Vindecarea plagilor: aspecte fiziopatologice si implicatii terapeutice

03.10.2004, 16:10 Autor: Dr. Dianamaria Mistra, medic rezident, Spitalul Clinic de Urgenta

Vindecarea plagilor ramane o problema preocupanta. Patologia vindecarii, importanta sursa de morbiditate si mortalitate postoperatorie, nu trebuie minimalizata. Lucrarea prezinta mecanismele biomecanice, moleculare si genetice, care stau la baza cicatrizarii normale, precum si factorii de risc locali si generali, care interfereaza cu aceasta. Daca factorii biologici generali sunt mai greu de manevrat, factorii locali depind mult de calitatea actului chirurgical. Sunt enumerate cateva mijloace terapeutice clasice (pansamente) si moderne (citokine, factori de crestere, oxid nitric, transgene, tehnica miniinvaziva etc.). Unele aspecte fiziopatologice au aplicatie practica in cazuri dificile, cum sunt cicatrizarea excesiva, piciorul diabetic sau ulcerul varicos. A.IMPORTANTA PROBLEMEI Patologia vindecarii plagilor continua sa fie o importanta sursa de morbiditate si mortalitate postoperatorie. n ultimii 75 de ani de chirurgie moderna, numarul de evisceratii, eventratii, dehiscente anastomotice, fistule pancreatice sau pseudoanevrisme nu a scazut substantial. n SUA, se inregistreaza anual 4 milioane de laparotomii, peste 400 000 de eventratii postoperatorii abdominale diagnosticate, 24-58% eventratii recidivate si mai mult de 5 milioane plagi cronice (3). B.CICATRIZAREA NORMALA Cicatrizarea normala este rezultatul unui complex de evenimente, in care interactioneaza celule, proteine, proteaze, factori de crestere si componente matriceale. Fig. 1 - Sarcina exercitata la nivelul plagii (dupa D.A.Dubay, M.G.Frany/Surg Clin N Am 83(2003) 467; T-trombocite; N-neutrofile; Mmacrofage; F-fibroblasti; L-limfocite; C-capilare) Fig. 2 - Cicatrizarea normala a plagii (dupa Martin C. Robson/Surg Clin N Am 83 (2003) 557-569) Afluxul trombocitar indus de injurie este urmat de degranulare si eliberare de mediatori chimici, care initiaza si intretin cascada vindecarii. Aceasta se desfasoara intr-o maniera previzibila: coagulare, inflamatie, angiogeneza, fibroplazie, depunere de colagen, epitelizare, contractie-remaniere (8). Schematic, cicatrizarea cuprinde 3 faze: inflamatie, fibroplazie, maturatie (6,7) (fig. 3). Inflamatia minima la fat determina o vindecare fara cicatrice, in timp ce cheloidul este asociat unui raspuns inflamator exagerat (3). Fibroplazia musculara este mai redusa decat cea generata de aponevroza sau fascie, deci teoretic - sutura dintre 2 aponevroze sau fascii produce o cicatrice mai bogata in tesut fibros, decat sutura dintre muschi si aponevroza (de unde dictonul: alb la alb, rosu la rosu). Incizia fasciei sau aponevrozei in regiunea inghinala produce o eliberare fibroblastica mai mare decat plicatura sau inversiunea (Berliner) (1). n ce priveste modalitatea de vindecare postoperatorie, este de dorit o vindecare primara, care presupune refacerea fara incidente a continuitatii parietale, dupa incizie si sutura. Plagile infectate si arsurile prezinta o vindecare secundara, respectiv, tertiara (daca se practica sutura primara intarziata). [1] Fig. 3 - Fazele cicatrizarii plagii (dupa D.L. Steed/Surg Clin N Am 83(2003)548) Remodelarea are drept consecinta cresterea rezistentei tisulare, care poate ajunge la valoarea initiala dupa 6 luni, 2 ani, 20 de ani sau niciodata (pielea si fascia ating maximum 80% din rezistenta normala) (1). Plaga aponevrotico-fasciala suturata are pana la 2 luni doar 70% din rezistenta tesutului intact ( Lichtenstein), deci este obligatoriu ca in aceasta perioada sa aiba un suport reprezentat de firele de sutura (1,2). Induratia palpabila in zona plagii poate indica o buna vindecare (1), dar cel mai bun ghid il constituie rezistenta ( la rupere si la intindere) (2). C. CICATRIZAREA PATOLOGICA Cicatrizarea patologica se manifesta prin complicatii imediate si tardive, aparute sub actiunea factorilor, care perturba mecanismul vindecarii, si anume factori mecanici si biologici (3). Complicatii imediate sunt socul traumatic, dehiscenta precoce, hematomul, infectia, evisceratia, fistula. Complicatii tardive sunt dehiscenta, cicatrizarea exagerata (hipertrofica, cheloida, retractila), plaga cronica. Fig. 4 - Complicatii ale cicatrizarii patologice (dupa D.A.Dubay, M.G.Frany /Surg Clin N Am 83(2003) 467) Factorii mecanici, care altereaza cicatrizarea sunt : - expunerea precoce la o sarcina excesiva (care depaseste rezistenta la rupere asigurata de sutura si de matricea intercelulara provizorie); - defectele de tehnica chirurgicala (sutura in tensiune, deraparea de ligaturi, ruperea firelor, sfasierea aponevrozei, raportul inadecvat intre lungimea plagii si cea a suturii) (3). Studii recente pe model animal arata importanta stimulului mecanic optim. Acesta este preluat de matricea intercelulara si transmis receptorilor celulari moduland sinteza proteica (mecano-transductie). La om, linia alba se comporta la nivelul plagii mediane ca un ligament sau tendon in timp ce plagile, supuse unor sarcini scazute,

