25-May-13

1
ROLUL SNGELUI N ROLUL SNGELUI N
Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila Bucuresti
Departamentul Stiinte Functionale Disciplina Fiziologie si Neurostiinte
ROLUL SNGELUI N ROLUL SNGELUI N
ECHILIBRUL ECHILIBRUL
FLUIDO FLUIDO- - COAGULANT COAGULANT
Dr. MAGDA BURAGA Dr. MAGDA BURAGA
HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt
dou sisteme ce funcioneaz mpreun
ns n competiie antagonist. Cnd
dereglrile sunt de mare amplitudine pot dereglrile sunt de mare amplitudine pot
apare :
Sndr.hemoragipare : echimoze,
gingivoragii, memometroragii,
Sndr. tromboembolice : flebite, Sndr. tromboembolice : flebite,
tromboflebite, accident vasculare
cerebrale, miocardice,
Sndr. mixte : CID
25-May-13
2
Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre
coagulare, anticoagulare i mecanismele fibrinolitice.
DEFINIIA HEMOSTAZEI DEFINIIA HEMOSTAZEI
Hemostaza - proces biologic de protecie Hemostaza - proces biologic de protecie
mpotriva hemoragiilor.
Hemostaza fiziologic, spontan - ansamblul
mec implicate n oprirea unei hemoragii
consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii.
Hemostaza intervenional - medico- Hemostaza intervenional - medico-
chirurgical, se adreseaz hemoragiilor din
vasele mari, artere i vene
25-May-13
3
Prezentarea schematic a unei plachete n seciune transversal
PLACHETELE SANGUINE PLACHETELE SANGUINE
Trombocitele - fragmente citoplasmatice
anucleate de megacariocite cu capacitatea
unic de a adera la pereii vaselor lezate i de
a forma agregate celulare cu rol n hemostaza
primar dar i n celelalte faze.
Structur
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare
25-May-13
4
A. - membr. bilipidic conine GP importante ce
funcioneaz ca receptori de suprafa.
1. GP Ib/Ia aderarea
2. GP IIb - IIIa agregarea
B - microtubuli i microfilamente B. microtubuli i microfilamente
MT : compui din i tubulin particip la
formarea citoscheletului i la contracia celulei
stimulate
MF conin actin intervin n modif formei Tactiv.
Din disc sfer cu multiple prelungirii ( pseudopode) Din disc sfer cu multiple prelungirii ( pseudopode)
C. este asociat celui canalicular deshis cu rol de
reticul endoplasmatic
Sistemul leag selectiv cationi bivaleni i serveste ca
rezervor de Ca al T, este locul de sintez al COX i PG
D. - granulele situate n zona central cu rol
predominent secretor :
1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii
nalte de ADP, Ca, serotonin i alte nucleotide. Ele
iniiaz agregarea
2. , nmagazineaz o varietete de proteine secretate de T
activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF,
fibrinogen, factor V, FvW i variate GP necesare n
adeziune ca trombospondina i fibronectina.
E. - acest sistem canalicular reprezint invaginri ale p g
membranei de suprafa ce seamn cu nite
vacuole ce suprafaa P.
Permite ptrunderea intracel a unor constituieni plasmatici
i de a elibera factorii coninui de trombocitul activat
25-May-13
5
TROMBOPOIEZA TROMBOPOIEZA
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem
Prin transformare blastic se genereaz celule stem
megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-5
zile : zile :
megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%),
megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul
trombocitar (3-17%) MT
MT, eliberai n circul. emit numeroase prelungirii
citoplasmatice ( 2000-7000).
T din sg perif sunt anucleate, discoide cu 2-3m
Nr. variabil 160-450x109 / l sau 160000 450000 mm
Durata de via 9-12 zile
REGLAREA TROMBOCITOPIEZEI REGLAREA TROMBOCITOPIEZEI
Exist un echilibru ntre producie i distrugere
ce det. un nr. adecvat de P n sg. periferic.
Mec de feedback Mec de feedback.
Reglarea rapid
La individul N : 2/3 din P se afl n circulaia general iar
1/3la niv splenic de unde sunt mobilizate
La subiecii cu splenectomie : 100% P n circul general
La subiecii cu splenomegalie : aprox 90% P n splin p g p p
Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor
datorit pierderii de membran cel. i granule , prin
cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie
praf plachetar - sugereaz un proces de autodistrucie n
circulaie.
25-May-13
6
REGLAREA TARDIV dureaz 3-5 zile
Fc. stimulatorii TROMBOPOIETINA
Produs de ficat, rinichi, m. neted, mduv osoas i
chiar cel endoteliale i fibroblati ;
n circulaie se fixeaz pe rc specifici de la niv T circul
dup care este imediat inactivat
Cnd nr de T cant de TPO circulant
Cnd nr de T are loc fixarea excesiv a TPO cu
reducerea efectelor sale asupra trombocitopoiezei
Ac TPO asupra cel stem necesit prezena de citokine : IL
1, IL6 iar IL11 poteneaz ef .TPO asupra cel progenitoare
Fc inhibitori ;
TGF (fc de cretere transformant ), fc plachetar 4 -
din granulele , interferon i IL2, TNF
ROLUL FUNCIONAL AL ROLUL FUNCIONAL AL
PLACHETELOR SANGUINE PLACHETELOR SANGUINE
1. Intervin n meninerea integritii
endoteliului vascular
T aprovizioneaz endot cu metab ai ac arahidonic T aprovizioneaz endot cu metab ai ac arahidonic
i furniz fc de cretere
fragilitatea vasc cnd nr acestora
Nr mai mic de T n sg venos dect n cel arterial dat
reinerii ac la niv microcirculaiei
2. Funcie de transport - const n captarea i
vehicularea unor constituieni plasmatici cu rol
n aglutinare : serotonin, catecolamine
3. Rol n inflamaie prin eliberarea de PG,
CA 5-HT enz
25-May-13
7
4. Funcie de aprare - sunt capabile s aglutineze
i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar
enz. proteolitice din granule vor contribui la pc.infl.
Prinde microbi n chg de sg
Produi ai sist de C permeab vasc i acioneaz ca
agenti chemotactici pt cel fagocitare
Alte elm ale sist de C sunt direct antimicrobiene :
lizina produs de T n faza de C poate provoca liza bacteriilor
gram pozitiv ac ca deterg cationic
Bacteriile patogene secret coagulaza i streptokinaza
5. Rol n regl fibrinolizei.
La niv suprafeei T are loc interaciunea dintre
plasminogen i activarea acestuia
n cursul secreiei plachetare se elib PAI1
6. Rol n hemostaz - funcie esenial, se
realizaz prin existena factorilor plachetari (F) :
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei
F3 = fosfolipid din membr. T, echivalent cu FIII (lecitin)
F4 = antiheparina F4 antiheparina
F5 = serotonina
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului,protein
contractil din familia actinelor
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideaz
h l d fib i cheagul de fibrin.
