MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

INSTITUIA MEDICO-SANITAR PUBLIC

INSTITUTUL DE CERCETRI TIINIFICE N DOMENIUL OCROTIRII
SNTII MAMEI I COPILULUI

Cu titlu de manuscris
C.Z.U.: 616.248-053.2-036.22+616-097

MARINA ARAM
INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI,
MECANISMELOR PATOGENETICE I EVOLUIEI CLINICE
N ASTMUL BRONIC LA COPII
14.00.09 Pediatrie
Tez de doctor n medicin

Conductor tiinific:
LIUBOV VASILOS,
d.h.m., prof. univ. __________________
Autor:
MARINA ARAM ____________________

Chiinu-2009

CUPRINS
INTRODUCERE .............................................................................................................................. 3
CAPITOLUL I. ASTMUL BRONIC LA COPII PROBLEM ACTUAL A SNTII
PUBLICE
1.1. Determinarea ecologic a astmului bronic ........................................................................... 9
1.2. Concepia patofiziologic modern privind astmul bronic ................................................ 14
1.3. Abordrile clasice i cele de perspectiv n managementul astmului bronic ..................... 19
CAPITOLUL II. MATERIAL I METODE
2.1. Algoritmul cercetrii ............................................................................................................ 27
2.2. Metode epidemiologice (design, eantionare, definiii) ...................................................... 28
2.3. Metodele de investigare aplicate n studiu .......................................................................... 33
CAPITOLUL III. ATRIBUTELE ASTMULUI BRONIC I ALE ALTOR MALADII
ALERGICE LA COPII N CONDIIILE SARCINILOR ECOLOGICE
3.1. Caracteristica sanitaro-igienic a mediului ambiant n sectoarele de studiu ....................... 38
3.2. Modificarea evoluiei maladiilor alergice n funcie de calitatea factorilor ecologici ......... 40
3.3. Poziia riscului ecologic n contextul celorlali factori favorizani ai astmului bronic ...... 48
CAPITOLUL IV. CARACTERISTICILE PATOGNOMONICE ALE ASTMULUI
BRONIC LA COPII
4.1. Reperele etiopatogenice ale astmului bronic i ale altor maladii alergice la copii ............ 53
4.2. Interrelaiile clinico-patogenice dintre astmul bronic i refluxul gastroesofagian ............. 58
CAPITOLUL V. IMPLICAII TERAPEUTICE ETIOPATOGENICE N ASTMUL
BRONIC LA COPII
5.1. Efectul aditiv al preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira) la copii .................. 64
5.2. Eficiena imunomodulatorului Kipferon n terapia complex a astmului bronic ............... 83
DISCUII I INTERPRETAREA REZULTATELOR ............................................................. 87
CONCLUZII ................................................................................................................................. 106
RECOMANDRI PRACTICE ................................................................................................... 108
REZUMAT .................................................................................................................................... 109
SUMMARY ................................................................................................................................... 110
...................................................................................................................................... 111
LISTA ABREVIERILOR ............................................................................................................ 112
BIBLIOGRAFIE .......................................................................................................................... 113
ANEXE .......................................................................................................................................... 128

INTRODUCERE
ACTUALITATEA PROBLEMEI
Secolul al XXI-lea poate fi numit secolul maladiilor alergice. Actualmente astmul bronic
(AB) la copii este o problem medico-social la nivel global [WHO, 2006]. Studiul internaional
ISAAC atenioneaz asupra sporirii cazurilor de AB de 34 ori pe parcursul a 20 de ani printre copiii
din rile cu stil pro-occidental de via [Ellwood P. et al., 2005]. n ara noastr morbiditatea prin
AB n rndurile populaiei infantile s-a dublat n ultimele decenii. Trebuie, ns, s inem cont de
faptul c numrul real al bolnavilor este cu mult mai mare [Procopiin L., 2007; Selevestru R., 2007].
Se tie c AB este o boal multifactorial, totodat numeroase cercetri contemporane au
denotat c aceasta este o maladie ecologic determinat [ .., 2001; Eggleston P., 2005].
Problema calitii mediului ambiant este esenial pentru ara noastr. n sectorul urban poluarea
aerului atmosferic este alarmant din cauza circulaiei auto intense i a ntreprinderilor industriale.
Deosebit de nefavorabil este situaia n mediul rural, deoarece peste 80% din populaie consum
ap din surse locale ce nu corespund cerinelor standardelor n vigoare [Duca G., 2004; Vasilos L. i
Cojocaru A., 2007]. Problema asigurrii tuturor locuitorilor cu ap potabil de calitate a fost
recunoscut de ctre Guvernul RM drept unul din factorii primordiali ai securitii naionale i a
fost inclus n Programul Naional Satul Moldovenesc (2005-2015) i n Strategia de Cretere
Economic i Reducere a Srciei n Moldova (SCERS).
Unele dintre obiectivele Politicii Naionale de Sntate (2007-2017) sunt perfecionarea i
dezvoltarea modalitilor de estimare a riscurilor pentru sntate, generate de poluarea mediului,
(...) monitorizarea indicilor pentru elaborarea pronosticurilor i msurilor adecvate. Din aceste
considerente rezult necesitatea studierii evoluiei AB la copii n condiiile sarcinilor ecologice,
evalurii gradului atribuiei diferiilor factori de mediu ambiant la dezvoltarea astmului, stabilirii
ecopatogenezei mecanismelor declanrii maladiei sub influena negativ a xenobioticilor.
Epidemia contemporan de AB coincide cu realizrile tiinifice impuntoare privind
nelegerea mecanismelor fiziopatologice ale maladiei, ceea ce a servit drept baz teoretic pentru
elaborarea unui program de management, aprobat de OMS. ns studiile epidemiologice
multicentrice (GOAL, AIRE, INSPIRE) demonstreaz c la 70-95% din pacieni nu este atins
controlul asupra maladiei. Msurile de prevenie propuse la nivel populaional, precum i cele
pentru grupurile de risc, nu asigur reducerea esenial a morbiditii prin AB.
Muli experi n domeniu sunt de prere c astmul n copilrie este un fenomen heterogen cu
pattern variat al inflamaiei alergice, al riscurilor i pronosticului, astfel fiind necesare abordri
terapeutice difereniate, fenotip-specifice [Wardlaw AJ et al., 2005; Green R. et al., 2007]. n acest

context, tot mai mult atenie se acord strilor patologice asociate AB, care ar putea avea efecte de
agravare reciproc. Unul dintre subiectele de studiere este boala de reflux gasrtoesofagian (BRGE),
ntlnit la 50-90% din copii cu astm. Pn n prezent nu s-a ajuns la un consens privind
interrelaiile patogenice dintre AB i BRGE [Gold BD, 2005; Nordenstedt H. et al., 2006].
n sursele tiinifice lipsesc datele unor cercetri complexe care ar viza interconexiunile clinicoimunologice ale BRGE asociate astmului la copii, nelegerea crora va determina tactica terapiei
acestui grup de pacieni.
Actualmente este foarte important studierea efectului unor preparate noi, care reprezint
linia de tratament etiopatogenetic al AB. Datele literaturii indic convingtor o aciune
antiastmatic cu potenial mare a modificatorilor leucotrienelor (mLT) [Dahlen SE, 2006; Polosa R.,
2007]. Totodat, exist un numr limitat de studii randomizate placebo-controlate ale eficienei
mLT la copii. Nu este determinat caracterul interaciunii remediului dat cu corticosteroizii, care n
prezent sunt preparate de elecie ale terapiei de baz la pacienii cu AB persistent. De aceea, exist
necesitatea unei cercetri bazate pe dovezi, cu scopul argumentrii tiinifice a criteriilor de
indicaie, efectelor clinice i beneficiilor economice ale acestor preparate n tratamentul AB la copii.
Aadar, cercetarea etiopatogenezei astmului bronic la copii n funcie de factorii ecologici,
elaborarea criteriilor diagnostice oportune i optimizarea managementului sunt direciile actuale
pentru prevenirea evoluiei nefavorabile, obinerea unui control deplin asupra maladiei,
mbuntirea calitii vieii copiilor cu AB, reducndu-se astfel invalidizarea, mortalitatea i
cheltuielile sistemului ocrotirii sntii.

SCOPUL CERCETRII
Evaluarea conexiunilor dintre factorii ecologici, mecanismele patogenetice i evoluia
clinic a astmului bronic la copii i elaborarea unui program optimizat de management.

OBIECTIVELE CERCETRII
1. Estimarea modificrilor evoluiei astmului bronic i a altor maladii alergice la copii n
condiiile sarcinilor ecologice.
2. Identificarea poziiei riscului ecologic n scala predictiv a factorilor de risc pentru
dezvoltarea astmului bronic la copii.
3. Explorarea interrelaiilor clinico-imunologice i nonimunologice n patogeneza astmului
bronic la copii.
4. Cercetarea intervenional a preparatelor imunomodulatoare la copiii cu astm bronic
pentru perfectarea conduitei terapeutice.
4

INOVAIA TIINIFIC
Studiul modificrilor evolutive ale astmului bronic i ale altor maladii alergice la copii n
condiiile sarcinilor ecologice a permis identificarea ponderii riscului ecologic n dezvoltarea
patologiei atopice n funcie de vrsta copiilor expui i de tipul poluanilor.
A fost confirmat influena xenobioticelor asupra mecanismelor fiziologice de adaptare a
organismului i precizat caracterul modificrilor calitative ale reaciilor imunologice n atopie
stimularea patternului imun Th2.
Au fost estimate caracteristicile patognomonice ale astmului bronic la copii n contextul
altor maladii atopice, ceea ce a demonstrat apariia tulburrilor imunologice i funcionale proprii
astmului bronic n pas cu marul atopic, fapt care descrie astmul drept o etap evolutiv a atopiei
sistemice i argumenteaz tiinific abordarea de pe poziii unice, etiopatogenice a managementului
acestor maladii.
n premier au fost relevate conexiunile dintre gradul inflamaiei alergice, dereglrile
funciei respiraiei externe i expresia clinico-paraclinic a bolii de reflux gastroesofagian, asociate
astmului bronic la copii. A fost stabilit faptul c refluxul gastroesofagian este o verig patogenic
nonimun n dezvoltarea astmului bronic, la baza creia st hiperreactivitatea bronhoesofagian,
concluzie ce va sta la baza argumentrii conduitei terapeutice optime n asocierea acestor patologii.
Studiul clinic randomizat dublu-orb, placebo-controlat, a permis obinerea datelor bazate
pe dovezi privind eficiena clinico-economic a terapiei antileucotrienice la copiii cu astm bronic,
credibilitatea statistic a crora a fost amplificat prin meta-analiz. Analiza profund a evoluiei
fenomenelor imunologice (modificarea nivelui seric de IgE, LTC4, a profilului citochinic) sub
influena modificatorilor leucotrienei a oferit fundamentare patogenic a ameliorrii clinice i
funcionale n cazul maladiei date.
Cercetarea detaliat a implicaiilor imunoterapiei la nivel patogenic ne-a permis s
argumentm tiinific criteriile de indicaie, efectele clinice i beneficiile economice ale acestor
preparate n tratamentul astmului bronic la copii.

VALOAREA APLICATIV A STUDIULUI

Datele obinute privind rspndirea real a maladiilor alergice ne permit estimarea obiectiv
a pericolului unei epidemii a alergiei, planificarea argumentat a serviciului medical, inclusiv
celui alergologic, calcularea cheltuielilor economice presupuse.
Evaluarea rolului factorilor de risc cu potenial predispozant sau favorizant n declanarea
astmului bronic a permis elaborarea unui mijloc adecvat de modelare a consecinelor, cu elaborarea
ulterioar a unor msuri direcionate spre reducerea morbiditii prin diminuarea sau nlturarea
influenelor negative.
Implementarea protocolului standard de screening, n special n zone ecologic compromise,
conduce la delimitarea copiilor suspectai de maladii alergice pentru confirmarea diagnosticului i
ntreprinderea msurilor curativ-profilactice n termeni oportuni.
Utilizarea criteriilor elaborate de apartenen a copiilor la un grup de risc nalt de dezvoltare
a astmului bronic face posibil monitorizarea strii de sntate a acestora i efectuarea msurilor
adecvate de prevenie. Rezultatele obinute au permis propunerea examenului spirografic drept o
metod eficient, ieftin, uor de efectuat, n cazurile manifestrilor primare ale atopiei sistemice la
copii pentru scoaterea n eviden a hiperreactivitii camuflate a bronhiilor.
Elaborrile n domeniul evidenierii fenotipului astmului bronic asociat cu reflux
gastroesofagian contribuie la diagnosticarea i corecia terapeutic oportun n cazul acestui
contingent de pacieni.
Precizarea rolului preparatelor antileucotrienice n managementul astmului bronic la copii
i crearea unei conduite terapeutice optime pentru atingerea i meninerea controlului asupra
maladiei servesc drept baz pentru aplicarea pe larg a acestui grup farmacologic n practica
pediatric, asigurnd utilizarea mai raional a bugetului sistemului ocrotirii sntii.
Elaborarea i implementarea metodei eficiente i accesibile de terapie complex a astmului
bronic la copii cu preparatul interferonic Kipferon conduc la obinerea unui efect antirecidivant, la
simplitatea respectrii prescripiilor de ctre pacieni i obinerea unui beneficiu economic
semnificativ.
Rezultatele cercetrii contribuie la optimizarea programului de management al astmului
bronic la copii, implementarea cruia permite elaborarea msurilor de profilaxie eficient,
diagnosticare precoce, meninere i fortificare a controlului asupra maladiei i prevenire a evoluiei
nefavorabile a astmului bronic, reducerea invalidizrii, mbuntirea calitii vieii copiilor i
familiilor acestora.

APROBAREA LUCRRII
Postulatele de baz ale cercetrilor au fost raportate i aprobate la foruri tiinifico-practice
republicane i internaionale:
1. Conferina tiinifico-practic cu participare internaional Actualiti n ftiziopneumologie.
Metode de limfologie clinic i reabilitare endoecologic n pneumologie, ftiziologie i terapie
general (Chiinu, 19-20 septembrie, 2006).
2. I-st International Congress of the Georgian Respiratory Association (Tbilisi, Georgia, 31 mai2 iunie, 2007).
3. edina Societii Pediatrilor din Moldova Actualiti n alergologia pediatric (Chiinu,
21 septembrie, 2007).
4. Conferina tiinifico-practic Actualiti n perinatologie i viziuni moderne n alergologia
pediatric (Chiinu, 10 septembrie, 2008).
5. Conferina tiinifico-practic a tinerilor cercettori, organizat de MS RM i ASM Elaborarea
i implementarea tehnologiilor moderne n medicin (Chiinu, 11 septembrie, 2008).
6. Seminarul interraional pentru medici de familie i pediatri Actualiti n diagnosticul precoce i
tratamentul maladiilor alergice la copii (Cimilia, 15 octombrie, 2008).
7. Conferinele tiinifice anuale ale IMSP ICDOSMC (2006-2008).
Teza a fost aprobat n cadrul edinei comune a laboratorului tiinific Pediatrie al IMSP
ICDOSMC i catedrei Pediatrie i Neonatologie a FPM a USMF N. Testemianu (Proces-verbal
nr.11 din 23 decembrie 2008) i la edina Seminarului tiinific de profil Pediatrie (Proces-verbal
nr.1 din 23 februarie 2009).

IMPLEMENTAREA REZULTATELOR OBINUTE

Poziiile tiinifice de baz, concluziile i programele perfecionate de diagnostic i tratament
au fost folosite n elaborarea protocolului Managementul astmului bronic la copii.
Materialele studiului au fost incluse n Recomandarea metodic Actualiti n diagnosticul,
tratamentul i prevenia maladiilor alergice la copii (Chiinu, 2007), care a fost distribuit
medicilor de familie din republica.
Elaborrile studiului au fost implementate n activitatea cotidian a seciei Alergologie
a IMSP ICDOSMC i sunt sistematic prezentate cursanilor ale Catedrei Pediatrie i Neonatologie
a FPM a USMF N. Testemianu.
n baza materialului explorativ au fost obinute i implementate inovaiile:

Perfectarea

schemelor

de

stimulare

imun

astmul

bronic

la

copii

(Certificat de inovator nr. 344 din 21.11.2007).

7

Preparatul antileucotrienic Zespira n modularea terapiei astmului bronic la copii

(Certificat de inovator nr. 348 din 10.11.2008).

PUBLICAII LA TEMA TEZEI

n baza materialului explorativ au fost elaborate i publicate 18 lucrri tiinifice, inclusiv:
10 articole n reviste tiinifice recenzate (dintre care 3 de sine stttor) i 6 teze (dintre care 5 n
surse internaionale), o recomandare metodic, un protocol de tratament.

STRUCTURA I VOLUMUL LUCRRII

Lucrarea tiinific este expus pe 112 pagini de text dactilografiat, se compartimenteaz n
introducere, revista literaturii cu viziuni clasice i moderne asupra problemei investigate, un capitol
consacrat materialelor i metodelor de explorare, 3 capitole de cercetri proprii, discuii i
interpretarea rezultatelor, concluzii i recomandri practice, rezumat n limbile romn, englez i
rus, lista abrevierilor. Bibliografia include 261 de referine. Teza este ilustrat prin 17 tabele, 21 de
figuri i 14 anexe.

CAPITOLUL I
ASTMUL BRONIC LA COPII PROBLEM ACTUAL A SNTII PUBLICE
(Revista literaturii)

La nceputul secolului trecut maladiile alergice aveau o rspndire relativ sczut. Astzi ele
au devenit o problem medico-social la nivel global. Numeroase cercetri epidemiologice din
ultimii ani reflect obiectiv o cretere a patologiei alergice. n cazul n care aceast tendin se va
menine, spre anul 2015, conform opiniei OMS, o jumtate din populaia Europei va fi afectat de
una sau alt forma de alergie. Sunt alarmante datele morbiditii alergice la copii: aproximativ
fiecare al patrulea copil de pe globul pmntesc este alergic [55, 69].
Astmul bronic (AB) n prezent este foarte rspndit. De aceast maladie sufer aproximativ
300 de milioane de oameni i acest numr este n continu cretere. Astfel, doar n anul 2005 au fost
nregistrate 255 000 de cazuri letale prin aceast maladie [216].
Prevalena AB la copii i adolesceni n ultimele decenii s-a majorat de 3-4 ori. Conform
datelor studiului internaional ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood),
harta geografic a morbiditii prin astm bronic la copii este neomogen: n Grecia i China acest
indicator constituie 3-6% din populaia pediatric; n SUA, Romnia i Rusia 5-10%; n Canada i
Marea Britanie 25-30% [7, 56, 252, 259, 260 ].
n ultimii 10-15 ani se nregistreaz creterea marcat a patologiei alergice la copiii din
Republica Moldova. Datele statisticii oficiale denot sporirea frecvenei rspndirii astmului
bronic i a dermatitei atopice. Prevalena lor s-a dublat n anul 2006, n comparaie cu indicii
anului 1997. Mai mult de 300 de copii din republic sunt invalizi din copilrie, suferind de astm
bronic. Totodat, trebuie s inem cont de faptul c nu toate cazurile de maladii alergice sunt
depistate i nregistrate; numrul real al bolnavilor este cu mult mai mare [161, 177, 205].

1.1. Determinarea ecologic a astmului bronic

1.1.1. Concepia interaciunii genetico-ecologice baza evoluiei astmului bronic
Alergia, n esen, este un proces complex i multifactorial. Conform aprecierilor
contemporane, factorii genetici sunt responsabili de fiecare al doilea caz de alergoz la copii, ns
aceasta nu explic creterea vertiginoas a patologiei date n rndurile populaiei [7, 54, 57, 69,
228]. Cu att mai mult c astmul bronic se ntlnete tot mai frecvent la copiii din familiile cu
istoric nesugestiv n ceea ce privete maladiile alergice [69, 78, 201]. Reieind din aceste

considerente credem c este necesar studierea gradului de atribuie a diferitor factori la evoluia
epidemic a alergiei.
n rezumatele cercetrilor fundamentale ale tiinei contemporane, complexul tuturor
factorilor cauzali ce stau la baza evoluiei astmului bronic a fost unit n noiunea ncptoare
interaciuni genetico-ecologice (gene-by-environmental interactions).
Astzi este dovedit c astmul bronic e o maladie ecologic determinat [17, 31, 55, 75, 152,
174, 200, 206, 222, 229, 245]. Astmul bronic i patologia alergic sunt att de ecodependente,
nct au fost recunoscute n calitate de markeri biologici ai polurii tehnogene a mediului ambiant
[205, 234, 240, 248, 255]. Cercetrile tiinifice contemporane au relevat preponderena AB n rile
dezvoltate, cu un nivel nalt de urbanizare i industrializare, dar totodat cu o poluare intens a
aerului atmosferic i o modificare a componenei chimice a apei potabile, din cauza multor
ntreprinderi industriale, transportului auto etc. [33, 73, 78, 154, 217, 218]. Astfel, conform
relevrilor lui Iu.E. Veliticev, n Rusia, n zonele ecologic defavorabile incidena AB este mai
sporit de 2,5 ori n comparaie cu indicii medii pe ar [234, 245]. n special, astmul este
diagnosticat mai frecvent la copiii ce locuiesc n apropierea traseelor cu un trafic auto intens [70,
81, 116, 170, 240].
Se tie, c nivelul riscului pentru sntate, determinat de poluarea mediului ambiant, depinde
att de intensitatea polurii, ct i de durata expunerii. Astfel, influena de scurt durat a
concentraiilor nalte de poluani aerieni, iritnd cile aeriene, provoac acutizarea astmului i
favorizeaz un nivel mai nalt de persisten [29, 73, 127, 217, 240, 248]. Este stabilit o legtur
direct ntre nivelul oxidului de sulf n atmosfer i creterea numrului zilelor nsoite de raluri
uiertoare la copiii cu AB [229]. Suprasolicitarea ecologic de lung durat, chiar i n cazul unei
intensiti minime, este un pericol pentru apariia maladiei la persoanele anterior sntoase.
Suprapunndu-se altor predictori, factorii mediului ambiant determin la un moment aciunea
declanatoare n astmul bronic [17, 33, 52, 75, 152, 206, 255].
Copiii sunt cei mai vulnerabili la aciunea factorilor ecologici nefavorabili ai mediului
ambiant, deoarece, lund n consideraie vrsta, copilul folosete o cantitate mai mare de ap
potabil i inspir mai mult aer la o unitate de mas a corpului, comparativ cu persoanele adulte.
O alt particularitate a unui organism n cretere este capacitatea mare de absorbie i imaturitatea
funciilor de detoxicare. Conform datelor OMS, 43% din totalitatea de maladii ecologic determinate
revin pe seama copiilor mai mici de 5 ani, n pofida faptului c acetia constituie doar 12% din
populaie [127, 194].
Asupra evoluiei cronice a AB o influien considerabil exercit urmtorii factori
microecologici: umiditatea, particulele de praf, concentraia sporit a sporilor de fungi i ali iritani
10

habituali [27, 76, 142, 201, 222]. S-a constatat c aeroalergenii habituali sunt factorii cauzali
primordiali n cazul a din pacienii cu astm bronic [230]. Un alt potenial factor adjuvant se
consider fumul de igar, care se aseamn dup componena cu gazele de eapament i degajrile
ntreprinderilor industriale. Cercetrile efectuate relev i efectul nociv al fumatului matern, ce
sporete dublu riscul dezvoltrii astmului bronic la copii. Acest risc coreleaz cu nivelul expunerii
att pre-, ct i postnatale a copiilor la fumul de igar [31, 34, 75, 200].
Chiar dac n cazul a 70-90% din copii este demonstrat influiena alergenilor exogeni
asupra etiologiei astmului bronic, totui o contribuie esenial au i factorii genetici. Importana
acestor factori este demonstrat de cercetrile clinico-geneologice. Astfel, n cazul a 60-70% din
pacienii cu astm bronic la rude este elucidat predispozioia ereditar spre reacii alergice [61,
184, 215, 240]. Nivelul riscului apariiei afeciunilor alergice la copil este determinat de
predispunerea prinilor la alergie. Astfel, n cazul copiilor cu astm bronic s-au relevat 25% de
ttici i 40% mmici ce sufereau de astm. n cazul prezenei maladiilor atopice la ambii prini
riscul dezvoltrii AB la copil atinge 60-100% [102, 228, 260]. Dup mecanismul succesiunii,
astmul bronic poate fi considerat o afeciune multifactorial poligen [32, 79, 92, 103, 146, 256].
Genele specifice patologiilor alergice, inclusiv astmului bronic, sunt cele care determin
dezvoltarea atopiei (ADAM33, DPRA, PHF11), hiperreactivitii bronhiilor (ADRB2), sintezei
citochinelor i hemochinelor (LTC4, IL4RA, DPP10). n parte, fiecare gen polimorf sporete
probabilitatea dezvoltrii astmului, iar combinarea lor sporete riscul realizrii predispoziiei
genetice, chiar i n cazul aciunii minime a factorilor mediului ambiant [5, 20, 63, 67, 152, 208]. n
prezent, tabloul interaciunii dintre factorii ereditari i cei de mediu nu este nc pe deplin studiat.
Cercettorii rui au publicat un ciclu de lucrri despre studiul rolului polimorfismului genelor de
biotransformare (GSTM1, NAT2) n dezvoltarea astmului bronic i a atopiei n funcie de factorii
externi [256], ns o abordare complex a acestei probleme este o direcie de perspectiv a tiinei
medicale.
Prezena la copil a statutului atopic este un factor de risc major n dezvoltarea astmului
bronic [16, 69, 177, 193, 201, 208, 230, 254]. n prezent atopia este considerat o predispoziie
genetic determinat la hiperproducerea anticorpilor IgE, ca rspuns la aciunea alergenilor n doze
mici, adic la dezvoltarea reaciilor alergice tip I (imediate). La baza patogenic a atopiei stau
perturbrile imunologice, n cadrul crora se determin dezechilibrul limfocitelor Th1 vizavi de Th2
prin majorarea activitii Th2 [155, 232, 233, 241, 257]. Atopia se nregistreaz la cca 30-50% din
populaia rilor dezvoltate, dar nu ntotdeauna provoac maladie [102, 164, 184]. Factorii
ecologici, alergenii alimentari acioneaz n calitate de moderatori ai reaciilor atopice, provocnd
aa-numitul mar atopic, prima manifestare clinic a cruia de obicei se prezint prin dermatita
11

atopic (DA) [188, 200, 208]. Conform datelor cercetrilor tiinifice recente, la jumtate din
pacienii cu DA ulterior se dezvolt astm bronic, la 2/3 rinit alergic, iar la 1/3 se manifest
sindromul dermatorespirator [7, 24, 69, 230].
Morbiditatea prin astm bronic ine de particularitile de tip gender. Astfel, pn la perioada
de pubertate AB se ntlnete mai frecvent la biei; la vrsta de 20-40 de ani incidena acestei
maladii se egaleaz la ambele sexe, iar dup 40 de ani genul feminin suport aceast afeciune mai
des. Acest fapt se datoreaz, posibil, predispoziiei nalte la atopie, ngustrii cilor respiratorii,
particularitilor fonului hormonal al bieilor [37, 184].

1.1.2. Factorii de risc semnificativi n evoluia astmului bronic

Progresul obinut n diagnosticul i tratamentul AB nu asigur controlul deplin asupra
acestei maladii. Astfel, n ultimul timp se atest abordarea tiinific a patologiei concomitente, care
ar putea avea efecte de agravare reciproc [77, 82, 143, 185].
Raportul tiinific prezentat de ctre S.K. Mittal i coaut. la conferina Colegiului Medical al
Alergiei, Astmului i Imunologiei (ACAAI, 2003) comunic faptul c refluxul gastroesofagian
(RGE) este foarte rspndit la copiii cu astm bronic i agraveaz semnificativ evoluia maladiei de
baz. Numeroi autori menioneaz c la copiii suferinzi de astm bronic RGE patologic se
apreciaz n 30-90% din cazuri, iar conform datelor GINA-2006 acesta se ntlnete de 3 ori mai
frecvent la cei cu astm, comparativ cu populaia majoritar [76, 77, 90]. Istoria studierii conexiunii
dintre patologia esofagului i arborele bronhic i are nceputul la sfritul sec. al XIX-lea.
Cercetarea posterioar a acestei probleme a fost preluat de ctre Mendelson (1946) i Frieland
(1966). Ei au introdus termenul de astm bronic indus de reflux. n anii 60-70 ai secolului trecut
au fost intreprinse primele investigaii pediatrice serioase n acest domeniu. ns pn n prezent nu
au fost delimitate conexiuni cauzale directe ntre astmul bronic i RGE. Conform uneia dintre
ipoteze, mecanismul de baz de formare a astmului indus de RGE este microaspiraia coninutului
acid, care provoac procese inflamatorii n mucoasa bronhic, sporind astfel reactivitatea
nespecific [45, 90]. Ali autori susin c mecanismul reflector de dezvoltare a acceselor de sufocare
este cel de baz: coninutul agresiv stomacal, mprocat n timpul refluxului n esofag, stimuleaz
receptorii vagali din poriunea distal a acestuia, inducnd reflector bronhoconstricia [82, 143].
Exist studii ce confirm faptul c fenomenele proprii astmului bronic sporirea presiunii
intratoracale i intragastrale drept urmare a tusei frecvente, modificrile enfizematoase, tulburrile
vagale, scderea tonusului sfincterului esofagial n urma terapiei cu corticosteroizi i metilxantine
pot contribui la dezvoltarea bolii de reflux gastoesofagian (BRGE) [101, 179]. Tototdat, rezultatele
unor cercetri mrturisesc despre o ameliorare vdit a semnelor clinice ale AB la copii pe fondul
12

tratamentului conservativ sau chirurgical al RGE n combinaie cu terapia de baz [77, 185, 235];
ali autori, ns, au unele ndoieli privind eficiena terapiei antireflux n astm [90]. n prezent, nu
sunt definite criteriile predictive, care ar permite pronosticarea unui rspuns clinic pozitiv la terapia
antiferlux n cazul pacienilor cu AB.
Variabilitatea datelor literaturii despre rspndirea BRGE se explic prin diversitatea
metodelor de diagnosticare a acestei patologii. Frecvent, maladia decurge asimptomatic la copii i
nu poate fi depistat n lipsa unui examen instrumental corespunztor. Deseori are loc un proces
endoscopic negativ, ntlnit la 60% din pacieni (Los Angeles Classification, 2002). Lund n
consideraie dificultile de efectuare i contraindicaiile multor metode de diagnostic al RGE la
copii, -metria computerizat pe parcursul a 24 de ore este la momentul actual standardul de aur
n diagnosticarea patologiei menionate. Monitorizarea -ului esofagian pe parcursul a 24 de ore
ne permite nu numai s detectm prezena refluxului patologic, ci i s apreciem caracterul acestuia
(acid, bazic), durata, corelarea cu simptomele clinice [12, 82, 90].
n ultimul timp au aprut comunicri pe marginea unor cercetri tiinifice care vizeaz
interconexiunea fiziopatologic a obezitii i astmului bronic la copii. Astfel, studii randomizate
de amploare efectuate n Suedia au demonstrat faptul c greutatea corporal exagerat (indicele
masei corporale 30,0) este un factor de risc pentru astmul bronic, echivalent dup valoare cu
predispoziia ereditar i fumatul [166]. Unii autori sunt de prerea c aceast asociere este indirect
i coreleaz cu nivelul ridicat al presiunii intratoracice, refluxul i modul de via al persoanelor
obeze [46, 74]. ns studierea profund a acestei probleme a demonstrat un mecanism metabolic de
interrelaie a acestora [36, 62]. S-a dovedit c n cadrul rspunsului imun dezvoltat n astmul
bronic este remarcat sporirea activitii genei RELM-b, care induce dezvoltarea rezistenei la
insulin i a obezitii. Pe lng acestea, ultimele decenii au fost marcate de creterea brusc a
consumului de acizi grai omega-6-polinesaturai (margarin), care sunt metabolizai n organism
pn la acid arahidonic predecesor al leucotrienelor i supresorul procesului de genez a
interferonului. Aceste modificri ale dietei polarizeaz mecanismele imune pe calea Th2 [19, 99].
Rmne nesoluionat problema aeropoluanilor biologici (virusuri, bacterii). Este bine
cunoscut faptul c infeciile respiratorii sunt factori declanatori majori, care cauzeaz exacerbrile
maladiei la 70-95% din copiii cu AB [140, 230]. ns nu se cunoate dac procesul infecios la
nivelul cilor respiratorii (n particular, bronhiolita) suportat n copilrie induce dezvoltarea
astmului bronic la indivizii iniial sntoi (virus-induced asthma) sau este doar un marker al
predispoziiei existente [35, 63, 164, 224, 225]. Mai mult ca att, rezultatele unor studii
demonstreaz c stimularea de ordine infecioas a rspunsului imun n perioadele timpurii ale vieii
prentmpin dezvoltarea astmului bronic persistent n viitor. Acest fenomen a fost remarcat la
13

mijlocul secolului XX (Strachan, 1989) i a primit denumirea de ipotez igienic [57, 109, 173,
189]. Adepii teoriei date susin c mecanismul acestei aciuni protective este asigurat de capacitatea
endotoxinelor bacteriene de a stimula calea Th1 a sistemului imun [54, 72, 79, 131, 135].
Cercettorii acord o atenie sporit perioadei perinatale de dezvoltare. Frecvena patologiei
intra- i perinatale la copiii cu AB depete cu mult pragul statistic mediu i atinge cifra de 80%
[230, 240]. Hipoxia tisular dezvoltat n timpul evoluiei patologice a sarcinii i naterii poate
conduce spre o lezare a structurilor trunchiale a creierului, care au rol de reglare a funciilor
sistemului respirator i, ca urmare, contribuie la formarea patologiei la nivel bronhopulmonar [5,
80, 100].
Factori de risc importani n dezvoltarea AB la copii sunt considerai a fi i vrsta tnr a
mamei [78, 204], prematuritatea [48, 100, 180], alimentaia artificial [16, 64, 118], maladiile
suportate pe parcursul primului an de via [63, 107], tratamentul cu antibiotice [54, 140].

1.2. Concepia patofiziologic modern privind astmul bronic

1.2.1. Inflamaia alergic cronic baza patogenezei astmului bronic
Pe parcursul ultimelor dou decenii, au fost efectuate studii laborioase privind
particularitile procesului alergic cronic care se afl la baza patogenezei astmului bronic, fr a
ine seama de gradul severitii i evoluia maladiei [26, 28, 76, 142, 160, 240, 257, 259, 260, 261].
Este cunoscut c etapa precoce a rspunsului alergic reprezint procesul inflamator prin
mediatori, declanat prin degranularea IgE-dependent a mastocitelor i a analogilor lor circulani
bazofilelor. Eliberarea n cascad a substanelor preformate (histamina, triptaza) i celor sintetizate
de novo (derivaii acidului arahidonic, prostaglandinele i citochinele) iniiaz dezvoltarea
inflamaiei acute, induse de alergen, a bronhiilor cu manifestri clinice de astm bronic
(bronhospasm, edemul mucoasei bronice, hipersecreia de mucus, creterea permeabilitii
vasculare) [25, 66, 220, 238].
Aceiai mediatori sunt responsabili de chemotaxie i activarea efectorilor celulari secundari
eozinofile, neutrofile, celule epiteliale, limfocite T , care secret spectrul individual de substane
biologic active. n acest fel se dezvolt o reacie n lan a efectelor cu poteniere reciproc care duce
la evoluia inflamaiei alergice persistente [28, 138, 165, 223, 254, 261]. Fenomenele tisulare,
celulare i biochimice la aceast etap ale rspunsului imun nu sunt pe deplin elucidate. Datele
numeroaselor studii relateaz prezena infiltraiei cu eozinofile a mucoasei cilor respiratorii ca fiind
un semn caracteristic al astmului bronic ce permite diferenierea acestei maladii de alte procese
inflamatorii [160, 125, 220]. Eozinofilele activate acumuleaz i elibereaz proteine cationice,
eicosanoide (prostaglandine i leucotriene), un spectru larg de citochine [130, 139, 220].
14

n dezvoltarea i meninerea inflamaiei alergice o verig mediatoare primordial reprezint

leucotrienele, care se formeaz n procesul degradrii metabolice a acidului arahidonic n celulele
imunocompetente la aciunea stimulilor specifici (IgE, endotoxine, factori ai fagocitozei) i mediaz
aciunea sa prin intermediul sistemului de receptori specifici la nivelul musculaturii netede a cilor
respiratorii [39, 47, 71, 76, 142, 213, 240]. Leucotrienele (LT) 4, D4 i 4 au fost anterior unificate
sub genericul de substan de anafilaxie cu reacionare lent, deoarece efectul de spasm bronic se
dezvolt mai lent comparativ cu cel provocat de histamin, ns are o durat de 3 ori mai mare.
Leucotrienele sporesc permeabilitatea vaselor de 1000 de ori comparativ cu histamina i reprezint
un factor chemotaxic important, fapt care duce la apariia manifestrilor caracteristice astmului
bronic precum sunt edemul tisular, secreia de mucus, stimularea infiltraiei cu eozinofile [38, 43,
183, 212, 214].
Un pas evolutiv avansat pentru nelegerea dezvoltrii i reglrii mecanismelor inflamatorii
ale cilor respiratorii n astm a urmat dup descoperirea subpopulaiilor de limfocite T-helperi
(Th sau CD4+) cu profiluri diverse de mediatori i efecte antagoniste asupra funciei respiratorii.
Conform conceptelor contemporane, limfocitele helperi Th0 (unprimed lymphocyte), n rezultatul
recunoaterii antigenului, se difereniaz pe una din dou direcii. Una dintre cile posibile este
formarea de celule T de tip primar (Th1), care produc -interferon (IFN), interleuchin IL-2, 12 i
contribuie la realizarea reaciilor imune celulare [2, 41, 121, 129, 233]. Varianta polar a
diferenierii limfocitelor Th0 este devierea lor spre aa-numitele celule T-helperi de tip secundar
(Th2), care elibereaz interleuchinele IL-4, 5, 10, 13 i formeaz varianta umoral a rspunsului
imun. Citochinele sintetizate de celulele Th2 sunt cele nemijlocit implicate n fenomenele observate
n cadrul alergiei i astmului. Astfel, interleuchinele IL-4, IL-6 i IL-13 reprogrameaz limfocitul B
pentru sinteza anticorpilor clasa IgE [71, 223, 227, 261]. IL-5 reprezint factorul de baz care
activeaz eozinofilele [121, 160]. IL-13, exercitnd o aciune combinat asupra celulelor epiteliale
i celulelor musculare netede, poate induce dezvoltarea majoritii manifestrilor patologice n
astmul bronic [221]. Metodele contemporane de cercetare ofer posibilitatea de cercetare a
patogenezei maladiilor alergice la nivel celular-molecular. n acest mod, descoperirea celulelor
dendritice, a citochinelor noi (IL-25 IL-30) i a subpopulaiilor de efectori imuni (Th3, Tr, Tcm,
Tem) a permis aprecierea numeroaselor aspecte ale mecanismului reglrii reaciilor imune [88, 117,
233]. Astfel, n cadrul conceptului concis al dezechilibrului producerii de citochine n alergie i
astm este cel mai puin cercetat factorul care condiioneaz apariia fundalului de semnalizare, ce
induce comutarea celulelor Th0 la patternul Th2.
Hiperreactivitatea bronic (HRB), nsemnnd rspunsul exagerat al bronhiilor la aciunea
stimulilor endo- i exogeni, ocup unul dintre locurile centrale n patogenia AB. Totui, rezultatele
15

cercetrilor demonstreaz influena multifactorial asupra gradului reactivitii bronhiale aceasta

cuprinde aciunea factorilor ecologici, predispoziia ereditar, disfunciile reglrii nervoase,
modificrile structurii bronhiilor [57, 165, 210, 203].
Baza patogenic complex a AB nu se rezum doar la procesele imune. n cadrul acestei
maladii se dezvolt i inflamaia neurogen, mediatorul central al creia se consider n prezent a fi
neuropeptidul substana P care, prin intermediul reflexului axonal, este capabil s induc
asemenea reacii fiziopatologice cum sunt bronhospasmul, edemul i hipersecreia de mucus [86,
213]. A fost demonstrat faptul c n perioada accesului de astm n sngele copiilor bolnavi se atest
coninut nalt de substan P i se reduce nivelul peptidei intestinale vazoactive (VIP) substan
endogen cu cea mai nalt aciune bronhodilatatoare [137, 250]. Descoperirea neuropeptidelor
opiacee i a receptorilor lor n hipotalamus, suprarenale, limfocite a demonstrat unitatea funcional
a complexului neuro-imuno-endocrin. Influena reglatoare a sistemului endocrin n astmul bronic
se realizeaz prin exercitarea reaciei protective antistres a organismului mpotriva antigenului. n
acest sens, sistemul hipotalamus-hipofiz-suprarenale manifest efect reglator n primul rnd
asupra imunitii umorale, iar complexul hipotalamus-hipofiz-timus asupra componentului
celular al imunitii. Dezechilibrul statutului funcional al sistemului nervos vegetativ reprezint un
moment nu mai puin important n patogenia astmului bronic. ns pn n prezent nu este elucidat
faptul dac aceste modificri au caracter primar sau secundar.
Mecanismele ecopatogeniei astmului bronic n prezent nu sunt studiate pe deplin.
Cercetrilor laborioase au fost supuse aciunea toxic direct a poluanilor asupra plmnilor,
inducerea stresului oxidativ i procesele inflamatorii [9, 205]. Este cunoscut faptul c numeroase
xenobiotice posed structur i proprieti de alergen sau hapten, altele sunt capabile s majoreze
imunogenitatea alergenilor naturali [240].
Un ir de cercettori au stabilit c produsele arderii combustibilului organic cauzeaz
modificri imunologice nemijlocite la nivelul cilor respiratorii i impun devierea echilibrului T
helperilor spre o prevalen a celulelor de tip Th2 [22, 55, 116, 152].
Aeroalergenii mai au capacitatea de a stimula degranularea mastocitelor fr participarea
complexului antigenIgE [25, 29], de a majora hiperreactivitatea bronhiilor [210] i de a cauza
manifestarea bronhospasmului reflector [137]. Unii compui chimici, cum ar fi componentele
fumului de igar, pot s induc sinteza de IgE i IL-4 [73, 168]. Dovada obiectiv a impactului
poluanilor chimici ai mediului ambiant asupra procesului de sensibilizare a copiilor i dezvoltarea
AB este prezena titrelor anticorpilor IgE-specifici la aceste substane, semnificative din punct de
vedere patogenetic [240, 245].

16

1.2.2. Rolul markerilor biologici n managementul astmului bronic

Intensitatea inflamaiei alergice a bronhiilor la copii nu ntotdeauna corespunde gradului de
expresie a simptomelor astmului bronic, n timp ce abordarea terapeutic n AB se bazeaz pe
evaluarea tabloului clinic i a funciei respiraiei externe [26, 76, 142, 259]. Aceast contradicie
poate sta la baza ineficienei terapiei antiinflamatorii. Din acest motiv astzi sunt ntreprinse
numeroase cercetri n cutarea aa-numitor biomarkeri, care permit aprecierea obiectiv a gradului
inflamaiei bronhiale i a severitii astmului bronic la copii [4, 28, 65, 130, 160, 238].
Marker imunologic de baz al sensibilizrii este considerat coninutul nalt de IgE n serul
sangvin i prezena anticorpilor IgE-specifici la exoalergeni. Numeroi autori [124, 135, 177, 201,
254, 257] remarc gradul nalt de corelare a nivelului de IgE cu tabloul clinic al maladiei. A fost,
ns, observat c n perioada de acces a AB se apreciaz frecvent valori sczute (pseudonormale) de
IgE. Faptul poate fi explicat prin redistribuirea i fixarea anticorpilor clasei IgE pe celulele-int ale
organului de oc [25, 240]. n acelai timp, n cadrul unor studii populaionale participarea
mecanismelor atopice a fost demonstrat doar la 40% de pacieni cu AB [76].
Alt biomarker important prezent n procesele alergice la copiii cu AB este eozinofilia n
sngele periferic, secreiile alveolare, sputa spontan i cea indus. Acest indicator reflect gradul
de avansare a procesului inflamator dezvoltat la nivelul cilor respiratorii [14, 125, 126, 167, 241],
ns nu ntotdeauna este prezent corelaia cu severitatea evoluiei clinice a maladiei [28, 49, 59,
124].
Rolul biologic al leucotrienelor este confirmat n experimente cu aplicarea testelor de
provocare cu LTC4 i LTD4 persoanelor sntoase sau cu astm bronic, cnd apare bronhospasmul,
sporete numrul de eozinofile i neutrofile, care infiltreaz cile respiratorii [38, 53]. Eozinofilele
bolnavilor de astm bronic, chiar i n remisiune, produc o cantitate mai mare de LTC4 [212, 213].
n perioada de acutizare, nivelul acestora n plasm, secretele nazale, lichidul de lavaj bronic i
urin coreleaz cu gravitatea maladiei [47, 124, 126, 183]. n prezent acest grup de mediatori este
unicul, ndeprtarea cruia amelioreaz vdit funcia pulmonar i contribuie la involuia
simptomelor astmului bronic [53, 76, 142].
Este bine cunoscut faptul c exacerbarea AB la copii este nsoit de creterea coninutului
de interleuchine IL-2, 4, 5 i 13 n sngele periferic, iar administrarea terapiei de baz reduce
sinteza acestor mediatori [192, 221, 227, 240, 257]. Un ir de cercetri a relevat corelaia direct a
concentraiei de IL-4 n serul sangvin cu severitatea evoluiei maladiei [223, 242, 261]. Este de
menionat c n organism exist reeaua unic de citochine n cadrul creia activitatea biologic a
anumitor reprezentani din aceast clas de mediatori se modific esenial [160]. Din acest
considerent, cercettorii n domeniu au ntreprins ncercri de a calcula indicatorii de prognozare:
17

este dovedit faptul c majorarea IL-5 concomitent cu scderea nivelului de -interferon seric poate
servi ca marker al evolurii dereglrilor respiraiei externe [63, 129]; rezultatele altor studii
confirm importana diagnostic a coraportului IL-4/IFN [223]. Cu toate acestea, analiza
publicaiilor de specialitate ne permite s concluzionm c reglarea prin citochine posed potenial
compensator remarcabil, astfel interpretarea evalurii unor reprezentani n parte nu permite
formularea opiniilor categorice pe marginea acestui subiect.
n cadrul AB funcia T-supresorilor (D8+) de obicei este oprimat [2, 63, 71, 130], iar
corelaia T-helperi/T-supresori progreseaz odat cu agravarea procesului patologic pn la 10 i
mai mult, valoarea normal fiind 2-3 [240]. La rndul su, printre celulele clasei T-helperi se
nregistreaz un dezechilibru pe contul majorrii numrului de h2 limfocite n sngele periferic i
cile respiratorii [121, 242]. Ct privete dinamica coninutului de limfocite B, prerile difer: unii
autori susin c n perioada acut a maladiei cantitatea celulelor B se micoreaz, alii consider c
acest indice nu se modific, iar a treia opinie este c aceste celule sunt stimulate (spre exemplu, de
interleuchina IL-2) [193, 240, 241].
O importan mare ca biomarker neinvaziv n ultimul timp a cptat nivelul oxidului nitric
n aerul expirat (NOex), sursa cruia sunt celulele epiteliale implicate n procesul inflamator.
Multiplele studii demonstreaz o dependen direct ntre NOex i intensitatea inflamaiei cilor
respiratorii [167, 190]. Cu toate acestea, indicatorul menionat este supus influenei unui ir de
factori cu potenial de modificare a nivelului lui; astfel devine dificil standardizarea i evaluarea
datelor obinute, n special n pediatrie [244]. Nivelul proteinei cationice a eozinofilelor (PCE) n
fluidele biologice este i el considerat unul dintre cei mai informativi markeri ai procesului
inflamator alergic i un indicator al riscului de exacerbare a astmului bronic, ns specificitatea
redus a acestei metode nu permite aplicarea ei larg n practica cotidian [28, 111, 240].
Un criteriu important al astmului bronic reprezint hiperreactivitatea bronic (HRB). A
fost relevat o labilitate mai nalt a cilor respiratorii n cadrul evoluiei severe a astmului bronic
[23, 145, 203, 210]. Acest criteriu este o condiie necesar, dar totui insuficient a dezvoltrii
maladiei, deoarece studiile realizate demonstreaz c rspndirea astmului bronic este de 2-3 ori
mai sczut, n comparaie cu rspndirea HRB [145]. Este cunoscut i faptul c deficitul
microelementelor precum zincul, cuprul, seleniul sau magneziul sporete labilitatea bronic, iar
tratamentul antiinflamator de baz o reduce [260].
Este bine cunoscut faptul c procesul inflamator cronic conduce spre o restructurare
morfologic a peretelui bronhial (remodelare), exprimat prin descuamarea celulelor epiteliale,
fibroz reticular, hipertrofia celulelor musculare netede, infiltraie celular i angiogenez [10, 37,
95, 104]. ngroarea membranei bazale (MB) a bronhiilor este un semn patognomonic al astmului
18

bronic. Totui, conform rezultatelor studiilor publicate n literatura de specialitate, tabloul

morfologic nu ntotdeauna corespunde caracterului clinic i funcional al AB [11, 157, 210].
Influena direct a duratei evoluiei AB asupra procesului de remodelare a bronhiilor astzi este
considerat a fi echivoc, deoarece exist date tiinifice care confirm faptul c modificrile
structurale ale bronhiilor se pot reduce pe fondul tratamentului antiinflamator [42, 93, 244, 251].
n acest mod, n pofida progresului impuntor fcut n nelegerea mecanismelor
fiziopatologice care stau la baza astmului bronic, pn n prezent nu a fost delimitat criteriul
universal ce determin gradul severitii maladiei, alegerea strategiei terapeutice i pronosticul bolii
la copii. Problemele spectrului, sensibilitii i specificitii biomarkerilor AB rmne a fi subiectul
unor cercetri ulterioare.

