Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Antipsihoticele
Antipsihoticele
973-27- 1325-9
llilllilLlilillllLl[illl
Mihai-Dumitru Gheorghe
Drago; Marinescu
Victor A. Voicu
ANTIPSIHOTICELE
rsBN 973-21-t325-9
Marinescu, Drago;
Voicu, Victor A.
616.8
: Lurza Dobrin
Tehnoredaotare: Liiiza Start
Prelucrare imagini: N'lariana Serbanescu
Coperta: Maria Calin
Corecturd
lll.l3 ,-, ,
Cuprins
Abrevieri....
i.
Introducere
2.
2.3. Noradrenalina
-- corelatii clinice
ll
t5
2l
25
28
29
3l
35
37
31
4l
3.1
3.
A-)
1-
.4.1
...
56
56
57
a/
()+
64
ionale
<A
JA
63
44
6l
6l
generaJie
Aa
+J
6(t
....
67
67
6l
67
68
68
68
68
68
70
70
70
70
4. Antipsihoticele din
19
90
94
4.2. Antagoni;ti
Obezitatea .,............
Diabetul zaharat
Dislipidernia ............
Efectele neuroendocrine
Efecte secundare extrapirarnidale
Efecte secundare cardiovasculare
1l
11
11
74
15
100
108
116
t17
119
t2l
122
t25
121
131
l4l
Bib1iosrafie..............
150
Abstract
r53
l5s
Abrevieri
ACh - acetilcholina
AChE - acetil-cholinesteraza
A - adrenalina
BA - boala Alzheimer
BZD - benzodiazepine
CCK - colecistokinina
CPK - creatininfosfok inaza
CPF - corter prefrontal
ChAT - chol in -aceti ltra nsferaza
COMT - catechol -o-metil-transf-e raza
DA - dopamina
DBH - doparnin-p-hid roxilazd
DT - diskinezie tardivd
ESE -- efecte secundare extrapirarnidale
FSC - flux sanguin cerebral
GABA - acid gama-amino butiric
GLU - glutamat
5-HT - serotonina
HVA - acid homovanilic
5-HIA - acid 5-hidroxi-indol-acetic
IMAO - inhibitor de rlronoaminooxidazd
ISRS - inhibitori selectivi ai recaptdrii serotininei
LC - lctcus c:oeruleus
3,4-MHPG - 3,4-metoxi-hidroxi-phenil-glicocolul
MRI * rezonanfa magneticd nuclear[
NA - noradrenalina
NN4DA - N-metil-D-asp artat
NTS * neurotensina
PET * positron emisiott conlputer tomography
PRL - prolactina
PTL .- fenomenul de potenfare pe termen lung
SPECT - tornografie cu emisie fotonicd
SNM - sindrom neurc)leptic rnalign
SNMA - sindrom neLrroleptic rnalign atipic
lntroducere
Prezenta monografie se doregte a
fi o tentativd, sperdm ;i
reusitd, de a
---ice in atenlia specialigtilor un subiect de larg interes. Tematica analtzat6,
- >.:- pretenJioasd, indiferent de autori gi calibml profesional al acestora 9i chiar
--..i aceastaarfi o scuzd, noi am incercat cala modul sintetic gi documentat
:.: i)l'eZeiltarn cele mai noi gi semnificativ acceptate date despre antipsihotice,
.rbrrbil clasa de substanfe care areahzat cea rnai plauzlbllllegdtura dintre
-..rica si substratul etiopatogenic al psihozelor. in acest sens, au fost utilizate
r -onna[ii, rezultate, opinii gi s-au efectuat referinfe la concluzirle unor studii
-. :rice si metaanahze apreciate ca semnificative. Ideea noastrd a fost de a oferi
.tntezd a celor mai acceptate teorii, date, ipoteze privind mecanisrnele de
,-:iLrne, nivelul de eficacitate gi tolerabiiitate, cAt gi privind profilul efectelor
- rJLlndare, elemente importante de diferenliere sau de apropiere a diferitelor
.:luri de antipsihotice.
in capitolul ,,Bazele neurobiologice ale acfir,rnii antipsihoticelor" sunt
.':':zentate succint, inforrnatii referitoare la substratul de ac!iune al
-::ttipsihoticelor
'sr
in general, insistAndu-se
asupra llrecanismelor
t2
M.D. Gltcorghc
.t
rt e
tr
ro h i o I ctgi
u c!
rt i
ct ttt ip.t i h o
t i c'
c I ct
ta
IJ
5.
e;
M.D. Gheorghe
14
fie printr-un neurotransmitItor, fie printr-o substanfd de exemplu, un antipsihotic; aceastd stimulare este transformatd prin intermediul receptorilor
intr-un mesaj aferent. Receptorii se prezintl, sub forma unor macromolecule
cu caracteristici structurale gi fizico-chimice specifice' ceea ce face ca ei sa fie
sensibili fafd de un neurotransrnifitor sau altul. Fiecare clasd gi subclasi de
receptori este definita funcJie de localizareaanatomica li de rdspunsul fizicochimic particular. Din interacliunea neurotransmildtorului cu receptorii
specifici , rezultd o cascada de modificiri biochimice al ciror rezultat este
transmiterea mesajului neuronal. Receptorii stabilesc relalii de tip aviditate
cu molecule active care la rdndul lor igi exprimd afinitatea fa!6 de aceeagi
receptori; acest sistem relafional specific psihofarmacologiei, contribuie la
reahzarea fenomenului de legltura (binding) de la nivel receptoral (vezi
frg.2.1). Acest fenomen care std labazaapanliei unor efecte psihofannacologice.
presupun
Molecull antipsihoticl
Legiturtr
Grad de ocupare/
Nivel saturafie (7o)
Receptor
l5
- CORELATII CLINICE
l6
M.D. Gheorghe
ubicuitar; a cbrui sintezd din tirozind are loc sub controlul tirozin-hidroxilazei
(TH), fiind ulterior stocat in veziculele presinaptice (vezi frg.2.2). La nivel
presinaptic DA este degradata sub acfiunea monoaminoxrdazet (MAO), iar
in fanta sinaptici este degradatd suplimentar gi de catechol-o-metil-transferaza
(COMT) rezultdnd produsul de excrefie metabolica care este acidul homovanilic
(HVA), singurul capabil sd traverseze bariera hematoencefalici gi si ofere,
prin evaluare, date despre activitatea DA centrale. Odatd cu cregterea in v0rstd,
scade numdrul neuronilor gi a r. DA-ergici, sinteza DA gi recaptarea ei presinapticd,
in timp ce, prin exces de MAOB, degradarea DA este acceleratd. In aceste
condilii are loc un fenomen neurochimic paradoxal gi anume, receptorii
postsinaptici restanfi, odatd cu scdderea concentrafiei de DA, devin
hipersensibili gi elibereaz6,, compensator o cantitate mai ffrare de DA.
Tirosina
TH
(ll
D()PA
de
carbox ilazl
L-DOPA
.--.---.---..>
DA
DB}-I
ll
-'--+ll
----------l>
\-
NA
PN
MT
--"+
Adrenalina
TH
DLIH
PNlvll'
Tirositt- hitlroxilitza
[)olxttritr- l3-hitlrtrxilazr
Phclttolltnirr-N-nrtthiltrittlsl-crrtza
TH
tlau
t'o b i o
a n tip.s i ltot
icc
lo
11
'Jorticale astfel:
- calea nigrostri ata\d, implicata in inilierea gi coordonarea motilitatii $i
.. carc substanfa neagri este conectatd cu striatul dorsal;
- calea mezolimbica are proieclii in aria tegmentali ventrald ;i are rol in
iularea activitdtii neuroendocrine ;i a comportamentului instinctual;
- calca mezo-cortico-frontald, cu proieclii de la aria tegmentald ventrala
.,:'iilc corticale (cortexul prefrontal dorsolateral, cortexul cingulat, cortexul
": tofiontal) avAnd responsabilitdli ir-r controlul funcfiilor cognitive.
\4enjionim cd circr,ritele cortico-striato-talarno-corticale sunt o fintd
:'ortanti pentru modularea activitAlii DA-ergice, in sensul ca informafiile
Jrpacitatea sd cilcule integrativ intre structuri cu responsabilitaJi in
- '' itatea cognitiv5, motorie gi asociativd (Haber S.N. ;i colab. 1991 , Joel D.
, olab., 2000).
Receptorii DA sunt de naturd proteic[, aparfinAnd clasei de receptori
-..'-oidali transmembranari cuplafi cu proteina G si au o localizare regionald
jiterite arii corticale gi subcorticale. in prezent, clasa r.DA include familia
I {r.D, si r.D.);i r.D, (r.D' r.D' r.D.), aceastd clasificare avAnd labazd
.--1e similitudini fannacologice ale acestor receptori (vezi tab.2.1).
Receptorii D, $i D, au fost individualizalt de Kebabian J.W. 9i Calne
3
- (1979), iar ulterior au fost identificafi r.D, $i r.D. (SokolotTP. gi colab.,
''t): SchwartzJ.C. ;i colab., 1998). CarlssonA. (1988) este cel care a verificat
^ ':eza DA-ergica gi a evaluat legaturile presinaptice intre r. DA;i substanlele
..psiltotice, pentru ca Farde L. ;i colab. ( 1988) sa demonstreze cd 650/o-85%
-.:r'e
r.D., pot fi ocupali de aceste substanfe.
DA eliberatd pe cale metabolica activeazd r.D, gi r.D, care sunt cuplafi cu
*:nt'lciclaza, spre deosebire de r.D,, r.D-, ;i r.Do care nu sunt cuplali cu acest
:,:totlant mesager secund. Actualmente, se cunoaste c6 r.D, $i r.D, sunt prezenli
., riir elul tuturor ariilor DA-ergice (vezi tab.2.l ), in timp ce subtipurile celelalte
- -' receptori au o localizare preferenfiald. in general, se acceptd ideea ca funclia
-.'.itcipald a acestor receptori este de control al migcdrilor voluntare, ceea ce ar
. --.r corespondent in plan patologic boala Parkinson.
Receptorii D, sunt cuplafi cu adenylciclaza membranarS, au o afinitate
'-.izr"rtd pentru antagouigti gi agonigti, iar in plan patologic sunt implicali in
',.':rstratul neurobiologic al simptomelor pozitive gi negative din schizofienie.
l8
M.D. Gheorghe
cortexul prefrontal (CPF) giin CPF dorsolateral, ceea ce, se asociazd cu scdderea
performanfelor cognitive (Abi-Dargham A. ;i colab., 2002).
Tabelul
2.l
Nomenclatura
A
Dr
Distribufie
anatomicl
Striat
Accumbens
D2
B
D.
Hipocamp
Hipotalamus
Arnigdala
Bulb
olfactiv
Functia
D2
D1
f)4
Striat
Accumbens
l,ocus niger
Stinruleazd
Stimuleazd
AMPc
Controleazi
rni;cdrile
AMPc
Dirninueazi
AMPc
Deschide
canalele K"
Antipsitrotice
fafl
(Fluanxol)
cor-rvenfionale
antipsihotice
frontal
Trunchi
Diminueaz.{
Diminueaza
AMPc (?)
AMPc
Controleazd
lncisive
(Haloperidol)
canalele Caln
NL depot
Cortex
cerebral
emofiile gi
funcfia
cognitivd
Antipsihotice
Atipice
(Sulpirid,
Loxapin)
inchide
Afinitate
Localizare
postsinaptici
Autoreceptori
Localizare
Bulb olfactiv
Bulb olfactiv
voluntare
de
Hipotalamus
Accumbens
-f.
presinaptici
*Modificat dupa Sibley D.R., 1992.
l9
20
M.D. Gheorghe
in
u:e I e
rt a
tr
ro
b i o I ogi
cc
uct
un i
ct ttt i ps i lt
ol
ic' a I
or
21
acliunea MAO tnitocondriald, avdnd ca produs metabolic acidul 5-hidroxiindol-acetic (5-HIIA). La nivel central, 5-HT joaca rol de neurotransmilator gi
participa la controlul gi reglarea Lulor funclii fiziologice irnportante, curn ar fi
comportatnentul alitnentar, termoreglarea, controlul central cardiovascular,
a,\
M.D. Gheorglte
-/.
-)
24
M.D. Gheorghe
25
26
M.D. Clteorghe
La nivelul SNC, cel rnai bogat in adrenalind (A) este locus coeruleus (LC)
care trimite prelungiri adrenergice atdt ascendente cdtre hipotalamus, sistem
limbic, neocortex ;i cerebel, cAt gi descendente, spre centrii vegetativi bulbari.
