Agenti farmacologici cu efect antipsihotic

- antipsihotice clasice (tipice)

- antipsihotice atipice

Caracteristici generale –

antagonisti ai receptorilor dopaminergici

clase chimice diferite

efecte farmacodinamice comune

efecte secundare asemanatoare

 Clase chimice:

alifatice :
fenotiazine piperidinice
piperazinice

tioxantene

difenilbutilpiperidinic

benzamide
dibenzotiazepina
butirofenone
dihidroindoli

dibenzodiazepine
 Neuroleptice fenotiazinice
S

N R2
R1

1. structura chimica- doua nucle benzenice legate

prin atom de sulf si azot
2. de azot (poz 10) (radical alifatic, piperazinic,
piperidinic
3. R2- SCH3, CN, SO2N(CH3)2, CF3, Cl
 Fenotiazine alifatice- clorpromazina
-triflupromazina
- levomepromazina

N Cl

clorpromazina triflupromazina
levomepromazina
 Fenotiazinele piperidinice -tioridazina
-periciazina
-pipotiazina

tioridazina

pipotiazina
 Fenotiazinele piperazinice – trifluoperazina
- tioproperazina
-flufenazina
-perfenazina
O

N
N
N
N

F F
F F
N N
F F

S S

trifluoperazina
flufenazina

-perfenazina
 S
Neuroleptice tioxantenice
R2
R1

Neuroleptice tioxantenice – clorprotixen

clopentixol
flupentixol
tiotixen

clorprotixen
tiotixen
Neuroleptice butirofenonice

F CO-(CH2)3-R

Neuroleptice butirofenonice –haloperidol

droperidol
triflupridol

haloperidol
droperidol
Neuroleptice atipice

clozapina
risperidona

olanzapina
Efectul principal al neurolepticelor este de actiona
preponderent pe calea simptomelor pozitive

- atenuarea simptomelor devine clara dupa 3 saptamani si

atinge un maxim dupa 2-6 luni de la tratament

Se pot clasifica in

- productive- cand actioneaza asupra simptomlor pozitive-

halucinatii, delir, agitatie- clorpromazina, levopromazina,
haloperidol

dezinhibitorii- actioneaza pe calea simptomelor negative -

sulpirida

- mixte- tioproprazina
sedarea
- prin administrare de antipsihotice- animalele de laborator
devin indiferente, prezinta raspunsuri lente si reduse dar
pastreaza reactia de evitare la stimuli nocivi
- reflexele conditionate de aparare sunt abolite dar cele
neconditionate persista
- la bolnavii psihotici sedarea are consecinta benefice
asupra agitatiei si anxietatii dar pe masura ce psihoza se
compenseaza sedarea si fenomenele psihice asociate
legate de folosirea neurolepticlor devin neplacute pentru
bolnavi
- Intensitatea efectului sedativ este diferit pentru
neuroleptice:
- cu intensitate mare- levopromazina,
clorpromazina,tioridazida
-cu intensitate joasa- sulpirida, pimozid
 Proprietati farmacocinetice

- absortia digestiva- incompleta

- legarea de proteinele plasmatice- 90%

- tendinta de legare mare la nivelul membranei si proteinelor

plasmatice- din aceasta cauza exista tendinta de acumulare

la nivelul creierului si in tesuturile bogate in sange

- epurarea – metabolizare la nivelul ficatului

- reactii metabolice- oxidari

Neuroleptice fenotiazinice

blocheaza activitatea multor NT : histamine, catecolamine,

acetilcolina si histamina dar in mod critic actioneaza pe
receptorii dopaminergici.
- QSAR- functia agentului farmaceutic este impus de structura
chimica
- R1= catena alifatica- sedative puternice, efecte secundare
vegetative
- clorpromazina, triflupromazina, levopromazina
R1= nucle piperazinic- antipsihotice foarte puternice,
tulburari motorii extrapiramidale intense,
Clorpromazina
R1= catena laterala- propilaminica / R2= Cl
efect antipsihotic- antihalucinator mediu
efect sedativ marcant - 15 min adm. intramusculara
2 ore adm orala
Concentratia plasmatica max. 3-4 ore adm. oral, 1-2 ore im
timpul de injumatatire- 2ore

