Angioedemul ereditar (aee)

Buftia Silviu Marian

Grupa 2, An 2 MD
Profesor indrumator: Georgeta Sinitchi

Rezumat
Angioedemul ereditar este o afeciune imunologic rar mediat genetic, care, cu uurin, poate fi
diagnosticat greit. Pe parcursul vieii, pacienii au un risc de deces prin edem laringian de 3040%. Simptomele abdominale pot mima apendicita acut sau alte urgene chirurgicale.
Recunoaterea acestei boli este imperativ, la fel ca disponibilitatea medicaiei adecvate, deoarece
aceast form de angioedem nu rspunde la antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalin.
Reeaua Romn de Angioedem Ereditar, recent nfiinat, ofer consultan colegilor i pacienilor
cu angioedem ereditar.
Cuvinte-cheie: angioedem ereditar, deficien de C1-INH esteraz, Reeaua Romn de
Angioedem Ereditar
Prezentare de caz
n urm cu apte ani, I.G. avea 9 ani. Atunci a venit la consultaie nsoit de mama i bunica din
partea tatlui. Copilul avusese frecvente episoade de edem cutanat profund cu localizare n special
n zonele supuse anterior unor presiuni obinuite, cteva crize de sufocare i de dureri abdominale
intense nsoite de vrsturi i diaree. Aceste simptome durau ntre 1 i 3 zile. Recent, tatl lui I.G.
decedase prin asfixie la vrsta de 42 de ani. Acesta suferise din copilrie de tumefieri cutanate
recurente, mai ales dup traumatisme minore, dureri abdominale repetitive atroce nsoite de
vrsturi, diaree i sete pronunat. Cu trecerea anilor au aprut i sufocrile. A apelat de repetate
ori la serviciile teritoriale de urgen. Rspunsurile la adrenalin, antialergice i hidrocortizon au
fost modeste. Ultimul atac de dispnee i-a fost fatal. i bunica a avut simptome similare, dar de
intensitate mai slab i cu mai puine crize de sufocare. Mai multe rude au simptome asemntoare
(figurile 1 i 2).

Figura 1

Figura 2
Suspiciunea diagnostic, aproape certitudine, a fost de angioedem ereditar (AEE). Din pcate,
atunci a trebuit s recunosc c nu sunt capabil nici s o confirm prin determinri de laborator i nici
nu pot recomanda un tratament eficient disponibil n Romnia. i mai trist era faptul c nici nu
tiam pe cineva care s poat s rezolve astfel de cazuri. Au trecut de atunci civa ani. n
decembrie 2004, la un curs postuniversitar organizat de Societatea Maghiara de Alergologie i
Imunologie Clinic i apoi la 6 luni, participnd la Al 4-lea Workshop de C1-inhibitor esteraz
organizat la Budapesta, am nceput un program susinut, folosindu-m de experiena acumulat de
specialitii din acest domeniu restrns pe care i-am cunoscut. De atunci, cu ajutorul unor
laboratoare specializate n complement din Ungaria i Germania, am reuit sa confirm diagnosticul
de AEE n 26 de cazuri. S-a dovedit c I.G. i familia sa au tipul II de AEE, adic forma n care
concentraia de C1- INH este normal, dar funcia este deficitar (figura 1 i tabelul 1).
Discuii
Angioedemul ereditar (AEE) sau edemul Quincke este o afeciune rar, care se manifest prin edem
subcutanat episodic localizat, edem glotic i al mucoaselor tubului digestiv. Prevalena AEE este
estimat ntre 1:10.000 i 1:50.000. Aceasta nseamn c fiecare al 25-lea medic de familie din
Romnia are un pacient pe lista persoanelor nscrise, dar din cauza dificultilor diagnostice, este
probabil c majoritatea acestora s figureze cu alte diagnostice. AEE este cauzat de insuficiena
genetic a C1 inhibitor esterazei (C1-INH). Transmiterea este autosomal dominant, nsemnnd c
probabilitatea unui copil, care are un printe cu AEE, de a moteni aceast deficien este de 50%.
Absena anamnezei familiale nu exclude ns diagnosticul de AEE, ntre 25 i 33% dintre cazuri
survenind printr-o mutaie spontan a genei C1-INH la momentul concepiei. Aceti mutani pot
transmite descendenilor gena lor deficitara (1, 2). Factorul responsabil de formarea edemului
rmne controversat. Unii autori au demonstrat activarea sistemului kininei i creterea
concentraiei de bradikinin asociat atacurilor clinice. Ali autori implic C2 kinina drept agent
activ n prezena plasminei. Histamina nu este implicat n patogeneza AEE (3, 4).
Manifestarea clinic
Pacienii pot prezenta angioedem cutanat recurent, durere abdominal i obstrucie acut a cilor
respiratorii sau combinaii ale acestora. Ponderea acestora este de 70:54:1, iar durata unui puseu
variaz ntre 4 ore i 4 zile. n unele cazuri, edemul cutanat nu este foarte exprimat sau pacientul