dezvolta cicatrici cu o slaba rezistenta la intindere (3). Tensiunea minima, exercitata la nivelul inciziilor, care respecta liniile de forta, previne hipertrofia cicatriceala (8). n ce priveste materialul si tehnica suturii, optiunea ramane o problema de risc asumat individual(2). S-a constatat ca parietorafia monoplan si cea in straturi anatomice au o eficienta egala in prevenirea dehiscentei precoce, iar sutura cu fire separate nu aduce un beneficiu suplimentar (3), dar daca nodul nu este bine strans, elongatia la care este supus (prin miscarile respiratorii si presa abdominala) va duce la pierderea apozitiei marginilor plagii si la dehiscenta tardiva (2). Procedeele alloplastice de intarire sau substitutie a defectelor parietale elimina sutura in tensiune (care determina ischemie si mai rar ruperea firelor). Integrarea parietala a materialului protetic presupune o reactie inflamatorie prelungita, in urma careia fibroblastii colonizeaza interstitiile protezei, peretele dobandind astfel rezistenta (3). Lipseste insa proba timpului, in ce priveste comportamentul non-selfului in organismul uman (2,3), iar materialul protetic este scump. Pe de alta parte, utilizarea protezelor neresorbabile in reparatia parietala primara nu este indicata, din cauza reactiei de corp strain, protezele resorbabile fiind singurul tip convenabil in acest caz (1,3). n 1920, sir Berkeley Moynihan a conturat proprietatile materialului ideal de sutura, valabile si astazi: sa fie suficient de rezistent pentru a mentine in apozitie marginile plagii, sa fie resorbabil dupa indeplinirea functiei, sa fie rezistent la infectii, sa nu fie toxic si/sau iritant (2). Firele resorbabile nu ofera un suport eficient suficient de lung, pentru a asigura integritatea structurala a unei plagi supuse permanent presiunii abdominale (2). Monofilamentul (MF) este ideal pentru sutura aponevrotica, deoarece prezinta o aderenta bacteriana minima; supus tensiunii, sufera o elongatie plastica ireversibila si una elastica reversibila, dar este dificil de manevrat, iar nodul are tendinta sa alunece, din cauza flexibilitatii reduse (necesita bucle suplimentare). La o sarcina de 5 kg, ethilon-ul sufera o elongatie totala de 22,5%, din care 6,9% este ireversibila. Tabelul I Materiale de sutura - proprietati Material Origine Tip Inflamatie Rezistenta Manevrabilitate Avantaje/dezavantaje la intindere Matase vegetala NR medie 1/2 se foarte buna pierde in 2-12 luni 2/3 dificila mentinuta MF minim 6 luni idem Nylon idem Nylon scumpa, variabila suplete

