CIROZA HEPATICA

un proces difuz caracterizat prin fibroz i transformarea arhitecturii normale a ficatului n noduli anormal structurai. Principalele reacii patologice implicate n dezvoltarea cirozei hepatice: - necroza hepatocitelor - procesul iniiator i perpetuant; - inflamaie; - regenerarea hepato-celular; - fibroz; - dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea de pseudolobuli n ntregul parenchim hepatic. - pierderea elasticitatii (scleroza) tesutului hepatic impiedica circulatia sanguina, conducand la hipertensiune portala cresterea presiunii sanguine in interiorul venei porte, care colecteaza sangele de la organele digestive si il transporta la ficat Reprezinta a treia cauza de mortalitate in tarile dezvoltate, dupa bolile coronariene si cancer, la persoanele cu varste intre 45 si 65 ani (mai mare la barbati decat la femei)

Ciroza micronodulara cu noduli de pn la 3 mm, care sunt distribuii uniform n ficat. - se datorete consumului exagerat de alcool i bolilor tractului biliar. Ciroza macronodulara cu noduli de mrimi variabile, cu acini de parenchim normal n interiorul nodulilor mai mari. - dup hepatitele virale.

Disecare noduli
escare mari, sinusoide dilatate

Fibroza hepatic include o complexitate de modificri ale MEC a ficatului: - o cretere de 3-6 ori a moleculelor MEC (colageni, PG, GP); - o cretere disproporionat a diferitelor tipuri de molecule individuale ale MEC: colagenul de tip I crete mai mult dect alte tipuri de colagen dintre PG, creterea dermatan sulfatului este predominant; - apariia unor modificri subtile ale microcompoziiei diferitelor tipuri de molecule din MEC, modificri ce pot afecta: gradul de hidroxilare a lanurilor de colagen gradul de sulfatare a PG; - o redistribuire topografic a MEC n ficatul lezat ceea ce conduce la o acumulare de esut conjunctiv localizat subendotelial mai ales n spaiile Disse (spaii perisinusoidale)-fibroza perisinusoidal

- fibroz perisinusoidal - mecanismul prin care se ajunge

la suferina parenchimului: - se perturb difuzarea oxigenului i substanelor nutritive spre hepatocite - se reduce fluxul sanguin intrasinusoidal necroza hepatocitelor proces inflamator fibroza, realizndu-se astfel un cerc vicios. Celulele implicate n fibrogenez: Initierea fibrozei: prin activarea celulelor stelate (dup unii autori, lipocite) - localizate n spaiile Disse i care, n ficatul normal, au rol n depozitarea retinoizilor n zonele afectate ale ficatului: - celulele stelate sufer un fenomen de activare asociat cu expresia unor proteine intracelulare contractile cum ar fi actina din fibrele musculare netede Activarea celulelor stelate se produce sub aciunea diferitelor citokine generate n cursul inflamaiei de ctre limfocite, monocite i celulele Kupffer (macrofagele ficatului), a speciilor reactive de oxigen i a altor semnale autocrine i paracrine.

Celulele stelate activate - sensibile la substana vasoactiv endotelina Endotelina - promotor pentru contracia celulelor stelate devin contractile (miofibroblaste) si regleaz curgerea sngelui sinusoidal Celulele stelate activate prolifereaz i sintetizeaz activ un spectru larg de componente ale MEC: - colagenul (mai ales tipul I) - PG i fibronectina Principalul agent de activare a celulelor stelate este factorul de cretere transformant TGF, provenit din diferite surse: - celulele Kupffer - celulele endoteliale - plachetele sanguine -hepatocitele n curs de regenerare (nu i cele normale). Celulele de tipul miofibroblastelor provenite din celulele stelate activate: - secreta TGF, crendu-se astfel un mecanism feed-back pozitiv autocrin. - secreta citokine proinflamatorii: IL-6, factorul 1 de stimulare a coloniilor (CSF-1) i factorul de cretere de tip insulinic (IGF-1).