AT : II i III pt a controla coagularea, ADP, PG i Tx
cu rol n agregarea P, tromboglobulina - inhib
PC I2 endotelial are semnif de marker de activ T
trombospondina agregrea reversibil n
ireversibil. Calmodulin*, PG F1i2*, PC F*
25-May-13
8
Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI
Hemostaza primar dop hemostatic plachetar
Hemostaza sec
adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici
ti ii (XII XI VIII V) i t j d f l d activaii (XII, XI, VIII, V) i cu protejarea ac de fc cu rol de
inactivare
Eliberarea de fc T coninui n compartimentul granular
Prin fc T coninui particip la consolidarea cheagului i
favorizeaz interaciunea T cu structurile subendoteliale
trombospondina
Susine mecanismul intrinsec al coagulrii Susine mecanismul intrinsec al coagulrii
Retracia cheagului f.7
Repararea lez vasculare PDGF, TGF
HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic
Poate fii :
primar = imediat, apare n 2-3 min, mai puin
eficace
definitiv = secundar, poate dura 4-8-9 minute
1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar
cu participarea vaselor afectate i a
plachetelor sanguine = timp vasculo-
plachetar
2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi :
timp plasmatic : 4-9 minute
timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i
poate ajunge la 10-20 ore.
25-May-13
9
CELULA ENDOTELIAL CELULA ENDOTELIAL
Are 50m i grosime de 3m i 3 faete :
vascular, adeziv i de jonciune
n cond de agresiune la suprafaa celular sunt n cond de agresiune la suprafaa celular sunt
exprimate molecule de adeziune:
Ig de suprafa
Integrine
Selectine
Pe lng rol de barier de permeabilitate, cel.
endotel. secret : endotel. secret :
Fc vW, PC I, IL8, fibronectinul tisular asemntor
tipului IV de colagen leag pr fibroase ca fibrina i
colagenul
trombomodulina pe care se ataeaz trombina
circulant i servete ca loc de ataare a Prot C
Elib fc. tisular iniiaz C pe cale extrinsec
TIMPUL VASCULAR TIMPUL VASCULAR
Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec:
1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin
mec. miogen lez. det.direct contr. fb m interesate
mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg.
triada Lewis (hiperemie, edem, papul)
mec umoral : serotonin, CA, TXA2, histamin,
acetilcolin*, endotelina
SCOP : scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P,
permind ca reacile enzimatice locale s se dezvolte permind ca reacile enzimatice locale s se dezvolte
2. Vasodilataie n es nvecinate -
prin NO, PCI2, avnd drept efect devierea sg. din zona
lezat spre vasele dilatate
Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare = vasopatii prin
disfuncii vasc n hepatita cr, avitaminoze P i C.
25-May-13
10
Prezentarea schematic a evenimentelor majore n hemostaza
primar: adeziune, activare, secreie, agregare.
Key Mediators in Platelet Adhesion, Activation and Key Mediators in Platelet Adhesion, Activation and
Aggregation Aggregation
INJURY
vWF
ADP-receptor
THROMBUS
Adhesion
Shear Forces
THROMBUS
Activation Aggregation
drmsaiem drmsaiem
vWF
Thrombin
Collagen
Fibronectin
Membrane changes
Granule secretion
GPIIb/IIIa expression
Multiple agonists
Feedback loops
GPIIb/IIIa-mediated
Fibrinogen
vWF
25-May-13
11
TIMPUL PLACHETAR TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic,
nu ader la endoteliu N,intervine n Hz. primar
aderare - adeziune
activare activare
agregare
aglutinare
ADERAREA,
Pc electrostatic de cuplare
ADP eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea ADP, eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea
FvW, macromolecul pl. secretat de cel endoteliale i
megacariocit, prezint 2 situsuri de legare :
1. pt f de colagen i
2. pt. GPIb./ Ia
Rol: FvW este punte ntre P i colagen ul denudat
n plasm FvW se cupleaz cu FVIII al coagul.
Boala lui Willebrand, lipsa GP1b sdr Bernard Soulier
Alii receptori plachetari implicai n adeziune la
subendoteliu sunt : 2
receptori pt. fibra de colagen :
GP Ia-IIa i
GP VIR : FcR de pe T, det semnale de activ pt
alte T
GP Ic-IIa fibronectine
R IIIb pt trombospondin R IIIb pt. trombospondin
R pt trombin PAR1 i PAR4
P selectine - selectina L,permite marginaia, diapeteza
n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R
de aderare) care recunosc R de pe colagen - CB4
25-May-13
12
Receptorii de membran i funciile lor
Aggregation
of platelets into a Normal platelets
Platelets adhering to
damaged endothelium
Platelet Adhesion and Activation Platelet Adhesion and Activation
thrombus
Platelets
Platelets adhering
to subendothelial
space
Platelet
thrombus
in flowing blood and undergoing activation
drmsaiem drmsaiem
Endothelial cells
Subendothelial space
Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ,
Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin
Dunitz; 2000: pp.1535.
25-May-13
13
ACTIVAREA se datoreaz nterac. ligant-R,
Activatori puternici inductori : f de colagen, Ag-Ac,
trombina, trombospondina, fibronectina
Inductori slabi : subst eliberate la locul leziunii : ADP,
ATP A NA DA 5-HT ATP, A, NA, DA 5 HT
Activarea i secreia plach. sunt reglate prin:
Fixarea FvW la Gp 1b activ enz plachetare PLA 2 i PLC
PLA 2 activ mediaz sintez. de ac arahidonic din memb T i pe calea
COX i lipooxigenazei :
Ac arah. calea ciclooxigenazei
TxA2 i Prostaglandine : fc de activare, aderare, agregare
Prostaciclin fc.antiagregani i vasodilatatori
calea lipooxigenazei se ajunge la leucotriene
TxA2 mobiliz Ca din depozite i activ PKC
PLCactiv cascada fosfatidilinozitolilor cu formare de IP3 i
DAG
IP3 det mobiliz Ca intracitoloasmatic iar DAG activ PKC
TXA2 se sintetizeaz predominant n trombocit
PGE2 i F2 se sintetizeaz att n T ct i
endoteliu.
ROL- vasoconstricie i agregare plachetar.
