Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
BHVHGH
BHVHGH
TEMA cursului:
Farmacodinamia
ef catedr farmacologie
i farmacologie clinic :
profesor universitar, d.h..m. V. Ghicavi
confereniar universitar, d..m. V. Gavrilua
Chiinu 2009
cardiomiocitelor prin care ionii ce Ca2+ ptrund in interiorul celulelor. Ca rezultat se marete cantitatea
ioniilor de Ca intracelular cu creterea automatismului nodulului sinusal i intensificarea frecvenei
contraciilor cardiace. Efecte contrare apar la stimularea M2-colinoreceptorilor cardiomiocitelor
(diminuarea automatismului i frecvenei cardiace).
Cu fosfolipaza C sunt cuplate Gq-proteinele (aciveaz acest ferment). Cu Gq-proteinele sunt
cuplai 1- adrenoreceptorii musculaturii netede a vaselor. La stimularea acestor receptori se mrete
activitatea fosfolipazei C ce hidrolizeaz fosfatidilinozitolul-4,5-difosfatul membranelor celulare cu
formarea inozitol-1,4,5-trifosfatului care interacioneaz cu canalele de Ca 2+ din reticolul sarcoplasmatic
celular cu eliminarea ionilor de Ca n citoplasm. Ionii de Ca formeaz complexele Ca 2+-calmodulin
care activeaz chinazele ce fosforileaz lanurile de miozin. n rezultat se uureaz interaciunea dintre
actin i miozin cu majorarea contraciilor musculaturii netede a vaselor.
In afar de M-colinoreceptori i adrenoreceptori mai interacioneaz cu G-proteinele i receptorii
doppaminici, unele subtipuri de receptori serotoninici, opioizi i histaminici.
Receptorii ce regleaz transcripia ADN-ului sunt receptori intracelulari nucleari. Liganzi
pentru aceti receptori servesc substanele lipofile: hormonii steroidieni, vitaminele grupei A i D. Ca
rezultat al interaciunii substanelor cu receptorii respectivi se modific (crete sau se micoreaz) sinteza
unor proteine funcional active.
Interaciunile substan+receptor
Penrtu ca substana s acioneze asupra receptorului, ea trebuie s se lege cu receptorul. n
rezultat se formeaz complexul substan-receptor. Formarea complexul substan-receptor se
realizeaz pe baza legturilor intermoleculare. Exist cteva tipuri de aceste legturi:
Legturi covalente el mai dur tip de legturi intermoleculare. Ele se formeaz ntre doi atomi
pe baza perechei comune de electroni. Legturile covalente el mai des asigur legturile ireversibie a
substanelor (fenoxibenzamina cu -adrenoreceptorii).
Legturi ionice mai puin dure apar ntre gruprile cu sarcini diferite (interaciuni
electrostatice).
Ion-dipol i dipol-dipol legturi dup caracter sunt asemntoare cu legturile ionice.
Moleculele electroneutre ale substanelor medicamentoase nimerind n cmpul electrostatic al
membranelor celulare sau aflndu-se n nconjurate de ioni sunt implicate n formarea dipolilor indui.
Legturi hidrogenice sunt legeturi slabe. Atomul de hidrogen este capabil de a se lega cu atomii
de oxigen, azot, sulf. Pentru formarea acestor legturi este necesar ca moleculele s se afle la distana
dintre ele nu mai mare de 0,3 nm.
Legturile Van-der-vaals cele mai slabe legaturi. Se formeaz ntre orice doi atomi, dac ei se
afl la o distan nu mai mare de 0,2 nm. La mrirea distanei aceste legturi se slbesc.
Legturile hidrofobe se formeaz la interaciunea moleculelor nepolare aflate n mediul hidric.
Pentru caracterizarea legturilor substan-receptor se utilizeaz termenul de afinitate.
Afinitate (din lat. Affinis nrudit) se definete ca capacitatea substanei de a se lega cu
receptorul, n rezultatul creia se formeaz complexul substan-receptor. n afar de aceasta, termenul
de afinitate se itilizeaz pentru a caracteriza duritatea legturilor substanelor cu receptorii (durata de
existen a complexului substan-receptor). Msura cantitativ a afinitii este consanta de disociere
(Kd).