nu l asociaz cu durerea abdominal i de aceea poate s nu-l semnaleze medicilor. Este

neobinuit ca n cursul unui atac s fie afectate simultan mai multe locuri. Acest fapt ngreuneaz
diagnosticarea cazurilor la care predomin localizarea abdominal (4-7). Jumtate dintre pacieni
sunt simptomatici din prima decad de via, iar o alt treime pn la vrsta de 20 de ani. Se pare
c frecvena atacurilor este mai mare la pubertate sau adolescen. Angioedemul poate fi precipitat
de un traumatism, deseori minor (aproximativ n jumtate din cazuri), emoii, menstruaie, infecii
sau de unele medicamente (de exemplu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei),
utilizarea pilulelor contraceptive i tratamentul hormonal substitutiv cu estrogeni (8, 9). Totui,
numeroase atacuri nu sunt precedate de un eveniment declanator evident. Unii pacieni au
simptome sptmnal, n timp ce alii pot avea intervale mai ndelungate de un an ntre atacuri. De
obicei, nu sunt zilnice. De regul, atacurile nu rspund la tratament cu adrenalin, antihistaminice
sau corticosteroizi.
Simptomul cel mai frecvent este angioedemul cutanat. Poate aprea oriunde, dar este mai frecvent
la extremiti. Este palid, necomprimabil i fr o demarcare net, nepruriginos i nedureros,
crete n decurs de cteva ore. n AEE lipsete urticaria, ns un eritem prodromal, care poate fi
confundat cu urticaria, a fost semnalat la aproape 25% din cazuri (5, 7, 10). Peste 50% dintre
pacienii cu AEE dezvolt edem laringian. Obstrucia se poate deteriora n cteva ore, de la
disconfort uor la obstrucia complet a cilor respiratorii care necesit intubare de urgen sau
traheostomie. nainte de introducerea medicaiei eficiente, rata mortalitii era de 20-40%. Factorii
declanatori ai edemului laringian frecvent semnalai sunt manoperele stomatologice (50%),
examinrile endoscopice i interveniile chirurgicale pe segmentul cefalic, dar poate aprea i
spontan.

Tabelul 1. Determinrile de complement la ase pacieni

din familia lui I.G. (Numerele din tabel corespund celor
din arborele genealogic din figura 1)
Nr.

C4

C1 INH

Activitate
C1 INH
0

0.060

187

0.040

207

0.022

174

11,41

0.050

228

0.050

214

0.022

167

Valori normale

0,15-0,55
g/l

64-166 %

>68 %

Durerile abdominale, greurile i vrsturile sunt consecina edemului peretelui gastrointestinal i a

mezenterului, fiind prezente n 25-80% dintre cazurile cu AEE. Durerea abdominal duce frecvent
la intervenii chirurgicale inutile. Clasic, simptomele abdominale se instaleaz treptat n decurs de
cteva ore, crescnd n intensitate n 12-36 de ore i se amelioreaz lent n 2-5 zile (4, 5, 11). n
timpul atacurilor acute, pacienii pot dezvolta hipotensiune arterial, din cauza sechestrrii
lichidului n spaiul extravascular.
Diagnostic
Cauza ereditar a angioedemului trebuie suspectat i este necesar investigarea prompt a
concentraiei i funciei C1-INH dac:

este recurent;
dureaz peste 24 de ore;
nu este nsoit de prurit;
nu rspunde la antihistaminice;
nu se asociaz cu urticarie;
este precedat de un rash serpiginos;

apar dureri abdominale recurente, colicative inexplicabile, cu o durat de peste 6 ore;

are localizare laringian recurent;
are anamnez familial;
C4 este sczut.