Precursorul NA este tirozina care sub acJiunea TH este degradata via L-dopa
gi DA cu oblinerea neurotransmitdtorului (vezi fig.2.2.). La nivel presinaptic
sub acliunea MAOA gi la nivelul fantei sinaptice prin COMT, NA este degradatd
enzimatic rezultAnd produsul de excrefie metabolica care este 3,4-metoxi
hidroxi phenyl glicocolul (3,4-MHPG); stocarea NA are loc in veziculele
presinaptice. Receptorii specifici ai NA sunt de tip u,, u, P,, Br, 0. $i ei sunt
cuplali cu proteinele G. AnalizAnd distribufia anatomicd a acestui
neurotransrnitator, rezult[ cd acesta, este bine reprezentat atat la nivel cortical
qi cerebelos dar mai ales subcortical, cu o specificare particulard pentru aria
diencefalicS, hipocarnpo-amigdaliana ;i sistemul limbic , zona NA-ergici cea
mai reprezentativ[ fiind LC situat la nivel pontin. intre circuitel e cartjcdt,v
subcorticale ale NA se stabilesc o nilil/udlnede conexiuni ;i interacfiuni care
f.vplal de ce, de exemplu, in tulburarea depresiva de model neurobiologic
predominent NA-ergic, simptomatologia clinicd se coreleazd cu disfuncfia
acestui neurotransmil6tor. Receptorii specifici catecholnaminergici sunt
reprezentali de receptorii a, $i P, care sunt postsinaptici $i o, $i F, care sunt
presinaptici. Acegti receptori sunt foarte asemdnhtori intre ei gi diferd numai
prin situsurile de legare specificd. O serie de substanfe pot manifesta interes
farmacologic pentru receptorii respectivi fie in sens agonist, direct sau indirect,
fie in sens antagonist, direct sau indirect. Din punct de vedere fiziologic, NA
are multiple responsabilitdfi astfel (Foote S.L. 9i colab., l9B3; Jacobs B.L. 9i
colab., 1991):
- menlinerea gi reglarea dispozitriei;
- facilitarea funcfiei mnestice gi a performan{elor cognitive;
- reglarea stirii de somn-veghe;
- controlul agresivit6lii cornportamentale.
De aceea, din punct de vedere psihofannacologic se aprecraza ci evaluarea
NA trebuie efectuatd prin asociere cu substratul etiopatogenic a unor tulburdri
psihiatrice cum ar fi sindromul deficitului de atenfie, tulburarea depresivd,
schizofrenia sau boala Alzheimer (vezi frg.2.3)
Relafia LC-eliberare gi activitate NA-ergicd este de cauzahtate, pentru
ci acest neurotransmilitor controleazil ;i moduleazd activitatea cognitiva
(atenfta, tnetnoria, inv6larea), regleazl dispozt[ra, ciclul solnn-veghe,
comportamentul de recompensd gi monitorizeazdnivelul vigilit6lii gi de reacfie
la mediul ambiental (vezi ftg.2.q.
2',7
Norrdrenalina
Sindromul deficitului
Implicare etiopatogenici
dc aten{ie
irnplicare etiopatogentca.
orttroleaz[:
o ,\1,.'rtliit
. \lr''nt()riil
o lrrr iiliu'r'a
RELATIA
Rt'gleazi:
o ('orttprlrtiuttcltlul dc rr'crlrtrpcttsii
LC_NA
.,\
('iclul
I'cctir
ilirtr'l
stlrnrr-r cghc
t'":lj'i1*r,ru,,n,,,,,,
c r. r,ctri
28
M.D. Glrcot'clrc
2,4. ACETILCHOLINA
tt
29
M sunt
30
M.D. Gheorghe
B oze I e rrcu ro b io I o gi
e al e ac liun
ii
an t ips ihot
ic e Io
3l
N'eurotransmifdtor
5-HT
Receptor
Receptori muscarinici: M,, M, M,,, Mr, M,
r. GABA'
5-HTr (A.ts,c.pd, Ds, r. F)r 5-HTr.2r-, 5-HTr, 5-HT-5o,.5p
DA
NA
CL1, Cf2,
AClt
GABA
Ds
F', F,,0,
Bibtiografie
l.
Haber S.N., Fudge J.L. (1997). The prirnate substantia nigra and VTA: integrative circuitry
and function. Crit. Rev. Neurobiology, ll323-342.
.)
/.
M.D. Ghaot'gha
Joel D.. Wciner L (2000). The connections of the dopaminergic systern with the striaturn
in rats and primates: an analysis with respect to the functional and conrportantental
organization of the striaturn. Neuro.scienc'e 96 15 1-11 4.
Kebabian J.W. Calne D.B. (1979). Multiple receptors for doparnine. lttanrrc 211',93-96.
Sokoloff P., Giros B., Martres M.P. ;i colab.. (1990). Molecular clorring and
characterization of a novel doparnine receptor D.. as a target for neuroleptics. Nature
4.
5.
341:146-151.
Schwarlz J.C., Diaz J., Bordet R. ;i colab., (1998). Functional iurplications of rnultiple
doparnine receptor subtypes: the D,/D. receptor coexistence. Brain Res Rctue 26'.236-242.
Carlsson A. (i988). The current status of the dopaurine hypothesis of schizophrenia.
Neurop,s.t'chophanrtcrcologt' I : I 79- I 86.
Farde L., Wiesel F.A., Halldin C. 9i colab, (1988). Central D. - Dopamine receptor
occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arclt. Gen.
6.
7.
8.
9.
12. Kapur S.. Zipr,rrsky R., Jones C., $i colab., (2000). Relationship between doparnine
D"
occupancy, ciinical response, and side effects: A double-blind PET study of first-episode
schizophrenta. .4nt. J. Psl,chiatry | 5J'.514-520.
13. Kapur S., Seernan P. (2001). Does fast dissociation fiorr tlie doparnine D, receptor
explairr the action of atypical antipsychotics'/ A new hypothesis. Am. J. Psyclticttt't,
158:360-369.
14. Good'uvin F.K., Jarnison K.R, (1990). Manic depressive illness. NY: Oxford University
Press. 416_'447.
15. Sjoerdsrna A., Palfreyrnalr M.G. (1990). History of serotonin and serotonin disorders.
In: Whitaker-Azrnitia P.M., Peroutka S.J., eds. Tlie neuropharrnacology of serototrin.
NY Acadenry of Sciences; l-8.
16. Mcltzer H.Y. ( 1992). Treatrnent of the neuroleptic rlon-responsive schizophrenic patient.
Schi=ophr. Bulletin, 1 8:5 I 5-512.
17
Tollefson G.D., Sanger T.M. ( 1996). Negative syrnptorns: a path analytio approach to
187:6l-64.
-.'r*'a
.1.,
aa
JJ
:t:z't
F.1.,
?
Exp. Ther. 300(l ):2-8.
'. -:: D.J., Glue P., Dawson C. gi colab., (1990a). Flumazenil provocation of panic attacks.
47 :917
-925.
36
D. Morinescu
31
;i farmacologice
;i
neurobiologice complexe.
3.1.1. Teoria dopaminergicd ocupd gi la ora actuald o pozilie centrald in
etiopatogenia biochimic[ a schizofreniei. Primele referinfe sunt realtzate de
Randrup ;i Munkvad ( 1967), avdnd ca suport observafiile lui Van Rossurr care
a descris efectul psihodisleptic, halucinogell realizat de substanfele
dopaminomirnetice. Ipoteza dopaminergicd considera ca sirnptomatologia clinica
din schizofrenie este puternic corelatd cu hiper- sau hipoactivitatea sistemului
DA-ergic, corelafie susfinutd de argumente psihofarmacologice gi anrune:
- agonigtii doparninergici pot induce psihoze schizoforme paranoide
(Snider, l9l4), prin activarea presinapticd a semnalizarii DA predominent la
nivelul ganglionrlor bazalt, (,,etiopatogenia presinaptica a schizo/i'eniei"),
corelatd cu inducerea de sirnptome pozitive;
- neurolepticele, prin calitatea lor predominentd de blocare a r.D, situali
la nivelul striatr"unului gi a nucleului caudat inhibd recepfia postsinaptica
producdnd un evident irnpact asupra simptomatologiei pozitive, pe care o reduce
semnificativ.
in motnentul actual se contureaza irnplicarea mult rnai complexd a polului
postsinaptic care raspunde in condiliile hiperactivitaliipresinaptice prin rnecanisrne
de plasticitate neuronald (desensibilizarea sau hipersensibilizarea r.D,, cre;terea
sau diminuarea numdrului acestora etc.) sau rnodificdri ale transducfiei care irnplicir
participarea rnesagerilor secundari sau te(iari. Aceste elernente stau la baza
clasificarii clinico-psihofarmacologice realizatd de Crow T. (1982), care, pentru
prima datd:, clasificd schizofrenia in doua mari dimensiuni clinice:
38
D. Murinescu
@'
l'
$lQ
/{111'1,f11
cvidnttr
mininl
miniml
cvidmte simptomelor
v.r.
placebo*.
din prima
\4ed ic'a1ia
-'lY
40
D. Marinesc:u
Tebclul
3.l
Autorii studiului
Durata studiilor
Reciderile
Ianil
15
1%l
29
55
80
70
59
82
5
.)
69
4l
Antipsihotice
K,,rQter minute)
Quetiapina
Clozapina
3,013
1,386
30 secunde
Anrisulprid
0,730
<60 secunde
Olanzapina
Sertindol
0.039
Halooeridol
Clorpromazina
0,017
0.022
0,014
llm
49n lt
42n l1
36 rr n
A+!
D. ,l4ctrinescu
43
44
D. lv{arirtesut
45
Hiperactivitate
glutamatergica
Blocada prelungita
a receptorilor D,
cle
indusl
apoptotice
neuroleptice
Cregtercra radical
lor liberi
qi a stresului oxidativ
Figura 3.2. Consecinfele pe tennen lung ale cregterii activitdgii glutarnatergice secundari
blocadei receptorilor D,.
Evolutric severa
Evolufic bunf
C'ontrr:l
Figura 3.3. Anomalii neurostructurale cerebrale corelate cu evolufia clinicd dupd utilizarea
neurolepticelor*.
* Dupd Staall W.G., 2001.
46
D. Mqrinesar
47
limite terapeutice
implicafii psihofarmacologice
48
D. Marinescu
,\'l c d i ca
ti
a nt i ps i lt o t i c'
ci d i tt pt' i ttt u
gu r t'ttl i e. N eu ro l cpt
ce l e
19
D. Marinescu
50
'l
Cortex prefrontal
Serotonind S-HT
Normal
joncfiunii dopamind
scrotonind.
5l
Depresia postneuroleptic{
Cortexul prefrontal
prin deficit DA
D"prino."o
5-HT
rstirnuldrii
euroleptice,,clasrce
rnctslve
Cortexul prefrontal
I
ipcractivitatc
5-I
IT
cornpcnsatoric
Ncurolcptrce
Sistemul
mezolimbic
R.DA,
R-DA.
..ltipice"
R-5ll'1".
R-5lll',
Nuclcr"r caudat
Ilipcractivitatc DA
Figura 3.9. Acfiunea modulatoare a substanfelor antipsihotice atipice (clozapina)
la nivelul joncliunii DA/5-HT in schizofrenie.
52
D. Marinescu
--Asocierq_
-'->
-------+
-
>
Pulerrric
Moderat
Poterrlial
l-)
Efecte deterioratiye
53
coRrExuL
SIMPTOME
POZITIVE
PREFR0NTAL
tr
\s
t****
\
\
STRIATUM
',
DEFICIT
COGNITIV
NEAGRA
'UB'TANTA
rnrnl.'usur
2A02.
54
D. Marinescu
Slmptome poeltive
Slmptome negatlve
\
t'.a
.:"
/"
-/'
Dezorganlzare
Slmptome afectlve:
*
-
dleforle
comportament eulcldar
pl*rdersa spsrentel
- CORELATII
55
Mixt
4{)qir
?o.'i,
Rernisiunc
Figura 3.14. Nivelul de responsivitate terapeuticd in schizofrenie dupi utilizarea
antipsihoticelor conven{ionale.
2. Disfuncfii:
Talamice
Hipocampice
N. Accumbens
3. Anomalii Mezolimbice
Amiedala Cerebrald
56
D. Marinescu
\tt..7_(x
s'r
ott'il( ,\|
l.\'l't;\
lt
It.{l.oPl;,RlD()1.
57
t:z(
xr()l{'l't(:.\
t.
<-
ffi
sTlil,\Tt'\I
\It.rzC)c0R't'tcAt.
SI'RIAI'U
t).
II
t).
58
D. Marinescu
59
60
D. Marinescu
6l
I.