1.3. Abordrile clasice i cele de perspectiv n managementul astmului bronic

1.3.1. Terminologia acceptat i cea discutabil
Redefinirea cauzelor i mecanismelor dezvoltrii astmului bronic n ultimii ani a condus la
adoptarea unui ir de acorduri internaionale i de standarde privind diagnosticul i tratamentul
acestei maladii [16, 26, 76, 142, 259]. Totui, definiia i clasificarea AB pn n prezent este un
subiect pentru discuii i care variaz corespunztor scopurilor urmrite. Conceptul contemporan,
aprobat de Academia European de Alergologie i Imunologie Clinic (EAACI-2001), poart un
caracter descriptiv: Astmul bronic (AB) este o maladie inflamatorie cronic cu participarea
esenial a eozinofilelor i mastocitelor, care duce la hiperreactivitatea bronhiilor, limitarea
reversibil a pasajului aerian i simptome respiratorii persistente cum ar fi tusea, dispneea,
wheezingul [76, 142].
La toate etapele de dezvoltare a conceptului astmului bronic au fost ntreprinse ncercri de
a clasifica aceast maladie, ns pn la moment savanii nu au ajuns la un consens. Pn n prezent
au fost numeroase ncercri de a clasifica etiologic AB, piedica esenial fiind caracterul
multifactorial al maladiei. Astfel, la majoritatea pacienilor este imposibil identificarea factorului
cauzator exogen. Tradiional AB este divizat dup gradul de severitate, n funcie de expresivitatea
simptomelor, de indicii funcionali ai respiraiei externe i de necesitatea n medicaie 2-agonist
(GINA-2002): uor intermitent; uor, moderat sau sever persistent. Severitatea evoluiei maladiei
este momentul-cheie al diagnosticului, deoarece permite aprecierea tacticii i strategiei
tratamentului, n special la pacienii primari [123, 243, 247]. ns evoluia AB nu are un caracter
constant la fiecare bolnav i poate manifesta variabilitate pe parcurs. Reieind din aceste
considerente, o abordare mai raional i argumentat, dup prerea experilor internaionali, ar fi
clasificarea n corespundere cu nivelul controlului AB (GINA-2006): controlat, parial controlat i
19

necontrolat. n acest caz, criteriile de baz sunt aceleai datele clinice subiective i cele
funcionale obiective [49, 76, 141].
ncercrile nereuite de a elabora clasificarea optim a AB, de a gsi markeri biologici
universali, de a optimiza schemele terapeutice i de profilaxie au condus savanii spre nelegerea
faptului c astmul n copilrie este un fenomen heterogen. Multiplele studii clinice atest faptul c
exist fenotipuri ale AB care reflect diverse stri cu pattern variat al inflamaiei alergice, risc i
prognostic, astfel fiind necesare abordri terapeutice difereniate [30, 85, 106, 107, 114, 130, 151,
197, 211, 214]. n anul 2006, revista tiinific cu renume Lancet a publicat un articol anonim n
care se propunea abrogarea noiunii de astm, nemaifiind contemporan, i substituirea ei printr-o
o delimitare mai exact a fenotipurilor [3].
Datele studiilor epidemiologice prospective multianuale (Tucson Children's Respiratory
Study, anii 1980-2000; The Melbourne Asthma Study, anii 1964-1999) au permis descrierea
fenotipurilor astmatice la copiii cu vrsta de pn la 5 ani:

wheezingul tranzitoriu precoce, asociat cu prematuritatea i fumatul la prini;

involueaz deplin ctre vrsta de 3 ani;

wheezingul persistent precoce corelat cu infeciile respiratorii virale acute; poate s

persiste pn la vrsta de 12 ani, avnd ns un pronostic favorabil;

wheezingul tardiv/astm de obicei este asociat atopiei i eczemei cu persisten pe

parcursul ntregii viei [76, 135, 196].

Totui, dup cum a fost dovedit, aceste fenotipuri, la rndul lor prezint variabilitate att
clinic, ct i fiziopatologic.
Este argumentat evidenierea fenotipurilor clinice ale AB refractare la terapia standard
(difficult-to-treat). Astfel, o variant evolutiv complicat reprezint astmul brittle (fragil,
instabil), caracterizat prin exacerbri pe neateptate, hiperreactivitate bronic exprimat i rspuns
insuficient la doze nalte de corticosteroizi (CS) inhalatori [8, 105, 258]. Una dintre cauzele
probabile este considerat refluxul gastroesofagian. Datele din literatur sunt sugestive, relevnd
acest tip de AB la 5-10% de pacieni, mai frecvent la tineri i copii, i alctuiete grupul de baz al
pacienilor cu pronostic nefavorabil [197, 251]. Un alt fenotip al maladiei este prezentat de astmul
steroid-dependent, atunci cnd pentru meninerea controlului evoluiei maladiei pacienii necesit
administrare continu de doze nalte de CS. S-a observat c aceast form de astm bronic sever se
dezvolt mai frecvent la bolnavii n vrst, care nu prezint semne de atopie [136, 214]. Semnele
distinctive ale astmului steroid-rezistent, refractar sunt prezena constant a simptomelor maladiei
i indicatorii sczui ai respiraiei externe, dei pacienilor li se administreaz un volum adecvat de
tratament cu doze maxime de preparate hormonale. Factorii care contribuie la dezvoltarea acestui
20

fenotip de AB sunt aciunea fumului de igar i a poluanilor industriali, precum i debutul precoce
a maladiei [59, 136, 211, 251].
Studiile contemporane presupun c reducerea eficienei corticosteroizilor este asociat cu
modificrile spectrului de celule care se acumuleaz n mucoasa cilor respiratorii: infiltraia cu
eozinofile cedeaz celei cu predominarea neutrofilelor, cu repercusiuni asupra efectului biologic al
steroizilor. Dezvoltarea ulterioar a acestei ipoteze a permis identificarea fenotipurilor
imunopatologice ale AB (inflammatory phenotypes) n corespundere cu tabloul citologic al sputei:
eozinofilic, neutrofilic, mixt i paucigranulocitar [30, 59, 85, 125, 151, 160, 182, 211]. Fenotipul
cel mai frecvent ntlnit la copii este inflamaia eozinofilic sensibil la aciunea steroizilor. Pentru
fenotipul mai rar al AB, cel neutrofilic, este caracteristic obstrucia bronic persistent cu
reversibilitate redus i refractaritate la terapia convenional. Pacienii cu astm paucigranulocitar
manifest la nivelul mucoasei un aspect celular normal, n asociere cu hiperreactivitatea exprimat a
cilor respiratorii, alctuind de fapt contingentul cu astm instabil (brittle).
n ultimii ani a evoluat nc o direcie de studiu al AB farmacogenetica, care examineaz
fenotipurile astmatice i abordrile terapeutice din punctul de vedere al polimorfismului genetic
[128, 195, 226].
Chiar dac aprecierea fenotipurilor actualmente nu este inclus n programele internaionale
de management al AB, existena lor este din ce n ce mai evident. Muli experi n domeniu sunt de
prerea c viitorul aparine tratamentului difereniat, specific fenotipurilor acestei maladii.
1.3.2. Strategia terapeutic prin prisma medicinei bazate pe dovezi 1
Conceptul contemporan al patogenezei astmului bronic, bazat pe inflamaia alergic a cilor
respiratorii i hiperreactivitatea bronic ofer o nou strategie terapeutic n aceast maladie.
Astzi preparatele pentru managementul AB sunt subdivizate n cele aplicate n cazul acutizrilor
maladiei i remediile pentru efectuarea tratamentului antiinflamator de baz, care permit
meninerea controlului asupra evoluiei maladiei. Preparatele farmacologice de prima linie, utilizate
pentru jugularea obstruciei bronhiale la aduli i copii, sunt 2-adrenomimeticele inhalatorii cu
aciune selectiv (Salbutamolul i derivaii lui) administrate n regim la necesitate () [26, 40, 76,
94, 142, 237, 259]. De menionat c administrarea mai frecvent a remediilor simptomatice este un
criteriu de agravare a evoluiei maladiei i euare a controlului AB, ceea ce impune necesitatea de
aplicare a unei terapii de baz mai eficient () [26, 76, 142, 247].

Scara de gradare a MBD (medicina bazat pe dovezi): A studiu randomizat, lot mare; B studiu randomizat, lot
mic; C studiu nerandomizat, observaional; D analiz retrospectiv; E opinia experilor sau consensus; F studii
de baz de laborator; S revizuire de articole; M metaanaliz.

21

Standardul de aur al terapiei de baz a pacienilor de toate vrstele cu astm bronic

persistent n prezent este administrarea de corticosteroizi inhalatori (CSi) () [26, 40, 76, 112, 142,
169, 191, 192]. Hormonii posed aciune antiinflamatoare universal direct i indirect
(controlnd n jur de 100 de gene implicate n procesul inflamator), intensific apoptoza
eozinofilelor, majoreaz elaborarea proteinelor cu aciune antiinflamatoare i inhib sinteza
mediatorilor procesului alergic; stabilizeaz membranele celulare i micoreaz procesul exsudativ;
oprim proliferarea esutului limfatic i celui conjunctiv [58, 94]. n acest mod, CSi inhib toate
etapele procesului inflamator n bronhii i poteneaz aciunea 2-agonitilor.
O caracteristic important a glucocorticoizilor inhalatorii este indicele terapeutic
coraportul aciunii antiinflamatoare locale cu aciunea sistemic. Este demonstrat faptul c
administrarea dozelor mici i medii de CSi este inofensiv, deoarece aceast cantitate de preparat nu
exercit aciune important asupra strii funcionale a suprarenalelor, metobolismului esutului osos,
vitezei creterii liniare a copiilor .a. () [40, 58, 94]. n acelai timp, tentativele de a extinde
limitele terapeutice inofensive ale CSi au dus la crearea unei generaii noi de steroide uoare
(iclesonide), particularitatea crora const n faptul c ele se activeaz doar la nivelul esutului
pulmonar i apoi sunt supuse metabolizrii pn la compui inactivi, fr a exercita aciune
sistemic [153].
Lund n consideraie faptul c astmul bronic se caracterizeaz prin variabilitate marcat a
evoluiei clinice, la sfritul anilor 80 a fost propus abordarea terapeutic pe trepte cu eficacitate
crescnd, n care fiecrui grad de severitate a maladiei i corespunde un algoritm al
managementului terapeutic special. La etapa contemporan aceasta permite asigurarea unei
ameliorri eseniale a calitii vieii pacientului, cu efecte adverse minimale. Principiul strategic de
baz al farmacoterapiei AB este tendina continu spre o administrare a dozelor minimal posibile,
suficiente pentru a menine controlul evoluiei maladiei, care a fost atins prin aplicarea dozelor
nalte de remedii medicamentoase.
Indiferent de eficacitatea nalt pe care o demonstreaz corticosteroizii inhalatori, aceast
medicaie nu satisface ntru totul aspiraiile specialitilor i ale pacienilor. n timpul administrrii
lor apar eventuale accese severe ale AB [8, 258]. Dozele mai nalte de 1000 g de CSi exercit
aciune sistemic, inclusiv pot s induc ncetinirea creterii organismului copiilor [87]. Este
necesar de luat n consideraie i existena formelor steroid-rezistente ale AB [59, 136, 211, 214,
251]. Dovezi certe susin faptul c la majoritatea pacienilor ridicarea dozei administrate de steroizi
inhalatori pn la cifre medii i nalte este ineficient () [1, 58, 106, 133]. n consecin, o parte
din pacieni din anumite cauze nu sunt n stare s foloseasc formele inhalatorii, iar unii prini
refuz categoric administrarea de preparate steroide copiilor lor [1, 13]. Soluionarea parial a
22

acestei probleme a fost posibil datorit descoperirii efectului de sinergism al aciunii

antiinflamatoare la un ir de remedii farmacologice atunci cnd sunt administrate n asociere cu
preparatele steroide. n acest mod, 2-agonitii cu durat lung de aciune, care nu permit atingerea
efectului scontat fiind administrate n monoterapie ca tratament simptomatic, sunt aplicate cu succes
n asociere cu CSi la pacienii pediatrici. Efectul de sinergism terapeutic este determinat de
stimularea

biosintezei

2-adrenoreceptorilor

creterea

sensibilitii

lor

la

aciunea

glucocorticoizilor. Formele combinate (Salmeterol/Fluticasone sau Formoterol/Budesonide)

reprezint baza alternativei pentru majorarea dozelor de steroizi la copiii mai mari de 12 ani (A),
unii autori susinnd aceast abordare terapeutic la copii ncepnd cu vrsta de 5-11 ani (B) [15,
26, 40, 76, 122, 142, 163, 192, 246].
Concepiile noi despre leucotriene ca mediatori ai inflamaiei au permis elaborarea unei
clase noi de medicamente, care includ antagonitii receptorilor spre cisteinil-leucotriene
(Montelucast, Zafirlucast, Pranlucast etc.) i preparate farmacologice care inhib sinteza
leucotrienelor (Zileuton). n comparaie cu steroizii, modificatorii leucotrienelor (mLT) se
caracterizeaz prin spectru ngust de aciune, blocheaz o verig n procesul inflamator
leucotrienele. Pn n prezent nu au fost publicate studii care dovedesc faptul c antileucotrienele
pot nlocui CSi n schemele terapeutice [68, 147, 186, 191]. Aadar, Ducharme i Di Salvio (2004)
au efectuat metaanaliza rezultatelor a 23 de studii clinice, realizate n perioada anilor 1966-2003, cu
referin la eficacitatea administrrii preparatelor antileucotrienice la copii (Cochrane Central
Register of Controlled Trials) i au concluzionat c blocanii receptorilor leucotrienici manifest
eficien nferioar comparativ cu corticosteroizii inhalatori, ns au o inofensivitate net superioar
ultimilor [53]. Ulterior, Jeremy i Mark (2006) au publicat rezultatele studiului randomizat
multicenrtal dublu-orb, placebo-conrtolat MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children),
care demonstreaz c la copiii cu vrsta de 6-14 ani cu AB uor persistent mLT Montelucast nu
cedeaz dup eficiena sa terapeutic, fiind comparat cu CSi Fluticasone, ba chiar este manifest
superioritatea unor indicatori de evaluare clinic, cum ar fi frecvena exacerbrilor maladiei sau
necesitatea de corticosteroizi sistemici [96].
Locul acestor forme terapeutice n tratamentul astmului n prezent este discutat intens [38,
47, 53, 128, 159, 171, 187, 212]. Sunt acumulate dovezi veridice despre eficiena modificatorilor de
leucotriene:
administrate n monoterapie n cadrul interveniei terapeutice precoce la pacienii cu

evoluie uoar a astmului bronic, ca remediu alternativ corticosteroizilor inhalatori (A) [53, 84,
128, 148, 187];
n astmul la aspirin () [76, 142, 259];

23

 pentru profilaxia bronhospasmului n astmul la efort (A) [53, 87, 171];

pacienilor cu rinit alergic asociat astmului () [51, 76, 159, 199];
pentru terapia de intensificare n cazul necesitii administrrii dozelor medii sau nalte

de corticosteroizi inhalatori, deoarece suplimentarea de mLT este echivalent cu dublarea dozei de

CSi [87, 96, 106, 163];
n calitate de econom-terapie n perioada de scdere a dozelor de corticosteroizi

inhalatori [87, 98, 159, 171, 202].

Un numr limitat de studii randomizate, placebo-controlate a eficienei antileucotrienelor la
copii rezerveaz o list de probleme pentru a fi soluionate n continuare. Le vom prezenta mai jos.
1.

Lund n consideraie faptul c n prezent steroizii inhalatori sunt preparatele de elecie

pentru tratamentul de baz, este important studiul interaciunii mLT cu aceste remedii [44, 53, 68,
147, 181, 202].
2.

Este necesar evaluarea limitelor de rezervare a dozei de hormoni la administrarea

concomitent de mLT i elaborarea schemei terapiei combinate la copiii cu astm bronic persistent
moderat, deoarece datele experimentale existente sunt insuficiente pentru a cunoate cu exactitate
alegerea optim a perioadei de timp, consecutivitatea i mrimea dozelor CSi n procesul anulrii
lor din tratament [49, 159, 171].
3.

Pn n prezent nu este apreciat gradul de influen a modificatorilor de leucotriene

asupra procesului inflamator alergic cronic i a restructurrii arborelui bronhial [110, 113, 159].
4.

Se cunoate c o treime dintre pacienii cu AB nu manifest rspuns la administrarea

mLT, ns factorii predispozani determinani ai sensibilitii terapeutice individuale nu sunt

identificai [97, 191, 195].
n majoritatea rilor Europei, n SUA, Rusia, Romnia .a., antagonitii leucotrienelor sunt
inclui n protocoalele naionale de tratament al astmului bronic i sunt listate ca medicamente
asigurate gratuit pacienilor cu aceast maladie [76, 142, 259]. Pulmonologii din alte ri, cum ar fi
membrii Societii Britanice de Boli Respiratorii (British Respiratory Society), consider c este
obligatorie evaluarea n continuare a eficacitii acestor preparate, pn a fi elaborate recomandrile
practice n vederea utilizrii lor la copiii cu AB.
Studiile deja efectuate n cutarea strategiilor mai eficiente n tratamentul AB ofer rezultate
promitoare. Spre exemplu, au fost sintetizai anticorpii monoclonali anti-IgE (malizumab),
mecanismul de aciune al crora const n fixarea moleculelor de IgE [144, 209, 226]. Acest grup de
preparate este aplicabil pacienilor cu vrsta mai mare de 12 ani, cu AB steroid-rezistent cu evoluie
sever () [76, 142, 259]. Unele studii, cum ar fi cele privind crearea i examinarea
antiinterleuchinelor monoclonale (de exemplu, Mepolizumab anti-IL-5 anticorp) pentru blocarea
24

diferenierii limfocitelor pe calea Th2, nu au fost ncununate de succes din cauza mecanismului
complex de interrelaii a citochinelor i chemochinelor n reglarea evoluiei astmului bronic [149,
226]. Alte exemple de abordare terapeutic nou n aceast maladie sunt crearea antichemochinelor,
inhibitorilor Th2, a receptorului solubil a TNF (Etanercept) etc. [18].
Este important s remarcm c pn n prezent nu exist o metod unic de vindecare a
astmului bronic. Studiile epidemiologice multicentrice (AIRE, AIA, INSPIRE) au demonstrat
absena controlului asupra maladiei la marea majoritate a pacienilor (cca 70%). Indiferent de faptul
apariiei noilor clase de medicamente, nici una nu are prioritate dovedit n cadrul tratamentului
antiastmatic. Astfel, se impune necesitatea continurii studiilor clinice comparative ale diverselor
grupe de medicamente, pentru elucidarea potenialului lor terapeutic maximal.

1.3.3. Problemele de prevenie i pronostic

Profilaxia AB este axat astzi pe controlul ecologic reducerea influenelor factorilor
mediului ambiant, care predispun copiii ctre dezvoltarea i progresarea maladiei [6, 16, 34, 76, 83,
134, 142, 178, 219, 259].
Profilaxia primar este orientat, n primul rnd, spre o prentmpinare a procesului atopic.
Msuri prenatale eficiente, cu excepia alimentaiei raionale a gravidelor i refuzului la fumatul
activ sau pasiv, pn n prezent nu sunt cunoscute [34, 64, 76, 142, 259]. Msurile postnatale se
reduc la tentativele de a evita sensibilizarea organismului cu alergeni menajeri i alimentari, ns a
fost demonstrat c i acestea sunt puin eficiente.
Msurile de profilaxie secundar sunt destinate copiilor inclui n grupul de risc pentru
dezvoltarea astmului bronic. Criteriile de apartenen la acest grup sunt i astzi discutate de
specialiti. Exceptnd ntreruperea precoce a contactului cu alergenii cauzativi, exist date care
confirm eficacitatea preventiv a administrrii preparatelor antihistaminice i a imunoterapiei
specifice la copiii atopici, dar aceste abordri profilactice nc sunt cercetate [35, 76, 83, 178, 225,
259]. ntre timp, caracterul epidemic de majorare a indicilor morbiditii prin AB i alte maladii
alergice la copii este n continu manifestare, ceea ce dovedete inconsistena programelor
profilactice aplicate.
Studiile ndelungate n domeniu au permis elaborarea indicelui predictiv al astmului IPA
(Asthma Predictive Index). El include prezena episoadelor de wheezing pn la vrsta de 3 ani n
asociere cu unul dintre factorii de risc majori (dermatita atopic diagnosticat i prezena astmului
la prini) sau cu dou criterii minore (eozinofilie n sngele periferic, respiraie dificil fr
semne de afeciune respiratorie infecioas i rinit alergic) [76, 196]. Acest indice are o
specificitate nalt, ns sensibilitate joas, ceea ce nu permite pronosticarea dezvoltrii preclinice a
25

astmului bronic, deoarece a fost validat la copiii care au prezentat anterior sau la momentul
studiului wheezing respirator.
Scopul profilaxiei teriare este meninerea i fortificarea controlului asupra maladiei i
prevenirea evoluiei nefavorabile a AB, care sunt asigurate prin eliminarea contactului cu alergenii,
terapia de baz eficient, prentmpinarea maladiilor intercurente i educarea pacienilor i
prinilor [16, 76, 134, 156, 231]. Majoritatea studiilor de cohort demonstreaz c astmul este
controlat doar la 10-30% din pacienii pediatrici (GOAL-2004).
O caracteristic esenial a evoluiei astmului la copii const n probabilitatea nalt de
dezvoltare a remisiunii spontane a maladiei la o parte mare din pacieni [106, 114]. Astfel,
remisiunea stabil este observat la 65% din bolnavii cu astm uor, la 30% cu evoluie moderat i
la 10% cu evoluie grav a maladiei [135, 175, 203]. Analiza bazei de date Cochrane Library arat
absena unui factor predictiv unic, care ar permite pronosticarea evoluiei astmului bronic la copii.
Dup datele diferitor autori, semne ale pronosticului nefavorabil sunt debutul precoce al maladiei,
nivel nalt de IgE n serul sangvin, probele alergice cutanate pozitive, ndeosebi testul la alergenii
derivai din praful din cas (acarieni), aciunea factorilor ecologici .a. [89, 119, 130, 175, 207,
232].

Toate cele expuse indic un oarecare paradox: epidemia contemporan cu astm bronic
coincide cu realizrile colosale recente n tiin, obinute de studiile efectuate n ultimele decenii n
domeniul ecopediatriei, imunologiei, farmacologiei, medicinei sociale. Copiilor bolnavi de astm
bronic actualmente le poate fi asigurat un mod obinuit de via, o cretere i dezvoltare aproape de
cea a persoanelor sntoase, reducndu-se gradul de invalidizare i indicatorii mortalitii. ns, cu
regret, i astzi se ntmpl cazuri de hipodiagnosticare i terapie inadecvat; nu sunt rezolvate
problemele prentmpinrii dezvoltrii astmului bronic i pronosticrii acestei maladii la copii.
Necesit evaluare impactul unor factori de risc n dezvoltarea acestei patologii multifactoriale i
interconexiunea lor cu mecanismele patogenice ale AB, ceea ce ar permite elaborarea tratamentului
etiotrop n asociere cu cel patogenic. Este foarte important i de perspectiv studiul posibilitilor
diagnosticului preclinic, a farmacoterapiei optime i a msurilor profilactice eficiente la toate
nivelele asistenei medicale acordate copiilor cu astm bronic.

26

CAPITOLUL II
MATERIAL I METODE

2.1. Algoritmul cercetrii

Pentru realizarea scopului i a obiectivelor preconizate a fost efectuat un studiu
epidemiologic combinat: de cohort retrospectiv i clinic randomizat.
I ETAP
Studiul de cohort retrospectiv
Evaluarea strii sanitaro-igienice a 2
aerului atmosferic i a apei potabile

Sector urban
de baz

Selectarea localitilor de studiu prin

metoda tipologic

Sector urban
de control

Sector rural
de baz

Sector rural
de control

Evaluarea modificrii evoluiei maladiilor alergice la copii i a particularitilor clinico-imunologice ale

AB n condiiile sarcinilor ecologice

Intervievare

Investigaii
funcionale

Examen clinic

Teste
imunologice

Analiza statistic

II ETAP
Studiul clinic randomizat
Studiul clinic randomizat
dublu-orb n grupuri paralele
Lot de baz
Montelukast (Zespira)

Lot-martor
(placebo)

Studiul clinic randomizat

open-label ntr-un grup
Testarea eficienei preparatului
interferonic (Kipferon)

Testarea eficienei preparatului

antileucotrienic
Intervievare

Examen clinic

Investigaii
funcionale

Teste
imunologice

Analiza statistic i clinico-economic

Evaluarea strii sanitaro-igienice a aerului i apei i selectarea localitilor de studiu a fost realizat n colaborare cu
Direcia Monitoring al Calitii Mediului (DMCM) n cadrul Serviciului Hidrometeorologic de Stat i Centrul de
Medicin Preventiv (CMP) al raionului Hnceti, care efectueaz monitorizarea calitii componentelor mediului n
republic.

27

2.2. Metode epidemiologice (design, eantionare, definiii)

Materialul studiului a constituit 914 copii, cu vrsta ntre 6 i 18 ani, dintre care:

prin metoda de screening internaional standardizat ISAAC au fost cercetai 854 de elevi,

care habiteaz n localitile cu diferit grad al polurii aerului atmosferic i al apei potabile;

prin metoda de chestionare medico-biologic unimomentan 609 de copii din sectoarele de

studiu;

testarea eficienei preparatului antileucotrienic Zespira 40 de copii cu astm bronic;

testarea eficienei preparatului interferonic Kipferon 20 de copii cu astm bronic.

2.2.1. Studiul de cohort retrospectiv

n cadrul acestui studiu am colaborat cu Direcia Monitoring al Calitii Mediului (DMCM)
n cadrul Serviciului Hidrometeorologic de Stat, care efectueaz monitorizarea calitii
componentelor mediului. Conform datelor furnizate de DMCM (investigaii sistematice de 3ori/24h
asupra strii aerului atmosferic la posturi staionare de observaii), pentru a estima influena
aeropoluanilor asupra dezvoltrii morbiditii alergice la copii, cercetrile s-au extins n 2 sectoare
ale or. Chiinu:
sectorul urban de baz situat pe traseul cu trafic auto intens (str. Calea Ieilor, sectorul
Buiucani);
sectorul urban de control situat n zona verde a oraului, adiacent parcului Valea
Morilor (str. Cornului, sectorul Buiucani).
Observaiile sistematice asupra regimului hidrologic al rurilor se realizeaz prin intermediul
unei reele staionare hidrologice. n calitate de obiect de studiu privind calitatea apelor de suprafa
a fost selectat rul Coglnic (r-nul Hnceti), unde calitatea apei n anii 2005-2006 a oscilat,
conform IPA, ntre clasele III-IV (degradat) n amonte i clasele IVV (poluat) n aval. Conform
datelor furnizate de CMP al or. Hnceti, studierea rolului calitii apei potabile n declanarea
patologiei alergice a fost realizat n 2 localiti ale raionului:
sectorul rural de baz (s. Blceana) localitate cu ap potabil poluat;
sectorul rural de control (s. Drguenii-Noi) localitate cu ap potabil relativ pur.
Volumul eantionului reprezentativ a fost calculat prin formula clasic, conform tipului de
studiu:

1
1 f

2 (Z Z ) 2 p(1 p )

unde:
( p 0 p1 ) 2

28

p0 proporia subiecilor din grupul celor neexpui cu rezultatul studiat, lund n consideraie c
prevalena mondial medie a astmului bronic la copiii, conform rezultatelor ISAAC, constituie
aproximativ 13%, egal cu 0,13;
p1 proporia subiecilor din grupul celor expui cu rezultatul studiat, lund n consideraie c
influena factorilor ecologici nefavorabili amplific riscul apariiei maladiilor alergice de 2 ori,
egal cu 0,26;
p proporia medie a subiecilor cu rezultatul studiat, egal cu 0,195;

pragul de semnificaie sau probabilitatea erorii de tip I egal cu 0,05 pentru P=95%, iar Z cu
1,65 pentru comparaiile unilaterale;

, 1- probabilitatea erorii de tip II i putere statistic egal cu 0,1 i 0,9 pentru P=90%, iar Z
cu 1,28;
f proporia subiecilor care e posibil s abandoneze studiul din diferite motive, egal cu 10%.
Substituind cifrele n formul, am obinut:
n

2 (1,65 1,28 ) 2 0,195 0 ,805

1

177 ,2 subieci ntr-un grup.

1 0,1
( 0 ,13 0,26 ) 2

n studiu a fost aplicat i metoda internaional de screening de depistare a maladiilor

alergice la copii ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat i
recomandat de OMS. Conform metodologiei ISAAC, prin metoda compact au fost selectai 854 de
copii din colile medii situate n sectoarele de studiu, divizai n 2 grupuri de vrst: grupul
colarilor mici a constituit 300 de copii (vrsta medie 8,20,2 ani), grupul colarilor mari 554
(vrsta medie 12,80,3 ani). Sondajul de cluster a asigurat eantionul reprezentativ cu o includere
proporional n studiu a copiilor de diferit vrst i sex (tab. 2.1).
Tabelul 2.1
Repartiia copiilor inclui n studiul de cohort n funcie de vrst i sex

Fete / biei
Vrsta medie, ani (M)

Lotul de baz
urban (n=241)
1:1
11,44,4

Lotul de control
urban (n=181)
1 : 1,3
10,54,9

Lotul de baz
rural (n=203)
1,1 : 1
9,44,2

Lotul de control
rural (n=229)
1:1
9,84,4

Definiia termenilor:

expui copii care habiteaz minimum 3 ani n localitile cu aerul atmosferic sau apa

potabil poluate supranormativ;

neexpui copii, care habiteaz minimum 3 ani n localitile cu aerul atmosferic sau

apa potabil corespunztoare cerinelor igienice;

29

suspeci la maladii alergice copii care au prezentat simptome ale astmului bronic,

dermatitei atopice sau rinitei alergice, conform criteriilor diagnostice internaionale acceptate
(GINA-2006, ARIA-2001, ICCAD II-2003), n timpul examinrii sau n anamneza;

condiionat sntoi copii care n-au prezentat simptomele respective niciodat n

via.
Metodele de colectare a datelor:

Intervievarea copiilor i familiilor acestora utiliznd protocolul standard (ISAAC) i

chestionarele speciale, cu scopul de a estima rspndirea simptomelor maladiilor alergice la copii n

funcie de influena factorilor ecologici i de a delimita factorii de risc n AB i alte maladii
alergice.

Revizuirea documentaiei medicale (forma de ambulator F112) cu scopul de a verifica

efectele raportate i de a completa datele suplimentare.

Investigaii clinice i paraclinice cu scopul de a evalua particularitile patognomonice

ale AB la copii.

2.2.2. Studiul clinic randomizat dublu-orb, placebo-controlat

Designul studiului: pentru testarea efectului aditiv preparatelor antileucotrienice la copii cu
astm bronic a fost efectuat studiul clinic randomizat dublu-orb, placebo-controlat n grupuri
paralele, cu durata de 12 sptmni (ZPA-007-01).
Criteriile de eligibilitate:

vrst de 5-15 ani;

diagnostic confirmat al astmului bronic moderat-persistent (conform criteriilor

internaionale GINA-2006), existent minimum un an;

control parial al maladiei pe fondalul dozelor mici de corticosteroizi inhalatori (CSi)

(Flixotide < 200g/zi): simptome diurne 2-4 ori pe sptmn, accese nocturne 1-3 ori pe
sptmn, FVC sau FEV1 60-80% din norma de vrst [GINA-2006];
Criteriile de excludere:

copii u astm bronic neprecizat;

copii u astm bronic intermitent i sever persistent;

copii mai mici de 5 ani i mai mari de 15 ani;

copii fumtori;

copii u patologie concomitent grav;

persoane care ncalc recomandrile medicale.

30

Volumul eantionului:
p0 proporia subiecilor din grupul celor neexpui cu rezultatul studiat, lund n consideraie c
aproximativ 5% din pacienii cu astm bronic nu dau rspuns pozitiv la terapia cu corticosteroizi,
egal cu 0,95;
p1 proporia subiecilor din grupul celor expui cu rezultatul studiat, lund n consideraie faptul
c, conform datelor literaturii, circa 1/3 dintre copiii cu astm bronic nu reacioneaz la terapia cu
preparate antileucotrienice, egal cu 0,6;
p proporia medie a subiecilor cu rezultatul studiat, egal cu 0,78.

pragul de semnificaie egal cu 0,05; Z egal cu 1,65 pentru comparaiile unilaterale;

1- putere statistic egal cu 0,80; Z egal cu 0,84;
f proporia subiecilor care e posibil s abandoneze studiul din diferite motive, egal cu 10%.
Substituind cifrele n formul, am obinut:
n

2 (1,65 0 ,84 ) 2 0,78 0, 22

1

19 ,3 subieci ntr-un grup.

1 0,1
( 0 ,95 0,6 ) 2

Cu scopul recrutrii participanilor, au fost realizate 5 deplasri n CMF raionale

(or. Hnceti, Anenii-Noi, Orhei, Cimilia i Leova). Conform datelor obinute la screening-vizite,
care au inclus intervievarea, examenul clinic i spirografia, copiii eligibili au fost inclui n studiu.
Procedura aleatorie:
Din copiii eligibili au fost formate 2 loturi prin metoda de selecie aleatorie echilibrat,
utiliznd blocurile i tabelul cu numere aleatoare: 20 de copii, care au primit preparat
antileucotrienic (lotul de baz) i 20 de copii care au primit placebo (lotul-martor) (tab. 2.2).
Tabelul 2.2
Repartiia copiilor inclui n studiul clinic randomizat dublu-orb, placebo-controlat,
n funcie de vrst i sex
Fete / biei
Vrsta, ani (M)

Lotul de baz (n=20)

1:1,2
11,44,0

Lotul-martor (n=20)
1:2,3
9,74,0

Metoda oarb (blinding): Medicamentele au fost ambalate anticipat, numertndu-le

pentru pacieni consecutivi conform schemei de selecie aleatorie. Cercettorul i participanii la
studiu n-au cunoscut tratamentele atribuite. Persoana care a realizat procesul de selecie aleatorie
n-a fost implicat n alte etape de studiu.
Metodele de colectare a datelor i a urmrilor:

Completarea agendei de autocontrol, cu scopul de a estima efectul clinic conform

datelor subiective;
31

Investigaii clinice i paraclinice, cu scopul de a evalua efectul clinic conform datelor

obiective (tab. 2.3).

Tabelul 2.3
Program de studiu clinic ZPA-007-01
Nr. sptmnii
Aciunile
Completarea agendei de autocontrol
Examenul clinic
Spirografia
Testul bronhodilatator
Colectarea materialului biologic

Datele
iniiale
+
+
+
+
+

10

11

12

+
+

+
+
+
+
+

+
+

+
+
+
+
+

+
+

+
+
+
+
+

Studiul a fost bazat pe principiile voluntaritii. Prinilor pacienilor minori li s-au explicat
condiiile cercetrii, ei au semnat un acord informat nainte de includerea n studiu (anexa 5).
Participanii la studiu au avut posibilitatea retragerii n orice moment al consimmntului de
participare, fr a oferi vreo explicaie. Investigatorul a fost obligat s retrag pacientul din studiul
dublu-orb n cazul apariiei unor afectri sau s-l transfere ntr-un studiu-extensie de tip open
label n caz de circumstane neprevzute prin iniierea procedurii de dezorbire. Asistena
medical calificat n cazurile de acutizare a maladiei a fost acordat de ctre colaboratorii
Laboratorului tiinific Pediatrie, pacientul fiind spitalizat n secia specializat de alergologie a
IMSP ICDOSMC .
Protocolul interveniei clinice a fost elaborat lund n consideraie cerinele reglamentate n
Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European i a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere
a actelor cu putere de lege i a actelor administrative ale statelor-membre privind aplicarea
bunelor practici clinice n cazul efecturii de studii clinice pentru evaluarea produselor
medicamentoase de uz uman i sancionat de Comitetul Naional de Etic (studiul clinic al
medicamentelor i metodelor noi de tratament) al MS RM (Proces-verbal nr.151 din 11.02.2008).

2.2.3. Studiul clinic randomizat open-label

Designul studiului: pentru sporirea eficienei i accesibilitii imunoterapiei nespecifice n
astmul bronic la copii a fost efectuat studiul clinic randomizat open-label ntr-un grup n baza
seciei de alergologie a IMSP ICDOSMC.
Criteriile de eligibilitate:

vrsta pacienilor 5-16 ani

diagnostic confirmat al astmului bronic persistent (conform criteriilor internaionale

GINA-2006), existent minimum un an;

32

perioada de intercrize nu mai mic de 72 de ore (conform datelor clinice i de peak-

flow-metrie);

infeciile respiratorii virale ca factor-trigger pentru declanarea acceselor.

Criteriile de excludere:

copii u astm bronic n perioada de acutizare;

copii u patologie concomitent grav.

Grupul de studiu a fost constituit din 20 pacieni cu AB sever i moderat persistent,

prezentate de subloturi egale ca numr, vrsta medie 10,82,3 ani, raportul fete/ biei 2,3:1.
Metodele de colectare a datelor i a urmrilor. Cu scopul de a evalua efectul clinic conform
datelor obiective, au fost efectuate monitorizarea strii clinice, a datelor spirografice i indicilor
imunitii celulare i celei umorale. Studiul a fost bazat pe principiile voluntaritii, prinilor
pacienilor minori li s-au explicat condiiile cercetrii nainte de includerea n cercetare.
2.3. Metodele de investigare aplicate n studiu
2.3.1. Mijloacele de intervievare
Pentru screeningul simptomelor alergice conform metodologiei internaionale (ISAAC-98),
au fost intervievai copiii cu vrsta de 10-18 ani i prinii copiilor cu vrsta de 6-9 ani, utiliznd
protocolul standard ale programului ISAAC (anexa 1). Protocolul a fost format din 3 module
referitor la simptomele astmului bronic, rinitei alergice i ale dermatitei atopice. Interogarea
copiilor mai mici de 10 ani a fost efectuat n prezena prinilor.
Cu scopul delimitrii factorilor microecologici, medico-biologici, ereditari, sociali i a
devierilor de sntate ale populaiei cercetate n studiul de cohort, a fost completat un chestionar
anamnestic special elaborat (anexa 2).
Pentru estimarea particularitilor evoluiei clinice a astmului bronic s-a realizat audierea
copiilor i familiilor acestora, utiliznd un chestionar modificat (anexa 3).
Participanii la studiul clinic randomizat au completat zilnic agenda de autocontrol
(anexa 4), care a inclus informaii privind:

frecvena simptomelor diurne i nocturne, necesitatea n 2-adrenomimetice selective cu

scopul de a observa efectul clinic i de a calcula indicii %ZLAB (procentul zilelor libere de astm
bronic), ceea ce nseamn absena acuzelor la tuse, sufocare, respiraie uiertoare etc., a inhalrii
Salbutamolului i a ajutorului medical suplimentar;

alte acuze i necesiti n medicamente neprevzute cu scopul de a nregistra reacii adverse.

33

2.3.2. Metodele instrumentale

Spirografia a fost efectuat cu ajutorul aparatului portativ Spirobank G cu asigurarea
programatic WinspiroPRO (productor MIR, Italia). Protocolul de investigaie i interpretare a
rezultatelor a fost realizat dup standardul Societatii Europene de Boli Respirtorii (SRE-2005),
clasificarea severitii obstruciei bronhiilor conform criteriilor internaionale (GINA-2006).
Testul bronhodilatator: spirografia repetat peste 15 minute dup inhalare de 2 pufuri
Salbutamol a cte 100 g. Interpretarea rezultatelor: testul se consider pozitiv i obstrucia bronhiilor
se socoate reversibil dac sporirea FEV1 12% sau PEF 20% (SRE-2005).
Peak-flow-metria a fost efectuat la copii mai mari de 5 ani cu picfloumetrul Pocket Peak
(productor Ferraris, Frana), care determin debitul expirator de vrf (PEF) n limitele
20-600 l/min. Msurarea PEF a fost efectuat de ctre copii de sine stttor dimineaa i seara
(nainte de folosirea bronhodilatatorului) a cte trei ori, dou zile consecutiv, s-a inut cont de
rezultatele mai mari. Ca valoare fiziologic fiind considerat nomogramma Godfrey, n funcie de
vrst i talie. Dup datele obinute a fost calculat indicele de labilitate diurn a bronhiilor ():

VPE max VPE min

100% , limitele normei < 20%
0,5 VPE max VPE min

n testele cutanate scarificate a fost folosit un set standard de alergeni n concentraie 10000
PNU/ml: menageri, epidermali, fungici, alimentari i de polen (productor Imunolog, Ucraina).
Probele s-au efectuat pacienilor n faza de remisiune a bolii alergice pe suprafaa treimii medii a
antebraului, cu un scarificator steril, cu intervalul de 2 cm, apoi s-a aplicat o pictur de alergen
respectiv. Rezultatele au fost estimate peste 20 de minute: testul s-a considerat negativ dac
hiperemia i papula au fost absente (testul-control obligator negativ), suspect hiperemia, slab
pozitiv papula pn la 3 mm, pozitiv pn la 5 mm, exprimat pozitiv pn la 10 mm cu
pseudopodii i hiperergic dac mrimea papulei mai mare de 10 mm (Karaulov, 2002).
-metria gastroesofagian computerizat a fost efectuat cu ajutorul aparatului portativ
Gasrtoscan-24 (productor Istok-Sistema, Rusia). Principiul de lucru: valorile pH n limitele
1,1-9,2 se nregistreaz fiecare 20 de secunde timp de 24 de ore cu ajutorul sondei transnazale
intragastrale cu 3 electrozi. Pentru introducerea corect a sondei intranazale, mrimea esofagului a
fost calculat dup formula Tattle: TE (m) = 5 + 0,252 TC (talia copilului, m). naliza a inclus
indicii electrodului al doilea, situat la distana de 5 cm mai sus de rebordul superior al nivelului
inferior al esofagului. Rezultatele cu o deviere de la valoarea medie peste 95% se considerau
patologice. n calitate de criteriu diagnistic obiectiv al bolii de reflux gastroesofagian a fost
recunoscut indexul integral DeMeester (1999). Studiul a fost bazat pe principiile voluntaritii.

34

Prinilor pacienilor minori li s-au explicat condiiile cercetrii, au semnat un acord informat
nainte de investigaie (anexa 6).
2.3.3. Metodele de laborator 3
Aprecierea imunitii umorale i a mediatorilor imuni IgE, IFN, LTC4 i IL-2, IL-4, IL-6,
IL-12 a fost realizat prin metoda imunofermentativ ELISA, folosind test-sistemele VectorBest (Rusia), Neogen (USA) i Immunotech (Frana), dup metodologia productorului.
Ca valori fiziologice ale citochinelor IFN, IL-2,4,6,12 au fost considerate limitele
0-3,9 pg/ml. Leucotrien C4 (ng/ml) n stare fiziologic nu se depisteaz n ser.
Nivelul imunoglobulinei E totale n ser > 150 UI/ml a fost definit ca fiind semnificativ
pentru atopie (1 UI/ml = 2,4 ng/ml).
Aprecierea IgE alergen-specifice a fost efectuat prin metoda imunofermentativ cu testsistemul IgE-AT- (Microgen, Rusia). Interpretarea rezultatelor determinrii IgE alergenspecifice a fost fcut conform instruciunii de aplicare a test-sistemului: sczut 0,35-0,99 UI/ml,
moderat 1-2,99 UI/ml, nalt 3-6,99 UI/ml, exprimat nalt 7-16,99 UI/ml.
Imunitatea celular T i B a fost apreciat prin metoda de formare spontan a rozetelor cu
hematii de berbec. Au fost calculate indexul limfocitar (LTL=Leucocite/T-limfocite, valoarea
normei < 5,2) i indexul imunoregulator (Th/Ts, valoarea normei 1,8-3,5). Pentru estimarea
rezultatelor s-au folosit norme fiziologice regionale, elaborate n baza seciei tiinifice Pediatrie
IMSP ICDOSMC (1990).
Numrul eozinofilelor n sngele periferic a fost apreciat dup metoda standard, drept
valoare fiziologic fiind considerate 1-4% n formula leucocitar.
Nivelul transaminazelor a fost monitorizat prin metoda clasic. Valori fiziologice:
ALT 0,1-0,68 mol/l, AST 0,1-0,45 mol/l.
Volumul de investigaii aplicate n studiu este ilustrat n anexa 7.

2.3.4. Metodele de tratament imunomodulator

Schema tratamentului cu preparatul antileucotrienic
n studiu a fost utilizat modificatorul leucotrienelor (mLT) Montelukast (Zespira,
productor Bilim Pharmaceuticals, Turcia, nregistrare 10706), comprimate mestecabile de 5 mg.
Denumirea internaional a substanei active Montelukast de sodiu, care este un inhibitor oral
selectiv al receptorilor leucotrienici, n special al receptorilor CysLT1 n tractul respirator uman.
3

Testele imunologice au fost evaluate n secia Microbiologie i Imunologie a IMSP ICDOSMC; analizele sngelui
generale i biochimice n Laboratorul clinic al IMSP ICDOSMC.

35

n calitate de placebo s-au folosit pastile identice dup form i ambalaj, coninnd doar
substane de formare a speciilor (productor Farmaco, Moldova).
La etapa introductiv tuturor pacienilor le-a fost prescris corticosteroidul inhalator (CSi)
Flixotide (Fluticasone propionat) 200 g/zi n 2 prize.
Dup o sptmn s-au administrat, conform rezultatelor de selecie aleatorie, mLT
Montelukast (Zespira) 5 mg sau placebo o dat seara dup metoda dublu-orb pe parcursul a 12
sptmni.
Conform principiului de studiu add-on, toi pacienii inclui n studiu au primit
concomitent CSi Flixotide (2 pufuri a cte 50 g cu intervalul de 12 ore) cu reducere treptat a
dozei: obinerea controlului deplin asupra maladiei, conform datelor clinice i spirografice, la
sfritul lunii de tratament, permitea micorarea dozei de CSi de 2 ori. n cazul de acutizare a
maladiei pe fondalul reducerii dozei corticosteroidului inhalator (intensificarea tusei, sufocare,
respiraie uiertoare etc., necesitatea crescnd n Salbutamol i n ajutorului medical suplimentar),
se revenea la doza precedent.
Toi copiii au folosit 2-adrenomimetice selective cu aciune de scurt durat (Salbutamol)
dup necesitate, pe parcursul tuturor etapelor de studiu.
Schema tratamentului cu preparatul interferonic
n studiu a fost utilizat imunomodulatorul Kipferon (productor lfarm, Rusia,
nregistrare nr. 000126/01), care conine INF-2a recombinant uman (500 000 UI) i un complex de
imunoglobuline A, M, G (60 mg). Forma farmaceutic supozitor rectal. Preparatul posed
activitate antiviral i imunomodulatoare i efect de substitituire imunoglobulinic.
Schema de tratament a constituit 250 000 i 500 000 UI (respectiv pentru copiii sub i peste
7 ani) cu intervalul de 12 ore, timp de 5-10 zile. Conform principiului de studiu add-on,
concomitent toi pacienii au continuat tratamentul de baz conform gradului de severitate a bolii.

2.3.5. Metodele de analiz clinico-economic

Analiza cheltuielieficacitate (cost-efficacy analysis, E) a fost realizat utiliznd
formula:
CEA

DC IC unde:
Ef

CEA raportul cheltuieli-eficacitate (arat cheltuielile raportate la unitatea de eficacitate);

DC cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului;
IC cheltuielile indirecte de tratament al pacientului;
Ef eficacitatea tratamentului (uniti selectate).

36

Analiza minimalizrii cheltuielilor (cost-minimization analysis, ) a fost realizat cu

ajutorul formulei:
=D2 D1 unde:
diferena cheltuielilor directe de tratament n cazul aplicrii diferitelor scheme de terapie;
D1 cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului prin metoda tradiional;
D2 cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului, aplicnd schema de tratare elaborat.
2.3.6. Procesarea statistic
Datele obinute au fost supuse procesrii statistice prin metode de statistic descriptiv:
evaluarea mediei aritmetice (), intervalului de ncredere (95% IC), deviaia standard (), eroarea
mediei aritmetice (m).
Testele de semnificaie a indicilor numerici s-au apreciat prin intermediul statisticii
dispersionale ANOVA, t-criteriului Student i criteriului pentru numere mici Fisher (F). Compararea
statistic a parametrilor nominali a fost realizat prin calcularea criteriului chi-ptrat Pearson (2).
Meta-analiza a fost ndeplinit prin metoda reunirii statistice a datelor Mantel-Haenszel.
Diferena se consider veridic dac coeficientul de semnificaie statistic <0,05.
Pentru stabilirea gradului de relaionare dintre parametrii determinai a fost efectuat analiza
de corelare prin evaluarea coeficientului Pearson (r) i analiza de regresie liniar prin evaluarea
coeficientului determinrii (r2).
Intensitatea asocierii s-a calculat utiliznd tabelul bidimensional: riscul relativ (RR), riscul
atribuabil (RA) i fracia atribuabil (FA, %RA) (tab. 2.4).
Tabelul 2.4
Tabel bidimensional pentru calculul indicilor de asociere
Subieci expui
Subieci neexpui
Total

RR

Subieci cu rezultatul studiat

a
c
a+c

Subieci fr rezultatul studiat

b
d
b+d

Total
a+b
c+d
a+b+c+d

a c d
2a 1 2d 1 (metoda lui Haldane penrtu numere mici)
; RR
2b 1 2c 1
c a b

a
c
RR 1 100% ;
RA

; FA % RA
95% IC RR
a b c d
RR

1, 96
2

Analiza statistic a fost efectuat prin intermediul procesrii computerizate (Pentium IV) cu
aplicarea setului de programe statistice: Microsoft Excel, Statistica 6.0, Epi Info 3.5 i Review
Manager 5.0 (Cochrane Collaboration, Oxford).