Constanta de disociere este egal cu concentraia substanei, n prezena crei jumate de receptori
din sistemul dat sunt legai cu substana. Se exprim n moli/l (M). ntre afinitate i constanta de disociere
exist o relaie invers proporional: cu ct Kd este mai mic cu att afinitate este mai mare. De exemplu:
dac Kd substanei A = 10-3M, iar Kd substanei B= 10-10M, atunci afinitatea substanei B este mai mare
ca afinitatea substanei A.
Activitatea intrinsec a substanelor medicamentoase.
Noiune despre agonii i antagoniti aireceptorilor.
Substanele ce posed afinitate, pot poseda activitate intrinsec. Activitate intrinsec este
capacitatea substanei la interaciunea cu receptorul de al stimula provocnd anmite efecte.
n dependen de prezena activitii intrinseci substanele medicamentoase se divizez n:
agoniste i antagoniste.
Agoniste (din greac Agonistes concorent, agon lupt) sau mimetice substane ce posed
afinitate i activitate intrinsec. La interaciunea cu receptorii specifici substanele i stimuleaz, provoac
modificri conformaionale a lor, n rezultatul crora se instaleaz reacii biochimice n lan i se dezvolt
anumite efecte farmacologice.
Agoniti deplini la interaciunea cu receptorii, provoac efectul maximal posibil (posed
activitate intrinsec maximal posibil).
Agoniti pariali la interaciunea cu receptorii, provoc efect mai mic ca maximal (nu posed
activitate intrinsec maxim).
Antagoniti (din greac antagonisma concuren, anti contra, agon lupt) substane ce
posed afinitate dar fr activitate intrinsec. Aceste substane se leag cu receptorii i prentmpin
actiunea asupra lor a agonitilor endogeni (neuromediatorilor, hormonilor). Din aceste cosiderente aceste
substane se mai numesc blocatoare. Efectele antagonitilor sunt contrare celor provocate de
neuromediatori sau substanelor agoiste.
Dac antagonitii ocup aceiai receptori ca agoniii, ei pot s se nlture unii pe alii din locurile
de aciune. Acest tip de antagonism se numete concurent ar substanele se numesc antagoniste
concurente. n cazul remediilor antagoniste se instaleaz efectele substanei ce posed concentraii mai
mari, deoarece ea va respinge substana concurent din locul aciunii. n practica medical remediile
antagoniste se utilizeaz pentru a nltura efectele toxice ale substanelor medicamentoase. De exemplu:
n intoxicaia cu opioide se utilizeaze substanele antagoniste (naloxona, naltrexona). n unele cazuri
agonitii pariali ca i antagonitii se folosecsc n tratamentul aceleiai patologii. De exemplu: agonitii
pariale a beta adrenoreceptorilor (oxprenolol, pindolol) ca i antagonitii acestor receptori (propranolol,
atenolol), ambele grupe se utilizeaz n tratamentul bolii hipertensive.
Dac antagonitii ocup diferite sectoare ale macromoleculelor, ce nu se atrn la receptorii
specifici, dar sunt legate cu ei, atunci acest tip de antagonism se numete neconcurent.
Unele substane asociaz n proprietile lor capacitatea de a stimmul un subtip de receptori i
blocheaz altul. Aceste substane se definesc ca agoniti antagoniti. De exemplu: pentazocina este
antagonist fa de receptorii opioizi i agoniti cu receptorii i .
Alte substraturi int ale substanelor medicamentoase.
Unele substanele medicamentoase pot aciona direct asupra canalelor ionice, enzimelor sau
proteinelor transportoare, fr a interaciona cu receptorii specifici.