Clasificorea chimicd
62
D. Marinescu
Tabelul 3.4
Subclasa
Reprezentanfi
Promazina (Ata ractil, Frenil)
Cl orprom azina (Pl e gom azi n,
Largactil)
Tri fl uprom azina (F lu nt az i n, Siq uil)
Aceproma zina (P I egi c i l)
Al irnemazina (Theral ene\
Le v omepr omazina (1,,1 o zi n a n,
Derivafi aminoalchilici
Tisercin)
Cyamemazina (Tercian)
Dietazina (Deparkin)
Prometazi na (Romergan, P henergan)
Derivafi piperidilalchil
ic i
Periciazin a (Neulepti l)
Pipamazina (Nausidot)
Pipotiazin a (Piporti t)
Perimatazina ( Leptrvl\
Perfenazin6 (Trilafon - decanoat)
Tiopropaz at (Dartal a n)
Dixirazini (Esucos)
Derivafi piperazinalchil ici
Terfluzine)
Tietilperazina (Torecan)
Ti oproper azina (Maj ep
Perfen az in a (Tri I afo n)
I)
Derivafi
homop iperazilalchi
Tioxantene
lici
Azafenotiazine
Protipendll (Domina[)
Oxipendil (Pentetral)
Isotipendil (Andatol\
Clorprotixen (Truxal)
Clopentix ol (Sord in o [)
Zuc lopen t ixol (C I op ix o I)
Flupentixol (Flua nx o I)
Tiotixen (|,'lavane\
Haloperidol (Haldol)
Butirofenone
Fluanison (Sedalande)
Moperona (Luvatrene)
Trifl uperid ol (Tripe ridol)
Pipampero na (Dipip ero n)
Benperidol (Fr e na ct i I)
Droperidol (Dro I ep tan)
Spiperona (Siroptan)
N eurolepticele
63
Difenibutil
Dibenzodiazepine
Dibenzotiazepine
Dibenzoxazepine
Amperozid (Hogpax)
Pimozid (Orap)
Fluspirilen (lmap)
Penfluridol (Semap\
Clozapina (Leponex, C lozaril
Clotiapina (Ennmin)
Loxapina (Lorapac')
Dibenzotiepine
Cl orotepin a (C I o tepin)
Derivafi indolici
Zoteprna (Zotepin\
Ox ipertina (O4tp ert i n)
piperidine;i
piperazine
Molindona (Moban)
Sulpirid (Dogntatil, Eglonl,l)
Tiaprida (Tiapridal)
Cleboprid (Cleprid, Clebodian)
Amisulprid (Soliarr)
Benzamide
Remoxiprid (Roxiant)
Sultoprid (Bametil)
Racloorid (A-40664\
Imidazoldione
Antipsihotice cu
strucutri triciclicl
Flumezapinl (Ly
I 20 3 62)
Antipsihotice
biciclice
1990.
64
D. Murinesc'rr
. lnedii (properic
razina, tioridazina);
tioproperazina);
pipot iazina,sulpirid in doze rnici).
Ef'ectele neurovegetative sunt dominante la prirna grupd, scad apoi treptat,
fiind invers propo4ionale cu cele neurologice, care sunt dorninante la uliirna grupd.
'
clorprom azina);
neuroleptice bipolare, cu efect stirnulant/dezinhibitor la doze scdzute
gi efect sedativ, antipsihotic la doze cre scllre (tioprope razina,pipotiazina,
sulpirid, pirnozid).
,V ed i cu
o t t / i1ts i /t o
ti cti cl i n p r i n u gc
11
ru!
c.
ltl a u
65
rc I epl i ce:/ c
Tobclul 3.5
{J t i I i z a r e
fi
p sih o ticeIo
Fenotiazine
Dczinhibitorii
Incisiv
Sedativ
Levomeprolrazina
Clorpromazina
Tioridazina
Majeptil
Trifluoper azina
Tt'ifluopcrazina
Properciaz,intr
Tioxantene
Truxal
lJutirol'enone
Haloperidol
Droperidol
Haloperidol
panlperona
Piparnperona
rnozicl
Sulpirid
Sulpirid
Benzamide
Flupentixol
Sulpirid
Amisulpirid
Dibenzoazepinc
Clozapina
Biciclice
Risperidona, Ziprasidona
Triciclice
Prcparat
Doza test
Doza
Interval de
(ms)
(ng/sipt.)
:rdministrare
Obscnafii
(sIpt.)
Flupenlixol
FlLranxol
decanoat
Dcpixol
Flufbrrazina
decanoat
Halopcr dol
clccanoa
Pipotiazinir
palnritat
Moclccate
ll,5-J00
20
l?
'5
-i0
I 5-75
1A
2-5
A
Haldol
25
Piportil
25
? 5-50
Clopixol
r00
r0H00
-^-
Zuclopcntixol
decanoat
Exallarca dispozilici
ESE {ico,ente
Accentueaz:i dcprcs i a
ES[: acccntuatc
Slaba sedare
ESE rarc
Util pi in controlul
')A
agitagiei cu
agrcsivitatc
66
D. Maritrescu
Tabelul 3.7
Produsul
Droperidol
Clorpromazin
Levomepromaztna
Mod de prezentare
si administrare
i.m. fiole 50 me
Doze / Observafii
ll2-l
i.m. fiole 25 mg
i.m. fiole 50 mg
100-200 mg I 24 h
i.rn. fiole 25 mg
75-150 mg I 24 h
Foarte puternic sedativ,
dar cu risc maior de HTA
Fluanisona
Cyarnenazina
Sultropid
Loxapina
fio
50 mg
60-120
50-200
ms. I 24 h
I 24 h
400-1200 mg I 24
50-300 mg I 24 h
r'ng
,\ { e d i c u
li u
rt
tt t i1t.s i h ot ic
ti
din p
67
(antiautistic):
- schizofrenia in faza defectuald, tulburarile schizofreniforme,
tratamentul anxiet[fii psihotice.
3.7. CONTRATNDTCATTT
iX
IJTTLTZAREA
ANTIPSIHOTICELOR CONVENTIONALE
3.
.
.
'
.
3.
7.
1. C0ntraindiculii absolute
2. Contrsindicalii relative
.
.
.
'
.
.
.
acut,
tromboze);
insuflcienfa hepatici gi renala;
hipcltensiune arteriala;
boli neurcllogice (mai ales cele cu sindrom extrapirarnidal);
concomiten[a tratamcntului electroconvulsivant;
boli care cresc presiunea intracranianS, hernoragii craniene recente,
anevrisnte;
discrazii sanguine;
antecedente care sugereazd sursd lezionala neurobiologic;
vulnerabilitatea sistemului extrapiramidal.
conven{ionale:
. icter colestatic (clorprornazina);
. agranulocitoza (tioridazina);
' efecte paradoxale, agravarea simptomatologiei delirant-halucinatorii sau
a agitaliei psihomotorii;
. SNM;
' accidente diskinetice acute, akatisie gi diskinezie tardivd (DT);
. rnoarte subit6.
68
D. Marinesctt
1. EJbcte anticholinergice
DisJilnclii cogrtitive
sedare, in special in primele doud saptimAni de administrare;
confuzie, dit'rcult61i de concentrare a atenfiei, dezorientare temporo
spaliald (mai frecvente in cazul dozelor mari sau la v6rstnici);
tulburari de memorie.
3.8. 2. 2.
Disfunclii neurologice
blocarea r.D", fiind, insi, situatd ca apari{ie sub nivelul instal[rii efectului
antipsihotic. Menfionam c6, prevalenta ESE dupd utilizarea antipsihoticelor
are o tendinld evidentd de cregtere, de la3o/o-13%Ia 40%15% (Adler, 1989).
Factorii de predicfie gi risc privind instalarea akatisiei sunt:
69
Itl
D. Marinesc:tt
'
'
Efecte endocrine
l#ru"J}ilr,
.
b)' la barbati:
tl
Tulburdri oculsre:
Reaclii de hipersensibili
tate :
. risc de fotodermatoze;
. rash-uri, anomalii de pigrnentare a pielii;
. icter colestatic, modificarea metabolismului bilirubinei;
;i
Tubelul 3.8
Evaluarea clinico-terapeutica a sindrornului neuroleptic malignx
Semne;i simptome
-_
Factori de risc
afecliuni organice
febrd/hipertermie
hipertensiune / aritrnii
tahicardie
:
cerebrale,alcoolism,
dernentd
- incontinenl6 lretentie /urinara : hipertiroidism
- rigiditate musculari (poate fi - boala Parkinson
lirnitata la cap ;i gat)
- agitatie
-- confirzie, agitatie / alterarea
- deshidratare
con; tiin te i
istoric de catatonie
- cPK > t000
- antipsiliotice in doze
-
ierrcocitoza
nrari
Factori precipitanfi
T'ratament
-*
sistarea brutal6 a
a ntipsihot icu lu i
nred icanrent
u Iu i
torico'lnanii (cocaina,
arnf e ta rtrine )
sistarea iltrediati
antipsihoticului
rehidratare
scdarc cv BZD cu acliunc
sc urtd
agonisti de DA
( brornocripti nri. clantrcll en )
- rsenti anti-iluscarilrici
- propranolol
- TEC
- plasmaferezi
t'
J=----l
i
I
t
I
t
I
I
I
r'..'
t't>
lv
t]
la
la,
tc\
| :-:
IIGrr,
t\
ln
l.i
t.\
l\.
lh
Tabclul 3.9
i.F'
l_\
Substanta
Clorpronrazirt
Efect sedativ
ESE
Anti-nruscarinic
[Iipotcnsiune
Cardiotoxicitate
-H--
-r-T.
TT
+++
#+
J-#
.H
-l-'+
J-
+f
+--+
-#
+#
f ioridazin
j-+
#'
Flufer-razin
Pt-r'fbnazin
Trifluope razin
-#
-#
#
fr
-t--t-
Prcrrnazin
Flupcntixol
Zrrclonentixol
Flalopcridol
Dlopcridol
Borpcridol
Suipirid
-rT
+
1-1-
Hiper PRL
+-+
#
*i
-r'-r
#
#
-#
-#
-#
#-
+l
Pinrozid
-r
FH
#+
Loxapin
+#
-T--t-
TT r-
-.:.
^
tr
\t
cj
H-+
+++
ES
-J
'9J
14
D. Mqrine,scu
DE ANTIPSIHOTICELE CONVENTIONALE
intruc6t majoritatea antipsihoticelor interferd cu tzoenzimele citocromului
75
Bibliografie selectivl
Adler L.9i colab. (1989). Akatisie: Selective beta-blokers and rating instrutnents,
Psychopltarnraccsl. Bulletin,
:45 I -455.
76
D. Marinescu
2.
3.
Atrterican Psychiatric Association (2000). Practice guideline for the treatrrent of patients
with n-rajor depressive disorder (revision). Am. J. Psvchiqtry,. 157 (suppl. 4): l*14.
Baldessarini R.J., Viguera A C. ( 1995). Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients.
4.
5.
6.
1.
Paris. 1 9: I 3. 2395-3299.
Conley R.R.. Tarnminga C.A. ;i colab., ( 1998). Olanzapine cornpared with chlorpromazine
in tlre treatrnent of resistant schizophrenia. Am. J. Ps_t'chiattt,. I 55:9 l4-920.
Crown T.J. (19U2). Two Syndrornes in Schizophrenia, Trends NcLtrosciencv,5: 351-354.
Dutrcan D., Taylor D. (1997). Tardive dyskinezia no'uv: is it presented and treated?
P s:.t, 6' 1, i o r, i c' B u I I e t i n
. 2 | :122-425
fl.
9.
Gerlach J, (1996). EI']S and the new antipsychotic drugs. Clearperspectives. l:19-21,
Gerlach J., Peacock L.(1995). New antipsychotics - the present status. lrtt. Clin.
Psy.lllplrannecologl, I 0(suppl.3 ) :39-48.
10. Gheorghe M.D. (1998). De la antipsihoticele convenlionale la antipsiiroticele atipice run
I
l.
5i
169-212.
12. Goldstein K.(1987). Methodological approach to the study of schizopl'rrenia thought
disorder. Arh. Gen. Psvchiatrt, 19:17-44.
13. Green M.F., Nuechterlin K.fl. (1999). Should Schizophrenia be treated as a
neurocognitive disorder. Schizophrenia Bulletin 25(2): 309, 318.
14. Heiling M., Widerlow E. ( I 990). Neuropeptide Y - an overview of central distribution,
furrctional aspects and possible involvernent in neLlropsychiatric illnesses. Acta Psy'chiatr.
Sc,ctncl,
82, 95- I I 4.
15. Huber G., Gross G., Schuttler R. ( 1973). A long-term follow-up study of schizophrenia.
Acta P.r.y,chiatr. Scond. 52, 19-57
16. Jano'uvsky D.S., Risch S C (1984). Cholinorniurctic and anticholinergic drugs used to
investigate an acethylcholine hypothesis of' affective disorder and stress. Drus
D eve I op nt ent Re.s ett rc h. 4: | 25--l 42.
17. Kane J.M.;i colab., (1993). Assessing Negative Symptoms and Extrapyrarnidal
Syrnptoms in Schizophrenia, Workshop Report, Schzopltr Bulletirt,29,l:43-45.
