Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs 12 Antibiotice
Curs 12 Antibiotice
BIOSINTEZA
C12
ANTIBIOTICE
= medicamente chimioterapice produse de microorganisme si au proprietatea
de a incetini multiplicarea unor organisme patogene, implicate etiologic in
diferite boli si sindroame infectioase si de a le distruge.
Agenti patogeni = microorganisme in diferite stadii ale evolutiei
biologice (virusi, ricketsii, protoplaste, bacterii)
CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
Multitudinea antibioticelor, 10% din totalul medicamentelor utilizate in
terapeutica medicala, necesita o sistematizare a acestora, iar clasificarea
se poate efectua functie de urmatoarele criterii :
a) dupa originea microorganismului producator:
- antibiotice produse de bacterii (Schizomycetes): (80% din antibiotice provin
din specii de Streptomyces si Actinomyces, iar 5% din specii de Bacillus);
- antibiotice produse de fungi (11% din antibiotice sunt produse de Penicilllium
si Aspergillus, iar 3% din specii de Cephalosporium)
b) dupa structura chimica:
- antibiotice cu structura alifatica (alicina)
- antibiotice cu structura aromatica (acid gladiolic, cloramfenicol)
- antibiotice cu structura chinonica (fumigatina, ftiocol)
- antibiotice cu cloruri de furan si piran (acid penicilanic)
- antibiotice heterociclice cu azot in molecula (acid aspergilic)
- antibiotice heterociclice cu azot si sulf in molecula (peniciline)
- antibiotice cu structura polipeptidica (gramicidina)
- antibiotice cu structura complexa (macrolide)
c) dupa biogeneza:
- antibiotice derivate din aminoacizi (oxamicina, peniciline, cefalosporine,
bacitracina, polimixine) ;
- antibiotice derivate partial sau total din unitati de acid acetic activat
(eritromicina, grizeofulvina, tetracicline, macrolide, antibiotice polienice,
rifampicine);
- antibiotice derivate din glucide simple (gentamicina, streptomicina,
kanamicina, neomicina).
d) dupa grupul de agenti patogeni asupra carora sunt active antibioticele:
- antibiotice antibacteriene (medicatia antibacterina): Gramicidina,
Bacitracina, Polimixinele
- antibiotice antifungice (medicatia antimitotica): Penicilinele, Grizeofulvina
- antibiotice antituberculoase: Streptomicina
- antibiotice antivirale: Aciclovir, Amantadina, Vidarabina
- antibiotice cu actiune impotriva protozoarelor si metazoarelor (medicatia
antiparazitara): antimalarice, antihelmintice
- antibiotice cu actiune antitumorala
5
CO
N
H
H
C
H
C
OC
CH3
CH3
CH
OCO
CH
+
(CH2)3
CO
NH
H3N
N
O
Penicilina
R = benzil
heptil
COOH
C6H5-CH2-
COOH
Cefalosporina
fenoximetil C6H5-O-CH2-
CH2-COOH
Cephalosporium
Penicillium
7
HN
NH2
O
HO
H2N
HN
N
H
OH
OH
CH
H
C
NH
HC NHCH3
HC OH
HC
O
C
H
Streptomyces
HO CH
OH
CH
CH3
CH
CH2OH
Streptomicina
Streptomyces noursei
CH3
CH3
HO
H3C
O
CH3
OH
OH
COOH
O
OH
OH
OH
OH
OH H2N
H
OH
OH
Tetracicline: Doxiciclina
R4 R R R1
3
2
OH
N(CH3)2
OH
OH O
OH
CONH2
Streptomyces erythreum
Macrolide: Eritromicina
D desozamina
(CH3)2N
HO
CH3
H
H
OH
CH3 OH
Cladinoza
O
H
H
OCH3
CH3
H3C
CH3
H3C
OH
Eritronolida
OH
C2H5
CH3
CH3
10
11
Sursa de carbon
Anumite surse de carbon care sunt asimilate rapid in timpul biosintezei
exercita o influenta negativa asupra biosintezei (efect glucoza )
In anumite cazuri acest efect este dependent de concentratie si se considera
ca fiind optim intervalul de 28-100 mM glucoza.
Surse de carbon si actiunea lor asupra producerii de antibiotice
Antibiotic
Cefalosporina C
Cefamicina
Cloramfenicol
Kanamicina
Penicilina
Neomicina
Novobiocina
Surse de carbon cu
influenta negativa
Glucoza
Glicerina
Glucoza
Glucoza
Glucoza
Glucoza
Citrat
Surse de carbon cu
influenta pozitiva
Zaharoza
Amidon
Glicerina
Galactoza
Galactoza
Maltoza
Glucoza
12
Surse de azot
- anorganic: azotat, fosfat sau sulfat de amoniu
- organic: aminoacizi si peptide din faina de soia sau porumb se
metabolizeaza lent
pH-ul mediului de cultura (pH-ul optim pentru faza de crestere a masei
celulare este de 4,5.....5, iar pentru faza de producere a penicilinelor este
de 7,0....7,5.
Fosfatul anorganic (0,3 300 mg)
MgSO47H2O
alte elemente (Mn, Fe, Co, Cu, Zn), iar concentratia optima a acestora
este de ordinul g/l
temperatura ( 25 1 C)
cantitatea de aer (1-1,5 l aer/litru mediu x min)
13
PENICILINE
1929 Alexander FLEMING penicilina
Peniciline au ca mecanism de actiune:
14
MG ( Na ) 1667
Mx
15
16
17
METODE DE OBTINERE
Sinteza chimica
Biosinteza
Semisinteza
H3C
H3C
CH
H3C
CH
COOH
NH2
Cl
CH2
COCl
CH
H3C
H3C
C
Ac2O
H3C
HN
C
H
CH
CH3
H2S
CH3OH
NH
CO
COOH
H3C
CH
H3C SH
NH
CH
COCH3
COOH
H2O (HXl)
H3C
CH
H3C SH
CH
COOH
COOH
Obtinerea D-penicilaminei
19
Cl
Biosinteza penicilinelor
! calitatea susei
Sursa de carbon
lactoza
amidonul
melasa de sfecla
20
Surse de azot
Intrucat penicilinele contin un atom de azot in nucleul de baza este
necesara gasirea mecanismelor prin care sa se asigure aportul constant
al acestui element in structura si, in acest scop, sunt utilizati aminoacizi si
produse de natura polipeptidica, sub forma de concentrate (peptona) sau
sub forma bruta (faina de soia, mazare, porumb).
pH-ul mediului de cultura: pH-ul optim pentru faza de crestere a masei
celulare este de 4,5.....5, iar pentru faza de producere a penicilinelor este
de 7,0....7,5 (valoarea optima a acestuia se pastreaza prin introducerea
NaOH 10-40%, sau NH3 solutie 25% sau gazos in mediul de cultura)
temperatura ( 25 1 C)
cantitatea de aer: 1-1,5 l aer/litru mediu x min
21
23
Semisinteza penicilinelor
Penicilinele G sau V, folosite curent in terapeutica, precum si unele
produse preparate sub forma de saruri ale penicilinelor naturale nu
intrunesc cele patru calitati esentiale pentru utilizare, respectiv
acidorezistenta, stabilitate la penicilinaza, spectru larg antibacterian si lipsa
fenomenelor alergice.
1959 identificarea si izolarea acidului 6-amino-penicilanic, (6-AP) in
lichidul de fermentatie, lipsit de precursori a mucegaiului Penicillium
29