Efecte secundare- tulburari extarpiramidale de tip

Parkinsonian, hipersecretie de prolactina
 Flufenazina- antipsihotic foarte activ
sedativ slab
tulburari motorii frecvente
R1= alifatic- sedativ
R1= piperazinic- sedativ si dezinhibitorii
Clorprotixenul- neuroleptic sedativ, indicat psihoze, delir, stari de
agitatie, agresivitate, insomnii severe

Neuroleptice butirofenonice-
-neuroleptic major de potenta foarte mare
Haloperidol- - are activitate antihalucinatorie si
antimaniaca maxima
- efectul sedativ este moderat
- efectele motorii sunt frecvente
- antiemetic activ
utilizat in starile de agitatie psihomotorie cronice si acute
Efecte- antipsihotice-
linisteste agitatia, reduce halucinatiile, excitatia din manie
 Clozapina-
compus tetraciclic
- proprietati antipsihotice marcante de tip polivalent
- actioneaza in special pe calea simptomelor negative
- reduce riscul suicidar si controleaza agresivitatea
- este de 15 ori mai activ decat clorpromazima
risc minim de tulburari extrapiramidale

afinitate mare pentru 5HT2A5HT2C,5HT6,H1, muscarinici

moderat fata de D2 sau afinitate mica
D2>D3>D4

inhibitor al transmiterii de noradrenalina si serotonina de

potenta amitriptilinei, din aceasta cauza este utilizat ca si
antidepresiv
 - Ziprazidona
timp de injumatatire 12 ore-avantaj-
risc minim de tulburari extrapiramidale
Risperidona-
Afinitate mare pentru D2, 5HT2
-actioneaza pe calea simptomelor pozitive si negative
Antipsihotice tipice- clorpromozania, haloperidol, flufenazina,
flupentixol, clopentixol
Antipsihotice atipice: clozapina, risperidona, sulpirida,
olanzapina
Distinctia intre tipic si atipic nu este clara dar se poate lua ca
reper:
- incidenta efectelor extrapiramidale
- eficacitatea tratamentului/rezistenta pacientilor la
tratament
- eficacitatea pe calea simptomelor negative
Mecanism de actiune: antipsihoticele actioneaza
prin blocarea preponderenta a receptorilor D2, -
butirofenonele, fenotiazinele si tioxantenele prezinta
selectivitate pentru D2/D1

-selectivitate fata de receptorul 5HT2

risperidona
clozapina
ziprazidona
olanzepina
quetiapina nu se leaga de receptor
 Terapia combinatorie
s-a pus intrebarea daca in S se pot utiliza simultan
doua sau mai multe antipsihotice
in USA 15% din pacientii ce prezinta personalitate schizoida primesc
medicatie combinata si 50% din pacientii care prezinta S
Statistic:
42%- quetiapina
18% risperidona
17% olanzepina
14% clozapina
Argumentele teoretic, datorita complexitatii mecanismelor de
producere a S si numarului mare de receptori implicati
in S se incearca blocarea unei nr cat mai mare de
receptori
- practic- nu se prea utilizeaza , se numeste chiar micul
secret murdar al psihiatriei tinand cont de efectele
secundare induse
 - schemele de tratament includ- antipsihotice tipice+ antipsih.
atipice
2xantipsihotice atipice
- se evita 2x antipsih. tipic

Combinatii – clozapina-clorpromazina
Clozapina-sulpirida
Clozapina-risperidona
Clozapina-pimozida
Olanzapina-sulpirida
Olanzapina-risperidona
Parametrii urmariti
psihopatologie generala
Simptome pozitive
Simptome negative
Efecte: din 147 pacienti testati cu aceste combinatii combinatia
cea mai reusita- sulpirida-clozapina
Cea mai slaba- clozapina-clopromazina
Riscuri-

studii germane mentioneaza ca in urma terapiei

combinatorii: clozapina-clorpromazina din 416 pacienti
mai mult de 50% au prezentat in urma tratamentului
alterari ale EEG, accentuarea delirului, hipersalivatie