AEE nu rspunde la tratamentul cu antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalin. De aceea,

stabilirea diagnosticului corect este imperios necesar. Examenul ecografic abdominal pune n
eviden ntr-un procent ridicat de cazuri prezena ascitei(12). Examinarea CT abdominal poate
evidenia ascita, dar cteodat i edemul complet al lumenului intestinal (4, 6). Deseori,
diagnosticul se pune cu ntrziere, deoarece medicii nu sunt familiarizai cu acest afeciune.
Fenotipurile AEE
Au fost descrise 3 tipuri de AEE. n AEE de tip I (pana la 85% dintre pacieni) exist o reducere
pronunat sau dispariia complet din ser a C1-INH. n AEE de tip II, concentraia este normal
sau crescut, dar este nefuncional. Clinic, tipurile I i II se manifest identic. Tipul III de AEE,
descris recent, se manifest numai la femei, concentraiile de C1-INH sunt normale i este
simptomatic numai n timpul sarcinii, al consumului de pilule anticoncepionale sau al tratamentului
substitutiv cu estrogeni (13). Angioedemul dobndit (AED) afecteaz aproximativ 10% dintre
pacienii cu deficien de C1-INH. Apare la pacieni mai n vrst, nu are anamnez familial i este
asociat cu sindrom limfoproliferativ, boli autoimune, infecioase, neoplasme, tratament cu
medicamente antihipertensive i n cazul angioedemului idiopatic. Funcia C1-INH i C4 sunt
diminuate, dar C1q este deseori foarte mic (4, 5).
Opiuni terapeutice
Abordarea terapeutic i managementul deficienei de C1-INH variaz de la o ar la alta. Medicaia
de urgen de elecie o reprezint administrarea i.v. a concentratului de C1-INH, acolo unde este
disponibil (14-16). Administrarea de plasm proaspt congelat, acidul tranexamic i
epsilonaminocaproic pot reprezenta alternative n cazurile n care concentratul nu este disponibil.
Pe termen lung i-au dovedit eficacitatea administrarea androgenilor atenuai. Acetia sunt mai
eficieni dect agenii fibrinolitici (acid tranexamic i epsilonaminocaproic), dar muli pacieni sunt
rezervai din cauza efectelor virilizante i a necesitii de control anual ecografic hepatic, dei
efectele adverse sunt de fapt reduse la doze sub 200 mg/zi (4, 5, 11, 17). Dac sunt planificate
intervenii chirurgicale, chiar i manipulri uoare (de exemplu, dentare), este preferat
premedicaia cu concentrat de C1-INH esteraz sau, dac nu este disponibil, administrarea de
fibrinolitice sau androgeni atenuai cu cteva zile nainte de procedur.
Trebuie reamintit c antihistaminicele, corticosteroizii i adrenalina nu au efect n AEE. De
asemenea, pacientului trebuie s i se pun la dispoziie o scrisoare medical prin care s se
sublinieze faptul c boala se poate manifesta cu dureri abdominale i alte simptome ce pot mima
abdomenul acut, pentru a preveni repetate laparotomii inutile.
Noi perspective terapeutice
Jerini A.G.este productor al Icatibant, un antagonist de receptor B2 de bradikinin, care se
administreaz subcutanat. Lev Pharma are un preparat de C1-INH, care este produs dintr-o surs
din SUA a plasmei. Compania de biotehnologie olandez Pharming NV a perfectat un C1-INH
recombinant (18-21).
Ce avem de fcut?
n prezent, n legtur cu AEE, insatisfaciile cele mai mari sunt faptul c n Romnia nu avem nc
un laborator acreditat care s efectueze determinrile de complement necesare, nici un centru de
angioedem, nici registru naional i nu avem nregistrat un preparat care s poat fi administrat de
urgen acestor pacieni disperai. Acetia rmn deocamdat adevrai orfani ai sistemului de
asisten medical (22). Cu scopul de a crete alerta n legtur cu aceast afeciune rar cu
potenial letal n rndul medicilor practicieni, n ultimii 2 ani am avut mai multe prelegeri n faa
colegilor de alergologie i imunologie clinic, de medicin de familie, medicin intern, pediatrie,
dermatologie. Acest efort trebuie continuat. De cteva luni am nfiinat o organizaie nonguvernamental pe care am numit-o Reeaua Romn de Angioedem Ereditar. Eforturile anilor
urmtori se vor concentra n mai multe direcii: continuarea depistrii de noi cazuri, educaia