Nylon

poliamidasintetica NR minima

pentru nodul aluneca pentru MF

Polipropilena sintetica

NR minima

superioara Nylonului MF buna

elastica, aluneca, fractura

se

nodul poate

Novafyl

sintetica

NR minima

rezistenta mai buna ca Nylonul

Polipropilena are calitati superioare nylonului, care il fac cel mai utilizat material de sutura neresorbabil NR-inert biologic, traumatism tisular minim (suprafata neteda), non-biodegradabil (asigura rezistenta prelungita, chiar in prezenta infectiei), pliabilitate si elasticitate crescuta (2). Procentul de recidiva al eventratiilor ramane ridicat, chiar dupa procedee alloplastice (34%) (3), ceea ce sugereaza importanta factorilor biologici. Factorii biologici, care perturba vindecarea, sunt factori generali si locali. - Factori generali: hipoperfuzie tisulara (soc, ateroscleroza sistemica), diabet, malnutritie, varsta inaintata, inhibitie farmacologica, imunodeficienta, stari patologice coexistente (insuficienta cardiaca congestiva, disfunctii hepatice, renale, discrazii sanguine, insuficienta respiratorie, neoplazie), radiatii. Factorii biologici frecvent raportati sunt infectia, hipoperfuzia tisulara (socul) si malnutritia (3). - Factori locali: tesuturi de calitate deficitara, delabrari tisulare importante, ischemie locala, hemostaza deficitara, retentie de corpi straini, infectie etc. (3). Diabetul zaharat determina vindecare deficitara printr-un mecanism complex, care implica neuropatia (autonoma, senzitiva si motorie), tulburarile circulatorii, disfunctia renala, leucocitara, fibroblastica, etc. Este de subliniat importanta echilibrarii glicemiei in perioada perioperatorie prin insulinoterapie, precum si posibila utilitate a

