Prof Dr Luminita Smaranda Iancu

21

Familia Herpesviridae
Herpesvirusurile formeaz una dintre cele mai mari familii de

ageni infecioi care pot afecta att animalele cu snge cald ct i pe

cele cu snge rece. La om, determin o serie ntreag de sindroame
care variaz de la leziuni muco-cutanate banale, la infecii ce amenin
viaa bolnavului; unele dintre ele au fost implicate n etiologia
diferitelor cancere. O important proprietate a acestor virusuri este
abilitatea lor de a determina infecii latente
reactiva

care, ulterior, se pot

Termenul de herpes nseamn trtor subliniind modul de

apariie i evoluie ulterioar a leziunii herpetice.

Hiprocrat a descris herpesul labial, iar medici de la curtea
Franei, n secolul al XVIII-lea, a descris herpesul genital. Natura
infecioas a bolii a fost demonstrat la nceputul secolului XX de ctre
Lwenstein i Gruter, care au provocat keratita herpetic la oarece,
dup inocularea lichidului vezicular.

Studiile seroepidemiologice au

demonstrat rspndirea universal a bolii.

Clasificare
Familia

Herpesviridae

cuprinde

opt

membri

ce

afecteaz

organismul uman (tabel 17).

Caracteristici ale subfamiliilor
Alphaherpesvirinae: cultiv pe o multitudine de CC, au un ciclu
de cretere scurt, se rspndesc cu rapiditate, avnd efect distructiv
asupra celulelor i sunt neurotrope, fiind capabile s induc o infecie
primar latent la nivelul ganglionilor senzitivi. Aici au fost incluse:

VHS1 i VHS2 (genul alfa 1) i virusul varicela-zoster (VVZ) sau genul

alfa 2, cunoscut i ca virusul herpetic tip 3.
Betaherpesvirinae: au un spectru de gazde limitat i un ciclu
reproductiv mai lung n CC, cu rspndirea virusului cu vitez redus.
Frecvent, celulele infectate se mresc i cultura devine cronic infectat
(purttoare de virus). Virusurile pot deveni latente la nivelul glandelor
secretorii sau celulelor limforeticulare. Virusul citomegalic uman - VCMU
(beta 1) sau virusul herpetic 5, virusul herpetic uman tip 6 VHU6 (genul
beta 2) i virusul herpetic uman tip 7 VHU7 (beta 3) sunt membrii
acestei subfamilii.

Tabel 17: Herpesvirusuri umane

Subfamil

Genul

Virusul

Abreviere

ia
Alphaher

Simplexvirus

Virusul herpes simplex

VHS1

pesvirina

Simplexvirus

tip 1

VHS2

Varicellovirus

Virusul herpes simplex

VVZ

tip 2
Virusul varicela-zoster
Betaherp

Cytomegalovirus

tip3
Virusul citomegalic tip

esvirinae

Roseolovirus

VHU6

Virusul herpetic tip 6

VHU7

VCMU/VCM

Gammah

Lymphocryptovir

Virusul herpetic tip 7*

Virusul Epstein-Barr

VEB

erpesvirin

us

-tip 5

VHU8

ae
* temporar clasificate

Virusul herpetic tip 8*

Gammaherpesvirinae:

virusul Epstein-Barr (VEB),

gamma 1

sau virus herpetic 4 i virusul herpetic asociat sarcomului Kaposi

(gamma 2) sau virusul herpetic uman tip 8 (VHU8). Aceste virusuri
determin boli limfoproliferative la gazdele naturale sau infecteaz
celule limfoblastoide n CC. S-au semnalat infecii litice pentru unele
celule epiteliale sau linii fibroblastice. Virusurile au tropism pentru
limfocite T i B, pe care le pot infecta fr a determina producia de
virioni progeni, iar uneori induc o infecie latent la nivelul esuturilor
limfoide. Pentru aceste virusuri a fost descris termenul de virusuri
limfotrope dei nu este corect n ntregime, limfocitele fiind doar
semipermisive.

Structura general:
Diametrul este cuprins ntre 120 - 200 nm. nveliul lipidic este
vizibil n ME n coloraii negative, ca o structur pleomorf ce prezint
numeroi spiculi glicoproteici. Morfologia caracteristic presupune
prezena a patru structuri distincte: nveliul, tegumentul, capsida i
miezul.

nucleocapsid
spiculi glicoproteici =
peplomere

tegument

strat bilipidic

Fig. 30 Herpesvirus reprezentare schematic

Capsida are simetrie icosaedric i 100 nm diametru. Icosaedrul

este format din 12 capsomere pentavalente dispuse la vrfuri, 60
hexavalente

dispuse

la

nivelul

feelor,

iar

90

capsomere,

tot

hexavalente, sunt dispuse la nivelul muchiilor, n total, 162 capsomere.

Cele 150 de capsomere sunt hexamere alctuite din gruparea a 6
subuniti iar n ansamblu, cele 162 de capsomere au forma unor
prisme cu centrul gol. Un material electronodens vizibil ntre anvelop
i capsid, este tegumentul, care este o mas amorf, granular,
care conine numeroase proteine globulare i nvelete practic capsida.
nveliul lipidic este trilaminar (majoritatea sunt fosfolipide derivate
din membrana nuclear intern), pe suprafaa lui predominnd spiculi
scuri, constituii din cel puin 10 glicoproteine.

In centrul dens, ca un mosor, de natur proteic, este nfurat

acidul nucleic. Genomul este DNA d.c., avnd ntre 125240 kbp (85160 x 106 daltoni) coninnd 32 70 % G+C.
Genomul codific trei tipuri de proteine:
-

glicoproteine de nveli, gpD i gpB, corelate cu infectivitatea; gpC

care se leag de C; gpE ataabil de poriunea Fc a IgG; gpG care
confer specificitate de tip, gpH i gpI;

proteinele capsidale: VP5 (viral protein), component al capsomerelor,

VP21 i VP22, componente interne i alte trei VP (VP19, VP23 i
VP24);

proteinele tegumentului difer n funcie de virus.

Caractere

biologice

comune:

sunt

dermo-

neurotrope;

determin infecii acute dar i persistente, recurente; majoritatea au

potenial oncogen; posed numeroase enzime ce intervin n replicare;
prezint un spectru extins de gazde i determin o gam larg de
mbolnviri.
Rezistena la ageni fizico-chimici: nglobate n esuturi
nervoase infectate, n soluie de 50% glicerol, se menin la 4-8C, timp
de 6 luni. Liofilizate, se menin la 4C, ani de zile. Sunt relativ instabile
la temperatura camerei i, uneori, chiar la 40 -70C, aa cum se
ntmpl n cazul VVZ. Sunt inactivate de solveni lipidici. Sunt sensibili
la aciunea inhibitorilor sintezei ADN, cum este aciclovirul.
Antigenele:

studierea

antigenelor

este

dificil

datorit

asemnrilor structurale. Testele convenionale, RN i RFC, identific

subfamiliile, dar pentru a distinge ntre VHS1 i VHS2 este necesar
testul de adsorbie ncruciat; pentru o astfel de identificare sunt
necesari anticorpi monoclonali ca i analiza ADN-ului prin utilizarea
endonucleazelor de restricie.
Studii complete s-au efectuat pentru antigenele VEB.
5