37

CAPITOLUL III
ATRIBUTELE ASTMULUI BRONIC I ALE ALTOR MALADII ALERGICE LA COPII
N CONDIIILE SARCINILOR ECOLOGICE
3.1. Caracteristica sanitaro-igienic a mediului ambiant n sectoarele de studiu
Calitatea factorilor mediului ambiant condiioneaz, n mare msur, starea de sntate a
omului. Utilizarea iraional, in ultimele decenii, a resurselor naturale, in primul rnd, exploatarea
intensiv a terenurilor agricole, utilizarea a tehnologiilor nocive din punct de vedere ecologic au
avut un impact distructiv asupra mediului ambiant. De aceea, studiul de fa consacrat patologiei
alergice la copii a fost ntreprins n teritorii cu un diferit nivel de poluare a factorilor de mediu.
Aerul reprezint un factor de mediu absolut indispensabil vieii. De aceea, prezena
poluanilor chimici n aer prezint un risc semnificativ pentru sntate. Una din sursele principale
de poluare a aerului atmosferic din urbe este transportul auto care, n raport cu calitatea
combustibilului, durata exploatrii i starea tehnic a vehiculelor, degaj n aer un ir ntreg de
substane periculoase pentru sntate. Din aceste considerente, poluarea aerului atmosferic n
mediile urbane este alarmant, fapt care ne-a determinat s selectm pentru studiu dou sectoare din
mun. Chiinu.
Dup analiza detaliat a datelor sanitaro-igienice, prezentate de DMCM, a fost selectat
sectorul de pe str. Calea Ieilor (Buiucani), numit n studiu sectorul urban de baz situat n zona
industrial a oraului, pe traseul cu circulaie auto intens. Materialele expuse au confirmat pe acest
sector depiri ale concentraiei maxime admisibile (CMA) a diferitor compui toxici att pentru
valorile medii anuale, ct i pentru maximele izolate (tab. 3.1).
Tabelul 3.1
Calitatea aerului atmosferic n sectorul urban de baz (mun. Chiinu)
Denumirea
ingredientului ce
determin poluarea
Suspenzii solide
Dioxid de sulf
Monoxid de carbon
Dioxid de azot
Fenol
Aldehida formic

Concentraia anual
medie
maxim izolat
mg/mc
mg/mc/CMA
mg/mc
mg/mc/CMA Nr. de zile cu
depiri
2005 2006 2005 2006 2005 2006 2005 2006 2005
2006
0,10 0,09
0,7
0,6
3,1
0,7
6,2
1,4
12
2
0,02 0,03
0,4
0,6
0,07 0,1
0,1
0,2
2,2
2,4
0,8
1,0
5,0
6,0
1,0
1,2
1
0,03 0,04
1,0
1,0
0,29 0,30
3,4
3,5
10
32
0,002 0,003
0,7
1,0
0,03 0,04
3,5
4,2
1
15
0,004 0,006
1,3
2,0
0,02 0,20
0,6
5,7
2
-

Pe acest sector a fost nregistrat cel mai mare numr de zile n care s-au nregistrat valori
maxime supranormative ale concentraiei de suspensii solide i cele mai nalte valori de depire a

38

CMA la acest indice pn la 6,2 ori n a. 2005. Concentraia dioxidului de sulf (compus care
indic n general gradul de poluare chimic a aerului) nu a depit CMA medii pe parcursul anilor
analizai. Valorile concentraiei monoxidului de carbon au atins i au ntrecut limita admisibil n a.
2006. Se nregistreaz o tendin evident de cretere a acestui indice n ultimii ani. O situaie
alarmant se constat vis--vis de concentraia n aer a dioxidului de azot generat de transport,
precum i de centralele termice (arderea crbunelui). Concentraia celui din urm a nregistrat
maxime izolate care depeau CMA de 3,5 ori, numrul zilelor cu peak-uri a variat ntre 10 i 32 de
zile anual n aa. 2005-2006. Derivaii rezultai n special din arderea gazelor (fenolul i aldehida
formic) au fost determinai pe sectorul menionat n concentraii medii anuale, ce depesc CMA de

1,3-2,0 ori (n special, pentru aldehida formic), nregistrnd i maxime izolate, care depeau CMA
de 3,5-5,7 ori. Concluzionnd cele relatate, menionm c sectorul urban de baz este unul dintre
sectoarele cu o calitate joas a aerului atmosferic.
Sectorul urban de control inclus n studiu a fost selectat la fel n sectorul Buiucani al
capitalei, dar este amplasat departe de traseul auto, n zona verde a oraului, adiacent parcului.
n condiiile Republicii Moldova, pe prim plan ar putea figura calitatea apei potabile.
Calitatea apelor actualmente este influenat de muli factori. Mediul rural este cel mai afectat,
deoarece mai mult de 80% din populaie consum ap din surse locale (ape freatice, subterane), ce
nu corespund cerinelor standardelor n vigoare.
Lund n consideraie aceste date, pentru studierea rspndirii patologiei alergice la copii n
funcie de factorii hidrici au fost selectate dou localiti rurale cu un grad diferit de poluare a apei
potabile s. Blceana i s. Drguenii-Noi din r. Hnceti.
Analiza datelor prezentate de CMP or. Hnceti vis--vis de starea sanitaro-igienic a apei
din localitile rurale selectate a artat: calitatea apei potabile n circa 60% din fntnile din s.
Blceana (sector rural de baz) nu corespund standardelor igienice. Astfel, se apreciaz un nivel
supranormativ de nitrai i este sporit duritatea apei i reziduul sec (tab. 3.2).
Tabelul 3.2
Rezultatele investigaiilor sanitaro-igienice ale apei potabile din fntnile obteti din s. Blceana
(sectorul rural de baz) i s. Drguenii-Noi (sectorul rural de control) (a. 2006)
Concentraia anual medie / maxim
Localitatea
Sectorul de studiu
(s. Blceana)
Sectorul de control
(s. Drguenii-Noi)
CMA

Nitrai,
Duritatea,
Rezidul fix,
Cloruri,
Sulfai,
mg/l
mg/echiv/l
mg/l
mg/l
mg/l
83,7
13,8
1700,9
150,6
323,1
153,7
26,0
2894,5
335,0
518,4
17,6
10,8
899,0
60,0
60,1
37,7
14,0
1497,3
185,0
122,4
50,0
10,0
1500,0
350,0
500,0

39

Nivelul mediu al nitrailor n sursele din s. Blceana varia ntre 19,1 i 153,7 mg/l (n medie
83,7 mg/l). Duritatea apei la fel depea norma de 1,5-3 ori, oscilnd ntre 15,0 i 31,2 mg/echiv/l.
Reziduul fix a fost excesiv n 50% din fntni, indicele variind ntre 1856,0 i 2894,5 mg/l (norma
1500 mg/l). Valorile ale concentraiei de cloruri i sulfai au atins i au ntrecut limita admisibil.
Este de menionat c n s. Drguenii-Noi, selectat ca sector rural de control, apa potabil a
fost relativ pur, corespunznd Standardului de Stat STAS-2874-82, numai unele probe solitare au
avut concentraii la limita de sus a normei de reziduu fix i o duritate sporit a apei.

3.2. Modificarea evoluiei maladiilor alergice n funcie de calitatea factorilor ecologici

Dup implementarea metodelor standardizate de apreciere a rspndirii simptomelor
alergice, n ultimele decenii au fost obinute date veridice ce reflecta situaia real a morbiditii
alergice a populaiei n diferite ri. Una dintre metodele menionate aplicate la copii este programul
internaional ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat i
recomandat de OMS.
Programul ISAAC este o cercetare descriptiv, populaional, care include la prima etap
aprecierea rspndirii i gravitii alergiei n populaie cu utilizarea unui chestionar standard, care
conine trei module de ntrebri, pentru estimarea prezenei simptomelor astmului bronic, rinitei
alergice i ale dermatitei atopice. Studiul ntreprins de noi a fost abordat de pe principiile
epidemiologiei clinice analitice, loturile de studiu fiind selectate innd cont de factorii ecologici,
dar cu aplicarea chestionarului ISAAC pentru delimitarea persoanelor ce prezint simptome ale
maladiilor alergice.
A fost cercetat un grup de 854 de copii de 6-18 ani, selectai prin metoda compact n colile
medii situate n sectoarele de studiu rurale i urbane. Copiii au fost divizai n 2 grupuri de vrst:
vrsta colar mic perioad n care astmul bronic este cel mai rspndit i pacienii sunt frecvent
spitalizai, i vrsta colar mare perioada n care invalidizarea i mortalitatea prin astm bronic
sunt nalte. Grupul colarilor mici a constituit 300 de copii (vrsta medie 8,20,2 ani), grupul
colarilor mari 554 (vrsta medie 12,80,3 ani). Interogarea copiilor mai mici de 10 a fost
efectuat, conform recomandrilor metodicii, n prezena prinilor.
Rezultatele studiului interdependenei dintre factorii ecologici i evoluia maladiilor alergice
la copii au artat c 34,71,6% din copii n populaia studiat au dat cel puin un rspuns afirmativ
privitor la simptomele diferitor maladiilor alergice. ns la acest capitol urbanitii au prevalat asupra
stenilor (39,62,4% i 29,92,2% respectiv, p<0,01). A fost observat o tendin de predominare a
numrului colarilor mici suspectai de patologii alergice asupra copiilor de vrst colar mare

40

(37,72,8% i 33,02,0% respectiv, p>0,05) i a fetelor asupra bieilor (36,82,3% i 32,52,3%

respectiv, p>0,05).
Analiza comparativ a rspndirii simptoamelor alergice n sectoarele cu diferit tip i grad
de poluare a mediului ambiant sectoarele de studiu rurale (s.Blceana localitate cu ap potabil
decondiionat i s.Drduenii-Noi sector-martor, cu ap potabil relativ pur) i urbane (sector de
baz cu aer atmosferic poluat i sector de control, situat n zona verde a oraului) a artat c
acest indice este prevalent la copiii din localitatile nefavorabile din punct de vedere ecologic
(39,92,3% fa de 29,02,2% n sectoarele de control, p<0,001). De menionat c cea mai nalt
pondere a morbiditii prin maladii alergice s-a nregistrat la copiii din sectorul cu nivel exagerat de
poluare a aerului 44,43,2% fa de 33,13,5% n sectorul urban de control (p<0,01), iar cea mai
joas n satul cu ap potabil relativ pur (25,82,9% contra 34,53,3% n sectorul rural de
studiu, p<0,01) (tab. 3.3).
Tabelul 3.3
Rspndirea simptomelor alergice n funcie de calitatea mediului ambiant (Mm,%)
Grupe
de
vrst

Lot de baz
Sector
Sector rural
urban cu aer
cu ap
poluat
poluat
1.
2.

Total

3.

Lot de control
Sector
Sector
urban de
rural de
control
control
4.
5.

Total
p
6.

<10 ani

39,84,3

35,76,4

38,53,6

44,45,5

20,06,3

36,34,4

>10 ani

49,24,5

34,03,9

40,73,1

24,04,3

27,03,2

25,92,5

Total

44,43,2

34,53,3

39,92,3

33,13,5

25,82,9

29,02,2

p2,5<0,05
p4,5<0,01
p1,2<0,01
p1,4<0,001
p3,6<0,001
p1,2<0,05
p1,4<0,01
p2,5<0,01
p3,6<0,001

Observm din tabel c simptomele alergice la copiii sub 10 ani din lotul sumar din
sectoarele poluate i lotul sumar de control se depistau practic cu aceeai frecven (38,53,6% i
36,34,4% respectiv, p>0,05). n grupul adolescenilor s-a definit diferena statistic veridic
respectiv 40,73,1% i 25,92,5% cazuri n sectoarele cu probleme ecologice fa de cele de control
(p<0,001). Acest fapt poate fi explicat prin slbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub
influena cronic, indelungat a factorilor nefavorabili de mediu. Totui, a fost descoperit un
fenomen neateptat: pe fondalul tendinei generale de cretere a nivelului patologiei alergice odat
cu vrsta, n sectorul urban de control situat n zona verde a oraului au fost nregistrate valori
maxime de rspndire a simptomelor alergice la copiii din grupul de vrst mic (44,45,5% fa de
37,72,8% n medie n populaia studiat, p>0,05).

41

Analiza primului modul al chestionarului (wheezing module) a artat c 11,01,1% din copii
au prezentat cel puin o dat n via simptome de astm bronic (AB cumulativ) sub form de
respiraie dificil, uiertoare (wheezing), senzaie de sufocare. Acest indice se nregistra de 2 ori
mai frecvent la copiii urbaniti comparativ cu stenii (14,91,7% i 7,21,2% respectiv, p<0,001) i
de 1,5 ori mai frecvent la copiii din sectoarele cu nivel exagerat de poluare a mediului: din punct de
vedere al aerului atmosferic 17,01,8% fa de 11,61,5% n sectorul urban de control (p<0,05),
iar din punct de vedere al apei potabile 8,91,4% fa de 5,71,1% n sectorul rural de control
(p>0,05) (anexa 8, fig. 3.1).
Studierea rspndirii simptomelor de astm broni n funcie de vrst a demonstrat
urmtoarele legiti: n grupul copiilor mici rspndirea AB cumulativ a oscilat ntre 14,6% i
18,5% i numai n sectorul cu ap potabil calitativ acest indice era semnificativ mai sczut
2,51,0% (p<0,001); n grupul copiilor mai mari de 10 ani acest indice era de 2-3 ori mai mic i
nregistra un nivel de 6-6,4%. ns printre adolescenii ce locuiesc n zona industrial a oraului AB
cumulativ prezenta valori maxime 20,33,7% (p<0,001).
Este de menionat c printre copiii care au prezentat semne de astm bronic au fost
ntergistrate diferene tip gender. Astfel, dac n grupul de copii mai mici raportul dintre baiei i
fete a fost aproximativ de 3:2 (58% i 42% respectiv), atunci n grupul copiilor mai mari s-a
determinat o proporie invers (38% i 62% respectiv). O astfel de tendin semnaleaz i statisticile
medicale internaionale: pn la vrsta de 10 ani astmul bronic se depisteaz mai frecvent la
bieei, iar n perioada de pubertate crete morbiditatea fetielor i acest fenomen se menine pn la
vrsta de 50-60 de ani. Aceste date permit a considera vrsta i sexul copilului drept factori de
influen a morbiditii prin astm bronic.
Analiza a artat c, n medie, jumtate din respondeni cu semne de astm bronic n
anamnestic au indicat prezena acestor semne n ultimele 12 luni (AB curent). Totodat, ponderea
simptomelor astmatice curente printre copiii din zonele ecologic compromise a fost cert mai nalt
(7,41,2% fa de 4,41,0% n lotul sumar de control, p<0,05). Datele au fost neuniforme n funcie
de vrst: dac n lotul de copii ce locuiesc n zona cu aer poluat astfel de plngeri au fost
nregistrate la adolesceni de 3 ori mai frecvent comparativ cu elevii de vrst mai mic (70,84,2%
i 22,23,7% respectiv din cei care prezentau semne de AB n anamnestic, p<0,001), atunci n lotul
copiilor ce utilizeaz ap decondiionat s-a determinat o proporie invers semne de AB n anul
precedent studiului au manifestat 88,94,1% din respondenii sub 10 ani i numai 44,44,1% din
copiii mai mari (p<0,001).
La majoritatea elevilor (75-90%) a predominat varianta uoar de astm bronic (pn la 3
acutizri anual). n acelai timp, este alarmant faptul c fiecare al treilea copil din cei menionai
42

(2,0% din lotul sumar) a suferit dispnee puternic pn la limitarea vorbirii. ns frecvena
simptomelor recidivante de AB, care depete 4 episoade pe an (evoluie de gravitate medie i
sever a maladiei) s-a ntlnit mai frecvent printre copiii ce locuiesc n zone ecologic nefavorabile
(24,52,0% fa de 7,51,3% n lotul sumar de control, p<0,001). Totodat, accesele de wheezing,
care se repet de 4-12 i mai multe ori pe an, au fost mai caracteristice pentru adolescenii din zona
cu aer atmosferic degradat (29,44,2%, p<0,001) i pentru elevii de vrst mic din zona cu ap
potabil necalitativ (37,56,5%, p<0,001).
20

***

Sector urban
cu aer poluat

15

% 10

***

Sector rural cu
ap poluat

*
5

Sector urban
de control

***

Sector rural de
control

0
Semne de AB Semne de AB in >4 episoade
Dispnee
Bronhospasm la Tuse nocturn
n anamnez
ultimele 12 luni
anual
nocturn
efort f izic
Autenticitatea statistic la comparare: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001

Figura 3.1. Rspndirea simptomelor AB n funcie de calitatea mediului ambiant (ISAAC)

Accese nocturne cu dereglarea somnului au fost nregistrate la 2/3 din persoanele care
prezentau semne respiratorii pe parcursul anului precedent studiului, dar la acest capitol nu s-a
observat conexiunea cu factorii macroecologici ai mediului. Aceste rezultate sugereaz idee c
frecvena acceselor nocturne este condiionat n special de factorii microecologici (ecologia
ncperilor indoor air), n particular, sensibilizarea la acarieni. Copiii sub 10 ani indicau aceste
semne de 1,5 ori mai frecvent comparativ cu grupul copiilor mai mari (4,71,2% din lotul sumar i
3,40,8% respectiv, p>0,05). Conform opiniei OMS, aceast fapt poate fi explicat prin aceea c
timpul petrecut acas scade odat cu naintarea n vrst a copilului.
Suprapunerea rezultatelor obinute privind prezena unei respiraii dificile, uiertoare n
timpul exerciiilor fizice a artat c acest simptom se depisteaz n cote similare n funcie de
condiiile ecologice (6,91,2% n lotul sumar de studiu i 6,31,2% n lotul sumar de control).
Totui, copiii din ora au suferit wheezing provocat de efortul fizic de 2,5 ori mai frecvent
(9,51,4% comparativ cu 3,90,9% la copiii-steni, p<0,001). Semnificaia acestui trigger de
origine nonimun era de 1,5 ori mai mare la copiii de vrst mai mare (7,51,1% fa de 5,31,3%
la copii pn la 10 ani, p>0,05). De menionat c reacia la efort fizic poate fi interpretat drept o
confirmare a unei hiperreactiviti bronice deja formate, caracteristice AB.
43

Un numr mare de rspunsuri pozitive (7,50,9% copiii din lotul sumar) au fost obinute
privind prezena tusei nocturne pe fondalul strii de sntate. Interdependen ntre frecvena acestui
simptom i factorii ecologici nu a fost depistat (7,91,3% n lotul sumar de studiu i 7,11,3% n
lotul sumar de control). Dar analiznd grupele de vrst separat, observm unele diferene statistic
veridice: adolescenii care habiteaz n condiiiile aerului atmosferic poluat acuzau tuse nocturne
subite cert mai frecvent dect semenii din lotul urban de control (7,62,4% i 1,00,7%
corespunztor, p<0,01); n sate acest indice a prevalat semnificativ la copiii sub 10 ani care
utilizeaz ap poluat comparativ cu semenii din lotul rural de control (12,54,3% i 2,50,9%
corespunztor, p<0,05). Tusea uscat nocturn n rspunsurile copiilor a fost menionat afirmativ
mai frecvent dect episoadele de respiraie dificil, uiertoare (n special la copiii din sate
8,11,3% i 4,40,9% corespunztor, p<0,01), situaie comun i pentru copiii din alte ri verificai
prin ISAAC. Totui, 40% din copiii care au confirmat existena tusei uscate nocturne n-au avut
episoade de wheezing n anamnez. Semnificaia acestui simptom este destul de nalt, deoarece
este cunoscut faptul c la copii tusea persistent pe parcursul unei perioade mai mari de
4 sptmni, chiar i n lipsa dispneei, poate sa fie o manifestare a astmului bronic.
Este regretabil faptul c multe din cazurile de AB nu au fost diagnosticate pn la momentul
studiului. E demonstrat c semnele AB au fost mai rspndite dect cazurile diagnosticate printre
copiii din sectoarele nefavorabile din punct de vedere ecologic: la copiii din sectorul cu nivel
exagerat de poluare a aerului diagnosticul astmului bronic a fost confirmat n 52,83,2% cazurilor
(fa de 81,92,9% n sectorul urban de control, p<0,001), n satul cu ap potabil necondiionat
la 59,33,5% din cei interogai (fa de 77,22,8% n sectorul rural de control, p<0,001).
De menionat c cea mai exprimat disproporie dintre astmul bronic curent i diagnosticul
confirmat a fost nregistrat la adolescenii urbani AB era confirmat doar n 40,03,3% cazuri
(p<0,001). Explicaia acestui fapt const n hipodiagnosticarea formelor uoare ale astmului bronic
n zonele ecologic nefavorabile, acestea fiind mai frecvent declanate datorit efectului cumulativ al
xenobioticilor i al altor factori predictivi.
Al doilea modul al chestionarului (rhinitis module) este consacrat rinitei alergice (R).
Simptome ale RA ca strnutul, rinoreea, senzaia de nas nfundat n lipsa unei stri de rceal sau
infecie viral au acuzat 16,41,3% din persoanele cercetate: 19,32,3% din grupul de vrst
colar mic i 14,81,5% din cellalt grup (p<0,05). 2/3 din respondenii care au dat rspunsuri
pozitive vis-a-vis de simptomele RA au indicat c au suferit aceast stare pe parcursul anului
precedent studiului (11,91,1% din lotul sumar de studiu), jumtate au indicat prezena
concomitent a senzaiei de mncrime la ochi, lcrimare (5,50,8% din lotul sumar de copii). Circa
65% din cei chestionai au remarcat caracterul sezonier al manifestrilor rinoconjunctivitei, dei
44

statisticile internaionale susin c RA sezonier se determin de 2-3 ori mai rar dect cea
persistent.
Legitile de rspndire a simptomelor rinitei alergice n funcie de teritoriu i vrst au fost
practic identice cu cele ale astmului bronic, fapt care poate fi explicat prin prezena unui mecanism
patogenetic unic i a unui punct comun de aplicare tractul respirator (anexa 9, fig. 3.2).
25

*
20

Sector urban cu
aer poluat

15
10

Sector urban de
control
Sector rural cu
ap poluat
Sector rural de
control

5
0
Semne de RA in
anamnez

Semne de RA in
ultimele 12 luni

RA asociat cu
conjunctivit

Dereglarea calitii vieii

Autenticitatea statistic la comparare: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001

Figura 3.2. Rspndirea simptomelor RA n funcie de calitatea mediului ambiant (ISAAC)

Aadar, simptomele rinitei alergice au fost depistate la fiecare al cincilea copil din zona
industrial a oraului (20,32,0% comparativ cu 13,81,7% la cei din zona verde, p<0,05).
16,22,3% din respondenii sectorului urban de baz i 9,42,1% din cei de pe sectorul urban de
control au indicat c au suferit aceast stare pe parcursul anului precedent studiului (p<0,05), printre
elevii mari aceast diferen a fost cert mai pronunat (20,33,7% i 2,01,9% respectiv, p<0,001).
Frecvena RA era similar la copiii diferitelor sectoare rurale, iar dependena acestei maladii de
calitatea apei potabile nu s-a definit (16,31,8% n lotul de baz i 14,41,7% n lotul de control
rural, p>0,05). Totodat, simptomele RA curente s-au nregistrat de 1,7 ori mai frecvent la copiii
mai mici de 10 ani care utilizeaz ap potabil necalitativ dect la adolescenii din acelai sat
(14,32,4% i 8,21,9% respectiv, p<0,05).
La 2/3 (9,71,0% din lotul sumar de studiu) din copii RA afecta calitatea vieii, ceea ce
confirm cel puin o evoluie de gravitate medie a maladiei. Fiecare al 5-lea copil a rspuns c
aceste manifestri afectau semnificativ ocupaiile cotidiene. Cel mai des calitatea vieii a fost
dereglat la adolescenii din sectorul cu aer poluat (19,53,6% fa de 2,01,9% la semenii din
sectorul urban de control, p<0,001), ceea ce este o dovad a evoluiei mai grave a RA.
Datele obinute ne permit s facem unele concluzii despre rspndirea real a RA i a
polinozelor, deoarece pentru diagnosticarea acestor maladii este suficient prezena tabloului clinic i
anamnesticului caracteristic. La verificarea acestor date s-a constatat c numai o treime din copii au
avut diagnosticul confirmat (3,80,7% din lotul sumar de studiu). Acest fapt nu poate fi ignorat,

45

reieind din punctul de vedere c n 1/3 din cazuri pacienii cu RA dezvolt pe parcursul a 3-4 ani
astm bronic. De aceea, diagnosticarea la timp a rinitei alergice la copii joac un rol foarte imporant
n realizarea programului de depistare precoce a pacienilor cu astm bronic. Drept argument
servete existena corelaiei inverse dintre nivelul de diagnosticare a RA n populaie i ponderea de
AB neconfirmat (r= -0,63; p<0,001), care a fost descoperit pe parcursul studiului.
Modulul trei (eczema module) coninea ntrebri referitoare la dermatita atopic (DA).
Rspndirea simptomelor DA a fost studiat n baza rspunsurilor afirmative despre prezena
erupiilor pruriginoase, situate n zonele caracteristice patologiei date, persistente pe parcursul a cel
puin 6 luni. Astfel, cel puin o dat n via au prezentat semne de DA 15,31,2% din persoanele
cercetate. Manifestri cutanate acuzau mai frecvent scolarii din clasele mari (16,81,6% i
12,71,9% corespunztor, p>0,05). Totodat, aceste simptome au fost mai rspndite la fete, dar
nesemnificativ (de 1,1-1,2 ori). Datele statisticilor mondiale nregistreaz o diferena mai evident:
eczema se diagnosticheaz de 1,4 ori mai des la persoanele de sex feminin.
Analiza rezultatelor a constatat c la copiii din zonele ecologic nefavorabile eczema s-a
depistat mai frecvent dect la cei din sectoarele de control (16,01,8% comparativ cu 14,61,6% n
loturile-martor, p>0,05). La copiii oreni semnele DA au fost nregistrate mai frecvent dect la cei
din sate (17,51,8% i 13,21,6% respectiv, p<0,05) (anexa 9, fig. 3.3). Dar n zona ecologic
nefavorabil din punct de vedere al calitii apei proporia copiilor care manifestau semne
patologice caracteristice chiar i n momentul cercetrii a fost cert mai nalt dect n zona cu aer
decondiionat (88,91,5% i 68,22,2% respectiv, p<0,001). Totodat, la acest grup de copii DA
avea o evoluie mai sever: erupiile i prurita persistau ndelungat i dispreau periodic numai la
62,52,3% din copiii care consumau ap potabil necalitativ comparativ cu 88,92,0% n sectorul
rural de control (p<0,001) i 96,61,2% n sectorul urban de studiu (p<0,001).
25
20

Sector urban
cu aer poluat

*
*

15
%

***

10

Sector urban
de control
Sector rural cu
ap poluat

5
0
Semne de DA n anamnez

Semne de DA in ultimele 12
luni

Remisiune complet n ultimele

12 luni

Sector rural de
control

Autenticitatea statistic la comparare: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001

Figura 3.3. Rspndirea simptomelor DA n funcia de calitatea mediului ambiant (ISAAC)

Trebuie evideniat faptul c la copiii sub 10 ani, locuitori ai sectorului cu ap potabil

poluat, semnele DA erau de 3,5 ori mai frecvente dect la semenii din localitatea de control
46

(8,92,0% i 2,51,0% respectiv, p<0,01). ns la acest contingent debutul precoce al maladiei

(pn la vrsta de 2 ani) era nregistrat de 5 ori mai frecvent dect n medie la populaia studiat
(5,31,6% i 1,10,3% corespunztor, p<0,01). La copiii mici ce consumau ap decondiionat DA
n acutizare s-a determinat mai frecvent comparativ cu lotul de control (95,01,5%, p<0,001), iar
remisiuni complete au survenit pe parcursul anului precedent numai n 403,4% din cazuri
(p<0,001).
Aceste date ne permit s confirmm urmtoarele: cu ct copilul este mai mic, cu att el este
mai expus i mai sensibil fa de influen nefavorabil a poluanilor hidrici. Totodat,
vulnerabilitatea copiilor se explic prin particularitile fiziologice ale organismului n cretere i
este condiionat de imaturitatea funciei de barier a mucoaselor tractului gastrointestinal.
De menionat c chestionarul ne permite s estimm trei criterii drept necesare i suficiente
pentru diagnosticarea DA (EAACI-2003): pruritul, localizarea tipic i evoluia recidivant. n
studiul nostru, aceast triad de simptome a fost prezent la 11,01,1% din elevi, la copiii mai mari
de 10 ani cert mai frecvent dect la cei de 7-10 ani (12,81,4% i 7,71,5% respectiv, p<0,01).
Totodat, pn la momentul studiului diagnosticul de DA a fost stabilit numai la jumtate din aceti
copii. n acelai timp, pe parcursul studiului a fost confirmat faptul c la 30,51,6% din copiii care
au prezentat semne de DA cel puin o dat n via s-a dezvoltat astmul bronic, iar printre copiii cu
manifestarea eczemei pn la vrsta de 2 ani acest indice constituie 55,62,9% (p<0,001). Astfel,
suprevegherea copiilor cu dermatit atopic trebuie s fie direcionat i spre prevenia evoluiei
acesteia n forme respiratorii de alergie.
Studiul a constatat c n 58,12,8% din cazurile de prezen a semnelor maladiilor alergice
este nregistrat sindromul atopic asocierea semnelor diferitelor maladii atopice: astm, dermatit,
rinit. Mai frecvent a fost determinat asocierea astmului bronic cu rinita alergic n 25,32,5%
cazuri, sindrom dermatorespirator (asocierea AB sau RA cu dermatit atopic) n 20,92,4%,
triada atopic n 11,81,9% cazuri (fig. 3.4).

AB
25.3%
RA

11.8%
7.4%

13.5%
DA

Figura 3.4. Ponderea sindromului atopic la copiii cercetai (ISAAC)

47

Astfel, sindromul atopic cert mai frecvent s-a obsevat la copiii urbani comparativ cu cei din
mediul rural (66,71,9% i 24,71,8% respectiv, p<0,001) i la copii din zona industrial a oraului
comparativ cu cei din zona verde (82,21,6% i 51,22,0% respectiv, p<0,001).
Subiectul cercetrilor lansate de noi a vizat i evaluarea la populaia de copii aflai sub
aciunea factorilor nocivi a aa-numitelor sindroame ale unei dezadaptri ecologice (sau a
sensibilizrii exogene totale) a anemiilor, deficitul imun secundar, retardului n dezvoltarea fizic
etc. Astfel, la copiii din localitile ecologic compromise diverse forme ale sindromului de
dezadaptare au fost nregistrate de 3 ori mai frecvent comparativ cu contingentul similar din
localitile de control (p<0,01).
Lund n consideraie datele acumulate pe parcursul studiului epidemiologic, s-au conturat
unele legiti. S-a demonstrat c factorii atmosferici nocivi sunt determinani n dezvoltarea
maladiilor alergice, n special a astmului bronic, i posed efect cumulativ asupra organismului. Pe
cnd factorii hidrici nocivi acioneaz indirect, provocnd n primul rnd dermatit atopic la copiii
mici, ca prim pas de mar atopic, i n consecin astm bronic. Din punct de vedere al modului
de via, condiiile urbane contribuie la majorarea numrului de copii cu maladii alergice, n special
cu astm bronic, din cauza unui complex de factori cauzali i favorizani.

3.3. Poziia riscului ecologic n contextul celorlali factori favorizani ai astmului

bronic
S-a analizat rezultatele calculelor matematice, care reflect rolul factorilor ecologici n
contextul celorlali factori nefavorabili implicai n declanarea i evoluia maladiilor alergice la
copii. Studierea rolului unor adversiti de mediu ecologic, reprezentat n special de factorul hidric
i cel atmosferic, a determinat c acetia joac un rol important n iniierea maladiilor alergice, n
special a astmului bronic la copii.
Studiul efectuat a elucidat elocvent c indicii frecvenei maladiilor alergice n grupul de
copiii din sectorul cu aer atmosferic poluat sunt de 1,5 ori mai nali comparativ cu cei din zonele cu
aer atmosferic relativ pur (RR=1,5; 95%IC:1,3-2,9; %RA=33,3; p<0,01). ns xenobioticii aerieni
constituie un factor de risc major pentru declanarea afeciunilor alergice respiratorii: posibilitatea
apariiei astmului bronic la copiii, supui influenei aeropoluanilor se dubleaz (RR=2,0;
95%IC:1,1-4,5; RA%=50,0; p<0,01), a rinitei alergice crete de 1,7 ori (RR=1,7; 95%IC:1,1-3,1;
%RA=41,1; p<0,05).
Copiii din localitatea cu ap potabil decondiionat prezint maladii alergice de 1,3 ori mai
frecvent comparativ cu grupul de copii din localitatea de control (RR=1,3; 95%IC:1,3-2,3;

48

%RA=23,1; p<0,01): simptomele astmului bronic au prevalat de 1,6 ori (RR=1,6; 95%IC:1,3-3,2;
%RA=37,1; p<0,05), ale rinitei alergice tot de 1,2 ori (RR=1,2; 95%IC:1,1-1,3; %RA=16,7;
p<0,05), iar cele ale dermatitei atopice de 3,6 ori, preponderent la copiii mai mici de 10 ani
(RR=3,6; 95%IC:1,1-14,7; %RA=72,2; p<0,01).
Aadar, riscul ecologic sumar pentru apariia astmului bronic la copii constitue RR=1,7;
95%IC:1,1-2,4; %RA=37,5; p<0,02.
Calcularea fraciei atribuabile (%RA) ne arat c n cazul ameliorrii condiiilor ecologice,
exist posibilitatea diminurii morbiditii prin maladiile alergice, i n special prin astmul bronic
la copii pn la o treime.
ns riscul ecologic a fost neuniform n funcie de vrsta copiilor: dac din punct de vedere
al polurii aerului riscul dezvoltrii maladiilor alergice este de 1,6 ori mai mare pentru adolesceni
dect pentru copiii sub 10 ani (RR=2,1 i RR=1,3 respectiv), atunci din punct de vedere al polurii
apei potabile se observ o proporie invers RR=1,8 pentru elevii mici i RR=1,1 pentru cei mare.
Evaluarea reaciei de rspuns a copiilor de diferit vrst la perturbrile ecologice existente a
relevat utmtoarele interconexiuni (fig. 3.5). Aerul atmosferic poluat constituie un factor de risc
major pentru declanarea afeciunilor alergice respiratorii la copii spre vrsta pubertat: posibilitatea
apariiei astmului bronic la acest contingent crete mai mult de 3 ori (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3;
p<0,001), a rinitei alergice de 8,5 ori (RR=8,5; 95%IC:3,4-21,3; p<0,001), iar a dermatitei atopice
se dubleaz (RR=1,9; 95%IC:1,1-3,5; p<0,05), pe cnd printre copiii sub 10 ani supui influenei
aeropoluanilor nu s-a observat creterea semnificativ a morbiditii prin aceste maladii (RR1).

AB

RA
3

3
DA

0
<10 ani

>10 ani

Aeropoluani

<10 ani

>10 ani

Poluani hidrici

Figura 3.5. Riscul dezvoltrii maladiei alergice la copii n condiiile sarcinilor ecologice
n funcie de vrst (RR)
Analiznd analogic rolul consumului apei degradate n favorizarea maladiilor alergice,
putem meniona c la copiii mai mici de 10 ani din localitatea rural de studiu simptomele astmului
bronic au prevalat de 6 ori (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001), cele ale rinitei alergice de 1,2
ori, (RR=1,2; 95%IC:2,7-3,9; p<0,05), ale dermatitei atopice de 3,6 ori (RR=3,6; 95%IC:1,9-24,6;

49

p<0,01) comparativ cu semenii din localitatea rural de control, iar riscul respectiv se diminueaz
evident odat cu naintarea n vrst la adolesceni RR=1,1.
Astfel, noi am obinut confirmarea matimatic a ipotezei lansate anterior conform creia
efectele nefavorabile ale aeropoluanilor se acumuleaz treptat, extenund mecanismele adaptive ale
organismului, i se intensific permanent n raport cu vrsta copilului, iar factorii hidrici nocivi au
influien negativ maxim asupra organismului infantil, care se diminueaz paralel cu dezvoltarea
i maturizarea copilului.
Factori biologici, sociali, economici influeneaz esenial receptivitatea copiilor la efectul
nociv al poluanilor mediului ambiant. Apare interaciunea sinergetic, efectul de amplificare.
Putem urmri acest fenomen n modul de via: riscul sumar determinat pentru sectorul urban prin
contribuia sa la dezvoltarea afeciunilor alergice este de circa 1,3 (RR=1,3; 95%IC:1,1-1,5;
%RA=23,1; p<0,001), acest factor practic dubleaz probabilitatea apariiei astmului bronic
(RR=1,8; 95%IC:1,3-2,4; %RA=44,4; p<0,001), iar potenialitatea formrii unui complex de
maladii alergice (sindrom atopic) se tripleaz (RR=2,7; 95%IC:1,9-3,8; %RA=62,9; p<0,001).
A fost confirmat faptul c factorii medico-biologici poteneaz efectul influenelor ecologice
nefavorabile (fig. 3.6). Analiza detaliat a anamnesticului familial a demonstrat importana mare a
predespoziiei ereditare: la 79,0% din copiii suspectai de maladii alergice rudele apropiate sufereau
diverse afeciuni alergice, n special manifestate prin dermatite atopice, astm bronic; printre copiii
condiionat sntoi acest indice alctuia numai 22,3%. Aadar, istoricul eredocolateral agravat
sporete probabilitatea apariiei maladiilor alergice de 3,5 ori (RR=3,5; 95%IC:2,6-4,8; %RA=71,4;
p<0,001), iar a astmului bronic de circa 4 ori (RR=3,7; 95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001).
Conform rezultatelor obinute, 22,7% din mamele copiilor suspectai de maladii alergice n
timpul graviditii au suportat maladii inflamatorii ale tractului urogenital; 23,0% maladii
respiratorii acute unice sau repetate. La jumtate dintre femei graviditatea decurgea pe fond de
anemie. Morbiditatea sporit a mamei n timpul graviditii favorizeaz apariia mai frecvent a
maladiilor alergice la copii (RR=1,4; 95%IC:1,2-1,7; %RA=28,6; p<0,001). Implicrile antenatale
(gestozele etc.), care influeneaz starea de sntate a copilului nc n perioada intrauterin,
condiionnd adesea o natere prematur sau naterea unui copil imatur, i cele perinatale
(intervenie cezarian, asfixie etc.) asigur un nivel de 2 ori mai nalt al morbiditii postnatale a
copilului prin maladii alergice (RR=2,0; 95%IC:1,5-2,8; %RA=50,0; p<0,001).
Un factor cu recunoscute implicaii n apariia maladiilor alergice este trecerea precoce la
alimentaia artificial sau cea mixt. Sensibilizarea timpurie fa de alergenii exogeni se consider
drept unul dintre markerii predispoziiei la atopie. n cazul copiilor din studiul nostru, alimentaia
artificial a fost un factor de risc pentru apariia patologiei alergice. Astfel, n lotul copiilor
50

suspectai de afeciuni alergice n primele 6 luni au fost alimentai artificial sau mixt 23,5%, pe cnd
n lotul copiilor sntoi numai 16,1% (RR=1,5; 95%IC:1,1-2,5; %RA=33,3; p<0,05).
Evaluarea bolilor de fond a relevat faptul c practic toi copiii cu maladii alergice pe
parcursul primului an de via au suportat 2-3 maladii de fond, comparativ cu 1-2 maladii n grupul
copiilor condiionat sntoi. Copiii-suspeci la maladii alergice pe parcursul primului an de
via au suportat n 53,3% din cazuri diatez atopic, comparativ cu 28,2% n grupul de referin
(RR=1,8; 95%IC:1,3-2,5; %RA=44,4; p<0,001).
Factorii microecologici ocup una dintre poziiile de frunte. Un numr considerabil (27,3%)
de copii alergici locuiesc n condiii nefavorabile, cmine cu spaiu locativ foarte mic (de regul,
4-5 persoane ntr-o camer), umiditate sporit a ncperilor i mucegai (RR=1,7; 95%IC:1,2-2,8;
%RA=41,2; p<0,05). Totodat, factorii microecologici joac un rol considerabil n morbiditatea
prin astm bronic (RR=1,9; 95%IC:1,2-4,4; %RA=48,9; p<0,05).
Un factor de risc la fel de important n declanarea afeciunilor alergice este pasiunea
prinilor pentru fumat: 48,5% din copiii cu maladii alergice provin din familii cu fumtori, deci
sunt supui fumatului pasiv; n grupul de control indicele respectiv constituie 33,3%. Riscul relativ
determinat pentru acest factor prin contribuia sa la dezvoltarea afeciunilor alergice este egal cu
circa 1,5 (RR=1,5; 95%IC:1,4-3,1; %RA=33,3; p<0,05).
Predispoziia ereditar
Implicrile perinatale
Maladii de fond
Factori microecologici
Aer atmosferic poluat
Fumatul pasiv
Alimentaia artificial
Ap potabil poluat
Condiii urbane

%RA
RR

Factori psihoemoionali
Statutul economic deficitar
Unicul copil in familie

10

20

30

40

50

60

70

Figura 3.6. Ierarhizarea factorilor conform gradului de inducere a riscului de maladii alergice

Unul dintre factorii sociali ce prevalau la copiii suspectai de afeciuni alergice a fost statutul
economic familial deficitar: 1/4 dintre acetia provin din familii cu suport economic minim
51

(RR=1,2; %RA=16,7). Totodat, copiii din familiile numeroase suport mai rar maladii alergice
dect unicul copil n familie (RR=1,2; %RA=16,7). Situaia psihoemoional din familie s-a dovedit
a fi un factor influent asupra morbiditii alergice la copii (RR=1,2; %RA=16,7%).
Aadar, evaluarea rolului factorilor de risc cu potenial predispozant sau favorizant n
declanarea maladiilor alergice, n special a astmului bronic prin calcularea riscului relativ (RR cu
95%IC) i a fraciei atribuabile (%RA) poart un caracter preventiv, ne permite pronosticarea
nivelului maladiilor alergice n cazul diminurii sau nlturrii influenelor negative ale unor factori
i are drept scop elaborarea ulterioar a msurilor direcionate spre reducerea morbiditii prin
maladii alergice.

Concluzionnd cele relatate, putem afirma c studiul nostru epidemiologic a demonstrat c

maladiile alergice sunt foarte rspndite printre copiii de vrst colar: astmul bronic la 6,0%,
rinita alergic la 11,9%, dermatita alergic la 11,0% din copii. Datele obinute n cercetrile
efectuate sunt comparabile cu rezultatele studiilor efectuate la nivel mondial i depesc datele
statisticii oficiale autohtone (pentru anul 2006) dup raspndirea astmului de 40 de ori, a rinitei
alergice de 240 de ori, a dermatitei atopice de 50 de ori.
Au fost obinute dovezi incontestabile c maladiile alergice i, n special, astmul bronic
sunt patologii ecologic determinate. Putem conchide c factorii ecologici nefavorabili contribuie la
declanarea maladiilor alergice, n special a astmului bronic, care s-au nregistrat cert mai frecvent
la copiii aflai n condiiile sarcinilor ecologice. Prin mecanismele ecopatogenice acestea
condiioneaz modificarea proceselor de reglare i adaptare tradiional a organismului, dezvoltarea
diferitelor reacii imunopatologice i realizarea predispoziiei genetice. Suprapunerea influenei
factorilor nefavorabili ai mediului favorizeaz evoluia unor forme grave, combinate ale patologiilor
alergice, capabile s deterioreze semnificativ starea de sntate i calitatea vieii copiilor. Totodat,
s-a evideniat faptul c riscul ecologic varia esenial n funcie de vrsta copiilor, formele
nozologice ale maladiilor alergice i din punct de vedere al tipului poluanilor.

52

CAPITOLUL IV
CARACTERISTICILE PATOGNOMONICE ALE ASTMULUI BRONIC LA COPII

4.1. Reperele etiopatogenice ale astmului bronic i ale altor maladii alergice la copii
Cu scopul de a amplifica validitatea rezultatelor intervievrii i de a confirma diagnosticul,
au fost efectuate investigaiile adiionale la copiii-suspeci la maladii alergice (n=56) i cei
condiionat sntoi (lotul de control, n=21): cercetri imunologice, evaluri funcionale
respiratorii i teste cutanate la alergeni.
Screeningul imunologic a confirmat c statutul atopic se contureaz n 75% din cazuri de
suspectare la maladii alergice: nivelul mediu al IgE totale serice a constituit 155,017,9 UI/ml
(tab. 4.1). n lotul de control nu au fost depistate valori exagerat de nalte ale IgE serice n medie
15,62,1 UI/ml, i numai n 9,5% din cazuri acest indice avea tendin de majorare, oscilnd ntre
30 i 33 UI/ml.
Tabelul 4.1
Indicii imunologici comparativi la copiii cercetai (Mm,%)
Indicii
IgE, UI/ml
IL-4, pg/ml
IL-6, pg/ml
IFN, UI/ml

Copii-suspeci la maladii alergice

155,017,9
8,70,5
4,70,3
2,00,2

Copiii condiionat sntoi

15,62,1
1,10,2
2,30,2
3,30,2

p
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001

Rezultatele au artat c 53,60,8% din copii cu simptome alergice au avut tulburri ale
profilului citochinic: s-a apreciat un nivel sporit de interleuchin-4 (IL-4) (n medie 8,70,5 pg/ml)
i interleuchin-6 (IL-6) (n medie 4,70,3 pg/ml) mediator responsabil de inducia secreiei
proteinelor fazei acute i fibrinogenului, comparativ cu copiii condiionat sntoi, ai cror indici
imunilogici au oscilat n limitele normei (1,10,2 i 2,30,2 pg/ml respectiv, p<0,001).
Totodat, media nivelului intrferonului-gama (IFN) n grupul de baz era de 1,5 ori mai
joas dect n grupul de control (2,00,2 i 3,30,2 pg/ml respectiv, p<0,001), n special la copiii cu
simptoamele astmatice (1,80,3 pg/ml, p<0,001).
S-a constatat dependena corelativ nalt dintre nivelul IgE i IL-4 (r=0,75; p<0,001),
precum i corelaie invers medie dintre IgE i IFN (r=-0,39; p<0,001).
Eozinofilul este o celul esenial efectoare a imunitii, asigurnd producia setului de
citochine tip Th2, meninnd astfel producia de IgE, ce condiioneaz persistena inflamaiei
alergice n organism. Eozinofilia (>4%) a fost depistat la 52,6% din lotul sumar de copii cu
maladii alergice, constituind n medie 6,30,7%.

