CURS 4 Nefropatii ereditare

Prof. Dr. Moa Eugen ef catedr

Cadru nosologic
Nefropatiile ereditare ocup un loc important n practica medical (10-15% din
cauzele BCR).
Numeroase nefropatii cronice primitive sau secundare au la baz, cu o pondere mai
mult sau mai puin important, factori genetici.
Clasificare
Glomerulopatii ereditare
Nefropatii interstiiale ereditare
Nefropatii tubulare ereditare
Boli renale chistice ereditare
Boli metabolice renale ereditare
Afectri renale foarte rare, cu leziuni diverse (glomerulare, interstiiale, displazice,
tumori n sindroame plurimalformative)
1.Glomerulopatii ereditare
Sindromul nefrotic congenital
Sindromul Alport
Boala Fabry
Sindromul nefrotic congenital
Clasificare:
Sindromul nefrotic congenital primar:
Sindromul nefrotic finlandez (denumit dup teritoriul
cazuri)
Scleroza mezangial difuz
Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS)
Sindromul nefrotic congenital secundar:
Nefropatia cu pseudohermafroditism (Drash)
Sindromul ungie-rotul
Sindromul nefrotic congenital-continuare
Sindromul nefrotic congenital secundar:
Sifilis congenital
Toxoplasmoze congenitale
Boala congenital cu citomegalovirus1
Sindromul hemolitic-uremic
Disgenezie gonadal

cu cele mai numeroase

Manifestri clinice
Sindromul nefrotic congenital este prezent nc din primele trei luni de via
Sindromul nefrotic infantil apare n primul an de via

Page7

Caracteristici genetice
Transmiterea poate fi:
- autozomal dominant (GSFS)
- autozomal recesiv (sindromul nefrotic finlandez)

Ambele forme pot evolua cu proteinurie congenital sau infantil, cu agresivitate

variabil n evoluie
Se asociaz frecvent cu afectarea altor organe, evolund cu pseudohermafroditism
(sindromul Drash), microcefalie, anomalii de dezvoltare somatic.
Evoluie i indicaii terapeutice
Evoluie variabil:
apariia precoce n primii ani de via a bolii cronice de rinichi i poate surveni
decesul n lipsa tratamentului ( ex: sindromul nefrotic finlandez)
deteriorarea mai tardiv a funciei renale-decada a-II-a sau a-III-a de viaa-n cazul
glomerulosclerozei focale i segmentare.
Evoluie i indicaii terapeutice
1. Exist dou categorii de pacieni : corticosensibili i corticorezisteni.
2. Sindromul nefrotic corticosensibil are un prognostic bun, cu evoluie lent
spre BCR,
3. Sindromul corticorezistent evolueaz rapid spre BCR stadiul 5
Sindromul Alport
Grup heterogen de nefropatii familiale caracterizate prin: hematurie microscopic
i leziuni predominant glomerulare, cu afectare a membranei bazale glomerulare
Se pot asocia IR(BCR), surditate i alte anomalii (trombocitopenie,
hiperprolinemie, hipoparatiroidism, prezena de anticorpi anti-tiroidieni)
Triada clasic clinic este reprezentat de hematurie, surditate i anomalii oculare,
aceasta nefiind prezent la toii pacienii
Caracteristici genetice
n 85% din cazuri transmiterea este autozomal dominant, X-linkat
Boala afecteaz copii de sex masculin
Gena anormal este motenit de la mam
Femeile purttoare pot fi asimptomatice sau prezint doar hematurie izolat fr a
dezvolta BCR.

Caracteristici genetice
n cazurile cu transmitere autozomal recesiv sunt afectate lanurile alfa-3 i alfa-4,
consecina fiind ns aceeai : formarea unui colagen IV anormal i a unei MBG
fragile.
Histologie
MO: iniial, hipercelularitate mezangial, apoi glomeroloscleroz focal asociat cu
infiltrate interstiiale

Page7

Caracteristici genetice
Mai rar transmiterea este autozomal recesiv
Sunt afectai n mod egal copii de ambele sexe
Gena poate fi motenit de la oricare din prini
n ambele cazuri defectul genetic intereseaz colagenul de tip IV (constituit din 3
lanuri alfa, care la rndul lor sunt de 6 tipuri)
Sindromul Alport X-linkat
COL4 A5(gena mutant)

