubile i sunt insensibile fa de electrolii. F.R. X oficializeaz laurilsulfatul de sodiu folosit ca emulgator U/A, n concentraie de 0,7 - 2% n emulsii fluide, linimente, unguenteemulsii. F.R. X oficializeaz asocierea alcoolului cetilic i alcoolului stearilic ce intr n compoziia alcoolului cetilstearilic, emulgator n proporie de 90%, cu 10% cetilstearilsulfatul de sodiu. Derivai sulfonai ai acizilor grai sunt substane cu formula generala RSO2-O Na+. Cel mai important reprezentant este dioctilsulfosuccinatul de sodiu Aerosol OT sau Manoxol OT. Este un emulgator cu proprieti tensioactive marcate; nu reacioneaz cu ionul de calciu. Carbopolii (carbomeri) sunt polimeri de carboxivinil cu grupe carboxil distribuite pe caten. Carbopolul se utilizeaz n emulsii dup neutralizarea cu o amin sau hidroxid de sodiu, pentru a asigura grupri solubile n ulei i ap. n cazul emulsiilor cu concentraii reduse de faz uleioas, neutralizarea carbopolului se face numai cu hidroxid de sodiu. Vscozitatea maxim a emulsiilor se obine la pH 6 i scade apoi odat cu creterea pH-ului.
Emulgatorii cationici
Emulgatorii cationici sunt combinaii de amoniu cuaternar (numite i spunuri inverse, spunuri cationice) la care cationului i revin proprietile emulsionante: bromura de cetiltrimetilamoniu (cetrimid), clorura de benzalconiu (zefirol) sunt compui solubili n ap ce determin formarea de emulsii U/A. Totodat, avnd proprietatea de a modifica permeabilitatea la nivelul membranelor biologice, au i proprieti antiseptice i de aceea pot fi utilizate n scop conservant. Sunt incompatibile cu ageni tensioactivi anionici i unele substane ca iodul, fenolul, hidroxizii alcalini, spunuri etc.
Emulgatori amfoteri
Gelatina - este o protein purificat obinut prin hidroliza acid parial sau hidroliza alcalin parial a esuturilor animale cu coninut n colagen. Gelatinele au
225
un caracter amfoter. n soluie alcalin, gelatina este emulgator anionic, n soluie acid este emulgator cationic. Gelatinele sunt solubile n ap nclzit la aproximativ 60C; se imbib absorbind o cantitate de 5 -10 ori mai mare dect masa proprie. n concentraii sub 1%, gelatinele dau soluii coloidale. Peste aceast concentraie realizeaz geluri moi sau elastice. Vscozitatea i stabilitatea lor este cea mai redus la punctul izoelectric i pH 7 - 8,3 pentru gelatina de tip A i pH 4,7 - 5 pentru gelatina tip B. Lecitinele - provin de la glicerin n care dou grupri hidroxil sunt esterificate cu acizi grai superiori, a treia grup hidroxil cu acid fosforic, de care se leag un rest de colin sau colamin. Gruprile acid fosforic - colina, respectiv colamina, sunt hidrofile, resturile de acizi grai lipofile, rezultnd o echilibrare a celor dou tipuri de grupri, nct lecitinele pot forma emulsii de ambele tipuri, n funcie de predominana fazei apoase sau uleioase i tehnica de lucru. Lecitinele se pot utiliza i la prepararea emulsiilor parenterale.
Emulgatori neionogeni
Alcoolii superiori (alcool cetilic, stearilic, lauric) sunt substane cu caracter lipofil ce determin formarea de emulsii A/U. n cazul acestor alcooli, gruparea hidroxil (componenta hidrofil) nu imprim moleculei proprietile hidrofile, motiv pentru care sunt considerai stabilizatori de emulsii de tip A/U. F.R. X oficializeaz amestecul de alcool stearilic i alcool cetilic l: l sub denumirea de Alcoholum cetylstearylicum (cetosterol, ceara Lanette 0). Colesterolul - reprezint un alcool ciclic cu un hidroxil i o dubl legtur, grupri hidrofile ce nu-i manifest caracterul fa de puternicul caracter hidrofob dat de cele patru cicluri de atomi de carbon, ceea ce face ca substana s constituie un emulgator de tip A/U. Esterii pariali ai acizilor grai superiori cu polialcoolii permit obinerea de emulsii de tip A/U (esteri cu etilenglicolul sau propilenglicolul). Dintre esterii pariali ai glicerolului se utilizeaz monostearatul de gliceril n scopul creterii proprietilor emulsive ale altor emulgatorilor anionactivi, cationactivi sau neionici. Se obin monostearai de gliceril autoemulgatori sub denumirea de Tegin i Margamuls etc. Esterii acizilor grai cu sorbitanul (Span, Arlacel, Crill, Crilex) se obin din sorbitol care, prin eliminarea unei molecule de ap, trece n anhidrida intern sorbitan; aceasta este esterificat cu diferii acizi grai. Produsele sunt notate cu cifre ce exprim n mod arbitrar natura acidului gras cu care s-a realizat esterificarea: Span 20 - sorbitan monolaurat; Span 40 - sorbitan monopalmitat; Span 60 - sorbitan monostearat; Span 80 - sorbitan monooleat; Span 85 - sorbitan trioleat.