Prostaciclina se sinteiz in endotelii, Prostaciclina se sinteiz in endotelii,
puternic agent antiagregant i vasodilatator
Elib TxA2 de ctre T n imediata apropiere a lez vasului sg favoriz
formarea cheag. pe cnd elib PC n zona nvecinat peretelui vasc
mpiedic expansiunea cheagului
aspirina, indometacinul inhib ciclooxigenaza, lsnd calea de
formare a leucotrienelor intact.Doze mici- 300-600mg/zi
Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice
i inflamatori, determin creterea permeabiliti
capilare, efecte chemotactice+ pt neutrofile,
eozinofile,
Tx i PG excit ap contractil al TRc de eliberare I
25-May-13
14
Rc de eliberare I Rc de eliberare I
Dup activare T elib coninutul granulelor :
Din lizozomii enzime de degrad a heparinei
Din granulele dense Ca, serotonin, ADP
Di l l WF fib ti PDGF f4 Din granulele vWF, fibronectina, PDGF, f4
trombospondina
Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare
Rc de elib este indus de AMPc i conc. Ca
sub ac trombinei, ADP TxA2
Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia
antiC cu clopidogrel (Plavix) i triclopidin (Ticlid)
Rc de elib este inhibat de AMPc i Ca prin :
Activ adenilatciclazei de ctre PCI2
Inhibarea fosfodiesterazei de ctre DIPIRIDAMOL
Schema activrii plcuelor sanguine prin contactul cu fibrele de
colagen sau cu trombina.
ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar.
PGI2 i PGD2 eliberate din plcuele stimulate o inhib.
25-May-13
15
AGREGAREA - asociere intercelular.T au capacit
de a adera ntre ele :
Este favoriz. de ADP, CA i trombin
ADP leag rc purinergici P212 schimb conformaia GPIIb-IIIa
nainte de agregare pe suprafaa T trebuie s se
ataeze fibinogenul = protein adeziv ataeze fibinogenul protein adeziv
T elibereaz din granulele - trombospondina care se
fixeaz pe R = GP IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de
fibrinogen
GP IIb-IIIa este n contact cu PKC fg IIb i transmite modif
conformaionale GP IIIa care se afl la niv unui pseudopod i astfel
leag fibrinogenul circulant
n trombastenie - boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP
IIIa fie c lipsesc fie au defecte fc IIIa fie c lipsesc, fie au defecte fc.
Agregarea iniial este reversibil - se petrece tot
timpul n org. Produce deseori AIT, poate fi
determinat de scderea vitezei sg,
plachetele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt
altele dar trombocitele pot s se separe fie spontan fie sub
fore mec.
Trombusul format rmne permeabil, sngele continu s
traverseze acest agegat lax de-a lungulg unor canale.
T sufer un pc. contractil cu eliberare de ADP i Ca din
granulele dense i formarea de pseudopode - se
declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin
n acelai timp ionii de Ca eliberai activeaz fosfolipaza A2 n acelai timp ionii de Ca eliberai activeaz fosfolipaza A2
din membrana T. Enzima activ determin desprindrea ac
arahidonic (TX, PG, PC) TP i TP = Rc pt TxA
Agregarea ireversibil - (T nu mai pot fi separate) n
urma creia se produce impermeabilizarea
trombusului i metamorfaza vscoas plachetar.
n afar de ADP agent potent al agregrii, adsorbia
fibrinogenului din plasm i declanarea coagulrii exist i
alte ci : ac arahidonic, PAF - rol de modelator al agregrii.
Trombina generat prin reacii biochimice la suprafaa P
amplific agregarea i eliberarea coninutului granular.
Este inductor al metamorfozei vscoase
25-May-13
16
Platelet Aggregation Platelet Aggregation
FIRM, BUT REVERSIBLE
ADHESION
IRREVERSIBLE
ADHESION
Flowing
disc-shaped
platelet
Rolling
ball-shaped
platelet
Hemisphere-shaped
platelet
Spreading
platelet
drmsaiem drmsaiem
Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934.
Scanning electron micrograph
of discoid, dormant platelets
Activated, aggregating platelets
illustrating fibrin strands
AGLUTINAREA AGLUTINAREA - -metamorfoza metamorfoza
vscoas plachetar vscoas plachetar
Trombi dispar ca entiti distncte conglomerat cheagul alb
hemostatic, impermeabil care asigur oprirea temporar a Hg
i declaneaz pc.C
modificri morfologice : din form discoidal - sferic (ap - 25%fa modificri morfologice : din form discoidal sferic, (ap 25% fa
de N), pseudopodele fuzioneaz, dispar MT i membranele > mas
vscoas neomogen. Degranularea P cu eliberarea de FV,FI Ca, NA,
5HT, ADP, PGE2,etc
modificri biochimice : se intensific metabolismul glicolitic i energetic
T, cu degradare i resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de
AMP i activ. enz lizozomale - activarea trombosteninei care
polimerizeaz devenind filam. Rc de eliberare II (release reaction II)
Se modific orientarea lipoproteinelor de pe S plachetelor, realiznd
suprafee rugoase cu activarea FXII plasmatic suprafee rugoase cu activarea FXII plasmatic
Un nr. mic de T rmn nedistruse i vor interveni n orientarea
filamentelor de fibrin i retracia cg.
Ac dop este eficient ct dureaz fen de vasoc. Cnd se reia
fluxul ,ac este antrenat n circ. pt. c nu este suficient ancorat la
peretele vasc. Ancorarea este consolidat de apariia reelei de
fibrin
25-May-13
17
Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de snge
A. Formarea
trombului ncepe
cu adeziunea
plachetar la
suprafaa
b d t li l i subendoteliului
B. Att eliberarea de
ADP i TxA2
funcioneaz ca
stimuli pentru
agregarea
suplimentar
dop ce acoper
leziunea
C. Fibrina generat
n urma
procesului de
coagulare
stabilizeaz dopul
plachetar
HEMOSTAZA PRIMAR HEMOSTAZA PRIMAR - -concluzii concluzii
Schema hemostazei descrise este valabil pt.
arteriole, venule ce sunt prevzute cu musculatur
Hemostaza n capilare se produce prin constricia
sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului
Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd secionarea
peretelui vasc. se face aproape II cu axul vasului
Cheagul alb P poate fi mobilizat de o difer. de P a sg.
Nr normal de T = 150000 - 400000mm3,
sub100000mm3 = trombocitopenie i la 50000mm3 se nsoete de
hemoragi spontane.