53

Un astfel de tablou confirm prezena Th2-tipului mecanismului patochimic de reacionare

imun stimularea imunitii umorale (hiperproducerea citochinelor tip Th2), inhibarea rspunsului
imun celular (nivelul redus al citochinelor tip Th1 IFN) i, n consecin, sinteza sporit de IgE,
ceea ce st la baza maladiilor atopice.
Acest fapt adeverete gradul nalt de sensibilitate i specificitate diagnostic a screeningului
conform metodologiei ISAAC i permite n continuare operarea cu noiunea de copii atopici n
loc de copii suspeci la maladii alergice.
Cu scopul evidenierii mecanismelor ecopatogenice a fost efectuat analiza comparativ a
substratului imunologic n funcie de calitatea mediului ambiant. Au fost constatate diferene
statistic veridice ntre indicii imunologici ai copiilor cu maladii alergice din zone cu un diferit nivel
de poluare a factorilor de mediu (tab. 4.2).
Astfel, n localitile cu condiii ecologice nefavorabile 80% din copiii cu maladii alergice au
avut hiperproducie de IgE, nivelul cruia varia n limitele 150-1090 UI/ml. n zonele de control
numai 50% din copii cu maladii alergice prezentau hiperglobulinemie E, care oscileaz ntre 20 i
700 UI/ml, (p<0,001). Nivelul mediu al acestui indice constituie 354,864,6 UI/ml i 164,637,2
UI/ml respectiv (p<0,01).
La fel au fost apreciate diferene veridice ntre coninutul IL-4 i leucotrienei C4 (LTC4)
(respectiv 30,97,1 pg/ml i 35,25,7 ng/ml n loturi de baz comparativ cu 18,83,9 pg/ml i
14,21,8 ng/ml n loturi de control, p<0,01). Analiza individualizat a cazurilor cu suprapunerea
manifestrilor clinice a constatat c persoanele din zone ecologic nefavorabile prezint mai frecvent
forme severe sau asociate ale maladiilor alergice.
Tabelul 4.2
Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice n funcie de calitatea mediului
(Mm,%)
Indicii
IgE, UI/ml
IL-4, pg/ml
LTC4, ng/ml

Lotul de baz (n=20)

354,864,6
30,97,1
35,25,7

Lotul de control (n=22)

164,637,2
18,83,9
14,21,8

p
<0,01
<0,05
<0,01

Pe lng aceasta, copiii mai mari au manifestat tulburri imune mai profunde, sugernd
astfel slbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub influena cronic nefavorabil a
factorilor de mediu. Astfel, valorile IgE ale copiilor peste 10 ani le-au depit pe cele ale copiilor
pn la 10 ani de 1,6 ori (476,632,2 i 294,229,6 UI/ml respectiv, p<0,001), valorile IL-4 de 1,5
ori (40,53,0 i 27,22,3 pg/ml respectiv, p<0,001).
Rezultatele cercetrilor au demonstrat c n 2/3 din cazuri la copiii cu maladii alergice se
depisteaz deficitul imun mediat T, manifestat prin reducerea limfocitelor totale T (0,970,1 x109/l;

54

norma = 1,620,11 x109/l; p<0,001), insuficiena celular T depistndu-se la jumtate dintre copii
(LTI=7,70,8 n medie; norma < 5,20,2; p<0,01).
La acest contingent se aprecia n special reducerea fraciei limfocitare cu funcii supresive,
ceea ce motiva majorarea indicelui Th/Ts n cazuri individuale de zece ori pn la 29,0-32,5
(norma = 1,8-3,5, p<0,001).
La 1/3 dintre copii a fost determinat un numr redus de limfocite B 0,14 x109/l
comparativ cu numrul normal 0,29 x109/l; p<0,001.
Aadar, s-a stabilit c la majoritatea copiilor, sub aciunea factorilor ecologici de risc, se
dezvolt deficitul imun celular cu hiperimunoglobulinemie-E i dezechilibru n sistemul imun-T i
alte verigi imune, ceea ce sporete considerabil riscul patologiei alergice i a evoluiei mai grave a
maladiilor.
Analiznd oscilaiile indicilor imunologici la copiii cu diferite forme ale patologiilor alergice
la diferite etape de evoluie a maladiei, s-au evideniat unele legiti de modificare a efectului
biologic al acestora.
Cercetarea statutului imun al copiilor n funcie de faza maladiilor alergice a constatat c n
faza acut a atopiei practic la toate persoanele cu diverse forme nozologice nivelul IL-4 era sporit
(42,31,2 pg/ml), ceea ce stimuleaz producia sporit a IgE (600,013,6 UI/ml). n faza de
remisiune la copii s-au conturat unele particulariti ale nivelului mediatorilor imuni studiai:
aproximativ n jumtate din cazuri se blocheaz sinteza IL-4, nivelul cruia scade cca de 2 ori
(22,60,7 pg/ml; p<0,001), ceea ce implic reducerea corespunztoare a IgE (321,313,7 UI/ml;
p<0,001) (tab. 4.3). Aceste date corespund datelor literaturii de specialitate.
Astfel, nivelul sporit de IL-4 n faza acut a maldiei asigur diferenierea limfocitelor B i
stimularea produciei IgE; n faza de remisiune, aproximativ n jumtate din cazuzi se blocheaz
producia IL-4 i se conecteaz treptat mecanismul patochimic Th1. La 50-70% din copii cu diferite
forme clinice ale maladiilor alergice, ns, i n faza de remisiune continu s persiste patternul Th2
de reacionare imun, ceea ce sugereaz oportunitatea coreciei patogenetice a tulburrilor
menionate cu scopul reducerii acutizrilor maladiei.
Tabelul 4.3
Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice n funcie de faza maladiei (Mm,%)
Indicii
IgE, UI/ml
IL-4, pg/ml
LTC4, ng/ml

Acutizare (n=35)
633,013,6
42,31,2
32,10,4

Remisiune (n=36)
321,313,7
22,60,7
25,50,8

p
<0,001
<0,001
<0,001

55

Leucotrienele, care se formeaz la descompunerea acidului arahidonic sub influena

triggerilor, joac un rol hotrtor n apariia i meninerea inflamaiei. A fost determinat
dependena corelativ dintre nivelul IgE i al citochkinelor cu leucotrienele, att n faza de
acutizare, ct i n remisiune (r=0,65 i r=0,5 respectiv, p<0,001), ceea ce confirm legtura
semnificativ patogenetic dintre aceti markeri al alergiei. E de menionat faptul c elulele
imunocompetente ale bolnavilor de astm bronic, chiar i n perioada de remisiune, produc
leucotriene (LTC4) n cantitate de 5-6 ori mai mare dect norma (31,00,9 ng/ml; norma < 5 ng/ml,
p<0,001), ceea ce joac un rol hotrtor n apariia i susinerea spasmului bronic.
Datele imunologice s-au difereniat n funcie de forma clinic a maladiei atopice, cele mai
profunde devieri imune apreciindu-se la copiii cu alergoze respiratorii i sindrom dermatorespirator
(SDR) (fig. 4.1).
Analiza individual a artat c dezechilibrul imunologic s-a nregistrat n 47,810,4% din
cazurile de DA, n 55,69,6% din cazurile de alergoze respiratorii i n 66,719,2% din cazurile de
triad atopic, ceea ce confirm ipoteza marului atopic ca evoluie fireasc a maladiei atopice
continuitatea tipic a dezvoltrii manifestrilor clinice ncepnd cu formele cutanate, cu implicarea
ulterior a sistemului respirator pn la triada atopic i substituirea succesiv a simptomelor n
funcie de timp.
Astfel, nivelul IL-4 era de 6,62,2 pg/ml n dermatita atopic, 8,15,9 pg/ml n sindromul
dermatorespirator i de 10,53,9 pg/ml n alergozele respiratorii, comparativ cu 1,10,2 pg/ml
(p<0,05) la copiii lotului de control. ar nivelul IL-6 era de 3,90,6 pg/ml n dermatita atopic,
4,21,4 pg/ml n patologia alergic poliorganic, 4,60,7 pg/ml n astmul bronic, 5,81,1 pg/ml n
rinita alergic, comparativ cu 2,30,2 pg/ml la copiii din lotul de control.

pg/ml

10
8

IL-4

IL-6

IFN

2
0

Control

DA

SDR

AB, RA

Figura 4.1. Valorile indicilor imunologici la copiii cu maladii alergice n funcie de forma clinic
Tendina invers a fost observat n privina nivelului de IFN (fig. 4.1).
Respectiv i nivelul LTC4 era net superior la copiii cu maladii alergice: 4,50,7 ng/ml n
astmul bronic, 3,90,6 ng/ml n dermatita atopic, 4,21,4 ng/ml n dermatita atopic asociat cu

56

rinit alergic i 5,00,8 ng/ml n astmul bronic asociat cu rinit alergic; 5,81,1 ng/ml n rinita
alergic (comparativ cu 2,2 0,2 ng/ml la copiii lotului de control, p<0,01).
Rata nalt a alergiei respiratorii i indicii sporii ai LTC4 n aceste patologii, inclusiv n faza
de remisiune a bolii, ne-a determinat s testm preparatele antileucotrienice n astmul bronic la
copii. Blocarea aciunii acestor mediatori ai inflamaiei alergice constituie o cale patogenic de
stopare a semnelor clinice ale maladiei atopice, fapt care a constituit baza teoretic pentru cercetare.
Pentru confirmarea mecanismului imunopatologic IgE-dependent i evidenierea factorilor
declanatori ai procesului alergic a fost efectuat evaluarea nivelului de IgE specifici la 36 de copii
cu diverse manifestri alergice.
Analiza rezultatelor studiului a artat prevalena sensibilizrii la alergenii alimentari
nivelul moderat-nalt al IgE specifici a fost observat n 75,0% de cazuri, la alergenii menageri i
epidermali n 58,3% din cazuri, la alergenii fungici n 40,0% i la alergenii bacterieni la 15,2%
din copiii din grupul studiat.
Aproximativ la 1/3 dintre copii s-a constatat sensibilizare polivalent (la 3 i mai muli
alergeni concomitent). Comparnd datele investigaiei n funcie de forma clinic a maladiei
atopice, s-au observat legiti ilustrative. Astfel, examinarea sensibilizrii copiilor cu dermatit
atopic la alergenii alimentari a demonstrat alergie polivalent n 27,7% de cazuri, iar n subgrupul
copiilor cu alergoze respiratorii n 40,0% de cazuri. E marcant faptul c la un copil cu semnele
triadei atopice clasice a fost obsevat sensibilizrea fa de 6 alergeni alimentari concomitent.
O tendina analoag a fost determinat n urma examinrii sensibilitii la alergenii fungici: n
grupul copiilor cu dermatit atopic la 5,5% a fost depistat sensibilizarea polivalent, iar la copiii
cu alergoze respiratorii i SDR de 2-3 ori mai des: n 10,0% i 16,6% din cazuri respectiv.
Testele cutanate scarificate au demonstrat rezultate asemntoare: probe de la suspect
pn la pozitiv, cel puin la un alergen, s-au observat la 56,36,6% din copiii cu maladii atopice
fa de 23,89,3% din cei condiionat sntoi (p<0,01) i la 80,09,4% din copiii cu triada
atopic (n comparaie cu ali copii atopici p<0,05).
Examenul spirografic efectuat unui grup de copii cu simptome ale maladiilor alergice cu
scopul precizrii diagnosticului a determinat prezena modificrilor funciei respiraiei externe att
la pacienii cu patologie alergic a sistemului respirator, ct i la cei cu dermatit atopic. Astfel,
aproape la toi copiii cu semne ale astmului bronic (suspeci sau cei cu diagnosticul precizat) au
fost determinate dereglri funcionale respiratorii de diferit grad, care n-au corelat cu nivelul IgE:
scderea volumului expirator maxim pe secund (FEV1) s-a constatat la 41,74,0% din pacieni,
scderea debitului expirator de vrf (PEF) la 91,72,3%. La fiecare al treilea acest indice
constitue mai puin de 60% de la norm, ceea ce confirm prezena unei obstrucii bronice severe.
57

De menionat c tipul obstructiv al spirogramei a fost apreciat i la copiii cu manifestri

cutanate ale maladiilor alergice: n 10,02,5% din cazuri s-a nregistrat scderea volumului
expirator maxim pe secund (FEV1), la 50,04,1% din ei era sczut debitul expirator de vrf (PEF),
iar la 1/3 reducerea permiabilitii bronhiilor mici (MEF25 = 60-80% din indicele optim), ceea ce,
n conformitate cu datele literaturii, indic la prezena obstruciei bronice i hiperreactivitatea
bronhiilor. n baza acestor date putem concluziona c modificrile funcionale sunt precedente
manifestrilor clinice ale astmului bronic. Determinarea unor indici sporii ai mediatorilor imuni,
de rnd cu hiperreactivitatea bronhiilor n dermatit atopic la copii, ne sugereaz c la ei a derulat
deja marul atopic, deci au risc sporit de declanare a astmului bronic.
n acest context spirografia, fiind o metod sensibil (dup calcule matematice Se=81%),
ieftin i uor de efectuat pentru aprecierea obstruciei camuflate, poate fi utilizat n calitate de
screening pentru delimitarea grupului de risc de dezvoltare a AB la copiii mai mari de 5 ani.
Insuficiena specificitii metodei (Sp=37%) nu permite utilizarea acesteia n calitate de criteriu
patognomonic al astmului bronic, dar ofer date obiective despre tulburrile obstructive reversibile
pentru confirmarea diagnosticului.
n aa fel, rezultatele investigaiilor adiionale ne permit s vorbim nu doar despre
rspndirea simptomelor alergice, ci i despre prevalena adevrat a maladiilor atopice. ns
substratul imunologic la copiii cu patologie atopic este extrem de neuniform. Corelarea statistic
veridic a reperelor imunologice cu calitatea mediului ambiant reflect influena negativ
considerabil a sarcinilor ecologice asupra apariiei patologiei alergice la copiii predispui.
Instalarea tulburrilor imunologice i funcionale n pas cu marul atopic este argumentul
convingtor pentru afirmarea ipotezei evoluiei succesive a maladiei atopice.

4.2. Interrelaiile clinico-patogenice dintre astmul bronic i refluxul gastroesofagian

Cu sopul delimitrii conexiunilor patofiziologice dintre refluxul gastroesofagian i astmul
bronic la copii, a fost efectuat -metria gastroesofagian cu durata de 24 de ore la 18 copii cu
AB persistent confirmat (conform criteriilor internaionale GINA-2006), tratai n secia Alergologie
a IMSP ICDOSMC.
Studiul a fost bazat pe principiul voluntaritii. Prinilor pacienilor minori li s-au explicat
condiiile cercetrii, acetia semnnd un acord informat nainte de investigaie (anexa 6).
Pe parcursul cercetrilor nu au fost nregistrate careva complicaii sau agravarea strii clinice a
pacienilor (intensificarea tusei, sufocare, respiraie uiertoare, necesitatea crescnd n Salbutamol

58

sau ajutor medical suplimentar etc.). n dou cazuri rezultatele au fost considerate artefact din
motive tehnice (contact insuficient al electrodului extern cu pielea).
Vrsta medie a pacienilor inclui n studiu a constituit 12,92,8 ani, raportul dintre baiei i
fete 2,8:1. Pacienii cu evoluia uor persistent a bolii au constituit 33,3%, cu AB moderat
persistent 40,0%, iar evoluia sever a AB a fost stabilit la 26,7% din investigai. Aproximativ
1/2 (55,5%) din copiii cercetai se aflau n stadiul de remisiune al AB, alt jumtate (44,5%)
suportau o acutizare uoar a maladiei de baz. Predispoziia alergic familial a fost constatat la
2/3 din pacienii inclui n studiu. Cel mai frecvent factori-trigger au fost considerai infecia viral
acut (la 86,7% din copii), condiiile meteo (la 73,3%) i efortul fizic (la 73,3%).
De notat c 86,7% din pacieni prezentau tipul obstructiv al spirografiei: volumul expirator
maxim pe secund (FEV1) varia n limitele 62-78% din norma de vrst, iar debitul expirator de
vrf (PEF) de la 33% pn la 77%; valoarea medie a acestor indici n grupul de studiu constituia
84,63,0% i 62,14,1% respectiv (la norma > 80%).
Cercetrile imunologice au constatat c 72,7% din pacieni au avut tulburri ale profilului
citochinic: producie sporit de IL-4 i IL-6, nivelul crora varia n limitele 5,2-60,0 pg/ml (nivelul
mediu la copiii lotului sumar 3,81,2 pg/ml i 18,55,1 pg/ml respectiv), un nivel de start
sczut al IFN (n medie 1,00,2 ME/ml) i valoare supranormativ a leucotrienei LTC4 n medie
16,74,1 ng/ml (la norma de 0-5 ng/ml). Nivelul nalt al Ig s-a nregistrat la 73,3% din pacieni (n
medie 448,686,3 ME/ml), eozinofilia la 53,3% (n medie 5,90,9x109/l).
Conform rezultatelor -metriei pe parcursul a 24 de ore indexul integral DeMeester n lotul
sumar de copii a alctuit n medie 81,321,8 (tab. 4.4). Episoade de reflux acid patologic au fost
nregistrate la 80,010,3% din copiii cu astm bronic cercetai (DeMeester n medie 98,922,3),
date comparabile cu rezultatele studiilor analogice efectuate n strintate [76, 77].
Tabelul 4.4
Indicii -metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronic (lotul sumar)
Indice
Durata total a pH<4,0; %
Durata pH<4,0 n poziie vertical, %
Durata pH<4,0 n poziie orizontal, %
Numrul total de refluxuri
Numrul de refluxuri cu durata > 5 min.
Cel mai ndelungat reflux, min.
Index integral DeMeester

Limitele admisibile
<4,5
<8,4
<3,5
<47
20
<3,5
<14,72

Mm
19,25,2
21,46,1
16,42,2
424,3103,8
8,03,1
0,70,3
81,321,8

min./max.
5-57
1-60
0-56
41-1121
0-33
0,01-4,3
4,9-242,1

Este caracteristic faptul c la copiii cu RGE patologic cele mai mari devieri de la norm au
fost nregistrate la capitolul numrul total de refluxuri (n medie 508,4117,9%, depirea normei
de 10 ori) i durata total a pH<4,0 (n medie 23,65,6%, ceea ce depete de 5 ori norma), n

59

special n poziie orizontal (n medie 20,65,7%, ceea ce depete de 6 ori norma). Totodat,
numrul de refluxuri cu durata > 5 min. i cel mai ndelungat reflux la majoritatea copiilor au
fost practic n limitele normei (n medie 10,03,7 i 0,80,4 min., respectiv). Astfel, mprocarea
coninutului stomacal acid n esofag avea un caracter de impuls, survenea frecvent, dar dura
foarte puin. Chiar i pacienii cu valori normale ale indicelui DeMeester manifestau reflux cu
caracter fiziologic (cu durata < 5 min.), ns numrul lor total depea de cteva ori limitele normei.
Acest fapt confirm labilitatea tonusului musculaturii netede a esofagului i stomacului, precum i a
sfincterului esofagian inferior i are o legtur cauzal cu hiperreactivitatea bronhic la copiii,
suferinzi de AB. Legtura dintre esofag i arborele bronhic poate fi explicat logic prin originea
comun din tubul primar digestiv i inervaia comun prin ramurile nervului vagal.
Cercetarea minuioas a anmnezei la 80% din pacieni a scos la iveal acuze caracteristice
afectrii tractului digestiv, cu un diferit grad de intensitate: pirozis, uscciune n gt 66,7%,
grea, vom 26,7%, regurgitaii 20,0%, discomfort epigastral 60,0%, dureri abdominale
26,7% etc. Paralel, aproximativ jumtate din copii (40,0%) indicau o legtur de timp ntre
simptomele refluxului i accesele de astm.
Totodat, frecvena acuzelor intestinale a fost nalt att printre pacienii cu RGE
diagnosticat, ct i n grupul copiilor cu indici optimi ai pH-metriei (83,39,6% i 66,712,2%
respectiv, p>0,05). Din acest fapt rezult c la fiecare al cincilea pacient tulburrile respiratorii erau
unicul semn clinic al refluxului.
Nu s-a determinat o dependena cert ntre prezena acuzelor caracteristice i gradul de
gravitate al refluxului conform indicilor DeMeester.
De menionat c BRGE n-a fost confirmat endoscopic la fiecare al cincilea dintre copiii
diagnosticai cu RGE prin pH-metrie pe parcursul a 24 de ore. Deci, diagnosticul acestei patologii
rmne o problem acut i dificil pentru medicii-practicieni.
Analiza acuzelor respiratorii la copiii cu astm asociat cu BRGE nu a determinat prevalena
acceselor nocturne de sufocare asupra celor diurne, ci mai degrab invers 91,6% i 100%
respectiv. Aceste rezultate coreleaz cu indicii -metrici obinui, conform crora frecvena
refluxurilor gastroesofagiene n perioadele diurn i nocturn era la fel (20,65,7% i 26,66,9%
respectiv, p>0,05). Acest fapt vine n contradicie cu prerea multor autori, precum c RGE
provoac anume accese nocturne de astm bronic [45, 90, 179]. Totodat, acest fenomen pune la
ndoial ipoteza despre mecanismul de microaspiraie n declanarea spasmului bronhial la copiii cu
reflux patologic, deoarece aspiraia pasiv este posibil numai n poziia orizontal a copilului.
Diferene veridic statistice ale gravitii RGE n funcie de evoluia astmului bronic la copii
n-au fost observate (tab. 4.5). n, a fost stabilit o tendin de cretere a indexului integral
60

DeMeester direct proporional cu gravitatea maladiei 76,041,5; 83,938,8 i 84,140,5

respectiv, ncepnd cu cei cu astm bronic uor pn la cei su astm sever persistent. De menionat c
printre cei 20% de pacienii cercetai, la care, conform datelor -metriei gastroesofagiene, n-a fost
stabilit reflux patologic, nu a fost prezent nici un copil cu evoluia sever a AB.
Tabelul 4.5
Indicii -metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronic n funcie de evoluia AB (Mm)
Indicii -metriei
Durata total a pH<4,0; %
Durata pH<4,0 n poziie vertical, %
Durata pH<4,0 n poziie orizontal, %
Numrul total de refluxuri
Numrul de refluxuri cu durata > 5 min.
Cel mai ndelungat reflux, min.
Index integral DeMeester

Uor
persistent
(n=6)
18,49,9
20,210,3
16,811,2
376,0190,6
7,46,4
1,40,8
76,041,5

Moderat
persistent
(n=7)
21,79,2
25,812,4
16,88,0
424,3186,0
9,75,6
0,20,1
83,938,8

Sever
persistent
(n=5)
16,58,9
17,38,9
15,58,9
485,3196,5
6,34,3
0,60,3
84,140,5

p>0,05

De menionat c valoarea maxim a aa-numiilor indici temporali ai -metriei (durata

pH<4,0, numrul de refluxuri cu durata > 5 min.) a fost determinat la pacieni u evoluie
moderat persistent a AB. Pe cnd valoarea ndicelui de frecven numrul total de refluxuri a
fost cert mai nalt la copii cu AB sever 485,3 n comparaie cu 376,0 i 424,3, respectiv la cei cu
AB uor i moderat persistent. Aceast legitate confirm nc o dat afirmaia noastr despre
unitatea mecanismului patogenic de dezvoltare a AB i BRGE: cu ct mai exprimat este
hiperreactivitatea bronhial (la AB sever), cu att mai labil este tonusul muchilor netezi esofagieni.
Printre pacienii cu AB n acutizare, RGE patologic s-a nregistrat de 4 ori mai frecvent
comparativ cu cei aflai n remisiune (66,712,1% i 16,79,6% respectiv, p<0,01). Afar de
aceasta, la cei cu astm bronic n perioada de acces indicii -metriei, caracteristici RGE patologic,
erau de 1,5-2,2 ori mai nali dect la copiii cu AB n remisiune, ceea ce demonstreaz la fel
existena interdependenei patogenice dintre aceste dou maladii (tab. 4.6).
Tabelul 4.6
Indicii -metriei de 24 de ore la copiii cu astm bronic n funcie de perioada AB (Mm)
Indicii -metriei
Durata total a pH<4,0; %
Durata pH<4,0 n poziie vertical, %
Durata pH<4,0 n poziie orizontal, %
Numrul total de refluxuri
Numrul de refluxuri cu durata > 5 min.
Cel mai ndelungat reflux, min.
Index integral DeMeester

Perioada de acces
(n=8)
23,65,9
26,76,9
18,35,4
546,3120,8
11,33,3
0,40,1
104,024,9

Perioada dintre accese

(n=10)
15,44,5
16,04,7
14,64,9
317,684,9
5,12,9
0,90,4
61,418,9

Raportul
1,5
1,7
1,3
1,7
2,2
0,4
1,7

61

Conform datelor spirografiei, valoarea medie a indicilor respiraiei externe (FVC, FEV1,
PEF) la copiii cercetai practic nu depindea de prezena sau lipsa refluxului (fig. 4.2). Totodat,
analiza rezultatelor testelor la hiperreactivitate bronhic a depistat legiti evidente. Astfel, testul
bronhodilatator (spirografia repetat peste 15 minute dup inhalare a 2 pufuri de Salbutamol) a fost
considerat pozitiv (sporirea FEV1 12% sau PEF 20%) i obstrucia bronhiilor a fost considerat
reversibil la toi copiii cu AB fr RGE i numai la 33,3% din pacienii astmatici cu RGE. n medie,
FEV1 a crescut cu 24,50,2% la copiii cu AB i doar cu 9,22,8% la cei cu AB asociat cu RGE
(p<0,001), iar PEF cu 22,54,2% i 9,14,7%, respectiv (p<0,05).
Dup calcularea indicilor de labilitate diurn a bronhiilor () conform datelor de peak-flowmetrie, a fost observat o tendin invers: la bolnavii cu astm bronic solitar a constituit n medie
19,34,7%, fa de comorbiditatea cu BRGE 26,24,1% (la norma <20%). Totodat, gradul de
labilitate diurn a bronhiilor corela semnificativ cu gradul de RGE dup indicii DeMeester (r=0,55;
p<0,01).
120
100

80
%

Copii cu AB+RGE

60
40

***

PostFEV1

PostPEF

Copii cu AB

20
0
FVC

FEV1

PEF

Labilitatea
bronhiilor ()

Autenticitatea statistic la comparare: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001

Figura 4.2. Valorile indicii spirografice la copii cu astm bronic n funcie de exist RGE

Aadar, putem concluziona c refluxul gasrtoesofagian acompaniaz hiperreativitatea mai

pronunat a bronhiilor la pacienii cu astm bronic i micoreaz sensibilatatea la preparatele
bronhodilatatoare, ceea ce conduce la persistarea simptomelor astmatice.
Compararea indicilor imunologici la copiii cu astm bronic n funcie de asocierea cu RGE a
demonstrat c nivelul IgE totale n serul sangvin la copiii ambelor grupuri era nalt i nu corela cu
indexul DeMeester (r=-0,01), ceea ce confirm mecanismul atopic al maladiei la toate persoanele
cercetate. Nivelul IgE serice la copiii cu AB i BRGE asociat era, totui, de 1,5 ori mai mic dect la
cei care nu prezentau RGE 405,675,1 UI/ml i 620,5131,5 UI/ml respectiv (p>0,05).
Totodat, a fost determinat o corelaie invers proporional dintre eozinofilie i indexul
DeMeester, care reflect gradul de manifestare a RGE (r=-0,46; p<0,05). n plus, n perioada de
acutizare a AB, numrul eozinofilelor la bolnavii cu AB asociat cu RGE era n medie de 2 ori mai
mic dect la pacienii cu parametrii optimi ai -metriei (2,80,2 i 5,00,9 respectiv, p<0,05). La
62

fel, a fost nregistrat o diferen statistic veridic ntre nivelul leucotrienei LTC4 n serul sangvin al
copiilor cu AB, suferinzi de RGE, i la cei cu AB solitar (3,50,9 ng/ml i 27,29,8 ng/ml respectiv,
p<0,01). Gradul de corelaie invers a nivelului de LTC4 cu indexul integral DeMeester este
suficient de mare (r=-0,64; p<0,01). Astfel, gradul de manifestare a inflamaiei alergice, marker al
cruia este eozinofilia i nivelul leucotrienelor n serul bolnavilor, este invers proporional cu
gravitatea BRGE, conform indexului DeMeester.
Raportul dintre clasele de celule imune a fost variat: dac la copiii cu astm bronic solitar s-a
nregistrat hiposupresie (Th/Ts = 6,90,1), atunci la copiii astmatici cu RGE indicele Th/Ts era n
limitele normei (n medie 2,90,1, la norma de 1,8-3,5; p<0,001).
Toate cele relatate confirm faptul c mecanismele patochimice de reacionare imun, care
condiioneaz meninerea inflamaiei alergice n organism, au fost exprimate cert mai slab la copiii
astmatici cu boala de reflux. Totodat, evoluia persistent a bolii, acuzele tipice, tulburrile funciei
respiraiei externe caracteristice i semnele atopiei la aceti copii corespund ntru totul criteriilor de
diagnosticare a astmului (GINA-2006). Aceste date, paradoxale la prima vedere, par s fie n
realitate o confirmare a caracterului paralel, nonimun de dezvoltare a acceselor de astm la aceast
categorie de pacieni.
Aadar, putem s conchidem c rezultatele cercetrilor efectuate confirm presupunerea c
BRGE trebuie considerat nu doar un factor-trigger al acceselor de bronhospasm, ci i un mecanism
patogenetic de dezvoltare a astmului bronic. Totodat, BRGE condiioneaz o evoluie mai grav a
AB la copii i reduce eficiena terapiei tradiionale.

63

CAPITOLUL V
IMPLICAII TERAPEUTICE ETIOPATOGENICE N ASTMUL BRONIC LA COPII
5.1. Efectul aditiv al preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira) la copii
5.1.1. Caracteristicile de baz ale pacienilor inclui n studiu
Pentru testarea eficienei preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira) la copiii cu astm
bronic a fost efectuat studiu clinic randomizat dublu-orb placebo-controlat n grupuri paralele, cu
durata de 12 sptmni. Studiul a inclus 40 de copii cu astm bronic, forma atopic, evoluia
moderat persistent. La etapa postselecie aleatorie i pretratament 3 cazuri (7,5% din lotul sumar)
au fost considerate neanalizabile din motivul pierderii din eviden, ceea ce este admisibil, deoarece
proporia subiecilor care s-au ateptat s abandoneze studiul din diferite motive era egal cu 10%
(vezi subcapitolul 2.2.2 Volumul eantionului).
Vrsta medie a copiilor inclui n studiu a fost de 10,64,0 ani. Printre subieci au prevalat
bieii (raportul dintre fete i baiei 1:1,7), ceea ce se explic prin incidena comparativ mai nalt
a maladiei printre persoanele de sex masculin pn la vrsta de 15 ani.
Mai mult de jumtate dintre copiii inclui n studiu (58,3%) la momentul includerii sufereau
de astm bronic pe parcursul a 1-3 ani, 16,7% de circa 5 ani. La 72,2% din pacieni primul caz de
obstrucie bronic a fost nregistrat pn la vrsta de 3 ani. n 13,8% din cazuri diagnosticul de
astm bronic a fost stabilit deja dup primele trei episoade de bronhoobstrucie. n restul cazurilor
diagnosticul a fost tardiv, ceea ce s-a reflectat asupra gravitii evoluiei maladiei.
n majoritatea cazurilor (70,0%) a fost determinat predispoziia ereditar familial spre
alergie (n 38,9% din cazuri maladia alergic a fost nregistrat la mam; n 19,4% la tat; n
40,0% la rudele ambilor prini; n 30,6% sufereau de patologia dat ali copii din aceeai
familie). n 40,0% din cazuri membrii familiilor sufereau de AB.
n declanarea accesului astmatic erau implicai concomitent mai muli factori-trigger. Cel
mai frecvent n calitate de factor-trigger pentru acutizrile maladiei se prezentau infeciile acute
virale (n 97,2% din cazuri), condiiile meteo nefavorabile (83,3%), efortul fizic (88,9%) sau
emoional (47,2%), aeropoluanii (47,2%).
Copiii astmatici prezentau un tablou clinic multisimptomatic. Analiza frecvenei
simptomelor astmatice a constatat c accese de respiraie dificil acuzau 80,6% din copii, tuse
uscat neproductiv 61,1%; wheezing 66,7%; 88,9% din pacieni indicau accese nocturne de
astm bronic. Forma clinic manifestat prin tuse se nregistra n 17,5% din cazuri i era
caracteristic pentru copiii de vrst mic (vrsta medie de 9,03,1 ani), n timp ce accese de

64

sufocare mai frecvent se nregistrau la copiii mai mari (n 45,9% din cazuri copii cu vrsta medie
de 12,83,1 ani).
Astmul bronic solitar s-a depistat la 35,1% din copii, n 2/3 din cazuri a fost nregistrat
sindromul atopic: asocierea astmului bronic cu rinita alergic n 29,8% cazuri, AB cu DA
5,4%, triada atopic (AB cu rinit alergic i dermatit atopic) n 29,7% din cazuri.
Chiar dac toi copiii inclui n studiu au suferit de AB moderat persistent, numai o treime
din acetia (36,1%) au administrat corticosteroizi inhalatori (CSi) n calitate de tratament
antiinflamator pe parcursul a trei luni precedente studiului. Un sfert din cei cercetai (23,9%) nu
urmau un tratament adecvat, corespunztor gradului de gravitate a bolii i n conformitate cu
standardele internaionale, jumtate din copii folosind numai terapie simptomatic cu bronholitice
de aciune scurt, n lipsa tratamentului de baz n vigoare, cel puin pe parcursul ultimelor 3 luni.
Ca urmare, copiii ambelor loturi, pe parcursul ultimelor sptmni, nu obineau un control
deplin asupra maladiei, iar o ptrime dintre ei la momentul testrii se aflau n stare de acutizare a
AB.
Aprecierea manifestrilor clinice la etapa introductiv (2 sptmni inainte de studiu) a
artat c pacienii cercetai aveau accese de B n medie de 3,90,8 ori pe sptmn, treziri
nocturne legate de dereglarea respiraiei n medie de 3,20,5 ori pe sptmn. Muli dintre copii
recurgeau la administrarea dozelor suplimentare de 2-agoniti n medie de 5,30,7 ori pe
sptmn. Procentul zilelor libere de acces de astm bronic (%ZLAB) a constituit n lotul sumar
de copii n medie 58,27,8%. Cercetnd funcia respiraiei externe am constatat c 89,2% din toi
pacienii aveau tulburri ale permeabilitii bronhice de un grad diferit de expresie: indicii medii ai
FEV1 i PEF au constituit respectiv 85,62,7% i 73,94,0% din valorile optime.
Grupurile de baz i martor au fost comparabile confrom celor mai importante criterii
clinice, funcionale i de laborator (tab. 5.1).
Tabelul 5.1
Caracteristicile de baz iniiale ale pacienilor n funcie de grupul de tratament (Mm)
Caracteristica

Vrsta, ani
Fete / biei
Frecvena acceselor pe sptmn
%ZLAB
FEV1 iniial, %
PEF iniial, %
IgE total, UI/ml
Eozinofilie, %

Lotul de baz
(Zespira)
(n=20)
11,44,0
1:1,2
4,40,8
51,47,9
82,815,1
74,66,1
479,864,4
5,00,8

Lotul-martor
(Placebo)
(n=17)
9,74,0
1:2,3
2,50,4
66,87,4
88,917,4
73,14,6
339,166,9
6,41,3

>0,05
>0,05
>0,05
0,03
>0,05
>0,05
>0,05
>0,05

65

Aprecierea modificrilor semnelor clinice n dinamic (frecvena acceselor, numrul de

treziri nocturne din cauza accesului astmatic, necesitatea terapiei simptomatice bronholitice i
%ZLAB), precum i determinarea funciei respiraiei experne i strii statutului imun au fost
efectuate la 4, 8 i 12 sptmini de la nceputul studiului.

5.1.2. Evoluia clinic a astmului bronic la copii sub influena tratamentului aditiv cu
preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira)
Deja pe pasrcursul primelor 4 sptmni ale studiului s-a nregistrat o scdere semnificativ
a numrului acutizrilor AB n grupul copiilor tratai cu modificatorul leucotrienelor (mLT) Zespira
(fig. 5.1). Astfel, copiii lotului de baz au nregistrat de 3 ori mai puine acutizri comparativ cu cei
din lotul-martor (3 i 10 cazuri respectiv, RR=2,3; IC:1,2-5,3; p=0,03). Numrul acutizrilor la
copiii care urmau tratament cu imunomodulator leucotrienic s-a redus progresiv i n urmtoarele 4
sptmni, pe cnd n lotul de control acest indice a rmas la nivelul precedent (RR=3,1; IC:1,6-5,9;
p=0,005).
Numai spre sfritul sptmnii a 12-a de tratament la copiii lotului-martor (pe fondul
terapiei cu CSi i administrrii preparatelor placebo) a survenit o ameliorare clinic apropriat de
cea obinut n lotul de baz. Deci, inducerea stabilizrii clinice a maladiei prin utilizarea
preparatului antileucotrienic Zespira survine rapid (n 4 sptmni), comparativ cu utilizarea
monoterapiei cu corticosteroizi inhalatori (lotul-martor), cnd efectul maxim optim survine abia
spre sfritul lunii a treia de tratament.
10

Lotul de baz

Mm

8
6

Lotul-martor

p=0,03
p=0,005

4
2

p=0,5

0
4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.1. Dinamica frecvenei acutizrilor AB la copiii tratai cu Zespira

O legitate similar a fost observat la capitolul numrul spitalizrilor indice important n
aprecierea gravitii acutizrilor. Astfel, cazurile de solicitare a tratamentului de urgen n prima i
a doua lun de experiment n grupul Placebo au fost mai frecvente comparativ cu lotul de baz (6 i
5 cazuri contra 2 i 1 n lotul de baz, p=0,05). n ultima, a treia lun de experiment, copiii ambelor
loturi nu au solicitat tratament staionar.

66

De notat c printre copiii care au primit mLT numai jumtate (50,011,2%) din IRVA
suportate au provocat exacerbarea AB, pe cnd la pacienii lotului-martor 81,09,5% din infeciile
respiratorii acute au fost nsoite de obstrucia bronhiilor (p<0,05).
Analiza datelor nregistrate de sine stttor de ctre participanii studiului n fiele
individuale de autocontrol a artat c efectul preparatului Zespira se fcea observat deja n primele
zile de tratament, devenind maxim ctre a 8-a sptmn i meninndu-se stabil pe parcursul
ntregii perioade de experiment (anexa 10; fig. 5.2).
12
10
Mm

Lotul de baz
p=0,03

Lotul-martor
p=0,02

4
2
0
Iniial

4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.2. Dinamica frecvenei simptomelor AB la copiii tratai cu Zespira (accese/lun)

Astfel, n primele 4 sptmni de tratament cu Zespir s-a redus de trei ori frecvena
acceselor diurne de AB (n medie 1,70,6 n comparaie cu 5,01,3 accese/lun iniial, p<0,05) i
trezirilor nocturne din motivele simptomelor AB (1,70,6 i 4,80,9 accese/pe noapte respectiv,
p<0,01). Corespunztor, a sczut de trei ori i necesitatea de folosire a preparatelor
bronhodilatatoare 3,60,7 i 1,30,4 pufuri/lun respectiv, p<0,01 (fig. 5.3). Totodat, n grupul
copiilor care au urmat placebo frecvena simptomelor alergice oscila semnificativ, n prima lun de
terapie nregistrndu-se o agravare a strii clinice a pacienilor: de dou ori a crescut numrul
acceselor diurne (7,41,7 contra 3,20,6 accese pe lun iniial, p<0,05) i nocturne (4,11,2 i
2,30,6 respectiv, p>0,05), ceea ce a condus la sporirea necesitii administrrii de Salbutamol
(n medie 6,31,8 pufuri pe lun comparativ cu 1,70,5 iniial, p<0,05).
Lotul de baz

10

Mm

8
6

Lotul-martor
p=0,05
p=0,003

4
2
0
Iniial

4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.3. Dinamica reducerii dozei de Salbutamol la participanii studiului de testare a

preparatului Zespira (pufuri/lun)

67

Indicele integral procentul zilelor libere de astm bronic (%ZLAB) n grupul de baz s-a
dublat (80,76,2% contra 51,47,9% la etapa introductiv, p<0,01); la 1/4 din copiii din lotul de
baz deja n prima lun de tratament accesele de AB au disprut complet, pe cnd n grupul-martor
(terapie cu placebo i Csi) acest contingent a alctuit numai 10%.
La sfritul sptmnii a 8-a diferena dintre efectul clinic la copiii celor dou loturi a fost
maxim. Astfel, la pacienii din lotul de baz accesele de AB n perioada diurn s-au redus de dou
ori i alctuia n medie 2,30,7 lunar (fig.5.2). n lotul-martor la fel a fost observat o tendin de
ameliorare a strii bolnavilor, ns frecvena simptomelor diurne era cert mai inalt 4,30,7
(p=0,05). Numrul acceselor nocturne era cert mai mare la pacienii din lotul-martor n comparaie
cu cei care au urmat tratament mLT 3,10,8 i 0,90,4 pe lun respectiv (p=0,02). Acest fapt
permitea copiilor lotului de baz s utilizeze mai rar 2-agonitii de aciune scurt att ziua (1,10,5
i 5,01,0 pufuri pe lun respectiv, p=0,003), ct i noaptea (0,70,4 i 3,10,6 respectiv, p=0,006)
(fig. 5.3). De menionat c n grupul Placebo, n medie pentru cuparea unui acces de AB revenea un
puf de Salbutamol, pe cnd n lotul de baz acest raport era de 2:1, practic fiecare al doilea acces s-a
rezolvat de sine stttor. Deci, accesele de AB pe fondul tratamentului cu Zespira aveau de multe
ori o evoluie uoar, care nu necesita administrarea Salbutamolului.
La sfritul lunii a doua de tratament complex, la 40,07,7% din pacieni procentul zilelor
libere de astm bronic (%ZLAB) a atins 100%, pe cnd n lotul-martor numai la 17,66,0%
(p<0,05).
Din cele relatate, putem concluziona c spre sfritul sptmnii a 12-a, n urma
tratamentului cu Zespira, s-au ameliorat statistic veridic toi indicii clinici la pacienii acestui lot:
frecvena simptomelor de AB diurne s-a micorat de 3 ori (p<0,05), a celor nocturne de 4,5 ori
(p<0,001), necesitatea n bronhodilatatori de circa 3,5 ori (p<0,01), numrul zilelor libere de astm
bronic a crescut de 2 ori (p<0,001). Pe cnd n lotul-martor starea clinic a pacienilor nu s-a
modificat esenial, ci numai n cazuri sporadice, conform unor indici separai (p>0,05) (anexa 10).
Stabilizarea clinic rapid a maladiei la copiii lotului de studiu sub influena tratamentului
cu Zespira a permis reducerea treptat a dozei de CSi (Flixotide) de la 200 g/zi dup primele 4
sptmni la 100 g/zi la fiecare al 3-lea copil (fig. 5.4). La sfritul lunii a doua de tratament,
obinerea controlului deplin asupra maladiei, conform datelor clinice i spirografice, a permis
micorarea dozei de CSi de 2 ori, fr daune pentru sntate i agravarea strii, la jumtate
(55,04,5%) dintre copiii lotului de baz, iar n 15,05,6% din cazuri copiii au putut fi transferai la
numai o ptrime din doza iniial de CSi (Flixotide 50 g/zi) pe fondul tratamentului cu Zespira.
Totodat, n lotul-martor numai un singur copil a putut fi transferat la o doz mai mic de Flixotide.

68

Astfel, doza medie de Flixotide dup 12 sptmni de studiu a alctuit respectiv

137,513,4 g/zi la copiii lotului de baz (cei care au urmat terapia antiinflamatoare de baz n
combinaie cu Zespira) i 194,15,9 g/zi la copiii lotului-martor (monoterapie cu CSi; p<0,001).
200

Lotul de baz

Mm

p<0,001

Lorul-martor

150

100
4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.4. Dinamica reducerii dozei de CSi la copiii tratai cu Zespira (g/zi)
Este de menionat c monitorizarea strict a strii pacienilor pe durata studiului a
demonstrat nu numai efectul hormonoreductor al preparatelor antileucotrienice pacienii
lotului de baz practic nu au recurs la alte remedii, utilizate n terapia acutizrilor AB
(corticosteroizi sistemici, antihistaminice, metilxantine etc.), pe cnd n lotul martor 1/3 din copii au
necesitat tratamentele menionate.
Pe parcursul studiului s-a observat o ameliorare clinic a strii copiilor, care paralel aveau
manifestri ale rinitei alergice. Astfel, 33,310,5% din grupul copiilor care au urmat Zespira i au
avut iniial rinit alergic, au desemnat dinamic pozitiv pe parcursul cercetrii mbuntirea
respiraiei nazale libere, refuzul folosirii picturilor cu efect vasoconstrictor (RR=7,0; p=0,005).
Astfel, terapia cu preparatul antileucotrienic Zespira pe fondul tratamentului de baz al AB a
avut un efect pozitiv asupra evoluiei astmului bronic moderat persistent la copii: a contribuit la
reducerea rapid a numrului de acutizri, la cuparea simptomelor nocturne a maladiei, a permis
reducerea considerabil a dozelor de corticosteroizi i preparate bronholitice de aciune scurt.
Concomitent, pe fondul tratamentului antileucotrienic, s-a observat ameliorarea clinic a rinitei
alergice asociate.

5.1.3. Evaluarea funciei respiratorii a participanilor la studiul de testare a eficienei

preparatului antileucotrienic
Eficiena clinic a preparatului Zespira, exprimat prin obinerea controlului asupra AB, a
fost confirmat i prin mbuntirea cert a indicilor funciei respiraiei externe.
Conform standardelor ERS, drept criterii ale tipului obstructiv al spirogramei caracteristic
AB se consider scderea indicilor dinamici ce caracterizeaz relaia flux-volum FVC, FEV1,
PEF i MEF25-75.
69

Astfel, n perioada incipien la 89,2% din toi pacienii s-au nregistrat tulburri ale
permeabilitii bronice; la fiecare al treilea copil (att din lotul de baz ct i din cel martor) a fost
determinat obstrucia sever a bronhiilor indicii spirografici FEV1 sau PEF au constituit sub 60%
din norma de vrst (conform GINA-2006).
Deja la sfritul sptmnii a patra de tratament, la copiii ce urmau pteparat antileucotrienic
se ameliorau indicii dinamici ai expiraiei: FVC a cerscut cu 5,6% i constituia n medie 91,39,7%,
FEV1 cu 12,8% (n medie 93,44,3%); debitul expirator de vrf (PEF) a crescut cu 7,8%, atingnd
n medie ndici optimi 80,44,3% (anexa 11). Numrul copiilor cu semne de obstrucie a
bronhiilor sever (FEV1 sau PEF <60% din norma de vrst) s-a redus de 2,5 i a alctuit
15,05,6%.
La pacienii lotului Placebo, pe parcursul primei luni de experiment a fost observat aazisul plato-efect (fig. 5.5 i 5.6). Deci a fost nregistrat doar o dinamic nesemnificativ a FVC
(procentul de cretere a alctuit n medie 3,5%) i FEV1 (+0,8%), n timp ce se determina o scdere
a tuturor indicilor de vitez cu 0,3-6,5%, n special a MEF75, care caracterizeaz gradul de
permeabilitate a bronhiilor mici (-9,1%, n medie 64,28,9%). Procentul copiilor cu tulburri
semnificative ale permeabilitii bronhice, spre deosebire de lotul de studiu, rmnea constant
35,37,5% (p<0,05).
100

Lotul de baz

Mm

p<0,05

Lotul-martor

90

80
Iniial

4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.5. Dinamica indicelui dinamic FEV1 la participanii studiului (% din norma de vrst)
Analiza intermediar a datelor spirografiei a demonstrat c indicii funciei respiraiei externe
au sporit paralel n ambele loturi pe parcursul urmtoarelor 4 sptmni. La copiii lotului de baz
indicii dinamici n medie corespundeau normei (>80%), iar numrul pacienilor cu obstrucie
bronic sever s-a redus de 4 ori (10,04,7% comparativ cu 40,07,7% la nceputul studiului,
p<0,01). Pe cnd la copiii lotului-martor se menineau tulburrile moderate generalizate ale
permeabilitii bronhiilor PEF i MEF25,50,75 au oscilat n limitele 65-75% din norma de vrst, la
fiecare al patrulea copil persistau semnele sindromului de obstrucie bronic sever (la 23,56,7%
comparativ cu 35,37,5% la nceputul studiului, p>0,05).

70

90

Lotul de baz

Mm

Lotul-martor
p<0,05

80

70
Iniial

4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.6. Dinamica indicelui de vitez PEF la participanii studiului (% din norma de vrst)
Sfritul studiului a fost marcat de peek-ul efectului clinic al preparatului testat i n lotul de
studiu a fost confirmat i de creterea porgreisv a indicilor funciei respiraiei externe comparativ
cu cei iniiali (anexa 11; fig. 5.5, 5.6). Astfel, FVC a fost n final de 105,42,3% n lotul de studiu
(comparativ cu 86,8% la debutul studiului, p<0,001) i FEV1 100,02,4% (comparativ cu
82,83,3% iniial, p<0,001). S-a aprecitat i o tendin evident de sporire a indicilor de vitez a
expiraiei la toate nivelurile arborelui: PEF a atins nivelul mediu de 88,85,4% (comparativ cu
74,66,1% iniial), MEF25 76,56,2% (fa de 69,85,6%), MEF50 83,45,2% (comparativ cu
64,69,1%), MEF75 85,05,3% (fa de 75,55,3%). La finele curei de tratament antileucotrienic,
la 60,07,7% din copii indicii de baz ai spirografiei dinamice corespundeau cu normele de vrst
(comparativ cu 35,07,5% la nceputul studiului, p<0,05).
Totodat, la pacienii care au urmat monoterapie tradiional cu glucocorticosteroizi
inhalatori pe parcursul a trei luni nu s-a nregistart o ameliorare semnificativ a indicilor
spirografici. Procentul de cretere a volumelor respiratorii la aceti copii era cert mai mic
comparativ cu al celor care au urmat concomitent cu GSi preparatul Zespira (fig. 5.7): FVC a
crescut n medie cu 7,24,1% (comparativ cu 21,43,5% n lotul de studiu, p<0,05), FEV1 cu
3,32,8% (fa de 20,86,4% n lotul de studiu, p<0,05). Iar indicii de vitez ai expiraiei aveau
chiar dinamic negativ dup 12 sptmni de terapie (n comparaie cu lotul de studiu p<0,001).
Nici unul dintre acetia nu a atins nivelul optim, deci la contingentul dat de copii se meninea
obstrucia bronic: PEF a rmas la nivelul de 75,34,6% (numai +3,0% comparativ cu datele
iniiale), MEF25 66,55,0% (-10,7%), MEF50 67,54,4% (-9,3%), MEF75 70,34,4% (-0,4%).
Aadar, numai 1/3 dintre copii spre sfritul studiului prezentau un tip normal al spoirografiei
(comparativ cu 17,65,9% la etapa de start, p>0,05; n comparaie cu lotul de studiu p<0,05).
Deci, rata copiilor cu indici funcionali nesatisfctori pe parcursul cercetrii nu s-a redus
semnificativ (29,47,2% comparativ cu 35,37,5% iniial, p>0,05).

