Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Curs 1 Hormoni
Curs 1 Hormoni
Hormonul este
un mesager primar care duce
informaia de la celulele senzor
(care percep modificrile din mediu), la
celulele int (care rspund la
modificri)
Sistemul endocrin:
-glandele endocrine;
-hormonii produi;
-esuturile int
Sistemul endocrin i sistemul
nervos central asigur
comunicarea ntre diverse pri
ale organismului.
Clasificare hormoni
1. Dup locul de sintez i aciune
Hormoni endocrini sintetizai de glandele endocrine,
sunt transportai de snge la celulele int
(ex. insulina produs de pancreas acioneaz asupra celulelor
int din alte esuturi).
Hormoni locali:
-Hormoni paracrini sintetizai i secretai de o celul,
acioneaz asupra celulelor nvecinate, fr s ajung
n snge
(ex. somatostatina produs de celulele de tip D din pancreas,
acioneaz asupra celulelor de tip A sau B nvecinate care
secret glucagon i insulin).
(ex. neurotransmitori, transmit impulsul nervos de la o
celul nervoas la alta sau de la o celul nervoas la una
muscular (inducnd sau imhibnd contracia muscular).
-Hormoni autocrini secretai de o celul n spaiul
extracelular, acioneaz asupra celulei care i-a produs
(ex. tromboxanul produs de trombocit acioneaz chiar asupra
trombocitului).
Muli factori de cretere acioneaz autocrin.
Semnalizarea autocrin este comun celulelor tumorale.
Somatostatina este:
-hormon hipotalamic endocrin fa de
adenohipofiz
-hormon paracrin produs de celulele D din
pancreas i care acioneaz asupra celulelor A i B.
Pro-hormon
Hormon
Activarea:
-n glanda productoare, ex. preproinsulina se activeaz n
hipotalamus;
hipofiza;
glande endocrine periferice.
HIPOTALAMUS
Hipofiza posterioar
Oxitocin
Adenohipofiza
Vasopresin
TSH
Medulo
suprarenal
Adrenalin
Tiroid
Tiroxin
ACTH
Cortex
suprarenal
FSH
LH
Testicule
Corticosteroizi Testosteron
GH
PRL LPH
Ovare
Progesteron
Estradiol
MSH
Pancreas
Insulin
Glucagon
Somatostatin
Transportul hormonilor n
snge
Hormonii hidrosolubili, de natur peptidic i
catecolaminele, circul liberi n snge.
Hormonii liposolubili, steroidici i tiroidieni
circul n snge liberi sau legai de proteine
transportoare specifice (hormon-binding globulin).
hormonul liber, nelegat, este forma
biologic activ
Serumalbuminele pot lega muli dintre hormonii
liposolubili, nespecific.
-bioritm;
-neurogen;
-conexiune invers (feed back negativ i
pozitiv).
Bioritmurile
Bioritmurile sunt oscilaii periodice, ce se
manifest prin cicluri ce se succed la
intervale relativ constante cu maxime i
minime de secreie pentru hormonul
respectiv.
Ex.
-pentru adrenalin secreia maxim se
produce n cursul zilei;
-secreia maxim de cortizol se produce
dimineaa nainte de trezire din somn.
Concentraia sanguin a
hormonilor
nmoli sau pmoli:(1012 109 moli/L)
Receptori hormonali
Molecule circulante
spatiul extracelular
Hormon
Receptor
Tipuri de celule
din
H + R
HR
Celula int
Orice celul n care hormonul se leag
de receptorul specific i realizeaz sau
nu un rspuns biochimic sau fiziologic
Un hormon poate influena activitatea
mai multor celule
Activitatea unei celule poate fi
influenat de mai muli hormoni
Un hormon poate exercita efecte
diferite ntr-o celul sau n celule diferite
Mecanismul de aciune al
hormonilor liposolubili
Reglarea funciei nucleare (steroizi, tiroidieni,
calcitriol, acid retinoic).
1.Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi
R intracelulari, care au dou situsuri:
-situsul pentru legarea H prin legturi slabe,
necovalente;
-situsul de legare la ADN:
bogat n Lys i Arg care interacioneaz ionic cu o
poriune din catena de ADN numit secven ce
rspunde la hormon (hormon responsive
element)
bogat n Hys i Cys care cu Zn2+ formeaz structuri
tip finger
INTERSTITIU
Membrana
celular
CITOSOL
Membrana
nuclear
NUCLEU
Receptor
activat
ADN
HSP
Legare
la ADN
ARN mesager
Hormon
steroidian
Complex
H-R-HSP
Sintez protein
Secventa
afectat
Mecanismul de aciune al
hormonilor tiroidieni.
H tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz din spaiul
extracelular, prin membrana plasmatic, direct n nucleul
celulelor int.
La nivel nuclear, R pentru H tiroidieni sunt complexai cu un
corepresor i legai de secvene specifice de ADN care rspund
la aciunea hormonilor (thyroid hormone response elementTRE).
Complexul receptor-corepresor este un represor activ al
transcrierii genelor.
Asocierea hormonului cu receptorul are ca efect disocierea
corepresorului, complexul hormon-receptor format putnd
lega cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori, rezultatul
fiind activarea transcrierii genelor specifice unor proteine
reglatoare prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul
Hormon
corepresor
Complex
receptor-corepresor
TRE
Citoplasm
coactivator
+
+
TRE
TRE
Nucleu
ADN
ARNm
Proteine
Mecanismul de aciune al
hormonilor hidrosolubili
Receptorii membranari pot fi mprii n
patru clase:
-receptori cu rol de canale ionice;
-receptori cuplai cu tirozin kinaze
citosolice;
-receptori cu activitate enzimatic
intrinsec;
-receptori care se leag de proteine
G.
Ligand
Ion
Membran
Citosol
Ligand
Protein-tirozin kinaze
(inactive)
ADP ATP
P
P
P
ADP
OH
ATP
Protein substrat
Protein substrat
fosforilat
1)
2)
3)
4)
N
Domeniu
extracelular
Membran
Domeniu
intracelular
Domeniu
tirozin
C kinazic
Receptorul insulinic
sintetizat iniial sub forma unui
singur polipeptid este glicozilat i
clivat n dou subuniti i dou
subuniti care se asociaz prin
puni disulfurice ntr-un tetramer
Insulin
Y
Y
Y
Y
P Y
P Y
Y
Y
P
P
IRS - Y
IRS - Y - P
IRS fosforilat fosforileaz alte kinaze si fosfataze
ducnd la realizarea rolurilor biologice ale insulinei
Translocarea GLUT-4
n adipocite si muschi
scheletici din citosol n
membran
Transcrierea
genelor
pentru cca. 100 proteine:
Glucokinaza, PEPCK,
FFK-1, Piruvat kinaza
Activarea
enzimelor
Fosfodiesteraza
Protein fosfataze
Cresterea
celular
Sinteza ADN
NH3+
-helix transmembranar
Extracelular
Intracelular
OOC
Protein G
Sistem
efector
Mesager secund
(AMPc, GMPc, IP3, DAG, CA2+)
Rspuns biologic
Sisteme de cuplare
Proteinele G.
-se afl pe partea citosolic a membranei,
asociate cu complexul HR.
-leag nucleotide cu guanin: GDP sau GTP.
-sunt proteine oligomere, formate din trei
subuniti proteice cu structuri diferite.
leag nucleotidele GTP sau GDP i confer
identitatea proteinei G.
, inhib activitatea subunitii .
H
GTP
(mediu)
R
GDP
(mediu)
HR
GDP. GTP
(forma inactiv)
(forma activ)
GDP
(inactiv)
H2O
toxina holeric
H3PO4
sistemul
efector
Tipuri de proteine G:
Gs stimuleaz adenilat ciclaza;
Gi inhib adenilat ciclaza;
Gp stimuleaz activitatea fosfolipazei
C.
Gt sau transducina activeaz GMPc
fosfodiesteraza dup stimularea
rodopsinei, ca urmare a absorbiei
unui foton de ctre retinal.
Mecanismul de actiune al
proteinelor G
schimbarea lui GDP, cu GTP din mediu cu
formarea subunitatii - GTP forma
activ;
subunitatea -GTP a tuturor proteinelor
G, are activitate enzimatic GTPhidrolazic proprie.
toxina holeric este o enzim produs de
bacteria Vibrio cholerae. Toxina inactiveaz
GTP-aza intrinsec subunitii sGTP,
proteina G rmnnd n forma activ
sistemul
sistemul
sistemul
sistemul
adenilat ciclazei;
fosfolipazei C;
guanilat ciclazei;
tirozin kinazei.
Adenilat ciclaza
este enzim, membranar, activat de Gs
i inhibat de Gi.
catalizeaz reacia de formare a
mesagerului secund adenozin
monofosfat ciclic (AMPc) din adenozin
trifosfat (ATP).NH
2
N
O
-
P
O
O
-
O
-
P
O
O H 2C
HR
Adenilatciclaza
H 2C
O
HO
ATP
HO
NH 2
P
O
OH
AMPc
N
N
Mesagerii secunzi
poart informaia transmis de primul mesager
(hormonul):
-modific activitatea unor proteine intracelulare
-intervin n contracie sau n asigurarea
permeabilitii membranare.
