Studiul clinic al Ibuprofenului

Concluzii tiinifice i motive pentru modificarea condiiilor autorizaiilor de introducere

pe pia Ibuprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian (AINS) utilizat pentru
reducerea inflamaiei, durerii i febrei. Acesta se utilizeaz frecvent i este disponibil pe scar
larg fr prescripie, de obicei la doze 1 200 mg pe zi, pentru tratarea unei game de afeciuni
care includ durere, febr, afeciuni reumatice sau dureri uoare. De asemenea, ibuprofenul este
prescris pentru tratamentul pe termen lung al afeciunilor reumatice, cum ar fi osteoartrita (de
obicei, la doze mai mari de 1 200 mg pe zi). Ibuprofenul conine cantiti egale de R(-)-ibuprofen
i S(+)-ibuprofen. ntruct caracterul antiinflamator i activitatea analgezic sunt conferite de
enantiomerul S(+) i nu de enantiomerul R(-), este disponibil ca medicament i dexibuprofenul,
care conine numai S(+)-ibuprofen.
Indicaiile aprobate pentru dexibuprofen sunt similare celor aprobate pentru ibuprofen. n
ultimii ani, a fost evaluat cu atenie riscul cardiovascular (CV) al AINS, inclusiv al
ibuprofenului. O evaluare realizat anterior, n 2006, a concluzionat c medicamentele din clasa
AINS au fost asociate cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale, cu toate c riscul a
fost considerat ca fiind mai mare pentru inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2)
(cunoscui i sub numele de coxibi). Datele obinute din studiul clinic la acel moment au sugerat
c o doz mare de ibuprofen (2 400 mg pe zi) poate fi asociat cu o cretere a riscului de
evenimente trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic sau accident vascular cerebral).
n general, studiile epidemiologice nu au sugerat c dozele mici de ibuprofen ( 1 200 mg pe zi)
sunt asociate cu o cretere a riscului de evenimente trombotice arteriale, n special infarct
miocardic (IM)1 .
O alt evaluare, realizat de CHMP n 2012, a analizat toate dovezile publicate pn la acel
moment obinute din studii epidemiologice i metaanalize ale studiilor clinice i observaionale,
precum i rezultatele proiectului de cercetare sigurana medicamentelor antiinflamatorii
nesteroidiene (SOS) finanat de Comisia European prin intermediul celui de-al aptelea
program-cadru. Pe baza dovezilor disponibile, evaluarea a concluzionat, n concordan cu
concluziile anterioare, c ibuprofenul la doze mari poate fi asociat cu o cretere a riscului de
evenimente trombotice arteriale i c ibuprofenul la doze mici nu este asociat n mod constant cu
un risc crescut de evenimente trombotice arteriale2 . De la evaluarea din 2012, grupul Coxib and
traditional NSAID Trialists Collaboration (CNT) a publicat rezultatele obinute dintr-o
metaanaliz ampl, care a cuprins mai mult de 600 de studii clinice randomizate. Rezultatele au
sugerat c riscul cardiovascular asociat cu doza mare de ibuprofen (2 400 mg) poate fi similar, de