71

p<0,001

30

Lotul de baz
p<0,05

p<0,05

20

p<0,05

Lotul-martor
p<0,05

p<0,01
10
0

FVC

FEV1

PEF

MEF25

MEF50

MEF75

-10

Figura 5.7. Procentul creterii () indicilor spirografici la copiii tratai cu Zespira dup 12
sptmni de tratament (%)
Testul bronhodilatator reflect gradul de labilitate a bronhiilor copiilor suferinzi de .
Conform standardelor ERS, rspunsul bronhodilatator poate fi considerat pozitiv, iar reactivitatea
bronhic sporit, dac dup folosirea bronhodilatatorului se apreciaz creterea () FEV1 cu circa
12% de la nivelul iniial, sau a PEF cu 20% (PEF se consider un indice mai puin informativ,
deoarece valoarea acestuia depinde de efortul individual al pacientului n momentul expiraiei).
n funcie de aceste criterii, msurrile iniiale au depistat o stare de hiperreactivitate a bronhiilor la
fiecare al treilea copil inclus n studiu.
n grupul pacienilor care au urmat mLT Zespira pe parcursul tratamentului indicii respectivi
scdeau continuu (fig. 5.8, 5.9), iar spre final FEV1 s-a micorat cu circa 1/3 (n medie 5,81,1%
comparativ cu 9,01,8% iniial, p>0,05), iar PEF de 2,5 ori (n medie 6,11,4% comparativ cu
16,43,5% iniial, p<0,01). Respectiv, numrul copiilor cu reactivitate bronhic sporit s-a redus de

Mm

2,5 ori.
9

Lotul de baz

Lotul-martor

p>0,05

p<0,05

5
Iniial

4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.8. Dinamica indicilor reactivitii bronhiilor la participanii studiului ( FEV1, %)

La copiii din grupul Placebo datele testului bronhodilatator au fost variate i instabile i,
n consecin, dup 12 sptmni de experiment FEV1 s-a redus doar cu 13,03,5% (n medie
6,71,7% comparativ cu 7,71,8% iniial, p>0,05; n comparaie cu lotul de baz p<0,01), iar
PEF nu s-a modificat (n medie 11,04,4% comparativ cu 10,027% iniial, p>0,05;
n comparaie cu lotul de baz p<0,001). Rata pacienilor cu hiperreactivitate bronhic s-a
micorat cu 10 %.
72

15

Lotul de baz

Mm

Lotul-martor
p>0,05
10

p<0,01
5
Iniial

4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.9. Dinamica indicilor reactivitii bronhiilor la participanii studiului (PEF, %)

n final putem constata urmtoarele: conform protocolului internaional GINA-2006,
criteriile de baz ale controlului satisfcator asupra astmului bronic sunt frecvena acceselor diurne
de AB i necesitatea n 2-agoniti de aciune scurt mai puin dect de 2 ori pe sptmn (adic
%ZLAB nu mai mic de 70%), iar indicii spirografici (FEV1 sau PEF) au constituit nu mai puin de
80%. n baza analizei integrale cu utilizarea criteriilor menionate, putem conchide c la sfritul
cercetrii 75,06,8% din pacienii care au urmat preparatul Zespira concomitent cu Si i numai
47,07,9% din pacienii lotului-martor au atins starea de control asupra astmului bronic (p<0,01).
Astfel, alturarea preparatului antileucotrienic Zespira la tratamentul hormonal inhalator
(Flixotide) ofer o eficien terapeutic mai nalt, conduce la ameliorarea semnificativ a funciei
pulmonare, permite cuparea mai rapid a simptomelor astmatice, asigurnd astfel obinerea
controlului asupra maladiei.
Totodat, datele obinute sugereaz perspectiva studierii posibilitilor de utilizare a
preparatelor antileucotrienice n calitate de monoterapie n diverse forme evolutive de astm bronic
i n alte maladii atopice la copii, n baza elaborrii unor criterii predictive de apreciere a
sensibilitii individuale la preparat.

5.1.4. Modificarea fenomenelor imunologice sub aciunea tratamentului antileucotrienic

Semnele clinice i testele funcionale n AB pot reflecta doar indirect gradul inflamaiei
imune a bronhiilor. n prezent ns nu exist criterii universale care ar permite aprecierea gradului
de persisten i control al astmului. Totui, unele dintre criterii, cum ar fi markerii biologici ai
inflamaiei, ofer o imagine mai complet a evoluiei maladiei. Astfel, pe fondul tratamentului
antleucotrienic, de rnd cu dinamica clinic pozitiv a fost nregistrat un ir de modificri ale
mediului citochinic i ale altor indici imunologici.
Parametrii iniiali ai pacienilor inclui n cercetare au confirmat rolul hotrtor al atopiei
(mecanismul IgE-mediat) n declanarea AB. Astfel, la 73% din copii a fost apreciat
hiperproducia IgE (>150 UI/ml), nivelul cruia varia n serul sangvin n limitele 200-800 UI/ml

73

(n medie 482,363,8 UI/ml n lotul de baz i 342,966,4 UI/ml n lotul-martor). La circa jumtate
din persoanele cercetate a fost nregistrat eozinofilia (n medie 5,00,8% i 6,41,3% respectiv). n
85% din cazuri au avut loc tulburri ale profilului citochinic, ceea ce confirma dezechilibrul
Th1/Th2 (anexa 12).
Unul dintre mediatorii-cheie ai inflamaiei care particip n patogeneza AB sunt
leucotrienele cisteinice. Acest efector biologic lipidic este sintetizat pe parcursul reaciilor
inflamatorii i se consider nu numai un agent puternic contractil al musculaturii netede bronhice, ci
i un factor hemotaxic pentru neutrofile, eozinofile, macrofagi i limfocite. Preparatul Zespira
blocheaz selectiv legtura dintre leucotriene i receptoii acestora prezeni pe membrana miociilor
bronhici.
Conform rezultatelor obinute, nivelul iniial al leucotrienei C4 (LTC4) la participanii
studiului varia n limitele 2,0-29,5 ng/ml i numai la 1/3 din pacieni nu ntrecea norma admis de
5 ng/ml.
n lotul copiilor care au urmat tratament cu Zespira, deja pe parcursul primei luni de terapie
a survenit o cdere brusc (de dou ori) a coninutului de LTC4 n snge n medie 5,20,6 ng/ml
comparativ cu 9,91,5 ng/ml nivel de start (p<0,01), ceea ce asigura o stabilizare rapid clinicofuncional descris anterior. Pe parcursul lunii a doua de tratament, valoarea medie LTC4 n lotul
de baz se micora de 1,5 ori, atingnd nivelul de 3,50,5 ng/ml (p<0,05). n total, pe parcursul
curei de tratament antileucotrienic cu durata de 3 luni, nivelul LTC4 n sngele pacienilor a sczut
n medie cu 80% (fig. 5.10) i constituia la finele curei 2,90,5 ng/ml (n comparaie cu nivelul
iniial p<0,001).
80

Lotul de baz

60

Lotul-martor

p=0,01

% 40

20
0
4 sptmni

8 sptmni

12 sptmni

Figura 5.10. Procentul descreterii nivelului mediu al LTC4 sub influena tratamentului
antileucotrienic
Este tiut faptul c CS, avnd aciune antiinflamatoare, influeneaz i concentraia LT, ns
neselectiv. i n studiul nostru, pe fondul monoterapiei CSi (lotul Placebo) survenea o scdere a
coninutului de LTC4, ns tempoul acestei descreteri era cert mai lent comparativ cu cel atestat la
copiii lotului de baz (fig. 5.10). Astfel, pe parcursul a 4 sptmni de monoterapie cu CSi
Flexotide nivelul LTC4 n sngele pacienilor lotului Placebo scdea numai cu 11% i constituia n

74

medie 6,30,7 ng/ml, comparativ cu 7,10,9 ng/ml nivel de start (p>0,05). Au fost necesare 3 luni
de terapie pentru reducerea concentraiei LTC4 n lotul-martor cu 50% (n comparaie cu nivelul
iniial, p<0,01), pe cnd pe fondul terapiei antileucotrienice acest rezultat a fost atins n
4 sptmni.
Totodat, merit atenie diferenele autentice n distribuirea pacienilor cu nivel diferit al
LTC4 n funcie de tratamentul obinut (anexa 13). Astfel, la majoritatea copiilor ambelor loturi
nivelul LTC4 dup 12 sptmni de tratament nu ntrecea limitele maxim admisibile de 5 ng/ml.
ns n lotul de baz, dup cura de tratament cu Zespira, la 1/3 din pacieni au fost detectate numai
urme de leucotriene n snge (0,1-1 ng/ml), iar nivelul maxim apreciat a alctuit 7 ng/ml. n lotulmartor nici la unul dintre copii nivelul LTC4 nu s-a cobort mai jos de 2 ng/ml, variind pn la
13 ng/ml.
Analiza regresiv a scos n eviden dependene liniare certe ntre unii indici imunologici,
parametrii funcionali i coninutul de leucotriene n snge. Astfel, oscilaiile nivelului de IFN n
83% cazuri sunt condiionate de modificarea concentraiei LT4 (r2=0,83; p=0,003), iar nivelul IL-4
n 57% (r2=0,57; p=0,03). Cel mai nalt grad de corelare a fost observat ntre valorile profilului
leucortienic i indicii funcionali ai respiraiei externe (FVC, FEV, PEF): coeficientul determinant al
funciei liniare tindea spre o valoare egal cu unu (r2=0,92-0,98; p<0,01), deci gradul de obstrucie
bronhic a AB la copii era determinat, de regul, anume de coninutul leucotrienelor n snge.
n lotul copiilor tratai cu antileucotriene, deja pe parcursul primelor sptmni de terapie, se
aprecia o tendin stabil de scdere a nivelului de IgE totale (anexa 12), care spre sptmna a 12-a
se micora n medie cu 14,55,6%, pe cnd la copiii lotului Placebo coninutul de IgE n serul
sangvin oscila nesemnicativ, haotic, iar spre sfritul cercetrii s-a nregistrat chiar o cretere a
acestui indice n medie cu 17,56,0% (comparativ cu lotul de baz p<0,001).
De menionat modificarea distribuirii pacienilor n funcie de nivelul IgE dup cura de
tratament (fig. 5.11). Astfel, n lotul Zespira rata copiilor cu nivel al IgE mai sczut de 150 UI/ml
pn la tratament era de 20%, iar la sfritul cercetrii la fiecare al treilea copil s-au nregistrat
valori optime ale acestui indice marker al atopiei; rata copiilor cu IgE-emie moderat (150-300
UI/ml) s-a redus de trei ori, iar a celor cu hiper-IgE-emie marcat (>700 UI/ml) s-a micorat cu 5%.
Printre pacienii care au fost tratai cu placebo pe fondul monoterapiei cu Fluticasone
propionat, a fost nregistrat un tablou invers: numrul copiilor cu nivel optim al IgE totale pe
parcursul a trei luni de tratament s-a redus de aproximativ dou ori; astfel, spre sfritul
tratamentului numai fiecare al cincilea copil nregistra indici ce se includeau n norma de vrst. A
crescut de 3 ori numrul pacienilor cu IgE-emie moderat, iar cota copiilor cu hiper-IgE-emie a
sporit cu 6%.
75

Lotul Zespira
-35 -25 -15 -5 5 15 25 35 45 55 65
20
15

35

35

-40

Lotul Placebo
-20
0
41

<150

300-500

20

6
18
12

500-700

30
Iniial

40

18
12

12

24

>700

20

23

150-300

10 10
20

-60

30

Dup tratament

Figura 5.11. Distribuirea pacienilor n funcie de nivelul IgE totale (UI/ml)

Cele menionate mrturisesc despre o descretere a intensitii inflamaiei alergice sub
influena terapiei antileucotrienice, existnd o selectivitate terapeutic: o eficien imunologic
maxim a fost atins la persoanele cu o hiperproducie moderat a imunoglobulinei E.
Astmul atopic este caracterizat de o cascad de interaciuni n reeaua citochinic.
Citochinele produse de celulele Th2 au atribuie direct la fenomenele observate n atopie, inclusiv
i astm bronic. n aa mod, interleuchinele IL-4 i IL-6 au aciune IgE-promotorie i
eozinofilmobilizatoare, stimuleaz proliferarea i maturizarea celulelor T-helper i limfocitelor-,
ceea ce, la rndul su, se asociaz cu scderea citochinei interferon .
Nivelul iniial mediu al mediatorului inflamaiei alergice IL-4 n sngele participanilor la
studiu era direct proporional cu gradul de control asupra astmului: la copiii cu astm bronic
controlat constituia n medie 0,40,0 pg/ml, la cei cu control parial al maladiei 1,40,3 pg/ml
(p<0,01), la copiii cu control nesatisfctor 2,80,9 pg/ml (p<0,01). Intensificarea produciei
interleuchinei studiat se asocia cu creterea coninutului de IgE n snge (r=0,34; p<0,05), ceea ce
confirm implicarea IL-4 n procesul de activare a h2-limfocitelor. La copii, pe fondul terapiei
antileucotrienice, deja n primele 4 sptmni, paralel cu ameliorarea parametrilor clinicofuncionali, a survenit scderea nivelului IL-4 de aproximativ 3 ori (n medie 0,90,2 pg/ml,
comparativ cu nivelul de start 2,30,7 pg/ml; p<0,05); n lotul Placebo nivelul IL-4 a sczut
numai de 1,5 ori (n medie 0,90,2 pg/ml, comparativ cu 1,50,4 pg/ml nivel iniial; p>0,05).
Astfel, la finele sptmnii a 12-a de tratament, la copiii lotului Zespira diferena dintre nivelul
iniial i cel final al IL-4 a alctuit 30,47,3%, iar n lotul-martor 6,73,9% (p<0,01).
IL-6 este un factor de cretere i difereniere a limfocitelor T i B. Coninutul IL-6 n snge
crete n multiple, banale procese inflamatorii, stimulnd secreia proteinelor fazei acute. Posibil din
acest motiv nu a fost determinat o dependen corelativ ntre evoluia nivelului acestuia i

76

activitatea clinic a astmului bronic (p=0,50). ns a fost atestat o corelare direct a acestui
parametru cu gradul euzinofiliei (r=0,56; p<0,01), ceea ce sugereaz apartenena acestei
interleuchine la procesul inflamator alergic. Pe parcursul studiului, nivelul IL-6 se diminua
progresiv la copiii ambelor grupuri (anexa 12, fig. 5.12)
IL-12, sintetizat de celulele dendritice, monocite i alte celule antigen-prezentatoare, induce
celulele Th0 n Th1 i stimuleaz producia de ctre acestea a IFN. Cercetrile imunologice
efectuate au scos la iveal un nivel iniial sporit al IL-12 n sngele copiilor ambelor grupuri n
medie 15,43,8 pg/ml (fig. 5.12), care varia cert n funcie de gradul de control asupra maladiei.
Astfel, dac la copiii cu nivel nalt de control asupra astmului acest indice a constituit n medie
9,61,4 pg/ml, atunci la cei cu un control parial al AB era de 14,74,4 pg/ml, iar la cei cu AB
necontrolat 27,46,9 pg/ml (p<0,05). Dup 4 sptmni de tratament, coninutul de IL-12 n
sngele pacienilor a sczut semnificativ: de 3,5 ori la copiii din lotul de baz (p<0,01) i de 2 ori
n lotul-martor (p>0,05). Nivelul IL-12 se diminua progresiv pe parcursul cercetrii, paralel cu
ameliorarea strii clinice a pacienilor, iar peste 12 sptmni coninutul acestuia la bolnavii care au
urmat preparatul Zespira s-a redus de 7 ori (n medie 2,30,7 pg/ml, comparativ cu 15,83,8 pg/ml
nivel iniial; p<0,01), iar n lotul-martor numai de 4 ori (n medie 3,81,4 pg/ml, comparativ cu
15,03,8 pg/ml nainte de tratament; p<0,01). Totodat, la toate etapele terapiei a fost observat o
corelare direct ntre IL-12 i IFN (r=0,64-0,68; p<0,01).
IL-2

IL-2

15

Iniial

15

10

Dup
tratament

10

IFN

IL-4

IFN

IL-12

IL-6

Lotul Zespira

IL-4

IL-12

IL-6

Lotul Placebo

Figura 5.12. Evoluia profilului citochinic la copiii inclui n studiu (pg/ml)

IL-2 i IFN sunt produse ale subpopulaiei de limfocite Th1. Rolul IL-2 nu este suficient
explorat, dar este tiut faptul c acesta acioneaz asupra limfocitelor B, determinnd sinteza tuturor
claselor de imunoglobuline, cu excepia IgE. i n studiul nostru regresiunea liniar a artat o
dependen corelativ indirect ntre IL-2 i nivelul IgE (r=-0,56; p<0,05) i corelaie semnificativ

77

direct cu IFN (r=0,73; p<0,01). Respectiv se aprecia o interdependen proporional indirect a

indicilor menionai cu gradul de control asupra astmului: AB controlat corespundea cu un nivel
dublu sporit al IL-2 n medie 11,03,2 pg/ml, comparativ cu 6,41,7 pg/ml la copiii cu un control
nesatisfctor al maladiei. La pacienii din lotul de baz, dup cura de tratament cu preparatul
Zespira, nivelul IL-2 s-a redus semnificativ (n medie 2,50,8 pg/ml, comparativ cu 7,01,7 pg/ml
nivel de start, p<0,05). n lotul-martor la fel s-a nregistrat un proces de diminuare a coninutului de
IL-2 (n medie 2,60,9 pg/ml, comparativ cu 5,31,4 pg/ml nivel de start, p<0,05). Se meninea i
legtura direct semnificativ cu IFN (r=0,75; p<0,01).
Deoarece IL-2 i IL-12 stimuleaz sinteza IFN, scderea lor pe fondalul creterii statistic
veridice a nivelului de interferon poate fi explicat prin prisma principiului feedback (legturii
inverse). n plus, IFN sporete expresia receptorilor la IL-2 pe suprafaa celulelor-T imune, ceea ce
induce o diminuare a IL-2 n sngele circulant.
Nivelul IFN, antagonistul principal al interleuchinelor de tip Th2, pe fondalul terapiei
antiinflamatoare de baz a astmului bronic sporea la copiii ambelor loturi (anexa 12; fig. 5.12).
ns tempoul de cretere era diferit n funcie de tratamentul administrat. Astfel, la copiii care au
urmat Zespira pe parcursul a 12 sptmni a survenit o cretere statistic veridic tripl a nivelului de
IFN n snge (9,61,7 pg/ml, comparativ cu 3,51,0 pg/ml nivel iniial, p<0,01). De menionat
c saltul maxim cantitativ se determina pe parcursul lunii a treia de tratament (de 2 ori, p<0,05),
deci a avut loc fenomenul de cumulare a efectului. n lotul Placebo (monoterapie cu CSi
Flexotide) peak-ul efectului (cretere de 1,7 ori) a fost determinat dup dou luni de experiment,
dup care avea loc o diminuare nesemnificativ a nivelului IFN. Astfel, rezultatul sumar al
creterii pe parcursul a 12 sptmni a alctuit numai 36,7% (5,71,0 pg/ml, comparativ cu
3,61,0 pg/ml nivel iniial, p>0,05).
Este cunoscut faptul c n organismul uman funcioneaz o reea citochinic unic, n
limitele creia permanent are lor interaciunea biologic dintre mediatori, ceea ce condiioneaz
modificri continue ale coninutului i proprietilor acestora. De aceea, interpretarea modificrilor
unor parametri separai ai acestui sistem terebuie fcut cu mare atenie. n aceast ordine de idei, se
ntreprind ncercri de a elabora indici calcularea crora ar putea reflecta obiectiv situaia
imunologic. Spre exemplu, exist date c scderea IL-4 n paralel cu sporirea nivelului de IFN
poate servi drept marker al gradului de activitate a procesului inflamator alergic n astmul bronic.
n studiul nostru clinic raportul iniial dintre IL-4 i IFN a fost aproximativ identic la copiii
ambelor loturi (0,46 i 0,42 respectiv n lotul de baz i n cel martor). Peste 4 sptmni indexul
IL-4/IFN s-a micorat de dou ori att n lotul de baz, ct i n lotul-martor (0,25 i 0,24
respectiv). ns, dac la copiii supui tratamentului antileucotrienic acest indice continua s scad i
78

n continuarea experimentului, constituind la sfrit deja 0,17, atunci la copiii lotului Placebo pe
parcursul urmtoarelor 8 sptmni acesta rmnea constant la nivelul de 0,25-0,27. Aceste date
coreleaz att cu evoluia simptomatologiei clinice a maladiei, ct i cu dinamica indicilor
respiraiei externe la copii, ceea ce confirm valoarea diagnostic a indexului IL-4/IFN.
Aadar, efectul sinergetic al antileucotrienelor i steroizilor inhalatori este evident. ns
pentru a aprecia efectul pur al modificatorului leucotrienelor, a fost efectuat analiza comparativ
a indicilor imunologici la copiii din lotul de baz n funcie de doza oncomitent de CSi Flixotide.
S-a constatat c la persoanele la care pe parcursul experimentului a fost ntreprins manevr
reducerii dozei de steroizi (pn la 50 /kg pe zi, comparativ cu 200 /kg n lotul de Placebo)
aveau loc cele mai semnificative modificri ale imunogramei. Astfel, peste 12 sptmni de
cercetare, la pacienii evideniai nivelul leucotrienelor era cu 30% mai jos n medie 2,10,3 ng/ml,
comparativ cu 2,90,5 ng/ml la copiii tratai cu CSi 200 /kg; se nregistra un coninut mai nalt de
interleuchine de tip Th1: IL-2 n medie 6,11,4 pg/ml fa de 2,70,8 pg/ml la ali copii (p<0,05);
IFN n medie 8,71,8 pg/ml i 7,31,3 pg/ml respectiv. La acest contingent de copii se nregistra
i un nivel sczut de aproximativ dou ori al IL-6, comparativ cu cei la care doza de CSi a rmas
neschimbat (n medie 2,90,7 pg/ml i 5,22,4 pg/ml respectiv), i un nivel semnificativ redus al
IL-12 (n medie 0,90,2 pg/ml i 3,91,3 pg/ml respectiv; p<0,05). Totodat, nivelul eozinofiliei i
IgE totale era n medie cu 13% mai nalt dect la restul copiilor din grupul Zespira.
Aceste rezultate, paradoxale la prima vedere, n realitate permit delimitarea celui mai
sensibil fenotip al astmului bronic la terapia antileucotrienic. Cci anume eficiena clinic
maxim a permis adoptarea tacticii de reducere a dozei de steroizi la acest contingent de copii, iar
datele imunologice au confirmat receptivitatea nalt terapeutic la nivel patogenic.
Astfel, modificarea fenomenelor imunologice sub influena tratamentului antileucotrienic
poate servi drept argument patogenic al eficienei clinice a preparatului Zespira. Una dintre
prioritile modificatorului leucotrienelor este direcionarea foarte clar a efectului terapeutic
acesta restabilete eficient echilibrul imun prin scderea citochinelor Th2 cu cresterea concomitent
a citochinelor Th1, fiind mai puin activ n privina markerilor atopiei. Pe cnd steroizii, posednd
aciune antiinflamatoare universal direct i indirect, deprim neselectiv toate verigile imune.
Participanii studiului clinic randomizat au completat zilnic agenda de autocontrol, care a
inclus informaii privind acuzele i necesitile neprevzute n medicamente, pentru a estima
reaciile adverse conform datelor subiective. Conform rezultatelor obinute, incidena reaciilor
adverse raportate a fost similar cu administrarea Placebo (cefalee n 2,5% din cazuri) i coincide

79

cu datele literaturii de specialitate. Rata reaciilor adverse nu s-a modificat n funcie de durata
administrrii.
Lund n consideraie c productorul relateaz despre o eventual sporire tranzitorie a
nivelului transaminazelor pe fondul terapiei cu preparatul Zespira, cu scopul de a nregistra devieri
din partea sistemului hepato-biliar, au fost monitorizai markerii afectrii parenchimului hepatic
(ALT, AST) iniial i dup tratament. Nivelul transaminazei ALT n toate probele a fost n limite
admisibile, oscilnd ntre 0,15 i 0,62 mol/l: n medie n lotul de baz 0,340,02 mol/l iniial i
0,330,02 mol/l la sfritul studiului; n lotul-martor 0,400,02 mol/l i 0,420,02 mol/l
respectiv. Nivelul mediu al transaminazei AST n lotul de baz a constituit n medie 0,290,03 mol/l
la start i 0,290,04 mol/l peste 12 sptmni; n lotul Placebo 0,340,04 mol/l i 0,350,03 mol/l
respectiv.
Astfel, preparatul studiat Zespira este bine tolerat, efecte adverse n-au fost nregistrate.
Compliana nalt a preparatului este confirmat de simplitatea schemei de administrare i gustul
su plcut.

5.1.5. Analiza clinico-economic a implementrii preparatului antileucotrienic Zespira n

terapia de baz a copiilor cu AB moderat persistent
Utiliznd analiza cheltuieli-eficacitate, a fost efectuat evaluarea comparativ a
eficacitii clinico-economice a monoterapiei CSi Flixotide (200 g/zi) i a tratamentului complex
mLT Zespira cu doz CSi Flixotide (100 g/zi). Totodat, au fost luate n consideraie
urmtoarele cheltuieli medicale directe:

cheltuielile pentru medicamente, avnd n vedere faptul c preul de achiziie al cutiei de

preparat Zespira (28 comprimate de 5 mg) va constitui aproximativ 230 de lei (conform datelor
productorului pentru a. 2009), iar cel al unui aerosol de Flixotide (120 doze de 50 g) este 159 de
lei (conform datelor farmaciei clinice a IMSP ICDOSMC pentru a. 2008).

cheltuielile de asisten medical spitalizarea n secia de alergologie a IMSP

ICDOSMC n cazul exacerbrii AB, lund n consideraie costul unui caz tratat egal cu 1635 lei
(conform Contractul de acordare a asigurrii medicale n cadrul asigurrii obligatorii de asisten
medical dintre IMSP ICDOSMC i CNAM, nr. 01/3-07/125 din 29.12.2007).
Pentru tratamentul unui copil cu AB moderat persistent cu CSi Flixotide (200 g/zi) timp de
3 luni, cheltuielile de procurare a remediului au constituit 477,0 lei, iar n cazul terapiei complexe
(Zespira 5 mg/zi + Flixotide 100 g/zi) cheltuielile pentru medicamente au fost de 2 ori mai mari
928,5 lei (tab. 5.2).

80

Totodat, tratamentul aditiv cu modificatorul leucotrienelor permite reducerea semnificativ

a numrului spitalizrilor din cauza acutizrii AB pe fondul tratamentului antileucotrienic au fost
nregistrate 3 cazuri de internare n secia de alergologie fa de 11 cazuri printre copiii care au
urmat monotarapia CSi. Aadar, cheltuielile de asisten medical pe parcursul a 3 luni de studiu au
diferit de 4,3 ori n funcie de schema tratamentului respectiv 245,3 i 1057,9 lei/pacient.
Analiza de structur a cheltuielilor medicale directe ale terapiei aditive cu Zespira a
evideniat predominarea cheltuielilor la medicamente 79%, iar cheltuielile la asistena medical au
alctuit,

respectiv,

21%;

cheltuielile

totale

grupa

dat

au

constituit

medie

1173,8 lei/cur/pacient. n structura cheltuielilor medicale directe de monoterapie cu CSi s-a

determinat o situaie polar 31% i 69% respectiv; cheltuielile totale au constituit n medie
1534,9 lei/cur/pacient.
n calitate de criteriu de eficacitate a tratamentului a fost considerat creterea indicelui
integral procentul zilelor libere de astm bronic ( %ZLAB). Dac la pacienii din grupul terapiei
complexe %ZLAB a crescut timp de 3 luni n medie la 38,6% fa de indicele iniial, atunci pe
fondul de monoterapie cu CSi Flixotide doar la 20,7%.
Tabelul 5.2
Evaluarea comparativ a eficacitii clinico-economice a monoterapiei CSi cu tratamentul aditiv
cu mLT Zespira
Indicele
Cheltuielile pentru medicamente,
lei/cur/pacient
Cheltuielile de asisten medical,
lei/cur/pacient
Cheltuielile medicale directe, lei/cur/pacient
Eficacitatea ( %ZLAB)
Raportul cheltuielieficacitate

Lotul de baz
(Zespira + Flixotide 100 g/zi)
928,5

Lotul-martor
(Flixotide 200 g/zi)
477,0

245,3

1057,9

1173,8
38,6
30,4

1534,9
20,7
74,2

Substituind cifrele n formula respectiv, am obinut raportul cheltuieli-eficacitate, care ne

arat cheltuielile ce revin la unitatea de eficacitate. Astfel, aplicarea mLT Zespira n tratamentul
complex al copiilor cu AB moderat persistent asigur reducerea cheltuielilor financiare pentru
unitatea de eficacitate de 2,4 ori 30,4 lei/cur/pacient comparativ cu 74,2 lei/cur/pacient pe
fondul monoterapiei hormonale.
Analiznd datele prezentate n tabelul 5.2, menionm c beneficiul economic al
implementrii terapiei antileucotrienice pentru sistemul ocrotirii sntii alctuiete 270,9 lei/pacient/lun,
ceea ce depete preul de achiziie preparatului Zespira 230 lei/pacient/lun. Din aceste
considerente

rezult

raionalitatea

introducerii

preparatului

antileucotrienic

Zespira

81

Lista medicamentelor compensate din fondurile asigurrii obligatorii de asisten medical a

CNAM pentru copiii suferinzi de AB.
n concluzie putem meniona c rezultatele analizei clinico-economice au demonstrat
urmtoarele: chiar dac costul terapiei complexe cu includerea preparatului Zespira este mai nalt,
schema de tratament este mai avantajoas att din punct de vedere al cheltuielilor serviciilor
asistenei medicale, ct i din punct de vedere al implicaiilor pentru sntatea copiilor cu AB, iar
implementarea acestei scheme ar asigura utilizarea mai raional a bugetului sistemului ocrotirii
sntii.

Lund n consideraie datele acumulate pe parcursul studiului clinic randomizat, a fost

demonstrat c preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira) este un remediu antiastmatic
eficient i inofensiv. n combinaie cu steroizii inhalatori la copiii cu astm bronic moderat
persistent posed un efect aditiv, sinergic, ceea ce permite utilizarea lui att n calitate de preparat
hormon-reductor, ct i n calitate de terapie de fortificare.
Eficacitatea clinico-economic a implementrii terapiei complexe este argumentat de
scderea cheltuielilor medicale directe din contul reducerii numrului de spitalizri, micorrii
necesitii n tratamente simptomatice, cheltuielilor indirecte, precum indemnizaiile pentru
ngrijirea coplului bolnav, reducndu-se cheltuielile financiare pentru unitatea de eficacitate de cca
2 ori, precum i a consumurilor nemateriele (intangibile) datorit amplificrii complianei,
ameliorrii calitii vieii copilului cu astm bronic i a familiei acestuia.

82

5.2. Eficiena imunomodulatorului Kipferon n terapia complex a astmului bronic

Grupul de studiu a fost constituit din 20 de pacieni cu AB sever i moderat persistent,
prezentat de subloturi egale ca numr, vrsta medie 10,82,3 ani. n toate cazurile cercetate,
infeciile respiratorii virale acute serveau drept factor-trigger pentru declanarea accesului de astm
bronic.
Dei copiii inclui n studiu se aflau n perioada de remisiune clinic a AB, gradul de control
asupra maladiei (conform GINA-2006) era diferit. Astfel, la etapa pretestrii, indicii calculai n
baza datelor de peak-flow-metrie au artat c permeabilitatea medie zilnic a bronhiilor (PMZB) la
toi participanii a oscilat n limitele 80-105%, constituind n medie 92,66,7%, ceea ce corespunde
normei (> 80%); labilitatea diurn a bronhiilor () a nregistrat n medie nivelul de 17,13,4%
(la norma < 20%). ns 2/3 din pacieni prezentau tipul obstructiv al spirografiei: volumul expirator
maxim pe secund (FEV1) varia n limitele 68,7-75,9% din norma de vrst, debitul expirator de
vrf (PEF) 52,2-69,2%. Aadar, aceti copii manifestau bronhoobstrucie camuflat.
Cercetrile imunologice iniiale au confirmat persistarea inflamaiei alergice la copiii cu AB
i n perioada de remisiune clinic. Cantitatea eozinofilei n sngele periferic al subiecilor cercetai
era majorat n medie 7,01,5% (valoare fiziologic < 4%). A fost constatat faptul c 70% din
pacieni au avut tulburri ale profilului citochinic. Acestea se manifestau prin producie sporit de
IL-4 i IL-6, nivelul crora varia n limitele 7,4-32,1 pg/ml (n medie 16,13,8 i 16,06,9 pg/ml
respectiv) i un nivel de start sczut al IFN (n medie 1,10,1 UI/ml). Hipercitochinemia IL-4
meninea producia sporit de IgE (n medie 321,518,6 UI/ml), fapt determinant n declanarea
obstruciei bronhice. 80% din copii prezentau deficit imun T-celular (indexul LTL constituia
7,10,2%, norma < 5,2%), tendin de hiposupresie (indexul Th/Ts varia n limitele 2,1-7,2 la
norma de 1,8-3,5). Aceste date confirm prezena tipului Th2 al mecanismului patochimic de
reacionare imun, care condiioneaz meninerea inflamaiei alergice n organism.
Monitoringul statutului imun n dinamic dup tratament a indicat la 70% din copii lotului
de baz scderea nivelului de IL-4 n ser de circa 2,5 ori (tab. 5.3), constituind n medie 3,50,4 pg/ml,
comparativ cu 8,70,9 pg/ml pn la tratament (p<0,001). La copiii cu hipercitochinemie IL-4 de
start (mai mare de 5 pg/ml), efectul pozitiv s-a nregistrat n majoritatea cazurilor (7,21,6 pg/ml,
comparativ cu 16,13,8 pg/ml pn la tratament, p<0,001).
Totodat, s-a modificat i nivelul IL-6, diminundu-se de circa 4 ori la 80% din pacienii
cercetai i constituind n medie n lotul sumar 2,20,3 pg/ml, comparativ cu 8,10,9 pg/ml pn la
tratament (p<0,001). La copiii cu hipercitochinemie iniial (> 5 pg/ml) a fost observat un efect
semnificativ nivelul citochinelor a sczut de la 16,01,1 pg/ml pn la 4,12,9 pg/ml dup
tratament (p<0,001).
83

Nivelul INF la toi copiii inclui n studiu a crescut semnificativ 3,50,1 UI/ml
comparativ cu 1,10,1 pg/ml nainte de imunocorecie (p<0,001).
Tabelul 5.3
Dinamica indicilor imunitii umorale la copiii care au primit Kipferon
Indicii
IgE, UI/ml
IL-4, pg/ml
IL-6, pg/ml
IFN, UI /ml

Pn la tratament
301,618,7
8,70,9
8,10,9
1,10,1

Dup tratament
141,611,9
3,50,4
2,20,3
3,50,1

p
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001

Datorit redresrii profilului citochinic, producia de IgE a sczut semnificativ

(141,611,9UI/ml, comparativ cu 301,618,7UI/ml, p<0,001). De menionat c nivelul IgE s-a
redus la toi copiii inclui n studiu, la 60% din ei revenind la normal.
Lund n consideraie datele acumulate pe parcursul studiului, s-au conturat unele legiti:

Cu ct nivelul iniial al INF era mai sczut, cu att acesta a evaluat mai mult spre

sporire dup tratament (r=-0,61; p<0,001), ceea ce confirm c Kipferonul posed nu doar efect de
substituie, ci i de interferonogenez, stimulnd producia a IFN propriu n organism.

Cu ct erau mai profunde tulburrile imune iniiale, cu att mai eficient a fost

imunocorecia (r=-0,81; p<0,001), fapt care impune necesitatea indicrii terapiei imunomodulatoare
la copiii cu astm bronic sever persistent.
Terapia administrat a contribuit la echilibrarea raportului dintre clasele de celule imune
(tab. 5.4). Astfel, s-a normalizat numrul limfocitelor T: 53,00,7%, comparativ cu 45,80,8% pn
la tratament (p<0,001), n valoare absolut 1,20,02 109/l comparativ cu 1,00,04 109/l iniial
((p<0,01). Acest fapt a condus la scderea indexului LTL pn la 5,60,1%, comparativ cu
7,10,2% n perioada de iniiere a tratamentului (p<0,001), ceea ce poate fi interpretat ca nivelare a
dificitului imun T-celular. La majoritatea copiilor cercetai a disprut tendina la hiposupresie, care
este caracteristic pentru pacienii cu AB i coreleaz, de regul, cu severitatea procesului
patologic: dup imunocorecie, indexul Th/Ts s-a micorat pn la normal, constituind n medie
2,90,1 (p<0,01).
Tabelul 5.4
Dinamica indicilor imunitii celulare la copiii care au primit Kipferon
Indicii
Limfocite T, %
x109/l
Limfocite B, %
x109/l
Indicele LTL, %
Indicele Th/Ts

Pn la tratament
45,80,8
1,00,04
24,81,1
0,50,02
7,10,2
3,50,2

Dup tratament
53,00,7
1,20,02
22,81,1
0,60,04
5,60,1
2,90,1

Norma
44,5-56,4
1,07-1,29
9,9-11,2
0,14-0,23
<5,2
1,8-3,5

p
<0,001
<0,01
>0,05
>0,05
<0,001
<0,01

84

Numrul limfocitelor B a rmas la nivelul supranormei: 22,81,1%, comparativ cu

24,81,1% pn la tratament (p>0,05), n valoare absolut 0,60,04 x109/l comparativ cu
0,50,02 x109/l iniial (p>0,05), ceea ce depete norma de vrst de 2 ori.
Ameliorarea indicilor imunologici conduce spre normalizarea funciei respiraiei externe la
pacienii care au urmat terapie imun. Astfel, dup tratament capacitatea vital forat (FVC) a
crescut n medie de la 97,63,6% din norma de vrst pn la 107,63,5% (p<0,05), volumul
expirator maxim pe secund (FEV1) de la 90,44,6% pn la 99,63,2% (p>0,05), debitul
expirator de vrf (PEF) de la 66,93,6% pn la 90,82,2% (p<0,001), indexul Tiffeneau
(FEV1/VC) de la 86,40,8% pn la 88,30,3% (p<0,05). Rezultatele spirografiei la finele curei
cu Kipferon au artat ameliorarea cert a indicilor respiraiei externe (fig. 5.13). Majoritatea copiilor
(90%) la finele tratamentului prezentau un tip normal al spirografiei dup Knudsen.
120

***

80

Datele iniiale

Dup tratament
40

0
FVC

FEV1

PEF

FEV1/FVC

Autenticitatea statistic la comparare: * p<0,05; ** p<0.01; *** p<0,001

Figura 5.13. Dinamica indicilor spirografiei la copiii care au primit Kipferon

(% din norma de vrst)
Pe parcursul cercetrii starea clinic a pacienilor a fost stabil, acutizri ale maladiei
(intensificarea tusei, sufocare, respiraie uiertoare etc., necesitatea crescnd n Salbutamol i n
ajutor medical suplimentar) nu au survenit. Nu au fost nregistrate nici efecte adverse ale terapiei
aplicate.
n catamneza de 3 luni s-a micorat numrul total al episoadelor de IRVA i, respectiv, de
acutizri ale maladiei de baz. Infeciile respiratoare acute nregisrtate au decurs n forme uoare,
fr agravarea astmului bronic.
Vom meniona c diferene veridice ntre rezultatele tratamentului, conform indicilor
imunologici i funcionali, la copiii care au urmat cure de 5, 7 sau 10 zile nu s-au constatat (r=-0,2;
p>0,05). Rezultatele studiului nostru au demonstrat o dinamic pozitiv a diferitelor verigi imune
deja dup 5 zile de tratament cu Kipferon, ceea ce permite argumentarea implementrii unor cure
scrurte de terapie.
n conformitate cu principiile medicinei bazate pe dovezi, acest fapt permite aplicarea
metodei de analiz clinico-economic a minimizrii cheltuielilor (cost-minimization analysis, )
85

pentru aprecierea eficacitii farmacoeconomice i a oportunitii economice a implementrii unor

cure scurte de terapie, situaie n care consecinele diferitelor strategii se consider drept
echivalente, iar calculul cheltuielilor n cadrul cercetrii poate fi efectuat aplicnd formula:
=1-2 unde:
diferena cheltuielilor directe de tratament n cazul aplicrii diferitelor scheme de
interferonoteriapie;
1 cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului prin metoda tradiional
(6 sptmni, conform unei scheme speciale), egale cu 500 lei;
2 cheltuielile medicale directe de tratament al pacientului, aplicnd schema de terapie cu
durat redus (5 zile), egale cu 100 lei.
Substituind cifrele n formul, am constatat c, datorit utilizrii schemelor elaborate de
interferonoterapie cu durat redus, a fost obinut un beneficiu economic semnificativ, care
constituie aproximativ 400 lei/cur/pacient.

Lund n consideraie cele relatate, putem s concluzionm c aplicarea imunomodulatorului

Kipferon n tratamentul complex al astmului bronic la copii amelioreaz evoluia maladiei ca
urmare a echilibrrii indicilor imunologici: nivelul de IL-4 scade de circa 2,5 ori (p<0,001), IL-6
de 4 ori (p<0,001), nivelul INF crete de 3 ori (p<0,001), ceea ce conduce la normalizarea funciei
respiraiei externe i a strii clinice a pacienilor. Aplicarea unor cure scurte de terapie cu
imunomodulatorul complex Kipferon ofer simplitate respectrii prescripiilor de ctre pacient i
asigur un efect economic de 400 lei/cura/pacient n comparaie cu alte scheme de imunocorecie.
Preparatul imunomodulator Kipferon poate fi recomandat n complex cu terapia de baz a
astmului bronic la copii n stadiul de remisiune al bolii, n calitate de remediu eficient de profilaxie
teriar a maladiei.

86

DISCUII I INTERPRETAREA REZULTATELOR

Conform datelor OMS, starea de sntate depinde n proporie de 50-60% de nivelul socioeconomic al unei ri, n proporie de 20-30% de gradul de soluionare a problemelor ecologice i
numai n 15-20% de dezvoltarea sistemului ocrotirii sntii [127]. Totodat, copiii mai mici de 5
ani duc 43% din povara produs de factorii ecologici, n pofida faptului c ei constituie doar 12%
din populaie [127, 194].
Factorii ecologici nefavorabili sunt o problem nesoluionat i pentru ara noastr. Unul
dintre factorii de baz, aciunea crora este maxim n oraele republicii i n special n capital,
este calitatea sczut a aerului atmosferic, care a degradat progresiv pe parcursul ultimului deceniu.
Explicaia, probabil, const n creterea continu a numrului unitilor de transport auto, al
ntreprinderilor industriale, obiectelor termoenergetice etc. Referitor la gazele de eapament, exist
multiple opinii c acestea constituie sursa principal de poluare a aerului cu plumb, oxid de azot,
carbohidrai, ozon. Una dintre cauzele calitii sczute a apei potabile n republic, care n special
asigur necesitile populaiei rurale, este degradarea i poluarea apelor de suprafa, din care
poluanii, circulnd prin sol, ptrund n apa fntnilor. n fntni ptrund la fel i chimicalele
utilizate n agricultur, precum i deeurile animaliere i rezultate din activitatea omului [205, 206].
Sistemul imun al copilului este foarte sensibil la influenele factorilor ecologici. n condiiile
unor sarcini ecologice ndelungate, survine epuizarea posibilitilor de adaptare a organismului,
ceea ce conduce la apariia rspunsului imun neadecvat, n multiple cazuri acesta fiind manifestat
prin alergie [174, 201, 205, 206, 255]. n acest sens, patologia alergic, n special astmul bronic,
poate fi tratat drept indicator al polurii mediului ambiant. Concluzii similare au formulat o serie
de cercettori [17, 31, 55, 75, 152, 200, 222, 229]. Totui, gradul atribuiei diferiilor factori
ecologici la evoluia epidemic a alergiei nu este nc complet studiat.
Pn nu demult, datele ce reflectau rspndirea alergiei variau mult de la o ar la alta i erau
incomparabile, din motivul utilizrii diferitelor tipuri de cercetare epidemiologic. Cele mai
veridice date, care reflect rspndirea simptomelor alergice, au fost obinute n ultimele decenii n
diferite ri unde au fost implementate metode standardizate de cercetare.
Una dintre metodele menionate aplicate la copii este programul internaional ISAAC
(International Study of Asthma and Allergy in Childhood), aprobat i recomandat de OMS [7, 69,
252, 259].
Programul ISAAC este o cercetare descriptiv, populaional, care include trei etape:

87

I aprecierea rspdirii i gravitii alergiei n rndurile populaiei cu utilizarea unui

chestionar standard;
II formularea unei ipoteze privind factorii etiologici, pentru cercetarea analitic ulterioiar;
III chestionarea repetat peste un interval de 3 ani, pentru aprecierea tendinei de
rspndire.
Studiul ntreprins de noi este de tip analitic i a fost abordat de pe principiile epidemiologice
corespunztoare: loturile de studiu au fost selectate innd cont de factorii ecologici; cu scopul
racordrii rezultatelor obinute la practicile internaionale viznd rspndirea patologiei alergice la
copii, am implementat chestionarul standard ISAAC.

Imaginea epidemiologic a maladiilor alergice: problema de hipodiagnosticare relevat

Evaluarea prevalenei de facto a maladiilor alergice la copiii din republic n cadrul
cercetrilor efectuate a constatat un nivel insuficient de diagnosticare precoce a maladiilor alergice
la copii. Rspndirea simptomelor alergice depete de multe ori datele statistice oficiale conform
Centrului tiinifico-Practic de Sntate Public i Management Sanitar pentru a. 2006: dup
raspndirea astmului bronic de circa 40 de ori (date oficiale 14,7 la 10 000 populaie general
pediatric), a rinitei alergice de 240 de ori (date oficiale 5,1 la 10 000), a dermatitei atopice de
50 de ori (fa de cifr oficial 22,3 la 10 000).
O situaie analoag a fost nregistrat i n momentul implementrii metodei ISAAC n alte
ri [7, 54, 55, 69, 161, 176]. Spre exemplu, datele reflectate n raportul lui Haitov R.M. arat c
datele cercetrilor epidemiologice privind rspndirea AB n or. Moscova depesc datele statisticii
oficiale de 15-20 ori [252]. Rezultatele noastre vis--vis de rspndirea simptomelor AB sunt
comparabile cu rezultatele cercetrilor similare la nivel mondial i european: respectiv, nivelul
mediu mondial constitue 11,8%, iar n Europa rspndirea simptomelor de AB oscileaz n limitele
4,4-16,1% din populaia infantil (ISAAC, aa. 1991-1995).
Utiliznd chestionarul ISAAC, putem lua n calcul mai multe aspecte importante pentru
aprecierea corect a rspndirii AB. Astfel, astmul bronic cumulativ subnelege apariia
semnelor caracteristice de astm cel puin o dat n via n studiul nostru a constituit 11%. Dei
acest indice nu reflect morbiditatea real prin AB, el permite indirect crearea unei impresii
obiective despre fenomenul hipodiagnosticrii, n special a formelor uoare, intermitente de AB,
care se camufleaz sub diagnosticul de bronit obstructiv, IRVA etc. [222, 259]. De exemplu, aa
simptom ca tusea uscat nocturn este adesea ignorat sau subapreciat de prini sau/i lucrtorii
medicali, dar semnificaia acestui simptom e destul de mare, deoarece este cunoscut faptul c la
copii tusea persistent pe parcursul unei perioade mai mari de 4 sptmni, chiar i n lipsa
88

dispneiei, poate fi o manifestare a astmului bronic. Acest fapt duce la diagnosticarea tardiv a AB,
atunci cnd maladia trece deja n forme cu o evoluie mai sever.
Indicele de AB cumulativ poate fi utilizat i n pronosticarea morbiditii prin AB. Conform
datelor cercetrilor ISAAC efectuate n alte ri, acest indice coreleaz direct cu morbiditatea prin
AB confirmat (r=0,76; <0,001).
AB latent se caracterizeaz prin lipsa semnelor de astm n ultimele 12 luni precedente
cercetrii, dei acestea erau prezente n anamnez; n studiul nostru alctuia 5%. Astfel de copii
formeaz grupul de risc sporit, deoarece lipsa semnelor clinice evidente nu exclude
hiperreactivitatea bronhiilor i tulburri ale funciei respiraiei externe. Totodat, o particularitate
evolutiv a AB este aceea c maladia disprut n perioada de pubertate poate reaprea la vrsta
de adult, fapt explicat de unii autori prin modificrile spectrului de alergeni sensibilizani din
mediul habitual al individului [27, 252].
AB curent presupune prezena semnelor de astm n ultimele 12 luni, precedente cercetrii.
n studiul nostru n medie jumtate din respondeni, care prezentau semne de astm bronic n
anamnez, au indicat la prezena acestor semne n ultimul an. Este regretabil faptul c multe din
cazurile de AB nu au fost confirmate pn la momentul studiului, preponderent formele uoare de
AB, n sectoarele ecologic nefavorabile acestea fiind mai frecvent declanate de xenobioi n
asociere cu ali factori predictivi.
Actualmente astmul bronic se consider o developare a atopiei sistemice [24, 69, 76, 79,
167, 188, 201, 208, 230]. n asest context, chestiunea privind identificarea activ i diagnosticarea
precoce a bolnavilor cu alte maladii atopice este o condiie de baz pentru tratamentul oportun i
profilaxia eficient a AB.
Datele obinute privind rspndirea simptomelor rinitei alergice reflect obiectiv prevalena
RA n populaia studiat, deoarece pentru diagnosticarea acestor maladii este suficient prezena
tabloului clinic i a anamnezei caracteristice (clasificaia internaional modern a rinitelor
ARIA-2001). La verificarea acestor date s-a constatat c circa 11,9% din copiii cercetai sufer de
rinit alergic. Rezultatele studiului la acest capitol coreleaz cu cele nregistrate la nivel mondial:
conform cercetrilor ISAAC, efectuate n 56 de ri, rspndirea RA oscileaz n limitele 4,8-24,3%
[55, 69, 252]. Cu att mai mult par incerte datele statisticilor oficiale, care raporteaz o morbiditate
prin RA n ultimele decenii de 2-5 la 10 000 populaie general pediatric. Aceste cifre sunt att de
departe de tabloul real, nct ne permit s afirmm c rinita alergic practic nu este diagnosticat n
prezent n republic. Aceast situaie poate fi legat de adresabilitatea sczut a populaiei,
persistena nalt a practicilor de autotratament, subaprecierea importanei simptoaelor de RA att
de ctre pacieni, ct i de lucrtorii medicali, precum i lipsa unor sisteme de detectare activ a
89

bolnavilor. Acest fapt nu poate fi ignorat, reieind din punctul de vedere c n 1/3 din cazuri
pacienii cu RA dezvolt astm bronic pe parcursul a 3-4 ani [24, 216, 249]. De aceea,
diagnosticarea la timp a rinitei alergice la copii joac un rol foarte imporant n realizarea
programului de depistare precoce a pacienilor cu astm bronic.
Pentru diagnosticarea dermatitei atopice, conform protocolul internaional al Academiei
Europene a Alergologilor i Imunologilor, sunt recunoscute drept necesare i suficiente trei criterii
clinice: pruritul, localizarea tipic i evoluia recidivant (EAACI-2003). Conform datelor obinute
n studiul nostru, triada diagnostic de semne ale DA a fost prezent la 11,0% din copii. Cu
certitudine, aceste date reflect rspndirea real a DA printre copii i sunt n unison cu indicii de
rspndire a eczemei n Europa 5,0-25,4% [7, 69]. ns statistica oficial raporteaz c prevalena
DA n populaia pediatric a RM constitue 0,2%. Deci, programele de diagnostic al formelor uoare
ale maladiei nu funcioneaz. n acelai timp, studiul dat a confirmat datele mai multor autori c la
jumtate din pacienii cu dermatit atopic se dezvolt n viitor astmul bronic, la 1/3 sindromul
dermatorespirator [69, 76, 79]. Astfel, suprevegherea copiilor cu dermatit atopic trebuie s fie
direcionat i spre prevenia evoluiei acesteia n forme respiratorii de alergie.
Cu scopul de a amplifica validitatea rezultatelor intervievrii i de a confirma diagnosticul,
au fost efectuate investigaii adiionale (cercetri imunologice, teste cutanate) la copiii-suspeci la
maladii alergice i cei condiionat sntoi. Rezultatele obinute au demonsrat prezena Th2tipului mecanismului patochimic de reacionare imun stimularea imunitii umorale
(hiperproducerea citochinelor tip Th2), inhibarea rspunsului imun celular (nivelul redus al
citochinelor tip Th1 IFN) i, n consecin, sinteza sporit de IgE fenomen ce st la baza
maladiilor atopice. Acest fapt poate servi drept baz pentru a opera cu noiunea de copii atopici n
loc de copii-suspeci la maladii alergice.
Toate cele relatate adeveresc gradul nalt de specificitate i sensibilitate a screeningului
conform metodologiei ISAAC, ceea ce permite a detecta copii cu maladii alergice nediagnosticate.