Pentru unele substane medicamentoase substrate int servesc canalele ionice poteneal
dependente de Na+, Ca2+, K+ .a. Aceste substane medicamentoase pot bloca sau activa canalele
dereglng influxul sau exfluxul ionilor. De exemplu: remediile anestezice (procaina ....), unele
antiaritmice (grupa Ib lidocaina...) ntiepilepti, ace (carbamazepin ...) blocheaz canalele potenial
dependente de Na+. Un efect impuntor n tratamentul multor afeciuni cardio-vasculare (boala
hipertonic, arimii cardiace, stenocardie) l au blocantele canalelor de Ca2+ (verapamil, nifedipin). Unele
blocante de Ca2+ (cinarizina, nimodipina) sunt utilizate n tratamentul dereglrilor circulatorii cerebrale.
Activatorii canalelor de K+ (minoxidil, diazoxid) i-au gasit utilizarea n calitate de remedii
hipotensive. Blocatorii canalelor potenial dependene de K+ (amiodarona, sotalol) sunt utilizate n
tratamentul aritmiilor cardiace.
Multe substane medicamentoase sunt inhibitoare enzimatice. De exemplu: remediile
antidepresive (inhibitorii MAO). Mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este legat de
inhibarea ciclooxigenazelor i dereglarea sintezei prostaglandinelor. Inhibitoarele acetilcolinesterazei
(anticolinesterazicele) sunt remedii utilizate pentru majorarea tonusului musculaturii netede ale tubului
digestiv. Cardiotonicele glicozidice blochez Na+, K+-ATP-aza membranar a cardiomiocitelor.
Unele antidepresive (de exemplu: triciclice) blocheaz proteinele transportoare, care transport
noradrenalina i serotonina prin membrana presinaptic, blocnd respectiv procesul de recaptare a
mediatorilor sinaptici.
Sunt posibile i alte substaraturi int asupra cror acioneaz substanele medicamentoase. De
exemplu: remediile antacide acioneaz asupra acidului clorhidric stomacal.
Un subsart int de perspectiv a substanelor medicamentoase sunt genele din codul genetic
uman.
Tipurile de acine a substanelor medicamentoase.
doza
Relaia exprimat printr-o funcie exponenial reprezint o hiperbol
efectul
Emax
1/2Emax
DE50
doza
Logaritmic acest grafic este reprezentat printr-o sigmoid.
efectul
Emax
1/2Emax
DE50
doza
Cu ajutorul acestor grafice n dependen de nivelul dozei se apreciaz activitatea substanei
medicamentoase. Cu acest scop se determin doza care indic efectul mediu a substanei medicamentase
DE50.Aceste doze se utilizeaz pentru a compara activitile substanelor. Cu ct ED 50 este mai mic, cu
att este mai mare activitatea substanei. De exemplu: ED 50 a substanei A este de 10 ori mai mic dect
ED50 a substanei B, de aici rezult ca substane A este de 10 ori mai activ. Cu ajutorul acestor grafice se
compar i eficacitatea substanelor.
n condiiile clinice dozele medicamentelor se calculeaz individual pentru fiecare pacient n
parte. n dependen de greutatea pacientului se utilzeaz formula: DI = Dtm/70m unde
DI doza individual
Dtm doza terapeutic medie
m - greutatea pacientului
70 greutatea medie a unui adult
Calcularea dozelor la copii se face n dependen de doza terapeutic medie pentru un adult i
relaia (dozis-factor) raportul dintre suprafaa corpului i greutatea lui:
6 luni-1an 1,8
1-6 ani - 1,6
6-10 ani 1,4
caracterstic pentru remediile glucocorticoide la care la ntreruperea brusc administrrii lor se instaleaz o
insuficien a acivitii suprarenalelor.
Administrarea combinat a medicamentelor.
La administrarea combinat a medicamentelor aciunea lor poate s creasc (sinergism) sau s se
diminueze (antagonism).
Sinergismul (din grec syn mpreun, erg lucru) este aciunea unidirecional a dou sau
mai multe medicamente, la care se determin o exprimare mai evident a afectului dect la administrarea
fiecrui medicament aparte. Sinergismul poate fi n dou forme: sumar i aditiv.