ME: iniial, subierea uniform a MBG, n stadiile mai avansate apare fragmentarea
longitudinal a MBG, ce capt un aspect laminat, cu zone clare n interior care
conin granule electonodense, la nivelul MB tubulare proximale i distale
IF: Este negativ sau ofer date nespecifice- depuneri mezangiale granulare de C3
i IgM. Cnd se instaleaz scleroza segmentar apar depozite de Ig M, C3,
properdin si C4.
Manifestari Clinice
Renale:
Hematurie macroscopic i episoade de hematurie microscopic.
Eritrocitele sunt dismorfice i pot aprea frecvent cilindrii leucocitari.
Progresiv se instaleaz i proteinuria care poate avea i aspect de sindrom nefrotic
(1/3 din cazuri)
BCR stadiul 5 se instaleaz lent, obinuit ntre 15-35 ani, mai rar i la 50 ani
Clinic
Surditatea
Este cea mai frecvent manifestare extrarenal, cu evoluie progresiv, de la o
scdere minim a auzului pentru frecvenele nalte pn la surditate complet.
Leziunile intereseaz predominant stria vascular i organul lui Corti.
Clinic
Afectarea ocular
Lenticonus anterior: protruzia suprafeei anterioare a lentilelor ochiului, datorat
laxitii colagenului de tip IV, care formeaz capsula lentilei anterioare
Diagnostic
Hematuria macroscopic la mai muli membrii ai familiei, asociat cu istoric de de
agregare familial a BCR, la rudele de sex masculin, necesit biopsie cu modificri
sugestive att la pacient ct i la o rud.
Se suspecteaz sindrom Alport la orice pacient cu hematurie inexplicabil,
glomerulopatie sau BCR.
Surditatea este necesar dar nu suficient pentru diagnostic.
Tratament
Se aplic msurile de ncetinire a progresiei BCR, controlul HTA, restricie proteic
moderat.
Transplantul renal se poate complica foarte rar cu apariia unei GNRP cu Atc antiMBG.
Boala Fabry
Afeciune X-linkat caracterizat prin deficit de alfa-galactozidaz ce determin
acumulare de sfingolipide neutre n celulele endoteliale, n podocitele renale i n
celulele miocardice.

M.O: depunerea lipidic n endoteliul vascular i n celulele epiteliale viscerale

glomerulare. Ulterior se produce nefroscleroz.

Page7

Brbaii purttori ai mutaiei exprim afeciunea, femeile pot fi asimtomatice sau

prezint cteva semne ale bolii.
Histologic
La nivelul rinichilor glicolipidele se acumuleaz n vasele de snge,n glomeruli i n
celulele muchiului neted vascular i n msur mai mic, n epiteliul tubular.

M.E: Incluzii lipidice grupate, dense n celulele glomerulare, vasculare, tubulare.

Clinic
Pot fi interesate: inima, tesutul cutanat, sistemul nervos central sau periferic, ochiul,
urechea interna, intestinul, rinichiul.
Atingerea renal: proteinurie moderat i evoluie spre BCR stadiul 5, de cele mai
multe ori, n timpul celei de-a cincea decad de vrst.
Cea mai precoce manifestare a bolii este defectul de concentrare a urinii.
HTA se instaleaz tardiv.
Clinic
Manifestri cardiace: cardiomiopatie hipertrofic, tulburri de ritm i conducere,
prolaps de valv mitral, insuficien mitral , cardiopatie ischemic.
Manifestri neurologice: parestezii i dureri ale extremitilor.
Manifestri cutanate: angiokeratoame, hipohidroz.
Manifestri oculare: opaciti corneene, cataract, anomalii retiniene.
Diagnostic pozitiv
Biopsia de piele, PBR examinat la ME confirm dignosticul.

n formarea chisturilor pot interveni: leziuni ale matricei extracelulare

nconjurtoare, secreie continu de lichid, hiperplazia epiteliului din peretele
chistic.
Clasificare
a. Boli ereditare
Afectare cortico-medular
Transmitere autozomal dominant:
-Boala polichistic renal autozomal dominant
-Scleroza tuberoas
-Boala von Hippel-Lindau
-Boala glomerulochistic

Page7

Determinarea plasmatic a alfa-galactozidazei arat valori mult reduse sau absena

enzimei.
Tratament
Tratamentul de substituie enzimatic determina o reducere a depozitelor tisulare
de glicolipide, o ncetinire a progresiei BCR sau chiar ameliorare a funciei renale i
a hipertrofiei miocardice.
Exist dou preparate de alfa-galactozidaz recombinat uman: Fabrazyme i
Replagal, care se administreaz n doze de 1mg/kg, i respectiv 0,2 mg/kg, o dat la
dou sptmni.
2. Nefropatia interstiial cronic autozomal dominant cu hiperuricemie precoce
Este o afeciune autozomal dominant anunat prin hiperuricemie n timpul
copilriei.
Clinic: gut juvenil (vrsta primei crize de gut este variabil: ntre 8 i 32 ani).
Uneori hiperuricemia rmne asimptomatic pn n stadiul uremic.
HTA este absent la debut, dar apare n cursul progresiei BCR.
3. Bolile renale chistice
Chisturile apar prin dilataia unei poriuni din nefron cu formarea unei caviti
acoperite cu epiteliu, pline cu lichid sau material semisolid.