Replicarea:

dup

ataare,

nveliul

viral

fuzioneaz

cu

membrana celular. Virionul trece intracelular, i pierde nveliul n

citoplasm i migreaz ctre nucleu. Replicarea urmeaz modelul
oricrui virus DNA dublu catenar. Noile nucleocapside formate n
nucleul celulei gazd, i capt nveliul din membrana nuclear,
prsind celula gazd ca virion matur, infecios.
Virusurile herpes simplex 1 i 2 (VHS1, VHS2) determin,
prin persisten i laten, manifestri clinice variate, de la forme
localizate, la cele generalizate. Testele iniiale (RFC, RN, IF, HAP, RIA
sau ELISA) nu difereniau Ac anti-VHS n funcie de serotip, ci doar
fa de antigenul specific de grup, respectiv antigenul D. Relativ recent
au fost puse la punct teste care difereniaz ntre tipurile de virus prin
demonstrarea Ac specifici fa de subgrupul glicoproteinei G a VHS1
(gG1) i respectiv VHS2 (gG2). Peste 90% dintre aduli, n a patra
decad a vieii, prezint Ac anti-VHS1. n rile cu un standard socioeconomic sczut, trecerea prin boal se face mai devreme, practic toi
tinerii pn la 30 de ani au trecut prin boal. Ac anti-VHS2 sunt mai
dificil de detectat anterior pubertii i prezena lor este n relaie cu
activitatea sexual. Creterea prevalenei acestei infecii, la adult, se
traduce prin creterea numrului de infecii la nou-nscut.
Patogenie: tegumentul i mucoasele reprezint pori de intrare
unde virusul se multiplic, determinnd lezarea celulelor i apariia de
vezicule. La nivelul membranelor, acestea se rup curnd pentru a
forma ulceraii superficiale, dar la nivelul pielii rmn intacte pentru
mai multe zile, naintea apariiei crustelor i a vindecrii. Lichidul clar
din vezicule conine un numr mare de virioni. In produsul obinut prin
grataj sau pe seciunea veziculelor exist celule care conin incluzii
intranucleare caracteristice, nconjurate de un halou clar; ele reprezint
sediul replicrii virale.
Replicarea

local

este

urmat

de

rspndirea

la

nivelul

ganglionilor regionali limfatici, dup care urmeaz viremia care, dei

este cu mic semnificaie, poate fi urmat de rspndirea virusului la
6

nivelul SNC i evoluia spre meningite sau chiar encefalite. Astfel de

evenimente sunt totui rare; sistemul nervos este implicat printr-un
mecanism mult mai subtil care este foarte important n patogenia
infeciei cu VHS.
Curnd

dup

replicarea

de

la

nivelul

tegumentului

sau

mucoaselor, virionul urmeaz calea ganglionilor via nervi senzitivi care

inerveaz zona respectiv. Infeciile primare de la nivelul ariilor
orofaciale

genitale

afecteaz

trigemenul

calea

nervilor

lombosacrai dorsali. Astfel, virusul devine latent la nivelul ganglionilor

ntr-o manier incomplet elucidat.
Explicaii posibile: genomul virusului devine integrat

la nivelul

neuronilor dei este dificil de explicat acest proces pentru o celul care
nu se replic; afectarea i a altor celule sau persistena de virioni
integri timp ndelungat, fr replicarea acestora.
Odat stabilit la nivelul ganglionului, reactivrile pot surveni
dup aceea la intervale de sptmni sau luni. Termenul popular cold
sores sau fever blister ilustreaz asocierea sa cu o rceal sau alt
stare febril. Reactivrile pot surveni ca urmare a aciunii deferiilor
factori: expunere la soare, menstruaia, iradieri terapeutice i ali
factori cum sunt interveniile chirurgicale n zona nervului trigemen.
Din nou, mecanismul este neclar, dar se pare c celula gazd este
stimulat s produc virioni infecioi care trec de-a lungul axonilor
nervilor senzitivi, pentru a se replica nc odat n celulele dermice, cu
producerea de vezicule la, sau foarte aproape de sediul originar al
infeciei. Probabil, acei nervi ai cror celule multiplic virus se lizeaz
n timpul acestui proces; dac este aa, este posibil ca eventualele distrucii
ale peretelui celulelor infectate latent s contribuie la apariia recurenei.
In paralel cu infecia litic, productiv, VHS1 (ca i celelalte
herpesvirusuri) poate induce i infecii de tip latent. In timpul infeciei

primare a mucoasei sau tegumentului, virusul ptrunde la nivelul

nervilor senzitivi fiind transportat retrograd, de-a lungul axonilor, spre
corpul neuronului, la nivelul rdcinilor dorsale ganglionare care
inerveaz sediul corespunztor leziunii primare. In studiile pe animal,
s-a constatat c urmeaz o perioad de replicare limitat a VHS la
nivel ganglionar, n timpul creia se pot detecta un numr redus de
particule virale la nivelul neuronilor. In aproximativ 10 zile nu se mai
detecteaz virus infecios la nivelul ganglionilor sau la sediul porii de
intrare, ns virusul latent se poate detecta toat viaa.
Manifestri ale infeciei cu VHS1 i VHS2
Infeciile oro-faringiene
Infecia primar cu VHS este cel mai frecvent achiziionat de
ctre sugari sau precoce, n copilrie, prin contact strns cu adulii,
mai ales prin srut, fiind clinic manifest mai ales la copii sub 5 ani.
Ulterior, multe infecii sunt asimptomatice.

Fig. 31: Leziuni herpetice orale

Dup o incubaie de 2-12 zile (medie 3-5 zile), boala se
manifest prin: febr, gingivo-stomatit, faringit vezicular i adenit
cervical. Se vindec spontan n 2-3 sptmni. Mai trziu, recurenele
se manifest prin apariia de leziuni la nivelul gurii, mai frecvent
localizate la marginea buzelor. Cu trecerea timpului, recurenele tind s
fie mai puin frecvente i de multe ori nceteaz complet.
Infecii cutanate: infecia primar a pielii, panariiul herpetic,
este o leziune a degetelor, foarte dureroas dar care se vindec
spontan. Nu se incizeaz, deoarece exist riscul diseminrii infeciei.
Persoanele cu eczeme sunt mai predispuse la infeciile cutanate cu
VHS, n urma suprainfectrii acestora aprnd eczema herpeticum, o
boal grav i rar cu sfrit posibil letal.
Infeciile genitale

La brbai, se prezint ca un buchet de vezicule la nivelul

penisului; leziunile pot s apar i la nivelul meatului urinar,
determinnd disurie. Proctita herpetic este uneori ntlnit la
homosexuali. La femei, leziunile sunt la nivelul labiilor, vulvei, i
perineului, uneori extinzndu-se la nivelul suprafeei interne a coapsei.
Au mai fost semnalate i cervicite cu leziuni veziculare. Limfadenopatia
inghinal este pronunat att la brbai ct i la femei, fiind frecvent
nsoit de febr i indispoziie. Rar, mai ales la homosexuali, au fost
semnalate cazuri de meningit.
La copii, vulvovaginitele herpetice pot indica un abuz sexual sau
pot fi consecina autoinoculrii. Relaia ntre infeciile herpetice i
cancerul cervical este posibil. Cert este corelaia ntre incidena celor
dou afeciuni, iar argumentul implicrii VHS n carcinogenez este
reprezentat de evidenierea secvenelor ADN/VHS n celulele
canceroase. Muli ali factori pot fi implicai: fumatul i infeciile cu alte
microorganisme, n special cu papilomavirusuri.
Infeciile oftalmice sunt aproape ntotdeauna cauzate de
VHS1. Keratoconjunctivta herpetic este relativ frecvent. Complicaii:
keratit disciform i iridociclitele. Atacuri recurente pot surveni i n
cazul keratitelor i keratoconjunctivitelor, care, netratate, pot cauza
leziuni importante ale ochilor cu afectarea corneii i pierderea vederii.
Meningite i encefalite
Pot fi complicaii ale localizrilor genitale. Encefalitele sunt
complicaii grave, care survin la orice vrst i sunt, de regul,
determinate de VHS1; simultan pot exista semne de infecie cu alte
localizri, dar cel mai frecvent apare fr semne de avertisment.
Infeciile neonatale sunt cel mai frecvent (70%) cauzate de
VHS2 i sunt dobndite in utero, intra- sau postpartum. Mortalitatea
variaz ntre 85% (n absena tratamentului) i 25% (prin aplicarea
terapiei antivirale). Se recomand naterea prin cezarian la mamele
cu herpes genital primar sau recurent i herpes oral.
Infecii la gazda imunocompromis
Infeciile cu VHS, uneori severe i persistente, sunt frecvente la
pacienii a cror imunitate celular a fost afectat de afeciuni maligne
sau terapie citostatic. Sunt frecvente i la pacienii cu SIDA, care pot
prezenta infecii perianale severe.
Rspunsul imun: status-ul imun este dificil de apreciat
deoarece, n pofida rspunsului imun celular puternic, este imposibil de
studiat rspunsul imun fa de cele peste 70 de proteine codificate de
virus, la care se adaug dificultile ce in de tehnicile folosite.
Rspunsul n recurene sau infeciile latente este mai uor de descris