18. Kane J.M. (2000), Management Issues In Schizophrenia, Martin Dunitz,33-35.
19. Kaplan G.8., IJarnurer Jr. R.P. (2002). Brain CircLritry and signaling in psychiatry,
Anterican Ps.t'cltiatrv. Pub. /nc. Washington DC, London England; 153 -178.
20. Kebabian J.W., Saavedra J.M.(1986). The D, doparnine receptors; new perspectives.
Trends Phurmucologv Sci., 3, 96--99.
21. Marinescu D. (1997). Tratamentul modern al schizofreniei si psihozelor afective.
Ed. AIUS, Craiova, 231-331.
22. Marinescu D., CArlig V., Udrigtoiu T., Mihaescu C. ( 1997). Neurolepticele in perspectiva
psihofarrnacologicd actuali, An. Univ. din Clraiova, Medicini. IV l:117-120.
23. Marinescu D., Mihdescu C. (1996). Medicafia psihotropd nroderni - ghid telapeutic.
Ed. ACSA, Craiova. 37-135.
24.
trqlie.
Marinescu
r.ntr"i=",.? ;lgrisroiu
ilc.e/e
..F Modiricitr',,,1".,i1"^r,:,"*"-t:276-280.siboaIa,'t.u',...VlihaescuC.rIgg7).'o,,,,"}
in uor,,nui,,rr
T.. Mihae.",,
zt. Marinr.u
i,iee,7)
i de asisrc*'ottl't'';Ui:t;:1:i;,iit
o. ,;:::t':ira
T.
t
o'sideri,rii
(200q.A*r,eri+x.:
p"yr1::toiu
\,
j.'l';J;..'
;5;llTili;1}f5lfii*iil:'r::i::;!:i?;':?";,N:.,,*
Jljili#;iT*irryl{*lri?;#r:8":;:*'11'nu'i'n'"
29. pr
jt;j,-ffi {r#,i:{f
K il' il t';",.rr
J:#:::j.i!i,ffi,;
: lj#ft l i, |;: :;:; :1,
" ';;# i:! ,,"*,:
'Iil
o't
;:li
2so.l,.o,no.,":,t,r:I;
il'
Ne
[i1,l: il:il
:'
*' fi
!;
ffi
u'
bec
;l.Ti:,:
tr;;,,;::ffii"?ff
'^,::' xtsk factors in schizophrenia
. Brir. J. ps)c/,iar^.
czudek c
;;;';'1i,.'*,[::fi1.!r#::ffiifi:
160
31. n.r1riia.'i.o
,,
.'::^'
!J,,7!r,,Dencir.::';.:
i
*#a::'r,,j-l;,,,!i* !,;: fl '";il w'i,i!i!;':;:;ri;];
[i';:';{ o'l
Q receptors'ereva'';
ar fhe
t'oo,
;;
ts*.*rra;;;"'
34. s*ry.f*Iirnes^orrhe ; :1co/ab''
,rr.*,ur."r,;.i:3;Tj=ff:il*j i^:iii,':::!;i::;,,'j;;rl,Xiln;:hizophrerria
il
p.
:i;:; ; ":i:' ;; | ::,n
l:
ra
,, ,|J{,,{;l;:;;;i;;,;,#.;f 'n','.'".'il':;Ti,:;}:',:;;,i,:;;,1,;i::;::,
/,,., .,,,.,
,,,u,,,,
,,,
qi*tti:ffi#fi
",'i:i'i?:':'fil'ifi
$ilf;*: i, i1=,":r*i*iil,rw
ltr;t#;?4;::riHi""'"'-ilT;
i*; iix+il^xTil'lfHH
ilf
-, fiiii3i1i##:x{.:euln.o.*he
n:u,o,.":lllTiJ''::::r?;,Iil::.:u
psihofannac
c.
"":'
ffi
}i,'ffi ffi
(2000) rerapia
sihofa'nacorogicii
pan
ji,llff.,r,,"m;X**:;i,Wy;|,:#:::if
,n"{,,:;:r:;
78
D. Murincscu
44. Weinberger D.R.. Bennan K.L. ( 1992). Evident dysfunction of a prefrontal lirnbic netrvork
in schizophrenia: a MRI and regional cerebral blood-flow study of discordant
rnonozygotic twins. Am. J. Psychiatn', 149:890-897.
P.J. (1999). The neuropathological eff'ects of antipsychotic drugs. Schizophr
Rc,s. 40: 87-99.
46. Kalrur S., Rernineton G., Jones C. gi colab.. ( I 996). High levels of doparnirre D. receptor
occupancy lvith low-dose haloperidol treatrnent: A PET study. Am. J. P.s),chicttr".tt,
153: 948-950.
47. Kapur S., Zipursky R.. Jones C. ;i colab., (2000a). Relationship between doparnine D"
occuparlcy, clinical response, and side effects:A double-blind PET study of first-episode
schizophrenia. Am. J. Psvchiatrv 157 :514-520.
48. Joy C.8., Adarns C.8., Lawrie S.M. (2004). Flaloperidol r.s. placebo for schizophrenia
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John
Wiley&Sons, Ltd.
45. Harrison
49. LiebernranJ.A.,KoreenA.R,,ChakosM.;icolab.,(1996).Factorsinfluencingtreatrlent
response and outcorne of first-episode schizophrenia: irnplications for understanding
the pathopliysiology. .l. Clin. Psychiatn, 57(suppl 9):5-9.
51. Loebel A., Lieberman J., Alvir J., Geisler J., Koreen A., Chakos M. (1995). Time to
treatrnent response in succesive episodes of earlz onset schizophrenia. Sc'hizophr Res.
l5:
158.
de
substanfe se constituie intr-un grup heterogen atdt din punct de vedere chimic, al
mecanismelor, farmacologice de acfiune, cdtgi al profilului efectelor secundare.
Aparilia acestui nou grup de antipsihotice, inilial a fost impusd de
I. Prima generalie
2000
Aripiprazol
de antipsihoti
A doua generatie
de antiosihotice
2006
80
M.D. Gltcttrglrc
Arttip,silroticcle ditt
ct
cloutr gerteralie
81
Thbelul 1.1
Rata de disociere a unor antipsihotice fa{i de r.D.*
Antipsihotice
K,,t'f
'Iimp disociere
(per minute)
(t t,z)
Chlorpromazina
Haloperidol
0.012
0,017
Cllozapind
1,386
Olanzrpinii
Arnisulprid
0,039
0.730
< 60 sec
Quetiapirra
3.0r3
<30
Sertindol
0.014
Koff
36 rn n
/1.-^tll
1L
30 sec
I7 nrin
sec
49 rnin
constarlta de eliberare.
S.;i Seenran P.,2001
xDupd Kapur
ic
de
M.D. Gheorghe
82
ti 5-HT: aripiprazol.
1.
83
care
contribuie
gi la instalarea efectelor antipsihotice (de exemplu, ziprasidona);
2. 5-HTrtDr- raportul conferd caracter de atipicitate gi este un predictor
pentru instalarea efectului antipsihotic gi aparilia ESE (de exemplu,
c I ozap in a, olanzapina, queti ap i na, risp eridona, ziprasi dona) ;
3. cr,ZDr-este un predictor pentru aparilia efectelor secundare
cardiovasculare, in special hipotensiune arteriali (de exemplr"r,
clozapina, quetiapina, risperidona);
4. cr")D, - este un predictor al mecanismelor asosiate cu cre;terea
eficacitdlii terapeutice (de exernplu, clozapina, quetiapina);
5. M,2D, - raportul este un predictor al activitdlii anticholinergice
(de exemplu, olan zaprna);
6. H,)D,- este un predictor al instaldrii efectului sedativ (de exemplu.
c lozapin a, olanzap ina, quetiap ina, ri speridona) .
Tabelul 4.Evaluarea afinitalii fafi de dit-eri1i receptori ai antipsihoticelor
din a doua generalie v.s. haloperidol+
Receptori
5-HTrA
5-HTro
M.D. Glteorglrc
84
ktbelul 4.3
Profilul clinic al antipsihoticelor atipicex
Substanta --/
CI,Z
RIS
ot,z
QTP
ZIP
ANI I
+++
+++
+++
++
++
+++
-T-
++
ARI
Elccte clinice
S
lnptome pozrtrve
mptorne nega
lrlpt0nre cogllltrve
++
++
++
rrtptonrc afcc
+++
++
+++
f+
+++
+++
+++
++
VC
VE
Cazuri norrrcsnorrsive
*/
efect satisficator,
?1
+++
-rf
.,
++
++
++
-r'r
i-t
.>
insuficierrt docurnentat.
1999.
85
in 3 ore un
86
M.D. Gheorghe
87
/.1
I Efecte
,!
secunare
)ESE
+++
+++
DT
Efecte
anticholin ergice
,I
PRL
-rf
TT
*
*
*
+++
-t--T-
*
*
1-
*
*
CLZ
0/*
0l*
0l*
+++
0
+
++
+++
+++
-r-r
"r-r
+++
TT
-r-T
+++
+t
TT
ASTIALT T
Agranulocitozdt
Hipotensiune
0l*
0l+
*
t
Sedare
+++
+++
+++
arteriali
OTc
Cregtere in greutate
Cotare: 0/ absent;
ESE
THZ
QTP
-t-l-
+++
t-?
+
-t.
tioridazrna, HAL
haloperidol, RIS
risperidona, OLZ
prolactina,
olanzapina
clozapina.
88
h'|.D. Gheorgha
imporlante pcntnr controlul terapeutic eficient inc[ din prinrul episoil psihotic.
Studii cornparative, culrr ar fi risperidonl us. haloperidol (Schooler N. gi colab.,
2005) ;i olanzapind u,s. haloperidol (Liebennan J.A. ;i colab., 2003) au scos
in evidentd avantajele adnrinistrdrii antipsihoticclor atipice. l)aca initial se
aprecia c.i pentru evaluarea rdspunsului terapeutic in primul episod psihotic
este necesar un interval de cca 3 luni (Ernsley R.A. , 1999), in prezent sunt
suf iciente dovezi care au tlenronstrat cii rdspunsul la tratament estc rnult nTai
rapid (Agid O. li colab., 2t103) De asenrenea. existd obsen,alii confbrm carora
idcntificarea gi interven{ia terapeuticd prccoce a unei tulburdri psihotice,
atenueazi intensitatea simptomatologiei, irnpicdicd progresia simptornelor
;i deteriorarea cognitiva er pacienlilor. Experien{a clinicd evidcnliazd insd'
faptul ci, in getteral, debutul real al trrlburdrilor se'situeazd cu 1*3 ani inainte
de diagnostic ;i tratamcnt (perioada trrsihozei netratate), iar uneori, fa'zaprodrornala, in general nespecific[, se poatc intinde pe un interval de 2-5 ani.
Consecinta este ca pacientul suportd moclificari semniflcative in activitatea
socialS, profesionalri ;i in calitatea viefii, context in care, devine evident
faptul cd trataurentul precocc poatc arneliora evolufia bolii (McGorry P.D.,
2002). Asocierea dintre sciderea perfbrmantolor cognitive gi riscul de aparilic
a schizofreniei a fost rnult studiatd (Davidson M. si colab. , 1999: Gheorghe
M.D. ;i colab. ,2001) gi o cottcluzic sc'ne rala a fost cd nivelul de fiurcgionare
intelectual, poate fi aprecirtt ca un mirrkcr cognitiv pcntru schizofrcnie. in
acest context, unele rnartifcstdri cognitivc $r con'lportamentale prezente inci
din perioada prodromalS, ar prrte a fl util izatc ca indicatori de pre diclie precoce
ai viitoarei psihoze. Majoritatea studiilor;i observaf iilor clinicc au stabilit o
corelalie cvidenti intre durata prelungiti a perioadei netratate ;i cvolutia
clinicd nefavorabila. De aceea, marea rnajoritate a ghidurilor terapeutice
recotnanda utilizarea antipsihoticelrlr atipice incd din primul episod psihotic.
De altfel, un studiu recent care a colnparat haloperidolul in doze mici vs.
risperidond in doze rnici, a L'oncluzionat c5, mai rnulli pacienfi aflali in
tratament cu risperidona, au avut o perioadd de remisiune mai lunga dec6t
ceilalli (Schooler N. gi colab., 2005). Un grant paneuropean finalizat recent,
European First Episode o/ Schizophrenia Treutment Studv (EtJFEST), care
compara eficacitatea gi siguranla in adrninistrare a cinci dintre cele rnai
r"rtilizate antipsihotice in prirnul episod psihotic, probabil va aduce date
suplimentare.
t\
t\
lq
t*'
|,4
a
a
G
6
Thbelul 4.5
-\
s
AMI
DI
D2
5-HT2
AI
M
HI
MI
CLZ
oLz
Benzisoxazole
Dibenzazepine
Dibenzothiazepine
.H
0
0
#
-H
.H
ZIP
Benzoth i azop iperazi ne
I
j=#
-H
ffi
-H
-#
-#+
++++
-l.#
#
-r
:
.l
QTP
#
#
.#
mecanism de acfiune*
Dibenzothiepine
RIS
#
(f
+
0
++++/ef-cct foarte intens, +++/efect intens, +*/efect bun, */efect satisfrcator. 0/efect nul.
xDupI Kapur S. si colab., 2001.
oo
M.D. Gheorghe
90
antipsihotic.