226
La aceti emulgatori, gruprile oleofile sunt preponderente fa de gruprile hidrofile; de aceea formeaz emulsii de tip A/U. Monopalmitatul, monostearatul i tristearatul de sorbitan sunt produi solizi, ceilali esteri sunt fluizi. Derivaii de polioxielilen ai esterilor acizilor grai cu sorbitanul (eteri ai spanurilor cu PEG-uri) sunt cunoscui sub denumirea de Tweenuri sau polisorbai. n funcie de natura radicalului acidului gras, de numrul i lungimea catenelor de polietilenglicol, produii au aceeai numerotare cu Spanurile: Tween 20 - PEG - sorbitan monolaurat; Tween 40 - PEG - sorbitan monopalmitat; Tween 60 - PEG - sorbitan monostearat; Tween 80 - PEG - sorbitan monooleat; Tween 85 - PEG - sorbitan trioleat. Introducerea n molecula spanurilor a catenelor de PEG, cu caracter hidrofil, va conferi proprieti de emulgator pentru emulsiile de tip U/A. Acestea sunt stabile la variaii de pH i electrolii. n F.R. X se oficializeaz Tweenul 80 cu denumirea de Sorbimacrogoli oleas 300 sau polisorbat 80. Tweenurile intr n compoziia emulsiilor de uz extem i intern; pot fi solubilizani, umectani. Prezint dezavantajul unui gust neplcut i faciliteaz absorbia substanelor toxice n organismul uman, ceea ce limiteaz utilizarea n cazul emulsiilor de uz intern la concentraii de 2-3%; se admite folosirea unei concentraii care s nu depeasc o proporie mai mare de 25 mg/kg corp. Tensioactivii neionogeni sunt mai puin toxici dect cei ionogeni i mai puin sensibili la electrolii i la variaii de pH. Peliculele interfaciale la interfaa U/A formate de tensioactivii neionogeni nu sunt ncrcate electric i stabilitatea sistemului este conferit de lanurile hidratate de oxid de etilen, care produc o respingere steric. Esterii acizilor grai cu polietilenglicolii se cunosc sub denumirea de Myrj 41, 55, 52 etc., care se deosebesc dup numrul de grupri de oxid de etilen. Eteri ai alcoolilor grai superiori cu polietilenglicolii (Brij) prezint caracter predominant hidrofil i se utilizeaz ca atare sau particip la formarea de emulgatori compleci. Cei mai importani sunt: Brij 30 - eter monolauric al PEG; Brij 52 - eter cetilic al PEG; Brij 72 - eter stearilic al PEG; Brij 98 - eter oleic. al PEG. Saponozidele - sunt emulgatori naturali care se clasific n funcie de aglicon n saponozide sterolice i saponozide triterpenice. Se caracterizeaz printr-o accentuat aciune de suprafa, reducnd puternic tensiunea interfacial; n concentraii mici de 0,1-0,5% se utilizeaz ca stabilizatori n asociere cu ali emulgatori.
227
Proprietile substanelor tensioactive sunt strns legate de structura moleculelor i depind, n special, de echilibrul care se stabilete ntre gruprile lipofile i hidrofile ale moleculei respective. Aceasta permite, ntr-o oarecare msur, sesizarea domeniului de utilizare a fiecrui tensioactiv. Balana hidrofil - lipofil (Hydrophile - Lipophile Balance - HLB) este un sistem de clasificare a tensidelor definit de M.C. Griffin. Valoarea HLB este n funcie direct de importana prii hidrofile a moleculei: este maxim cnd predomin valoarea hidrofil; este sczut la molecule lipofile. O molecul de substan tensioactiv care este hidrofil 100% are valoarea HLB ipotetica 20. Scara cifric a valorilor HLB a fost stabilit ntre 1-40, cu punctul de echilibru, unde hidrofilia este egal cu lipofilia, ca fiind 10. Valorile HLB pn la 20 se refer la produi neionogeni. O valoare HLB peste 20 nseamn c hidrofilia unui produs n comparaie cu etalonul (cu valoarea HLB egala cu 10) este mai mare. Fenomenul este caracteristic la unii tensioactivi anionici ca n cazul laurilsulfalului de sodiu cu HLB egal cu 40.
Tabel 12. Valorile balanei hidrofil-lipofil (HLB) a unor substane tensioactive Trioleat de sorbitan (Span 85; Arlacel 85) 1,8 Monostearat de gliceril (Tegin 515) 3,8 Monostearat de sorbitan (Span 60; Arlacel 65) 4,7 Guma arabic 8,0 Monolaurat de sorbitan (Span 20; Arlacel 20) 8,0 Metilceluloz 15 (Methacel 15) 10,5 Monostearat de PEG 400 (Myrj 45) 11,11 Oleat de trietanolamin 12,0 Tragacanta 13,2 Polisorbat 60 (Tween 60) 14,9 Polisorbat 80 (Tween 80) 15,0 Polisorbat 20 (Tween 20) 16,7 Oleat de sodiu 18,0 Oleat de potasiu 28,0 Laurilsulfat de sodiu (Duponol) 40,0 Substanele cu valoare HLB inferioar cifrei 1 sau superioar lui 50 sunt fie solubile n ulei, fie n ap, conform tabelului urmtor.