Hormonii care activeaz AC sunt: glucagonul,
adrenalina prin receptori -adrenergici 1 i 2,
ACTH (adrenocorticotrop), parathormonul.
Hormonii care inhib activitatea adenilat ciclazei,
se leag de proteine Gi, ex. adrenalina prin
receptori 2.
Fosfodiesteraza
Se afl n citosol i catalizeaz reacia de
transformare a AMPc n AMP. Este activat de:
Ca2+, insulin, prostaglandine, i este inhibat de
metilxantine (cofein, teofilin), tiroidieni,
steroizi.
NH
2
N
N
O
H 2C
Metilxantine
N
N
Fosfodiesteraza
O
-
OH
AMPc
O
O
P
O
NH 2
Insulin
Ca2+-Calmodulin
O H 2C
HO
HO
5`-AMP
AMPc
este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru
unii hormoni.
concentraia intracelular a AMPc este rezultatul
aciunii a 2 enzime: adenilat ciclaza i
fosfodiesteraza
Activitatea reglatoare a AMPc:
-la procariote, controleaz exprimarea unor gene
prin legarea cu o protein reglatoare;
-la eucariote, activeaz protein-kinaze specifice,
ex. protein kinaza A.
Fosfoproteinfosfatazele
aduc proteinele fosforilate la starea
anterioar.
Prezint multiple izoforme.
Activitatea lor este reglat hormonal.
intervin i n procesele de diviziune
celular, transcrierea i traducerea
genelor, permeabilitatea
membranar.
Epinefrin
Amplificare
Adenilat ciclaz
Amplificare
AMPc 10-6 M
kinaz
Amplificare
Enzim activat
Amplificare
Produs
Sistemul fosfolipazei C
receptori hormonali,
proteine Gp,
fosfolipaza C,
protein kinaza C
Fosfolipaza C
enzim membranar activat de
proteina Gp, catalizeaz hidroliza
fosfolipidului membranar, fosfatidil
inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2).
Produii reaciei de hidroliz sunt
mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5trisfosfatul (IP3), i diacilglicerolul
(DAG).
H2 C
CO
R1
HC
CO
R2
Fosfolipaza C
O
H2 C
OH
H2C
CO
R1
HC
CO
R2
OPO 3 H 2
O
OH
OH
H2C
OH
OPO 3 H 2
OH
Diacilglicerol (DAG)
OPO 3 H 2
PO 3 H 2 O
OH
OH
OH
OPO 3 H 2
IP3
determin eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic n citosol.
Ca2+ este o entitate chimic permanent, concentraia sa putnd fi
modulat numai prin deplasri ntre diverse compartimente.
10 7 10 6
M, iar
Calmodulina
protein format din 148 aminoacizi, prezent n
toate celulele eucariote n concentraie mare pentru
a nu deveni limitant pentru un proces dat.
Calmodulina poate fixa 4 Ca2+ / molecul.
Complexul Ca2+ - calmodulin:
-regleaz contracia muchilor netezi,
-activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmatic,
-regleaz activitatea unor protein kinaze modulatori
ai altor enzime,
-interacioneaz cu celelalte sisteme mesageriale
prin reglarea activitii adenilat ciclazei, guanilat
ciclazei, fosfodiesterazelor.
DAG
Protein kinaza C
enzim membranar cu mai multe
izoforme.
Unele sunt activate de DAG, altele
necesit pentru activitate catalitic
deplin pe lng DAG i Ca2+ .
Aceast enzim are specificitate
pentru resturile de serin i treonin.
guanilat ciclaza,
GMPc = mesager secund
protein kinaze GMPc dependente.
GMPc
GMPc antagonizeaz efectele AMPc.
GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n
celulele retiniene cu conuri i bastonae.
Rodopsina
(opsin + 11-cis retinal)
(opsina - protein cu 7
segmente transmembranare)
+h
T-GTP
Transducin
PDE
GMPc
Deschide canale
pentru Na+
GMP
Inchide canale
pentru Na+
PDE = fosfodiesteraza
hiperpolarizarea membranei cu perceperea
senzaiei de lumin.
11
-cis-retinal
All-trans-retinal
Opsina
impuls nervos
Rodopsina
Guanilat ciclaza
prezint cel puin 2 izoforme:
membranar i una
citoplasmatic.
Guanilat ciclaza membranar :
- funcia de receptor al semnalului extern,
- i funcia de sistem efector care genereaz
(GMPc).
Guanilat ciclaza citoplasmatic:
- sistem efector pentru oxidul de azot (NO)
NO
GTP
Guanilat
ciclaza
GMPc
Mediaz relaxarea
muschilor netezi