72152/2008

Sinteza si investigarea unor noi

polimeri biodegradabili pe baza de
acid polilactic cu aplicatii in
medicina, BIOPLAST
Universitatea BABES-BOLYAI Cluj-Napoca

Conf. Dr. Cornelia MAJDIK

Parteneri n consoriu:
Coordonator proiect CO Universitatea BABE-BOLYAI, Cluj Napoca
(coordonator activitati, sinteze chimice si enzimatice, caracterizare biopolimeri)
Partener P1 INCDO-INOE 2000, filiala Institutul de Cercetri pentru
Instrumentaie Analitic Cluj-Napoca
(sinteze chimice, analiza biopolimerilor, experimentare metode)
Partener P2 Universitatea POLITEHNIC din Timioara
(caracterizarea mecanica a biopolimerilor)
Partener P3 Universitatea de Medicin i Farmacie VICTOR BABE
Timioara
(caracterizarea mecanica a biopolimerilor, utilizari biopolimeri)

Buget/cofinanare:

Buget 1.950.000 lei

9 Cofinantare 0 lei

Adresa web:

http://chem.ubbcluj.ro/~majdik/bioplast/.

Obiectivul/rezultatul final al proiectului:

9 Sinteza si caracterizarea unor noi biopolimeri biodegradabili si biocompatibili pe
baza de acid lactic stereoizomer si racemic; utilizarea acidului lactic obtinut prin
fermentatie specifica sau din fractiile reziduale rezultate in industria produselor
lactate

Elementele de noutate ale proiectului, originalitate:

9 Elaborarea unor procedee noi de obtinere a acidului polilactic racemic si
stereoizomer (propunere de brevet pentru sinteza in prezenta microundelor)
9 Obtinerea unor copolimeri ai acidului lactic cu acidul glicolic (articol stiintific
acceptat spre publicare)
9 Sinteza unor copolimeri ai acidului lactic cu cu metilen-difenil-diizocianat
9 Elaborarea unei metode analtice originale pentru determinarea masei moleculare
a acidului polilactic prin Rezonanta Magnetica Nucleara (rezultate in curs de
publicare)
9 Obtinerea acidului L-lactic prin fermentatia fractiilor reziduale din industria
laptelui (rezultate brevetabile)
9 Studiul biodegradarii polimerilor sintetizati (rezultate publicabile)

Beneficiarii rezultatelor,
potenialul de aplicare n economie:
9 producatori de mase plastice interesati de metodele elaborate
9 companii farmaceutice specializate in conditionarea medicamentelor
9 agenti economici procesatori de lapte

Etapa 1/28.02.2009
Studii privind polimerii biodegradabili alifatici cu
structuri poliesterice
9 Buget de stat: 95.000 lei
9 Cofinanare:

0 lei

9Activiti efectuate:
- A1.1 Studii privind metodele de obtinere a polimerilor biodegradabili
cu legaturi esterice
- A1.2 Studii privind metodele fizico-chimice utilizate pentru
caracterizarea polimerilor biodegradabili si controlul proprietatilor
mecanice
- A1.3 Elaborare baza de date. Realizare pagina web
9 Achiziii realizate:

0lei

Etapa 2/30.11.2009
Reactii de polimerizare a acidului lactic racemic si
stereoizomer
9 Buget de stat: 64.085 lei
9 Cofinanare:

0 lei

9 Activiti efectuate:
- A2.1 Studiul reactiei de polimerizare: stabilirea caracteristicilor
materiilor prime, reactivilor utilizati si a conditiilor de sinteza,
stereochimia reactiei
- A2.2 Studiul influentei microundelor asupra sintezei si structurii
9 Achiziii realizate:

0 lei

Etapa 3/30.11.2010
Reactii de polimerizare a acidului lactic racemic si stereoizomer. Reactia de
copolimerizare a acidului lactic cu metilendifenil-diizocianat si /sau propilen
glicol
9 Buget de stat: 383.316 lei
9 Cofinanare:

0 lei

9 Activiti efectuate:
- A3.1 Elaborare si realizare metoda de laborator de polimerizare
- A3.2 Experimentari metoda si caracterizare analitica a biopolimerilor. Alimentare baza de date
- A3.3 Studiul reactiei de polimerizare: stabilirea caracteristicilor materiilor prime, reactivilor
utilizati si a conditiilor de sinteza
- A3.4 Determinarea mecanismului de copolimerizare
- A3.5 Elaborare si realizare metoda de laborator de polimerizare
- A3.6 Experimentari metoda si caracterizare analitica a biopolimerilor. Analiza proprietatilor
mecanice ale biopolomerilor obtinuti
- A3. 7 Studiul posibilelor aplicatii in medicina ale biopolimerilor, pe baza proprietatilor determinate
- A3.8 Diseminare rezultate partiale