asemenea, cu cel pentru inhibitorii COX-2 3 . Avnd n vedere cele de mai sus i dat fiind
utilizarea pe scar larg a ibuprofenului,
Regatul Unit a considerat c este n interesul Uniunii s sesizeze PRAC cu privire la produsele
care conin ibuprofen i dexibuprofen pentru uz sistemic i s-i solicite acestuia emiterea unei
recomandri, n temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, prin care s indice dac noile
dovezi privind riscul de evenimente trombotice cnd este utilizat la doze mari, doze de 2 400 mg
pe zi sau mai mari, la aduli, i noile dovezi privind interaciunea cu acidul acetilsalicilic n doze
mici impun actualizri ale :
1 Informaiile privind evaluarea realizat n 2006 sunt disponibile la adresa
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/01/WC500054344.pdf
2 Informaiile privind evaluarea realizat n 2012 sunt disponibile la adresa
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/11/WC500134717.pdf
3 Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs:
meta-analyses of individual participant data from randomised trials . Coxib and traditional
NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. The Lancet - 30 mai 2013 364 recomandrilor pentru
personalul medical i pentru pacieni, inclusiv ale avertismentelor i contraindicaiilor prezente n
informaiile actuale referitoare la produs pentru ibuprofen, sau dac ar fi necesar orice alt
msur de reglementare. Obiectul procedurii a inclus medicamentele care conin ibuprofen
(racemic) i cele care conin dexibuprofen [S(+)-ibuprofen]. Dei sunt disponibile foarte puine
date privind riscul trombotic arterial al dexibuprofenului sau cu privire la o posibil interaciune
ntre dexibuprofen i acidul acetilsalicilic la doze mici, este rezonabil s se presupun c
dexibuprofenul prezint riscuri asemntoare cu ale ibuprofenului (racemic), de unde i
includerea sa n aceast procedur de sesizare.
Obiectul procedurii de sesizare a inclus numai formele farmaceutice sistemice (de exemplu,
formulrile orale, preparatele rectale), ns nu a inclus produsele autorizate numai pentru
utilizarea la copii sau preparatele topice, cu absorbie sistemic redus, destinate tratrii efectelor
locale (de exemplu, creme, geluri, spray-uri, preparate vaginale i oftalmice). n rezultatele
metaanalizei efectuate n reeaua CNT Collaboration, care a fost unul dintre motivele ce au
declanat aceast evaluare, dozele mari de ibuprofen (2 400 mg/zi) au crescut semnificativ
numrul de evenimente coronariene majore (ECM) (deces din cauza infarctului miocardic sau
bolii coronariene), ns nu i numrul de evenimente vasculare majore (EVM) (infarct miocardic
non-letal, deces din cauze coronariene, deces din cauza infarctului miocardic sau bolii
coronariene, accident vascular cerebral non-letal, deces din cauza accidentului vascular cerebral,
orice tip de accident vascular cerebral i alte decese din cauze vasculare). Riscul relativ ajustat
pentru ibuprofen fa de placebo pentru ECM i EVM a fost de 2,22 (1,10-4,48) i, respectiv,
1,44 (0,89-2,33). n comparaiile coxib fa de ibuprofen, riscul relativ a favorizat coxibii att

pentru ECM, ct i pentru EVM (adic un risc uor crescut n asociere cu ibuprofen fa de
grupul coxibilor), ns acestea nu au fost semnificative din punct de vedere statistic. n analiza
iniial a metaanalizelor din reeaua de colaborare CNT efectuat de PRAC, s-au ridicat o serie
de ntrebri importante privind metodologia statistic, ntrebri despre care s-a considerat c
limiteaz interpretarea rezultatelor, n special pentru AINS tradiionale, inclusiv pentru
ibuprofen.
n consecin, au fost solicitate clarificri suplimentare din partea CNT Collaboration cu
privire la utilizarea comparaiilor indirecte pentru AINS tradiionale, tratarea studiilor fr
evenimente i perioada de urmrire mai scurt dect media pentru studiile cu ibuprofen care ar
putea influena rezultatele pentru ibuprofen n sens cresctor. Rspunsurile CNT Collaboration la
ntrebrile PRAC au confirmat faptul c este puin probabil ca studiile fr evenimente i
posibila randomizare inegal s fi introdus vreo eroare sistematic semnificativ n rezultatele
metaanalizei efectuate n reea pentru ibuprofen. De asemenea, rspunsurile au confirmat c
exist foarte puine dovezi aleatorii din comparaia direct a ibuprofenului cu placebo i c
rezultatele metaanalizei efectuate n reea deriv n principal din studii care au comparat direct
coxibii cu ibuprofenul. PRAC a considerat c acest lucru face dificil de determinat dimensiunea
oricror erori sistematice care ar fi putut fi introduse de orice diferene n populaia studiului i n
durata acestuia.
De asemenea, rspunsurile CNT Collaboration au confirmat c studiile care au comparat
ibuprofenul cu placebo au avut o durat mai scurt dect cele care au comparat ibuprofenul cu
coxibii, existnd astfel posibilitatea ca prin introducerea studiilor care au comparat ibuprofenul
cu placebo n metaanaliza efectuat la nivelul reelei s se fi putut mri efectul tratamentului.
Datele furnizate de studiile care au comparat ibuprofenul cu placebo sunt prea limitate pentru a
formula vreo concluzie cu privire la riscuri. Date fiind incertitudinile importante cu privire la
dimensiunea potenialelor erori sistematice din metaanaliza efectuat n reea i insuficiena
informaiilor disponibile din compararea direct a ibuprofenului cu placebo, PRAC a considerat
c formularea oricrei concluzii privind amploarea riscului cardiovascular al ibuprofenului din
aceast metaanaliz trebuie s se bazeze pe rezultatele studiilor 365 care au comparat
ibuprofenul cu coxibii i nu pe comparaiile indirecte rezultate din metaanaliza efectuat n reea.
n general, PRAC a considerat c datele din studiile care au comparat coxibii cu ibuprofenul
indic faptul c riscurile cardiovasculare pot fi similare cu cele ale coxibilor. La baza
recomandrii PRAC au stat mai multe alte surse de date, inclusiv date disponibile din evalurile
anterioare, studiile clinice, literatura de specialitate publicat, precum i date prezentate de
titularii autorizaiilor de introducere pe pia pentru produsele care conin ibuprofen sau
dexibuprofen. PRAC a considerat c datele din studiile clinice sugereaz c dozele mari de
ibuprofen (2 400 mg/zi) sunt asociate cu o cretere a riscului de evenimente cardiovasculare
(infarct miocardic, accident vascular cerebral), care ar putea fi similar cu cel observat n asociere
cu coxibii sau cu diclofenacul. Evaluarea datelor epidemiologice actualizate confirm
constatrile evalurilor anterioare realizate n UE i nu sugereaz c ibuprofenul la doze mici (