administrarii de acid ascorbic in doza mare, demonstrata la soarece (hiperglicemia inhiba competitiv transportul acidului ascorbic in fibroblasti si leucocite) (7). Ateroscleroza sistemica sau ischemia locala scad oxigenarea tisulara si, in consecinta, sinteza de colagen, fagocitoza, angiogeneza si epitelizarea (7). Imunodeficienta dobandita, agentii imunodeprimanti, citostaticele, corticoterapia, interventiile chirurgicale laborioase, scad capacitatea de autoaparare, cresc incidenta infectiei, inhiba replicarea celulara, sinteza de ADN si proteine (factori de crestere, citokine, colagen). Plaga se poate vindeca normal in absenta polimorfonuclearelor, dar nu si in lipsa macrofagelor si fibroblastelor (7). Nu trebuie omis ca intensitatea si durata reactiei catabolice si a depresiei imune postoperatorii se afla in corelatie directa cu intensitatea traumatismului tisular global implicat in actul operator, in cadrul caruia o pondere foarte mare o are traumatismul parietal. Diminuarea depresiei imunologice dupa chirurgia laparoscopica comparativ cu cea clasica a fost obiectivata prin dozarea citokinelor si testarea raspunsului imun. Iradierea afecteaza populatia celulara cu turnover ridicat. Precoce, in doze mici, determina reducerea cu 80% a proliferarii fibroblastelor in plagile experimentale. Tardiv, determina proportional cu doza, lipsa raspunsului inflamator eficient, displazie fibroblastica, vasculita obliteranta (2). Anemia moderata nu pare sa influenteze vindecarea. O oarecare scadere a hematocritului are efect benefic, prin modificari reologice sanguine (7). Malnutritia poate preexista sau poate fi secundara reactiei catabolice postagresionale. Se constata modificarea metabolismului in favoarea organelor vitale si in defavoarea pielii (9). Tabelul II Cresterea ratei metabolice dupa Kinney, in raport cu tipul agresiunii -cu 10% - chirurgie abdominala electiva -cu 20% - fractura femurala /leziuni necomplicate -cu 20-40 - peritonita -cu 50-100% -arsuri de gradul III -cu C10% pentru fiecare 1 -febra Statusul nutritional poate fi evaluat prin: masuratori antropometrice, grosimea pliului cutanat, albuminemie, transferinemie, numarul total de limfocite, azotul urinar, raspunsul la intradermoreactie, minut-volumul respirator. Identificarea precoce a pacientilor, care prezinta un regres nutritional preoperator, impune administrarea de suplimente nutritive pe cale enterala (TEN-nutritia enterala totala) sau parenterala (TPN-nutritia parenterala totala). Deficienta de vitamine si minerale trebuie corectata, in special in cazul TPN prelungite, alcoolismului, malabsorbtiei sau diabetului (9). Ca modalitate de hranire TEN s-a dovedit superioara, fata de TPN, deoarece favorizeaza reactia celulara precoce, cresterea semnificativa a depozitelor de colagen si a rezistentei la rupere la 5 zile postagresional, mentine raspunsul imun local si sistemic, integritatea intestinala, scade translocatia bacteriana, imbunatateste metabolismul si supravietuirea (9). Vindecarea este rezultatul unui complex de reactii celulare si biochimice care depind de productia de energie al carei substrat il constituie carbohidratii, lipidele, proteinele, aminoacizii si micronutrientii. Sinteza proteica necesita 0,9 kcal/g iar un tesut de granulatie cu suprafata de 3cmpx1mm contine 10 mg de colagen. Markerul productiei de colagen este hidroxiprolina (acumulata la nivelul cateterelor de politetrafluoretilen implantate subcutanat) care scade cantitativ la pacientii cu malnutritie protein calorica comparativ cu subiectii normali. Este recomandabil un raport calorii/azot de 120-150 : 1 in primele saptamani postagresional, care creste ulterior la 200-225 : 1. [9] Aportul exogen adecvat de glucoza previne gluconeogeneza prin proteoliza musculara. [9] Administrarea de arginina (timp de 2 saptamani, la voluntari sanatosi) determina cresterea semnificativa a depozitelor de hidroxiprolina si proteine la nivelul plagii, fara a influenta sinteza de ADN si rata de epitelizare. Nu a fost urmarita relevanta clinica a suplimentului de aminoacizi sulfurati (metionina si cisteina), care cresc depozitele de colagen la sobolani supusi privarii proteice acute, iar administrarea de glutamina, valina, leucina, izoleucina nu a dovedit un efect notabil asupra cicatrizarii. Dieta trebuie suplimentata si cu acizi grasi nesaturati (linoleic, arahidonic), ca precursori ai fosfolipidelor din membrana bazala, tromboxanului si prostaglandinelor, a caror

