I.

Circuitul Fe in organism
Fe din diet
enterocitele duodenale
legata la transferina)

este absorbit in
plasm (in stare

Trasferina transport Fe in principal la:

Maduva osoas: incorporare Fe in
Hb din precursorii eritroizi
Muchi: incorporare in mioglobina
Depozitarea Fe (feritina): in celulele
parenchimale ale ficatului i macrofagele din
sistemul reticulo-endotelial
Circuitul Fe: este modificat n stri patologice
caracterizate prin:
- lipsa/excesul de Fe
Apariia unor disfuncii la nivelul
stomacului reduce substanial cantitatea de
Fe absorbit

Absorbtia intestinala a Fe (v. Fig din slide 103)

1) Fe heminic este eliberat prin digestia proteolitic a
hemoglobinei i mioglobinei (din hran) n lumenul intestinului subire:
- Hemul este preluat intact prin endocitoz la nivelul
membranei apicale a celulei intestinale
- ajunge n endozomi/lizozomi
este clivat de ctre
hemoxigenaz n biliverdin i Fe2+
In celula epitelial intestinala:
- o parte din Fe absorbit este reinut prin legare la apoferitina
- o alt parte din Fe absorbit este transferat n patul capilar i captat
de transferin (Tf):
Eliberarea Fe din intestin n sange are loc la nivelul membranei
bazo-laterale a celulei intestinale i este mediat de:
- o feroxidaz transmembranar dependent de cupru
(hefestin) ce convertete Fe (II) la Fe (III), i o protein de transport a
Fe (feroportina 1 sau IREG1)

2) n procesul de absorbie intestinal a Fe neheminic (sruri de Fe

(II) i Fe (III) i complexe organice)
Fe3+ este redus la Fe2+ de ctre acidul ascorbic i
ferireductazele membranare apicale ce includ citocromul B duodenal
DcytB (duodenal cytochrome B)
Mediul acid din regiunea brush border a intestinului subire
(rezultat din activitatea pompei Na+/ H+) furnizeaz un gradient de
potenial electrochimic de H+ pentru a pune n micare transportul
Fe2+ prin transportorul de ioni metalici divaleni DMT1 (divalent metal
- ion transporter 1) n enterocit

DMT1 contribuie si la absorbtia altor ioni metalici importanti

(Mn2+)
Acest transportor este responsabil i pentru recuperarea Fe
din endozomi, n timpul asimilrii complexelor FeTf-TfR in celulele
precursoare eritroide i multe alte tipuri celulare

Absorbia intestinal a fierului

HO: hemoxigenaza
DcytB: citocromul B duodenal
DMT1: transportorul de ioni metalici divaleni 1
IREG1: feroportina 1
Fe2Tf: transferina diferic

Homeostazia sistemic a fierului

n ciuda fluxului mare de Fe prin compartimentul plasmatic,
concentraiile de Fe n plasma uman sunt meninute n mod normal
n domeniul 10-30 M
existena unui mecanism important de
meninere a homeostaziei Fe
Studii recente sugereaz implicarea centrala a hepcidinului
in homeostazia Fe
Hepcidinul
Forma sa bioactiva este o peptid cationic de 25 de aminoacizi
- sintetizat i secretat predominant de catre hepatocite
Indeplineste un rol esential in homeostazia Fe prin:
1. reglarea absorbtiei intestinale a Fe
2. eliberarea Fe din depozitele hepatice si din macrofage
Secreia sa este reglat de:
- depozitele de Fe din organism
- gradul de oxigenare a tesuturilor
- mediatori inflamatori (IL-6, -1 etc.)