comparativ cu cel din primo-infecie pentru care datele au fost obinute

n urma experimentelor pe animale (oareci imbridizai). Iniial apar Ac
IgM, apoi cei IgG i IgA. IgG persist indefinit; s-au evideniat Ac IgG
fa de cel puin 30 polipeptide. Glicoproteinele de suprafa, cel puin
10, sunt cele mai imunogene. Pe primul loc este glicoproteina D, titrul
Ac anti-gpD se coreleaz cel mai bine cu titrul Ac neutralizani din ser.
Rolul Ac n infecia herpetic este neclar: niveluri crescute de Ac pasivi
protejeaz oarecele i moduleaz evoluia infeciei dar i oarecii
deficitari n celule B se vindec mai mult sau mai puin iar, pe de alt
parte, la pacienii cu agammaglobulinemie infecia nu evolueaz sever.
Limfocitele T CD4 (+) joac rolul predominant n eliminarea
infeciei de la nivelul tegumentului i mucoaselor. Exist dovezi c
limfocitele CD8 (+) controleaz infecia de la nivelul SNC, dar prin
intermediul citokinelor i mai puin printr-o citoxicitate direct.
Imunitatea nespecific are un rol important. Dei VHS are tropism
pentru multiple tipuri de celule, totui infeciile sistemice nu se
semnaleaz dect la nou-nscut, dar nu i la imunosupresaii sever.
S-au raportat infecii severe la copii cu deficiene ale celulelor NK.
La om, recurenele nu se nsoesc de modificri importante ale
nivelului Ac-lor dar se constat diferene n ceea ce privete rspunsul
proliferativ n celule T. Cu timpul, frecvena i severitatea recurenelor
scade, iar, pe de alt parte, persoanele imunosupresate prezint mai
frecvent recurene, ceea ce susine ipoteza c acestea din urma pot fi
inhibate prin rspunsul imun dobndit (probabil amplificat prin recderi
repetate). Ac materni protejeaz copiii n primele 6 luni de via; 90%
dintre infecii se nregistreaz la copii de 7 luni - 4 ani. In general, Ac
apar la 1-3 sptmni i sunt de tip neutralizant, fixatori de C i
inhibitori ai hemaglutinrii. Scderea eficienei imunitii mediate

10

celular se coreleaz cu recurenele bolii. Datele privind recurenele

sunt contradictorii deoarece ele se nsoesc de scderea IFN.
Mecanisme de eludare a rspunsului imun: gpC se leag de
componenta C3b a C i inhib cascada de activare. Complexul format
dintre gpE i gpI se leag de receptori Fc ai IgG, inhibnd mecanismele
aprrii mediate prin fragmentul Fc. Produsul genei US12 se leag de
peptide

transportoare

mpiedic

prezentarea

antigenelor

spre

suprafaa celulei pentru a fi vzute de CMH de clas I.

Diagnosticul de laborator
Produse patologice: snge (ser), lichid vezicular, LCR.
Diagnosticul direct
Cultivarea

este

frecvent

folosit.

Virusul

este

sensibil

la

uscciune i, de aceea, tamponul cu care s-a prelevat proba trebuie

obligatoriu introdus n mediu de transport i cultivat ct mai repede
posibil. VHS crete n multiple tipuri de CC de tip fibroblastic

sau

epitelial (ex. liniile Vero, Hep2, celule diploide umane, celule de rinichi
de iepure) determinnd rotunjirea i balonizarea caracteristic a
celulelor, care se dezvolt n cteva zile i se rspndete rapid. Cele
mai

folosite

culturi

de

celule

sunt:

MRC-S1

sau

Wi-138,

iar

evidenierea ECP (celule gigante, sinciiale, cu incluziile de tip Cowdry

A) se face prin coloraii Papanicolau, Wright-Giemsa sau hematoxilin
(tabel 18).
Pe culturi fibroblastice de gin, VHS2 cultiv mai bine ca VHS1.
Tiparea cu Ac monoclonali se poate realiza prin IF sau RN. Spre
deosebire de tulpinile din subculturi care determin frecvent formarea
de sinciii, tulpinile izolate n primocultur determin fuziunea celulelor
ntr-o foarte mic msur sau deloc. Corobornd datele clinice cu
aspectul tipic al modificrilor celulare, diagnosticul este de cele mai
multe ori suficient, dar poate fi confirmat prin numeroase categorii de

11

reacii folosind Ac monoclonali. Sensibilitatea acestor teste crete dac

se folosete o cultivare iniial pentru 24 de ore urmat de
identificarea antigenelor prin Ac marcai, nainte de apariia ECP,
pentru a grbi obinerea rezultatelor.
Diagnosticul encefalitei herpetice pune cele mai mari probleme
deoarece tratamentul este extrem de urgent. Iniial, diagnosticul era
posibil pe probe de biopsie cerebral; n prezent se evideniaz ADN
viral n LCR prin PCR. Proba se prelev naintea instituirii tratamentului
cu aciclovir. Se mai poate folosi i hibridizarea ADN, cu sonde marcate
(nu impune condiii de transport deosebite, deoarece genomul ADN
este foarte stabil). Teste mai recente se bazeaz pe diferenele
structurale ntre cele dou virusuri, puse pe seama glicoprotienei G,
care este i nalt imunogen. Antigene recombinante sau purificate,
specifice pentru VHS1 sau VHS2, pot fi utilizate n teste tip ELISA.
S-au obinut uneori, ns, rezultate discordante, clarificate prin
Western blot.
Serologie: este posibil utiliznd RFC, RN, RHAPI sau ELISA.
Infecia primar poate fi diagnosticat prin evidenierea Ac de tip IgM
(care apar dup 7 zile, ating maximum la 21 de zile) sau prin creterea
semnificativ a Ac IgG (care persist toat viaa). Dintre testele n uz,
se pare ca RFC i, mai ales, ELISA sunt cele mai utile. Distincia
tipurilor de Ac (anti- VHS1 sau VHS2) are rar relevan clinic, n
schimb, este foarte important pentru studii seroepidemiologice.
Tratament: sunt folosite antivirale ca: iduviran (iododeoxiuridin), zovirax, aciclovir, vidarabin, care inhib polimeraza viral.
Epidemiologie
Sursa de virus: bolnavul sau purttorul de virus. Bolnavul este
contagios

din

momentul

apariiei

primelor

semne

prodromale

(subfebrilitate, ascensiune termic important, anorexie). Durata: 2-4

12

zile la normoreactivi dar mult mai lung (o lun) la imunosupresai. In

primoinfecie, contagiozitatea este de 10-15 zile, n absena Ac
specifici. Reactivrile infeciei latente asimpotomatice sau recurenele
cele mai intense i mai precoce sunt la scurt interval de la primoinfecie. Asimptomaticii pot fi contagioi 1-5 zile, fiind importante i
periculoase surse de virus.
Transmiterea: direct, prin contactul cu leziuni herpetice. Lichidul
vezicular, indiferent de localizare, poate contamina un alt individ i
ptrunde prin bree cutanate sau mucoase. Secreiile contaminate ale
bolnavului pot contamina pe cei din jur, mai ales mucoasa ocular.
Auto-inocularea

este

posibil

ca

contaminarea

de

natur

profesional (herpes digital pentru chirurgi, stomatologi, infirmiere,

etc.). Indirect, transmiterea este posibil prin obiecte contaminate
(virusul persist cteva zile n mediu ambiant): lenjerie, obiecte de
igien, batiste, pahare.
VHS2 este transmis mai ales pe cale sexual: contact cu leziuni
erozive, cu un partener cu infecie n antecedente dar fr leziuni n
momentul transmiterii sau prin contactul cu un purttor sntos. Este
posibil i auto-inocularea n condiii de igien defectuoas.
Transmiterea infeciei de la mam: risc pentru nou-nscut de 5075% n cazul primo-infeciei i de 2-5%, n cazul recurenelor.
Naterea prin cezarian nu exclude contaminarea care se poate realiza
dup ruperea membranelor; se impune intervenia anterior acestui
termen de 4 ore, dup ruperea membranelor sau nainte de acesta.
Transmiterea transplacentar este controversat: ar fi responsabil de
producerea

unor

embriopatii

(chorioretinit,

hidrocefalie).

Post-

partum, infecia poate fi contactat de la mam sau de la personal.

Receptivitatea este general.

13

Manifestarea

procesului

epidemiologic:

predominant,

cazuri

sporadice.
Prevenie
General: educaia populaiei generale sau a grupelor cu risc
crescut.

In

prezent,

se

limiteaz

la

utilizarea

prezervativului,

abstinena sexual n timpul puseului acut.