228
#1
# 10
# 50
HLB
Fig.nr.33. Comportarea substanelor tensioactive Valoarea HLB reflect o serie de caractere ale tensioactivului: solubilitatea n ap sau ulei, constanta dielectric, tensiunea interfacial. La valori HLB cuprinse ntre: 1-3 tensioactivul nu se disperseaz n ap; ntre 3- 6 este o dispersie slab; ntre 6 - 8 la agitare puternic se obine o dispersie lptoas care devine mai stabil la valori 8 - 10; ntre 10 - 13 aspectul este translucid pn la lichid limpede, peste 13 rezult o soluie clar. n funcie de valoarea HLB a tensidului, se apreciaz domeniul de utilizare: antispumani HLB 1,5 3, emulgatori A/U HLB 3 6, umectani HLB 7 9, emulgatori U/A HLB 8 18, detergeni HLB 13 15, solubilizani HLB 15 18. Unele tenside sunt utilizate ca antiseptice n preparate pentru piele, mucoase i ca dezinfectante pentru materialele chirurgicale. Tensioactivii cationici prezint proprieti cheratolitice. n general, substanele tensioactive influeneaz viteza i durata efectului terapeutic, modificnd viteza de penetrare a substanei active. n anumite cazuri, ele pot mari eficacitatea unui medicament, dar este posibil o reducere a efectului terapeutic.
229
Metode de determinare a valorii HLB. Valoarea HLB a unei substane tensioactive poate fi stabilit experimental sau prin calcul. Metodele experimentale de determinare a valorii HLB implic prepararea i observarea unui numr mare de emulsii test i au la baz relaiile existente ntre HLB i constanta dielectric, ntre HLB i cldura de hidratare a derivailor polietilenglicolici etc. Gorman a stabilit existena unei funcii logaritmice ntre HLB i constanta dielectric de tipul: HLB = f(log ) Pe baza valorilor experimentale obinute se alctuiete un grafic, iar prin extrapolare se determin valoarea HLB. Metodele experimentale de determinare a HLB necesit un timp apreciabil, motiv pentru care se prefer determinarea valorii HLB prin calcul, innd cont de numrul grupelor polare sau lipofile coninute n molecula tensioactivului respectiv. Pentru un numr mare de esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori, se aplic formula stabilit de Griffin: S HLB = 201 A n care: S = indicele de saponificare al esterului acidului gras; A = indicele de aciditate al acidului gras; n cazul esterilor acizilor grai la care nu se poate obine un indice exact de saponificare, se utilizeaz formula: E+P HLB = 5 n care: E = greutatea procentual n oxid de etilen; P = greutatea procentual a coninutului n alcool polihidroxilic (glicerol, sorbitol) Pentru substanele tensioactive care posed partea hidrofil constituit numai din grupri de oxid de etilen, respectiv alcooli polihidroxilici, ecuaia devine:
HLB =
E P sau HLB = 5 5
Aceste relaii nu se pot aplica tensidelor care conin oxid de propilen, oxid de butilen, azot, sulf sau tensidelor ionogene care disociaz n soluii apoase i devin
230
mai hidrofile dect ar rezulta din procentul de greutate al gruprilor hidrofile raportat la gruprile oleofile. n practic se folosesc frecvent amestecuri de emulgatori cu caractere diferite, care dau rezultate mai bune dect un singur emulgator hidrofil sau lipofil. Aceste amestecuri de emulgatori tensioactivi, prin configuraia steric a filmului interfacial, confer emulsiei o stabilitate mai mare. Calculul se face innd cont de proprietatea de aditivitate a HLB, prin nsumarea valorilor individuale ale fiecrui tensioactiv, n funcie de concentraia sa. n cazul a doi tensioactivi A i B:
HLB =
n care: X = concentraia procentual a tensioactivului A n amestec; HLBA = valoarea HLB a tensioactivului A; HLBB = valoarea HLB a tensioactivului B. Pe de alt parte, cunoscnd valorile HLB ale tensioactivilor utilizai i valorile HLB necesare ale emulsiei cu un singur ingredient lipofil care se prepar, se pot calcula proporiile necesare din fiecare tensioactiv, conform formulei: HLB A PA + HLB B PB HLBdorit = PA + PB n care: PA, PB = greutatea tensioactivului A, respectiv B HLBA, HLBB = valoarea HLB a tensioactivului A, respectiv B PA +PB=1 Alegerea emulgatorului pentru o emulsie constituit din mai multe componente lipofile se va face dup stabilirea n prealabil a valorii HLB necesare fazei grase.