Creterea peste 700000mm3 favorizaz apariia trobozelor
intravasculare
Mecanisme ce se opun activrii sunt : cel endoteliale
i inhibitorii plasmatici de tip ATII
Explor. P : Nr. T, teste fc. plachetare, TS,
25-May-13
18
EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE
Timpul de sngerare (TS) explor. global a
hemostazei
met.Duke =2-4min
Met Ivy = 4-10 min
Proba ventuzei
Testul Rumpell-Leed
Probele sunt +n vasculopatii i af plachetare
Explorarea plachetelor
Nr. T N sau automat
Aspect morfologic frotiu de snge pe anticoag.
Msurarea vol plachetar MPV
Met de dg pt :
agegabilitate plach. stim. cu ADP
aderare test Salzman
Dozare FvW
TROMBOCITOPENIA tendin a sngerrii
spontane hg cutanate : peteii, echimoze i
mucoase : epistaxis, gingivoragii. Se dat.:
Hipoplazie medular radiaii, medicamente,
toxice,,
Distrucii accelerate imun
Splenomegalie neoplazic, infecii, inflamaii
TROMBOCITOZ risc de fenomene
trombotice n :
Effort fizic, la femeii n per de ovulaie i luziei , p
patologic dup intervenii chirurgicale majore,
n pr. inf i neoplazice, anemii hemolitice,
splenectomii, sdr mieloproliferative.
25-May-13
19
HEMOSTAZA DEFINITIV HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. un timp plasmatic = coagularea
B. trombodinamic = reajustarea cheagului
Coagularea fibrinogenul din stare solubil Coagularea - fibrinogenul din stare solubil
trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea,
constituind armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :
1) tromboplastinoformarea = protrombinaza
2) trombinoformarea )
3) fibrinoformarea
Factorii implicai sunt :1) fc. plachetari, 2) fc.
tisulari, 3). fc plasmatici
FACTORII PLASMATICI FACTORII PLASMATICI
Majoritatea sunt sintetiz n ficat.n plasm sunt inactivi.
Factorii consumai complet n C : FI, FV, FVIII
Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII
Factorii care nu se consum i se gsesc n ser
: FVII, FIX, FX
Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de C :
1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW,
HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII
2 C d C T d t i f t 2. Cascada C - T determin o suprafa ncrcat
negativ ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i
HNWK. Tot P leag i FXa iar receptor este FVa.
FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII
Fc. tisulari tromboplatina FIII
25-May-13
20
FI = FIBRINOGENUL FI = FIBRINOGENUL
Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000.
Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n
macrofag i megacariocit. Conc plasmatic : 250-
500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i g ,
FVIII.Scderea sub 50mg/dl det apariia de tulb.
hemoragice.
Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt
acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B,
monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol
imp. vasoconstrictor).
S ti l l i i d Se consum n timpul coagulri, iar n sdr.
fibrinolitice ac,CID - fibrinolizina l consum
aproape n totalitate.
FII FII - - PROTROMBINA PROTROMBINA
Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n
ficat n prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu
rol n construirea unor R pentru Ca
Protrombina FVII IX X XI ctig activ biologic prin Protrombina, FVII, IX, X, XI ctig activ biologic prin
carboxilarea resturilor glutamice din molecul gruprii
carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze Ca
Se consum n aproape n totalitate, iar n ser nu
trebuie s existe dect max 10% FII rezidual
(15ng/dl)
Fiind protein instabil se scindeaz n prezena
Ca i a protrombin activatorilor genernd trombina Ca i a protrombin activatorilor genernd trombina
FIIa cu GM 35000D
Trombina este considerat enzima central a C
i dotat cu prop. autocatalitice
Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele
25-May-13
21
Activarea protrombinei se desfoar cu vitez
maxim la suprafaa T stimulate
,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide
acide (fosfatidilserina), care n mod N se afl pe S
i t b i l h t int a membranei plachetare
Pe suprafaa mb.P se prinde FVa care ctig
prop de a fixa protrombina i FXa prin intermediul
Ca.
n asociere cu factorii de pe membran FXa
scindeaz rapid protrombina n cele 2 fragm.
purttoare a zonelor de leg cu fosfolipidele i cu purttoare a zonelor de leg cu fosfolipidele i cu
FVa
Trombina circulant este inactivat de antitrombin
Se poate folosi ca hemostatic local
FIII FIII - - TROMBOPLASTINA TISULAR TROMBOPLASTINA TISULAR
Tromboplastina - sintetizat mai ales n
endotelii vasculare dar i n fracia microzomal
a creierului, plmnului, placentei , p , p
Receptor pt FVIIa, iniiaz coagularea
FIV - reprezentat de ionii de Ca
Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva
excepii :
- faza iniial de activare a FXII i XI - faza iniial de activare a FXII i XI
- aderarea plachetar nu necesit Ca
Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca
25-May-13
22
FV - proaccelerina ,
globulin, fr activitate proteazic, cu rol de
cofactor activator al altor proteaze. Sintetizat de
ficat, independent de vit K, cu GM de 290000D, n
t i d 0 7 /dl C concentraie de 0,7mg/dl, se consum n pc. C
Este implicat n calea comun.
Deficitul = parahemofilie (Owren)
Este activat de trombin, degrad. de proteina C
FVII FVII - - PROCONVERTIN PROCONVERTIN
FVII - autoprotrombina, glicopr. cu GM de
56000D. Se sintez. n ficat n prezena vit K,conc
0,1mg/dl
Nu se consum n serul din cheag dup Nu se consum n serul din cheag, dup
24ore ea se mai gsete
Particip la activarea FX pe cale extrinsec
Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce
exploreaz ram comun i calea extrinsec a C
TQ (timpul de protrombin) : 12-15sec. TQ : ( p p )
deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI
Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie
n hemofilie - TQ= N, TS= N, TC =
25-May-13
23
FVIII FVIII - - ANTIHEMOFILIC A ANTIHEMOFILIC A
Globulina antihemofilic A(AHF)- glicoprotein
labil sintetizat de endoteliile vasc,
se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare
Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW prin leg Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW prin leg.
necovalente = FVIIIc
Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX
Orice lez vasc duce la fixarea complexului FvW-FVIII
la substraturile subendotel, iar prin intermediul acestui
complex, (2)T ader la structuri. p , ( )
Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i
intramusculare, hematurie spontan, hg gastro -intestinale i
cerebrale. Caracteristic hemartroze cu sinovit, fibroz articular
i anchiloz
TC i TH sunt administrarea de plasm proaspt corecteaz
aceti timpii Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)
FIX - Globulina antihemofilic B (BHF/Fc.
Christmas)
Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de
55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl.
Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent
n ser n ser
Se activeaz printr-un fenomen de scindare
proteolitic
Patologie : Hemofilie B
FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C
Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz
n ficat n prezena vit K. Este un factor stabil, nu p
se consum. Se activ. prin scindare proteolitic
Serul i plasma conservat corecteaz deficitul , TQ
crescut
25-May-13
24
FXI - Rosenthal,
GP cu GM de 160000D, se sintetiz n ficat,
necesitnd vit K. Nu se consum este un fc stabil
Particip n faza activrii de contact - PAC
FXII H f t l d t t FXII - Hageman = factorul de contact
Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n
ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de
52000D) are rol de fixare pe suprafeele electoneg
iar cea carboxiterminal(de 28000D)- rol enzimatic
FXII d l l l d d l C FXIIa declaneaz lanul de rc. ce duce la C
FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz
frac.C1 a complementului i sistem.
Kininoformator
lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete TC
FXIII FXIII - - Factorul stabilizator al fibrinei Factorul stabilizator al fibrinei
(FSF) LAKI (FSF) LAKI--LORAND LORAND
Se gsete n plasm i n plachete (F9)
n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri
polipeptidice a i b, cu GM de 320000 D
Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de
lanul b i modificri conformaionale care
elibereaz zona activ.
FXIIIa transglutaminaz (deficitul TS) FXIIIa - transglutaminaz (deficitul - TS)
Este activat de trombin
Acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i
instabil - consolidndu-l
25-May-13
25
AL ALI FACTORII ai coagulrii I FACTORII ai coagulrii
PREKALIKREINA - fc. Fletcher : GM de
90000D, se produce n ficat. n plasm este
asociat cu kininogenul cu greutate molecular asociat cu kininogenul cu greutate molecular
mare (HMWK high molecular weight kininogen)
Transformarea prekalikreinei n kalikrein o
produce FXIIa, iar kalikreina la rndul ei
accelereaz prin feedback pozitiv activarea FXII
HMWK - Fc Fitzgerald GM de 120000D nu are HMWK Fc Fitzgerald, GM de 120000D, nu are
fc enzimatic, are rol de cru ce fixeaz
kalikreina i FXI n vecintatea FXII adsorbit i el
pe supraf. electoneg.
Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu
particip la coagulare
HEMOSTAZA DEFINITIV HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A un timp plasmatic = coagularea
B trombodinamic = reajustarea cheag. B trombodinamic reajustarea cheag.
Coagularea - fibrinogenul din stare solubil trece n
fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind
armtura cheagului.
A. Timpul plasmatic cuprinde :
1) tromboplastinoformarea = protrombinaza
2) trombinoformarea
3) fibrinoformarea
Factorii implicai sunt :1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari,
3). fc plasmatici
25-May-13
26
FACTORI TRANZITORII ai coagulri : FACTORI TRANZITORII ai coagulri :
Nu se afl n mod normal n plasm
PAC - produsul activri de contact
Pi I - produsul intermediar I sau tenaza. Poate
i i intrinsec sa e trinsec avea origine : intrinsec sau extrinsec
ROL : Pi I activeaz FX
Pi II - produsul intermediar II protrombinaza
care va cliva FII > Trombin = enz de baz a C
fc C sunt sernproteaze, enz care ac prin separarea
proteinelor Excepie : F VIII i V glicoproteine FXIII proteinelor. Excepie : F VIII i V glicoproteine, FXIII
transglutaminaz
Proteina Z mediaz adez. trombinei la fosfolipide
i (+) degrad FX de ZPI (related protease inhibitor)
ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI
A A DINAMICA COAGULRII DINAMICA COAGULRII
Schema clasic a coagulrii i aparine lui
Morawitz
TROMBOPLASTINA + Ca
|
FAZA I PROTROMBIN > TROMBIN
|
FAZA II FIBRINOGEN > FIBRIN
Dup Rappaport - 1968,
I. stadiul de formare a activatorului protrombinei
II. stadiul de activare a protrombinei II. stadiul de activare a protrombinei
III. stadiul de formare a fibrinei
Pentru activarea i formarea protrombinazei
sunt 2 cii : INTRINSEC i EXTRINSEC
25-May-13
27
Contact
Factor tisular +VIIa
IX
XI
FT VIIa
X
CALEAINTRINSEC CALEAEXTRINSEC
CALEAFT
XI
XIa
IXa
Xa
XIIa
Protrombina
FTVIIa
(Protrombinaz)
FL
FL VIIIa
FL
X
HMWK
PK
CALEACOMUN
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
Ca
2+
XIIIa
XIII
Trombin
Fibrin
(reeastabil)
Fibrinogen Fibrin
(reeainstabil)
Va
V
VIII
25-May-13
28
I CALEA INTRINSEC I CALEA INTRINSEC
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX confluien major i form.
Protrombinazei
1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S
rugoase. Ac faz nu necesit Ca. Pc devine exploziv
n prezena kalicreinei. HMWK are rol de cru.
FXIIa det activarea FXI
FXIa molecula central a PAC
PAC d l S l h t l i FIX FIX PAC se produce la S plachetelor i ac asupra FIX FIXa, n
prezena Ca,
2.Pi I intrinsec, este format ca urmare a aciunii FIXa
asupra FVIIIFVIIIa, formnd mpreun un ansamblu
plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la S plcuelor agregate
Agregatul absoarbe F3 plachetar
Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + F3 + Ca
3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment
treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele
ale ci extrinseci C a l e a c o m u n : ale ci extrinseci. C a l e a c o m u n :
FX
Pi I intrisec>|<Pi I extrisec
FXa
FVa >|< FVa
protrombinaza
FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate
= Pi II
Pi II + FVa = protrombinaza
Calea intrinsec rol minor pt formarea cg pt c
deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu prez tulb de
sg rol imp n inflamaie
25-May-13
29
I. CALEA EXTRINSEC I. CALEA EXTRINSEC
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate
declana C doar intervine n mec. de control ce
inhib cascada.
Cnd se produce o leziune (sg-es), se elibereaz FIII
d t ti FVII A t i i t d FVII care det. activarea FVII. Aceste mici cant. de FVIIa
declaneaz momentul 2
2.Tromboplastina tisular +FVIIa + Ca = Pi I
extrinsec
procesul este rapid : 10-15sec, dat existenei preformrii
de FVII i tromboplastin.
3. FXa prin polimerizare formeaz un complex
macromolecular mpreun cu un inhibitor al cii
extrinseci. Exist n plasm proteine inhibitoare
ale coagulrii - EPI (extrinsec inhibitor pathway).
Astfel :
FXan + EPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec
Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX.