Special: aciclovirul sau alt antiviral nu stopeaz multiplicarea;
totui, este util de folosit la imunosupresai sau la cei imunocompeteni
care prezint mai mult de 6 recurene pe an (de regul nu sunt mai
mult de trei recurene pe an). Purttorii sntoi, dei pot disemina
mai rar virusul (0.5%), vor respecta aceleai reguli de igien. Femeile
gravide purttoare: investigaii pentru a demonstra lipsa infeciei n
perioada sarcinii; se recomand cezariana, sub protecie de aciclovir i
administrarea unui antiviral i.v., la nou nscut.
Specific: VVO, experimentate nc din 1919 pe animale care
erau protejate de infecia primar. La om, au fost folosite pentru a
preveni recurenele, dar nu s-au obinut rezultate favorabile pentru a
preveni infecia primar. Efecte posibil oncogene i teratogene au oprit
utilizarea lui.
Vaccinurile

din

subuniti

virale

(1970-1980),

folosesc

Ag

purificate i concentrate, cu o capacitate imunogen superioar i nu

au efect oncogen. Induc imunizarea pe ambele linii: umoral i
celular.
VVA:

mai

activ

mai

ieftin.

Vaccinul

din

glicoproteine

recombinante: glicoproteine de nveli induc un rspuns imun eficient.

De exemplu, vaccinul din gpD i gpB, inoculat la oareci, a fost
eficient. Este n studiu un vaccin din subunitatea D2 a VHS2, pentru a
preveni transmiterea sexual. Vaccinurile recombinante polivalente:
recombinarea a 2 tulpini (R7017 i R7020) a permis obinerea unui

14

preparat care ofer protecie pentru ambele serotipuri. Vaccinurile din

peptide sintetice sunt n curs de experimentare ca i vaccinul
antiidiotip care stimuleaz aprarea umoral i celular.
Virusul varicela zoster (VVZ)
Spre deosebire de VHS, VVZ este unic, denumit dup cele dou
sindroame pe care le determin: varicela sau vrsatul de vnt, i
herpes zoster, popular cunoscut ca Zona zoster (shingles) sau hives n
SUA (urticarie). Zona zoster, este un pleonasm medical (corect: herpes
zoster sau zona). Exist asemnri cu VHS n ceea ce privete:
leziunile, patogenia i patologia.
Structur: similar herpesvirusurilor.
Patogenie
Varicela este transmis pe cale respiratorie. Este posibil i
transmiterea indirect prin aerosoli contaminai (mai ales n cadrul
infeciilor nosocomiale). Diseminarea virusului pe cale sanguin este
urmat de apariia rash-ului, mai nti macular, ulterior rapid evolutiv
spre papule i vezicule asemntoare cu cele determinate de VHS i,
ca i ele, coninnd numeroi virioni. La unii pacieni virusul devine
latent, fiind localizat la nivelul rdcinii ganglionilor dorsali. VVZ poate
afecta orice nerv senzitiv; mai frecvent nervii de la nivelul toracelui,
trigemen, din regiunea cervical i cea lombosacrat. Rar, sunt afectai
mai

muli

nervi

senzitivi.

Virusul

latent

poate

fi

reactivat,

determinnd un nou episod de herpes zoster cu o distribuie

caracteristic a veziculelor de-a lungul dermatomului afectat. Aproape
invariabil, exist un singur astfel de episod de-a lungul ntregii viei.
Primoinfecia gravidelor se poate transmite transplacentar sau
perinatal, nou-nscutul prezentnd o infecie cu leziuni grave, ca i
adultul.

15

Complicaiile sunt n principal nervoase (encefalita, meningita

variceloas,

mielita,

sindromul

Guillain-Barr)

sau

respiratorii

(pneumonie, laringit acut, esofagit), leziunile fiind caracterizate

prin

prezena

celulelor

gigante

multinucleate.

Alte

complicaii:

hepatit, miocardit, pericardit, orhit, apendicit, glomerulonefrit.

Complicaii mediate imun sunt rare: anemie hemolitic, luecopenie,
trombocitopenie, eritem polimorf.
Aspecte clinice
Varicela sau vrsatul de vnt este o infecie frecvent a copilului.
Perioada de incubaie este de aproximativ 2 sptmni. La copil, rashul este de regul primul semn asociat cu febr moderat. La adult,
exist o afectare constituional mai important. Rash-ul este
caracteristic, avnd o evoluie centripet (mai pronunat la nivelul feei
i trunchiului comparativ cu membrele). Mai nti apar macule
aplatizate, care evolueaz rapid spre papule reliefate; acestea sunt
urmate de apariia veziculelor, care, n final, formeaz cruste, care
sunt eliminate de pe piele. Rash-ul apare n valuri succesive la 3-4 zile,
astfel nct, toate stadiile evolutive pot fi vzute n acelai timp.
Vindecarea este, de regul, fr evenimente deosebite.
Infeciile congenitale i ale nou-nscutului
Transmiterea transplacentar n primul trimestru de sarcin se soldeaz cu
malformaii congenitale. Transmiterea VVZ la ft se poate face transplacentar, dup
episodul de viremie la mam, iar boala debuteaz dup 2 zile. Infecia poate avea loc
i post-partum prin infectarea copilului n momentul expulziei prin contact cu
secreiile vaginale. Riscul teratogen este estimat n jur de 3%. In lunile mai mari de
sarcin, infecia ftului poate determina boala sistemic a nou-nscutului (varicela
congenital) cu malformaiile posibile: hipotrofie, prematuritate, leziuni cutanate cicatrici sistematizate, anomalii neurologice, pareza unui membru, hidrocefalie,
atrofie cortical, sindrom Claude Bernard, retard mintal, atrofie otic, microcefalie,
surditate, paralizie de facial, hipoplazii ale diferitelor segmente, anomalii gastrointestinale sau genito-urinare, etc.

Herpesul zoster
Zoster deriv din latin (nsemnnd curea sau bru) i se
refer la distribuia caracteristic a rash-ului cnd este afectat un
dermatom toracic. Premergtor atacului, apar hiperesteziile i uneori
durerea la nivelul ariei afectate, urmate, la o zi sau dou, de apariia
unui buchet (aglomerri) de vezicule care, eventual, formeaz cruste,
dup care se vindec.
Complicaii:
* durerile post herpetice n zona afectat sunt frecvente, mai
ales la btrni;

16

* zosterul oftalmic este o complicaie posibil grav atunci cnd

este afectat ramul oftalmic al nervului trigemen. Pot fi afectate att
structurile superficiale ct i cele profunde ale ochiului;
* zosterul generalizat este caracterizat de prezena unui rash
mai extins;
* encefalitele sunt o complicaie rar.
Rspunsul imun: n varicel este mai bine delimitat dect n in
infecia cu VHS. Ac de clas IgM apar din prima sptmn i persist
aproximativ 3 luni; Ac de clas IgG sunt detectabili ani de zile. Un atac
subsecvent cu apariia zosterului duce la reapariia Ac de clas IgM. Ca
i n infecia cu VHS, imunitatea mediat celular are un rol important n
apariia vindecrii.
Diagnosticul de laborator (tabel 18).
Produse patologice: lichid vezicular, produs de biopsie, ser.
Diagnostic direct
Cnd se impune confirmarea laboratorului, se folosesc tehnici
asemntoare cu cele din infecia herpetic.
* Citodiagnosticul prin coloraia Tzanck evideniaz efectul
citopatic al VVZ n celulele epiteliale (seamn cu cel indus de VHS):
cel gigante multinucleate cu incluzii eozinofile intranucleare.
* Evidenierea de antigene direct din produsul patologic prin IF
cu Ac monoclonali.
* Determinarea direct a virusului prin izolare pe culturi de
celule presupune un timp ndelungat pentru c ECP devine evident n 3
sptmni iar cantitatea de virus este, de regul, redus. IF efectuat
dup 3-7 zile scurteaz perioada identificrii. In ME, virionii apar
identici cu cei ai VHS; testele de IF pe culturi de celule infectate pot
face distincia ntre serotipuri. Pentru infeciile cu VVZ severe, cum
sunt localizrile neurologice, se poate apela la PCR.
Tehnicile serologice sunt mai utile dect n infecia cu VHS,
dei rezultatele pot fi influenate de cross-reaciile cu aceste virusuri.