Profilul psihofarmacologic, aparent paradoxal al amisulpridului, este asociat
cu mecanismul bimodal, bifazic de acfiune al substanfelor din clasa benzamidelor,
ceea ce, din punct de vedere clinic, este pozitiv pentru ci aceea;i substanfa poate
fi utilizata in tratamenful a doui dirnensiuni clinice diferite din schizofrenie
(simptome negative ;i pozitive). De asemenea, faptul cd amisulpridul
interacfioneazd, cu r.D,, $i D, mezolimbici, explicd de ce substanfa nu determind
aparilia ESE. Dacd blocada r.D" este un element comun tuturor antipsihoticelor,
blocada r.D. este o parlicularitate pentru amisulprid (vezi tab. 4.6).
Tubelul 4.6
Actiune farmacologici
Blocada selectivd r.D:/D: postsinaptici
Blocadd preferenf i ala r.D tlDz
mezolimbici
B
Beneficii clinice
Efect bun antipsihotic
Toleran!5 bund
Profil scdzut efecte secundare
presinantici
9l
78% din talamus $i 82% din cortexul striat (Bressan R.A. gi colab., 2003).
Administrat in doze de 200-1200mglzi, amisulpridul nu a realizat,la evaluare
prin PET, un grad de ocupare semnificativ al r.5-HT,o corticali (Trichard C. gi
colab., 1998), o justificare suplimentard a mecanismului particular de acfiune
al acestui antipsihotic (fig. 4.3).
T.AZA ACUTA
<1.
rr
rrrrrrrrrrt
800 mg/zi
{.........r..r.
,\
-\
i\
'
Sulplorne ., {r.ttrr,r.rr...r.
prerlorurant
rlegatlv e
zl00
mg/zi
-------------t
300 mg/zi
t,,
\.
\, {"tt""..
50-100
mga
M.D. Gheorghe
92
I
{00
100 mg/zi
in dozi unicl
dimineafa
Doze flexibile
93
M.D. Gheorghe
94
9s
- pentru un pacient aflat in faza acut[ a unui prim episod psihotic doza
Tabelul 4.7
Optriuni terapeutice in primul episod psihotic*
Prezentare clinici
Prima intentie
Alte posibilitlfi
A doua intenfie
Simptome
Risperidona
Ziprasidona
Antipsihotice atipice
predominent pozitive
Aripiprazol
Quetiapina
cu eliberare gi acfiune
Olanzapina
prelungiti
Arnisulprid**
Simptome
Risperidona
Ziprasidona
Antipsihotice atipice
predominent negative
Aripiprazol
Olanzapina
Amisulprid*x
Quetiapina
cu eliberare gi acliune
prelungitd
Simptomatologie
Risperidona
Olanzapina
negativi ;i pozitivi
Aripiprazol
Quetiapina
Ziprasidona
Antipsihotice atipice
cu eliberare gi ac{iune
prelungitd
Arnisulprid**
Surse: *Optinrizing pharmacologic treatment o.f psyc'hotic disorders, The Expert
Consensus Guideline Series, Ed. Kane J.M., Leucht S., Carpenter D., Docherty
J.P.,2003.
** Consensus on the practical ttse of- amisulpride, an atypical antipsychotic in
the teatment of scltizophrenia, Lecrubier Y. gi colab., 2001
.
96
lvl.D. Glteorghe
Tubclul 4.8
Dozele echivalcrrte de risperidonir rs. alte arrtipsihotice*
llisperidona
I{aloperidol
lmg
2mg
4 nrg
ti
35
7.5
Olanzapina
Clozapina
Ouetiapina
Ziprasidona
'75
l5
20
30
500
600
700
l(r0
200
25
30
Aripiprazol
75
t75
r00
225
40
60
350
450
IJU
l0
l5
oJ'
6 rng
I
1.5
l0
mg
t7
825
Con.setrstrs Guidelitrc Series. Ed. Karre J.M.. Leucht S.. Carpenter D.. Dochertv
i.P..2003.
97
fi ;i
din schizofrenie. Faptul c6, ziprasidona are o allnitate speciali pentru r.D,
striatali (o dozd unicd oral6 de 2040 mg realizeazb o ocupare de 65-850/o a
receptorilor respectivi) explicd acfiunea antipsihoticd a acestei substanle.
Afinitatea pentru r.5-HT facrliteaza eliberarea de DA la nivel cortical 9i in
acela;i timp asigurd gi un profil bun al efectelor secundare (Rollema H. gi
colab., 2000). De menf ionat c6, ziprasidona este gi un inhibitor al recaptdrii de
5-HT gi NA, ceea ce asigurd proprietili suplimentare antidepresive ;i anxiolitice .
Tabclul 4.9
Profi lul fannacologic al ziprasidonei
Receptori
5-HT:q
5-HT2c
5-HTrD
5-HTrA
Efectul ziprasidonei
antagorl
antagon
:!L
antagon
St
5L
agonls
D''
antagon
St
0.
St
H1
antagoll
antagoll
Mr
antagon
St
St
98
M.D. Gheorghe
ortostatice;
99
u)7
&
So
,={
6-
l0 mg ziprasidoni lM (n=63)
mg ziprasidoni lM (n=54),
ql
$e
J(
()
r)
7,q
A
A1
q
tE)
Ez
g3
.:il
a
mg ziprasidootr IM (n:38)
20 mg ziprasidonn IM (n:41)
9r
(J
0,0
0,5 r,0
4,0
----"*
!'F-*-J|'.d*,--**
rlt
,t*rl
4,0
Ei
colab.,200l.
r00
M.D, Cheorghe
Tabelul 4. I0
Substan{a
utilizati
Tremor
Akatisie
Distonie
Ziprasidona
(n:90) (%)
t.m.
i.m.*oral
t.m.
l.l
2.4
9.5
t4.3
))
aa
Haloperidol
(n:42) (oh)
i.m.*oral
1.1
4.4
7,1
ESE
t.t
2t.4
Hipertonie
^la
7.1
1.9
38,1
1,9
' In timpul tratatnentului i.rn., doar 12,2o din pacienlii tratafi cu ziprasidond au prezentat
ESE vs. 40,50 din cei tratati cu haloperidol (studiu pe 7 zile).
xDupd Brook S. qi colab., 2000.
l0l
incadrare
Medicatie
Risperidona
Olanzapina
Clozapina
Quetiapina
Ziprasidona
Aripiprazol
Amisulprid**
cr"r
Prim episod
Tratament
Tratament fazil
de intrefinere
fazi acuti
Episoade multiple
fazi acute
Tratament fazil
de intrefinere
(mgizi)*
Tratament
(mg/zi)x
(mglzi)*
(mg/zi)*
?5-50
2.0-/...s
4,0-6.5
t5-s5
\
10-20
l0-20
t5-25
1) 5-))
300-500
250-500
400-600
300-s50
350-700
300-600
500-800
400-7s0
100-160
80-160
140-r 80
120-180
0-20
t0-20
r5-30
r5-20
600
400
800
400
in tratamentul schizofreniei, ele concluziondnd ci acest antipsihotic este supertor placebo ;i comparabil cu haloperidolul in tratamentul simptomelor pozitive
dar, este net superior antipsihoticului convenfional in tratamentul simptomelor
negative. Dozele mici (5-7,5 mglzl) sau dozele mari (15-17,5 mglzi) de
olanzapind amelioreazd evident sirnptomele negative de schizofrenie pe scala
SANS comparativ cu placebo gi cu haloperidolul (15 * 5 mglzl), ameliorare
sesizat[ rapid incd din prima sdptdmAna de tratament (Beasley C.M. gi colab.,
1996). Leucht S. li colab., 1999, au raportat c6, olanzapina a fost mai eficace
102
!t4.D. Gheorglte
total PANSS. Scorul pentru simptomele negative a fost net ameliorat dupd
administrarea de olanzapina gi clozapind insd, utrlizarea acestor antipsihotice
s-a asociat cu cregterea in greutate. Administrarea olanzaprnei la pacienlii tineri
cu schizofrenie a evidentiat de asemenea, o arreliorare obiectivi a scorului
total PANSS ;i CGI (Clinical Global Intpressions) cAt ;i a proceselor cognitive (atenfie, funcfie executivi, rnernorie). Olanzapina a fost acceptati gi in
tratamentul episoadelor maniacale acute din evolutia tulburhrilor bipolare in
doze de 5-20 tnglzr, doze sub care se obline o ameliorare semnificativi a
scorului YMRS (Young Mania Rutirtg Scale) (Tohen M. qi colab. ,1999,2000).
De asemenea, substanfa este recornandatd in tratamentul de intrefinere al maniei
cAt ;i in tratamentul depresiei bipolare acute. in acelagi sens, fiind acrediatd cu
proprietdfi timostabilizatoare, se aprecrazd ca olanzapina este eficace in
prevenfia recdderilor gi recurenfelor maniacale (Tohen M. gi colab., 2003);
studii recente atestd aceastd observalie ;i chiar rel'afeazd superioritatea
olanzapinei fajd de litiu (Tohen M. ;i coiab., 2005).
Un progres in tratarnentul tulburirilor psihotice a fost reprezentat de
aparitia olanzapinei injectabile. indicata in tratamentul stdrilor de agitalie
psihornotorie gi agresivitate. Avantajul administrdrii i.m. este c[ efectul clinic
se instale aza rapid ( 15-30 min.) cu oblinerea unei eficacitati clinice rapide gi
cu o inciden!6scdzutd a ESE, comparativ cu ceea ce se obline prin administrarea
de haloperidol. Eficacitatea clinicd a olanzapinei i.m. a fost verificatd in patru
mari studii privind schizofrenia (doud studii), tulburdrile bipolare (un studiu)
gi demente (un studiu). Durata studiilor a fost de24 ore gi a constat in evaluarea
eficacitdtii gi siguranfei in administrare a olanzaprnei i.m. in doze de 2,5 mg,
5 mg, 7,5 mg gi
l0 mg
r03
in schizofienie,
t04
M.D. Gheorghe
105
antipsihotic mai bun la clozapind (Risch S.C. 9i colab., 1993). Alte evaludri
(Lieberman J. gi colab., 1994) au sugeratcd,,sexul masculin, debutul la o varstd
mai inaintath a pacientului gi durata mai scurtd a episodr-rlui de boald, pot fi
asociate cu un rdspuns pozitiv la clozapind. in general, se apreci azd ca formele
paranoide de schizofrenie refiactare terapeutic, debutul la o varstd mai mare a
pacienfilor ;i riscul inalt pentru ESE sunt cei mai importanli factori de prediclie
pentru un rdspuns terapeutic bun la utilizarea de clozapin6. Dozele eficiente
de clozapin[ sunt cuprinse intre 300-600 rnglzrin tratamentul fazei acute;i de
250-550 mglzi in tratamentul fazei de intrelinere pentru schizofrenie. Indicalra
majord a acestui antipsihotic, rdmdn fonnele refractare de schizofrenie. Datele
existente sugereazd cd acest antipsihotic este eficace pe simptomele negative
dar;i pe simptomele pozitive din schizofrenie cu menfionarea unui profil bun
al ESE; este posibil ca ameliorarea simptomelor negative sd se coreleze cu
ameliorarea ESE. Exista gi observafia conform cdreia, la pacienJii cu
schizofrenie refractard terapeutic, nu s-a observat o diferenfd semnificativd
intre nivelul de ameliorare a simptomelor negative detenninat de clozapina
comparativ cu risperidona (Bondolfi G. ;i colab., 1998). Totugi, Kane J.M. gi
colab., (2001), intr-un trial pe pacienfi cu schizofrenie refractard au raportat o
ameliorare clinici la 60oA dintre acegtia dupa 29 de sdptdmAni de tratament cu
clozapini. Trebuie menlionat cd exista diferente de raspuns terapeutic functie
de momentul constatdrii rezistenfei terapeutice,, fie dupi utilizarea
antipsihoticelor convenfionale sau a celor atipice. Sunt acumulate deja
observafii farmaco-clinice care au sugerat cd, pacienfii cu schizofrenie
refractarS, dupd utilizarea antipsihoticelor convenfionale, rdspund mai bine la
clozapinS. Nivelul de agresivitate gi ostilitate este;i el ameliorat semnificativ,
nrult mai bine dup6 utilizare a clozapinei cornparativ cu celelalte antipsihotice.