Transmitere autozomal recesiv:

-Boala polichistic renal autozomal recesiv
Afectare medular
-Boala chistica a medularei
Clasificare
b. Boli non-ereditare:
-Boala chistic hipokaliemica
-Chisturi simple
-Boala chistic renal dobndit
-Rinichiul spongios medular
-Rinichiul multichistic congenital
Boala polichistic renal autozomal dominant (ADPKD)
Este o afeciune sistemic caracterizat prin prezena de chisturi distribuite difuz n
ambii rinichi.
Gena responsabil este localizat pe cromozomul 16 (tipul 1) sau pe cromozomul 4
(tipul 2).
Clinic, cele 2 forme sunt diferite: ADPKD tipul 1 debuteaz mai precoce, iar HTA i
IRC apar mai devreme dect n tipul 2.
Boala afecteaz ambele sexe n aceeai msur, manifestndu-se n decadele 3-4.
Anatomie patologic
Macroscopic: rinichii pot atinge dimensiuni foarte mari (pn la 40 cm lungime i 8
kg greutate), avnd multiple chisturi pline cu lichid limpede sau sanghinolent.
M.O. evideniaz chisturile ca diverticuli n capsula Bowman, tubul proximal, ansa
Henle i tubul distal.
M.E. a demonstrat c, pe msur ce cresc, chisturile nu comunic cu tubii de
origine.
Clinic
Manifestri renale
Durerea abdominal este simptomul cel mai frecvent . Poate fi determinat de
ntinderea capsulei i traciunea pediculului renal ( cronic) sau de ruptura unui chist,
litiaz sau neoplasm (acut).
Poliuria apare n fazele avansate ale bolii. HTA apare, ns, precoce la mare parte
din pacieni, fiind determinat de marirea chisturilor i activarea sistemului reninangiotensin-aldosteron.

Litiaza renal - pot aparea infecii ale tractului urinar dar i pielonefrite. Diagnosticul
diferenial dintre cele dou este important deoarece tratamentul este diferit.
Pielonefritele evolueaz cu piurie, cilindrii leucocitari, uroculturi pozitive.
Tratamentul se face cu antibiotice lipofile. Lipsa de rspuns la terapie dup 3-4 zile
sugereaz prezena de piochist.
Manifestri extrarenale
Chisturile hepatice nu afectez funcia hepatic, dar compresiunea la nivelul
parenchimului hepatic poate necesita intervenie chirurgical.

Page7

Hematuria poate fi o modalitate de debut frecvent ntlnit i cauzat fie de ruptura

chisturilor, fie de nefrolitiaz i infecie.

Chisturile pancreatice sunt ntlnite la aproximativ 10% din pacieni si 5% din

pacieni au chisturi splenice.
Diverticulii colonici apar cel mai frecvent la pacienii hemodializai.
Afectare cardiac: prolaps de valv mitral, insuficien aortic, HVS secundar
HTA.
Anevrismele intracraniene (1-40%) au risc de ruptur mai mare dect n populaia
general.
Evoluie. Prognostic
Caracteristic: discrepana dintre gradul anemiei (uoar) i nivelul crescut al
creatininemiei.
Peste jumtate din pacieni evolueaz spre BCR
n cazuri cu infecii severe, recurente, hematurie sever, recurent sau n cazul
suspiciunii unui carcinom renal poate fi necesar nefrectomia.
Chisturile hepatice evolueaz de cele mai multe ori benign
Evoluie. Prognostic
Pacienii cu ADPKD tolereaz bine HD,dar exist un risc crescut al complicaiilor
trombotice, ca i necesitatea unei edine de hemodializ mai lungi.
Dializa peritoneal este formal contraindicat la pacienii cu dimensiuni foarte mari
ale chisturilor
Tratament
Durerea: analgezicele pot fi utilizate. Pentru chisturile gigante se poate realiza
drenajul percutan, scleroz cu etanol sau tratament chirurgical (aspirarea fluidului i
ndeprtarea chirurgical a peretului chistic).
Anevrismele celebrale: riscul ruperii lor este maxim la peste 1 cm. Peste aceast
dimensiune se poate lua n discuie sanciunea chirurgical.
Hematuria: necesit spitalizare; n absena infeciei este suficient repausul la pat
minimum 48 ore, tratamentul HTA i asigurarea unei diureze peste 2000 ml/zi.
Boala polichistic renal autozomal recesiv (RDPKD)
Afeciunea se caracterizeaz prin prezena de chisturi renale bilaterale fr
displazie, ficatul fiind afectat prin fibroz.
Boala se transmite autozomal recesiv i gene responsabil este localizat pe
cromozomul 6.
Este evident la natere i frecvent letal n primul an de via.
Anatomie patologic
La natere rinichi sunt mrii de volum, dimensiunile sunt maxime ntre 1 i 2 ani,
incepnd s scad pn la 4-5 ani.
Chisturile se dezvolt din poriunea terminal a tubilor colectori
Ectazia ductelor medulare este patognomonic