17

Evidenierea Ac de clas IgM prin RIA sau ELISA este util n

diagnosticul infeciei curente sau recente. Alte reacii serologice utile:
RFC, RH imunoaderen. FAMA reacie de IF cu Ac fluoresceni fa
de antigenul de membran pare foarte util, cu bun sensibilitate i
specificitate.
Tratament
Aciclovirul este ntrecut de vidarabin n tratamentul infeciei cu
VVZ. Ambele sunt folosite pentru controlul

herpesului zoster la

pacienii imunosupresai. Vidarabina nu se folosete la btrni, la care

ar putea determina apariia unui tremor similar celui din Parkinson.
Alte antivirale: IFN leucocitar, sorivudina sau netivudina
Epidemiologie: morbiditatea prin varicel este crescut: 75%
dintre copii sub 15 ani i 90% dintre tinerii sub 20 de ani au fcut
boala. In zona temperat, varicela este o boal a copilriei, dar unele
studii au constatat c cel puin pentru zona Indiei, grupele de vrst
afectate sunt mai mari, adulii fiind mai frecvent afectai, infeciile
avnd evoluii mai severe.
Sursa de virus este reprezentat de pacienii cu varicel sau cu
herpes zoster.
Transmiterea: cel mai frecvent respiratorie, uneori indirect, prin
obiecte contaminate de la o persoan cu o infecie zosterian activ.
Prevenia
Prevenia nespecific const n msuri de igien individual i
general, iar cea specific, n imunizarea pasiv sau activ.

18

Tabel 18: Metode de diagnostic n infeciile cu herpesvirusuri

Agent etiologic

Produse patologice

VHS1, VHS2

Lichid vezicular
Snge
LCR
Tampon recoltat de la
nivelul leziunii

Lichid spermatic
Exsudat de la nivelul TRS
si TRI

VVZ

Seciuni tisulare
Ser
Lichid vezicular
LCR
Tampon recoltat de la
nivelul leziunii
Exsudat de la nivelul TRS
si TRI

VCM

Ser
Urin
LCR
Tampon faringian sau
lichid de spltur
bronho-alveolar
Snge

Plasma

Metode de
diagnostic
IME, PCR
Izolarea virusului
PCR
Izolarea virusului
Detectarea de
antigene
Izolarea virusului
Imunohistochimie
(IHC)
Izolarea virusului
Detectarea de
antigene
Izolarea virusului
IHC. PCR
Ac IgM i IgG
IME, PCR
PCR
Izolarea virusului
Detectarea de
antigene
Izolarea virusului
Detectarea de
antigene
Izolarea virusului
Ac IgM i IgG
Detectarea de
antigene
PCR
PCR
Izolarea virusului
Detectarea de
antigene
Izolarea virusului
Detectarea de
antigene
Izolarea virusului
PCR

19

Ser
Ser
Tampon faringian sau
lichid de spltur
bronho-alveolar
Snge. LCR
Probe biopsice

VEB

VHS6

Ser
Snge, urin, LCR

VHS7, VHS8

Ser
Snge

Ac IgM i IgG
Ac IgM i IgG
Detectarea de
antigene
PCR
IHC, PCR
Detectarea de
antigene
Ac IgM i IgG
Izolarea virusului,
ACIF
PCR
Ac IgM i IgG
PCR
Identificare de
antigene IF, IHC

Imunizarea pasiv: preparatele de imunoglobuline obinute din

serul donatorilor cu titruri nalte n Ac fa de VVZ, administrate ct
mai precoce, par a fi utile n prevenirea sau n diminuarea severitii
afeciunii la imunosupresaii care au venit n contact cu pacieni cu
varicel sau cu herpes zoster.
Nu

sunt

utile

tratamentul

infeciei.

Este

de

preferat

administrarea lor la grupele cu risc crescut: imunodeficieni, nounscui ai cror mame au contractat boala n timpul sarcinii, prematuri,
copii debili, sub 6 luni, persoane care primesc tratament cu corticoizi.
Imunizarea activ: este n curs de testare un vaccin viu atenuat
(tulpina OKA), pentru a fi utilizat mai ales la copiii imunosupresai.
Titrul Ac-lor este protectiv, probabil, pentru 5 ani. Nu se administreaz
la gravide, deoarece nu se cunoate efectul vaccinului asupra ftului.
Virusul citomegalic
Virusul citomegalic (VCM) este larg rspndit, afectnd toate
regiunile geografice i toate grupele socio-economice; deoarece exist

20

i VCM care afecteaz unele animale, denumirea corect pentru VCM

ce afecteaz omul este: VCM umanVCMU. Deoarece termenul de VCM
este mai folosit, l vom utiliza n prezentare. Infecia este mai
rspndit n rile n curs de dezvoltare sau pentru grupe de indivizi
cu nivel sczut de trai. 50-85% dintre persoanele peste 40 de ani
prezint Ac anti-VCM.
Caracteristicile virusului: face parte din fam Herpesviridae i
are, ca i ele, abilitatea de a rmne n stare dormant pentru muli
ani. Are aceleai caracteristici ca i celelalte herpesvirusuri.
Cultivare: pentru izolarea in vitro: celule fibroblastice umane
(MRC5 sau W138); ECP apare dup 10-21 de zile (ceea ce limiteaz
utilizarea metodei). Izolarea rmne singura metod ce pune la
dispoziie tulpina infectant pentru studii ulterioare. In vivo, se replic
la nivelul celulelor epiteliale (mai ales glande salivare, celule renale,
epiteliu respirator).
Patogenie: infecia primar poate fi surveni oricnd, chiar i
intrauterin. Infecia persist toat viaa. Infecia iniial poate evolua
cu simptome discrete dar, ulterior, devine inaparent, latent, virusul
infectnd celule gazd fr a induce distrugerea acestora; este, deci, o
infecie latent integrat, necitocid. In condiii de imunsupresie
natural sau indus medicamentos, infecia se poate reactiva.
Virusul infectant poate fi eliminat prin intermediul fluidelor
organismului oricrei gazde infectate, putnd fi izolat din urin, saliv,
snge, lacrimi, sperm, secreii cervicale, lapte matern. Celulele
mononucleare par a fi sediul de elecie al virusului. Infeciile recurente
pot urma reactivrilor infeciilor latente (infecii endogene) sau dup
reinfecia cu o tulpin nou (infecie exogen). Izolatele pot fi
clasificate prin studii cu enzime de restricie (endonucleaze).

21

Infecia asimptomatic este frecvent la sugari i copii mici, de

aceea este nejustificat atitudinea de a exclude din coal sau
colectivitate copii cunoscui ca infectai. Similar, pentru pacienii din
spital, nu este necesar izolarea lor sau elaborarea de msuri speciale
de precauie. Infecia congenital este cel mai frecvent secundar unei
infecii inaparente la mam. Rar se manifest ca o mononucleoz.
Mama, la rndul ei, se infecteaz de la copiii mici (ei reprezentnd cea
mai comun surs de virus).
Aspecte clinice:
* Infecii intrauterine
Infecia primar este, de regul, mai sever cnd este afectat
ftul. Infecia intrauterin se poate solda cu:
infecia generalizat, variind ca manifestri clinice de la
hepatosplenomegalie moderat, cu icter, pn la deces. Cu
tratament suportiv, sugarii infectai supravieuiesc de cele mai
multe ori. Totui, 80-90% dintre ei vor prezenta complicaii:
surditate, tulburri de vedere, deficiene mintale;
ali 5-10% dintre sugarii infectai, asimptomatici la natere, vor
dezvolta ulterior variate grade de surditate, tulburri mentale sau
de coordonare a micrilor. In aceste cazuri, ftul nu este afectat i
nou-nscutul rmne sntos, dar elimin virus prin urin;
n puine cazuri, consecina infectrii in utero este grav: cnd
infecia are loc precoce n timpul sarcinii poate duce la avort sau
induce defecte congenitale;
infecia tardiv determin boli fetale severe i copilul poate fi
nscut viu, dar dezvolt boala incluziilor citomegalice, o infecie
sever,
deseori
generalizat,
fatal,
cu
icter,
purpur
trombocitopenic, anemie, chorioretinit i hepatosplenomegalie.
Copii care nu decedeaz n urma acestei infecii severe vor prezenta
mai trziu leziuni grave ale creierului cu microcefalie, calcificri
intracraniene i hidrocefalie. Cel mai mare risc l prezint mamele
care fac infecia primar n timpul sarcinii.
* Infecia postnatal
- Nou-nscutul poate contracta infecia i n timpul naterii sau prin
laptele matern, n pofida Ac-lor materni transmii transplacentar.
Infecia poate fi asimptomatic sau se manifest prin: pneumonie
interstiial, hepatit, anemie hemolitic. Copilul elimin VCM prin
urin, la 2-3 luni dup natere, timp de ani de zile, indiferent de
manifestarea aparent sau nu a bolii.