9 Achiziii realizate: 19. 998lei (Coordonator Universitatea BABE-BOLYAI Cluj-Napoca)

- Masa de laborator 1800x750x900
- Masa de laborator 1200x750x900
- Calculator Fujitsu

4.284 lei
5.716 lei
9.998 lei

Modul de implicare a tinerilor cercetatori comparativ cu cele

asumate prin prevederile proiectului din Anexa B. (inclusiv
specializari/stagii de formare /doctorate post-doc pe tematica
proiectului)

Coordonator Universitatea BABE-BOLYAI Cluj-Napoca

- 2 tineri cercetatori doctoranzi:
Kakes Melinda, Irsai Izabella
- 2 studenti nivel licenta/master
Szabo Izabella, Varga Andreea
Partener 1 INCDO-INOE 2000, filiala Institutul de
Cercetri pentru Instrumentaie Analitic Cluj-Napoca
- 4 tineri cercetatori
Cadar Oana (Dr.), Senila Marin (Dr.), Tanaselia Caludiu, Senila
Lacrimioara
Partener 2 Universitatea POLITEHNICA din Timisoara
- 2 tineri cercetatori
Rusu Gerlinde Iuliana (Dr.),
Kakasi-Zsurka Sandor Balazs (drd)
COAUTORI AI ARTICOLELOR PUBLICATE SI POSTERELOR
PREZENTATE IN DOMENIUL TEMEI PROIECTULUI

Indicatori de rezultat

Documentatie privind metodele de obtinere a

polimerilor biodegradabili cu legaturi esterice:
Monomeri

Polimeri

OH

OH
OH

CH
H3C

OH

CH
H3C

acid S-lactic
acid L-(+)-lactic

acid R-lactic
acid D-(-)-lactic

Baza de date

Fermentatia lactica

Glucide
- amidon
- celuloza
- lactoza

Glucoza

Documentatie privind metode fizico-chimice

utilizate pentru caracterizarea polimerilor
biodegradabili si controlul proprietatilor
mecanice:

Metode fizico-chimice utilizate pentru caracterizarea

polimerilor biodegradabili:
x spectroscopia IR
x spectrometria RMN
x spectrometria de masa (MALDI-TOF)

Utilizari potentiale a biopolimerilor; determinarea

proprietatilor mecanice:
x
x
x
x

durabilitatea si plasticitatea
determinarea proprietatilor mecanice compusilor polimerici
determinarea marimii particulelor
determinarea potentialului zeta

Corelatii proprietati-structura polimerilor obtinuti

Documentatie privind reactia de polimerizare in

scopul obtinerii acidului polilactic
Reactia de polimerizare:

x Stabilirea conditiilor de sinteza

x Stereochimia reactiei

Variante de sinteza

x Polimerizarea termica; sinteza asistata de

microunde
x Polimerizarea catalitica
x Polimerizarea enzimatica

Rapoarte de experimentare:
Policondensarea termica fara catalizatori

obtinerea oligomerilor (Mw=500-1000 g/mol),

Rapoarte de experimentare:
Policondensarea catalitica

CATALIZATORI
Compusii organici ai
staniului (octanoat de
staniu);
Compusi ai magneziului,
titanului si aluminiului ;
Compusi ai zincului sau
acizi protici

a.Eliminarea apei prin distilare azeotropa;

b.Polimerizarea catalitica.