Sinergismul sumar apare la administrarea substanelor medicamentoase cu aciune pe aceleai
substraturi i este egal cu suma efectelor substanelor administrate aparte. De exemplu: se sumeaz
efectul vasoconstrictor i hipertensiv al norepinefrinei i mezatonului.
Atucni cd n urma administrrii a dou substane efectul final este cu mult mai mare dect cel
sumar se vorbete despre sinergismul aditiv sau poteniat. Este caracteristic pentru clorpromazina care
vdit marete efectul remediilor anestezice.
Atunci cnd dou remedii acioneaz asupra aceluiai substrat sinergismul se numete direct, iar
atunic cnd ele acioneaz pe substraturi diferite- sinergismul se numete indirect.
Fenomenul de sinergism se utilizeaz n practica medical pentru administrarea medicamentelor
n doze mai mici pentru diminuarea apariiei efectelor adverse a medicamentelor.
Antagonismul (din greac anti contra, agon lupt) este micorarea sau nlturarea complet a
efectului farmacologic unei substane medicamentoase de ctre alta la administrarea lor concomitent.
Fenomenele de antagonism sunt utilizate n practca medical pentru tratamentul inoxicaiilor sau
pentru nlturarea efectelor adverse a medicamentelor.
Se deosebesc urmtoarele tipuri de antagonism.
Antagonismul direct funcional, se dezvolt n cazurile cnd substanele medicamentoase
provoac efecte contrare acionnd pe acelai substraturi biologice (receptori, fermeni, sisteme de
transport). Antagoniti funcionali direci sunt beta-adrenomimeticele i beta-adrenoblocantele.
Antagonismul indirect funcional se dezvolt n cazurile cnd substanele medicamentoase
provoac efecte contrare acionnd asupra unui organ dar aciunea lor se realizeaz prin diferite
mecanisme. De exemplu: aceclidina (mrete tonusul musculaturii netede stimulnd M-colinoreceptorii)
i papaverina (mioreaz tonusul musculaturii netede prin aciunea direct asupra lor).
Antagonismul fizic apare n rezultatul interaciunii fizice a substanelor medicamentoase,
atunci cnd absorbia unei substane este influenat de alta. Ca rezultat se formeaz compleci care greu
se absorb. De exemplu: absorbia substanelor medicamentoase i toxinelor pe suprafaa crbunelui
medical.
Antagonismul chimic apare n rezultatul reaciilor chimice dintre medicamente, ca rezultat se
formeaz compui inactivi. Antagonitii care acioneaz n aa fel se numesc antidoi. De exemplu n
intoxicaia cu compui de seleniu, mercur i plumb se utilizeaz tiosulfatul de sodiu, ca rezultat al
reaciilor chimice se formeaz sulfii ne toxici. n intoxicaia cu heparin sa uilizeaz protamina sulfat.
Cronofarmacologia este o ramur a farmacologie care studiaz modificrile periodice a
activitii medicamentelor n dependen de timpul administrrii lor i influena substanelor
medicamentoase asupra ritmurilor biologice.
Ritmurile biologice sunt modificri periodice repetate ale caracterului i intensitii proceselor
biologice n organism.
Cele mai studiate sunt ritmurile biologice circadiene ale proceselor din organismul uman. n
cronofarmacologie sunt definii urmtorii termini: cronofarmacocinetica, cronestezia i cronergia.
Cronofarmacocinetica include dereglrile ritmice ale absorbiei, distribuiei, metabolizrii i
eliminrii substanelor medicamentoase.
Cronestezia sunt modificrile ritmice ale sensibilitii i reactivitii organismului fa de
substanele medicamentoase timp de 24 ore.
Cronergia este o totalitate de aciunii a cronocineticii i cronesteziei asupra nivelului efectului
farmacologic a substanei medicamentoase.
Bibliografia utilizat:
1. .. , , 2004
2. D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba rus de: V. Ghicavi, N. Bacinschi,
E.Stratu, Medicina, 2008.
3. .. , .. , , 2008.
4. .. , , 2008.