Activarea lor permite legtura ntre C pe cale
extrinsec i intrinsec
Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det. sg. i de
ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr hemoragipare ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr hemoragipare
severe chiar dac rmne intact calea extrinsec
Deoarece C iniiat pe aceast cale, prin EPI va bloca
calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin reglatori
dominani ai generrii de trombin
25-May-13
30
Contribuia complexului TF VIIa i calea inhibitorie a
factorului tisular la coagulare(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de
TEPI det ca activ susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie
critice pt hemostaza normal, plachete i fosfolipid
25-May-13
31
II FORMAREA TROMBINEI II FORMAREA TROMBINEI
PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN
indiferent de origine
Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca
( FXa poate elibera trombina doar dup legarea
ambelor brae cu FVa i Ca)
Trombina prin R GPIs, determin eliberarea
trombospondinei din plachete cu agregare irever.
Trombina activeaz prin mec de feedback i :
agregarea plachetar FXIII, FVIII, FV, F3 proteina C
reactiv, n doze mari(-)
Dureaz 2-3 secunde
Ac ei este limitat la niv.de cg prin diferite mec(-)
Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare conformaional care-i crete abilitatea de a
activa proteina C.
n prezena proteinei S libere, proteina C activat inhib coagularea acionnd asupra FVa i VIIa.
Fr modificare conformaional trombina nu poate aciona asupra fibrinogenului dop de fibrin.
Trombina are multiple efecte n coagulare.
25-May-13
32
III III - - FORMAREA FIBRINEI FORMAREA FIBRINEI
Are loc n 3 etape:
proteolitic, polimerizare i stabilizare
1.Sub ac. proteolitic a trombinei, FI este scindat n
fibrinopeptide A i B i monomeri de fibrin fibrinopeptide A i B i monomeri de fibrin
2.Polimeriz. spontan a monomerilor de fibrin : 1-2 s
iniial polimerizarea are loc prin leg. laxe de H. reeaua
format este instabil.
3.Transf. fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin
insolubil are loc aciunea fc : FXIII F3 Ca trombin insolubil are loc aciunea fc : FXIII, F3, Ca, trombin
prin activare FXIII, devine transglutaminaz. Sub aciunea
FXIIIa se fixeaz pe fibrina stabilizat fibronectina i
inhibitorul 2 al plasminei
B B TIMPUL TROMBODINAMIC TIMPUL TROMBODINAMIC
Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia
cheagului, n ambele procese se elibereaz ser
1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de
energie energie
cheagul gelatinos din momentul C, n urma retraciei, se
separ ntr-o parte solid i un lichid numit ser - plasm
lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n
acest proces l au P ce emit pseudopode i F7
2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia
filamentelor de trombostenin ce sunt ancorate de
filamentele de fibrin
trombostenin (F7) se contract producnd o micare n
sens longitudinal al fibrineio cretere a densitii cg
Cg este protejat de Fb precoce - F8
25-May-13
33
CONTROLUL COAGULRII CONTROLUL COAGULRII
Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la fragm.
fibrinei care ulterior este distrus.
ndeprtarea factorilor activai din zona lezat, contribuie la
d li it l i delimitarea procesului
factori activai n circulaie sunt n permanen metabolizai
i inactivai la niv de ficat, plmn, sistem reticuloendotelial
netezimea endoteliului vasc i stratul monomolecular de
proteine ncrcate neg (glicocalix) adsorbite pe S endot.ce
resping P fc. important de prevenie a sistemului intrinsec
Paracrin :PCI2 vasod i antiagr. NO (-)adez i agreg T
Sbst. inhibitorii naturale :
TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) a PiI extrinsec
antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute
sunt AT : I, II, III i IV
AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin
AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din
trobina format, formnd mpreun cu ea un
complex ireversibil.
P l l fib i l i i h i i Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei
AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D,
reacioneaz lent cu trombina, F : XIa, Xa, IXa,
VIIIa, plasmina i kalikreina.
Se sintetizeaz n ficat conc n af hepatice, trat cu
estrogeni, n per graviditii. Terapia cu cortisol sintez
d ATIII de ATIII
n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu
trombina devine exploziv, instantanee (se
accelereaz de 1000 ori)
25-May-13
34
Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete capacitatea
de a se lega i de a inactiva serinproteazele trombina, FXa
HEPARINA HEPARINA
Este secretat de mastocite i are structur
de ester mucoitinsulfuric proteoglican f acid
Pe lng efectul antitrombinic heparina :
mpiedic activarea FX,
crete negativitatea pereilor vasculari
activeaz lipaza plasmatic (se utilizeaz n tratam. ATS)
Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat
i dureaz 3-4h
D i d d AT III Depinde de prezena AT III
persoanele la care lipsete AT III nu rspund la
terapia cu heparin
Inj cu cant de heparin 0,5mg/Kg/corp det TC de
la 6 30min
25-May-13
35
Activarea antitrombinei III
AT III
- are efect de protecie a heparinei (F4!!)
- rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa
- fc ca antifibrinolizin
D fi it l d AT III Deficitul de AT III :
congenital
se manifest prin episoade trombotice, iar la
homozigoi letal intrauterin
dobndit -
i h ti ciroze hepatice,
sindroame nefrotice,
consum de ATIII dup intervenii chirurg. mari
coagulare intravascular diseminat (CID)
AT III fixeaz 75% din trombina liber n plasm
25-May-13
36
AT IV - complexe de molecule ce rezult din
fibrinoliz = produi de degradare a fibrinei
(FDP)
Din liza cheaguluifragmente
polipeptidice cu efect : antitrombinic i polipeptidice cu efect : antitrombinic i
antiagregant
Reeaua de fibrin se fragmenteaz n fg :X,
Y i D
Fragmentele Y sunt rupte n : D i E Fragmentele Y sunt rupte n : D i E
din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP
Fg E este antiagregant (R - GPIIb-IIIa sunt blocai de fgE)
ANTITRIPSINA alfa1(-)trombina, FXIa, plasmina
SISTEMUL ANTICOAGULANT SISTEMUL ANTICOAGULANT
al proteinei C al proteinei C
Include :
2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K
i o protein din membrana cel endot vasc - trombomodulin
nu se consum n coagulare
Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit
prezena pr.S, a Ca i a unei fracii fosfolipidice. Sistemul este
activat de trombin care o leag de trombomodulin
Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei
produce activarea plasminogenului n plasmin
Pr.S:co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac
C4b (60%) n infeciile ac crete diminund prS liber C4b (60%) n infeciile ac crete, diminund prS liber =
tromboze
Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea
complex trombin-trombomodulin de pe S cel i degradarea
Tr intracelular iar trombomodulina reapare la S cel
hiperC FV(Leiden) rezistent la (-) PrC
25-May-13
37
Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular.