De asemenea, in prezent, acest antipsihotic atipic este preferat celorialte in
tratamentul schizofreniei cu risc inalt pentru suicid. E,ste gtiut c6, 40oA din
pacienfii cu schizofrenie comit tentative de suicid, iar l0% suicid finalizat.
Meltzer H.Y. gi colab., (1995 ,2002) au semnalat scdderea numdrului de tentative de suicid gi suicid la pacienlii cu schizofrenie tratafi cu clozapind. Pe de
altd parte, Breier A. ;i colab., (2000) au raportat c6, numdrul recdderilor ;i al
respitalizdrrlor la paciengii tratafi cu clozapind, a fbst inferior perioadei
anterioare introducerii acestui tratament. Existd situalii lirnita cAnd se pot utiltza
combinafii ,,eroice", combinafii care presupun asocierea intre doud sau mai
multe antipsihotice, dar cu condilia ca polaritatea lor sd fie diferitd. O astfel de
combinalie este cea dintre clozapind dozit fixa (500 mglzl);i amisulprid dozd
106
M.D. Glteorglrc
c6,
convulsivant.
t01
iar aceasta eficientd a fost ascciatd cu doze cuprinse intre 450 gi 600 mglzi,
doze care determinS o ameliorare sesizabild a scorului BPRS (E,rnsley R.A. gi
colab., 2000). Arneliorareasirnptornelor negative de schizofrenie a fost asociatd
cu administrarea dozelor cuprinse intre 250-1 50 mglzi, ceea ce reliefe azd, faptul
ca quetiapina, este eficientd atdt pe simptomele pozitive cdt ;i negativc din
schizofrenie cdnd este administratd in doze inalte. Ameliorarea sirnptomelor
cognitive ;i afective din schizofrenie a fost gi ea semnalatil dupd uttlizarea
r08
M.D. Gheorghc
r
r
Agonist pa4ial
=<
r. DA(D2,
r. S-HT
D+)
B,
r. 5-HT2a
Antagonist complet
----t"
Figura 4.6. Mecanismul unic de acfiune al aripiprazolului*
9i colab., 2002.
Cdi mezocorticale
DA-ergice din CPF
Simptome negative
gi cognitive
6i mezoli
DA-erei
Stabilizare
DA
Cii nigrostriatale
dopamina, PRL
CPF
prolactina, ESE
109
t-
Placebo
(n=1 03)
={[
F
(n
.
-10
(n=1 00)
-:-Haloperdol
(n49)
U'
z<(
Aripiprazol30 mg
10 mg
Aripiprazol 15 mg
(n=99)
-rs
Sdptdmdni
Figura 4.8. Evaluarea eficacit[tii clinice a aripiprazolului rr. haloperidol*
+Dupd Kane J.M. gi colab., 2002.
M.D. Gheorghe
110
Placebo
(n=103)
.ll
b0
-t
Alipprazol30 mg
trp981
o)
z(tr
a-3
z
{-
F.ripFrezol20 mg
v-4
*1
Risperidona 6 rng
(.n=95|
(,.n=98J
Placebo
fn=103i
Aripiprazol30 mg
(n=9F)
-*-
a
UIA
-.r
\J
-b
Aripiprazol20 rnq
(n=98)
.-':
Risperidona 6 mg
(n=95)
Slptlmdni
Figura 4.9. Evaluarea eficacitdfii aripiprazolului vs. risperidona*
*Potkin S.G.
li
colab.,2003.
lll
Medica(ie
Risperidona
Olanzanina
Clozapina
Ouetiapina
Ziprasidona
Aripiprazol
Copii cu tulburlri
Adolescenfi cu
psihotice
tulburiri psihotice
(me/zi)
(ms/zi)
Pacienfi in vflrst5
cu tulburiri
psihotice (mglzi)
1,0-2,0
) \_ao
l5-i5
5-10
10-15
5-15
100-350x*
225450
15H00
250-550
80-140
n5-375
225-/50
40-100
10-15*x
l0-20
80-140
l0-15
Guideline Series, E,d. Kane J.M., Leucht S.. Carpenter D., Docherty J.P.,2003.
Lipsa de experienfd la aceastd categorie de pacienfi.
M.D. Gheorghe
112
il3
n1
h{.D. Gheorghe
Tip de complian(i
Nonconrnlianta
Corectd (25o/n-7 50 \
Cornplianfa parfiala
Bund
Cornplianfi
(7 5o/v-1009lo)
I 15
Tabelul 4.I4
Tip de conrplianli
Cornpliantd par!iald
Noncomplianlzr
Tipul de interventie
intervenf ie psihosocia
Tratament farmacoloc
Tratament farmacolog
Interven!ie psil-rosocia
il6
M.D. Clteorghe
t17
r.D,
Tabelul 4.I5
Tulburiri
vasculare
periferice
Factori de risc
Obezitate
Nivel de obiectivare
Talie
Bdrbali
Femei
Trigliceride
>
150 mgldL
Colesterol
Barbali
Femei
Tensiunea arteriald
40 mg/dl
50 me/dl-
> 130/85 mm Hg
Boala
coronariand
acutd
Glicemie
*Sursd: Expert Panel on Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. JAMA 2001
M.D. Gheorghe
118
Tabelul 4.I6
Risc pentru
1\{odificarea
greutate
diabet
profilului lipidelor
#+
#+
-r-T
Quetiapina
-r'f
Aripiprazol
-Ll
Ziprasidona
-L/
Substanta
Clozapina
Olanzapina
Risperidona
Amisulprid**
I I-
l19
l0
Substanta
Clozapina
Olanzaprna
Risperidona
Ziprasidona
Amisulprid
4.45
4,15
2,10
0.04
0.80
S. gi colab.,2004.
t20
M.D. Gheorghe
t2l
D.A.
Barbafi
Femei
Trisliceride
HDL-C barbati
HDL-C femei
TA
Glicemia
*Sursd: Consens ADA. 20A4.
Valori de referin{i
Circumferin!5
>
40 (>102 cm)
> 35 (> 88 cm)
> 150 ms/dl
< 40 mddl
< 50 me/dl
>130/>85mmHs
> I l0 mg/dl
M.D. Gheorghe
122
GABA (*)
ACh
Hipotalamus
Factori de
eliberare PRL
(-)
Antipsihotice
conventionale
Factori de
inhibifie PRL
'TRH
.DA
. VIP
Hipofiza anterioari
t23
M.D. Gheorghe
t24
Btrrbafi
160
140
120
100
--qjL-
r,J^:
-.-
Y-
80
60
.-,---,^,-:-"@
40
zCI
nglml-_-.-%.-.+
baseline
2 sdptimdni
6 slpt[mdni
Femei
350
300
250
200
150
100
50
0
ng/rd
slptlmini
+ Olanzapina
6 siptdmini
QuetiaPina
125
se
Tabelul 4.19
DT
PRL
Clozapina
Risperidona
Olanzapina
t rf,
".1T
-t,a
Quetiapina
Ziprasidona
-rrll
+++
ESE
126
h[.D. Gheorghe
127
2004);i oricum, acest risc se asociazd cu dozele mari (120-160 lmglzi) gi mai
ales cu cre$terea rapida a dozelor. Arnisulpridul la doze cuprinse intre
200-1200 mglzi are un profil al ESE relativ similar cu cel al olanzapinei
(5-20 mglzi) (Mortirner A. ;i colab.,2004) 9i al risperidonei (4-10 mglzi)
(Sechter D. ;i colab., 2002), acest antipsihotic beneficiind de un mecanism de
acfiune extrem de avantajos. Aceste observafii sunt susfinute ;i de faptul c6,,
adirninistrarea antipsihoticelor atipice (de exemplu, amisulpridul) se asociazd
cu administrarea rnedicafiei antiparkinsoniene intr-un numdr semnificativ rnai
mic cle cazurt (Leucht S., 2004). in acela;i sens, alte antipsihotice atipice cLrm
ar fi clozapina, quetiapina gi aripiprazolul sunt asociate cu url risc pentru ESE,
similarplac:ebo. Confonn cu rezultatele unei metaanalize recente (Corell C.U.
si colab. ,2004), utrlizarea antipsihoticelor atipice este asociat[ cu un risc inferior pentru aparilia DT comparativ cu antipsihoticele convenlionale. Substanfele
antipsihotice atipice reptezinti un important progres in tratamentul tulburarilor
psihotice, aceste substanfe avAnd o eficacitate sporitd asupra simptomelor negative, cognitive, atbctive ;i refractare din schizofrenie ;i cu un profil optim de
siguranfd gi tolerabilitate. Cu toate acestea, ele pot determina ;i complicafii
mai severe cum este sindromul neuroleptic malign atipic (SNMA). complicafie
citatd mai fiecvent dupd utilizarea clozapinei, risperidonei gi olanzapinei (Caroff
S.N. ;i colab., 2000). Din punct de vedere clinic, SNMA se caractertzeazdprrn
delirium,, hiperlonie muscularS, febrd, nelini;te psihornotorie, tremor, oscilafii
ale valorilor tensiunii arteriale, valori crescute ale CPK ;i hiperleucocitozd.
De exemplu, aparilia SNMA f[rd o hipertonie musculara deosebitd sau fbrd
tremor a fost setnnalat mai ales dupd utllizarea clozapinei, insd, per global,
riscr"rl de aparilie al acestei compiicafii in situafia administririi antipsihoticului
atipic este inferior celui determinat de utilizarea haloperidolului. De asemenea,
riscul de aparilie al SNMA este mai mare la pacienfii care, anterior adrninistrarii
antipsihoticelor atipice, au utilizat antipsihotice convenfionale gi au prezentat
rnanifestari de tip SNM, ceea ce aduce in disculie o vulnerabilitate individuala
detenninatl genetic. in momentul de fa[a,pentru diagnosticul de SNM, sunt
utilizate criterii specifice de diagnostic (Caroff S.N. ;i colab., 199I; DSM-IV).
De altfel, se estimeazd cd riscul de aparifie al SNMA la pacienlii care au
beneficiat de administrarea antipsihoticelor atipice, inca din primul episod de
schizofienie, este net inferior celui utilizirii antipsihoticelor convenlionale.
4.5.6. Efecte secundare cardiovusculare. Alte efecte secundare care au
generat controverse, sunt cele cardiovasculare gi in special, prelungirea
intervalului QTc prin asociere cu adrninistrarea antipsihoticelor. Inilial, acest
M.D. Gheorghe
128
40yo.
30%
20%
r0%
0v
Ziprasidona Risperidona Clanzapina Quetiapina Tioridazina Haloperidol
n=24
n=24
n=23
n=25
n=29
n=24
129
M.D. Gheorghe
130
Tabelul 4.20
Greutate
(BMr)
Circumferintl
TA
Glicemie
Profilul
Iipidelor
xSursd: consens APA
4 sipt.
sipt.
X
l2 sipt.
X
La3
luni
La
Anual
fiecare
5 ani
X
X
X
siADA. 2004
l3t
Bibtiografie
L
2.
J.
Addington D., Pantelis C., Bennatia I.. (2002). Ziprasidone r/.r. Risperidone in
sclrizophrenia: efficacy and safety in an 8 week trial. Int J Neuropsychopharntacologt'
5 (suppl 1):S125.
Agid O., Kapur S., Arenovich T. gi colab., (2003). Delayed-onset hypothesis of antipsychotic
action: a hypothesis tested and rejected. Arh Gen Psychiatry,. 601228-1235.
Bagnall A.M., Lewis R.A., Leitner M.L., (2004). Ziprasidone for schizophrenia and
severe mental illness. Cochrane Librarv (Cochrane Review).
t32
4.
M.D. Gheorghe
Beasley C.M., Tollefson G., Tran P.V. gi colab., (1996). Olanzapineversus placeb.'
and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine
trial. Netr rop slts h 6p h a rm a c o I o gy, | 4 : 1 | | - | 23
Beasley C.M., Tollefson G.D., Tran P.V., (1991). Efficacy of olanzapine: an overview
of pivotal clinical trials. J. Clin. Psychiatry, 58 (Suppl 10):7-12.
Breier A.. Buchanan R., Irish D. gi colab., (2000). Clozapine treatment of outpatients
with scirizophrenia: outcome and long-term response patterns. Psychiatt'. Serv.
.
5.
6.
5l(10):1249-1253.
l,
8.
9.
10.
ll
t2.
Bondolfi G., Dufour H., Patris M. gi colab., ( 1998). Risperidone r,.r. Clozapine in treatment
resistant cronic schizophrenia The Risperidone Study Group. Am. J. Psvchiatryt.
155: 499-504.
Bressan R.A., Erlandsson K., Jones H.M. gi colab., (2003). ls regionally antipsychotic
effect? An in vivo quantitative (123) epidepride SPET study of arnisulpride-treated
patients. Am. .1. Psychiatry, I 60 (8): l4l3-1420.