Mecanismul de actiune al hepcidinului

Hepcidinul regleaza expresia feroportinei pe membrana bazolateral a

enterocitelor
In deficiena de Fe. Secreia hepcidinului este supresat i feroportina puternic
exprimat pe membrana bazolateral
Absorbia Fe n snge este maxim
In excesul de Fe. Ficatul secret hepcidinul, care interacioneaz cu moleculele de
feroportin din membrana bazolateral, determinnd endocitoza i degradarea
feroportinei cu depozitare de Fe n celule. Deci:
Exportul de Fe din enterocite in plasm este sczut
celulele acumuleaz Fe
Eventual, enterocitele pline cu Fe se vor desprinde din epiteliul intestinal i vor fi
antrenate n lumenul intestinului i eliminate prin scaun (scaune colorate brun)

II. CIROZA HEPATIC

= condiie patologic n care ficatul rspunde la vtmarea sau

moartea unora din celulele sale prin:
- producerea de esut fibros (septuri fibroase vascularizate)
care se interpune ntre insule de hepatocite (noduli de regenerare)
Principalele reacii patologice implicate n dezvoltarea cirozei
hepatice:
- necroza hepatocitelor - procesul iniiator i perpetuant;
- inflamaia;
- regenerarea hepato-celular;
- fibroza;
- dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea de
pseudolobuli n ntregul parenchim hepatic
Pierderea elasticitii (scleroza) esutului hepatic mpiedic circulaia
sanguin, conducnd la hipertensiune portal

Ciroza = stadiul final al fibrozei hepatice

- proces ireversibil
- conduce la:
- afectarea funcional a hepatocitelor
-hipertensiunea portal (rezistena vascular intrahepatic crescut)
- dezvoltarea carcinomului hepatocelular

Ciroza micronodular
cu noduli de pn la 3 mm, care sunt
distribuii uniform n ficat
- se datorete consumului exagerat de
alcool i bolilor tractului biliar

Ciroza macronodular
cu noduli de mrimi variabile;
= rezultatul hepatitelor virale

Patogeneza fibrozei hepatice (v. Fig. slide 11)

Parenchimul hepatic conine:
- o component epitelial (hepatocite)

- o structur vascular delimitat de perei cu pori (fenestraii) =

sinusoide
- macrofage tisulare (celule Kupffer)

- celule mezenchimale perivasculare = celule stelate (anterior

denumite: celule Itto = lipocite = celule perisinusoidale = celule de
depozitare a lipidelor)
In ficatul normal:
Spaiul Disse (spatiul din jurul capilarului sinusoid, respectiv
intre peretele acestuia si celulele hepatice vecine) conine o MEC de
tip membrana bazal, esenial pentru meninerea funciilor
difereniate ale tuturor celulelor rezidente n ficat

In urma vtmrii cronice a ficatului:

- limfocitele se infiltreaz n parenchimul hepatic
- unele hepatocite sufer apoptoza
- celulele Kupffer sunt activate
fibrogenici

elibereaz mediatori pro-

- Celulele hepatice stelate (HSC) prolifereaza si sufera o

activare fenotipic
secret cantiti mari de proteine ale MEC
! HSC activate devin miofibroblaste i contraciile lor determin
creterea rezistenei la fluxul de sange prin sinusoidele hepatice
(hipertensiune portal)
- celulele endoteliale sinusoidale ii pierd fenestraiile

Modificri ale arhitecturii normale a ficatului (A) n fibroza hepatic

avansata (B)

Fibroza hepatic include nu numai modificri celulare ci i o

complexitate de modificri cantitative i calitative la nivelul
matricei extracelulare (MEC) a ficatului:
1- o cretere de 5-6 ori a moleculelor din MEC (colageni,
proteoglicani - PG, glicoproteine - GP) ca rezultat al perturbrii
echilibrului dintre sinteza i degradarea componentelor din MEC
Astfel, pe lang supraproducia de MEC se inregistreaz:
o activitatea redus a proteazelor ce degradeaz MEC
(metaloproteinaze matriceale - MMP) ca rezultat al supraexpresiei
inhibitorilor lor specifici TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases)
2- o cretere disproporionat a diferitelor tipuri de molecule
structurale din MEC:
- colagenul de tip I crete mai mult dect alte tipuri de
colagen
- dintre PG, creterea dermatan sulfatului (DS) este
predominant