medical continu a colegilor cu care trebuie s ne ducem proiectul la bun sfrit, nfiinarea de
laboratoare performante de complementologie, nregistrarea unui concentrat de C1-inhibitor
esteraz, sprijinirea constituirii unei asociaii a pacienilor cu AEE.
Acest articol a fost scris tocmai cu sperana c va contribui la creterea numrului de pacieni cu
acest diagnostic, probabil muli dintre ei avnd n prezent alte etichetri.
Concluzii
n AEE, fr tratamentul corect aplicat, mortalitatea este ridicat, greelile de diagnostic punnd
viaa pacientului n pericol. De aceea, identificarea indivizilor cu AEE este extrem de important. Un
criteriu orientativ diagnostic este faptul c, spre deosebire de alte cauze ale angioedemului,
simptomele se instaleaz progresiv n ore sau zile i dureaz n medie 2-3 zile. AEE se poate
manifesta la trei niveluri: cutanat, abdominal i glot. Manifestarea clinic i factorii declanatori
difer de la un pacient la altul.
Diagnosticul se confirm prin determinrile de complement. C4 i funcia C1-INH sunt sczute i
ntre crize. n caz de suspiciune de AEE, pacientul trebuie orientat ctre un specialist n AEE pentru
stabilirea cu certitudine a diagnosticului prin determinri speciale de laborator i aplicarea msurilor
profilactice i terapeutice disponibile. Ei trebuie informai i cu privire la existenta Reelei Naionale
de Angioedem Ereditar recent nfiinat (adresa site-ului de Internet: www.haenet.ro).
Acest sfat este recomandabil i pentru pacienii romni rezideni n alte ri, legturile cu asociaii i
specialiti din ntreaga lume fiind deja stabilite.
Bibliografie
1.

Cicardi M., Agostoni A. Hereditary angioedema. (Editorial) New Eng J Med 1996; 334:
1.666-1.667.

2.

Kalmr L., Hegeds T., Farkas H., Nagy M., Tordai A. HAEdb: A novel interactive locusspecific mutation database of the C1-inhibitor gene. Hum Mutat 2005; 25: 1-5.

3.

Cicardi M., Bergamaschini L., Cugno M. et al. Pathogenetic and clinical aspects of C1
inhibitor deficiency. Immunobiology 1998; 199: 366-76.

4.

Agostoni A., Aygoren-Pursun E., Binkley K.E. et al. Hereditary and acquired angioedema:
problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop
and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (3 Suppl.):S51-131.

5.

Gompels M.M., Lock R.J., Abinun M., Bethune C.A., Davies G., Grattan C., Fay A.C.,
Longhurst H.J., Morrison L., Price A., Price M., Watters D. C1 inhibitor deficiency: consensus
document. Clinical & Experimental Immunology 2005; 139(3), 379-394.

6.

Moldovan D. Angioedemul ereditar: o afeciune cu potential letal. Rev Soc Rom de Alergol
Imunol Clin 2005; 3:12-17.

7.

Bork K., Fischer B., Dewald G. Recurrent episodes of skin angioedema and severe attacks of
abdominal pain induced by oral contraceptives or hormone replacement therapy. Am J Med
2003; 114: 294-8.

8.

Visy B., Fst G., Varga L., Szendei G., Takcs E., Kardi I., Fekete B., Harmat G., Farkas H.
Sex hormones n hereditary angioneurotic oedema. Clin Endocrinol 2004; 60: 508-15.

9.

Cicardi M., Zingale L.C., Bergamaschini L., Agostoni A. Angioedema associated with
angiotensin-converting enzyme inhibitor use: outcome after switching to a different
treatment. Arch Intern Med 2004; 164: 910-3.