22

- Infecia primar care apare n adolescen sau la adult poate fi

asimptomatic i diagnosticat doar prin evidenierea Ac specifici sau,
alteori, se poate manifesta cu febr, rar hepatit, pneumonie sau
mononucleoz infecioas cu anticorpi heterofili abseni. Infecia cu
VCM se poate solda i cu boli localizate sau generalizate, mai ales la
vrstnici debilitai sau la imunosupresai, secundar utilizrii de droguri
imunosupresive sau citotoxice. Este o infecie frecvent la pacienii cu
SIDA (e.g. chorioretinit) i are rol n inducerea unor tumori maligne
sau a sarcomului Kaposi. Infecia cu VCM este o cauz frecvent de
deces la pacienii imunosupresai, primitorii de organe, hemodializai,
pacienii cu cancer; cauzele cele mai frecvente sunt: pneumonia,
retinita i bolile gastrointestinale.
Imunitate
Majoritatea indivizilor prezint Ac anti-VCM. Particulare pentru infecia
cu VCM sunt capacitile sale imunosupresoare i omologiile structurale
importante cu celelalte herpesvirusuri. Rspunsul umoral const n apariia Aclor IgM i IgG; IgG dei persist toat viaa, nu previn reactivrile.
Diferitele antigene virale, induc titruri crescute ale Ac-lor (gpH i
gpB, de nveli i componente ale tegumentului - fosfoptoteinele pp65,
pp140, pp50); nu se cunoate exact rolul acestora n imunitatea
antiviral. Rspunsul celular este de tip protector, deoarece limfocitele
T CD8 pozitive au activitate citotoxic mai ales fa de unele antigene
cum sunt pp65 i pp150.
Diagnosticul infeciei cu VCM
Produse patologice: urin, tampon faringian, lichid de spltur
faringian, lavaj bronho-alveolar, ser, umoarea apoas, biopsii tisulare
sau probe necroptice (ficat, rinichi, glande salivare, pulmon).
Cele mai multe infecii, inclusiv reactivrile din infeciile latente,
fiind asimptomatice, nu sunt diagnosticate. Totui, persoanele infectate
prezint Ac-anti VCM care persist toat viaa.
Infecia poate fi suspectat la un pacient:
-

cu simptomatologie de mononucleoz infecioas, dar cu teste

negative pentru infecia cu VEB;

23

cu simptome de hepatit, dar cu teste negative pentru virusurile

hepatitice A, B, C, D, etc.
Diagnosticul direct (tabel 18):
* Microscopia, pentru evidenierea incluziilor n ochi de bufni pe
frotiul din sedimentul urinar sau pe seciuni tisulare.
* Izolarea poate fi oricnd tentat la pacienii simptomatici. Se
realizeaz pe CC (celule fibroblastice umane MRC5 sau W138) iar
ECP, incluziile n ochi de bufni apar dup 10-21 de zile (ceea ce
limiteaz utilizarea metodei). IF cu Ac monoclonali, la 2-5 zile de la
cultivare, scurteaz perioada diagnosticului. Uneori, cultivarea unor
probe cu mari cantiti de virus, cum este urina de la nou-nscut,
determin un ECP cu celule mari, aglomerate i lent progresive care
apare dup 1-2 zile. Izolarea rmne singura metod ce pune la
dispoziie tulpina infectant pentru studii ulterioare.
* Depistarea constituenilor virali:
-

evidenierea de antigene (Ag nuclear precoce): prin IF sau ELISA

(fr amplificare pe CC);
determinarea fosfoproteinei pp65 (proteina major de suprafa

VCM)

PMN

circulante

(examenul

denumit

antigenemia

leucocitar a VCM este foarte rapid - 5 ore). Urmrirea antigenemiei

are i valoare prognostic, fiind util pentru monitorizarea terapiei.
-

detecia acizilor nucleici din prelevate ca: urin, lichid de lavaj

bronhoalveolar, leucocite, material bioptic: hibridizarea acizilor
nucleici (mai puin sensibil) sau PCR.
Cel mai util este serodiagnosticul pe 2 probe de ser, recoltate

la 2 sptmni interval. Ac se pot evidenia i n LCR sau umoarea

apoas. Teste utile:
-

ELISA evideniaz IgM sau IgG cu o mare sensibilitate i

specificitate, fiind cea mai folosit;

24

IF se efectueaz pe monostraturi celulare, evideniind Ac IgG antiVCM;

Latexaglutinarea

(LA)

este

rapid,

dar

uneori

dificil

de

interpretat;
-

RFC este laborioas, iar titrurile Ac-lor fixatori de C sunt reduse;

ACIF este, de fapt, un test de IF, care evideniaz Ac anti-VCM

de la nivelul celulelor infectate, utiliznd C i Ac anti-C, marcai
fluorescent.
Pentru infecia cu VCM, este important s stabilim stadiul infeciei.
Serologia este dificil de interpretat. Numai seroconversia sau

dinamica semnificativ dovedesc infecia acut sau recent. Prezena

IgM reprezint o infecie activ, dar nu obligatoriu i o primo-infecie.
Ac IgM pot crete n paralel cu cei IgG (n reinfecii sau reactivri ale
infeciei), chiar i la imunosupresai.
Diagnosticul de laborator este recomandat:
-

pentru precizarea primo-infeciei: seroconversia sau apariia IgM

anti-VCM la un pacient viremic sau excretor de virus;

pentru diagnosticul infeciei latente: IgG anti-VCM prezeni

reprezint i riscul potenial de transmitere a bolii;

infecia congenital: demonstrarea viruriei n prima sptmn

de via, iar n boala generalizat se determin prezena virusului n
snge, LCR sau la nivelul unui organ (altul dect parotida sau
rinichiul);

diagnostic indirect: evidenierea IgM anti-VCM din cordon;

infecia la imunodeprimai: evidenierea VCM sau a acizilor

nucleici n leucocite sau lavajul bronhoalveolar. Excreia VCM sau
rspunsul serologic au valoare limitat.
Tratament
Ganciclovirul, la imunosupresai, cu rezultate superioare aciclovirului.

25

Epidemiologie
Sursa de virus: uman. Transmiterea interuman presupune un
contact strns cu o persoan ce elimin virus prin saliv, urin sau alte
fluide. Poate fi transmis i pe cale sexual dar i prin lapte matern,
transplant de organe i, rar, prin snge, post-transfuzional. Dei nu
este un virus foarte contagios, s-a demonstrat totui transmiterea sa
n cadrul aceleiai familii sau la copiii din colectiviti. Transmiterea
virusului poate fi prevenit, deoarece splatul minilor cu ap i spun
este eficient pentru a elimina virusul de pe minile contaminate.
Prevenie
Prevenie

special:

administrarea

de

chimioterapice,

la

imunosupresai (ganciclovir, aciclovir, foscarnet).

Administrarea de imunoglobuline specifice i.v. la transplantai, previne
eficient infecia cu VCM.
Prevenia specific: vaccinarea cu indicaii restrnse, beneficiaz
de VVA i de VVO.
Virusul Epstein Barr
Virusul Epstein Barr (VEB) determin una dintre cele mai
frecvente infecii ale omului, mononucleoza infecioas. Rspndire
universal; n SUA, aproape 95% dintre aduli, ntre 3540 de ani, au
trecut deja prin boal.
Structura virusului, antigene virale
Antigene asociate ciclului productiv:
-

antigene
precoce, imediat timpurii, sunt proteine transactivatoare;
antigene timpurii, early antigen (EA), prezente n nucleu i
citoplasm;
antigene trzii, proteine structurale, sunt reprezentate de
antigenul capsidei (VCA- viral capsid antigen), antigene ale
nveliului (gp major, cu rol n legarea la receptori specifici i
inducerea de Ac neutralizani; gp85, de nveli, cu rol n fuziunea cu
26

membrana celular i inducerea de Ac neutralizani; gp42, de

nveli, determin intrarea virusului n celul i legarea la MHC II)
Antigene asociate latenei:

Complexul EBNA (Epstein Barr nuclear antigen) este alctuit din

6 proteine, localizate n nucleu:
EBNA1, rol n meninerea latenei;
EBNA2, rol n imortalizarea limfocitelor B;
EBNA3, 4 (rol n imortalizare) i 6 (transactivator al proteinelor
latente de membran LMP latent membrane protein);
EBNA5, probabil amplific imortalizarea.
Proteine latente de membran (LMP), LMP 1 i 2, intervin
probabil n activarea i diferenierea limfocitelor B.
Patogenie
Manifestrile infeciei cu VEB depind de reactivitatea gazdei. La

normoreactivi se manifest ca mononucleoz infecioas (MNI), iar la

imunosupresai: ca sindrom de MN cronic (SMNC), limfom Burkitt,
cancer nasofaringian, boli limfoproliferative.
MNI afecteaz copiii i adulii tineri. Infecia transmis cel mai
frecvent prin saliva contaminat este iniiat prin replicarea VEB la
nivelul epiteliului orofaringian i la nivelul glandelor parotide. VEB
infecteaz persistent, integrat si transformant, policlonal, limfocitele B.
La acest proces particip i celule B neinfectate. Infecia induce
apariia Ac heterofili i a auto-Ac, unii dintre ei cu int asupra
citoscheletului.
SMNC este rar semnalat la unii pacieni hiporeactivi evolund cu:
pneumonie, hepatit, alterri hematologice i, uneori, deces. Alteori
evoluia

mai puin grav,

cu exacerbri

periodice,

cu astenie,

subfebrilitate, mialgii, tulburri hematologice i serologice.