3- apariia unor modificri subtile n microcompoziia diferitelor tipuri

de molecule din MEC, modificri ce pot afecta:
- gradul de hidroxilare a lanurilor de colagen
- gradul de sulfatare a PG

4- o redistribuire topografic a MEC n ficatul cu leziuni, ceea ce

conduce la o acumulare de esut conjunctiv (MEC) localizat
subendotelial n spaiul Disse - fibroza perisinusoidal
Fibroz perisinusoidal = mecanismul prin care se ajunge la
suferina parenchimului hepatic:
- se perturb difuzia oxigenului i substanelor nutritive de la
sinusoide spre hepatocite
- se reduce fluxul sanguin intrasinusoidal
necroza
hepatocitelor
proces inflamator
fibroza, realizndu-se astfel
un cerc vicios

III. Diabetul zaharat (Diabetes mellitus)

DZ este un sindrom caracterizat printr-un dezechilibru metabolic

ce are ca rezultat o stare de hiperglicemie datorit:
1- scderii nivelului de insulin (hormon esenial pentru
reglarea metabolismului glucidelor i transportul glucozei din snge
n interiorul celulelor) sau
2- dezvoltrii unei rezistene anormale la insulin a celulelor
insulino-sensibile
Insulina
= sintetizat de pancreas ca rspuns la o stare de hiperglicemie
- acioneaz asupra 3 tipuri celulare int principale:
- hepatocite
- celule musculare striate
- adipocite
n sensul stocrii excesului de glucoz (Glc) n structura
glicogenului, glicolizei i sintezei de acizi grai (AG)
! are efect hipoglicemiant

Diabetul zaharat de tip 1

denumit anterior IDDM (DM insulin dependent)
= diabet juvenil deoarece este depistat n perioada copilriei
Reprezint 5-10 % din totalul pacienilor cu DZ
Administrarea insulinei este indispensabil pentru supravieuire
deoarece pancreasul este incapabil s o sintetizeze n cantiti
suficiente
n lipsa administrrii insulinei pacienii mor

Exista 2 subtipuri de DZ tip I:

A- autoimun
= datorat distrugerii autoimune a celulelor ale
pancreasului, productoare de insulin
Markerii procesului autoimun = auto-anticorpi fa de
antigene specifice exprimate de celulele insulare
B- idiopatic
caracterizat prin mecanisme incomplet cunoscute de
distrugere a celulelor insulare

DZ de tip 1, netratat, este caracterizat prin urmtoarele modificri

biochimice:
a) hiperglicemie, rezult ca urmare:
- a incapacitii esuturilor de a prelua glucoza din plasm
datorit reducerii (absenei) insulinei;
- a gluconeogenezei accelerate care are ca precursori
proteinele musculare i aminoacizii.
b) hiperlipoproteinemie (valori mari de chilomicroni i VLDL)
Hiperlipoproteinemia apare datorit activitii sczute a lipoprotein
lipazei din capilarele esutului adipos (hidrolizeaz TAG din LP in 2
molecule de AG si monoacil glicerol)
- sinteza sa este dependent de insulin
c) episoade severe de cetoacidoz
= rezultatul unei cantiti mari de AcCoA provenit din:
- o lipoliza crescut n esutul adipos
- -oxidarea accelerat a acizilor grai la nivelul ficatului
n lipsa administrrii insulinei, bolnavul cu diabet tip I dezvolt:
- cetoacidoza
- coma hiperglicemic
- moarte

Patogeneza diabetului de tip 1

DZ1 este rezultatul aciunii a 3 factori:

Predispoziie genetic + factori de mediu + procese autoimune
La un individ predispus genetic, factorii de mediu induc un
proces autoimun:
Re de suprafa celular MHC-HLA: DR3, DR4 si DQ prezint
antigenele de pe suprafaa celulelor insulare limfocitelor T helper
i le stimuleaz s se multiplice.
Limfocitele T helper activate stimuleaz limfocitele B s produc
anticorpi (autoanticorpi) fa de aceste Ag specifice celulelor
conducnd la distrugerea lor i la deficiena n insulin
DIABET
Ex: diabeticii cu HLA DR3 dezvolt anticorpi fa de celulele dar nu
fa de insulin, la varst inaintat
Factori de mediu favorizanti:
Ageni infectioi, laptele de vac, deficiena n vitamina D, toxine,
factori de stres, influene climatice

IV. Boala ischemic a inimii

Ischemia = condiie patologic n care un organ are un aport de
snge insuficient
Inima: un organ puternic aerob
are o rezerv insuficient de
oxigen dac aportul de snge devine deficitar
Etiologia ischemiei cardiace:
- obturarea fluxului de sange n miocard prin blocarea
parial sau total a arterelor coronariene:
a) Ateroscleroza coronarian = proces de durat n care
lumenul arterelor ce alimenteaz inima cu snge se ngusteaz
gradat ca rezultat al depozitrii de lipide (ateroame) sau cheagurilor
de snge (tromboze) n peretele arterial, astfel nct aportul de
snge devine insuficient pentru necesitile funciei miocardice
b) Vasospasmul coronarian = o condiie patologic n care
peretele arterelor coronariene rspunde ntr-un mod hipersensibil la
un impuls vasoconstrictor normal - fie emoional, neural sau
hormonal

Efectele ischemiei asupra miocardului

1) Efecte biochimice
2) Modificri structurale
3) Eliberarea n snge a constituenilor intracelulari
1) Efecte biochimice
a) efecte determinate de hipoxia accentuat (concentraia de
oxigen n esut scade drastic)
In situaii ischemice celulele miocardice dispun doar de cteva
secunde de metabolism aerob deoarece ele folosesc rapid resursele
de oxigen rmase n microvasculatur anterior accidentului ischemic
Epuizarea aportului de oxigen
imposibilitatea continurii
fosforilrii oxidative (nu exist receptori pentru electronii ce urmeaz
a fi transportai prin catena respiratorie)
! Metabolismul miocardic se modific pentru a folosi glicogenul sau
glucoza n glicoliza anaerob
producerea de lactat i ATP

b) efecte asociate cu generarea de metabolii toxici pentru

celulele din esutul ischemic
Acumularea intracelular a lactatului, ca rezultat al dobndirii
unui metabolism anaerob de ctre celulele ischemice, reprezint unul
dintre cele mai timpurii i dramatice semne ale ischemiei miocardice.
Aceasta conduce la acidoza intracelular care afecteaz
fosfofructokinaza i prin urmare glicoliza devine ineficient
Acizii grai liberi (o alt surs de ATP n celula miocardic) nu
mai pot fi oxidai datorit lipsei aportului de oxigen i se acumuleaz
n interiorul celulelor miocardice
Pe msur ce ischemia progreseaz:
- esutul cardiac devine tot mai acid
- rezervele de creatin fosfat (depozit de legturi fosfat
energetic nalte pentru regenerarea rapid a ATP) sunt folosite i n
consecin nivelele de ATP scad

- celulele ischemice acumuleaz n exces:

- un substrat (hipoxantina) si
- o enzim (xantin oxidaza)
care reacioneaz impreun, cnd esutul este reperfuzat (irigat cu
snge aport de O2), elibernd specii reactive de oxigen care vor
distruge celulele
Daca reperfuzarea esutului ischemic este:
1- realizat n interval de 15-20 minute dup un incident
ischemic
are loc refacerea esutului deoarece celulele sunt
capabile s menin integritatea lor structural n acest interval
2- realizat n interval mai mare de 20 min (timp n care
peste 60% din rezervele de ATP sunt folosite i cantitatea de lactat
n esutul miocardic depete de ~12 ori valoarea existent n
condiii aerobe normale)
intreaga cantitate de glicogen celular
este folosit i se iniiaz moartea ireversibil a miocardului ceea ce
se exprim prin atac de cord