Trombomodulina formeaz cu trombina un complex care n prezena Ca
scindeaz proteina C.
Proteina C este fixat la rndul su prin poriunea sa gamacarboxilglutamic
(CGL) i a Ca de o structur a membranei endoteliale
ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C
Inhibitori naturali - hirudina, saliva lipitorilor
Inhibitori naturali patologici - se produc prin
mecanism imunologic.
Ex : anti factori VIII IX la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr Ex : anti factori VIII, IX, la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr
mare de transfuzii pe o per lg de timp
antifactori pt tromboplastina tisular, FXI, XII, XIII
Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul,
acenocumarolul) (-) ciclul de regenerare la niv
hepatic a vit K, de fapt enzima vit. K epoxid
reductaza (VKORC) reductaza (VKORC)
Se utiliz n trat trombozelor,IM profilactic
in vitro : (-) C se realiz cu subst ce fixeaz Ca : citrat,
oxalat, EDTA.
Ionii de Ca intervin n toate etapele C cu excepia formri
PAC i transf FI - fibrin
25-May-13
38
Coagularea i controlul coagulrii
EXPLORAREA COAGULRII EXPLORAREA COAGULRII
SISTEMUL INTRINSEC - se determin n
ansamblu prin determinarea:
TC 6-8min, pe lam / 6-10min n eprub
T de recalcifiere a plasmei (TH) 60-120 p ( )
PTT (t. cefalin) 70-110
APTT 30-40 ,test n care activ FXII este controlat
prin adaos de caolin
testul de toleran la heparin
SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ
Expl etapelor coagulrii :
TROMBOPLASTINOFORMAREA - T de
consum al protromb N =30.
Val deficit de FXI, IX, VIII
La hemofilici ac timp se modific ntruct formarea
protrombinei este defectuas
25-May-13
39
TROMBINOFORMAREA : T protrombin = TQ (INR/PTR)
12-15. Se poate exprima n sec sau ca indice de
protrombin (IP) ;
IP= (TQmartor/TQpacient ) x 100
N = TQ 12-15, IP= 85-100%
Internaional Normalised Ratio INR, expresia standardizat a
TQ TQ
INR = ( TQ pacient/ TQ martor) x ISI
ISI indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n laborator
Val N =0,8 1,2
Folosit n monitorizarea tratamentelor cronice cu anticoagulante orale
Ex de val int : profilaxia trombozei la pacienii cu FA INR = 2-3
Terapia tromboembolismului pulm : INR 3-4
FIBRINOFORMAREA: prin T de trombin 20-30
n strii de HiperC, heparina fiz . n hipoC i fibrinogenul
T de reptilaz, dozarea fibrinogenului plasmatic
TULBURRI DE COAGULARE
Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite : deficit
de vit K, disfunci hepatice, autoAc
Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie
Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat
Def formarea de trombii n vase. Poate fii :
hiperC primar : rez la Pr.C, deficien la Pr.C sau/i Pr S,
deficien de AIII, hiperprotrombinemia
hiperC sec : tromboza arterial :
tombii albi plachetari + fibrin, apare prin lezarea endoteliului vasc i
aderarea/agregarea T se disloc uor(emboliz n circ retinian, cerebr)
Cauze ATS, DZ, fumat, hiper/dislipidemie
Complicaii : tromboza pe placa de aterom obstruc parial sau total
(angin pectoral infarct miocardic)
Embolizare la distan cerebral (AIT AVC) Embolizare la distan cerebral (AIT, AVC)
Tromboza venoas ;
trombii roii de fibrin, eritrocite i T embolizez n circulaia pulmon.
Mec. staz sg la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc
inhibitorii cu cei activaii . Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale
Cauze protrombolitice : chirurgicale-ortopedice, sarcina + postpartum,
IC congestiv, repaus prelungit la pat, bolii maligne
25-May-13
40
CALEA COMUN
XII XII
XI XI
IX IX
VIII VIII
VII VII
CALEA INTRINSEC
CALEA EXTRINSEC
TC TC, , PTT PTT, , aPTT aPTT
Calea intrinsec
PT=TQ PT=TQ
Calea extrinsec
XX
VV
II II
Fibrinogen Fibrinogen Fibrin Fibrin
+
Calea comun
Caleaextrinsec
+
Caleacomun
TT TT, Fibrinogen , Fibrinogen
Fibrinoformarea
PT normal,aPTT normalcoagularenormal , g
PT prelungit,aPTT normaldeficitalciiextrinseci (factorVII)
PT normal,aPTT prelungitdeficitalunuiasaumaimultorfactoriaiciiintrinseci
(XII,XI,IX,VIII)
PTprelungit,aPTT prelungitdeficitglobalalfactorilorcoagulrii iarnasocierecuTT(acest
TimpdifereniazoalterareafazeloriniialealecoagulriideoalterareafazeifinaleaC)
TTnormaldeficitdefactorX,V,II
TT prelungit,fibrinogenemie normalantitrombine
TTprelungit,fibrinogenemie sczutdeficitdefactorI
FIBRINOLIZA FIBRINOLIZA - - liza cheagului liza cheagului
Pc independent de hemostaz, dei aciunea sa
se desfoar n stns corelaie
Fibrinoliza desfacerea enzimatic a
fibrinei n fragmente ce nu mai sunt capabile s
menin o reea
Enzima implicat este plasmina
Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la
periferie sunt inhibitori fibrinolizei p
Din acest pc. repermeabilizarea vasului sg
Rol - menine permeabilitatea vaselor,tubilor R
- cur focarele posinflamatorii
- controleaz concentr. plasmatic a fc C :
Distruge fibrina, FII, FV, FVIII, FXII
25-May-13
41
Plasminogen Plasminogen
Plasmin
t-PA
PG
PG
PL
t-PA
Plasmin
t-PA
PG
t-PA
PG
PL
FDPs FDPs
PG
Fibrin Fibrin Fibrin
FACTORII FIBRINOLIZEI FACTORII FIBRINOLIZEI
Substrat fibrina, enzima implicat plasmina
provenit din PLASMINOGEN -
glicoprotein GM- 93000D se sintetizeaz n glicoprotein,GM 93000D, se sintetizeaz n
ficat i n esuturi cu risc crescut embolic :
plmni, uter, rinichi
Lizina zona prin care Pls se ataeaz pe
filamentele de fibrin
Transf. proenzimei n enzim activ, nu necesit
Ca i se face prin intermediul a doi activatori : Ca i se face prin intermediul a doi activatori :
activatori intrinseci - plasmatici (cale indirect)
activatori extrinseci - tisulari (cale direct)
Fc. exogeni - streptokinaza
25-May-13
42
Fibrinoliza Fibrinoliza
Plasminogen
Extrinsic: t Extrinsic: t--PA, urokinase PA, urokinase
Fibrin, fibrinogen Fibrin, fibrinogen
Activation Activation
Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein Intrinsic: factor XIIa, HMWK, kallikrein
Exogenous: streptokinase Exogenous: streptokinase
Plasmin
Fibrin, fibrinogen Fibrin, fibrinogen
degradation products degradation products
CALEA INTRINSEC - activatori indireci