Brook S., James V.L., Kevin P.G. gi colab., (2000). Intramuscular ziprasidone cornpared
with intratnuscular haloperidol in the treatrnent of acute psychosis, J. Clin. Psychiatry61. 933-941.
Carriere P.. Bonhorntre D., Lenrperiere T., (2000). Arnisulpride has a superior benefit/
risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study
(Anrisulpride Study Group) Eur. Pst,r'hiatry l5: 321-329.
Casey D.E., (1992). What makes a neuroleptic atypical? In NovelAntipsychotics Drugs
(ed.H. Meltzer). New Zork, Reven Press:241-251.
Chue P., Eerdekens M., Augustyns I. gi colab., (2001). Efficacy and safety of long
acting risperidone rnicrospheres and risperidone oral tablets. ACNP Annual Meeting
152.
13.
Colonna L., Saleem P., Dondez-NouvelL. qi colab., (2000). Long-tem safety and efficacy of
anrisulpride in subchronic or cronic schizophrema.lnt. Clin. Psychopharntacol. l5:13-22.
14,
15.
16.
17.
18.
19.
20.
53. 946-95s.
Dolder C.R., Lacro J.P., Dunn L.B. gi colab., (2002).Antipsychotic rnedication adherence:
is there a difference befween typical and atypical agents? Anr. J. Psychiatry 159: 103-l 08.
l aa
2I.
22.
23.
24.
25.
J.
Clin.
Psya'1,q1tarnrctcolog1,, I 5: S I 9-523.
Behavioral Functioning
26.
IJJ
ir-r
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
J.
31
of schizophrenia.
Lesem M.D., Zajeca J.M., Swift R.H. gi colab., (2001). intramr"rscular ziprasidone
2 nrg versu.s l0 mg, in the short-tern1 marlagernent of agitated psychotic paticnt,
J. Cl in. Psvchiatry. 62:12-18.
lJ+
M.D. Gheorghe
38.
Lieberman J.A.. Tollefson G., Tohen M. gi colab.. (2003). Cornparative efticacy and safety
of arypical and conventional antipsychotic drugs in lirst-episode psyclrosis: a randomized,
doublc-blind trial of olanzapine vs haloperidol. Am. J. Psychiaar,. 160:1396-lrl04.
39.
40.
4l.
Martin S., L6o H., Peuskens J. gi colab.. (2002). A double-blind randornised coutparative
trial of anrisulpride versus olanzapine in the treatnlent o1'schizophrenia: short-ten.n
results at t',vo rnorrths. Cwt'. Med. Res. Opin 18:355-362.
Marx C.8., VanDoren M.J., Duncan G.E. gi colab., (2003). Oianzapine and clozapine
42.
43.
41.
s y,c' h
op
ha
rnt
a co I o gv, 29 :
-1
in
rodents.
McGorry P.D., (2002). The recognition artd optinral Inarlagernent of early psychosis:
An evidence-based reforunr. W'orld Ps_t'c:hiatry | (2),76-83.
Meltzer H.Y., (1995). The concept of atypical antipsychotics. In den Boer JA,
Westenberg HGM, van Prag HM (eds). Advances in the Ner.rrobiology of schizophrenia.
Wiley Chichester: 265-21 3.
Moller H.J., Boyer P., Fleurot O. qicolab.. (1991).lrnprovcment of acute exacerbatiotts
of schizophrenia with amisulpride: a cornparison with haloperidol. PROD-ASLP Study
Group. Pq'c'hopltarmacologlt 132:39(r-40 1
Miller D.D., Andreasen N.C.. O'Leary D.S. qi colab., ( I 997). E,ffect ofantipsychotics
on regional cerebral blood flow rneasured with positron emission tomography.
N eu rop.s vc h o p h u rnt a c o I o gv, L1 :230-240.
Peuskens J., Bech P., Moller H.J. gi colab., (1999), Arnisulpride vs risperidone irt the
treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Arnisulpride study group. Psyc'hiatry
Res. 88:107-117
Schooler N.. Rabinowitz J.. Davidson M. qi colab., (2005). Rrsperidone and Haloperidol
in First-Episode Psychosis: A LongTerur Randornized Trial, Artt. J. Psychiott't'. 162,
.
15.
46.
41
48.
49.
50.
51.
5.947-953.
Tandon R., Milner K, Jibson M.D., (1999a).Antipsychotics frorn tlreory to practice:
irrtegrating clinical and basic data. J. Clin. Psvchiatry 60 (Suppl 8):20-28.
Tran P.V., Hamilton S.H., Kuntz A.J. qi colab., (1997). Double -blind comparison of
olanzapine vs risperidone in the freatnrelrf of schzoplrreuia and other psychotic
disorders. J. Clitt, Psychopltannacologl'. 17 : 407-418.
52.
-53.
54.
Zygmunt A., Olfson M., Boyer C.A. gi colab., (2002). Interventiot'ts to itnpror.'e
rnedication aclherence in schizophrenia. .'tnt. J. Pst'cltitttn'. 159: 1653-1664.
ZontS.H..Lebel L.A., SchrlidrA.W. 9ico,lab.,(1999). Pharrnacologicaland neurochenrical
studies with the new antr'ps,vdtotic ziprasidotte. In; Palonto T'., Bcnninger R.J., Archer T.,
eds. Interactive Monoarninergic Brairi Disorders. Madrid, Ed. Sintesis,377*393.
Sitnpson G., Horne R.L., Weiden P.J. qi colab., QA02a\. Ziprasidone r'.r'. olanzapine irt
( ):
I0 {- 102.
55.
r35
Weiden P.J., Simpson G.M., Potkin S.G. gi colab., (2003). Efiectiveness of s'uvitching
56.
51
rt,
64(
5 ) :5
80-5 88.
Keck P.E. Jr, Versiani M., Potkin S. gi colab., (2003). Ziprasidone in the treatment of
acute bipolar rnania: a 3-week, placebo-controlled, double-blind, randornized trial.
Ant. J. Psvchiatr.r, I 60(4):7 4I-7 48.
Harvey PD. Siu CO, Romano S., (2004). Randomized controlled double-blind
rnulticenter conrparison of the cognitive effects of,ziprasidone velsrs olanzapine in
acutely ill patients r.vith schizophrenia or schizoaffective disorder, Psychophannacology
ll2:324-332.
58. Li X.M., Perry K.W.. Wong D.T. Ei colab., (1998). Olanzapine increases in vivo
doparnine and norepinephrine release in rat prefrontal cortex, nucleus accurnbens and
59.
60.
6l
62.
63.
64,
65.
66.
J.
Psi;chitttt".t,,
ts6'.702-709.
Tohen M., Jacobs T.G., Grundy S.L. gi colab., (2000). Efficacy of olanzapine in acute
bipolar mania. Arch. Gen. Ps.t,chiatty, 57 :841-849.
Tohen M., Ketter T.A., Zarate C.A. qi colab., (2003). Olanzapine versus divalproex
sodium for the treatment of acute rnania and rnaintenance of rernission: a 47-week
sttrdy. Ant. J. PsvchiatrtL, 160:1263-1271.
Wang H.D., Dunuavant F.D., Jarman T. gi colab., (2004). Effects of antipsychotic
drtrgs on lteurogenesis in the forebrain of the adult rat. lrleuropsvchopharntuc'ologr,,
29 1230-1 238.
Corson P.W., Nopoulos P., Miller D.D. qicolab., (1999). Change in basal ganglia volume
over 2 year in patients with schizophrenia: typical l,erstlr' atypical neurolelttics.
61
68.
69.
10.
11.
M.D. Gheorghe
136
72.
l3.
74.
I5
16.
l1
7E.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
Laurberti J.S., BellnierT.. Schr.r,arzkopf S.8., (1992). Weight gain among schizophrenic
patients trcated lvith clozapine. Am. J. Psycltiutn,. 149:6l19-690.
Risch S.Cl.. Le'uviue R.R., ( 1993). Lorv cerebrospinal fluid iiornov..rriilic acid.
5-Flydroxyindolacetic acid ratio predicts clozapine efflcacy: a replication, Arc'h. Gan.
P sYc hi ttt t't', 50:
670.
assessrnent.
Gefvert O., Lundberg T., Wieselgren LM. gi colab., (2001). D, and 5-HT,A receptor
occupancy of different doses of quetiapine in schizophrenia: a PET study.
Eur. kleut"op$,chophat'ntncol I I : I 05-l 10.
Kapur S., Zipursky R., Jones C. gi colab., (2000). A positron ernission tonrography
study of quetiapine in schizophrenia: a preliniinary finding of an antipsychotic effect
with only transiently liigh dopamine D. receptor occllpancy. Arch. Gcn. P.svcltiatrl,
57:553-559.
Richelson E.. Souder T., (2000). Binding of antipsychotic drugs to hurnan brain
receptors focus on newer generation corlrpolrnds. Li/b Sci 68:29-39.
Arvanitis L.A., Miller B.G., (1991). Multiple fixed doses of ,,Seroquel" (quetiapine)
in patients with acr.rte exacerbation of schizophrenia: a cornparison with haloperidol
and placebo. The Seroquel Trial l3 Study Group. Biol. Ps1,c'hiatry.42:233-246.
Ernsley R.A., Raniwalla J., Bailey P.J. gi colab., (2000). A cornparison of the eflects of
quetiapine (,,Seroquel") and haloperidol in schizophrenic patients with a history of
and a demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatrnent. PRIZE
Study Group. Int. Clin. Psycllorlrannacol, I5:l2l-l 3 1.
Velligan D.1., Newcomer J., Pultz J. gi colab ., (2002). Does cognitive functiorr iurprove
rvith quetiapine in cotnparisort to haloperidol'/ Schizolthr. Res..53 239-248.
Mullen J., Jibson M.D., Srveitzer D., (2001). A comparison of the relative safety,
efficacy, and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia
and other psychotic disorders: the quetiapine experience with safety and tolerabilitv
(QUEST) study. Clin. Tltet'., 23:l 839-1 854.
Good K.P., Kiss 1., Buiternan C. gicolab., (2002). Inrprovement ill cognitive functioning
in patients with flrst-episode psychosis during treatment ivith quetiapine: an interirn
arralysis. Br. J. Psyslrittrr,, 43 :545-549.
Masand P.S., Berry S.L., (2000). Switching antipsychotic therapies. Arut. Phurntucotlter
34'.204-241 .
Jibson M.D., Tandon R., ( I 998). New atypical antipsychotic medications J. P.1'c ltiatr.
32:215-228.
Mortirner A., Martin S., Loo H., (2004). A double-blind. randouized cottrparative
trial of amisulpride versus olanzapine for 6 rnonths in the treatment of schizophrenia,
Ittt. Clin. Psyc:hophormacolog, 19 63-69.
Re,s.
li7
89.
90.
91.
92.
93.
McQuade R.D., Burris K.D., Jordan S. q;i colab., (2002). Aripiprazole: a dopanrineseroionin systel'n stabilizer (abstract). Int. J. l,{europs.tr'hophurntac'ol 5(suppl I ):S 176.
Richelson E. ( I 999). Receptcrr pharniac:ology of ner-rroleptics: reiation to clinical ettects.
J. C/itt. Ps-t,c'hian-v 60 (suppl l0):5-14.
Davis K.L., Kahn R.S., Ko G.;;i colab.,(1991). Dopanrinc in schizophrenia: a rcvierv
and reconceptualization. Am. J. P,rycltialrt' 148:1474- 1486.
Leysen J.E,., Janssens P.M.F.. SchotteA. gi colab., (1993). lttteraction of antipsychotic
drugs with neut'otransuritter receptor sites in vitt'o and iit livo in relatiou to
plrirrrrracologicai and clinical role of 5-H'I. receptors. Psvchopltorrnucrtlogv
94.
95.
96.
97
98.
Pilorvsky L.S., Busatto G.F., Taylor M. gi colab.. ( 1996). Dopamine D, receptor occupancy
in vir,'o by the novel atypical antipsychotic olanzapine a 1-123 IBZM single photon
99.
100.
l0i.
i04.
106.
Association of Clinical Endocrinologists and North Anrerican Association for the Study
of Obesity. Consensus developrnent conf-erence on antipsyclrotic drugs and obcsity
and diabetes, (2004). Diabetes Care 2l:596-601.
Henderson D.C., Cagliero E., Gray C. gi colab.. (2000). Clozapine, diabetes rnellitus,
weight gain. and lipid abrronnalities : a fir,e-year naturalistic study. Am. J. P.s1'c'hicttrv,
151:915- 981
lvLD. Gheorghe
138
Bustillo J.R.. Buchanan R.W.. Irish D. gi colab,. ( 1996). Differential etfect of clozapine
orr weight: a controlled study. Am. J. Psychiatrl,. 153:817-819.
108. Kinon B.J." Basson 8.R., Gihnore J.A. gi colab., (2001). Long-terrl olanzapine
treatment: weight change and weight related health factors in scliizophrenia.