Mecanismul de aciune al pseudoemulgatorilor. n categoria emulgatorilor secundari (pseudoemulgatori) sunt coloizi hidrofili care i manifest aciunea stabilizatoare asupra emulsiilor prin mrirea vscozitii mediului i prin formarea de filme multimoleculare la suprafaa particulelor dispersate, mpiedicnd mecanic unirea picturilor fazei dispersate. Substanele ca: guma arabic, tragacanta, metilceluloza, alginaii, pectinele etc. au rolul de a crete vscozitatea mediului de dispersie i se numesc ageni de vscozitate (ngroare). Stabilizarea emulsiilor fr a modifica tensiunea interfacial, intervenind prin efecte mecanice, se poate realiza i cu substane solide, fin pulverizate (bentonita, crbune, grafit, trisilicatul de magneziu), insolubile, care sunt umectate de una din faze (apoas, uleioas) cu preponderen. n cazul unei pulberi ale crei particule 231
sunt udate mai bine de ap, ele vor determina formarea unei emulsii U/A, i invers A/U, dac particulele se vor umecta cu ulei. Particulele trebuie s prezinte mas molecular mic pentru ca fora gravitaional s nu afecteze echilibrul. Hidroxizii de magneziu sau aluminiu, bentonita sunt umectate de apa i se ntrebuineaz ca stabilizani pentru emulsii U/A. Crbunele i talcul sunt umectate de uleiuri, stabiliznd emulsii A/U. Emulgatori secundari - ageni de vscozitate Emulgatorii secundari (pseudoemulgatori) cuprind substane cu structuri chimice variate, ca polizaharide (gum arabic, alginai, derivai celulozici), proteine (gelatin, casein), cear, bentonit etc. Polizaharidele prezint o mare capacitate de a se hidrata cu ap, formnd n prezena glicerolului sau etanolului mucilagii care pot fi utilizate ca ageni de vscozitate la emulsii. Guma arabic - este un amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu ale acidului poliarabinic, solubil n timp n ap; soluiile au reacie slab acid. Acioneaz ca emulgator, prin: creterea vscozitii, formarea unui film protector n jurul particulelor, i ntr-o anumit msur prin scderea tensiunii interfaciale. Poate fi considerat ca un emulgator anionactiv. F.R. X oficializeaz mucilagiul 30%, din care se poate folosi n emulsie aproximativ 20%. Tragacanta - este un cvasiemulgator ale crei dispersii apoase au o vscozitate de structur. Tragacanta este constituit din dou fraciuni: tragacantina solubil n ap i basorina - insolubil n ap, dar se mbib i se umfl. Tragacanta se folosete sub form de mucilag 2,5% cu glicerol, alcool, nipagin i nipasol (F.R. X). Pectinele - sunt constituite din acid poligalacturonic n care gruprile carboxil sunt parial esterificate cu metanol; se dizolv n ap pn la 5%, formnd geluri. Mucilagiul 1% are un pH 3-4. Acidul alginic i alginaii - sunt polimeri ai acidului manuronic, respectiv srurile de sodiu, potasiu, amoniu sau magneziu. Sarea de calciu nu este solubil. Mucilagiile n concentraie de 1 - 2% au un pH 6 - 7, interval n care vscozitatea lor este maxim. Agarul - polimer uniform n care monomerul este agarobioza, se mbib puternic n prezena apei i poate forma geluri tixotrope. Se utilizeaz mucilagiile 1 2%. 232
Derivaii de celuloz sunt polimeri semisintetici, cu o utilizare frecvent n practica farmaceutic. Celuloza este un polimer de hidrai de carbon insolubil n ap. Dac celuloza se eterific parial cu metanol sau etanol, lanurile moleculei de celuloz se desfac n molecule cu lanuri mai scurte, blocarea intermolecular este deschis, ceea ce face posibil hidratarea i dizolvarea n ap. Lungimea lanurilor polimerizate dup esterificare este ntre 100 - 800 uniti de anhidroglucoz cu o greutate molecular de 20.000 - 150.000. Produsele eterificate devin hidrosolubile cnd unei uniti de anhidroglucoz i revin 1,3-2 grupe metoxi specific metilcelulozei (M.C.). n emulsii se utilizeaz n concentraii de 0,5%. Prin nlocuirea unui atom de hidrogen al gruprii metoxi cu o grupare carboxil i a transformrii n sarea de sodiu, produsul este carboximetilceluloza sodic (C.M.C. Na), respectiv sarea de sodiu a acidului glicolcelulozic. n concentraii de 1 - 2,5% M.C. i C.M.C. Na formeaz hidrosoluri; n concentraii mai mari, hidrogeluri. Emulsiile se pot prepara att cu mucilagii ct i cu hidrogeluri, nlocuind guma arabic, tragacanta i agarul la emulsionarea uleiurilor volatile, uleiurilor grase, cerurilor etc. F.R. X nscrie mucilagiile de metilceluloz i carboximetilceluloz sodic, n concentraii de 2%, obinute cu glicerol, etanol i conservani. Stabilizarea emulsiilor de tip A/U administrate extern utilizeaz ca emulgatori lanolina, ceara de albine, alcoolul cetilic etc. Combinaiile de emulgatori - sunt folosite pentru realizarea de emulsii stabile, aciunea emulgatoare a amestecului de ageni emulsivi fiind superioar fiecruia n parte. Astfel, o asocierea de M.C. cu C.M.C. Na prezint avantaje fa de utilizarea separat a fiecreia din cele dou macromolecule. O asociere frecvent este aceea dintre guma arabic i guma tragacanta. Guma arabic formeaz un film stabil n jurul particulelor emulsionate, iar vscozitatea redus pe care o confer fazei externe este compensat de guma tragacanta. n general, agenii de vscozitate sunt mai puin eficace ca atare, dar asociai cu emulgatori adevrai, se obin emulsii foarte stabile. Asocierea metilcelulozei cu laurilsulfatul de sodiu permite obinerea de emulsii de ulei de parafin stabile, un timp ndelungat. Asocieri ale unui emulgator U/A cu unul A/U confer o activitate emulgatoare mrit, rezultnd emulsii cu un mare grad de dispersie, iar tensiunea interfacial este puternic sczut. Astfel de produi sunt emulgatori compleci numii i ceruri autoemulsionate i se utilizeaz mai ales la prepararea unguentelor-emulsii.
233
Alte substane auxiliare F.R. X prevede la substane auxiliare folosirea de conservani antimicrobieni potrivii. Pentru a evita contaminarea fazei apoase a unei emulsii cu fungi sau bacterii se recomand utilizarea unor conservani ca: acid salicilic n concentraii de 0,1-0,2%; nipagin 0,08-0,15%, nipasol 0,01-0,06%, acid benzoic n concentraii de 0,1-0,2%; acid sorbic 0,02-0,2%, acid propionic 0,04-0,20%. Concentraia conservanilor trebuie s asigure concentraia minim inhibitoare i se alege n funcie de coeficientul de distribuie ulei/ap i micele/ap sau de eventualele posibiliti de a reaciona cu unele componente ale emulsiei. Antioxidanii sunt recomandai att pentru faza uleioas (tocoferolul, butilhidroxianisolul, butilhidroxitoluenul, lecitina, palmitatul de ascorbil - concentraie 0,001 - 0,1%), ct i pentru cea apoas (acid ascorbic, metabisulfit de sodiu). Emulsiile destinate administrrii interne pot conine aromatizani i edulcorani. ndulcitorii sunt zahrul, fructoza, sorbitol sau substane sintetice: ciclamat de sodiu, zaharin, aspartam etc.