deficienta se manifesta biochimic la mai putin de 10 zile de TPN in timp ce administrarea in cantitati mari de acizi grasi tip -3 la animal, determina o cicatrice slaba, prin modificari calitative si de orientare spatiala a colagenului (9). Micronutrientii (vitamine, minerale si oligoelemente) influenteaza indirect vindecarea, in calitate de cofactori sau constituenti enzimatici. Vitaminele A si C au o semnificatie deosebita in vindecarea plagilor. Vitamina A creste raspunsul inflamator, faciliteaza epitelizarea, sinteza de colagen si matrice intercelulara, contracareaza efectul antiinflamator al corticoterapiei si creste capacitatea de vindecare in diabet, neoplazii, tratament citostatic sau radioterapie. n conditii de stress, arsuri, fracturi, interventii chirurgicale, corticoterapie, se produce depletia depozitelor hepatice, iar necesarul zilnic poate creste de 5 ori (25 000 ui). Altfel, administrarea in doze mari nu imbunatateste semnificativ vindecarea si poate avea efecte toxice in timp. Vitamina C este indispensabila hidroxilarii prolinei si lizinei. Carenta ei determina hemoragii, scorbut, scaderea sintezei de colagen, a angiogenezei, a rezistentei antiinfectioase. Doza zilnica necesara variaza de la 60 mg/zi la 1-2 g/zi, in caz de arsuri. n doze mari, nu aduce beneficii substantiale, dar nu prezinta toxicitate. Vitaminele B1, B2 si B6 au rol indirect, prin cresterea rezistentei gazdei. Vitamina E este un antioxidant si un antiinflamator care faciliteaza cicatrizarea plagilor cronice mai ales la nivelul membrelor inferioare. Fitomenadiona previne hematomul la nivelul plagii, prin factorii de coagulare vitamino-K dependenti II,VII,IX si X, efect hemostatic care este antagonizat de vitaminele A si E (9). Magneziul si cuprul sunt cofactori enzimatici si stabilizatori ai ATP. Deficitul de cupru se manifesta in cazul maladiei Wilson si al administrarii de penicillamina (9). Zincul este cofactor al ARN si ADN-polimerazei si cel mai cunoscut element utilizat de secole, in dermatologie. Nivelul seric sub 100 microg/100 ml (stress sau corticoterapie prelungita) determina scaderea sintezei de colagen, intarzierea epitelizarii si imunodepresie. Este recomandabila administrarea de zinc in doza de 15 mg/zi, in asociere cu vitamina A, dar suplimentul de zinc nu prezinta importanta la pacientii fara deficit . [9] Fierul este necesar sintezei de hemoglobina si colagen dar alterarea cicatrizarii apare doar in cazul depletiei sale majore (9). Daca factorii biologici generali sunt mai dificil de manevrat, factorii locali depind mult de calitatea actului chirurgical. Asepsia, traumatismul operator minim, hemostaza minutioasa, indepartarea cheagurilor si debridarea pana in tesut sanatos sunt gesturi, care favorizeaza fagocitoza si scad inflamatia. Daca sutura altereaza biologia vindecarii, prin necroza/devascularizare, hematoame, spatii moarte nedrenate etc., va influenta implicit evolutia plagii si calitatea cicatricei. Infectia trebuie suspicionata, atunci cand dehiscenta este insotita de inflamatie. Plagile pot fi contaminate, dar neinfectate. Infectia apare la peste 100 000 bacterii/gram de tesut, cu exceptia streptococului beta hemolitic, foarte agresiv. Ischemia, detritusurile necrotice, corpii straini servesc drept mediu de cultura si bariera mecanica impotriva penetrarii fibroblastilor, iar proteazele bacteriene neutralizeaza factorii de crestere, prelungind inflamatia. Numeroase plagi cronice stationeaza in aceasta faza (7). D.EVALUAREA CICATRIZARII Evaluarea cicatrizarii se poate realiza in functie de procentul de suprafata vindecata intr-un anumit interval de timp. ntre traiectoriile plagilor in curs de vindecare si a celor care nu se vindeca, apare o diferenta statistic semnificativa mai devreme de 2-4 saptamani (7). Se pare ca nu exista o modalitate de a grabi semnificativ vindecarea normala insa inlaturarea factorilor perturbatori poate deplasa spre stanga curba vindecarii, anormal deplasata la dreapta sub influenta acestora (fig. 5). Fig. 5 - Vindecarea plagilor: curba vindecarii normale si curba vindecarii intarziate (dupa D.L.Steed/ Surg Clin N Am 83/2003, 547-555) E. PROCEDEELE TERAPEUTICE CARE POT FACILITA VINDECAREA Aceste procedee sunt multiple, incepand de la pansamentul plagii, pana la utilizarea de mediatori chimici ai inflamatiei, oxid nitric, inginerie genetica, tehnici chirurgicale miniinvazive etc. PANSAMENTUL PLAGII Pansamentul plagii faciliteaza vindecarea, deoarece asigura: protectie fata de traume, bacterii si corpi straini, absorbtia exsudatului, prevenirea pierderii de fluide prin plaga, compresie in caz de edem sau spatii moarte, nonaderenta la suprafata plagii, caldura umeda ocluziva, imobilizare functionala, satisfactie estetica. Exista numeroase tipuri de pansamente, deoarece exista particularitati de ingrijire specifice diferitelor plagi (11). Tipuri de pansamente: 1. |esaturi nonaderente (ex.tulle gras) care au si proprietati antibacteriene - hidrofobe-ocluzive (Scarlet Red, Xeroform, Telfa) - hidrofile-nonocluzive (Xeroflo, Mepitel, Adaptic, N-terface)