J. C I in. Ps1,-chi afi'v, 62:92-100.
109. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M.qi colab., (1999). Antipsychotic-induced weight
101
ll0.
II
1.
l12.
59:337-345.
1
Ps.\tc-ltiatrv
Nerls.27:20.
114. Ollendorf D.A., Joyce A.T., Rucker M. (2004). Rate of new-onset diabetes arnong
ll5.
123.
124.
125.
126.
127.
coutpoun d. PharntacopsvchiotrT",20:64-66.
Arrtiltsiltotic'elc
diir
clouo getteru!ie
139
128. Clieolghe M.D., Grigorescu G., (2001). Amisulpridc: clinical eftlcacy and safety rn
acLlte exacerbation of schizophrenia, The .lcurnal of the European College of
Neuropsychopharrnacology,
(suppl 2):S52.
129. Dawkins K.. Liebennan J.A., Leborvity B.D. qi colab., (1999). Antipsycilotics:
I
30.
I3 I
132.
past
21(6): I 07 l- 108 I
135. Hunter R.H,, Jov C.8., Kennedy E., Gilbody S.M.gi colab., (2004).
.
136.
131
Risperidome vs
typical antipsychotic medication for schizophrenia. Cochrane Library (Cochrane Review).
Gerlach J., (2002). Irnproving outcorne in schizophrenia: the potential irnportance o1'
EPS and neuroleptic dysphorta. Ann. Clin. Psyc'hiatrl' 14:47-5].
li
acetylcholine release ilt vivo frorn rat dorsal hippocanrpus via serotonitr 5-FITr receptors.
i39.
Pilowsky L.S.. Mulligan R.S., Acton P.D. gi colab., (1991). Limbic selectivity of
clozapine. Lancet, 350:490-49 L
140. Tanclon R., Jibsotr M.D., (2003). Efflcacy of ne-u,er -{etteratiotr antipsycliotics in the
treatment of schizophrenia. Psvc:honeuroentlocirtologl,2S (suppl l):9-26.
l4l . Campbell M., Zoung P.1., Batemarr D.N. gicolab., (1999). The use of atypical antips.ychotics
in the rnanageurent of schizophrenia. Br. J. Clin. Phctnnuc'ologt,,47:13-22.
l4 95-96.
Wonn K.. Kritrgsholm B., Steentofi A., (1993). Clozapine cases with flital. toxic or
therapeLrtic therapeLrtic concentrantions. Iti. J. Legul h4ad.106(3): 115-118.
M.D. Gheorghe
140
151. Rollerna H.. Lu 2., Schrnidt A.W. gi colab., (2000). 5-HT(lA) receptor activation
contributes to ziprasidone-induced dipamine release in the rat prefrontal cortex.
B io l. P stc h iatrv 48(3):229-231
152. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4'r' edition (DSMIV),
.
edn
patients
P sv
154.
chon
euro
d o c t' i no I o 91,, 2 8
(suppl l)
effects.
:53
-67 .
Potkin S.G., SahaA.R., Kujawa M.J. qi colab., (2003). Aripiprazole, and antipsychotic
en
with a novel rnechanism of action, and risperidone us. placebo in patients witli
sclrizophrenia and schizoaft-ective disorder. Arclt. Gen. Psycltiatty.60; 681-690.
Prolonged QT interval in acute
psychotic patients. Psvcltiatrt, Res., 94:279-285.
156. Lin C.H., Chen M.C., Wang S.Y. gicolab., (2004). Predictive factors for QTc prolongation
in schizoplirenic taking antipsychotics. J. Formos Med. Assoc. 103 437441.
151. Roden D.M., (2004). Drug-induced prolongation of the QT interval. 1/. Engl. J. Med.
350:1013-1022.
159.
I4245-250.
160. Wooltorton 8., (2004). Olanzapine increased incidence of cerebrovascular events in
16 I
162. Liebennan A.J., Stroup S.T., McEvoy P.J.9i colab., (2005). Effectiveness of
Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia. The Nev'ErtglartclJounru[
o/' Med i c i n e, 3 53 : | 209-1223
163. Tandon R., Jibson M.D., (2003). Effrcacy of newer generatiotr antipsihotics in the
treattnent of sch izophrenia. P sy ch o neuro ett d o c r i rt o I o 91, 28. 9 *26.
164. Tandor R., Jibson M.D., (2005). Corrparing efficacy of first-line atypical antipsychotics:
noevidence of differer-rtial efficacy between risperidone, olanzapine, quetiapine,
ziprasidone. and aripiprazole. Int J. Psyghi(ttn, Clin. Prqct.9,261-215.
165. Voicu V.A., (2005). Aripiprazolul-antipsihotic atipic cu un nou nlecanisrn de acliune.
Terapeutic 6, Furnrucologie ;i Toxicologie cliric'a, IXI | :7 -l 6.
.
f,
ln loc de concluzii
V.A. VOICU, M.D. GHE,ORGHE. D. MARINESCU
A'\
t+:
D. MorinescLt
143
- Totugi,
1a
pacienlii
cu
calitdtii vietii.
D. Marinescu
t41
V.,4. l/oictt,
I am Head of the Department of Psychiatry at the Central Military Hospital in Bucharest and have a teaching appointment at the main medical school
Carol Davila. I have just finished writing a book on the use of antipsychotics
in schizophrenia. The book which is intended for Romanian psychiatrists has
only didactical purposes with no commercial interest or implications. I would
very much want to include in the book you opinion on a few key issues related
to the treatment of schizophrenia. I wonder if you would be willing to comment 50-500 words on all or some of the following questions which will appear in the book. As a token of recognition I will mail you an issue of the book.
Respectfully
Mihai D., Gheorghe M.D.
145
practice'/
1. fhe tnain result of the CATIE trial that most atypicals , apart fi-om
olanzaprne, are not cornparable in effectiveness (discontinuation from
the trial) to the typical antipsychotic perphenazine is not acceptable
because thc trial lvas extremely biased by the fact that EPS-sensitive
patients
146
V..4.
M. Davis
2003.
Klinik
Hamburg,, Gerrnany
In loc'clc c'onc:lu:ii
t4l
l4tt
in loc de c'orttlLcti
t49
fapt. ceea ce dit-erenrraza antipsihoticele atipice intre ele, este tot profilul
efectelor secundare pentru c6, de exemplu, administrarea unora, determina
rnai tiecvent cre;tere in greutate., sindrom metabolic Ai diabet zaharat.Aceasta
explica aparilia unor atitudini profesionale comune, realizate prin consens
privind administrarea gi evaluarea pe termen mediu gi lung a siguranfei gi
tolerabilitalii fata de aceste substanfe. Rezultatele unor grupuri de consens
care au evaluat nivelul de siguranl6 terapeuticd gi riscul de aparifie a unor
contplicalii metabolice cu implica[ii cardiovasculare sunt in general
asetnandtoare. Recomanddrile APA gi ADA sunt, din acest punct de vedere,
elon,ente. in acelagi sens, sunt gi recomanddrile grupului de expe(i din Australia (Lambert J.R.T., Chapman L.H. gi grupul de consens, 2004) care
recolnanda ca, la pacienlii tratafi cu antipsihotice sd se evalueze greutatea corporal6, glicemia, lipidele serice gi tensiune arteriali, atat la debuful tratamentului
cAt qi in derularea acestuia. Aceastd recomandare are la bazd eviden{e statistice
care all precizat cd, de exemplu in perioada anteri oara utilizdrii antipsihoticelor,
prevalenfa diabetului zaharatla pacienlii cu tulburiri psihotice era de 2,5oh1,2oh (Thonnard-Neumann E., 1968, McKee H. li colab.,, 1986); dupd utrlizarea
antipsihoticelor convenfionale, aceeagi prevalenla a ajuns la 17% (ThonnardNeumann E., 1968 ), iar dupa introducerea antipsihoticelor atipice la 19o/o
(Semyak M.J. pi colab., 2002). Trebuie specificat c[, pacienlii cu tulburdri
psihotice ;i in special cei cu schizofrenie gi tulburari afective, au un risc mai
crescut pentru a dezvolta diabet zaharat de tip II, insa aparilia diabetului a fost
mai frecvent asociatd cu administrarea clozapinei gi olanzapinei,, cu menfiunea
ca mecanismele acestei corelafii nu sunt incd suficient cunoscute. Din aceste
motive gi grupul de consens din Canada (Marie-Jos6e Poulin gi colab., 2005)
recomanda ca anterior $i pe timpul tratamentului cu antipsihotice atipice sd se
practice, pe de o parte monitorrzarea biologica a pacienfilor (glicemia,
lipidemia),rar pe de altd parte, sd se introducd un program educalional privind
alimentalia gi profilaxia cregterii in greutate. Reamintim ci, riscul pentru diabet
zaharut 1a pacientii cu schizofrenie este mai mare decAt la populalia generald,
tnai ales la sexul ferninin. De asemenea, nu trebuie ignoratd gi predispozigia
geneticd a acestor pacienli pentru aparilia sindromului metabolic gi a diabetului
zalrarat. Arnintim cd cca 40% din pacientii cu schizofrenie au drept cauzd a
dccesulLri ateroscleroza gi bolile cardiace.
in mod cert, medicafia antipsihotica a insemnat un progres substanlial
atat in ccea ce privegte evaluarea etiopatogenic5 rnultidimensionald a
tulburlrilor psihotice, cAt gi prognosticul gi nivelul de recuperabilitate gi de
re irtserfie sociala a pacienfilor respectivi. Monitoizareabiologicl gi reducerea
150
Bibliografie
L
2.
3.
5.
6.
7
8.
9.
un
logie
Si
ifi cd, I :345-3 55.
V., Udrigtoiu T., Mihdescu C. (1991). Neurolepticele in perspectiva
sp ec
10. Voicu
II
V.A., (2003).
Pharmacological control
l5l
i6.
P s i h o/hrntaco I ogi
e,
II
I : | 3*20.
19. Glreorghe M.D. (2002). Prolactin and weight gain in atypical antipsychotics. XII World
Congress of Psychiatry, Yokohama, Japan,24-29 august, in Abstract 2:31.
20. Gheorghe M.D. (2001). Arnisulpride clinical efficacy and safety in acute exacerbation
of schizophrenia, 6th ECNP Regional Meeting, Naples, Italy, l9-21 May, 1 1 (suppl2):552.
21. Gheorghe M.D., Grigorescu G. (2001). Efficacy and tolerability of Solian in acute
cxacerbation of scl-rizophrenia, Tth World Congress of Biological Psychiatry, l-6 July,
Berlin, (suppl 2):S301.
22. Gheorghe M.D., Baloescu A., Grigorescu G. (2005). Functional neuroimaging in first
episode psychosis, D i al ogues in C linical Neuroscienc'e, 7,1 :50-52.
23. Sartorius N., Tariq Al-Habeeb, Furedi J., Glieorghe M.D., Jarerna M., Kocmur M., Oral
T.. Sretska J., Swingler D., Weisrnan A. (2002). The role of second generation
Arrtipsychotics in the Management ofAcute Psychotic Disorders,lnternational Journal
lbr Postgroduate Training in Medicine, 7 :3-22.
24. Gheorghe M.D. (2002). Sindrornul neuroleptic rnalign atipic - orientdri evolutivterapeutic e, Jurrtalul Ronmn de Psihofarmacologie, 2ll,2:58-66.
15. Stahl I\,{.S. (1999). Psychopharmacoloy of Antipsychotics, Ed. Martin Dunitz.
26. Schatzberg A.F.. NerneroffC.B. (2004). Textbook of Psychopharmacology, Ed. Arnerican
Psi'chiatric Publishing.
lrr.
30. Marie-Josee Pr.rulin, Leonardo Cortese, Richard Williarns gi colab. (2005). At1,'pical
.{ntipsychotics in Psychiatric Practice: Practical hnplications for Clinical l\'lonitorin{:
Curt. J. Psvc'hian\,, 50, 9:555-562.
l0
reu$it acest lucru in totalitate. Tocmai de aceea, in ultimul capitol care se doreste
a fi o sintezd a ptezentei monografii, s-a incercat elaborarea unor concluzii
personale ale autorilor care, in mod fericit, s-au cornpletat cu opiniile unor
reputati specialigti din lumea psihiatric6.
Sperarn cd premtzele care au stat la baza elabordrii nronografiei
Antipsihoticele au fost mdcar, partial satisfbcute. Mullumim tuturor celor care
ne-all incurajat sd aborddrn un asernenea subiect, cat gi celor fbra de care o
aserlenea lucrare ar fi fost dificil, dacd nu imposibil, de reahzat, in condiliile
in care, o astfel de abordare este extrem de pretentioasd. Noi ne-arn asurnat
aceasti responsabilitate ignorand ideea conform cdreia ,,citnd nu te implici ttu
gre;e;ti"
Atrtorii