Conexiunea dintre factorii ecologici i evoluia astmului bronic la copii

Rezultatele studiului interdependenei factorilor ecologici i evoluiei maladiilor alergice la
copii au artat c 1/3 din copii n populaia studiat prezint semne de maladii alergice. Cercetrile
autohtone, incluiv cele cu utilizarea criteriilor internaionale de diagnostic a maladiilor alergice
ISAAC, au demonstrat date analoage [7, 55, 69, 161, 252]. S-a dovedit c indicele rspndirii
simptomelor este prevalent la copiii din localitatile nefavorabile din punct de vedere ecologic
(p<0,001). De menionat c cea mai nalt pondere a morbiditii prin maladii alergice s-a
nregistrat la copiii din sectorul cu nivel exagerat de poluare a aerului, iar cea mai joas n
90

localitatea cu ap potabil relativ pur (p<0,01). La acest capitol orenii au prevalat asupra
stenilor (p<0,01).
Ipoteza determinrii ecologice a maladiiilor alergice a fost confirmat cel mai convingtor n
baza rspndirii astmului bronic la copii. Astfel, simptome de AB se nregistrau de 1,5 ori mai
frecvent la copiii din sectoarele cu nivel exagerat de poluare mediului ambiant (p<0,05) i de 2 ori
mai frecvent la copiii urbani comparativ cu stenii (p<0,001).
Datele au fost neunuforme n funcie de vrst: dac n lotul de copii ce locuiesc n zona cu
aer poluat simptome de astm s-au ntlnit la adolesceni de 3 ori mai frecvent comparativ cu colarii
de vrst mai mic (p<0,001), atunci n lotul copiilor ce utilizeaz ap decondiionat s-a determinat
o proporie invers (p<0,001). Aadar, valori maxime acest indice a nregistrat la adolescenii din
zona industrial a oraului (p<0,001). Acest fapt poate fi explicat prin slbirea mecanismelor de
adaptare ale organismului sub influena cronic a factorilor nefavorabili de mediul aerian.
Datele intervievrii permit s conturm un tablou nu numai vis--vis de prezena semnelor
de , dar i despre caracterul evoluiei clinice a maladiei. Aadar, frecvena acceselor de
wheezing, care corespunde evoluiei de gravitate medie i sever a maladiei (conform criteriilor
GINA-2006), mai frecvent s-a ntlnit printre copiii ce locuiesc n zone ecologic nefavorabile
(p<0,001), fiind mai caracteristic pentru adolescenii din zona cu aer atmosferic degradat (p<0,001)
i pentru colarii de vrst mic din zona cu ap potabil necalitativ (p<0,001).
Studiul a constatat c n 2/3 (58,12,8%) din cazuri este nregistrat sindromul atopic, iar
asocierea semnelor diferitelor maladii atopice mai frecvent a fost obsevat la copiii urbani
comparativ cu cei din sate (p<0,001) i la copiii din zona industrial a oraului comparativ cu cei
din zona verde (p<0,001).
Aceste fapte sunt excepional de importante, deoarece permit nu doar constatarea influenei
negative a factrilor ecologici asupra evoluiei AB la copii, n prezent confirmate de multe cercetri
[17, 31, 52, 55, 75, 78, 152, 154, 172, 174, 200, 205, 229, 234, 245, 248, 255], ci i conturarea
principiilor acestei interconexiuni. Din cele relatate rezult c gradul impactului aeropoluanilor
asupra evoluiei astmului bronic depinde direct de durata expoziiei, iar consecinele negative se
manifest mai pronunat odat cu vrsta. Expoziia ndelungat la xenobiotici aerieni, chiar i de
intensivitate redus, duce la apariia la copii, contribuie la persistarea nalt a simptomelor i la
evoluia mai grav a maladiei. Pentru inpactul negativ al hidropoluanilor este determinant factorul
de vrst faa de cel de timp: cu ct copilul este mai mic, cu att el este mai expus i mai sensibil la
influena nefavorabil a poluanilor hidrici i cu att repercusiunile pentru sntatea sunt mai
serioase. E cunoscut faptul c manifestarea precoce a astmului bronic duce spre evoluia mai
sever i pronosticul defavorabil al maladiei [175, 222].
91

Legitile de rspndire a simptomelor rinitei alergice i ale astmului bronic n funcie de

teritoriu i vrst au fost practic identice, fapt care poate fi explicat prin prezena unui mecanism
patogenetic unic i unui punct comun de aplicare tractul respirator. Acest fapt le permite unor
autori s considere AB i RA drept o maladie unic (allergic rhinobronchitis) [24, 50, 51, 140, 142,
199, 249]. n aceast ordine de idei, experii GINA recomand admiterea astmului la toi pacienii
cu rirnit alergic [76].
Proporia copiilor, care manifestau semne ale dermatitei atopice, n zona ecologic
nefavorabil din punctul de vedere al calitii apei, a fost cert mai nalt dect n zona cu aer
decondiionat (p<0,001). Probabil, poluanii hidrirci, ptruznd n organismul infantil pe cale oral,
afecteaz mucoasa digestiv, ceea ce contribuie la dereglarea mecanismelor de protecie local i
favorizeaz accesul alergenilor alimentari. n adiie, este cunoscut faptul c xenobioticii posed
proprieti alergenice.
Este de notat faptul c fenomenele rspndirei simptomelor DA la fel se subordonau
principiilor formulate de noi: mai expui i mai sensibili la influena nefavorabil a poluanilor
hidrici au fost copii mici. La locuitorii sectorului cu ap potabil poluat cu vrsta sub 10 ani,
semnele eczemei erau cele mai frecvente (p<0,01) i evoluia maladiei a fost cert mai sever
(p<0,001). La acest contingent debutul precoce al maladiei era nregistrat de 5 ori mai frecvent
dect n medie la populaia studiat (p<0,01). Totodat, vulnerabilitatea copiilor mici se explic prin
particularitile fiziologice ale organismului n cretere i este condiionat de imaturitatea funciei
de obstacol a mucoasei tractului gastrointestinal.
Ipoteza lansat anterior conform creia caracterul evoluiei AB i al altor maladii atopice, n
condiiile influenei sarcinilor ecologice, depinde de tipul poluanilor i vrsta copiilor expui a fost
confirmat i prin metode matematice.
Studiul efectuat a elucidat elocvent faptul c indicii frecvenei maladiilor alergice n grupul
de copii din sectorul cu aer atmosferic poluat erau de 1,5 ori mai nali comparativ cu cei din zone
cu aer atmosferic relativ pur (RR=1,5; 95%IC:1,3-2,9; %RA=33,3; p<0,01). Copiii din localitatea
cu ap potabil decondiionat prezint maladii alergice de 1,3 ori mai frecvent comparativ cu
grupul de copii din localitatea de control (RR=1,3; 95%IC:1,3-2,3; %RA=23,1; p<0,01). De
menionat c calculul fraciei atribuabile (%RA) ne arat c, n cazul ameliorrii condiiilor
ecologice, exist posibilitatea diminurii morbiditii prin maladii alergice la copii pna la o treime,
ceea ce corespunde datelor OMS, conform crora starea sntii publice n 20-30% depinde de
nivelul soluionrii problemelor ecologice [127].
Evaluarea reaciei de rspuns a copiilor de diferit vrst la perturbanele ecologice existente
a relevat utmtoarele interconexiuni. Aerul atmosferic poluat constituie un factor de risc major
92

pentru declanarea afeciunilor alergice respiratorii la copii spre vrsta pubertat: posibilitatea
apariiei astmului bronic la acest contingent crete de circa 3 ori (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3;
p<0,001), a rinitei alergice de 8,5 ori (RR=8,5; 95%IC:3,4-21,3; p<0,001), iar a dermatitei atopice
se dubleaz (RR=1,9; p<0,05), pe cnd printre copiii sub 10 ani supui influenei aeropoluanilor nu
s-a observat creterea semnificativ a morbiditii prin aceste maladii (RR=1,1).
Analiznd analogic rolul consumului apei potabile degradate referitor la declanarea
maladiilor alergice, putem meniona c la copiii mai mici de 10 ani din localitatea rural de studiu
simptomele astmului bronic au prevalat de 6 ori (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001), ale rinitei
alergice de 1,4 ori, (RR=1,4; p<0,05), ale dermatitei atopice de 3,6 ori (RR=3,6; 95%IC:1,924,6; p<0,01) comparativ cu semenii din localitatea rural de control, iar riscul respectiv se
diminueaz semnificativ odat cu majorarea vrstei pn la nivelare, la adolesceni fiind de RR=1,1.
Aadar, efectele defavorabile ale aeropoluanilor se acumuleaz treptat, extenund
mecanismele adaptiv-protective ale organismului, fiind tot mai intense cu naintarea n vrst a
copilului, iar factorii hidrici nocivi au influen negativ maxim asupra organismului copiilor de
vrst mic i se diminueaz odat cu dezvoltarea i maturizarea copilului.
Factorii biologici, sociali, economici influeneaz esenial receptivitatea copiilor la efectul
nociv al poluanilor mediului ambiant. Apare interaciunea sinergetic, efectul de amplificare. Acest
fenomen poate fi urmrit n modul de via: probabilitatea apariiei astmului bronic la copiii urbani
practic se dubleaz (RR=1,8; 95%IC:1,3-2,4; %RA=44,4; p<0,001), iar potenialitatea formrii unui
complex de maladii alergice (sindrom atopic) se tripleaz (RR=2,7; 95%IC:1,9-3,8; %RA=62,9;
p<0,001).
Conform ateptrilor, naliza a demonstrat importana mare a predispoziiei ereditare:
istoricul eredocolateral agravat sporete posibilitatea apariiei maladiilor alergice de 3,5 ori
(RR=3,5; 95%IC:2,6-4,8; %RA=71,4; p<0,001), iar a astmului brobic de circa 4 ori (RR=3,7;
95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001). Astfel, analiza minuioas a cazurilor familiale de patologie
alergic este un criteriu eficient de apreciere a riscului iniierii acestei patologii la copii.
Aadar, putem s conchidem c ntregul complex de factori cauzali, care stau la baza
apariiei AB i a altor maladii atopice, poate fi unificat printr-o noiune multilateral
interconexiuni genetico-ecologice (gene-by-environmental interactions).
Calcularea riscului pronosticat sau potenial pentru sntatea populaiei este unicul mijloc
adecvat de apreciere a proiectelor de dezvoltare n anumite teritorii, care ar permite modelarea
consecinelor i luarea deciziilor oportune. Biroul Regional European al OMS promoveaz o
politic de reducere a ponderii maladiilor ecologic determinate, n special n rndurile copiilor. A
fost elaborat Planul european de aciuni Sntatea copiilor i mediul ambiant (Childrens health
93

and environment: developing action plans, 2006), n care au fost trasate msuri concrete de
profilaxie a astmului bronic i a maladiilor alergice, direcionate spre reducerea nfluenelor
nefavorabile ale factorilor de mediu, i instrumente de implementare a acestora la nivel statal [127].
Aciuni prioritare orientate spre reducerea riscurilor de mediu pentru sntate populaiei,
elaborate la nivel de stat de ctre Guvernul RM, au fost elucidate n Politica Naional de Sntate
(2007-2017) i Programul Naional Satul Moldovenesc (2005-2015) [158, 162].
Exist i posibilitii reale de reducere a morbiditii copiilor prin maladii alergice la nivel
medical i educativ: diminuarea sau nlturarea influenei negative a factorilor cu potenial
predispozant sau favorizant, precum morbiditatea mamei n timpul graviditii (RR=1,4
%RA=28,6), implicri ante- i perinatale (RR=2,0; %RA=50,0), trecerea precoce la alimentaia
artificial (RR=1,5; %RA=33,3), fumatul pasiv (RR=1,5; %RA=33,3), factori microecologici
(RR=1,9; %RA=48,9) i sociali nefavorabili (RR=1,2; %RA=16,7).
Lund n consideraie datele acumulate pe parcursul studiului epidemiologic, s-au conturat
unele legiti. S-a demonstrat c factorii atmosferici nocivi sunt determinani n dezvoltarea
maladiilor alergice, n special a astmului bronic, i posed efect cumulativ asupra organismului. Pe
cnd factorii hidrici nocivi acioneaz indirect, provocnd n primul rnd dermatit atopic la copiii
mici, prezentndu-se drept prim pas al marului atopic, iar n consecin evolund n astm
bronic. Din punct de vedere al modului de via, mediul urban contribuie la majorarea numrului
de copii cu maladii alergice, n special cu astm bronic, din cauza prezenei unui complex de factori
cauzali i favorizani [5, 70, 107, 154].

Aspecte patogenetice de formare a patologiei atopice la copii

Sistemul imun este unul dintre sistemele homeostatice de baz, care ocup un loc central n
declanarea reaciilor adaptative la influenele diferiilor factori. Reacia patologic a sistemului
imun ca rspuns la influenele externe servete drept cauz a apariiei reaciilor alergice.
Un rol aparte n patogeneza inflamaiei alergice n AB l joac hiperproducia
citochinmediat a imunoglobulinelor clasei E, fapt care st la baza conceptului de dezechilibru
Th1/Th2 al limfocitelor. Actualmente, exist numeroase opinii conform crora s-a creat un
antagonism ntre patternul Th1 i Th2: n mod foarte schematic, IFN diminueaz activitatea Th2,
n timp ce IL-4 blocheaz calea Th1; dac un rspuns este superior celuilalt, dezechilibrul apare
spontan [25, 28, 63, 121, 138, 165, 198, 220, 221, 223, 261].
Cu scopul revelrii mecanismelor ecopatogenetice a fost efectuat analiza comparativ a
substratului imunologic n funcie de calitatea mediului ambiant. Astfel, n localittile cu condiii

94

ecologice nefavorabile, 80% din copiii cu maladii alergice au avut hiperproducie de IgE, nivelul
cruia a fost de 2 ori mai nalt comparativ cu cel al copiilor din zona de control (p<0,001); s-au
atestat diferene veridice ntre coninutul IL-4 i leucotrien C4 (LTC4) (p<0,01).
Analiza individualizat a cazurilor cu suprapunere a manifestrilor clinice a constatat c
copiii din zone ecologic nefavorabile prezint mai frecvent forme severe sau asociate ale maladiilor
alergice. Pe lng aceasta, copiii mai mari au avut tulburri imune mai profunde, ceea ce denot
slbirea mecanismelor de adaptare ale organismului sub influena cronic nefavorabil a factorilor
de mediu nocivi.
Rezultatele cercetrilor au demonstrat c la 2/3 din copiii cu maladii alergice din zone
ecologic compromise se depisteaz deficitul imun mediat T, manifestat prin reducerea limfocitelor
totale T (p<0,001), n special a fraciei limfocitare cu funcii supresive, ceea ce motiveaz majorarea
indicelui Th/Ts, n cazuri separate, de pn la zece ori.
Aadar, s-a stabilit c xenobioticii au efect stimulator asupra diferitelor verigi ale reaciilor
imunopatologice, provocnd la majoritatea copiilor dezvoltarea deficitului imun secundar cu
hiperimunoglobulinemie-E i dezechilibru n sistemul citochinic, ceea ce sporete considerabil
riscul patologiei alergice i al evoluiei mai grave a lor. Un ir de cercettori au constatat c
produsele de ardere a combustibilului cauzeaz modificri directe imune n mucoasa cilor
respiratorii, ducnd la dezechilibrul celulelor T-helper i la prevalena celulelor de tip Th2 [22, 81,
116, 132, 152].
Analiznd oscilaiile indicilor imunologici la copii la diferite etape de evoluie a maladiei
atopice, s-au evideniat unele legiti de modificare a efectului biologic al acestora. Aadar, n faza
acut a atopiei, practic la toi copiii cu diverse forme nozologice nivelul IL-4 era sporit, ceea ce
stimuleaz producia sporit a IgE, iar n faza de remisiune se blocheaz sinteza IL-4, nivelul cruia
scade de circa 2 ori (p<0,001), ceea ce induce reducerea corespunztoare a IgE (p<0,001), se
conecteaz treptat mecanismul patochimic Th1. Aceste date corespund datelor literaturii de
specialitate. ns la 50-70% din copii cu diferite forme clinice ale maladiilor alergice i n faza de
remisiune continu s persiste patternul Th2 de reacionare imun, ceea ce sugereaz opurtunitatea
coreciei patogenice a tulburrilor menionate cu scopul reducerii acutizrilor maladiei. Rezultatele
obinute pot fi aliniate la concluziile unor cercettori n domeniu [25, 91, 121, 193, 220, 221, 240].
Datele imunologice s-au difereniat n funcie de forma clinic a maladiei atopice.
Dezechilibrul imunologic s-a nregistrat n 47,810,4% din cazurile de DA, n 55,69,6% din
cazurile de alergoze respiratorii i n 66,719,2% din cazurile de triad atopic. Cele mai profunde
devieri imune au fost atestate la copiii cu alergoze respiratorii i sindrom dermatorespirator.

95

Condiiile iniiale ale sensibilizrii joac un rol determinant att pentru natura rspunsului
imun, precum i la restimularea ulterioar. Evaluarea nivelului de IgE specifici i a testelor cutanate
la copiii cu diverse manifestri alergice a evideniat legiti ilustrative: pe fond de prevalen a
sensibilizrii la alergenii alimentari (n 75,0% de cazuri), marul atopic a fost acompaniat de
creterea considerabil a sensibilizrii polivalente pn la 6 alergeni concomitent la copiii cu
semnele triadei atopice clasice.
Toate cele relatate confirm ipoteza c marul atopic este o evoluie fireasc a maladiei
atopice continuitatea tipic a dezvoltrii manifestrilor clinice ncepnd cu formele cutanate,
implicarea ulterior a sistemului respirator, pn la triada atopic [69, 79, 177, 188, 208, 230, 254].
Evaluarea funcional respiratorie a copiilor cu simptome ale maladiilor alergice cu scopul
precizrii diagnosticului a determinat prezena modificrilor att la pacienii cu patologie alergic a
sistemului respirator, ct i la cei cu dermatit atopic. Astfel, aproape la toi copiii cu semne de
astm bronic (suspectai sau cei cu diagnosticul precizat) au fost determinate dereglri funcionale
respiratorii de diferit grad, ceea ce sugereaz un nivel insuficient de diagnosticare a AB i,
respectiv, de tratament.
De menionat, c tipul obstructiv al spirogramei a fost apreciat i la circa 1/3 dintre copiii cu
manifestri cutanate ale maladiilor alergice, ceea ce, n conformitate cu datele literaturii, indic
prezena obstruciei bronice i hiperreactivitate a bronhiilor [65, 145, 150, 167]. n baza acestor
date putem presupune c modificrile funcionale sunt precedente manifestrilor clinice ale
astmului bronic. Aprecierea unor indici sporii ai mediatorilor imuni, de rnd cu hiperreactivitatea
bronhiilor n dermatita atopic la copii, ne sugereaz c la aceti copii a derulat deja marul
atopic, deci ei au risc sporit de declanare a astmului bronic.
n acest context spirografia, fiind o metod ieftin i uor de efectuat pentru aprecierea
obstruciei bronice, poate fi utilizat n calitate de screening pentru delimitarea grupului de risc de
dezvoltare a AB la copiii mai mari de 5 ani.
n aa fel, rezultatele investigaiilor adiionale ne permit s susinem c substratul
imunologic la copiii cu patologie atopic este extrem de neuniform. Corelarea statistic veridic a
reperelor imunologice cu calitatea mediului ambiant ne demonstreaz c factorii ecologici
condiioneaz modificarea mecanismelor de reglare i adaptare tradiional a organismului,
realizarea predispoziiei genetice i dezvoltarea diferitelor reacii imunopatologice ale organismului.
Deteriorarea imunologic i cea funcional, n pas cu marul atopic, este un argument
convingtor pentru afirmarea ipotezei evoluiei succesive a maladiei atopice, de aceea msurile
profilactice trebuie s fie perseverente i continue la toate etapele de realizare a acestei patologii.

96

Astmul bronic i refluxul gastroesofagian la copii: explorarea interrelaiilor

n ultimii ani tot mai mult se atenioneaz asupra studierii strilor patologice asociate
astmului bronic, care ar putea avea efecte de agravare reciproc [77, 82, 143, 185]. Unul dintre
subiectele de atenie sporit este boala de reflux. Tulburrile bronhopulmonare stau pe primul loc n
lista manifestrilor extraesofagiene ale BRGE, n terminologia englez fiind menionate printr-un
termen special RARS (refluxassociated respiratory syndrome). ntrebarea-cheie privind
conexiunea dintre reflux i AB este urmtoarea: joac oare RGE un rol doar de moment-trigger al
bronhoobstruciei, sau este un participant cu drepturi egale al procesului patogenic?
Conform rezultatelor cercetrii efectuate, rspndirea RGE printre copiii suferinzi de astm
constituie 80%, ceea ce confirm cele mai pesimiste date ale literaturii, ce susin c acest indice
oscileaz ntre 30% i 90% [76, 77, 115, 253]. Frecvena acuzelor legate de sistemul degistiv la
pacienii cu RGE, comparativ cu cei cu indici optimi ai pH-metriei, erau statistic aceeai (p>0,05) i
nu corela cu gradul de gravitate a refluxului, la fiecare al cincilea pacient tulburrile respiratorii
fiind unicul semn clinic al RGE. Deci, fr aplicarea examenului instrumental special
diagnosticarea cert a maladiei de reflux la copii este imposibil, dei unii au ntreprins ncercri de
a elabora modele matematice de diagnostic timpuriu a esofagitei de reflux la cei cu AB n baza
semnelor clinice [, 2003]. Dar anume monitoringul de 24 de ore a pH-ului esofagian ne
permite s detectm faptul de reflux patologic, s apreciem caracterul acestuia, durata, corelaia cu
simptomatica clinic [12, 82, 90].
n pofida prerilor c refluxul provoac anume accesele nocturne de astm, analiza
simptomelor respiratorii la copiii astmatici cu BRGE nu a evideniat prevalena acceselor de
sufocare nocturne asupra celor diurne. Acest fapt a fost confirmat i de datele pH-metriei, conform
crora frecvena refluxurilor gastroesofagiene nocturne i diurne pe parcursul a 24 de ore era
statistic egal (p>0,05). Acest fenomen nu confirm ipoteza despre mecanismul de microaspiraie n
dezvoltarea bronhospasmului la copiii cu reflux patologic [45, 90, 179], aceasta deci se atest drept
una simplificat i mecanic.
Mai mult ca att, analiza efectuat ne ofer dreptul s discutm despre existena unei stri
patologice inseparabile hiperreactivitatea bronhoesofagian. Astfel, la copiii cu astm bronic au
fost cert mai nalte valorile aa-numitor ndici de frecven ai pH-metriei (de exemplu, numrul
total de refluxuri), n comparaie cu indicii temporali (numrul de refluxuri cu durata > 5 min.),
chiar i la cei care nu sufereau de boala de reflux gastroesofagian (conform indexului DeMeester).
Totodat, gradul de labilitate diurn a bronhiilor corela semnificativ cu gradul de RGE (p<0,01).
Apoi, la cei cu astm bronic n perioada de acces indicii -metriei, caracteristici RGE patologic,
erau de dou ori mai nali dect la copiii cu AB n remisiune. nc nu este clar ce st la baza teoriei
97

despre un mecanism patogenetic unic predispoziia ereditar, disfuncia neuroreglatoare,

inflamaia alergic, modificrile structurale sau influena factorilor ecologici.
Pentru a rspunde la aceast ntrebare, a fost pentru prima oara ntreprins ncercarea de a
corela nivelul de activitate a inflamaiei imune cu gradul de exprimare a RGE. Astfel, gradul de
manifestare a inflamaiei alergice, marker al cruia este eozinofilia i nivelul leucotrienelor n serul
bolnavilor, este invers proporional cu gravitatea BRGE. Deci mecanismele patochimice de reacie
imun, care condiioneaz meninerea inflamaiei alergice n organism, au fost exprimate cert mai
slab la copiii astmatici cu boal de reflux. Aceste date, paradoxale la prima vedere, par s fie n
realitate o confirmare a caracterului paralel, nonimun de dezvoltare a acceselor de astm la aceast
categorie de pacieni. Posibil, are loc procesul neurogen de agravare reciproc a acestor dou stri,
argumentat prin originea unic embrionar i existena unui sistem unic de inervare a sistemului
respirator i celui digestiv [82, 143].
Majoritatea cercettorilor au ajuns la concluzia c RGE este caracteristic formelor grave de
AB [76, 77, 143, 235]. Conform rezultatelor noastre acest postulat a fost confirmat doar la nivel de
tendin (p>0,05). Probabil, pentru dezvoltarea formelor grave de AB la copii un rol mai important
au ali factori, precum cei ereditari, imunologici etc., comparativ cu BRGE. n timp ce testul
bronhodilatator

ne demonstreaz c refluxul gasrtoesofagian concomitent

micorareaz

sensibilatatea fa de preparatele bronhodilatatoare, ceea ce conduce la persistarea simptomelor

astmatice.
Muli dintre cercettori consider c BRGE este un factor-trigger al accesului de AB [45, 82,
90, 143], alii susin c astmul conduce la BRGE, provocnd sporirea presiunii intratoracice i
intargastrale din diverse motive [101, 253]. Exist preri c, posibil, refluxul la aceast categorie de
pacieni este o manifestare a esofagitei eozinofilice [115]. Aceste contradicii principiale ne
demonstreaz complexitatea problemei. Rezultatele cercetrii efectuate de noi confirm c RGE nu
poate fi luat doar drept un factor-trigger de dezvoltare a accesului de bronhospasm. Exist o
legtur patogenic cu mult mai profund ntre aceste patologii, nelegerea creea va determina pe
viitor strategia i tactica tratamentului acestui grup de pacieni.

Poziia modificatorilor leucotrienelor n strategia terapeutic a AB la copii

Succesele imunologiei clinice de ultim or completeaz cunotinele n domeniul
etiopatogeniei patologiilor alergice la copii, oferind alternative eficace de terapie n una dintre cele
mai severe maladii alergice astmul bronic. Una dintre direciile studiului nostru a fost testarea
eficienei preparatelor antileucotrienice, care induc blocarea unei verigi importante n procesul
inflamator a leucotrienelor, aciunea direct a crora induce spasmul musculaturii netede a
98

bronhiilor, secreia excesiv de mucus, sporete permeabilitatea vaselor sangvine, ceea ce constituie
o cale patogenic de stopare a semnelor clinice ale maladiei atopice.
La baza selectrii acestei metode de terapie au stat rezultatele cercetrilor noastre, care au
demonstrat c nivelul leucotrienei LTC4 n timpul acutizrii astmului bronic la copii depete cu
mult limitele optime (31,00,9 ng/ml fa de 2,20,2 ng/ml la copiii lotului de control),
meninndu-se la un nivel comparativ nalt i n perioada dintre crize. Unele studii au demonstart
c, chiar i n cazul formelor uoare de AB i n remisiune, n cile respiratorii sunt prezente
mastocite i eozinofile, care secret leucotriene [53, 212, 213].
Datele literaturii de specialitate indic convingtor la o aciune antiastmatic cu potenial
mare a antagonitilor receptorilor leucotrienici. Antileucotrienele majoreaz veridic volumul
expirator maxim pe secund (FEV1), reduc frecvena simptomelor diurne i nocturne de AB,
precum i necesitatea n 2-adrenimimetici cu aciune rapid [38, 43, 47, 96, 110, 128, 187]. Cu
toate acestea, locul preparatelor din acest grup n tratamentul astmului n prezent este intens
discutat. Exist un numr redus de studii randomizate placebo-controlate la copii, iar datele
experimentale existente sunt insuficiente pentru a cunoate cu exactitate rolul interaciunii
modificatorilor leucotrienelor (mLT) cu corticosteroizii administrai n astmul bronic [44, 53, 68,
147, 159, 171, 181].
Lund n consideraie faptul c n prezent standardul de aur pentru tratamentul de baz al
AB la copii sunt steroizii inhalatori, este important de a cerceta interaciunea modificatorilor
leucotrienelor cu aceste remedii. Studiul clinic randomizat efectuat (dublu-orb, placebo-controlat)
s-a finisat cu o analiz i o apreciere clinico-imunologic complex a eficienei unui astfel de
tartament complex n comparaie cu monoterapia tardiional cu CSi la copiii astmatici.
Studiul a inclus 40 de copii cu astm bronic moderat persistent, care pe parcursul ultimelor
sptmni nu obineau un control deplin asupra maladiei, iar o ptrime dintre copii la momentul
testrii s-au aflat n starea de acutizare a AB.
Analiznd rezultatele obinute, putem afirma c inducerea stabilizrii clinice a maladiei prin
utilizarea preparatului antileucotrienic Montelukast (Zespira) n doz zilnic de 5 mg, concomitent
cu doze mici de Si (Flixotide, 200 g/kg pe zi), survine deja pe pasrcursul primelor 4 sptmni
ale studiului i se menine stabil pe parcursul ntregii perioade a experimentului. Spre sfritul
sptmnii a 12-a, n urma tratamentului cu Zespira, s-au ameliorat statistic veridic toi indicii
clinici ai pacienilor: s-a redus de trei ori frecvena acceselor diurne de AB (p<0,05) i trezirilor
nocturne din cauza simptomelor AB (p<0,01); a sczut de trei ori necesitatea de folosire a
preparatelor bronhodilatatoare (p<0,01). De menionat c accesele de AB pe fondul tratamentului cu
Zespira au avut de multe ori o evoluie uoar practic fiecare al doilea acces s-a rezolvat spontan.
99

Eficiena clinic a preparatului Zespira, exprimat prin obinerea controlului asupra AB, a fost
confirmat i prin mbuntirea cert a indicilor funciei respiraiei externe, care au crescut cu 2030% (p<0,05) i n medie corespundeau normei (>80%). Numrul copiilor cu hiperreactivitate
bronhic s-a redus de 2,5 ori (p<0,01).
La pacienii care au urmat monoterapie tradiional cu glucocorticosteroizi inhalatori
(Flixotide, 200 /kg pe zi), pe parcursul primei luni de experiment a fost observat aa-zisul platoefect: starea clinic a pacienilor nu s-a modificat esenial, ci doar n cazuri sporadice, conform
unor indici separai. Numai la sfritul sptmnii a 8-a a fost observat o tendin de ameliorare a
strii pacienilor, iar efectul maxim survine abia spre sfritul lunii a treia de tratament. Totodat, pe
fon de monoterapia CSi la copii nu s-a nregistart o ameliorare semnificativ a indicilor spirografici
dup cura de tratament, numrul pacienilor cu semne de obstrucie a bronhiilor sever practic nu sa redus.
n consecin, controlul asupra astmului, conform protocolul internaional GINA-2006, au
atins 75,06,8% din pacienii care au primit preparatul Zespira concomitent cu Si i numai
47,07,9% din pacienii care au urmat monoterapia CSi (p<0,01). Astfel, la copiii cu astm bronic
moderat persistent terapia combinat cu administrarea modificatorului leucotrienelor s-a dovedit a fi
mai eficient, dect monoterapia cu CSi Flixotide n doz zilnic de 200 g/kg.
Proprietile aditive ale mLT Zespira conduc nu numai la o stare stabil a pacienilor, dar i
la reducerea dozei de steroizi inhalatori. n cercetarea noastr, stabilizarea clinic rapid a maladiei
la copiii lotului de studiu sub influena tratamentului cu Zespira i obinerea controlului deplin
asupra maladiei, conform datelor clinice i spirografice, a permis reducerea treptat a dozei de CSi
de 2-4 ori, fr daune pentru sntate i fr agravarea strii la 2/3 din copiii lotului de baz
(p<0,001). Efectul hormonoreductor al preparatelor antileucotrienice a fost menionat i n alte
studii: suplimentarea mLT este aproximativ echivalent cu dublarea dozei de CSi [87, 98, 159, 171].
n acest context, este semnificativ rolul preparatelor antileucotrienice n calitate de terapie
de intensificare n cazul necesitii administrrii dozelor nalte de corticosteroizi la copii [87, 96,
106, 163]. Aceasta reduce riscul reaciilor adverse provocate de hormoni, deoarece probabilitatea
aciunii sistemice a acestora crete proporional cu doza administrat.
Totodat, s-a constatat c efectul clinic al preparatului Zespira i ameliorarea indicilor
dinamici ai expiraiei se fceau observate deja n primele zile de tratament. Acest rezultat poate
servi drept argument pentru aplicarea modificatorilor leucotrienelor n perioada acutizrii AB la
copii. n prezent se ntreprind cercetri n aceast direcie [21, 97, 212].

100

Concomitent, pe fondul tratamentului antileucotrienic, s-a atestat ameliorarea clinic a rinitei

alergice asociate (RR=7,0; p=0,005), dei efectul a fost unul mai modest n comparaie cu cele
descrise n studii similare [51, 76, 159, 199].
Schemele moderne de terapie adecvat n AB presupun o influen asupra ambelor
componente patogenice inflamaia i spasmul bronhiilor. Pn n prezent, practic nu este studiat
gradul de influenare a modificatorilor de leucotriene asupra procesului inflamator alergic cronic
[113, 181, 191].
Din momentul studierii structurii leucotrienelor, profilul activitii lor biologice presupunea
eventuala lor implicare n reglarea rspunsului inflamator al organismului [Samuelsson, 1983]. Dei
pn n prezent mecanismul acestui fenomen nu este studiat pn la capt, se presupune c
leucotrienele cisteinice fortific maturizarea i migrarea eozinofilelor, contribuie la activarea
participanilor rspunsului imun a macrofagilor, limfocitelor i B [39, 71, 183, 214, 240].
n studiul nostru, de rnd cu analiza clinico-funcional, a fost efectuat i aprecierea
complex a eficienei imunologice a terapiei antileucotrienice, ceea ce a servit drept argument al
eficacitii clinice a preparatelor studiate. S-a conchis c la copiii care au urmat tratament cu
Zespira, deja pe parcursul primei luni de tratament a survenit o cdere tripl a coninutului de LTC4
n serul sangvin (p<0,001), s-a redus semnificativ nivelul de IL-4 (p<0,05), IL-12 (p<0,01), IL-2
(p<0,05). Paralel, pe fondul terapiei menionate a survenit o cretere de trei ori a nivelului de IFN-,
antagonistului principal al interleuchinelor de tip Th2 (p<0,01).
Cele menionate confirm faptul c terapia antileucotrienic contribuie la descreterea
intensitii inflamaiei alergice prin asanarea mediului citochinic i conectarea rspunsului imun
la patternul Th1. Pe cnd steroizii, posednd aciune antiinflamatoare universal direct i indirect,
deprim neselectiv toate verigile imune[159].
Combinaia steroidului inhalator cu modificatorul leucotrienelor n AB se prezint nu numai
ca o sumare simpl a efectelor terapeutice a fiecruia dintre remedii, ci este un caz de sinergism i
autopoteniere. Presupunem c acest fapt se explic prin aceea c scderea nivelului de IL-2 i IL-4
n

sngele

copiilor

astmatici

sporete

receptivitatea

cilor

respiratorii

la

aciunea

glucocorticosteroizilor [108].
De menionat c efectul biologic identic al multor citochine creeaz posibiliti largi de
compensare a deficitului unor mediatori cu ali reprezentani ai acestora i explic lipsa frecvent a
corelaiei dintre starea mediului citochinic i eficiena clinic a terapiei [14, 39, 76, 91, 159, 160].
n aceast ordine de idei, se ntreprind ncercri de a elabora indici, calcularea crora ar putea
reflecta obiectiv situaia imunologic [63, 129, 223]. n studiul nostru clinic scderea IL-4 a fost
insoit de sporirea nivelului de IFN. De aceea, este logic a adopta n calitate de marker al gradului
101

de activitate a procesului inflamator alergic raportul IL-4/IFN. Astfel, dac la copii, pe fondul
tratamentului antileucotrienic, acest index scdea permanent i s-a micorat de 3 ori (de la 1/2 pn
la 1/6), atunci la copiii care au urmat terapia de baz tradiional (CSi), dup reducerea dubl pe
parcursul primei luni, rmnea fix pn la finisarea experimantului. Aceste date coreleaz att cu
evoluia clinic a maladiei, ct i cu dinamica indicilor funcionali respiratorii la copii, ceea ce
confirm c indexul IL-4/IFN poate fi utilizat n aprecierea eficienei tratamentului i n
individualizarea terapiei antiinflamatoare la copiii suferinzi de astm bronic atopic.
Se consider c aproximativ a treia parte dintre pacienii cu AB nu manifest rspuns la
administrarea de mLT [44, 97, 195], ns factorii predispozani determinani ai sensibilitii
terapeutice individuale nu sunt identificai.
n concordan cu rezultatele studiului efectuat, la toi pacienii, pe fondul antileucotrienelor,
se determina ameliorarea indicilor clinico-funcionali, ns a avut loc o selectivitate terapeutic: n
55% din cazuri modificatorul leucotrienelor a fost mai efcient, dect CSi. Totui, dintre pacieni
n-au atins controlul deplin asupra astmului la administrarea preparatului mLT Zespira. Aceste date
ne-au sugerat s delimitm cel mai sensibil fenotip al astmului bronic la terapia antileucotrienic.
Numrul mic de cazuri studiate nu ne-a permis s gsim asociaii statistic veridice, ns s-au
evideniat un ir de tendine importante.
Astfel, vrsta medie a copiilor sensibili la terapia antileucotrienic a fost de 9,41,2 ani,
valori mai sczute comparativ cu vrsta medie a celor ce nu au rspuns pozitiv la tratament (n
medie 13,11,4 ani, p<0,05). Tratamentul cu mLT Zespira era mai eficient la pacienii care au
suferit primul caz de acces astmatic pn la vrsta de 6 ani, comparativ cu cei care au avut un debut
mai tardiv al maladiei (66,713,6% fa de 50,014,4%, respectiv). Sensibilitatea la terapia
antileucotrienic depindea de tipul factorului-trigger pentru acutizrile maladiei: tratamentul era
eficient n 75-80% din cazuri, cnd n calitate de factor declanator serveau condiiile meteo
nefavorabile, efortul fizic sau cel emoional, i numai n jumtate din cazuri de astm virus- sau
polen- indus. Analiznd dependena finalului reuit al tratamentului de forma clinic a maladiei, am
constatat eficiena nalt la pacienii care indicau preponderent accese nocturne de astm bronic
(63,113,9% cazurilor) i accese de sufocare (66,713,6%); eficien mai joas n forma clinic
manifestat prin tuse (la 42,814,3 % din copii). La fel, succesul tratamentului nu depindea de
faptul dac copilul a primit tratament antiinflamator pe parcursul a trei luni precedente studiului
(inclusiv steroizi). Aceste date ne motiveaz s reflectm serios asupra elaborrii tacticii cercetrilor
ulterioare.

102

n contextul recomandrior practice, merit o atenie deosebit faptul c eficiena mLT

Zespira se manifesta deja n primele zile de tratament, ceea ce ne permite s recomandm cure
scurte de terapie, cu scopul selectrii pacienilor receptivi la grupul respectiv de preparate.
Separarea eventualilor factori predictivi, care determin selecia terapeutic la copiii cu astm
bronic, poate constitui obiectul studiilor urmtoare, deoarece pn n prezent nu este apreciat
gradul de influen a modificatorilor de leucotriene asupra restructurrii arborelui bronhial. Nu sunt
descifrate interrelaiile dintre mLT i aspectul neurogen al inflamaiei imune, cci este cunoscut
faptul c eicosanoizii, la care se refer i leucotrienele, particip n biochimia neuropeptidelor.
Astzi sunt acumulate dovezi veridice c variabilitatea rspunsului terapeutic la
antileucotriene se datoreaz polimorfismului genelor candidate, responsabile de enzimele sintezei
leucotrienelor (5-lipoxigenaza, LTC4-sintaza i LTA4-hidrolaza). Posibil, descoperirile tiinifice n
acest domeniu vor asigura individualizarea tratamentului astmului bronic n baza informaiei
genotipice [128, 159, 195].
Lund n consideraie datele acumulate pe parcursul studiului clinic randomizat, putem s
concluzionm c terapia combinat cu utilizarea mLT Zespira n doze liceniate s-a dovedit a fi mai
eficient dect monoterapia cu CSi Flixotide n doz zilnic 200g/kg.
Pentru amplificarea credibilitii statistice i determinarea poziiei cercetrii noastr printre
alte studii n domeniu a fost efectuat meta-analiza datelor literaturii de specialitate (anexa 14). Cu
acest scop, utiliznd surse privind datele bazate pe dovezi (Medline, Cochrane Register of
Controlled Trials, ClinicalTrials, Medscape), au fost identificate 31 de studii pediatrice despre
eficacitatea preparatelor antileucotrienice (aa. 19962007). Dup analiza conform criteriilor de
includere, doar 3 studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au fost considerate eligibile
(10%), avnd deplin comunitate metodologic cu cercetarea dat dup populaia studiat, designul
studiului, durata interveniei i evaluarea efectelor [97, 110, 181]. Studiile care nu corespundeau
criteriilor menionate au fost excluse din analiz. Volumul eantionului sumar a constituit 1108
copii. Reunind datele prin metoda statistic Mantel-Haenszel, a fost obinut rezultatul statistic
general, care a confirmat faptul c tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast
(Zespira, Singular) la copiii cu astm bronic moderat-persistent conduce la reducerea numrului
exacerbrilor maladiei aproximativ de 2 ori (RR=0,45; 95%CI:0,30-0,65; p<0,0001).
n concluzie, preparatul antileucotrienic Zespira, fiind un remediu antiastmatic eficient i
inofensiv, poate fi utilizat n combinaie cu steroizii inhalatori la copiii cu astm bronic moderat
persistent n calitate de tratament aditiv, iar n cazul unei sensibiliti nalte terapeutice n calitate
de strategie de elecie. Rezultatele analizei clinico-economice au demonstrat c schema de tratament

103

cu includerea preparatului Zespira este mai avantajoas din punct de vedere al cheltuielilor
serviciilor asistenei medicale, iar implementarea acestei scheme asigur utilizarea raional a
bugetului sistemului ocrotirii sntii.

Aplicarea imunoterapiei nespecifice n astmul bronic la copii

Este dovedit faptul c AB reprezint un proces cronic, caracterizat de predominarea Th2fenotipului imunitii. La baza acestui proces st deficitul imun cu insuficiena produciei de
citochine de tip Th1, n special IFN, care activeaz puternic fagocitoz i asigur, astfel, protecia
antiviral [65, 122, 149, 164]. Prin urmare, dezechilibrul n sistemul mediatorilor imuni
condiioneaz predispoziia nalt spre infecii respiratorii recidivante la copiii cu astm bronic.
Totodat, infeciile respiratorii virale se prezint drept factor-trigger pentru declanarea accesului de
astm bronic, scad eficiena tratamentului de baz, agraveaz evoluia i prognosticul maladiei [35,
63, 129, 231]. Se constat un cerc vicios, care oblig savanii s elaboreze metode eficiente de
imunoterapie nespecific a copiilor cu AB.
Exist studii care descriu utilizarea imunomodulatorilor de genez bacterian n schemele de
terapie complex a astmului bronic la copii (Ribomunil, Bronhomunal, PC-19). Fiind n fond
vaccine bacteriene, preparatele n cauz activeaz sistemul monocitar-macrofagal, sporind astfel
rezistena nespecific a organismului, ceea ce contribuie la reducerea frecvenei infeciilor
intercurente [231]. Neajunsul acestor terapii const n faptul c remediile date activeaz numai
veriga imun antiinfecioas local, contribuind doar indirect la ameliorarea statutului imun al
copilului.
Este cunoscut i o alt metod de terapie imunomodulatoare la copiii cu maladii cronice
pulmonare, inclusiv astm bronic utilizarea remediilor timometice sintetice de generaia a doua
(Vilon). Metoda dat este invaziv (introducere intramuscular) i suficient de eficient, deoarece
preparatele timometice stimuleaz toate verigile imunitii mediate celular (att Th1 ct i T2),
sporind, astfel, i mai mult indicele imunoreglator (Th/Ts), care la copiii cu astm bronic este din
start sporit de cteva ori. Astfel, metoda descris nu lichideaz dezechilibrul imun prezent la aceti
copii, efectul clinic pozitiv fiind obinut numai la 1/3 dintre pacieni [236].
Au fost ntreprinse mai multe ncercri de a demonstra eficiena preparatelor interferonice n
protocoalele de management al astmului bronic la copiii predispui concomitent spre infecii
respiratorii. Menionm c IFN posed att activitate imunomodulatoare antiviral i
antibacterian, ct i efect antiastmatic direct, inhibnd rspunsul imunologic de tip Th2. Astfel, n
literatura de specialitate sunt descrise efectele interferonului recombinat (Viferon) [239]. ns autorii
au propus cure ndelungate de terapie (6 sptmni conform unei scheme speciale), ceea ce
104

condiioneaz un pre nalt al tratamentului, complian sczut, provocat de negativismul

pacienilor care sunt nevoii s urmeze cte 2-4 preparate zilnic, ani de-a rndul.
Spre deosebire de Viferon, preparatul interferonic testat Kipferon conine un complex de
imunoglobuline A, M, G, ceea ce este un mare profit, deoarece, conform conceptului anticorpurilor
blocani [60, 120], IgG inhibeaz mai multe fenomene atopice, cum ar fi degranularea IgEdependent a mastocitei.
Avantajele metodei studiate sunt: o eficien nalt a imunocoreciei datorit aciunii exacte
asupra verigilor dereglate ale imunitii, ceea ce conduce la normalizarea funciei respiraiei externe
i a strii clinice a pacienilor. Datele acumulate pe parcursul studiului demonstreaz c Kipferonul
posed nu numai efect de substituie, ci i de interferonogenez, stimulnd producia IFN propriu
n organism. Cu ct mai profunde sunt tulburrile imune iniiale, cu att imunocorecia a fost mai
eficient (r=-0,81; p<0,001), fapt care impune necesitatea indicrii terapiei imunomodulatoare la
copiii cu astm bronic sever persistent.
Durata scurt a curei de tratament (5 zile) ofer simplitate respectrii prescripiilor de ctre
paciei; metoda este de 5 ori mai ieftin comparativ cu metodele propuse anterior, ceea ce este
deosebit de important n condiiile cnd pacientul cu astm bronic este nevoit s urmeze o terapie
costisitoare de baz (2-adrenomimetice selective, corticosteroide inhalatoare etc).

Generaliznd poziiile tiinifice de baz elaborate, putem s conchidem c cercetarea

efectuat a relevat conexiunii directe i intermediare ntre condiiile ecologice nefavorabile i
caracterul clinico-evolutiv al astmului bronic la copii i a explicat principiile acestor interrelaii la
nivel patogenic. Aadar, riscul ecologic pentru dezvoltarea astmului varia esenial n funcie de
vrsta copiilor i tipul poluanilor, dar la baza lui st influena xenobioticilor asupra verigilor
patogenetice profunde ale mecanismelor fiziologice de adaptare, cu modificarea calitativ a
reaciilor imunologice ale organismului. Astfel, apare interaciunea sinergetic a factorilor mediului
ambiant cu cei ereditari, biologici i sociali, ceea ce cotribue la declanarea patologiei alergice, n
special, a astmului bronic la copiii expui i asigur evoluia mai grav a maladiilor.
Astmul bronic la copii se caracterizeaz prin multitudine etiologic, heterogenitatea
patternelor patogenetice, ceea ce impune necesitatea unei abordri terapeutice individualizate,
fenotip-specifice. Totodat, astmul este o manifesatare a atopiei sistemice la copii, de aceea
msurile profilactice trebuie s fie perseverente i continue la toate etapele de realizare a acestei
stri patologice.