1 200 mg/zi) este asociat cu o cretere a riscului de evenimente cardiovasculare. PRAC a

remarcat c, n ceea ce privete riscul trombotic arterial pentru ibuprofen la doze cuprinse ntre 1
200 mg i 2 400 mg/zi, nu exist date sau c acestea sunt limitate i astfel nu se poate stabili cu
exactitate cum se modific riscul n acest interval de doze.
Cu toate acestea, PRAC a considerat c este probabil s existe o cretere dependent de
doz a riscului n asociere cu creterea dozelor ntre 1 200 mg i 2 400 mg/zi. Efectul duratei
tratamentului cu ibuprofen asupra riscului cardiovascular nu a fost studiat n detaliu i, prin
urmare, este incert. Riscul cardiovascular poate fi mai mare la pacienii cu boal cardiovascular
i la aceast populaie trebuie evitate dozele mari de ibuprofen. n mod asemntor, dozele
zilnice mari nu trebuie recomandate pacienilor cu factori de risc pentru boala cardiovascular.
PRAC a considerat c, n linii mari, informaiile curente referitoare la produs pentru produsele
care conin ibuprofen conin deja informaii relevante privind riscurile cardiovasculare. Cu toate
acestea, informaiile privind utilizarea dozelor mari de ibuprofen la anumite populaii cu boal
cardiovascular preexistent i/sau factori de risc pentru evenimente trombotice arteriale necesit
clarificri suplimentare i, prin urmare, punctele 4.4 i 4.8 trebuie actualizate.
Dei nu sunt disponibile date specifice privind riscul cardiovascular al dexibuprofenului,
atunci cnd dexibuprofenul este utilizat la doze echipotente se preconizeaz un risc
cardiovascular similar celui aferent dozei mari de ibuprofen. Datele prezentate de titularii
autorizaiilor de introducere pe pia au susinut n mare msur definiia conform creia doza
mare de dexibuprofen reprezint 50% din doza mare de ibuprofen. PRAC a concluzionat c
informaiile referitoare la produs pentru dexibuprofen trebuie modificate la fel ca informaiile
referitoare la produs pentru ibuprofen. n ceea ce privete interaciunea dintre ibuprofen i acidul
acetilsalicilic, PRAC a considerat c noile date farmacodinamice i epidemiologice care au
investigat o posibil interaciune ntre ibuprofen i acidul acetilsalicilic sunt n concordan cu
concluziile evalurii anterioare la nivelul ntregii UE privind acest aspect conform cruia, dei
studiile farmacodinamice indic faptul c ibuprofenul inhib efectul antiplachetar al acidului
acetilsalicilic atunci cnd este administrat simultan, implicaiile clinice ale acestei interaciuni
sunt n continuare incerte.
De asemenea, PRAC a mai concluzionat c nu poate fi exclus posibilitatea ca utilizarea
regulat, pe termen lung, a ibuprofenului s poat reduce efectul cardioprotector al dozelor mici
de acid acetilsalicilic. PRAC a considerat c punctele 4.5 i 5.1 trebuie actualizate pentru a
reflecta datele actuale privind efectul clinic potenial al interaciunii farmacodinamice atunci
cnd ibuprofenul este luat n asociere cu acid acetilsalicilic. 366 Sunt disponibile date limitate
privind o potenial interaciune ntre dexibuprofen i acidul acetilsalicilic. Totui, rezultatele
unui singur studiu farmacodinamic prezentat de unul dintre titularii autorizaiilor de introducere
pe pia ca rspuns la ntrebrile PRAC sugereaz faptul c i dexibuprofenul reduce efectul
antiplachetar al acidului acetilsalicilic ex vivo. PRAC a considerat c orice actualizare a
informaiilor referitoare la produs pentru ibuprofen trebuie aplicat i informaiilor referitoare la
produs pentru dexibuprofen, innd cont de orice detalii specifice dexibuprofenului, de exemplu,