-pe acelasi lot de pacienti combinatia risperidona-

clozapina a indus cresterea secretiei de prolactina 8.42-
monoterapiei la 36,76 biterapie.
Ipotezele terapiei combinatorii

1. Gradul de ocupare a receptorului D2

- combinarea terapeutica a antipsihoticelor poate conduce la un grad
mai mare de ocupare a receptorilor D2 la pacientii rezistenti la
tratament sau care raspund doar partial
- este cazul combinatiilor a doua sau mai multe(rar) antipsihotice
atipice
ocuparea receptorului D2 este un proces dinamic, determinat in
parte de : constanta de disociere a antipsihoticului la nivelul
receptorului si de concentratia relativa a medicamentului

- s-a observat ca afinitatea pentru D2 in cazul antipsihoticele atipice

este de 500 de ori mai mica decat pentru cele
tipice(clozapina/haloperidol)- printr-o afinitate mica se poate explica
ocuparea intr-un timp relativ mic a receptorului D2 rezultand evitarea
aparitiei efectelor parkinsoniene si hiperprolactinemie
 - CA EFECTUL ANTIPSIHOTIC SA FIE MAXIM S-A CALCULAT UN
GRAD DE OCUPARE A RECPETORULUI D2 DE 65-70%
- Teoretic, olanzepina, quetiapina avand a afinitate relativ mica trebuie
combinat cu un antipsihotic tipic ptr a tinge acest grad de ocupare
- Antipshihoticele atipice gen clozapina avand constanta de disociere
mai mare ar putea asigura singura gradul de ocupare.
2. Atingerea unui anumit grad de activare a receptorului
tinand cont ca Aa sunt selective pentru mai multe subtipuri de
receptori, anumite tipuri de receptori glutaminergici, serotoninergici
fiind luati in discutie
-mai mult o multitudine de studii arata ca At si Aa nu difera foarte
mult prin afinitatea fata de 5HT2 dar difera considerabil cand se ia in
discutie afinitatea pentru alti receptori ( muscarinici,
serotoninergici,glutaminergici)
3. combinarea simultana a mai multor antipsihotice permite utilizarea
dozelor mai mici in acest mod evitandu-se anumite efecte secundare
dar pastrandu-se eficacitatea medicamentului
Influenta gradului de ocupare a receptorului de catre antipsihotice si
constanta de disociere
- toate antipsihoticele se leaga de receptorul D2,diferenta consta
in rapiditatea cu care unele antipsihotice parasesc receptorul
favorizand modularea transmisie de dopamina.
- majoritatea induc efecte extrapiramidale- intr-un mod mai accentuat
sau mai putin accentuat- ex. In cazul utilizarii a.a incidenta efectelor
extrapiramidale scade cu 30%
-haloperidolul –
atinge acest maxim dupa 2 ore de la administrare, gradul crescut de
ocupare pastrandu-se in timp
la un procent de 78% - efectul extarpiramidal
72% secretie crescuta de prolactina