Metoda de sinteza a acidului polilactic in

camp de microunde
Putere: 800 W
Temperatura: 130 si 170oC
Presiune: 80 bar
Timp de reactie: 1-4 h

S-a obtinut acid polilactic, in conditii de microunde din acid lactic

racemic si izomer L

Rapoarte de experimentare:
Policondensarea enzimatica
Metoda verde, nepoluanta
conditii mai blande de reactie
solventi cu punct de fierbere mai scazut
nu este necesar folosirea unor catalizatori toxici
este o metoda care protejeaza mediul
Acid lactic

Timp

Masa

Gradul mediu de

(mol)

(h)

moleculara

polimerizare

Lipozyme

0,056

148

417

3,5

IM20

0,056

117

459

4,1

0,055

165

531

5,1

0,055

181

783

8,6

Lipozyme IM20

0,056

498

1300

15,8

Chirazyme (lipaza din Rhizomocur miehei)

PPL (lipaza din pancreasul porcin)

0,556

507

1423

17,5

Enzima

Chirazyme

PPL

Caracterizare RMN a acidului polilactic

monomer
trimer

dimer

Mszaki Kmiai Napok'09

Spectrul 1H-NMR al acidului polilactic

obtinut

Spectrul IR al acidului lactic utilizat ca materie prima.

Spectrul IR al PLA obtinut

Spectrul MALDI-TOF MS al acidului polilactic obtinut prin metoda de

polimerizare catalitica a acidului lactic L la 170C

Rapoarte de experimentare. Copolimerul acid

lactic-(metilen-difenil-diizocianat) (PLA-MDI)
Cloroform
Catalizator: octanoat de staniu

Rapoarte de experimentare.
Copolimer acid lactic-acid glicolic (PLA-AG)

OH
n CH3

CH

COOH +

n HO

COOH

acid glicolic

acid lactic

CH2

CH3

CH

O
O

CH2

OH + 2nH2O

PLGA cu mas molecular mic

policondensarea directa;

Solutie apoasa de acid lactic 75 %

Acid glicolic 98 %
Difenileter (solvent anhidrificare)

polimerizarea cu deschidere de ciclu din lactide

Cloroform (solvent polimerizare)

Octanoat de staniu (catalizator)
Metanol (precipitarea polimerului)

Documentatie privind metode

enzimatice pentru obtinerea
copolimerilor PLA-AG

Acid L-lactic
Acid glicolic
Enzima: CAL B
Solvent: benzen
Cloroform
CAL B- Lipaza B din Candida antarctica

Metode de laborator elaborate

Metoda

de laborator pentru obtinerea acidului polilactic

(policondansare catalitica)
Metoda de laborator pentru sinteza copolimerului acid
lactic-acid glicolic (polimerizare enzimatica)
Metoda de laborator pentru sinteza copolimerului acid
lactic-metilendifenil
diizocianat
(policondensare
termica)
Metoda de laborator pentru sinteaza copolimerului acid
lacticmetilendifenil
diizocianat-polietilenglicol
(alungire de catena)

Proprietatile mecanice ale

bio(co)polimerilor sintetizati
SCOP:
determinarea duritatii si a rezistentei la intindere.
stabilirea conditiilor de reactie optime pentru
prepararea materialelor cu proprietati optime.

timpul reactiilor partiale

raportul intre reactanti
masa moleculara, raportul acidului polilactic
natura catalizatorului; raportul catalizator-monomer
folosirea unui agent blocant la sfarsitul reactiei.

Modelare molecular
Determinarea structurii acidului polilactic
Determinarea structurii copolimerilor pe
baz de acid lactic
Determinarea propriet ilor mecanice a
polimerilor

Structura acidului polilactic: modele

posibile
Optimizarea geometriei

- mecanic molecular, UFF

- mecanic molecular, Amber
- DFT , B3LYP\3-21G*
- DFT, M062x\3-21G*
- ab initio, HF\3-21G*
- ab initio, HF\6-31G*
- semiempiric, PM6

Calcularea frecven elor de vibra ie

corespund benzilor observate n spectrele de vibraie IR, Raman ale
substanelor

PLA conformaia helix

PLA conformaia Pi helix

PLA conformaia 310

Documentatie privind posibile aplicatii in

medicina ale biopolimerilor, pe baza
proprietatilor determinate
Acidul polilactic si copolimerii
sai sunt biocompatibili si pot fi
utilizati in:
conditionarea de medicamente
ortopedie
chirurgie
proiectare de tesuturi
DNR - daunorubicin, medicament
anticancerigen
PLA - acid polilactic
TiO2 - particule sferice pe
nanofibrele de acid polilactic

Articole publicate in 2009: 4

1.

Microwawe- assisted synthesis of poly(lactic acid) by direct polycondensation of

lactic acid, Kakes Melinda, Katona Gabriel, Oana Cadar, Cecilia Roman, Majdik
Cornelia, Studia Universitatis Babes-Bolyai, Seria Chemia, 2009 (in press)

2.