doza echipotent. Recomandarea privind actualizarea informaiilor referitoare la produs trebuie

s fie aplicat tuturor medicamentelor care conin ibuprofen i dexibuprofen, indiferent de doza
zilnic maxim recomandat.
Avnd n vedere cele de mai sus, PRAC a concluzionat c raportul beneficiu-risc pentru
medicamentele care conin ibuprofen i dexibuprofen (forme farmaceutice sistemice) rmne
favorabil sub rezerva modificrilor aprobate ale informaiilor referitoare la produs. Concluzie
general i motivele modificrii condiiilor autorizaiilor de introducere pe pia ntruct, PRAC
a analizat procedura n temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, care a rezultat din datele
legate de farmacovigilen, pentru produsele care conin ibuprofen i dexibuprofen (forme
farmaceutice sistemice). PRAC a analizat toate datele disponibile n legtur cu riscul
cardiovascular al medicamentelor care conin ibuprofen i dexibuprofen i n legtur cu
poteniala interaciune dintre ibuprofen/dexibuprofen i acidul acetilsalicilic, confirmnd
concluziile evalurilor anterioare, observaiile prezentate de titularii autorizaiilor de introducere
pe pia i datele suplimentare provenite de la cercettori independeni. PRAC a considerat c,
n ceea ce privete riscurile trombotice arteriale asociate cu ibuprofenul, datele disponibile n
prezent din studiile clinice randomizate, din studiile observaionale i din studiile epidemiologice
individuale, inclusiv din metaanaliza acestora, susin faptul c ibuprofenul la doze mari (2 400
mg pe zi sau mai mult) este asociat cu un risc crescut de evenimente trombotice arteriale. S-a
observat c acest risc poate fi similar celui asociat inhibitorilor selectivi de COX-2.
Datele disponibile nu sugereaz c ibuprofenul la doze mici (egale sau mai mici de 1 200
mg pe zi) este asociat cu o cretere a riscului de evenimente trombotice arteriale. PRAC a
considerat c, dei nu sunt disponibile date specifice privind riscul cardiovascular al
dexibuprofenului, atunci cnd dexibuprofenul este utilizat la doze echipotente se preconizeaz un
risc cardiovascular similar celui aferent dozei mari de ibuprofen. n ceea ce privete
interaciunea dintre ibuprofen/dexibuprofen i acidul acetilsalicilic, PRAC a considerat c
studiile farmacodinamice disponibile n prezent indic faptul c ibuprofenul/dexibuprofenul
inhib efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic atunci cnd este administrat simultan.
Cu toate acestea, datele disponibile n prezent nu demonstreaz o interaciune
semnificativ din punct de vedere clinic, ns nu poate fi exclus posibilitatea ca utilizarea
regulat, pe termen lung, a ibuprofenului s poat reduce efectul cardioprotector al dozei mici de
acid acetilsalicilic. PRAC a considerat c, n linii mari, informaiile curente referitoare la produs
pentru produsele care conin ibuprofen i dexibuprofen conin deja informaii relevante privind
riscurile cardiovasculare i interaciunea farmacodinamic cu acidul acetilsalicilic. Cu toate
acestea, PRAC a concluzionat c informaiile privind riscurile asociate cu utilizarea dozelor mari
de 367 ibuprofen/dexibuprofen la anumite populaii cu boal cardiovascular preexistent i/sau
factori de risc pentru evenimente trombotice arteriale necesit clarificri suplimentare, precum i
unele informaii suplimentare privind potenialul efect clinic al interaciunii farmacodinamice
atunci cnd sunt utilizate n asociere cu acidul acetilsalicilic. PRAC a concluzionat c raportul
beneficiu-risc pentru medicamentele care conin ibuprofen i dexibuprofen (forme farmaceutice

sistemice) rmne favorabil sub rezerva modificrilor aprobate ale informaiilor referitoare la
produs.
Prin urmare, PRAC a recomandat modificarea termenilor autorizaiei de introducere pe
pia pentru toate medicamentele menionate n anexa I i pentru care modificrile punctelor
relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului i prospect sunt prezentate n anexa III a
recomandrii PRAC. Acordul CMDh Dup ce a analizat recomandarea PRAC din data de 10
aprilie 2015 n temeiul articolului 107k alineatele (1) i (2) din Directiva 2001/83/CE, CMDh
este de acord cu concluziile tiinifice generale ale PRAC i cu modificarea condiiilor
autorizaiilor de introducere pe pia pentru medicamentele care conin ibuprofen sau
dexibuprofen (forme farmaceutice sistemice) astfel cum sunt stabilite n anexa III.