La imunosupresai, infecia cu VEB este latent i oncogen.
Limfomul Burkitt este ntlnit exclusiv la copii din Africa, n zone
endemice de malarie iar cancerul nasofaringian, exclusiv la aduli

27

brbai, de origine chinez. Aceste asocieri sugereaz rolul de cofactor al VEB n oncogenez.
Imunitate: complex, datorit diversitii antigenice.
Rspunsul umoral este rapid, primii Ac sunt cei fa de
structuri de nveli (VCA i EA), iniial IgM apoi IgG. Ulterior, apar Ac
anti-EBNA1. Dup aproximativ 4 sptmni dispar Ac anti-VCA IgM, cei
IgG scad, dar persist la titruri reduse toat viaa. Ac anti-EA pot
persista

aproximativ 6 luni, reapariia lor fiind dovada reactivrii

infeciei latente. Ac anti-EBNA sunt proprii perioadei de convalescen.

Caracteristic pentru MNI este apariia Ac heterofili, de tip IgM.
Sunt diferii fa de Ac anti-VEB i sunt aglutinai de hematii de
oaie, cal i bovine. Evidenierea lor face parte dintre testele nespecifice
de laborator, deoarece Ac heterofili nu apar la 100% din pacieni, i, n
plus, sunt prezeni la persoane cu alte afeciuni (boli autoimune). De
aceea, unii autori nu mai recomand folosirea lor n algoritmul de
diagnostic.
Aspecte clinice:
Dup o incubaie de 46 sptmni, MNI se manifest clinic cu:
febr, disfagie i tumefierea ganglionilor. Uneori se noteaz hepatosau splenomegalie moderat. Rar: afectarea cardiac sau a SNC, fr
ca MNI s fie o boal grav. Nu afecteaz produsul de concepie.
Simptomatologia se remite n 1-2 luni, dar VEB rmne dormant sau
latent n cteva celule la nivelul faringelui, n snge sau celule ale
sistemului imun, pentru tot restul vieii. Periodic, virusul poate fi
reactivat, fiind decelabil n saliv. Reactivrile sunt, de regul,
asimptomatice. Copiii devin susceptibili la boal imediat ce titrul
protector al Ac transmii transplacentar scade. Muli dintre copii se
infecteaz, dar frecvent infecia rmne subclinic sau doar sub forma
unui tablou clinic benign, asemntor altor afeciuni ale copilriei. In
rile dezvoltate, infecia survine mai frecvent la adolescenii i adulii
tineri, cnd se manifest ca mononucleoz infecioas (MNI) n 35
50% din cazuri.
Complicaii: evoluia spre forma cronic, limfoame sau cancere,
poate fi interpretat drept complicaie a infeciei cu VEB.
Diagnostic (tabel 18):
28

clinic sugerat de simptomele enumerate i de vrsta pacientului;

de laborator este necesar pentru a confirma suspiciunea clinic:

cresc celule albe ca i celulele albe atipice (10%) i estul
monospot devine pozitiv (test rapid pe lam pentru evidenierea
aglutininelor - Ac heterofili) i se confirm prin testul Paul Bunell (TPB);

diagnostic nespecific: la tabloul clinic clasic se adaug TPB

pozitiv. Alte teste nu mai sunt necesare dac se ndeplinesc aceste
criterii. Ac heterofili detectai prin TPB cresc n prima lun de boal
i scad repede dup sptmna a 4-a. Exist i reacii fals pozitive
la un numr mic de pacieni i reacii fals negative la 10-15% dintre
bolnavi. Reaciile fals (+) apar mai ales la copii sub 10 ani. Titru
minim semnificativ: 40;

dac testul mono spot sau Ac heterofili sunt abseni, se impun

alte teste. (diagnostic diferenial cu infeciile cu VCM, adenovirusuri,
Toxoplasma gondii);

diagnostic direct: prin izolarea VEB din snge sau esut limfatic
(nu este de rutin) pe culturi de limfocite. Izolarea presupune
evidenierea efectului transformant al VEB asupra unei CC de
limfocite; acestea, sub aciunea antigenelor virale, dau natere unei
linii permanente limfoblastoide;

PCR i hibridizarea cu sonde ADN, utile pentru evidenierea

genomului n seciuni biopsice;

serodiagnosticul pe ser acut este posibil prin evidenierea de Ac

specifici fa de diferite antigene ale VEB: antigenul de capsid,
antigenul precoce i antigenul nuclear. In plus, poate diferenia ntre
diferite subclase de Ig G sau IgM care apar fa de antigenul VCA
(util mai ales pentru confirmare);

dac TPB este negativ, se prefer urmtoarea combinaie de teste:

(a)IgM i IgG fa de Ag VCA;

29

(b)IgM fa de Ag EA;
(c) Ac fa de Ag nuclear (EB nuclear antigen EBNA);
(d)IgM fa de Ag VCA apar precoce i dispar n sptmna 4-6 de
boal.
IgG fa de Ag VCA apar din faza acut, cu un maximum n
sptmnile 2-4 de la debut, scad ncet i apoi persist toat viaa.
IgG fa de Ag EA apar din timpul fazei acute, devenind n general
nedecelabili dup 3 6 luni.
La cei mai muli pacieni, evidenierea IgG anti-Ag EA este semn de infecie
activ, dei aproximativ 20% dintre persoane pot prezenta aceti Ac pentru perioade
de ani de zile. Ac anti-Ag EA, determinai prin IF nu se evideniaz n faza acut;
devin decelabili la 2-4 luni de la debut, persistnd toat viaa. In cazul ELISA aceti
Ac devin decelabili mai repede, dup cteva sptmni de boal. Cnd unele teste,
ca de exemplu Ac anti-Ag EA, sugereaz o reactivare a infeciei, acest rezultat nu
presupune automat c VEB este responsabil de starea respectiv a pacientului: unii
indivizi sntoi, asimptomatici, au Ac anti Ag-EA timp de ani de zile.

In acest context, interpretarea rezultatelor de laborator devine

dificil i trebuie fcut de medici care au experien n domeniul
infeciilor cu VEB i care, n plus, cunosc tabloul clinic al pacientului
urmrit.
-

In concluzie:
Ac antiVCA IgM apar rapid i persist 3 luni; fac dovada cert a
infeciei recente;
Ac antiVCA IgG se evideniaz prin IF; ating nivelul maxim la 3-4
sptmni i persist la titruri mici toat viaa, evolund n paralel
cu cei neutralizani;
Ac anti-Ag EA, componenta difuz (EBV-EA), se evideniaz la
70% dintre pacienii cu infecii acute;
Ac anti-Ag EBNA-IgG apar la 1-2 luni de la primo-infecie i
persist toat viaa la imunodeprimai;
Algoritmul de diagnostic presupune:
- detectarea antigenelor virale n celule;
- izolarea VEB n culturi de limfocite;
- cultivarea limfocitelor bolnavului;
- detectarea sau/i cuantificarea ADN/VEB

30

- detectarea unor ARN virali intermediari

- detectarea sau/i titrarea de Ac.
Tratament: aciclovir sau ganciclovir au rol modest.
Epidemiologie
Sursa virusului este uman iar transmiterea presupune un
contact intim cu saliva celui infectat (de unde i denumirea de boala
srutului). Nu se transmite, de regul, prin aer sau snge.
Persoana cu MNI poate rspndi virusul mai multe sptmni. Nu se
impun msuri speciale de izolare ale acestor pacieni att timp ct
virusul este prezent i n saliva persoanelor sntoase. De fapt, multe
persoane sntoase poart i rspndesc, intermitent, virusul. Astfel
de persoane reprezint sursa de virus pentru transmiterea interuman.
De aceea, transmiterea VEB este practic imposibil de controlat.
Prevenie
Prevenie general i special, comun cu a celorlalte herpesvirusuri.
Prevenia specific beneficiaz de mai multe tipuri de vaccin:
vaccin viu, atenuat, cu administrare oral;
vaccin cu virus omort: nu a dat rezultate satisfctoare;
vaccin din fracii polipeptidice antigenice: determin
seroconversia la 80% dintre vaccinai; fr reacii adverse;
- vaccinurile recombinante i vaccinurile prin clonarea genomului
sunt n curs de experimentare.
Virusul herpetic tip 6
-