2. Absorbtive 3. Ocluzive - nonbiologice (filme, hidrocoloizi, alginati, hidrogeluri) - biologice (homogrefe, xenogrefe, amnion, substituenti de piele) 4. Creme, unguente si solutii (antibacteriene, enzimatice, altele) Pansamente pentru plagile curate, neinfectate: 1. Plagi operatorii - pansament triplu strat (uscat), unguent sau pansament ocluziv 2. Plagi superficiale - fara pansament (crusta), tulle gras, crema/unguent sau pansament ocluziv 3. Plagi profunde - alginat sau hidrogel, creme/geluri (Silvadene), dispozitive VAC. Pansamente pentru plagile operatorii: a. Pansamentul uscat, in 3 straturi: - stratul de contact - hidrofilic, nonaderent (Xeroflo, N-terface) - stratul absorbtiv - absoarbe exsudatul si previne macerarea pielii - bandajul extern (fasa) - fixeaza pansamentul, realizeaza compresia si imobilizarea. Dezavantajul pansamentului uscat se refera la epitelizare. b.Unguentul antibacterian este o alternativa simpla si functionala aplicabila mai ales la nivelul fetei, care faciliteaza epitelizarea si limiteaza formarea crustei. Dezavantajele sunt insuficienta absorbtiei, protectiei, imobilizarii si compresiei iar aplicarea in exces provoaca macerare. c. Pansamentul ocluziv este alternativa care faciliteaza epitelizarea, sub rezerva absorbtiei deficitare a exudatului, depinzind de materialul utilizat. Rezultatele cele mai bune au fost obtinute cu Duoderm. TERAPIA CU MEDIATORI CHIMICI AI INFLAMA|IEI Mediatorii chimici ai inflamatiei (MI) sunt citokinele si factorii de crestere (FC). Inflamatia intervine in toate fazele vindecarii, astfel incat interventia pro sau antiinflamatorie poate influenta vindecarea. Citokinele (factorul de necroza tumorala TNF-beta, interleukinele 1-18, peptidul activator al neutrofilelor NAP-2, factorul de stimulare al coloniilor de granulocite-macrofage GM-CSF etc.), eliberate din limfocite si fagocite mononucleare, actioneaza ca semnale intracrine, autocrine sau paracrine, fiind implicate in controlul raspunsului imun. Ele au efect pleiotropic amplificat prin redundanta (6). Factorii de crestere (factor de crestere fibroblastica FGF, factor de crestere al endoteliului vascular VEGF, FC endotelial EGF, FC derivat din trombocite PDGF-B, factorul epidermal de crestere EGF etc.) actioneaza asupra celulelor nonhematopoietice, respectiv, asupra tesutului conectiv, avand efect strict local. O exceptie de la nomenclatura este factorul de transformare a cresterii fibroblastice TGF-beta, care actioneaza pleiotropic: induce chemotactismul, dar stimuleaza si productia de colagen. Pentru a actiona eficient, MI trebuie sa atinga un nivel mitogen, care initiaza diviziunea celulara (6). TNF-a si IL-1 stimuleaza eliberarea din macrofage a altor citokine, autosecretia de IL-1 si activitatea colagenazelor, TNF-alfa si NAP-2 declanseaza infiltratia cu neutrofile, TGF-beta si IL-1 stimuleaza proliferarea fibroblastica, EGF si IL-8 activeaza angiogeneza etc. (6). Rezultatele experimentale ale terapiei cu MI (variate, dar promitatoare) (6): a. GM-CSF faciliteaza vindecarea in plagile acute si cronice refractare. Pretratamentul pielii cu GM-CSF creste reactia inflamatorie la nivelul inciziei; in asociere cu TGF-beta dubleaza rezistenta la rupere a plagii, cu FGF sporeste semnificativ cicatrizarea la 1 an in ulcerul de decubit, iar in aplicare intradermica amelioreaza substantial vindecarea in ulcerul diabetic. b.TGF-beta accelereaza vindecarea si scade incidenta herniilor incizionale la animal; in cantitati crescute la om, determina cheloid (cu exceptia izoformei TGF-beta3 ). c. IF este benefic in plagile orale, IL-8 creste moderat epitelizarea, IL-2 faciliteaza vindecarea dupa administrare de citostatice la sobolan etc. d. Ischemia anuleaza activitatea FC, iar inflamatia prelungita intarzie vindecarea. Persistenta la valori mari a unor MI (TNF-beta, IL-1, IL-6, IL-8), cu rol in vindecarea plagilor acute, favorizeaza cronicizarea. e.Animalele varstnice nu raspund la stimulare cu TGF-beta, ceea ce devine preocupant, deoarece majoritatea plagilor cronice apar la varstnici. Teoria senescentei celulare nu a fost demonstrata, dar se pare ca o mare parte a populatiei celulare din plagile cronice este imbatranita si refractara la stimularea cu FC, ceea ce implica utilizarea terapiei de transfer genetic. TERAPIA CU OXID NITRIC Oxidul nitric (NO) produs in celule sub actiunea nitric oxid sintetazelor (NOS) intervine in toate etapele vindecarii, prin: efect antimicrobian, antiagregant plachetar, vasodilatator, modulator al chemotactismului, proliferarii si