234
B ap 100%
ap
Fig.nr. 34. Proporia celor trei componente pentru fiecare punct al unei diagrame ternare n general, se obin emulsii n proporii diferite ale fazelor, ceea ce corespunde unei anumite regiuni a triunghiului, zona emulsiilor fine fiind destul de redus (figura 35). Tensioactiv HLB 8,5
Emulsii fine Emulsii grosiere cremarea emulsiei Emulsii instabile Ulei de prafin
Ap
Fig.nr.35. Diagrama ternar: zonele emulsiilor n formularea emulsiilor se urmrete realizarea unei game de emulsii ale aceluiai ulei variind valoarea HLB a amestecului de emulgatori. Exist o anumit valoare, fix, a amestecului de emulgatori tensioactivi pentru care emulsia prezint urmtoarele proprieti specifice: mrimea picturilor minim, stabilitate maxim i
235
vscozitate redus. Aceast valoare variaz n funcie de natura uleiului i este denumit HLB critic pentru uleiul respectiv. n vederea alegerii tensioactivului trebuie cunoscut i valoarea HLB a fazei uleioase. Pentru emulsionarea unui ulei este necesar o valoare HLB specific; aceast valoare optim este caracteristic fiecrui ulei i depinde de tipul de emulsie dorit. Cifra cerut de o anumit faz uleioas pentru ca aceasta s dea cu apa emulsii stabile de tipul dorit este numit valoare HLB necesar. n tabelul urmtor sunt date valorile HLB necesare unor produse lipofile dependente i de tipul de emulsie cerut. n funcie de aceste valori se alege emulgatorul sau amestecul de emulgatori potrivii. Tabel 13. Valorile HLB necesare formrii emulsiilor Componente lipofile Emulsie A/U Emulsie U/A Acid oleic 6 15- 16 Alcool cetilic 15 Alcool stearilic 14 Ceara de albine 5 12- 13 Lanolin anhidr 8 10-12 Parafin 4 1l Ulei de arahide 9-10 Ulei de semine de bumbac 10 Ulei mineral uor 4-5 10 - 12 Ulei mineral greu 4-5 12,5 Ulei de metilsilicon 11 Ulei de ricin 14 Ulei de germeni de gru 9,5 Vaselina 5 12 Faza uleioas constituit din mai multe componente va impune o valoare HLB necesar ce se calculeaz n funcie de proporia procentual a fiecrui component. Alegerea emulgatorului se face dependent de tipul emulsiei i calea de administrare. Compatibilitatea fiziologic a emulgatorilor delimiteaz numite substane pentru utilizarea n preparate de uz intern sau extern. Asociaiile de emulgatori n cantiti mai mici vor menine calitatea stabilizant a emulsiei i riscul va fi minim asupra organismului. Stabilitatea chimic i microbiologic a ingredientelor dintr-o emulsie este asigurat prin antioxidani i conservani dizolvai n faza apoas sau cea uleioas. Emulsiile parenterale de tip U/A trebuie s conin un tensioactiv netoxic, metabolizabil, s nu produc hemoliz i s prezinte capacitate de stabilizare a particulelor de ulei la dimensiuni de 1 micrometru.
236
Dermopreparatele sub form de emulsii sunt apreciate dup capacitatea de ntindere pe piele. Emulsia este urmrit pe toat perioada de conservare pentru a se stabili termenul de valabilitate al preparatului. Condiiile de preparare, metoda i aparatura folosite constituie elemente importante n formularea unei emulsii.
237
F.R. X recomand dizolvarea emulgatorului n faza extern i n aceasta se disperseaz faza intern, printr-o metod adecvat; emulsia format se completeaz cu faza extern la masa prevzut (m/m). n fiecare din cele dou faze se pot dizolva una sau mai multe substane active. n realizarea unei emulsii se pot folosi i alte substan auxiliare (stabilizani, ageni pentru creterea vscozitii, pentru corectarea gustului i mirosului, conservani antimicrobieni). Farmacopeea prevede ca vehicul emulsia uleioas, de tip U/A, mpreun cu modul de preparare. 15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor Emulsiile se realizeaz prin diferite metode, care se aleg n funcie de natura emulgatorului, de raportul fazelor nemiscibile, de modul cum se adaug emulgatorul. Metoda de preparare prin suspendare - metoda gumei uscate sau metoda continental - se aplic la prepararea emulsiilor U/A cnd emulgatorul este guma arabic sau tragacanta. Aceti emulgatori hidrofili se suspend prin triturare n faza uleioas, se adaug o mic parte din faza extern i se omogenizeaz prin triturare pn cnd se obine un fluid vscos care se numete emulsie primar. Se adaug apoi restul apei sau al soluiei apoase i dac este necesar se filtreaz prin vat. Este necesar s se respecte un anumit raport ntre cele trei componente ale emulsiei. F.R. X prevede utilizarea de 10 pri ulei, 5 pri gum arabic dezenzimat, pulverizat, 