Virusul herpetic uman tip 6 (VHU6), identificat n anul 1986, a

fost

iniial

clasificat

subfamilia

Gammaherpesvirinae

datorit

limfotropismului su; ulterior, datorit asemnrii cu VCM, a fost inclus

n Betaherpesvirinae, genul Roseolovirus. Au fost descrise 2 variante A
i B; A, este rar semnalat i nu este cert legtura sa cu afeciunile
umane. Varianta B: este agentul etiologic cel mai frecvent al
exantemului subit; se subclasific, la rndul lui, n 2 grupe. Formeaz
sinciii pe culturi de celule, dup 3-5 zile de la cultivare. VHU6

31

determin variate afeciuni, de la infecii asimptomatice la infecii

diseminate, fatale.
Infecii primare: exantemul subit (exantemum subitum) i
diferite

limfadenopatii;

nu

s-a

semnalat

reactivarea

infeciei

la

imunocompeteni, n schimb, acestea sunt notate la primitorii de

organe i la cei cu SIDA.
Infecia primar
semnalat mai ales la copii, dup scderea titrului Ac materni;
cei mai muli copii devin seropozitivi pn la 2 ani;
cel mai probabil se transmite prin saliv.
Infecia la copii
se numete a 6-a boal eruptiv, roseola infantum sau
exantemum subitum;
clinic: febr (39C) ce dureaz 3-5 zile, dup care apare un
rash cutanat macular sau macropapular (care dureaz 1-3
zile); se remarc limfocitoza i neutropenia ca teste de
laborator nespecifice; evoluie bun, de regul fr complicaii
sau sechele;
cazurile severe reprezint 15-40% dintre urgenele pediatrice
i evolueaz cu febr (40C), manifestri respiratorii,
digestive, inflamaia timpanului, rash, convulsii. Dintre
complicaii notm: hepatosplenonomegalia sau chiar hepatit
grav cu insuficien hepatic i deces, simultan cu prezena
virusului n creier; purpur trombocitopenic; cea mai grav
form: infecia fatal diseminat, la un copil aparent
imunocompetent;
pe lng bombarea fontanelei, dintre complicaiile neurologice
din timpul infeciei primare, se mai noteaz: iritabilitate,
convulsii, vrsturi, encefalit, meningo-encefalit, meningit.
Infecia la aduli
rar, dar mai sever;

se manifest ca o limfadenopatie ndelungat sau mimeaz o

mononucleoz (seamn cu uneori cu limfadenit necrozant

histiocitar numit i boal Kikuchi).
Diagnostic de laborator
Produse patologice: snge din cordon, ser, plasm.
(a) direct:
32

- izolarea prin cocultivarea limfocitelor periferice de la bolnav cu

limfocite stimulate cu fitohemaglutinin, prelevate din cordonul
ombilical sau cu limfocite periferice, provenite de la aduli;
- izolarea pe culturi primare de limfocite mononucleare cu
apariia ECP (celule mari, balonizate) dup cocultivare;
- confirmarea prezenei VHU6 i identificarea, prin IF sau ACIF,
utiliznd Ac monoclonali;
- PCR,

tehnici

de

hibridizare

acizilor

nucleici,

teste

imunohistochimice.
(b) indirect:

IF, test de neutralizare, ACIF, RIA competitiv i ELISA care

este mai sensibil dect IF; ELISA deceleaz att Ac IgG ct i
IgM. Semnificaia IgM: nu este util ca n alte situaii deoarece
n multe cazuri, confirmate prin cultur sau la care s-a
semnalat seroconversia IgG nu exist IgM i, pe de alt parte,
5% dintre aduli prezint aceti Ac, independent de infecie.
In concluzie, diagnosticul de certitudine impune pe lng
evidenierea Ac anti-VHU6 i izolarea virusului, deoarece, n unele stri
febrile cu rash, se remarc creterea Ac antiVHU6 dar i a Ac antiVCM.
Tratament: nu exist un drog verificat pe loturi mari de
pacieni; se tie c VHU6 este mai sensibil la ganciclovir dect la
aciclovir, iar ganciclovirul i foscarnetul inhib multiplicarea lui in vitro.
Cei mai muli autori pledeaz pentru utilizarea lor i in vivo.
Epidemiologie
Roseola infantum este o afeciune frecvent: se estimeaz c
aproximativ 50% dintre copiii mici, cu febr, au de fapt o infecie
primar cu VHU6. In SUA i Europa, 60-70% dintre infecii sunt

33

inaparente sau se manifest ca o boal febril cu rash cutanat; pe de

alt parte, n Japonia, 60% dintre infecii sunt clinic manifeste.
Surse de virus: exclusiv umane, transmis prin saliv, secreii
genitale i snge.
Virusul herpetic uman 7
Virusul herpetic uman 7 (VHU7) a fost descris ulterior celui de tip
8, n anul 1988. Nu exist dovezi certe privind implicarea lui n
infeciile umane; iniial izolat de la un pacient cu sindromul oboselii
cronice i de la un copil care prezenta o boal asemntoare infeciei
cu VEB; este de

un virus limfotrop, n curs de definire, cu tropism

pentru celule CD4 (+), infectate cu HIV.

Diagnostic
Produse patologice: snge integral, snge prelevat pe heparin,
saliv.
(a) Diagnostic direct: evidenierea genomului i Ag-lor VHU7
se poate face direct prin PCR, teste imunohistochimice sau hibridizare
in situ. Izolarea posibil pe culturi de limfocite din sngele ombilical sau
limfocite din sngele periferic, stimulate cu fitohemaglutinin i evidenierea
antigenelor prin IF, cantitativ prin PCR sau vizualizare n ME.
(b) Diagnosticul indirect: IF, WB, ELISA. Similitudinea de
structur antigenic cu VHU6, determin reacii ncruciate.
De aceea, confirmarea infeciei cu VHU7 presupune: ndeplinirea
criteriilor de semnificaie clinic pentru Ac anti-VHU7, izolarea virusului
n context epidemiologic, n paralel, eventual,

cu evidenierea unor

titruri constante anti-VHU6.

Tratament: ganciclovirul si acidul fosfonoacetic ar avea aciune
antiviral anti-VHH7.
Virusul herpetic uman tip 8

34

Virusul herpetic uman tip 8 (VHU8) - iniial denumit virusul

asociat

sarcomului

Kaposi;

mai

fost

asociat

cu

afeciuni

limfoproliferative maligne (limfomul difuz al seroaselor) sau sindromul

Castelman (febr, adenomegalie, splenomegalie cu afectarea esutului
limfatic), frecvent la bolnavi de TBC. Prevalena Ac anti-VHU8 1-4%.
In SUA i Europa este transmis predominant pe cale sexual; studii
ntreprinse

alte

regiuni

(ex.

Egipt)

noteaz

ca

posibil

transmiterea non-sexual (prevalena Ac anti-VHU8, Ag litic, n

procente de aproape 50% la copii de peste 6 ani).
Virusul nu cultiv in vitro dar s-au obinut linii celulare infectate
persistent, din celule tumorale de la pacieni cu sarcom Kaposi (linia
BCBL sau BC-1) care sintetizeaz proteine virale.
Diagnostic
Produse patologice: snge, saliv, lichid seminal, biopsii cutanate
sau ganglionare, mduv.
(a) Diagnostic direct:
-

evidenierea virionilor prin ME la nivelul leziunilor sarcomatoase

(cercetare);

evidenierea genomului prin PCR n limfocite B sau pe probe

biopsice;

identificarea

Ag

latent

sau

Ag

litic

prin

IF

sau

metode

imunohistochimice;
(b) Diagnosticul serologic: evidenierea prin IF a Ac anti-Ag
litic sau Ag latent. Se mai pot folosi tehnici ELISA sau imunoblot.
Testele utiliznd diferitele tipuri de antigene (native, recombinante sau
sintetice) sunt n curs de perfecionare.
Dificultile diagnosticului serologic impun confirmarea prezenei
ADN-VHU8.
Nu exist tratament sau vaccin anti-VHU8.

35

36