diferentierii celulare, depunerii de colagen, angiogenezei si contractiei plagii. Capacitatea de a regla proliferarea celulara depinde de nivelul NO si de sensibilitatea celulei la actiunea antiproliferativa a acestuia (in cantitate mica-in vitro, inhiba proliferarea fibroblastelor si a celulelor musculare netede, dar stimuleaza proliferarea keratinocitelor si a celulelelor endoteliale, iar in doza mare are efecte contrarii). Supraproductia NO poate avea acelasi efect nefavorabil pe care il poate avea productia deficitara in anumite faze ale vindecarii. Tratamentul cu donori de NO (nitroprusiat de sodiu), arginina (substrat al NOS) sau stimularea expresiei genetice a NOS inductibile poate accelera vindecarea plagilor cutanate, a anastomozelor gastrointestinale sau colonice, insa efectul NO este variabil, depinzand de etapa vindecarii si de concentratia la nivelul plagii, care trebuie bine cantarite in vederea obtinerii efectului terapeutic. Administrarea donorilor de NO nu este utila in vindecarea normala, scazand depunerea de colagen. Modularea nivelului NO poate constitui o varianta terapeutica in: malnutritia proteincalorica si corticoterapie (deficit de NO respectiv NOS), cicatrizarea excesiva (expresie scazuta a NOS in fibroblasti), psoriazis, ulcerul venos cronic, sepsis (hiperexpresie a NOS inductibila), ulcerul diabetic (supraproductie de NO) (5). TERAPIA GENETICA Terapia genetica intervine asupra celulelor somatice. Experimentele pe gameti sunt acceptate doar cu titlu de cercetare in unele tari, iar utilizarea lor terapeutica la om este interzisa. Proiectul genomului uman care identifica si secventializeaza 30 000 de gene a fost definitivat in anul 2003 (odata cu a 50-a aniversare a descoperirii structurii ADN de Watson si Crick), deschizind multiplele cai ale terapiei genetice umane. Alternative terapeutice pot fi (10): a. Aplicarea topica de citokine si FC, sintetizati prin recombinare genetica (Robson) este limitata de timpul de injumatatire scurt, inactivarea de catre proteazele plagii, toxicitate si costul ridicat al administrarii zilnice b. Insertia in celula tinta de ADN sau de gene (ale FC, receptorilor FC, inhibitorilor de proteaze, matricei extracelulare sau proteinelor reglatoare intracelulare) c. Modularea expresiei endogenelor . Transferul genetic poate fi realizat cu vectori virali. S-au obtinut rezultate prin utilizarea de ADN uman pentru receptorii EGF in plagi cu vindecare deficitara (Nanney), respectiv, cu factori de transcriptie similari factorului 1 indus de hipoxie, care induce revascularizatia. O aplicatie interesanta in chirurgia vasculara ar fi hiperexpresia genelor trombolizei (activatorul plasminogenului tisular, urokinaza). Alte