Lipase-catalyzed synthesis of polylactic acid, Melinda Kakes, Majdik Cornelia,

Oana Cadar, Cecilia Roman, Mariu Roman, Hungarian Journal of Industrial
Chemistry, Veszprem, 2009 .pag 49-53.

3.

KKES Melinda, MAJDIK Cornelia, Polylactic Acid: Synthesis, Properties and

Applications, a XV-a editie a Conferintei Internationale de Chimie la Universitatea
Sapientia, 12-15 noiembrie 2009, Trgu Mures. (in press).

4.

Synthesis of low molecular weight poly(L-lactic acid) by direct polycondensation,

Oana Cadar, Bela Abraham, Erika Levei, Anamaria Incze, Marin SEmila, Cornelia
Majdik, Cecilia Roman, Conferina Internaional de Chimie, 12-15 noiembrie
2009, Trgu Mures. (in press).

Articole publicate in 2010: 3

1.

Synthesis of poly(L-lactic acid) by direct polycondensation,

Oana Cadar, AnaMaria Incze, Marin Senila, Cornelia
Majdik, Cecilia Roman, Studia Universitatis Babes-Bolyai,
Seria Chemia, 2010 (in press).

2.

Lipase-catalyzed synthesis of poly- (Lactic -co- Glycolic )

acids with medical applications, Izabella Irsai, Izabella
Szabo, Oana Cadar, Cecilia Roman, Cornelia Majdik,
Roumanian Bioetchnological Letters, in curs de publicare

3.

H-NMR spectroscopy, an useful tool for structure

investigation of lactic acid based oligomers, Izabella Irsai,
Oana Cadar, Cecilia Roman, Cornelia Majdik, Polymer
Bulletin, trimis spre publicare

Comunicari: 4
1.

Synthesis of low molecular weight poly(L-lactic acid) by direct

polycondensation, Oana Cadar, Bela Abraham, Erika Levei, Anamaria
Incze, Marin Senila, Cornelia Majdik, Cecilia Roman, Conferinta
Internationala de Chimie, 12-15 noiembrie 2009, Targu Mures (poster).

2.

Polymerization of lactic acid: Chemical versus enzyme catalyzed

polycondensation, Oana Cadar, Marius Roman, Csaba Paizs, Cornelia
Majdik, Cecilia Roman, 16th International Conference on Chemistry, 1114 November 2010, Cluj-Napoca, Romania (poster).

3.

Lactic lacid based biopolymers, Cornelia Majdik, Congresul de chimie al

Uniunii Chimistilor Maghiari, Hajduszoboszlo, Ungaria, iunie 2010,
conferinta plenara

4.

Structure relationship in lactic acid polymers, Oana Cadar, Zoltan

Szabadai, Cecilia Roman, Cornelia Majdik, 16th International Conference
on Chemistry, 11-14 November 2010, Cluj-Napoca, Romania (poster)

Propunere de brevet: 1
1.

Procedeu de obtinere a acidului L-polilactic prin sinteza asistata de microunde,

Izabella Irzsai, Oana Cadar, Cecilia Roman, Mircea Chintoan, Cornelia Majdik,
propunere de brevet de inventie

Conectare la retele: 1
1.

S-a realizat o conectarea la retele internationale mediata de Eotvos Lorand

University din Budapesta, Laborator la care au fost efectuate o parte din analizele
prezentate in cadrul prezentei etape. Scrisoarea este atasata prezentei lucrari.

Teze de doctorat: 2
1.

Kakes Melinda, Noi metode de sinteza a copolimerilor pe baza de acid lactic

2.

Irsai Izabella, Polimeri pe baza de acid lactic. Modelarea structurii lanturilor

polimerice si corelarea structurii cu proprietatile fizico-chimice ale polimerilor

Activitati si rezultate propuse

2011

Etapa 4/30.04.2011
Studiul degradarii si biodegradabilitatii biopolimerilor noi obtinuti
9 Buget de stat: 559.036 lei
9 Cofinanare:

0 lei

9 Activiti de efectuat:
- A4.1 Elaborare metoda de testare a proprietatilor de degradare si biodegradare, corelata
cu ASTM D6400-99
- A4.2 Studiul degradarii si biodegradabilitatii biopolimerilor noi obtinuti. Alimentare baza
de date
- A4.3 Caracterizarea produsilor de degradare, impactul asupra mediului
- A4.4 Demonstrarea utilitatii si functionalitatii noilor biopolimeri obtinuti
- A4.5 Diseminare rezultate partiale
- A4.6 Vizite de lucru (Ungaria, Germania)