105

CONCLUZII
1. Poluarea mediului influeneaz dezvoltarea astmului bronic (RR=1,7; 95%IC:1,1-2,4; p<0,02),
ns gradul riscului ecologic variaz esenial n funcie de vrsta copiilor i tipul poluanilor:
aerul atmosferic poluat favorizeaz apariia maladiei i contribuie la o evoluie mai grav la
adolesceni (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3 fa de RR=1,1 la copiii sub 10 ani, p<0,001), pe cnd
factorii hidrici nocivi acioneaz indirect, provocnd primul pas al marului atopic, i
reprezint un factor de risc major de astm la copiii mai mici de 10 ani (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9
comparativ cu RR=1,1 la adolesceni, p<0,001).
2. Predispoziia ereditar constituie un factor determinant pentru apariia astmului bronic la copii
(RR=3,7; 95%IC:2,2-6,2; %RA=73,0; p<0,001), interconexiunea factorilor ereditari i celor
ecologici contribuie la realizarea fenotipic a maladiei. Ameliorarea condiiilor ecologice
ar diminua cu o treime morbiditatea prin astm bronic la copii (%RA=37,5).
3. Aciunea cronic a sarcinilor ecologice contribuie la o restructurare profund a sistemului
imunocompetent, cu modificarea calitativ a mecanismelor fiziologice de adaptare a
organismului, provocnd comutarea reacionrii imune la patternul Th2 substrat imun al
atopiei: hiper-IL-4 (30,97,1 pg/ml, p<0,05); hiper-LTC4 (35,25,7 ng/ml, p<0,01), inhibarea
rspunsului imun celular T (reducerea limfocitelor totale T pn la 0,970,1 x109/l; p<0,001),
n special a fraciei supresive (majorarea indicelui Th/Ts de 10 ori, p<0,001) i, n consecin,
dublarea sintezei de IgE (n medie 354,864,6 UI/ml, fa de 164,637,2 UI/ml n lotul de
control, p<0,01).
4. Refluxul gastroesofagian acompaniaz astmul bronic la copii n 80,010,3% din cazuri,
contribuie la o evoluie mai sever a maladiei i reduce eficiena terapiei standard. S-a stabilit o
legtur direct ntre gradul de severitate a RGE i gradul de labilitate a bronhiilor (r=0,55;
p<0,01) i o corelaie invers proporional cu gradul de manifestare a inflamaiei alergice,
marker al creia sunt eozinofilia i nivelul leucotrienei C4 n ser (r= -0,46; p<0,05 i r= -0,64;
p<0,01 respectiv), ceea ce confirm faptul c RGE este o verig patogenic nonimun n
dezvoltarea astmului bronic, la baza creia st hiperreactivitatea bronhoesofagian.
5. Tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira) ofer o eficien
terapeutic nalt n astmul bronic la copii, exprimat prin descreterea intensitii inflamaiei
alergice (cdere tripl a coninutului seric de LTC4, p<0,001; IL-4 de 2 ori, p<0,05; paralel cu

106

creterea de 3 ori a nivelului de IFN, p<0,01), ceea ce asigur obinerea controlului asupra
maladiei la 75,06,8% din pacieni (comparativ cu 47,07,9% la copiii cu monoterapie cu CSi,
p<0,01) i reducerea dozei de steroizi de circa 2 ori (p<0,001), fapt care permite utilizarea
preparatelor antileucotrienice n calitate de remediu hormon-reductor sau n terapia de
fortificare la copiii cu astm bronic; reducndu-se de 2,4 ori cheltuielile financiare pentru
unitatea de eficacitate (30,4 lei/cur/pacient comparativ cu 74,2 pe fondul monoterapiei
hormonale).
6. Modificarea metodei prin reducerea duratei de terapie imunomodulatoare cu remediul Kipferon
n tratamentul complex al astmului bronic la copii amelioreaz evoluia maladiei drept rezultat
al echilibrrii indicilor imunologici: scade nivelul de IL-4 n ser de circa 2 ori (p<0,001), IL-6
de 3,5 ori (p<0,001), se activeaz interferonogeneza nivelul INF seric crete de 3,5 ori
(p<0,001), ceea ce induce o remisiune stabil, asigur compliana nalt i un efect economic de
400 lei/cur/pacient n comparaie cu alte scheme de imunocorecie.

107

RECOMANDRI PRACTICE
1. A promova politica de stat, elaborat de Guvernul RM, la toate nivelurile administrative, pentru
a garanta securitatea sntii populaiei prin diminuarea polurii componentelor mediului, a
asigura accesul populaiei rurale la surse calitative de ap potabil etc.
2. A ntreprinde aciuni prioritare la nivelul medical i cel educativ spre diminuarea influenei
negative a factorilor predispozani, precum morbiditatea mamei n timpul graviditii, implicri
perinatale, trecerea precoce la alimentaia artificial, fumatul activ sau pasiv, sensibilizarea
organismului cu alergeni menajeri i alimentari etc.
3. Se impune screeningul sistematic cu utilizarea metodei standarde (Protocolul internaional
ISAAC) n zone ecologic compromise, cu scopul depistrii copiilor-suspeci la maladii
alergice pentru diagnosticarea oportun a patologiilor date i suspendarea marului atopic.
4. Se recomand utilizarea spirografiei la copiii mai mari de 5 ani cu statut atopic n calitate de testscreening, pentru aprecierea hiperreactivitii bronhiilor i delimitarea copiilor suspectai de
astm bronic.
5. Pacienilor care nu rspund adecvat la tratamentul standard al astmului bronic li se va indica
examinarea suplimentar pentru excluderea refluxului gastroesofagian i corecia terapeutic
oportun, n special n cazul testului spirografic bronhodilatator negativ (sporirea FEV1 < 12%
peste 15 minute dup inhalarea a 2 pufuri de Salbutamol), asociat cu labilitatea nalt diurn a
bronhiilor (> 20%, conform datelor de peak-flow-metrie); corecie terapeutic oportun n cazul
depistrii BRGE.
6. A recomanda preparatul antileucotrienic Zespira n doze liceniate la copiii cu astm bronic
moderat persistent, n complex cu tratamentul hormonal cu reducerea treptat a dozei de steroizi
inhalatori de 2 ori dup obinerea controlului deplin asupra maladiei (conform datelor clinice i
celor spirografice). Cura scurt de terapie antileucotrienic poate servi drept criteriu pentru
delimitarea pacienilor cu sensibilitate terapeutic nalt i alegerea tacticii curative individuale.
7. Considerm raional includerea preparatului antileucotrienic Zespira n Lista medicamentelor
compensate din fondurile asigurrii obligatorii de asisten medical a CNAM pentru copiii
suferinzi de astm bronic.
8. A prescrie imunomodulatorul interferonic Kipferon, n complex cu terapia de baz a astmului
bronic la copiii frecvent bolnavi de IRVA n stadiu de remisiune a bolii, n calitate de remediu
eficient de profilaxie a acutizrilor maladiei. Schema de tratament: 250 000 i 500 000 UI
(respectiv pentru copiii mai mici sau mai mari de 7 ani) cu interval de 12 ore, 5-10 zile.

108

REZUMAT
Marina ARAM
INTERCONEXIUNEA FACTORILOR ECOLOGICI, MECANISMELOR
PATOGENETICE I EVOLUIEI CLINICE N ASTMUL BRONIC LA COPII
Lucrarea prezint rezultatele studiului de cohort al 854 de copii din localiti cu diferit grad de
poluare a aerului atmosferic i a apei potabile. Screeningul cu utilizarea protocolului standard (ISAAC) a
relevat simptome ale astmului bronic (AB) n anamnez la 11,01,1% din respondeni. Acest indice se
nregistra de 1,5 ori mai frecvent n zonele ecologic compromise (p<0,05) i de 2 ori mai frecvent n mediul
urban, comparativ cu cel rural (p<0,001). S-a stabilit c influena aeropoluanilor favorizeaz apariia AB i
contribuie la evoluia mai grav a maladiei la adolesceni (RR=3,4; 95%IC:1,6-7,3; p<0,001), pe cnd
consumul apei necalitative provoac primul pas al marului atopic eczema i majoreaz riscul formrii
astmului la copiii mai mici de 10 ani (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001).
A fost demonstrat faptul c n condiiile sarcinii ecologice la copii se activizeaz patternul Th2 de
reacionare imun: se dezvolt deficitul imun T-celular (0,970,1 x109/l; p<0,001) cu majorarea indicelui
Th/Ts (p<0,001), crete coninutul n ser al IL-4 (30,97,1 pg/ml, p<0,05), LTC4 (35,25,7 ng/ml, p<0,01)
i IgE total (354,864,6 UI/ml, fa de 164,637,2 UI/ml n lotul de control, p<0,01).
Prin -metrie gastroesofagian de 24 de ore a fost diagnosticat reflux patologic la 80,010,3% din
copiii cu AB. S-a stabilit c gradul de severitate a RGE coreleaz direct cu gradul de labilitate a bronhiilor
(r=0,55; p<0,01) i este invers proporional cu markerii inflamaiei alergice eozinofilia (r= -0,46; p<0,05)
i nivelul leucotrienei C4 n ser, (r= -0,64; p<0,001), ceea ce confirm faptul c RGE este o verig patogenic
nonimun n mecanismul dezvoltrii astmului bronic.
Rezultatele studiului clinic randomizat dublu-orb, placebo-controlat au confirmat c alturarea
modificatorului leucotrienelor Montelukast (Zespira), n tratamentul complex de baz la copiii cu astm
bronic moderat persistent asigur efectul antiinflamator aditiv (se reduce de 3 ori coninutul seric de LTC4,
p<0,001; IL-4 de 2 ori, p<0,05; paralel crete triplu nivelul de IFN, p<0,01), ceea ce permite obinerea
controlului asupra AB la 75,06,8% din pacieni (comparativ cu 47,07,9% la copiii cu monoterapie 200 g/kg
de Flixotide, p<0,01) i micorarea dozei de corticosteroizi inhalatori de circa 2 ori (p<0,001), reducndu-se
de 2,4 ori cheltuielile financiare pentru unitatea de eficacitate.
S-a demonstrat c administrarea unor cure scurte de terapie cu preparatul imunomodulator Kipferon
la copiii cu AB, frecvent bolnavi de IRVA, restabilete echilibrul indicilor imunologici, scznd semnificativ
nivelul de IL-4 i IL-6 n ser (p<0,001), activiznd interferonogeneza (p<0,001), ceea ce conduce la creterea
imunitii nespecifice i asigur profilaxia excerbrii astmului bronic. Efectul economic constituie
400 lei/cur/pacient, n comparaie cu alte scheme de imunocorecie.
Cuvintele-cheie: copii, astm bronic, aeropoluani, poluarea apei potabile, factori de risc, reflux
gastroesofagian, inflamaie alergic, citochine, modificator al leucotrienelor, imunomodulare.

109

SUMMARY
Marina ARAMA
INTERCONNECTION BETWEEN ENVIRONMENTAL FACTORS, PATHOGENETIC
MECHANISMS AND CLINICAL COURSE OF PAEDIATRIC ASTHMA
The cohort study is based on an analysis of 854 children residing in areas with varying levels of air
and drinking water pollution. Standard protocol screening (ISAAC) revealed symptoms of bronchial asthma
in the anamnesis of 11.01.1% respondents. This indicator was 1.5 times higher in the compromised zones
compared to control, (p<0.05), and 2 times higher in urban settings compared to the rural zones (p<0.001). It
was established that the exposure to outdoor air pollutants increases the risk of asthma and contributes to a
more severe course in adolescents (RR=3.4; 95%IC: 1.6-7.3; p<0.001); the use of poor quality water, triggers
the first step the atopic march eczema, and increases the likelihood of asthma evolution in children
before 10 years (RR=6.4; 95%CI: 1.1-35.9; p<0.001).
It is demonstrated that environmental stress in children leads to activation of Th2-pattern immunity:
the T-cell immunodeficiency develops (0.970.1x109/l, p<0.001) with an increase of Th/Ts (p<0.001), the
blood levels of IL-4 increase (30.97.1 pg/ml, p<0.05), LTC4 (35.25.7 ng/ml, p<0.01) and total IgE
(354.864.6 IU/ml, versus 164.637.2 IU/ml in the control group, p<0.01).
24-h gastroesophageal -monitoring revealed pathological reflux in 80.010.3% of children with
asthma. It was established that the severity of the GERD correlates with the degree of bronchial lability
(r=0.55; p<0.01), an was inversely proportional to the markers of allergic inflammation eosinophillia
(r= -0.46; p<0.05) and the blood level of LTC4, (r= -0.64; p<0.001), which justifies the view that GER is a
nonimune pathogenetic link of the mecahanism of evolution of asthma in children.
A double blinded placebo-controlled clinical trial demonstrated that inclusion of Montelukast
(Zespira), a leucotriene modifier, in the controller medications for children with moderate asthma ensures
an additive anti-inflamatory effect (a 3-fold reduction of blood levels of LTC4, p<0.001; a 2-fold reduction of
IL-4, p<0.05; 3-fold increase in the level of IFN, p<0.01), which allows to achieve controlled asthma in
75.06.8% patients (compared to 47.07.9% on therapy with 200 g/kg of Flixotide, p<0.01) and a 50%
reduction in the doses of inhaled corticosteroides (p<0.001), thus reducing 2.4 times the financial cost of
achieving a unit of effect.
It was demonstrated that a short immunomodulative treatment course with Kipferone, in children
with asthma and with frequent episodes of respiratory infections, restores the immunological balance, and
significantly reduces the blood level of IL-4 and IL-6 (p<0.001), activates the interferonogenesis (p<0.001),
which increases the non-specific immunity and provides protection from asthma exacerbations. The
economic effect is 40$/treatment course/patient compared to other schemes of immunocorrection.
ey words: children, bronchial asthma, air pollution, potable water pollution, risk factors,
gastroesophageal reflux, allergic inflammation, cytokine, leukotriene modifier, immunomodulation.

110

854 ,
.
(ISAAC) ()
11,01,1% . 1,5 ,
(p<0,05), 2 , (p<0,001). ,

(RR=3,4; 95%IC:1.6-7.3; p<0,001),
, ,
10 (RR=6,4; 95%IC:1,1-35,9; p<0,001).
, Th2-
: T- (0,970,1x109/, p<0,001)
Th/Ts (p<0,001), -4 (30,97,1 /, p<0,05), C4 (35,25,7 /,
p<0,01) IgE (354,864,6 /, 164,637,2 / , p<0,01).
- 80,010,3%
. ,
(r=0,55; p<0,01)
(r= -0,46; p<0,05) C4, (r= -0,64; p<0,001),
.
, -
,
(
C4 3 , p<0,001; -4 2 , p<0,05; 3 , p<0,01),
- 75,06,8% (- 47,07,9%
200 / , p<0,01) (p<0,001).
, ,
, ,
-4

-6 (p<0,001),

(p<0,001),

.
400 // .
: , , , ,
, , , , , .

111

LISTA ABREVIERILOR
ISAAC International Study of Asthma and Allergy in Childhood
GINA Global Initiative for Asthma
ICCAD II International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II
ARIA Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
ERS European Respiratory Society
AB astmul bronic
DA dermatit atopic
RA rinit alergic
SDR sindrom dermatorespirator
%ZLAB procentul zilelor libere de astm bronic
FRE funcia respiraiei externe
FVC capacitatea vital forat
FEV1 volumul expirator maxim pe secund
PEF debitul expirator de vrf
MEF25-75 debitul expirator mediu la jumtatea capacitii vitale
FEV1/FVC Indexul Tiffeneau
HRB hiperreactivitatea bronhiilor
Th limfocite T-helper
IgE imunoglobulina E
IFN interferon-gama
IL-2, 4, 6, 12 interleuchine 2, 4, 6, 13
LTC4 leucotriena C4
CSi corticosteroizii inhalatori
mLT modificatorul leucotrienelor
RR risc relativ (odds ratio)
%RA procentul de risc atribuabil

112

BIBLIOGRAFIE
1.

ADAMS NP, BESTALL JC, JONES P, et al. Inhaled fluticasone at different doses for chronic
asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Issue 3,
CD003534.

2.

AKBARI O., FAUL J., HOYTE E., et al. CD4+ invariant T-cell-receptor + natural killer T
cells in bronchial asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354 (11), p.1117-1129.

3.

ANONYM. A plea to abandon asthma as a disease concept. Lancet, 2006, vol.368, p.705.

4.

APTER AJ, SZEFLER SJ. Advances in adult and pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol,
2006, vol.117 (3), p. 512-518.

5.

ARRUDA LK, SOLE D., BAENA-CAGNANI CE. Risk factors for asthma and atopy. Curr
Opin in Allergy & Clin Immun, 2005, vol.5 (2), p.153-159.

6.

ARSHAD S., BATEMAN B., MATTHEWS S. Primary prevention of asthma and atopy
during childhood by allergen avoidance in infancy: a randomised controlled study. Thorax,
2003, vol.58 (6), p.489-493.

7.

ASHER MI et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic
rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phase One and Three repeat
multicountry cross-sectional surveys. Lancet, 2006, vol.368, p.733743.

8.

AYRES J., JYOTHISH D., NINAN T. Brittle asthma. Paediatr Respir Rev, 2004, vol.5 (1),
p.40-44.

9.

BACHAR L., BONER A., CARLSEN P., et al. Diagnosis and treatment of asthma in
childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008, vol.63, p.5-34.

10. BAENA-CAGNANI C., ROSSI G., CANONICA G. Airway remodelling in children: when
does it start? Curr Opin Allergy & Clin Immun, 2007, vol.7 (2), p.196-200.
11. BAI T., KNIGHT D. Structural changes in the airways in asthma: observations and
consequences. Clinical Science, 2005, vol.108 (6), p.463-477.
12. BARCLAY L. New Guidelines for Esophageal Reflux Testing. Am J Gastroenterol, 2007,
vol.102, p.668-685.
13. BAREN JM, BOUDREAUX ED, BRENNER BE, et al. Randomized controlled trial of
emergency department interventions to improve primary care follow-up for patients with acute
asthma. Chest, 2006, vol.129 (2), p.257-265.
14. BARTOLI M., BACCI E., CARNEVALI S., et. al. Clinical assessment of asthma severity
partially corresponds to sputum eosinophilic airway inflammation. Respir Med, 2004, vol.98
(2), p.184-193 (ISSN: 0954-6111).
15. BATEMAN ED, BOUSHEY HA, BOUSQUET J, et al. GOAL Investigators Group. Can
guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study.
Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170 (8), p.836-844.
16. BECKER A, LEMIERE C, BERUBE D, et al. Summary of recommendations from the
Canadian Asthma Consensus Guidelines. Canadian Med Association J, 2005, vol.173 (6), p.311.
17. BEGGS P., BAMBRICK H. Is the Global Rise of Asthma an Early Impact of Anthropogenic
Climate Change? Environ Health Perspect, 2005, vol.113 (8), p.915-919.

113

18. BERRY MA, HARGADON B, SHELLEY M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis
factor alpha in refractory asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354, p.697-708.
19. BEUTHER D., WEISS S., SUTHERLAND E. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care
Med, 2006, vol.174 (2), p.112-119.
20. BIERBAUM S., HEINZMANN A. The genetics of bronchial asthma in children. Respiratory
Medicine, 2007, vol.101 (7), p.1369-1375.
21. BISGAARD H., ZIELEN S., GARCIA-GARCIA M., et al. Montelukast reduces asthma
exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care
Med, 2005, vol.171 (4), p.315-322.
22. BLECK B., TSE D.B., JASPERS I., et al. Diesel exhaust particle-exposed human bronchial
epithelial cells induce dendritic cell maturation. J Immunol, 2006, vol.176, p.7431.
23. BOTNARU, VICTOR. Evaluarea funcional respiratory. Chiinu, 2007, 100p.
24. BOUSQUET J., VAN CAUWENBERGE P., KHALTAEV N., et al. Allergic rhinitis and its
impact on asthma (ARIA). WHO. Pocket Guide, 2002, vol. 23, p.5-6.
25. BOYCE J. Mast cells: beyond IgE. Review. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (1), 24-32.
26. British Guideline on the Managenent of Astma. British Thoracic Society. Quik Referance
Guide, 2004 (ISBN 1 899893 28 8). Available at: www.brit-thoracic.org.uk.
27. BRUSSEE J., SMIT H., VAN STRIEN R., et al. Allergen exposure in infancy and the
development of sensitization, wheeze, and asthma at 4 years. J Allergy Clin Immunol, 2005,
p.115-946 (ISSN: 0091-6749).
28. BUMBACEA D., CAMPBELL D., NGUYEN L., et al. Parameters associated with persistent
airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J, 2004, vol.24 (1), p.122-128.
29. BURNEY P., NEWSON R., BURROWS M. The effects of allergen in outdoor air on both
atopic and nonatopic subjects with airway disease. Allergy, 2008, vol.63, p.542-546.
30. BUSH A. Treatment of the wheezing infant: a phenotype based approach. Georgian
Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.3-4 (ISSN 1512-2778).
31. California Environmental Protection Agency: Office of Environmental Health, Hazard
Assessment. Health effects of exposure to environmental tobacco smoke, 2003. Available at:
http://www.oehha.org/air/environmental_tobacco/ finalets.html.
32. CARROLL W. Asthma genetics: pitfalls and triumphs. Paed Respir Reviews, 2005, vol.6,
p.68-74.
33. CRA A., BUNTINX F. Industrial air pollution and children's respiratory health: A natural
experiment in Clra. Eur J of Gener Pract, 2007, vol.13 (3), p.135-143.
34. CHAN-YEUNG M., DIMICH-WARD H. Respiratory health effects of exposure to
environmental tobacco smoke. Respirology, 2005, vol.10 (4), p.553.
35. CHAN-YEUNG M., BECKER A. Primary prevention of childhood asthma and allergic
disorders. Review. Curr Opin Allergy & Clin Immun, 2006, vol.6 (3), p.146-151.
36. CHEN Y., RENNIE D., CORMIER Y., et al. Sex specificity of asthma associated with
objectively measured body mass index and waist circumference: the Humboldt study. Chest,
2005, vol.128, p.3048-3054.
37. CHANG A, GAFFNEY J, EASTBURN M, et al. Cough quality in children: a comparison of
subjective vs. bronchoscopic findings. Resp Research, 2005, vol.6 (1), p.3.

114

38. CHANG A., WINTER D., ACWORTH J. Leukotriene receptor antagonist for prolonged nonspecific cough in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4,
CD005602.
39. CIPRANDI G. et al. Nasal cytokine modulation by montelukast in allergic children, pilot
study. Allerg Immunol (Paris), 2003, vol.35 (8), p.295-299.
40. Circular. Acute Management of Infants and Children with Asthma. NSW Health departament
by Guidelines for the hospitalisation of Children. From The Cochrane Library, Issue 1, 2005.
41. COHN L., ELIAS J., CHUPP G. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression.
Annu Rev Immunol, 2004, vol.22, p.789-815.
42. COVAR RA, SPAHN JD, MURPHY JR, SZEFLER SJ. Childhood Asthma Management
Program Research Group. Progression of asthma measured by lung function in the childhood
asthma management program. Am J Respir Crit Care Med, 2004, vol.170 (3), p.234-241.
43. COURTNEY A., DANIEL F., MCCARTER M., POLLART S. Childhood Asthma: Treatment
Update. American Family Physician, 10, 2005, vol.71.
44. DAHLEN SE. Treatment of asthma with antileukotrienes: first line or last resort therapy? Eur
J Pharmacol, 2006, vol.533, p.40-56 (PMID: 16510137).
45. DAL NEGRO R. and AUBIER M. Broncheal asthma and gastroesophageal reflux. In:
Asthma (Ed. F.Chug, L.M.Fabbri). Eur Res monograph, 2003, p. 260-277.
46. DEL-RIO-NAVARRO B., FANGHNEL G., BERBER A., et al. The relationship between
asthma symptoms and anthropometric markers of overweight in a Hispanic population. J
Investig Allergol Clin Immunol, 2003, vol.13 (2), p.118-23 (ISSN: 1018-9068).
47. DEVILLIER P., BACCARD N., ADVENIER C. Leukotrienes, leukotriene receptor
antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis,
receptore and role of leukotrienes in asthma. Pharmacol. Res., 1999, vol.40 (1), p.3-13.
48. DIK N, TATE RB, MANFREDA J, et al. Risk of physician-diagnosed asthma in the first 6
years of life. Chest, 2004, vol.126, p.1147-1153.
49. DINAKAR C. Monitoring of asthma control in children. Review. Curr Opin in Allergy & Clin
Immun, 2006, vol.6 (2), p.113-118.
50. DIXON A. et al. Allergic rhinitis and sinusitis in asthma: differential effects on symptoms and
pulmonary function. Chest, 2006, vol.130, p.429-435.
51. DOKIC D. Asthma and rhinitis part of cronic allergic respiratory syndrome. Georgian
Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.10-11 (ISSN 1512-2778).
52. DUCA G., CAZAC V., GLCA G. Poluani Organici Persisteni. Starea actual i evaluarea
capacitilor de monitoring n Republica Moldova. Chiinu. 2004, 52 p.
53. DUCHARME FM, Di SALVIO F. Anti-leukotriene agents compared to inhaled
corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children.
Cochrane Database Systematic Reviews, 2004, Issue 4, CD002314.
54. EDER W., EGE M., VON MUTIUS E. The asthma epidemic. N Engl J Med, 2006, vol.355
(21), p.2226-2235.
55. EGGLESTON P., DIETTE G., LIPSETT M., et al. Lessons Learned for the Study of
Childhood Asthma from the Centers for Children's Environmental Health and Disease
Prevention Research. Environ Health Perspect, 2005, vol.113 (10), p.1430-1442 (ISSN: 00916765).

115

56. ELLWOOD P., ASHER MI, BEASLEY R., et al. The international study of asthma and
allergies in childhood (ISAAC): phase three rationale and methods. Int. J. Tuberc. Lung. Dis.,
2005, vol.9, p.10-16.
57. ESTELLE F., SIMONS R. Moving forward in pediatric allergy and immunology. Pediatr.
Allergy Immunol, 2003, vol.14 (4), p.243-245.
58. FEDERICO M., COVAR R., BROWN E., et al. Racial differences in T-lymphocyte response
to glucocorticoids. Chest, 2005, vol.127 (2), p.571-578.
59. FLEMING L., WILSON N., BUSH A. Difficult to Control Asthma in Children. Curr Opin
Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (2), p.190-195.
60. FLICKER S., VALENTA R. Renaissance of blocking antibody concept in type I allergy. Int
Arch All Immunol, 2003, vol.132, p.13-24.
61. FORASTIERE F., SUNYER J., FARCHI S., et al. Number of offspring and maternal allergy.
Allergy, 2005, vol.60, p.510-514.
62. FORD ES. The epidemiology of obesity and asthma. Review. J Allergy Clin Immunol, 2005,
vol.115 (5), p.897-909.
63. FRIEDLANDER S., JACKSON D., GANGNON R., et al. Viral infections, cytokine
dysregulation and the origins of childhood asthma and allergic diseases. Review. Ped
Infectious Disease J, 2005, vol.24 (11), p.170-176.
64. FRIEDMAN N., ZEIGER R. The role of breast-feeding in the development of allergies and
asthma. J Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115, p.1238.
65. FUHLBRIGGE A. Asthma severity and asthma control: symptoms, pulmonary function, and
inflammatory markers. Curr Opin Pulm Med, 2004, vol.10 (1), p.1-6 (ISSN: 1070-5287).
66. GALLI S., KALESNIKOFF J., GRIMBALDESTON M., et al. Mast cells as "tunable"
effector and immunoregulatory cells: recent advances. Ann Rev Immunol, 2005. vol.23, p.749786.
67. GAO PS, HUANG SK. Genetic aspects of asthma. Panminerva Med. 2004, vol. 46, p.121134.
68. GARCIA-GARCIA ML, WAHN U., GILLES L., et al. Montelukast, compared with
fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the
MOSAIC study. Pediatrics, 2005, vol.116 (2), p.360-369.
69. GARCIA-MARCOS L, QUIROS AB, et al. Stabilization of asthma prevalence among
adolescents and increase among schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain. Allergy,
2004, vol.59 (12), p.1301-1307.
70. GAUDERMAN W., AVOL E., LURMANN F., et al. Childhood asthma and exposure to
traffic and nitrogen dioxide. Epidemiology, 2005, vol.16, p.737-743.
71. GELFAND E., DAKHAMA A. CD8+ T lymphocytes and leukotriene B4: novel interactions
in the persistence and progression of asthma. J Allergy Clin Immun, 2006, vol.117 (3), p.577582.
72. GERN J., REARDON C., HOFFJAN S., et al. Effects of dog ownership and genotype on
immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (2), p.307314.

116

73. GILBERT N., GOLDBERG M., BECKERMAN B., et al. Assessing spatial variability of
ambient nitrogen dioxide in Montreal, Canada, with a land-use regression model. J Air Waste
Manag Assoc, 2005, vol.55 (8), p.1059-1063.
74. GILLILAND F., BERHANE K., ISLAM T., et al. Obesity and the risk of newly diagnosed
asthma in school-age children. Am J Epidemiol, 2003, vol.158, p.406-415.
75. GILMOUR M., JAAKKOLA M., STEPHANIE J. How Exposure to Environmental Tobacco
Smoke, Outdoor Air Pollutants, and Increased Pollen Burdens Influences the Incidence of
Asthma. Environ Health Perspect, 2006, vol.114 (4), p.627-633.
76. Global srtategy for asthma management and prevention (GINA), 2006, 90 p. Available from
http://www.ginasthma.org.
77. GOLD BD. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring the
relationship. Review. J of Pediatrics, 2005, vol.146 (3), p.13-20.
78. GOLD BD, WRIGHT R. Population disparities in asthma. Review. Annual Review of Public
Health, 2005, vol.26, p.89-113.
79. GOLD M., KEMP A. Atopic disease in childhood. MJA, 2005, vol.182 (6), p.298-304.
80. GOLDBERG S., ERAN I., SCHWARTZ SH. Asthma Prevalence, Family Size, and Birth
Order. Chest, 2007, vol.131 (6), p.1747-1752.
81. GORDIAN M., HANEUSE S., WAKEFIELD J. An investigation of the association between
traffic exposure and the diagnosis of asthma in children. J Expo Sci Environ Epidemiol, 2006,
vol.16, p.49-55.
82. GORENSTEIN A., LEVINE A., BOAZ M., et al. Severity of acid gastroesophageal reflux
assessed by pH metry: is it associated with respiratory disease? Pediat Pulmonol, 2003, vol.36
(4), p.330-334.
83. GOTZSCHE P., JOHANSEN H., SCHMIDT L., BURR M. House dust mite control measures
for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004(4), CD001187.
84. GRIGG J. Management of paediatric asthma. Postgrad Med J, 2004, vol.80 (947), p.535-540.
85. GREEN R., BRIGHTLING C., BRADDING P. The Reclassification of Asthma Based On
Subphenotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (1), p.43-50.
86. GRONEBERG D., QUARCOO D., FROSSARD N., FISCHER A. Neurogenic mechanisms in
bronchial inflammatory diseases. Allergy, 2004, vol.59 (11), p.139-152.
87. GUILBERT T., MORGAN W., ZEIGER R., et al. Long-term inhaled corticosteroids in
preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med, 2006, vol.354 (19), p.1985-1997.
88. HAGENDORENS M., EBO D., SCHUERWEGH A., et al. Differences in circulating
dendritic cell subtypes in cord blood and peripheral blood of healthy and allergic children.
Clin Exp Allergy, 2003, vol.33(5), p.633-639.
89. HALONEN M., STERN D. Predicting the course of asthma. Allergy Asthma Proc, 2006,
vol.27, p.328-331.
90. HARDING S. Gastroesophageal reflux: a potential asthma trigger. Immunol Allergy Clin
North Am, 2005, vol.25, p.131.
91. HARTEL C., ADAM N., STRUNK T., et al. Cytokine responses correlate differentially with
age in infancy and early childhood. Clin Exp Immunol, 2005, vol.142, p.446-453.

117

92. HOFFJAN S., OSTROVNAJA I., NICOLAE D., et al. Genetic variation in immunoregulatory
pathways and atopic phenotypes in infancy. J. Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113, p.511518.
93. HOLGATE S., POLOSA R. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in
adults. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.780-793.
94. JADAD A., MOHER M., BROWMAN G., et al. Systematic reviews and meta-analyses on
treatment of asthma: critical evaluation. BMJ, 2000, vol.2, p.224-241.
95. JAMES A. Airway remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med, 2005, vol.11 (1), p.1-6.
96. JEREMY D., MARK H. Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma
among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics, 2006,
vol.118, p.344-345.
97. JOHANSTON NW, MANDHANE PJ, DAI J, et al. Attenuation of the September Epidemic of
Asthma Exacerbations in Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to
Usual Therapy. Pediatrics, 2007, vol.120 (3), p.e702-e712.
98. JOOS S, MIKSCH A, SZECSENYI J, et al. Montelukast as add-on therapy to inhaled
corticosteroids in the treatment of mild to moderate asthma: a systematic review. Thorax,
2008, vol.63, p.453-462.
99. JUBBER A. Respiratory complications of obesity. Int J Clin Pract, 2004, vol.58, p.573-580.
100. JUHN Y., WEAVER A., KATUSIC S., YUNGINGER J. Mode of delivery at birth and
development of asthma: a population-based cohort study. J Allergy Clin Immunol, 2005,
vol.116, p.510.
101. KAPPLER M., LANG T. Gastroosophagaler Reflux und Atemwegserkrankungen.
Monatsschrift Kinderheikd, 2005, vol.153, p.220-227.
102. KARMAUS W., ENELI I. Maternal atopy and the number of offspring: is there an
association? Pediatr Allergy Immunol, 2003, vol.14, p.470-474.
103. KARMAUS W., JOHNSON C. Invited commentary: sibship effects and a call for a
comparative disease approach. Am J Epidemiol, 2005, vol.162, p.133-138.
104. KAY A., PHIPPS S., ROBINSON D. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma.
Trends Immunol, 2004, vol.25 (9), p.477-482.
105. KAZA V, BANDI V, GUNTUPALLI KK. Acute severe asthma: recent advances. Curr Opin
Pulm Med, 2007, vol.13, p.1-7.
106. KEELEY D., MCKEAN M. Asthma and Other Wheezing Disorders in Children. Clinical
Evidence Concise, 2006, vol.15, p.68-73.
107. KELLEY CF, MANNINO DM, HOMA DM. Asthma phenotypes, risk factors, and measures
of severity in a national sample of US children. Pediatrics, 2005, vol.115 (3), p.726731 (ISSN: 1098-4275).
108. KEMP A., JAMES . Recent advances in the management of asthma using leukotriene
modifiers. American Journal of Respiratory Medicine, 2003, vol.2 (2), p.139-156.
109. KEMP A., BJORKSTEN B. Immune deviation and the hygiene hypothesis: A review of the
epidemiological evidence. Pediatr. Allergy Immunol., 2003, vol.14 (2), p.74-80.

118

110. KNORR B, MATZ J, BERNSTEIN JA, et al. Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14Year-Old Children: A Randomized, Double-blind Trial. JAMA (Journal American Medical
Association), 1998, vol.279 (15), p.1181-1186.
111. KOH G., SHEK L., GOH D., et al. Eosinophil cationic protein: is it useful in asthma? A
systematic review. Respiratory Medicine, 2007, vol.101 (4), p.696-705.
112. KOH MS, TEE A, LASSERSON TJ, IRVING LB. Inhaled corticosteroids compared to
placebo for prevention of exercise induced bronchoconstriction. Cochrane Database of
Systematic Reviews, 2007, Issue 4. CD002739.
113. KOPRIVA F., SOBOLOVA L., SZOTKOWSKA J., ZAPALKA M. Treatment of chronic
cough in children with montelukast, a leukotriene receptor antagonist. Journal of Asthma,
2004, vol.41 (7), p.715-720.
114. KRAWIEC M. and LEMANSKE R. Wheezing in infants. Textbook of Pediatrics, 17th ed.
Philadelphia, 2004, p.1417-1419.
115. KRISHNA P., TERRY W. Eosinophilic Oesophagitis: A Common Cause of Dysphagia in
Young Adults? Int J Clin Pract, 2008, vol.62 (7), p.1096-1107.
116. KUEHNI C., STRIPPOLI M., ZWAHLEN M., SILVERMAN M. Association between
reported exposure to road traffic and respiratory symptoms in children: evidence of bias. Int J
Epidemiol, 2006, vol.35, p.779-786.
117. KUIPERS H., LAMBRECHT B. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T
cells in asthma. Review. Curr Opin Immunol, 2004, vol.16 (6), p.702-708.
118. KULL I., ALMQVIST C., LILJA G., et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during
the first 4 years of life. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.755.
119. KURUKULAARATCHY R., MATTHEWS S., HOLGATE S., et al. Predicting persistent
disease among children who wheeze during early life. Eur Respir J, 2003, vol.22, p.767-771.
120. LANZAVECCHIA A., CORTI D., SALLUSTO F. Human monoclonal antibodies by
immortalization of memory B cells. Curr Opin Biotechnol, 2007, vol.18, p.523-528.
121. LARCHE M., ROBINSON D., KAY A. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of
asthma. J Allergy Clin Immunol, 2003, vol.111 (3), p.450-463.
122. LASSERSON T., CATES C., FERRARA G. Combination fluticasone and salmeterol vesus
combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children. Cochrane
Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4, CD004106.
123. LEVY M., FLETCHER M., PRICE D., et al. International Primary Care Respiratory Group
(IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim Care Respir J,
2006, vol.15 (1), p.20-34.
124. LEUNG T., WONG G., KO F., LAM C., FOK T. Clinical and atopic parameters and airway
inflammatory markers in childhood asthma: a factor analysis. Thorax, 2005, vol.60 (10),
p.822-826 (ISSN: 0040-6376).
125. LEX C., FERREIRA F., ZACHARASIEWICZ A., et al. Airway eosinophilia in children with
severe asthma: predictive values of noninvasive tests. Am J Respir Crit Care Med, 2006,
vol.174, p.1286-1291.
126. LI A., TSANG T., CHAN D., SUNG R. Induced sputum in childhood asthma. Hong Kong
Medical J, 2005, vol.11 (4), p.289-294.

119

127. LICARI L., NEMER L., TAMBURLINI G. Childrens health and environment: developing
action plans. WHO Library Cataloguing in Publication Data, 2006, p.5-29.
128. LIMA JJ, ZHANG S, GRANT A, et al. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on
response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2006, vol.173, p.379-385.
129. LITONJUA A., SPARROW D., GUEVARRA L., et al. Serum interferon-gamma is associated
with longitudinal decline in lung function among asthmatic patients: the Normative Aging
Study. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, vol.90 (4), p.422-428 (ISSN: 1081-1206).
130. LIU A. Biomarkers and childhood asthma: improving control today and tomorrow. Allergy &
Asthma Proceedings, 2005, vol.26 (4), p.249-254.
131. LIU A., LEUNG D. Renaissance of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol, 2006,
vol.117, p.1063-1066.
132. McCONNELL R., BERHANE K. GILLILAND F., et al. Traffic, Susceptibility, and
Childhood Asthma. Environ Health Perspect, 2006, vol.114 (5), p.766-772.
133. MARC VIA R. Asthma exacerbation. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue
3. Available at: www.DynamicMedical.com
134. MARKS G., MIHRSHAHI S., KEMP A., et al. Prevention of asthma during the first 5 years
of life: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 2006, vol.118, p.53.
135. MARTINEZ FD, MORGAN W, STERN D, et al. Outcome of asthma and wheezing in the
first 6 years of life: follow-up through adolescence. Am J Respir Crit Care Med, 2005, vol.172
(10), p.1253-1258.
136. MASOLI M., WEATHERALL M., HOLT S., et al. Systematic review of the dose-response
relation of inhaled fluticasone propionate. Arch Dis Child, 2004, vol.89 (10), p.902-907.
137. MAZZONE S. Sensory regulation of the cough reflex. Pulm Pharm & Therap, 2004, vol.17
(6), p.361-368.
138. MILLER A., LUKACS N. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic
disease. Immunol Allergy Clin North Am, 2004, vol.24 (4), p.667-683.
139. MOORE WC, PETERS SP. Severe asthma: an overview. Review. J Allergy & Clin Immun,
2006, vol.117 (3), p.487-494.
140. NAFSTAD P., BRUNEKREEF B., SKRONDAL A., et al. Early respiratory infections,
asthma, and allergy: 10-year follow-up of the Oslo Birth Cohort. Pediatrics, 2005, vol.116,
p.255-262.
141. NATHAN R., SORKNESS C., KOSINSKI M., et al. Development of the asthma control test:
a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (1), p.59-65.
142. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3: Guidelines for
the Diagnosis and Management of Asthma. National Heart, Lung, and Blood Institute. Full
Report, USA, 2007. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/asthma.htm.
143. NORDENSTEDT H., NILSSON M., JOHANSSON S., et al. The relation between
gastroesophageal reflux and respiratory symptoms in a population-based study: the nordtrondelag health survey. Chest, 2006, vol.29, p.1051.
144. OBA Y., SALZMAN G. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolescents
with moderate-to-severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114, p.265-269.

120

145. OBASE Y., SHIMODA T., KAWANO T., et al. Bronchial hyperresponsiveness and airway
inflammation in adolescents with asymptomatic childhood asthma. Allergy, 2003, vol.58 (3),
p.213-220.
146. OBER C. Perspectives on the past decade of asthma genetics. J Allergy Clin Immunol, 2005,
vol.116 (2), p.274-278.
147. OSTROM NK, DECOTIIS BA, LINCOURT WR, et al. Comparative efficacy and safety of
low-dose fluticasone propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr,
2005, vol.147 (2), p.213-220.
148. O'BYRNE PM, PARAMESWARAN K. Pharmacological management of mild or moderate
persistent asthma. Lancet, 2006, vol.368 (9537), p.794-803.
149. PAPADOPOULOS N., KALOBATSOU A. Respiratory Viruses in Childhood Asthma. Curr
Opin Allergy Clin Immunol, 2007, vol.7 (1), p.91-95.
150. PARKER AL, ABU-HIJLEH, M. Ratio between forced expiratory flow between 25% and
75% of vital capacity and FVC. Chest, 2003, vol.124 (1), p.63-69.
151. PAYNE D., BUSH A. Phenotype-specific treatment of difficult asthma in children. Paediatr
Respir Rev, 2004, vol.5, p.116-123.
152. PEDEN D. The epidemiology and genetics of asthma risk associated with air pollution. J
Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (2), p.213-219.
153. PEDERSEN S., GARCIA M., MANJRA A., et al. A comparative study of inhaled ciclesonide
and fluticasone propionate in children with asthma. Pediatr Pulmonol, 2006, vol.41, p.954961.
154. PENTTINEN P., VALLIUS M., TIITTANEN P., et al. Source-specific fine particles in urban
air and respiratory function among adult asthmatics. Inhal Toxicol, 2006, vol.18, p.191-198.
155. PERRY T., MATSUI E., CONOVER-WALKER M., WOOD R. The relationship of allergenspecific IgE levels and oral food challenge outcome. J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114,
p.144-149.
156. PLATTS-MILLS, TA. Allergen avoidance in the treatment of asthma and rhinitis. N Engl J
Med, 2003, vol.349 (3), p.207-208.
157. POHUNEK P., WARNER J., TURZKOV J., et al. Markers of eosinophilic inflammation
and tissue re-modelling in children before clinically diagnosed bronchial asthma. Pediatr
Allergy Immunol, 2005, vol.16 (1), p.43-51 (ISSN: 0905-6157).
158. Politica Naional de Sntate a Republicii Moldova (2007-2017). Chiinu, 2007, p.34-39.
159. POLOSA R. Critical Appraisal of Antileukotriene Use In Asthma Management. Curr Opin
Pulm Med, 2007, vol.13 (1), p.24-30.
160. PRESCOTT S. The development of respiratory inflammation in children. Paed Respir
Reviews, 2006, vol.7 (2), p.89-96.
161. PROCOPIIN L. Prevalena manifestrilor astmatiforme n populaia de aduli. Materialele
Congresului II Naional al imunologilor, alergologilor i imunoreabilitologilor cu participare
internaional, 2007, p.173-176 (ISBN 978-9975-78-540-2).
162. Programul Naional Satul Moldovenesc (2005-2015). Chiinu, 2005, p.61-66.

121

163. RAM F., CATES C., DUCHARME F. Long-acting beta2-agonists versus antileukotrienes as
add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma. Cochrane Database of
Systematic Reviews, 2005(1), CD003137.
164. RANDI G., ALTIERI A., CHATENOUD L., et al. Infections and atopy: an exploratory study
for a meta-analysis of the "hygiene hypothesis". Rev Epidemiol Sante Publique, 2004, vol.52,
p.565-574.
165. ROBINSON DS. The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness
by interaction with smooth muscle? J Allergy Clin Immunol, 2004, vol.114 (1), p.5865.
166. RONMARK E., ANDERSSON C., NYSTROM L., FORSBERG B. Obesity increases the risk
of incident asthma among adults. Eur Respir J, 2005, vol.25, p.282-288.
167. ROSIAS P., DOMPELING E., DENTENER M., et al. Childhood asthma: exhaled markers of
airway inflammation, asthma control score, and lung function tests. Pediatr Pulmonol, 2004,
vol.38 (2), p.107-114.
168. ROSS Z., ENGLISH P., SCALF R., et al. Nitrogen dioxide prediction in Southern California
using land use regression modeling: potential for environmental health analyses. J Expo Sci
Environ Epidemiol, 2006, vol.16, p.106-114.
169. ROWE BH, SPOONER C, DUCHARME F, et al. Early emergency department treatment of
acute asthma with systemic corticosteroids. Thorax, 2003, vol.58, p.284-285.
170. RUNDELL K., CAVISTON R., HOLLENBACH A., MURPHY K. Vehicular air pollution,
playgrounds, and youth athletic fields. Inhal Toxicol, 2006, vol.18, p.541-547.
171. SALVIO F., HICKS G. Antileukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the
management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database of
Systematic Reviews, 2004(2), CD002314.
172. SARNAT J., HOLGUIN F. Asthma and Air Quality. Curr Opin Pulm Med, 2007, vol.13 (1),
p.63-66.
173. SCHAUB B., LAUENER R., VON MUTIUS E. The many faces of the hygiene hypothesis. J
Allergy Clin Immunol, 2006, vol.117, p.969-977.
174. SCHILDCROUT J., SHEPPARD L., LUMLEY T., et al. Ambient air pollution and asthma
exacerbations in children: an eight-city analysis. Am J Epidemiol, 2006, vol.164, p.505.
175. SEARS M., GREENE J., WILLAN A., et al. A longitudinal, population-based, cohort study
of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med, 2003, vol.349 (15), p.1414-1422.
176. SELEVESTRU R. Importana metodelor de intervievare n diagnosticul astmului bronic la
copii n RM. Alergologie i Imunologie Clinic, 1, 2007, vol.4, p.43.
177. SELEVESTRU R., CIUCA S., BABIN A. Statutul atopic al copiilor cu astm bronic.
Materialele Congresului II Naional al imunologilor, alergologilor i imunoreabilitologilor cu
participare internaional, 2007, p.177-181 (ISBN 978-9975-78-540-2).
178. SHEFFER A. Allergen avoidance to reduce asthma-related morbidity. N Engl J Med, 2004,
vol.351 (11), p.1134-1136.
179. SHORE S., FREDBERG J. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness. J
Allergy Clin Immunol, 2005, vol.115 (5), p.925-927.
180. SILTANEN M., SAVILAHTI E., POHJAVUORI M., KAJOSAARI M. Respiratory
symptoms and lung function in relation to atopy in children born preterm. Ped Pulmonol,
2004, vol.37 (1), p.43-49.

122

181. SIMONS FE,. VILLA JR, LEE BW, et al. Montelukast added to budesonide in childrenwith
persistent asthma: A randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr, 2001, vol.138 (5),
p.694-698.
182. SIMPSON J., SCOTT R., BOYLE M., GIBSON P. Inflammatory subtypes in asthma:
assessment and identification using induced sputum. Respirology, 2006, vol.11, p.54-61.
183. SINGER F., HORAK J., FRIESENBICHLER W., et al. Cysteinyl-leucotrienes in nasal lavage
fluid in children with asthma. Allergy, 2008, vol.19 (3), p.227-232.
184. SIROUX, V., CURT, F., ORYSZCZYN, MP., et al. Role of gender and hormone-related
events on IgE, atopy, and eosinophils in the Epidemiological Study on the Genetics and
Environment of Asthma, Bronchial Hyperresponsiveness and Atopy. J Allergy Clin Immunol,
2004, vol.114, p.491-498.
185. SONTAG S., O'CONNELL S., KHANDELWAL S., GREENLEE H. Asthmatics with
gastroesophageal reflux. long term results of a randomized trial of medical and surgical
antireflux therapies. Am J Gastroenterol, 2003, vol.98, p.987.
186. SORKNESS C., LEMANSKE R., MAUGER D., et al. for the Childhood Asthma Research
and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Long-term
comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma: The
Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol, 2007, vol.119 (1), p.64-72.
187. SPECTOR S., TAN R. Effectiveness of montelukast in the treatment of cough variant
asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 2004, vol.93, p.232-236.
188. SPERGEL J. Atopic march: link to upper airways. Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2005,
vol.5 (1), p.17-21.
189. STRACHAN D.P. Hayfever, hygiene, and household size. BMJ, 1989, vol.299, p.1259-1260.
190. STRUNK R., SZEFLER S., PHILLIPS B., et al. Relationship of exhaled nitric oxide to
clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children. J Allergy Clin Immunol,
2003, vol.112 (5), p.883-892 .
191. STRUNK R., SZEFLER S., ZEIGER R., et al. for the Childhood Asthma Research and
Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Response profiles to
fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin
Immunol, 2006, vol.117, Issue 1, p. 45-52.
192. CIUCA S., MORARIA V. Tratamentul antiinflamator cronic al astmului bronic la copil.
Buletin de perinatologie, 2002, 3, p.70-76.
193. CIUCA S., TAFUNE V. Reaciile imune umorale n astmul bronic la copil. Buletin de
perinatologie, 2004, 2-3, p.208-209.
194. TAMBURLINI G. et al. Childrens health and environment: a review of evidence. European
Environment Agency, Environmental issue report, no.29, 2002, p.44-57.
195. TAMESIS G., KRAWIEC M. Heterogeneity in response to asthma medications. Review.
Curr Opin in Allergy & Clin Immun, 2007, vol.7 (2), p.185-189.
196. TAUSSIG LM et al. Tuscon Children's Respiratory Study: 1980 to present. JACI, 2003,
vol.111, p.661-675.
197. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of
chronic severe asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma.
Eur Respir J, 2003, vol.22, p.470-477.