Majoritatea decedeaz prin sindrom de detres respiratorie, determinat de

hipoplazie pulmonar, sau prin pneumotorax.

Page7

Clinic
Nou-nscuii pot avea facies Potter: cu fante oculare adnci, nas aplatizat,
micrognaie, urechi mari.

HD nu este contraindicat, dar avnd n vedere existena fibrozei hepatice

progresive este recomandat dublu transplant hepatic i renal.
4. Afectarea renal n facomatoze
Boala Von Hippel-Lindau
Tumora Wilms (Nefroflastomul)
Boala Von Hippel-Lindau
Afeciune autozomal dominant caracterizat prin prezena de tumori ce afecteaz
cu predilecie sistemul nervos central i retina (hemangioblastom) dar i rinichiul
(chisturi sau neoplasme), suprarenala (feocromocitom) sau pancreasul (chisturi sau
tumori).
Poate afecta, cu o frecven variabil i alte organe: pancreas (chisturi, tumori ale
celulelor insulare), testicul (tumor a celulelor germinative), ficat, splin, plmn
etc.
Morfologie
Exist forme de trecere progresiv de la chisturi simple unistratificate pn la
neoplasme cu celule clare ale rinichiului.
Chisturile simple se dezvolt mai ales din tubii contori distali.
Neoplasmele i chisturile atipice provin din tubii contori proximali.
Diagnostic pozitiv
-Examenul clinic obiectiv amnunit
-Oftalmoscopia
-RMN cerebral i a coloanei vertebrale
-TC abdominala cu substan de contrast
-Ecografie testicular
-Dozarea catecolaminelor urinare
-Analiza genetic molecular
Tratament
Tratamentul este chirurgical, variind de la conservator la radical, n funcie de
numrul leziunilor, caracterul lor uni- sau bilateral, precum i de gradul tumorii.
Tumora Wilms (Nefroflastomul)
Neoplasm trifazic embrionar, ce reprezint cea mai frecvent tumor malign a
aparatului genito-urinar la copil.
Clinic
Cele mai frecvente semne ale tumorii sunt:
-formaiune tumoral abdominal
- febr
-durere

Page7

Cei diagnosticai dup primul an de via prezint grea, vrsturi, dureri

abdominale cu hepatosplenomegalie.
Diagnostic pozitiv
Se stabilete pe baza: - istoricului familial,
- examenului ecografic al tuturor e
membrilor familiei,
- biopsiei hepatice
Ecografia efectuat intrauterin sau neonatal evideniaz mase renale mrite cu
margini imprecis delimitate
Tratament
Tratamentul este simptomatic. In cazul instituirii HD se recomand un aport proteic
de 1,5-2 g/kg/zi.

Page7

La acestea se mai pot adauga hematurie, HTA, ascit, semne determinate de

prezena metastazelor.
Paraclinic
Hemograma relev prezena anemiei.
Biochimic pot exista creteri ale ureei i creatininei.
Dozarea acidului vanilmandelic, pentru a exclude neuroblastomul.
Ecografia abdominal descrie ntinderea tumorii i aspectul rinichiului contralateral.
UIV arta funcionalitatea rinichiului.
Radiografia pulmonar i TC ajut n evaluarea metastazelor.
Tratament
n tratamentul chirurgical trebuie respectate:
-chimioterapia preoperatorie
- incizia larg, pentru a eximina intreaga cavitate abdominal
-examenul rinichiului contralateral, intraoperator
-disecarea cu atenie avaselor i ureterului i eliberarea lor
-excizia tumorii fr a produce ruptura i contaminarea cavitii abdominale.
Contraindicaii chirurgicale majore:
-tumora bilateral
-tumor mare fixat
-invazie hepatic