9 Achiziii de realizat: 115.000 lei

Coordonator Universitatea BABE-BOLYAI Cluj-Napoca
Partener 1 INCDO-INOE 2000, filiala Institutul de Cercetri
pentru Instrumentaie Analitic Cluj-Napoca

100.000 lei
15.000 lei

Rezultate estimate

Metoda de testare a proprietatilor de degradare si

biodegradare, corelata cu ASTM D6400-99
Documentatie privind degradarea si
biodegradabilitatea biopolimerilor noi obtinuti.
Caracterizarea produsilor de degradare, impactul
asupra mediului
Utilizarea noilor biopolimeri in conditionarea
medicamentelor
Diseminare rezultate
Mobilitati: vizite de lucru (Ungaria, Germania)

Etapa 5/01.10.2011
Metoda de izolare a acidului lactic din produse secundare de procesele
fermentative din industria laptelui. Realizare metoda BIOPLAST
9 Buget de stat: 848.563 lei
9 Cofinanare:

0 lei

9 Activiti de efectuat:
- A5.1 Elaborare si realizare metoda de izolare a acidului lactic din produse secundare din procesele
fermentative din industria laptelui.
- A5.2 Elaborare si realizare metoda de analiza structurala a compusului izolat. Experimentari si investigare
structurala a compusului izolat
- A5.3 Elaborare si realizare metoda de determinare a puritatii optice a compusului izolat
- A5.4 Elaborare si realizare metode de obtinere a biopolimerilor studiati cu utilizarea compusului lactic izolat
- A5.5 Analiza si caracterizarea complexa a biopolimerilor obtinuti pe baza de compus lactic izolat.
Finalizare baza de date
-A5.6 Elaborare documentatie tehnica metode
-A5.7 Elaborare documentatie analiza tehnico-economica
-A5.8 Realizare propunere de brevete (metoda de obtinere a celor 2 biopolimeri studiati) si identificarea
drepturilor de proprietate
-A5.9 Diseminare rezultate
-A5.10 Conectare la retele de cercetare
-A5.11 Organizarea de cursuri de formare si perfectionare in vederea realizarii transferului tehnologic

9 Achiziii de realizat: 210.000 lei

Coordonator Universitatea BABE-BOLYAI Cluj-Napoca
Partener 2 Universitatea POLITEHNICA din Timisoara

110.000 lei
100.000 lei

Rezultate estimate

Metode de obtinere a acidului lactic din fractii reziduale din

industria laptelui.
Metoda de determinare a puritatii optice a compusului izolat
Utilizarea acidului lactic obtinut in obtinerea biopolimerilor.
Caracteristici ale biopolimerilor obtinuti. Finalizare baza de date
Documentatie tehnica-economica a metodei propuse
Propunere de brevet (metoda de obtinere a acidului lactic)
Diseminare rezultate
Conectare la retele de cercetare
Cursuri de formare si perfectionare in vederea realizarii
transferului tehnologic

Propunere financiara,
Act aditional 3 - 2010
Buget: 1.407.599 lei
Cofinantare: 0 lei
Buget modificat prin Acte Aditionale:

2008:
0 lei
2009: 159.085 lei
2010: 383.316 lei
2011: 1.407.599 lei

Propunere financiara initiala, 2011

Buget: 205.000 lei
Cofinantare: 0 lei
Buget negociat prin contractare:

2008: 95.000 lei

2009: 492.964 lei
2010: 1.157.036 lei
2011: 205.000 lei

Activitati-Rezultate 2011
Elaborarea unui process tehnologic de fabricatie a acidului lactic din
fractiile reziduale din industria laptelui
x Determinarea compozitiei zerului
x Fermentatia lactica
x Izolarea acidului lactic

Aplicatii posibile ale acidului polilactic in conditionare de medicamente.

x Transportori de medicamente prin controlul vitezei de eliberare a substantei
active.
x Nanocompozite noi cu selectivitate pentru celulele canceroase tinta.

Achizitii : 325.000 din totalul de 1.407.599 aprox 23%

x
x
x
x
x
x
x

Bioreactor
Autoclava
Nisa sterile echipata
Liofilizator
Sisteme calcul
Analizor elemental
Altele conform cu lista de dotari din contract