123

198. THORNTON A., DONOVAN E., PICCIRILLO C., et al. Cutting edge: IL-2 is critically
required for the in vitro activation of CD4+ T cell suppressor function. J Immunol, 2004,
vol.172, p.6519-6523. PMID 15153463.
199. TOSCA M., COSENTINO C., PALLESTRINI E., et al. Improvement of clinical and
immunopathologic parameters in asthmatic children treated for concomitant chronic
rhinosinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, vol.91 (1), p.71-78.
200. United States Environmental Protection Agency: Region 8. Pesticides, toxic chemicals &
children, 2003. Available at: http://www.epa.gov/Region8.html.
201. UPHAM J., HOLT P. Environment and development of atopy. Curr Opin Allergy Clin
Immunol, 2005, vol.5, p.167-172.
202. VAN ADELSBERG J., WEI LX, TOZZI CA, et al. Safety, tolerability, and exploratory
efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma. Current Medical
Research and Opinion, 2005, vol.21 (6), p.971-979.
203. VAN DEN TOORN L. OVERBEEK S. PRINS J., et al. Asthma remission: does it exist?
Review. Cur Opin Pulmon Med, 2003, vol.9 (1), p.15-20.
204. VAN GOOL C., THIJS C., DAGNELIE P., et al. Determinants of neonatal IgE level: parity,
maternal age, birth season and perinatal essential fatty acid status in infants of atopic mothers.
Allergy, 2004, vol.59, p.961-968.
205. VASILOS, LV i COJOCARU, AN. Sntatea copilului n corelaie cu mediul ambiant.
Monogr Chiinu, 2007, 190 p. (ISBN 978-9975-918-01-5).
206. VASILOS L., COJOCARU A., MIHU I., OPOPOL N. Nivelul patologiei indicatorii n
calitate de criteriu al situaiei ecologice a regiunii. Buletin de perinatologie, 2001, 1, p.3135.
207. VONK J., BOEZEN H. Predicting adult asthma in childhood. Review. Curr Opin in Pulm
Med, 2006, vol.12 (1), p.42-47.
208. WAHN U., VON MUTIUS E., LAU S., NICKEL R. The development of atopic phenotypes:
genetic and environmental determinants. Review. Nestle Nutrition Workshop Series.
Paediatric Programme, 2007, vol.59, p.1-15.
209. WALKER, S. MONTEIL, M. PHELAN, K. Anti-IgE for chronic asthma in adults and
children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004, Issue 3, CD003559.
210. WANG L., MCPARLAND B., PARE P. The functional consequences of structural changes in
the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest, 2003, vol.123 (3),
p.356-362.
211. WARDLAW AJ, SILVERMAN M, SIVA R, et al. Multi-dimensional phenotyping: towards a
new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy, 2005, vol.35, p.1254-1262.
212. WATTS K., CHAVASSE R. Leucotriene receptor antagonists in addition to usual care for
acute asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, Issue 4,
CD006100.
213. WEDDE-BEER K., HU C., RODRIGUEZ M., PIEDIMONTE G. Leukotrienes mediate
neurogenic inflammation in lungs of young rats infected with respiratory syncytial virus.
American Journal of Physiology, 2002, vol.282 (5), p.1143-1150.
214. WENZEL S. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet, 2006, vol.368
(9537), p.804813.

124

215. WESTERGAARD T., ROSTGAARD K., WOHLFAHRT J., et al. Sibship characteristics and
risk of allergic rhinitis and asthma. Am J Epidemiol, 2005, vol.162, p.125-132.
216. WHO. Asthma. Fact Sheet / 307, 2006, p.1-3. Available at: http//www.who.int.
217. WHO. Air Quality Guidlines for Europe. WHO Regional Publication, European series, 2000,
91, p.273.
218. WHO/UNICEF. Global Water Supply and Sanitation Assess. Report, 2000, p.80.
219. WICKMAN M., MELEN E., BERGLIND N., et al. Strategies for Preventing Wheezing and
Asthma in Small Children. Allergy, 2003, vol.58 (8), p.742-747.
220. WILLIAMS T. The eosinophil enigma. J Clin Invest, 2004, vol.113 (4), p.507-509.
221. WILLS-KARP M., CHIARAMONTE M. Interleukin-13 in asthma. Curr Opin Pulm Med,
2003, vol. 9(1), p.21-27.
222. WOODCOCK A., LOWE L., MURRAY C., et al. Early life environmental control: effect on
symptoms, sensitization, and lung function at age 3 years. Am J Respir Crit Care Med, 2004,
vol.170, p.433.
223. WRIGHT RJ, FINN P, CONTRERAS J. et al. Chronic caregiver stress and IgE expression,
allergen-induced proliferation, and cytokine profiles in a birth cohort predisposed to atopy. J
Allergy Clin Immunol, 2004, vol.113 (6), p.1051-1057.
224. XEPAPADAKI P., PAPADOPOULOS N. Viral infections and allergies. Review.
Immunobiology, 2007, vol.212(6), p.453-459.
225. ZACH M. Bronchiolitis and obstructive bronchitis current concepts. Georgian Respiratory
J, 2007, vol.3 (1), p.11-12 (ISSN 1512-2778).
226. ZACH M. European perspective on training in paediatric and adult respiratory medicine
(HERMES). Georgian Respiratory J, 2007, vol.3 (1), p.31-32 (ISSN 1512-2778).
227. ZIMMERMANN N., HERSHEY G., FOSTER P., ROTHENBERG M. Chemokines in
asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13. J Allergy Clin Immunol,
2003, vol.111 (2), p.227-242.
228. .., ..
. International J on Immunorehabilitation, 2004, 1, .6, p.44.
229. . . . . , 2002, 5,
.4-8.
230. .. . , , 2003.
231. .., .., .., et al.
, 2007.
Available at: http://www.solway-pfarma.ru.
232. .. H- ,
. , 2004, 4, p.9-11.
233. .. :
. , 2007, 2, .6, .26-34.
234. .. .
c . . 1996, 2, .41, p.5-12.
235. . ., ..
: , , .
125

 : II . .
, 2005, .13-14.
236. .., .., ..
. ,
2004, 2, .107-108.
237. .., .., et al.
-
. , 2004,
3, p.3-11.
238. .., .., ..
.
International J on Immun, 2004, 1, .6, p.41-42 (ISSN 1562-3629).
239. .. ,
. , 2001, 8,
p.36-40.
240. .. . , 1999, 368 p. (ISBN 5-22504206-6).
241. .. . , , 2002,
p.40-49, 200-443 (ISBN 5-89481-079-5).
242. .., .., .., et al.
. International J on Immun,
2004, 1, .6, p.41 (ISSN 1562-3629).
243. .., .., .. -
.
(49). , 2003, p.1-12.
244. .., ..
. . . , 2004, 1, p.10-16.
245. ..
. , 2002, 1, .12, p.56-62.
246. ..
. A. . . ... , 2005, 36 p.
247. .., .., ..
: ? , , 2004,
3, p.1-4.
248. ., . - : .
Chisinu, 2001, p.30-33.
249. .., ..

. . . ., 2006, 3, p.22-27.
250. ..
. , 2003, 1,
vol.4, .5-12.

126

251. .., .. : .
, 2007, 8, .35-36.
252. .. .
ISAAC. , 2004, 4, p.31-34.
253. ..
. , , 2003, .1, p.2730.
254. .., .., .., et al. :
. International J on Immun, 2004, .6 (1), p.41.
255. .., .. . ,
, 1998, 210 p. (ISBN 5-225-02692-3).
256. .., .., .. :
. , 2006, 3, .10, .492-503.
257. .. . , 2002, p.175-228, 487-549.
258. .., .., .. "brittle"
. , 2002, 4, p.23-27.
259. .., .. :
. , , 2006, 100 p.
(ISBN 5-7724-0096-7).
260. .. . .-, 2004, .1, p.479-532.
261. .., ..
.
, 2005, 1, p.60-63.

127

ANEXE

128

Anexa 1
CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUP 10 ANI (WHEEZING MODULE)
(Subliniai sau nsemnai rspunsul potrivit)
1. Ai suportat n trecut dispnee sau raluri (respiraie uiertoare, sufocare, ndueal)?
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6

Da [

] Nu [

2. Ai suportat dispnee sau raluri (respiraie uiertoare, sufocare, ndueal) n timpul ultimelor 12 luni?
Da [
] Nu [
]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
3. Cte accese de dispnee, raluri (respiraie uiertoare, sufocare, ndueal) ai suportat n ultimele 12 luni?
Nici unul [
] 1-3 [
] 4-12 [
] Mai mult de 12 [
]
4. Ct de des n ultimele 12 luni a fost dereglat somnul D-voastr din cauza dispneei sau respiraiei uiertoare
(sufocrii, nduelii?)
Niciodat [
]
Mai rar dect o noapte pe sptmn [
]
O noapte sau mai multe pe sptmn [
]
5. n ultimele 12 luni ai avut respiraie uiertoare (sufocare, ndueal) puternic care limita vorbirea D-voastr la
1-2 cuvinte ntre respiraii?
Da [
] Nu [
]
6. Ai suportat vreodat astm bronic?

Da [

] Nu [

7. n ultimele 12 luni ai avut respiraie uiertoare (sufocare, ndueal) n timpul exerciiilor fizice sau dup ele?
Da [ ] Nu [
]
8. n ultimele12 luni ai avut tuse uscat noaptea atunci cnd nu erai rcit sau nu suportai o infecie respiratorie?
Da [
] Nu [
]

CHESTIONARUL PENTRU COPIII PN LA 10 ANI (WHEEZING MODULE)

(Subliniai sau nsemnai rspunsul potrivit)
1. Copilul D-voastr a suportat n trecut dispnee sau raluri (respiraie uiertoare, sufocare, ndueal)?
Da [
] Nu [
]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
2. Copilul D-voastr a suportat dispnee sau raluri (respiraie uiertoare, sufocare, ndueal) n timpul ultimelor 12
luni?
Da [
] Nu [
]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
3. Cte accese de dispnee, raluri (respiraie uiertoare, sufocare, ndueal) a suportat copilul D-voastr n ultimele
12 luni?
Nici unul [
] 1-3 [
] 4-12 [
]
Mai mult de 12 [
]
4. Ct de des n ultimele 12 luni a fost dereglat somnul copilului D-voastr din cauza dispneei sau respiraiei
uiertoare, sufocare, ndueal?
Niciodat [
]
Mai rar dect o noapte pe sptmn [
]
O noapte sau mai multe pe sptmn [
]
5. n ultimele 12 luni copilul D-voastr a avut respiraie uiertoare avansat, sufocare, ndueal care limita
vorbirea lui la 1-2 cuvinte ntre respiraii? Da [
] Nu [
]
6. Copilul D-voastr a suportat vreodat astm bronic? Da [

] Nu [

7. n ultimele 12 luni copilul D-voastr a avut respiraie uiertoare, sufocare, ndueal n timpul exerciiilor fizice
sau dup ele?
Da [ ] Nu [
]
8. n ultimele12 luni copilul D-voastr a avut tuse uscat noaptea atunci cnd nu era rcit sau nu suporta o infecie
respiratorie?
Da [
] Nu [
]

129

CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUP 10 ANI (RHINITIS MODULE)

(Subliniai sau nsemnai rspunsul potrivit)
Toate ntrebrile reflect starea D-voastr, cnd NU SUNTEI rcit sau nu avei grip
1. Ai avut vreodat probleme cu strnuturi, eliminri lichide (apoase) din nas sau nfundarea nasului atunci cnd
NU ERAI rcit sau nu aveai grip? Da [ ] Nu [ ]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
2. n ultimele 12 luni ai avut vreodat probleme cu strnuturi, eliminri lichide (apoase) din nas sau nfundarea
nasului atunci cnd NU ERAI rcit sau nu aveai grip? Da [ ] Nu [ ]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
3. n ultimele 12 luni aceste probleme erau nsoite de prurit (mncrime) sau lcrimare?
Da [ ] Nu [ ]
4. n care din ultimele 12 luni ai avut aceste semne? (Indicai toate cazurile) Ianuarie [
] februarie [
martie [
] aprilie [
] mai [
] iunie [
] iulie [
] august [
] septembrie [
octombrie [ ] noiembrie [ ] decembrie [ ]

]
]

5. n ultimele 12 luni de cte ori aceste probleme nazale v provocau disconfort (senzaii neplcute) n viaa Dvoastr de zi cu zi? Niciodat [
] puin [
] cantitate moderat [
] de multe ori [
]

6. Ai suportat vreodat febrafnului?

Da [

] Nu [

CHESTIONARUL PENTRU COPIII PN LA 10 ANI (RHINITIS MODULE)

(Subliniai sau nsemnai rspunsul potrivit)
Toate ntrebrile reflect starea copilului D-voastr, cnd nu este rcit sau nu suport grip
1. Copilul D-voastr a avut vreodat probleme cu strnuturi, eliminri apoase din nas, sau nfundarea nasului atunci
cnd nu erai rcit sau nu avei grip)? Da [ ] Nu [ ]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
2. n ultimele 12 luni copilul D-voastr a avut vre-o dat probleme cu strnuturi, eliminri apoase din nas sau
nfundarea nasului atunci cnd nu era rcit sau nu avea grip? Da [ ] Nu [ ]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
3. n ultimele 12 luni aceste probleme ale copilului D-voastr erau nsoite de prurit (mncrime) sau lcrimare?
Da [ ] Nu [ ]
4. n care din ultimele 12 luni copilul D-voastr a avut aceste semne? (Indicai toate cazurile)
Ianuarie [
] februarie [
] martie [
] aprilie [
] mai [
] iunie [
] iulie [
septembrie [ ] octombrie [ ] noiembrie [ ] decembrie [ ]

] august [

5. n ultimele 12 luni de cte ori aceste probleme nazale provocau disconfort (neplceri) n viaa de zi cu zi a
copilului D-voastr? Niciodat [ ] puin [ ] cantitate moderat [ ] de multe ori [ ]
6. Copilul D-voastr a suportat vreodat febra fnului? Da [

] Nu [

130

CHESTIONARUL PENTRU COPIII DUP 10 ANI (ECZEMA MODULE)

(Subliniai sau nsemnai rspunsul potrivit)
1. Ai avut vreodat erupii cutanate nsoite de prurit (mncrime) timp de 6 luni?
Da [ ] Nu [ ]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
2. Ai avut erupii cutanate noite de prurit (mncrime) n ultimele 12 luni?
Da [ ] Nu [ ]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
3. Erupiile cutanate nsoite de prurit (mncrime) afectau una dintre urmtoarele regiuni: regiunea cotului,
regiunea meriorului, sub genunchi, n jurul gtului, urechilor i ochilor?
Da [ ] Nu [ ]
4. n ultimele 12 luni aceste erupii cutanate nsoite de prurit (mncrime) au disprut complet vreodat?
Da [ ] Nu [ ]
5. n ultimele 12 luni de cte ori n medie nu ai putut dormi noaptea din cauza acestui prurit?
Niciodat n ultimele 12 luni [ ]
Mai rar dect o noapte pe sptmn [ ]
O noapte sau mai multe pe sptmn [ ]
6. Ai suportat vreodat eczem?

Da [

] Nu [

CHESTIONARUL PENTRU COPIII PN LA 10 ANI (ECZEMA MODULE)

(Subliniai sau nsemnai rspunsul potrivit)
1. Copilul D-voastr a avut vreodat erupii cutanate nsoite de prurit (mncrime) timp de 6 luni?
Da [ ] Nu [ ]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
2. Copilul D-voastr a avut erupii cutanate noite de prurit (mncrime) n ultimele 12 luni?
Da [ ] Nu [ ]
N CAZUL RSPUNSULUI NU TRECEI LA NTREBAREA 6
3. Erupiile cutanate nsoite de prurit (mncrime) afectau (erau n) una dintre urmtoarele regiuni: regiunea
cotului, regiunea meriorului, sub genunchi, n jurul gtului, urechilor i ochilor? Da [ ] Nu [ ]

4. La ce vrst au aprut pentru prima dat erupii cutanate nsoite de prurit (mncrime)?
Pn la 2 ani [ ] La 2-4 ani [ ] La 5 ani i mai trziu [ ]

5. n ultimele 12 luni aceste bube pe piele, nsoite de prurit (mncrime), au disprut complet vreodat?
Da [
] Nu [
]
6. n ultimele 12 luni de cte ori n medie copilul D-voastr nu a putut dormi noaptea din cauza acestui prurit?
Niciodat n ultimele 12 luni [
]
Mai rar dect o noapte pe sptmn [
]
O noapte sau mai multe pe sptmn [
]
7.

Copilul D-voastr a suportat vreodat eczem?

Da [

] Nu [

131

Anexa 2
CHESTIONARUL
pentru depistarea patologiei alergice
N.P. _________________________________________________ Data naterii_______/_____/_________
Adresa______________________________________________________tel.________________________

Variabila
1. Date generale
1.1.
Vrsta (ani)

1.2

Sexul

1.3.

Provin din familie de

1.4.

Locul de trai

1.5.

Locuiete n

1.6.

Condiiile din locuin

1.7

Animale domestice

1.8.

Climatul psihologic n familie

1.9

Situaia socioeconomic

2. Anamneza de familie
2.1.
Vrsta mamei cnd a nscut

2.2.

Vrsta tatlui la naterea copilului

2.3

Fumtori n familie

2.4.

Prinii folosesc alcool n exces

2.5

Condiii nocive de munc a

prinilor

2.6

Bolile suportate de mam n

Variantele variabilei

Codul

0-1
1-3
3-7
7-10
10-13
14-16
Masculin
Feminin
rani
Muncitori
Slujbai
Intelectuali
Ora
Sat
Apartament
Cas individual
Cmin
Uscat
Umed
Da
Nu
Favorabil
Nefavorabil
Favorabil
Nefavorabil

1
2
3
4
5
6
1
2
1
2
3
4
1
2
1
2
3
1
2
1
2
1
2
1
2

15-18
19-25
26-35
36-45
>45
15-18
19-25
26-35
36-45
>45
Mama
Tatl
Bunicii
Nu
Mama
Tatl
Nu
Contact cu pesticide
Tutun
Vopsea , lacuri etc.
Alte subst. toxice
N-au avut
Da (specificai)

1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
4
5
1

132

2.7

2.8

timpul graviditii
Bolile de care au suferit / sufer
membrii familiei (specificai).

Nu
Mama
Tatl
Fraii copilului
Bunicii
Alte rude
Nu au
Rude chestionate total

2
1
2
3
4
5
6
Index de predispoziie

Predispoziie alergic n familie

(specificai).

La mama
La tatl
La ali copii
La alte rude
N-au
Rude chestionate total

1
2
3
4
5
Index de predispoziie

3. Anamneza vieii
3.1
De la a cta sarcin

3.2

De la a cta natere

3.3

Numrul copiilor n familie

3.4

Evoluia graviditii

3.5

Evoluia naterii

3.6

Termenul de gestaie

3.7

Masa la natere, g

3.8

Alimentaia n primele 6 luni de

via

3.9

Alimentaia artificial cu

3.10

Vaccinarea conform calendarului

3.11

Reacie alergic la vaccin

3.12

Bolile suportate n primul an de

via

I
II-III
>III
I
II-III
>III
1
2
>3
N
Gestoza I
Gestoza II
Pericol de avort
Altele
Fiziologic
Cezarian
Forceps
Asfixie
Altele
Prematur
La termen
Suprapurtat
<999
1000-1499
1500-2499
2500-3499
3500-3999
4000-4999
>5000
Natural
Artificial
Mixt
Amestecuri adaptate
Lapte de vac
Altele
Da
Nu
Da (specificai)
Nu
IRA 1-2
IRA3

1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2
1
2

133

3.13

Bolile de fond

3.14

Primele manifestri ale diatezei

(specificai)

3.15

Factorii, care au provocat

manifestrile alergice

3.16

Antibioterapie (specificai)

3.17

Tabagism

3.18

Anamneza alergologic
(bolile alergice suportate)

3.19

Concluzie

Data completrii:

Bronit acut 1-2

Bronit acut 3
Bronit obstructiv 1-2
Bronit obstructiv 3
Pneumonie
Altele (specificai)
Diateza ***
Rahitism
Malnutriie
Paratrofie
Anemie
Encefalopatie
Nu a avut
Pn la o lun
1-3 luni
3-6 luni
6-12 luni
>12 luni
Nu se tie
Produse alimentare (specificai)
Medicamente (specificai)
Chimicale casnice (specificai)
Microorganisme
Altele (specificai)
Nu se tie
A urmat o dat
A urmat 2-3 ori
A urmat >3 ori
N-a urmat
Activ
Pasiv
Nu
Astm bronic
Dermatit atopic
Dermatit toxico-alergic
Alergie alimentar
Alergie medicamentoas
Bronit obstructiv
Laringotraheit stenozant
Edem Quinke
Urticarie
Conjunctivit alergic
Rinit alergic
N-a suportat
Condiionat sntos
Suspect la maladie alergic
Astm bronic
Dermatit atopic
Dermatit toxico-alergic
Alergie alimentar
Alergie medicamentoas
Bronit obstructiv
Laringotraheit stenozant
Edem Quinke
Urticarie
Conjunctivit alergic
Rinit alergic

3
4
5
6
7
8
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
1
2
A
B
C
D
E
G
H
J
K
L
M

Cercettor:

134

Anexa 3
CHESTIONARUL
(skreening)
N.P. _________________________________________________ Data naterii_______/_____/_________
Adresa______________________________________________________TEL.________________________

Variabila

Variantele
variabilei

Codul

1. Date generale
1.1

Vrsta (ani)

1.2

Sexul

1.3

Locul de trai

1.4

Locuiete n

1.5

Locuina

1.6

Contact cu animale de la natere

1.7

Frecventarea grdiniei

1.8

Climatul psihologic n familie

1.9

Situaia socioeconomic

3-5
5-10
10-13
14-17
Masculin
Feminin

1
2
3
4
1
2

Ora
Sat
Apartament
Cas individual
Cmin
Uscat
Umed
Da
Nu
Da
Nu
Favorabil
Nefavorabil
Favorabil
Nefavorabil

1
2
1
2
3
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2

<18
19-25
26-35
>35
<18
19-25
26-35
>35
1
2
>3
0
1-2
>3
0
1-2
>3
0
1-2
>3
Da
Nu
Da
Nu

1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2

2. Anamneza de familie
2.1

Vrsta mamei cnd a nscut

2.2

Vrsta tatlui la naterea copilului

2.3

Numrul copiilor n familie

2.4

Avorturi

2.5

Avorturi spontane

2.6

Naterea copilului mort

2.7

Copii nscui vii, dar decedai

2.8

Fumatul n timpul graviditii

135

2.9

Bolile suportate de mam n

timpul graviditii

2.5

Predispoziie alergic n familie

IRVA
Alte infecii
Alte boli
Nu
La mama
La tatl
La ali copii
La alte rude
N-au

1
2
3
4
1
2
3
4
5

I
II-III
>III
I
II-III
>III
N
Gestoza I
Gestoza II
Pericol de avort
Altele
N
Cezarian
Forceps
Prematur
La termen
Suprapurtat
Asfixie
IIU
Encefalopatie
Altele
<999
1000-1499
1500-2499
2500-3499
3500-3999
4000-4999
>5000
Nu
<3 luni
<6 luni
>6luni
Amestecuri adaptate
Lapte de vac
Lapte de oaie
Da
Nu
Da
Nu
Nu
IRA 1-2
IRA3
Bronit acut 1-2
Bronit acut 3
Bronit obstructiv 1-2
Bronit obstructiv 3

1
2
3
1
2
3
1
2
3
4
6
1
2
3
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
1
2
3
1
2
1
2
1
2
3
4
5
6
7

3. Anamneza vieii
3.1

De la a cta sarcin

3.2

De la a cta natere

3.4

Evoluia graviditii

3.5

Evoluia naterii

3.6

Termenul de gestaie

3.7

Perioada perinatal

3.8

Masa la natere, g

3.9

Alimentaia natural

3.10

Alimentaia artificial cu

3.11

Vaccinarea conform calendarului

3.12

Reacie alergic la vaccin

3.13

Bolile suportate n primul an de

via

136

3.14

Bolile de fond

3.15

Primele manifestri ale diatezei

3.16

Bolile suportate dup primul an

de via

3.17

Antibioterapie pn la 3 ani

3.18

Anamneza alergologic
(bolile alergice suportate)

3.19

Tabagism

Pneumonie
Altele (specificai)
Diateza
Rahitism
Malnutriie
Paratrofia
Anemia
Encefalopatie
Nu a avut
Nu a avut
Pn la o lun
1-3 luni
3-6 luni
6-12 luni
>12 luni
Nu se tie
Nu
Da (specificai)

8
9
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
1
2

A urmat o dat
A urmat 2-3 ori
A urmat >3 ori
N-a urmat
Dermatit atopic
Alergie alimentar
Alergie medicamentoas
Bronit obstructiv
Laringotraheit stenozant
Polinoz
Urticarie
Conjunctivit alergic
Rinit alergic
N-a suportat
Activ
Pasiv
Nu

1
2
3
4
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
2
3

4. Anamneza bolii
4.1

4.2

4.3

4.4

4.5

Primul caz de obstrucie bronic

(weezing, dispnee expiratoare,
sufocare, tuse)

Pn la un an
<3 ani
<6 ani
>6 ani
Primele episoade de weezing,
Nu a avut
dispnee expiratoare, sufocare,
<3 ani
tuse fr febr
<6 ani
>6 ani
Intervalul de la primul caz de
La primul caz de obstrucie
obstrucie pn la stabilirea
Dup 3 cazuri de obstrucie
diagnosticului de astm bronic
La obstrucii repetate, pe
parcurs de un an i mai mult
Durata bolii
<6 luni
(dup stabilirea d-cului)
<1 an
<3 ani
<5 ani
>5 ani
Asocierea accesului
Perioada de nflorire a plantelor
Condiiile meteo
Efortul fizic

1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
4
5
1
2
3

137

Efortul emoional
Contactul cu substane chimice casnice
Mirosuri (benzin, fumatul pasiv, gaze de
eapament)
Produsele alimentare
Contactul cu animale, insecte
IRVA
Utilizarea medicamentelor
Nu este asociat

4
5
6
7
8
9
10
11
nainte de terapia
de baza

4.6

4.7

4.8

4.9

4.10

4.11

4.12

4.13

4.14

Frecvena acceselor

1 ori pe sptmn
>2 ori/sptmn
zilnic
persistent
Durata acceselor
de la cteva ore pn la cteva
zile
zile
persistent
Accese nocturne
2 ori/lun
>2 ori/lun
> 1 dat/sptmn
frecvent
Variabilitatea PEF1
< 20%
20-30%
> 30%
VEF1 / PFM
> 80% de la normal
60-80%
<60%
Activitatea fizic
pstrat
poate fi limitat n timpul
accesului
limitat
Folosirea 2-agonitilor
< 3 ori/ sptmn
de scurt durat
>3 ori/ sptmn
zilnic
Accesele se juguleaz
Spontan sau 2-agoniti cu durata scurt
inhalator
2-agoniti +CS per os sau inhalator
Numai n condiii de staionar, CS i/v
Control de durat
Nu a primit tratament de baz
pe parcursul ultimelor 3 Cromoglicani inhalator
luni
2-agoniti cu aciune lung
Theophyllini retard

Corticosteroizi inhalatori / sistemici

Antihistaminice
Altele
4.15
Numrul spitalizrilor 1-3
n ultimul an
4-6
>6
5. Severitatea accesului dat (dup GINA-2002)
5.1

Alterarea contiinei

5.2

Vorbete prin

lipsete
agitaie
panic respiratorie
propoziii
fraze

nivelul de
control

1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
4
6
7
8
1
2
3
La intern. La externarea
1
2
3
1
2

1
2
3
1
2

138

5.3

Extenuare fizic

5.4

Wheezing auscultativ

5.5

Tahicardie/tahipnee

5.6

Acuze

6. Dezvoltarea fizic

cuvinte
lipsete
moderat
pronunat, ortopnee
variabil, la finalul expiraiei
moderat, expirator
frecvent n repaus, mixt
uoar
moderat
sever
sufocare
tuse
semne nocturne
weezing
Obezitate
Retardat
Corespunztor vrstei
Greutatea/nlimea

3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
4

3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
4

7. Manifestri cutanate
7.1

Vrsta la care au aprut primele

erupii cutanate

Pn la un an
<3
<6
>12
>12
N-a avut
7.4
Frecvena anual a dermatitei
<1
alergice
2-3
4
N-a avut
7.5
Asocierea procesului
Perioada de nflorire a plantelor
Condiiile meteo
Efortul fizic
Efortul emoional
Contactul cu substane chimice casnice
Mirosuri (benzin, fumatul pasiv, gaze
de eapament)
Produse alimentare
Contactul cu animale, insecte
IRVA
Utilizarea medicamentelor
Cu accese astmatice
Nu este asociat
8. Manifestri gastrointestinale
8.1

Acuze

8.2

Asocierea acuzelor digestive cu

simptome astmatice

Pirozis
Uscciune n gt
Grea
Vom
Regurgitaii
Meteorism
Dureri retrosternale
Disconfort epigastral
Dureri abdominale
Nu are acuze
Da
Uneori
Nu este asociat

1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
2
3

139

9. Alte manifestri alergice

9.1

Semne de rinit alergic

9.2

Semne de conjunctivit alergic

Rinoree
nfundarea nasului
Strnutare
N-a avut
Lcrimare
Pruritul ochilor
N-a avut

1
2
3
4
1
2
3

Norma
Hiperinflamaie pulmonar
Bronhopneumonie
Altele
N-a fost efectuat
La internare
La externare
N-a fost efectuat
Dimineaa /seara
N-a fost efectuat
Interleukine 4
IFN
IgE total / CIC
Eozinofile >4%
T-limfocite
B-limfocite

1
2
3
4
5
1
2
3
1
2
1
2
3
4
5
6

10. Datele instrumentale i de laborator

10.1

Rh cutie toracic n acutizare

10.2

Spirometria, FVC

10.3

Peak-flow-metria

10.4

Testele imunologice
la internare / la externare / n
catamneza

10.6

Alte examinri

11. Diagnostic la internare:

12. Diagnostic clinic de baza:

13. Diagnostic concomitent:

14. Tratamentul administrat:

15. Obiecii:

Data completrii :

Cercettor:

140

Anexa 4
AGENDA DE AUTOCONTROL (Zespira)
N.P.___________________________________________________Data naterii_______/_____/_______
____________ Data investigaiei_______/_____/______
Diagnosticul clinic______________________________________________________________________
Data

Tuse, sufocare, respiraia

uiertoare

zi
perioada introductiv

Salbutamol
( pufuri)

noaptea
zi
Flixotide 200 mcg

1 sptmna

Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg

2 sptmna

Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg

3 sptmna

Zespira 5 mg + Flixotide 200 mcg

4 sptmna

Zespira 5 mg + Flixotid 200 mcg

Alte
acuze

Alte
medicamente

noaptea

141

Anexa 5

ACORD INFORMAT
(Zespira)
Permisiune de la prini sau reprezentantul legitim
Sunt la curent cu descrierea acestei cercetrii. Mi-a fost oferit posibilitatea de a citi, discuta
i a pune ntrebri. mi dau consimmntul ca i copilul meu s participe n cadrul acestei cercetri.
Informaia referitor la aceast cercetre a fost prezentat copilului meu n limbaj cunoscut
pentru el i copilul s-a oferit s participe la acest studiu.

Semntura printelui/ prinilor/

reprezentantului legitim: _________________________ Data:_______/_____/________
Semntura cercettorului:_______________________ Data:_______/_____/_________

Anexa 6

ACORD INFORMAT
(pH-metria gastroesofagian cu aparatul Gasrtoscan-24)
Permisiune de la prini sau reprezentantul legitim
Sunt la curent cu descrierea acestei investigaii. Mi-a fost oferit posibilitatea de a citi,
discuta i a pune ntrebri. mi dau consimmntul ca i copilul meu s participe n cadrul acestei
cercetri.
Informaia referitor la aceast investigaie a fost prezentat copilului meu n limbaj cunoscut
pentru el i copilul s-a oferit s participe la acest studiu.

Semntura printelui/ prinilor/

reprezentantului legitim: _________________________ Data:_______/_____/________
Semntura cercettorului:_______________________ Data:_______/_____/_________

142

Anexa 7

Investigaiile din cadrul studiului analitic combinat (n)

Metodele instrumentale
Spirografia
Testul bronhodilatator
Peak-flow-metrie
-metria gastroesofagian
FGDS
Metodele de laborator
Hemoleucograma
Imunitatea celular T i B
IFN
LTC4
IL-2
IL-4
IL-6
IL-12
IgE total
IgE specifici
ALT
AST
Testele cutanate

Studiu de cohort
retrospectiv
(854 copii)

Studiu clinic
randomizat
(60 copii)

Total
(914 copii)

94
58
72
18
10

191
157
144
-

285
215
216
18
10

38
38
95
82
77
95
95
77
95
76
51

94
94
171
151
151
171
171
151
171
74
74
14

132
132
266
233
228
266
266
228
266
76
74
74
65

143

Anexa 8
Rspndirea simptomelor de astm bronic n populaia studiat (n, %)
ISAAC,
wheezing module

Loturi de baz (n=444)

Sector urban cu aer poluat
Sector rural cu ap poluat
<10 ani >10 ani
Total
<10 ani >10 ani
Total
(n=123) (n=118) (n=241) (n=56) (n=147) (n=203)
1.

Simptome de AB
n anamnez

Simptome de AB
n ultimele 12 luni

2.

18
14,6
4

Dispnee nocturn

17

Dispnee pn la
limitarea vorbirii

Diagnostic AB
stabilit

Bronhospasm la
efort fizic

Tuse uscat
nocturn

21

5
4,2

0,8

2,1

7,6

5,1
5

4,9

2,5

4,2

3,3

17,0
9

1,8

4,6

10,0
15

0,7

7,2

1,0

2,0

1,8
7

7,4

3,5
20

copii din zona cu aer poluat i cei din

zona urban de control
p<0.05
p<0.01
p<0.001

3,0
5

13,6
13

5,0
1

16,1

1,0

8,8

2,2

4,2

4,4

5,3

copii din localitatea cu ap poluat i cei din

localitatea rural de control
p<0.05
p<0.01
p<0.001

10

14
2,5

(>10 ani)
(<10 ani)

10

10

1
7,7

2,7

5,0

4,4

15
7,4

(>10 ani)
(<10 ani)

(>10 ani)
(<10 ani)
(>10 ani)

(>10 ani)
(<10 ani)
(>10 ani)
(<10 ani)

2,2
5

14

2,7

5,0

0,4
5

16

0,5

2,2

3,1
1

3,7

5,5

5,7
7

11

4,9
7,6
6,2
12,5
8,8
9,9
Not: legenda semnelor convenionale de autenticitate statistic la comparare:
copii din zonele ecologic compromise i cei
din zonele de control
p<0.05
p<0.01
p<0.001

4,9

3,5

2,0

6,4

P<0.05

12.

13

10

7
4,1

13

9,9

2,5

6,1

12

3,9

11,6

3,0

11.

11

1,5

2,0

6,0

9,9

10.

21

24

8,9

18,5

5,9

9.

11

20

5,3

4,2

8,9

2,7

8.

15

12

6,1

14,3

7.

18

10

16,1

8,7

6.

5.

9
17,4

14,4

4.

42
20,3

3,3

>4 episoade anual

3.

24

Loturi de control (n=410)

Sector urban de control
Sector rural de control
<10 ani >10 ani
Total
<10 ani >10 ani
Total
(n=81) (n=100) (n=181) (n=40) (n=189) (n=229)

(>10 ani)
(<10 ani)
6,6
copii urbani i copii steni
p<0.05
p<0.01
p<0.001

144

Anexa 9

Rspndirea simptomelor de rinit alergic i dermatit atopic n populaia studiat (n, %)

ISAAC,
rhinitis, eczema
module

Loturi de baz (n=444)

Sector urban cu aer poluat
Sector rural cu ap poluat
<10 ani >10 ani
Total
<10 ani >10 ani
Total
(n=123) (n=118) (n=241) (n=56) (n=147) (n=203)
1.

Simptome de RA
n anamnez
Simptome de RA
n ultimele 12 luni
RA asociat cu
conjunctivit
RA sezonier

2.

19

3.

30
15,5

15

25,4
24

12,2
7

39

6
4,9

15
12
5,1

12

1
7
5,0

20

6
13
12,5

15

7
20
8,8

6
13
9,9

Deraglarea calitii 11
23
34
9
11
20
vieii
8,9
19,5
14,1
16,1
7,5
9,9
Diagnostic RA
1
0
1
3
6
9
stabilit
0,8
0,4
5,4
4,1
4,4
Simptome de DA
15
29
44
5
22
27
n anamnez
12,2
24,6
18,3
8,9
15,0
13,3
Simptome de DA
13
17
30
5
19
24
n ultimele 12 luni
10,6
14,4
12,5
8,9
12,9
11,8
Localizarea tipic
9
16
25
5
20
25
a erupiilor
7,3
13,6
10,4
8,9
13,6
12,3
Remisiunea
12
17
29
2
13
15
complet
9,8
14,4
12,0
3,5
8,8
7,4
Dereglarea
3
3
6
2
7
9
somnului
2,4
2,4
2,5
3,5
4,8
4,4
Diagnostic DA
7
6
13
4
8
12
stabilit
5,7
5,1
5,4
7,1
5,4
5,9
Not: legenda semnelor convenionale de autenticitate statistic n anexa 8.

17

14
0

16

17

0
-

13
20,9

30
13,0

10
8,6

17
10,0

10
8,6

10,0

11,1
3

10,0
4

3,7
5

4,0
7,0

6,6

11,8

24
12,2

10,5
14

7,4
9

11,8

13,2

14

(>10 ani)
(<10 ani)
(<10 ani)

27

23
2,5

3,9
12

27

25

13,1

13,8

5,0

10,5

30

26

7
6,2

9,4

9,6

15,3

2,5
2

19

22

29

(>10 ani)
13,2

10,1

2,5

9,4
17

10

19

10,5
25

10,6

7,5

16,6

24

20

(>10 ani)
7,9

10,1

12,5

18

19

(>10 ani)
11,4

7,4

12,5

8,8

26

14

(>10 ani)
14,4

11,6

7,5

8,3

2,0

15

21

P<0.05

12.

33
14,3

12,5

3,9

2,0

17,3

2
16,1

26
15,0

9,4

1,0

11.

7
13,8

2,0

7,4

10.

25
3,0

18,5

3,5

9.

3
27,2

9,9

4,1

8.

22
16,3

8,2

1,8

7.

33
15,7

14,3

6,2

6.

23
17,9

16,2

6,8

5.

10
20,3

20,3

5,7

4.

49

Loturi de control (n=410)

Sector urban de control
Sector rural de control
<10 ani >10 ani
Total
<10 ani >10 ani
Total
(n=81) (n=100) (n=181) (n=40) (n=189) (n=229)

6,1
9

4,8

3,9

145

Anexa 10
Dinamica parametrilor clinici la participanii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira), Mm
Datele iniiale
Indicele

Frecvena simptomelor
de AB diurne
Frecvena simptomelor
de AB nocturne
Numrul pufurilor de
Salbutamol pe zi
Numrul pufurilor de
Salbutamol pe noapte
%ZLAB (procentul
zilelor libere de astm
bronic)

Dup 4 sptmni de
tratament
Lotul de
Lotulbaz
martor
p
(Zespira)
(Placebo)

Dup 8 sptmni de
tratament
Lotul de
Lotulbaz
martor
p
(Zespira)
(Placebo)

Lotul de
baz
(Zespira

Lotulmartor
(Placebo)

5,01,3

3,20,6

4,71,3

4,80,9

2,30,6

1,70,6

4,11,2

0,03

0,90,4

3,10,8

0,02

3,60,7

1,70,5

2,20,7

6,31,8

0,05

1,10,5

5,01,0

0,003

3,60,7

1,60,5

1,30,4

3,71,2

0,09

0,70,4

3,10,6

0,006

51,47,9

66,87,4

80,76,2

72,17,1

0,3

89,64,8

81,86,1

0,1

7,41,7

0,2

2,30,7

4,30,7

0,05

Not: legenda semnelor convenionale de autenticitate statistic la comparare:

Indicii copiilor din lotul de baz
Indicii copiilor din lotul-martor prcedente i
prcedente i dup luna de tratament
dup luna de tratament

Indicii copiilor din lotul de baz iniiale

i dup cura total de tratament

p<0.05
p<0.01
p<0.001

p<0.05
p<0.01
p<0.001

p<0.05
p<0.01
p<0.001

Dup 12 sptmni de
tratament
Lotul de
Lotulbaz
martor
p
(Zespira)
(Placebo)
1,70,6
3,21,0
0,2

1,10,4

1,40,5

1,20,4

90,04,7

1,50,6

0,6

2,30,7

0,3

1,20,6

87,55,2

0,6

Indicii copiilor din lotul-martor

iniiale i dup cura total de
tratament
p<0.05
p<0.01
p<0.001

sau dinamica negativ a indicilor

146

Anexa 11
Dinamica indicilor spirografici la participanii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira), % din norma, Mm
Indicele
FVC

Datele iniiale
Lotul de baz
Lotul(Zespira)
martor
(Placebo)
86,83,5
95,34,4

Dup 4 sptmni de tratament

Lotul de baz
Lotul(Zespira)
p
martor
(Placebo)
91,39,7
98,64,1 0,5

Dup 8 sptmni de tratament

Lotul de baz
Lotul(Zespira)
p
martor
(Placebo)
101,52,4
102,54,4 0,9

Dup 12 sptmni de tratament

Lotul de baz
Lotul(Zespira)
p
martor
(Placebo)
105,42,3
102,24,0
0,5

FEV1

82,83,3

88,83,9

93,44,3

89,54,0

0,5

96,53,4

94,44,0

0,7

100,02,4

91,73,7

0,1

PEF
MEF25
MEF50
MEF75
Index
Tiffeneau
FEV1
(dup test)
PEF
(dup test)

74,66,1
69,85,6
64,69,1
75,55,3
89,01,8

73,14,6
74,56,4
74,45,8
70,65,4
88,82,0

80,44,3
70,36,8
77,76,2
73,84,4
89,31,8

72,95,5
73,55,5
69,65,1
64,28,9
89,22,1

0,3
0,7
0,3
0,3
0,8

83,25,3
77,96,2
79,45,3
79,85,4
89,51,8

77,54,4
65,19,8
73,24,7
71,84,0
89,41,5

0,4
0,3
0,4
0,3
0,9

88,85,4
76,56,2
83,45,2
85,05,3
89,41,8

75,34,6 0,09
66,55,0 0,2
67,54,4 0,04
70,34,4 0,05
89,91,7
0,3

9,01,8,

7,71,5

8,32,2

6,11,2

0,4

7,41,4

5,91,2

0,5

5,81,1

6,71,7

0,7

16,43,5

10,02,7

8,02,2

8,41,7

0,9

7,41,8

10,72,6

0,3

6,11,4

11,04,4

0,3

Not: legenda semnelor convenionale de autenticitate statistic n anexa 10.

sau dinamica negativ a indicilor

147

Anexa 12
Dinamica indicilor imunitii umorale la participanii studiului de testare a preparatului Montelukast (Zespira), Mm
Indicele
IgE, UI/ml
LTC4, ng/ml
IL-2, pg/ml
IL-4, pg/ml
IL-6, pg/ml
IL-12, pg/ml
IFN, pg/ml

Datele iniiale
Lotul de
Lotulbaz
martor
(Zespira)
(Placebo)
482,363,8 342,966,4
9,91,5
7,10,9
7,01,7
5,31,4
2,30,7
1,50,4
5,02,2
8,43,0
15,83,8
15,03,8
3,51,0
3,61,0

Dup 4 sptmni de tratament

Lotul de
Lotulp
baz
martor
(Zespira)
(Placebo)
459,574,9
373,865,8 0,42
5,20,6
6,30,7
0,22
4,41,1
2,70,8
0,24
0,90,2
0,90,2
0,86
4,31,0
7,93,4
0,35
4,51,1
7,91,8
0,12
3,60,9
3,71,1
0,95

Dup 8 sptmni de tratament Dup 12 sptmni de tratament

Lotul de
LotulLotul de
Lotulp
p
baz
martor
baz
martor
(Zespira)
(Placebo)
(Zespira)
(Placebo)
460,465,3
344,471,3 0,29
414,769,6
403,168,2 0,91
3,50,5
4,90,6
0,01 2,90,5 3,40,6 0,41
4,01,3
2,51,2
0,44
2,50,8
2,60,9
0,91
1,40,3
1,70,4 0,57
1,60,4
1,40,3
0,44
4,92,0
8,43,0 0,39
3,92,0
4,92,0
0,76
3,60,6
3,00,8 0,62 2,30,7
3,81,4 0,34
5,51,1
6,21,1
0,68 9,61,7
5,71,0
0,09

Not: legenda semnelor convenionale de autenticitate statistic n anexa 10.

sau dinamica negativ a indicilor

148

Anexa 13
Disrtibuia nuvelului leucotrienelor 4 serice la participanii studiului
n funcie de tratamentul administrat (ng/ml)

45

Iniial
30

Dup
tratament

%
15

0
<1

11

13

18

21

29

Tratamentul antileucotrienic (Zespira) concomitent cu CSi

45

Iniial
30

Dup
tratament

%
15

0
<1

12

13

18

Monoterapia CSi (Placebo)

149

Anexa 14
PROTOCOLUL META-ANALIZEI
(Cochrane unique ID: 713209011917161246)

Scopul: Evaluarea efectului aditiv al preparatelor antileucotrienice la copiii cu astm bronic.

Sursele datelor: Medline, HINARI, Cochrane Register of Controlled Trials, ClinicalTrials, Medscape.
Tipul publicaiilor: Articole originale.
Criteriile de selectare a studiilor clinice: randomizat, dublu-orb, placebo-controlat.
Criteriile de includere a studiilor originale:
populaia studiat: copii de 416 ani cu astm bronic moderat-persistent (conform criteriilor
internaionale GINA-2006);

designul studiului: tratament antileucotrienic cu preparatul Montelukast (Zespira , Singular ) concomitent

cu corticosteroizi inhalatori (Beclomethasone diproprionate, Budesonide, Fluticasone diproprionate);
durata interveniei: 816 sptmni;
evaluarea efectelor: frecvena simptomelor diurne i celor nocturne, numrul exacerbrilor, necesitatea
de 2-adrenomimetice, indicele %ZLAB (procentul zilelor libere de astm bronic), monitoringul FEV1.
nregistrarea reaciilor adverse;
Studiile care nu corespundeau criteriilor menionate au fost excluse din analiz.
Mediul informativ: Programul statistic Review Manager, versiunea 5.0 (Cochrane Collaboration, Oxford).
Metoda statistic: Mantel-Haenszel.
Model de analiz: Efecte Permanente.
Msurarea efectului: Riscul Relativ (pentru datele binare).
Rezultatele meta-analizei: Au fost identificate 31 de studii pediatrice privind eficacitatea preparatelor
antileucotrienice (aa. 1996-2007); 3 dintre ele au fost considerate eligibile (10%). Evaluarea calitii
metodologice a studiilor incluse (GRADE) 4 (Jadad, 1996). Volumul eantionului sumar 1108 copii.

Study or Subgroup
Knorr, 1998
Simons, 2001
Jahnston, 2007
Arama et al, 2008

Terapia cu mLT+ ICS Monoterapia cu ICS

Events
Total
Events
Total
20
201
26
135
9
273
11
268
4
98
18
96
3
20
10
17

Total (95% CI)

592
Total events
36
Heterogeneity: Chi = 4.83, df = 3 (P = 0.18); I = 38%
Test for overall effect: Z = 4.11 (P < 0.0001)

Risk Ratio
Weight M-H, Fixed, 95% CI Year
43.7%
0.52 [0.30, 0.89] 1998
15.6%
0.80 [0.34, 1.91] 2001
25.5%
0.22 [0.08, 0.62] 2007
15.2%
0.26 [0.08, 0.78] 2008

516 100.0%

Risk Ratio
M-H, Fixed, 95% CI

0.45 [0.30, 0.65]

65
0.1 0.2 0.5 1 2
5 10
Favours Montelucast+ICS Favours Placebo+ICS

Figura 1. Efectul terapiei Montelucast + ICS comparativ cu monoterapia ICS.

Concluzie: Tratamentul aditiv cu preparatul antileucotrienic Montelukast (Zespira , Singular ) la copiii cu

astm bronic moderat-persistent conduce la reducerea semnificativ a numrului exacerbrilor maladiei
(RR 0.45; 95% CI 0.30-0.65; p<0.0001) (Fig. 1).
Referine la studii:
1. Barbara Knorr, Jonathan Matz, Jonathan A. Bernstein, et al. Montelukast for Chronic Asthma in 6- to 14Year-Old Children: A Randomized, Double-blind Trial. JAMA (Journal American Medical Association)
April 15, 1998; Vol.279 (No. 15):1181-1186.
2. F. Estelle R. Simons, Jose R. Villa, Bee W. Lee, et al. Montelukast added to budesonide in childrenwith
persistent asthma: A randomized,double-blind, crossover study. The Journal of Pediatrics, May 2001;
Vol.138 (No. 5):694-698.
3. Neil W. Johnston, Piush J. Mandhane, Jennifer Dai, et al. Attenuation of the September Epidemic of
Asthma Exacerbations in Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to Usual
Therapy. PEDIATRICS, September 2007; Vol.120 (No. 3):e702-e712.

150