Lizokinazele eliberate n plasm din edotelii vor activa :
FXII, FXI, CA,trombina, kalicreina activatori
CALEA EXTRINSEC : se dat. activatorilor direci :
fibrinolizokinaze din endotelii es i org cu nivel crescut fibrinolizokinaze din endotelii, es. i org. cu nivel crescut
de activator (uter, tiroida, prostata, pancreasul, plmnul)
activatorul tisular al plasminog.(t-PA)
Cel endotelial de care s-a ataat trombina prin intermediul
trombomodulinei va secreta tPA
Al II-lea activator izolat = urokinaza (u-PA)
EXOGENI : EXOGENI :
streptokinaza(folosit n liza cheagului n IM ac)
APSAC (acyl-plasminogen-complex)
Ei acioneaz direct asupra
plasminogenului plasmin
25-May-13
43
ACTIVATORUL TISULAR al ACTIVATORUL TISULAR al
plasminogenului (tPA) plasminogenului (tPA)
tPA, este constituit dintr-un singur lan
polipeptidic cu GM variabil, n fc de organ n
j d 70000D jur de 70000D
Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui
cofactor - fibrina (cel mai eficient)
Eliberarea tPA n circulaie se face sub
influiena :
stazei venoase,vasodilataiei, ischemiei, ef fizic, anxietii i
a unor subs.vasoactive : adr.,histamina,ac. nicotinic,prC
n ef fizic se produce o cant crescut de tPA, dar nu se
produce plasmin deoarece nu exist fibrin
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl
lacrimale, salivare, mamare i determin activ. Pls. n
canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de
coaguli de fibrin, previne obstruarea conductelor.
UK serinproteaz se afl n urin cu rol de UK - serinproteaz, se afl n urin cu rol de
meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale
Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este
proteaz ns se fixeaz pe Pls pe care-l deformeaz
n aa msur nct devine autocatalitic
Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic-
dispariia cheagului. Mec. - digestia proteolitic a
fibrinei n peptide cu molecul mic i prop antiC,
ce sunt eliminate de sistemul monocito-
macrofagic.
25-May-13
44
REGLAREA FIBRINOLIZEI REGLAREA FIBRINOLIZEI
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se
combin rapid cu inhibitorii naturali :
1. Inhibitorii activatorului plasminogenului
PAI inhib tPA UK Sunt : PAI1 permanent i PAI 2 PAI, inhib tPA, UK. Sunt : PAI1 - permanent i PAI 2 -
tranzitoriu, apare n ultimul trim. de sarcin
sunt produse de granulele plachetare, endotelii,gl.exocrine
inhibitori sintetici : EAC, AMCHA
ac epsilonaminocaproic, ac trans-amino-metil-ciclo-hexan-carbazolic
2. Inhibitorii plasminei p
2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei i
adsorbia Pls pe fibrin
2 macroglobulina , F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina
1 antitripsina, pot intervini cnd s-a epuizat
antiplasmina
Diagrama schematic a reglrii fibrinolizei
25-May-13
45
FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC
Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se desfoar
stric local fr rsunet general.Ac. litic a
plasminei se exercit numai pe trombul proaspt plasminei se exercit numai pe trombul proaspt
format.
Pe msur ce fibrina mbtrnete, ctig rezisten
la plasmin.
n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa
reduce susceptibilitatea fibrinei fa de plasmin p p
Tromboliza n ef fizic, acidoz, stres
Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz
tot sistemul litic prin activarea Pls n circulaie cu
hiperplasminemie care depete posibilitile de
neutralizare ale sistemului antifibrinolitic
FIBRINOLIZA PATOLOGIC FIBRINOLIZA PATOLOGIC
Activ fibrinolizei se prod :
n strii emoionale, oc, electocutare.
SNC adrenalina prin mec periferic (+) fibr SNC adrenalina prin mec periferic (+) fibr
hipoxia se secret activatorii
Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei sclerozei
vasc. n ATS inhibitorii fibr
Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Apare g p p
ca o consecin a activri crescute a sistemului
fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare
diseminate (CID)
25-May-13
46
CID coagulopatie de consum caracterizat prin
generarea n circulaie a unor mari cant de trombin
care det :
Activ primar a C cu formarea difuz de trombi n
l i i d T t b it i vasele mici cu consum de T trombocitopenie
Consum al fc C cu generare de fibrin PTT, TP,
i FI. Apar hg spontane n tegumente, cianoz, sg
Activarea sec a fibrinolizei prin :
Activ plasminogenului plasmin
Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care
inhib fc plachetar astfel TS
inhib polimerizarea fibrinei TT
Etiologie :
Lez endoteliale care activ C pe cale intrinsec
Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar +
hipoxemie i acidoz
Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii
Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac
Distrucii tisulare se activ C pe cale extrinsec :
Sdr. obstetricale, chirurgicale
es ischemice n IMA
oc, pancreatita ac
neoplasme metastatice
hemolize intravasculare
Sdr. medicale : ciroz hepatic, venin arpe,
25-May-13
47
EXPLORAREA FIBRINOLIZEI EXPLORAREA FIBRINOLIZEI
Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic
TLCE = 60 min
TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i
este insensibil la anticoag) este insensibil la anticoag)
fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT
n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i sec.
n infecii, hemopatii maligne, colagenoze
Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF
monomeri<10mcg/ml, dimeri<250mcg
Dimerii D sunt markeri specifici pt fibrinoliz la niv seric :
Un rezultat D dimer N exclude n > 95%din cazuri prezena unei Un rezultat D dimer N, exclude n > 95% din cazuri prezena unei
tromboze active
Un rezultat D dimer pozitiv nu va confirma prez trombilor deoarece
exist i ali fc. infecii, infl n care val D necesit alte investigai
Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori,
tromboze venoase periferice
Trombolastografia, met grafic
HEMOSTASIS = LOVE HEMOSTASIS = LOVE
Everybody talks about it, Everybody talks about it,
nobody understands it. nobody understands it.
JH Levy 2000 JH Levy 2000 JH Levy 2000 JH Levy 2000