7,5 pri ap pentru formarea emulsiei primare i completarea cu ap la 100 g, treptat i n poriuni mici. Metoda de preparare prin dizolvare - metoda gumei umede sau metoda engleza - este o metod menionat de F.R. X. Emulgatorul se dizolv n faza extern a emulsiei i n soluia obinut se emulsioneaz faza intern. Pseudoemulgatorii se utilizeaz sub form de mucilagii la prepararea emulsiilor U/A. n emulsiile A/U, emulgatorul (colesterolul, lanolina etc.) se dizolv n faza uleioas, dup care apa sau soluiile apoase se emulsioneaz, treptat i sub agitare. Metoda de preparare prin formarea emulgatorului n timpul emulsionrii sau metoda spunului nativ - const n amestecarea celor dou faze nemiscibile care, n urma unei reacii chimice dintre componentele celor dou faze, formeaz agentul emulsiv ce determin tipul emulsiei ca i stabilizarea acesteia. Metoda este aplicat aproape exclusiv la prepararea linimentelor-emulsii, cnd emulgatorul este un spun de amoniu n cazul linimentului amoniacal i un spun de calciu n cazul linimentului oleocalcar. Aceste spunuri rezult n urma neutralizrii acizilor grai liberi din faza uleioas, n prezena soluiei de amoniac, respectiv a soluiei de hidroxid de calciu, care reprezint faza apoas. Metoda solventului comun - const n dizolvarea fazei interne i a emulgatorului ntr-un solvent comun ambelor componente. Soluia obinut se emulsioneaz apoi n faza extern. Condiia care se cere este ca solventul comun 238
celor dou componente s fie miscibil cu faza extern. Astfel, pentru prepararea unei emulsii de creozot sau terpineol, emulgatorul fiind lecitina, acestea se dizolv n alcool i soluia alcoolic de creozot sau terpineol i lecitina se emulsioneaz prin agitare cu faza apoas, rezultnd o emulsie U/A. Metoda are o aplicabilitate restrns, avnd n vedere condiia formulat mai sus. n farmacie, emulsiile pot fi preparate prin triturarea i amestecare la mojar; se utilizeaz mojare cu suprafa interioar nesmluit, poroas, cu baza mai plat i cu pistilul aplatizat, pentru a realiza o suprafa mai mare de forfecare. Emulsii de calitate superioar se obin cu ajutorul unor dispozitive de agitare mecanic, precum agitatoarele prevzute cu elice sau palete. Mixerele electrice dau emulsii stabile, dar este posibil ncorporarea de aer n preparat, cu schimbarea consistenei. 15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie Prepararea cantitilor mai mari de emulsii necesit aparatur care s disperseze n picturi foarte mici faza intern i s confere o stabilitate corespunztoare pe o durat mare de timp. Emulsiile se realizeaz industrial prin metodele descrise anterior cu particulariti conferite de natura emulgatorului sau asocierea de emulgatori. Aparatura trebuie s dezvolte o energie suficient de mare pentru a realiza gradul de dispersie corespunztor unei emulsii stabile. Adesea, agitatoarele, amestectoarele nu sunt suficiente pentru a obine emulsii fine, stabile, rezultnd emulsii grosiere. Dezavantajul major al dispozitivelor de amestecat l constituie aerul introdus n coninutul emulsiei, care poate modifica volumul sau provoca reacii de oxidoreducere. Emulsiile fine se obin n omogenizatoare de tipul morii coloidale, omogenizatoare cu duze sau cu ultrasunete. Moara coloidal sau omogenizatorul rotativ cuprinde dou piese importante: statorul este piesa fix i rotorul, care se rotete cu vitez foarte mare (figura 36).
239
Emulsiile grosiere aduse prin partea de sus a aparatului, sub aciunea combinat a greutii i a forei centrifuge, sunt antrenate ntre cele dou piese. Se obin emulsii cu globule fine i uniforme ca mrime. Pentru a evita cldura care se degaj n procesul de dispersare a lichidului de emulsionat, aparatul trebuie adaptat la un sistem de rcire. Omogenizatorul cu presiune sau duz se prezint n mai multe variante (figurile urmtoare). Pistonul va fora trecerea emulsiei grosiere prin striaiile unei duze sau a unui resort special, fiind orientat spre o deschidere de evacuare.
Fig.nr. 37. Omogenizatoare: a) cu duz; b) cu piston Operaia de emulsionare se poate repeta prin readucerea emulsiei n corpul aparatului pn rezult o emulsie cu globule fine, uniforme i stabilitatea corespunztoare. Omogenizatorul cu ultrasunete utilizeaz undele sonore de nalt frecven (1-40 kHz) obinute prin procedee electrice sau mecanice. n corpul aparatului de emulsionat se introduce, peste lama metalic ce vibreaz, faza extern a emulsiei (figura 38).