- risperidona- atinge un raspuns maxim la un grad de ocupare de 65%

- clozapina, quetiapina atinge un grad de ocupare de 60% dupa 2 ore
dar dupa 12 ore gradul de ocupare scade cu 20%- prezinta cea mai
scazuta energie de legare la nivelul receptorului
 - clozapina- atinge un maxim de 71% dupa 2 ore, dupa 12 ore-55%
iar dupa 24 scade la 26%
Legarea la receptorul 5HT2 A
- majoritatea antipsihoticelor prezinta afinitate pentru receptorul
5HT2A
- -surprinzator, gradul mare de ocupare a acestui nu este deloc o
conditie suficienta ptr a se produce un efectul antipsihotic crescut
- 2. Afinitate mare pentru 5HT2 impune concentratii mici care nu
induc efectul antipsihotic
- 3.structuri chimice care au o afinitatea mare pentru 5HT2A dar care
evita D2 nu exercita nici cel mai slab caracter antipsihotic
- datorita faptului ca majoritatea antipsihoticelor se leaga de 5HT2A
s-a incercat sa se raspunda la intrebarea daca aceasta afinitate poate
fi considerata ca o cauza a diferentierii antipsihoticelor- se pare ca
nu.
- nu este clar influenta afinitatii la 5HT2A dar este cert ca daca
receptorul D2 este ocupat intr-un procent mai mare de 70% apar
efectel secundare- la un grad de ocupare de 80% avem clar efecte
extrapiramidale iar legarea de 5HT2A nu ofera imunitate
 Deci- conditie necesara pentru producerea efectului antipshitotic-
blocarea in % de 65 a receptorului pentru dopamina D2 indiferent
de tipul antipsihoticului,
- clozapina si quetiapina neatingand acest grad de ocupare nu produc
efectele secundare – actioneaza intr-un mod independent de doza in
timp ce risperidona si olanzepina actioneaza intr-un mod dependent
de doza.
Bazele moleculare-
- toate eforturile de a sintetiza antipsihotice care sa evite receptorul
D2 au esuat lamentabi- dintre marile esecuri inregistrate au fost
inregistrate pentru sinteza antipsihoticelor de u.ltima generatie
carte se lega cu afinitate mare de D1,D4 si 5HT2A dar evita D2.
S-a plecat de la considerente ca
- antipsihoticele exercita mecanisme auxiliare de blocare
altor receptori 5HT2A si D4
- in acest fel a aparut teoria blocarii simultane a receptorilor
D2-5HT2A , similar teoria D2/D4
 - au fost testate un lot de 20 de antipsihotice tipice si 17 atipice
- rezultate- Kd 5HT2A – tipice= 8.37
- Kd –atipic 8.25 deci se mentine ipoteza ca
diferentierea nu se face prin gradul de legare la 5HT2A ci la
cel de legare la D2
- urmatoarea etapa- studiul Kon/Koff la nivelul receptorului D2.-
studii de cinetica enzimatica a aratat ca nu sunt inregistrate
diferente la nivelul constantei Kon dar se inregistreaza diferente
la nivelul constantei Koff
- Implicatiile disocierii rapide:
- trebuie tinut cont ca in creier a.p competitioneaza cu
dopamina pentru situsul de legare la receptor
- un Koff mic…disociere rapida….posibilitaea legarii dopaminei
la receptor
- Koff mare--- un flux de dopamina mai mic
- doza de haloperidol este de 2-4 mg/zi ptr clozapina este de 200-400
- concluzie- a.a moduleaza mai bine fluxul de dopamina, in timp ce
haloperidolul distorsioneaza transmisia de dopamina, clozapina
moduleaza
Parametrii optimi
- - constanta de disociere trebuie sa aiba valori
rezonabile

- Sinteza de noi structuri trebuie sa tina seama de Koff.