Pe de alt parte, hepatocitele normale secret proteine care pot lega TGF, modulnd activitatea semnalelor de cretere i difereniere a celulelor stelate Acetaldehida derivat din alcool n hepatocite si produii de peroxidare a lipidelor stimuleaza sinteza de molecule ale MEC de ctre celulele stelate Acumularea de esut conjunctiv- rezultatul : - creterii sintezei de colagen, PG i GP - reducerii proceselor de degradare a MEC (inhibitia MMP de catre inhibitori specifici TIMP produsi de celulele stelate) Terapia cu antagonisti ai TGF-1 (transforming growth factor) diminueaza formarea fenotipului miofibroblastic In zonele lezate, celulele inflamatorii elibereaza citokine care accentueaza procesele inflamatorii, creste numarul de hepatocite stelate lezate terapia cu antagonisti ai TNF- (tumour necrosis factor )

Implicarea inhibitorilor hepatica

metaloproteinazelor matriceale (MMP) lor TIMP (tissue inhibitors of MMP) in

si a ciroza

Celulele stelate mediatori ai hipertensiunii portale

O consecinta a cirozei dezvoltarea hipertensiunii portale Activarea celulelor hepatice stelate (HSC) asociata cu cresterea expresiei proteinelor contractile ( smooth muscle actin) Celulele activate devin sensibile la endotelina o puternica substanta vasoactiva Concentratiile de endotelina crescute dupa leziuni hepatice fibrotice conduc la contractia HSC In paralel, leziunea conduce la reducerea NO derivat din celulele endoteliale hepatice, care antagonizeaza efectul endotelinei Rezultatul net contractia HSC este stimulata, creste rezistenta sinusoidala intrahepatica ce contribuie la hipertensiunea portala

Cauzele aparitiei cirozei hepatice

alcoolismul cronic (cea mai frecventa cauza) hepatita virala cronica B D, C necroza hepatica severa toxicitatea unor medicamente, substante chimice obstructia prelungita a cailor biliare maladii ereditare ca fibroza cistica, deficienta in 1 anti-tripsina, hemocromatoza, boala Wilson

Manifestarile cirozei
Insuficienta hepatica Ficatul nu poate inactiva estrogenii la barbati Atrofie testiculara, pierderea caracterelor sexuale, hipertrofia sanului Hipertensiunea portala Ascite Formarea circulatiei colaterale

Complicatiile cirozei Hipertensiune portala Varice esofagiene Ascite Hiperamonemie Encefalopatie hepatica Sindrom hepatorenal

Ciroza biliara primara (PBC)

Rezultatul unor anomalii ale sistemului imun; tinta moleculara sunt anticorpi anti-mitocondriali ce induc distrugerea ductului biliar mediata imun Boala cu un spectru larg de simptome clinice, cu un stadiu pre-simptomatic lung In stadiu final recomandarea transplantului hepatic Definitie histologica: o colangita cronica ce afecteaza predominant conductele biliare cu dimensiuni medii Celulele T infiltreaza epiteliul ductului biliar (st 1), dispar ductele biliare si apar ductule (st 2), fibroza progresiva (st 3), ciroza (st 4) Formarea granuloamelor in faza timpurie de evolutie a bolii

Anticorpi anti-mitocondriali Cel mai specific si sensibil test pentru PBC- evidentierea anticorpilor anti-mitocondriali (AMA) in ser care insa sunt gasiti si in serul bolnavilor cu sifilis, miocardita si hepatita indusa de medicamente Auto-antigenul in PBC M2 - localizat pe membrana mitocondriala interna M2 autoantigen de 70 kDa component al enzimei E2 din complexul Pyr dehidrogenazei (dihidrolipoil transacetilaza) Leziuni ale celulelor epiteliale biliare insotite de infiltrarea tractului portal cu celule mononucleare, predominant limfocite T helper si citotoxice Limfocitele T infiltrante lezeaza ductul biliar prin 2 mecanisme: direct functionand ca celule efector (limfocite T citotoxice) si prin producerea de citokine ce accelereaza procesul patologic

Etiologia si diagnosticare
Maladie autoimuna cronica apare la persoane cu predispozitie genetica, dar sub actiunea unor factori de mediu un agent infectios (bacterian, fungal, viral) poate induce boala, in special infectia tractului urinar cu E.coli si micobacteriile - gasita in sol si apa Simptome: prurit (primul simptom la 47 % din cazuri), dureri in regiunea lombara, dispepsie, icter, ascite, hipertensiune portala, ciroza, hepatomegalie, splenomegalie, hiperpigmentare, etc Biochimia serului: profil colestatic cu cresterea nivelului seric a unor enzime membranare ca fosfataza alcalina si -glutamil transpeptidaza in stadii timpurii. Transaminazele crescute moderat. Cresterea bilirubinei serice si scaderea albuminei stadiu final. Colesterolul crescut, HDL si LDL crescute