Fig.nr.38. Omogenizator cu ultrasunete Faza intern se introduce sub presiune prin intermediul unei duze n lichidul supus vibraiilor. Datorit fenomenului de cavitaie, are loc fragmentarea n particule foarte fine, pn la diametrul de 0,2 m. 240
241
Emulgatorul, prin concentraia i mecanismul de aciune, realizeaz filme, pelicule elastice, care se adsorb pe suprafaa globulelor fazei interne, influennd vscozitatea final a emulsiei. n general, cu ct divizarea globulelor se efectueaz la un grad avansat de dispersie, cu att mai uor va crete vscozitatea. Comportarea la curgere a emulsiilor este determinat de vscozitatea acestora. Emulsiile diluate sub 5% faz intern se comport ca lichide newtoniene. Proprietile de curgere ale emulsiilor sunt determinate de cele dou lichide nemiscibile i prezena emulgatorului, care realizeaz, la majoritatea emulsiilor, o curgere nenewtonian (pseudoplastic; plastica etc.). Cunoaterea acestor caracteristici este important pentru aprecierea calitii emulsiilor de la preparare, n timpul pstrrii i pn la momentul administrrii. Astfel, emulsiile de uz intern trebuie s prezinte o capacitate de curgere necesar prelevrii dozelor. Emulsiile parenterale trebuie sa aib un grad avansat de diviziune a picturilor fazei dispersate, dar i o vscozitate care s permit trecerea prin acul de sering. Emulsiile de uz extern sunt caracterizate reologic printr-o capacitate de ntindere care trebuie s se pstreze nemodificat pe toat perioada de aplicare. Modificarea caracteristicilor reologice ale diverselor tipuri de emulsii este consecina unor fenomene de instabilitate fizic, chimic sau microbiologic a preparatelor. Determinarea vscozitii i a reologiei emulsiilor se face cu ajutorul vscozimetrului Hpler sau a vscozimetrului rotaional. Reogramele obinute permit caracterizarea emulsiilor n funcie de proprietile reologice, ca fluide plastice, pseudoplastice, tixotrope. Stabilirea tipului de emulsie. Procedeul prin diluare (Briggs) caracterizeaz comportarea emulsiei la diluare. O emulsie se poate dilua numai la adugarea lichidului care constituie faza extern. Emulsia de tip U/A se amestec n mod spontan cu apa, cea de tip A/U se amestec spontan cu uleiul. O pictur de emulsie de tip necunoscut, la atingere cu o pictur de ap, se amestec, ceea ce nseamn emulsie de tip U/A. Dac se amestec cu pictura de ulei, faza extern a emulsiei este uleioas, deci emulsie de tip A/U. Procedeul cu indicatori se bazeaz pe utilizarea unor indicatori cu dizolvare preferenial ntr-una din fazele emulsiei. La adugarea unei soluii de albastru de metilen unei emulsii de tip necunoscut, apariia coloraiei albastre omogene indic preponderena mediului apos, deci a unei emulsii de tip U/A. Similar, un colorant hidrofob - Sudan III - va colora n rou omogen faza extern a emulsiei de tip A/U. Combinat cu microscopul ocular, gradat n micrometri, se poate face aprecierea gradului de dispersie. Procedeul conductometric de difereniere a emulsiilor se bazeaz pe faptul c apa - faza extern a emulsiilor de tip U/A - este bun conductor de electricitate, mai ales cu o compoziie de electrolii (emulgatori de tip cationic, anionic). Emulsia de tip
242
U/A este un sistem favorabil trecerii curentului electric, pe cnd emulsiile tip A/U nu permit trecerea acestuia. Procedeul indicelui de refracie - se aplic tiind c indicele de refracie al uleiului este mai mare dect indicele de refracie al apei. La trecerea unui fascicul de lumin printr-o pictur de emulsie tip U/A, fascicolul este convergent, iar la emulsie tip A/U, fascicolul este divergent. Procedeul prin fluorescen - se bazeaz pe constatarea ca majoritatea uleiurilor devin fluorescente n lumin UV. Privite la microscopul optic, cu fluorescen, o pictur de emulsie de tip A/U evideniaz un cmp n ntregime fluorescent, n timp ce o pictur de emulsie de tip U/A determin apariia numai a unor pete fluorescente. Determinarea stabilitii emulsiilor. Stabilitatea unei emulsii poate fi apreciat la preparare i dup o anumit perioad de timp. Se introduce emulsia ntrun cilindru gradat i se urmrete evoluia n timp a sistemului. Se observ la intervale regulate de timp apariia fenomenului de sedimentare, cremare, coalescen sau separarea fazelor. Stabilitatea emulsiilor este urmrit i n condiiile unei accelerri voite a procedeului de separare. Emulsia supus centrifugrii va suferi o dezorganizare a fazelor mai rapid dect n timpul procesului natural. Dup un anumit timp, se determin procentul de emulsie neseparat. n studiu se poate aprecia gradul reversibil sau ireversibil al procesului de separare i influena temperaturii asupra stabilitii. Gradul de separare a fazelor n funcie de timp se determin cu balana Figurovski. Aceasta este o prghie elastic de sticl sau cuar de care se leag un fir de sticl cu o capsula ce se introduce n emulsia de studiat. n funcie de caracteristicile previzibile ale sistemului, capsula se deplaseaz la adncime - la apariia fenomenului de sedimentare, sau la suprafa - dac se produce cremarea fazei interne (figura 39).
Fig.nr.39. Balana Figurovski Deplasarea n timp a sgeii este proporional cu volumul sedimentat sau cremat, iar citirea oscilaiilor acului de la captul prghiei pe o scar micrometric se face cu microscopul.
243
Determinarea valorii pH-ului. Determinarea pH-ului este important pentru conservarea i evitarea incompatibilitilor. pH-ul se msoar direct sau dup diluarea cu ap distilat, cu pH-metrul. Uneori, stabilitatea unei emulsii poate fi ameliorat prin adaos de soluii tampon. Masa total pe recipient i coninutul n substana activ se stabilesc conform monografiilor din farmacopei sau alte normative de control al calitii.
15.8. Microemulsii
Microemulsiile sunt dispersii lichide formate din faza uleioas, apoas, surfactant i cosurfactant, sunt omogene, transparente i stabile. Ele se difereniaz de emulsiile convenionale (grosiere) prin dimensiunea redus a particulelor fazei 244
disperse (10-100 nm). Reducerea dimensiunilor particulelor determin suprafee interfaciale foarte mari i energie liber crescut. Microemulsiile au proprieti intermediare ntre soluiile micelare coninnd uleiuri solubilizate i emulsii. Substanele tensioactive (surfactani) sunt folosite n realizarea microemulsiilor, pornind de la capacitatea solubilizant a acestora asupra unor substane medicamentoase greu solubile n ap (figura 40a, b, c, d, e).