Studii QSAR pe antipsihotice: clase de substante: indoli,
benzamide si naftamide, benzodiazepine
Teoria dopaminergica a schizofreniei
1963- Carlsson si Lindquist- afirma ca neurolepticele blocheaza
receptorii pentru catecolamine in cortexul de sobolan aceasta fiind
baza teorieie dopaminergice a schizofreniei
- in acord cu acest postulat s-a aratat ca agonisti de DA pot induce
psihoze similar schizofreniei paranoide
- analogii dopaminei induc halucinatii
- valorii pozitive ale lui r2 s-au obtinut in cazul corelarii activitatii
biologice a neurolepticelor si abilitatea lor de a bloca receptorul
DAD2.
-corelatii mai slabe s-au determinat in cazul corelarii: activitate
biologica –inhibare receptori muscarinici, serotoninergici, adrenergici
2. Ipoteza serotoninergica a schizofreniei
- exista date experimentale care arata ca analogi ai serotoninei induc
halucinatii similare celor semnalate in cazul schizofreniei
- astazi se cunoaste ca neuroleptice precum clozapina, olanzapina si
risperidona au afinitate pentru receptorii serotoninergici:5HT2A,
5HT2C, 5HT6, 5HT7.
- Metzer postuleaza ca potenta unui antipsihotic se poate determina
dupa afinitatea data de raportul 5HT2A/D2.
3.Ipoteza nuscarinica a schizofreniei
Tandon sugereaza ca hiperactivarea receptorului pentru muscarina are
un rol important in producerea simptomelor negative.
argumentele aduse- subiectii schizofreni care nu se afla sub tratament
medicamentos prezinta simptome ca: reducerea senzatiei de durere,
hipersalivare – simptome ce se aseamana cu efectele produse de
hiperactivarea receptorului pentru muscarina
ocazional s-a raportat ca pacientii tratati cu antagonisti de receptor
muscarinic au prezentat o reducere a simptomelor negative
Statistica- schizofrenie
-piata romaneasca a medicamentelor pentru boli psihice s-a triplat in
ultimii opt ani ajungand la 36.08 milioane dolari.
- in Romania se estimeaza peste 200.000 de bolnavi in cazul
schizofrenieie fiind declarati 50.000.
- conform datelor de piata, bolile psihice care absorb cei mai multi bani
in Romania sunt schizophrenia pentru care s-au cheltuit anul trecut 15
mil. dolari si depresia cu 8 mil. de dolari.
- cel mai bine promovat produs este olanzapina
- s-a constatat ca in Suedia tratarea schizofrenieie necesita doar 5 zile de
spitalizare pe an datorita medicamentelor utilizate in timp ce in
Romania sunt necesare 112 zile de spitalizare.
 Tratamentul si neurobiologia schizofreniei
se sugereaza ca antipsihoticele intervin in neuroplasticitate
neuroplasticitatea este un proces gradual de adaptare a creierului la
conditiile de mediu
doua procese contribuie la neuroplasticitate in creierul adult
1. plasticitatea sinaptica-remodelarea(reorganizarea) sinapselor
2. neurogeneza(sinteza de noi neuroni)
1. Studiile facute intre 1995-1999 au aratat ca haloperidolul induce
reorganizarea sinapselor la nivelul lobului frontal si temporal; se stie ca
in cazul S la nivel sinaptic se inregistreaza un anumit grad de
discontinuitate( in 2000 , anumite experimente au aratat clar ca
neurolepticele contribuie la reorganizarea sinapselor in diferite zone din
cortex
2) neurogeneza- experimentele au fost inregistrate in special in
hipocamp, acolo unde se precizeaza ca aces proces are loc cu o
frecventa mai mare
-nu exista date certe despre mecanismul de actiune a neurolepticelor in
neurogeneza.
Neuroplasticitatea- macroscopic- determinarea volumului anumitor zone
corticale
-microscopic- determinarea numarului de sinapse
- biochimic- studierea proceselor de fosforilare a
proteinelor, studiul reglarii expresiilor genice la nivel neuronal
Haloperidolul - creste volumul la nivelul striatului; experimentele
facute arata ca neurolepticele tipice dubleaza volumul striatului; nu
aceleasi rezultate s-au obtinut in timpul tratamentului cu neuroleptice
atipice care actioneaza mai putin la acest nivel

-modifica morfologia si numarul sinapselor; s-a observat ca soarecii

supusi tratamentului cronic cu haloperidol au prezentat: marirea
axonilor terminali, cresterea numarul de vezicule sinaptice ,
multiplicarea sinapselor, cresterea numarului sinapselor glutaminergice
in striat
 -modificari moleculare- s-a observat ca antipsihoticele
tipice( haloperidolul) influenteaza fosforilarea proteinelor prin
abilitatea lor de a inhiba receptorul pentru dopamine; inhibarea
receptorului D2 activeaza adenilat ciclaza crescand cAMP si activeaza
PKA – acest lucru prezinta importanta pentru tratamentul de lunga
durata cu neuroleptice tipice.

Activarea neurogenezei – stimularea diferitilor factori de crestere

neuronala
Rolul antipsihoticelor in neuroplasticitate este cu atat mai important cu
cat s-a aratat ca in cazul S se inregistreaza o functionare defectuoasa a
functiilor de integrere la nivelul lobilor frontali si temporali precum si o
discontinuitate la nivelul sinapselor la aceste nivele.