Fig.nr. 40. Reprezentarea microstructurii sistemelor: (a) micelare; (b) soluie; (c) solubilizat micelar; (d) microemulsie; (e)emulsie.
n compoziia microemulsiei sunt cele dou faze nemiscibile i un emulgator (surfactant i un cosurfactant). Transparena microemulsiilor se datoreaz dimensiunilor mult mai mici a particulelor, care permit trecerea luminii, n comparaie cu macroemulsiile, care sunt opace. Microemulsiile sunt apreciate ca sisteme termodinamic stabile care, prin formulare, i menin stabilitatea n timpul conservrii. Emulsiile convenionale pot avea iniial stabilitate, ca ulterior s se produc coalescena particulelor i chiar destructurarea sistemului. Prepararea macroemulsiilor necesit o energie mecanic foarte mare, n timp ce microemulsiile se formeaz n mod spontan i pot ncorpora cantiti mici de faz intern, fr o cretere a vscozitii. n ultimul timp s-a acordat atenie microemulsiilor ca sisteme noi de eliberare a substanei medicamentoase, pentru avantajele pe care le prezint. Din punct de vedere tehnologic, microemulsiile prezint tendine de formare spontan, la temperatura camerei, cu o serie de caracteristici: capacitate crescut de solubilizare a substanelor greu solubile; sterilizare prin filtrare; stabilitate fizic. Avantajele fiziologice prezentate de microemulsii sunt: modificarea biodisponibilitii substanelor active; creterea absorbiei; 245
reducerea toxicitii; realizarea de concentraii terapeutice active la administrare pe cale cutanat. Formularea microemulsiilor prevede o compoziie complex care cuprinde faza apoas, faza uleioas, emulgatorul (surfactant i cosurfactant), la care se adaug antioxidani, conservani etc. Ca faz apoas pot fi incluse i alte lichide polare nemiscibile cu faza uleioas, ca: soluii apoase de glucoz, clorura de sodiu, propilenglicol, PEG 300, 400, glicerol. Faza uleioasa poate fi reprezentat de uleiuri vegetale, minerale, ulei de silicon, esteri ai acizilor grai. n literatur se menioneaz c trigliceridele ar prezenta memoria unei stri cristaline, de unde i o anumit ordine care persist i n stare lichid. Aceast comportare determin o pierdere a flexibilitii, care poate explica de ce uleiurile vegetale nu formeaz emulsii echilibrate la cantiti mici de emulgator. Surfactanii utilizai pot fi: gliceride saturate poliglicozilate, poliglicerol oleat, dietilenglicol monoetil eter etc. Cosurfactanii sunt: esteri ai acizilor grai cu propilenglicol, monooleat de gliceril, monolinoleat de gliceril. Un factor important n alegerea emulgatorului pentru obinerea unui anumit tip de emulsii l reprezint valoarea HLB, care furnizeaz date despre caracterul hidrofil al surfactantului. Emulgatorii cu valoare HLB mic (7) formeaz emulsii A/U i cei cu valoare HLB peste 8 se utilizeaz pentru formarea emulsiilor U/A. Valoarea HLB poate fi influenat de natura fazelor miscibile, de ali adjuvani, concentraia de emulgator, temperatura, metoda de preparare. Dezavantajul utilizrii sistemului HLB este faptul, c reprezint o caracteristic a surfactantului ca molecul i nu poate fi un indicator al comportamentului sau stabilitii emulsiei. n optimizarea formulrii microemulsiilor a fost utilizat diagrama de faz care include comportamentul asocierilor de componente necesare. Folosirea diagramei pseudoternare permite determinarea ariei n care se formeaz microemulsia, dei reprezint un sistem cuaternar. n acest scop se consider microemulsia ca fiind format din trei componente n care emulgatorul este un amestec din dou substane i este folosit n raport constant pe durata unei experiene. n determinarea ariei de formare a microemulsiei se ncepe cu un amestec bine definit din cele dou faze i amestecul de emulgator (S + CoS); se aduce puin cte puin din faza rmas i se observ caracteristicile sistemului: modificarea vizibil a aspectului de la opalescent la translucid i invers ne indic limitele zonei de existen a microemulsiei (figura 41).
246
Fig.nr.41. Diagrama pseudoternar cu: microemulsii - 2; emulsii fine - 4, 5; soluii micelare- 3; emulsii grosiere -1; emulsii instabile 6, 10 n mod practic se parcurg urmtoarele etape: stabilirea raportului S/CoS i realizarea amestecului; obinerea amestecului din X % faza uleioas i 100-X% amestec S - CoS; n amestecul format prin agitare magnetic, se aduce n picturi faza apoas pn devine translucid; se calculeaz procentul din cele trei faze ncorporate i se marcheaz pe grafic punctul care corespunde limitei iniiale a zonei de microemulsionare; se continu adugarea n picturi a fazei apoase i se noteaz cantitatea la care amestecul a devenit din nou opalescent; se calculeaz procentul din cele trei faze ncorporate i se marcheaz pe grafic punctul care corespunde limitei de sfrit a zonei de microemulsionare; operaia se repet pentru alt procent X din faza uleioas cu acelai raport S CoS; aceeai cale urmeaz i modificrile fcute asupra raportului S/CoS.