studii privind utilizarea adenovirala pentru-PDGF-B in ulcerul venos si piciorul diabetic sunt in curs de desfasurare. Retrovirusurile prezinta riscul mutagenezei prin integrare in proximitatea unei protooncogene sau a unei gene pentru inhibitia tumorala, iar adenovirusurile pe cel al reactiei hiperimune (se consemneaza un deces dupa administrare sistemica de adenovirus in doza mare). n plagi este preferabil tratamentul topic, dar acesta poate genera reactii sistemice prin descarcare de MI in circulatie (10) F. DIFICULTATI TERAPEUTICE CICATRIZAREA EXCESIVA Dificultati terapeutice apar in caz de cicatrizare excesiva, picior diabetic sau ulcer varicos. Cicatrizarea excesiva (cicatricea hipertrofica, cheloida, boala Dupuytren, rinofima etc). Se pare ca hiperproliferarea este de natura mezenchimala (nu si epiteliala), fiind indusa de multipli factori, dintre care mai importanti sunt: alterarea fazei de coagulare prin sangerare excesiva sau hematom, cresterea duratei sau intensitatii raspunsului inflamator, hiperexpresia citokinelor fibrogenezei TGF-beta1 si TGF-beta2 (posibil legata de sex, rasa, factori endocrini, genetici, caracteristici anatomice tisulare), excesul de inhibitori de colagenaze (beta macroglobulina, beta1 antitripsina), disfunctia activatorilor de colagenaze (TNF-beta, IFN beta-2b si IFN-alfa), predominenta condroitinsulfatului in matricea intercelulara, defectul de contractie si remodelare (prin disfunctia TGF-beta), alterarea apoptozei prin cresterea protooncogenei monocitare bcl-2 si a TGF-beta (8). ncercarile terapeutice sunt mecanice, chirurgicale, chimice, radioterapeutice si moleculare (8): - presiunea (utila in cicatricea hipertrofica nu si in cheloid) si folia de silicon ( scade TGF-beta); - excizia si inchiderea precoce a plagilor combustionale (scade inflamatia); - utilizarea de grefe sau lambouri cutanate in plagi cu lipsa mare de substanta; - terapia excizionala +/- metode complementare (crioterapie, laserterapie, radioterapie);

- administrarea intralezionala de corticosteroizi cu durata lunga de actiune (Triamcinolon), respectiv penicillamina (inhiba legaturile intermoleculare ale colagenului) sau colchicina (inhiba secretia procolagenica si activeaza colagenazele), respectiv penicillamina

asociata cu colchicina dupa excizie; - terapia cu anticorpi anti TGF-beta1 si beta2 sau manoso-6fosfat ( inhiba competitiv TGF-beta1); - injectarea intradermica de IFN -alfa sau administrarea sistemica de IFNbeta2b; - Tamoxifenul blocheaza transcriptia ARN, proliferarea celulara, ciclul celular in faza G1, factorul de crestere insulin-like si TGF-beta in vitro si in boala Dupuytren, iar Decorina (derivat de leucina) scade fibroza cicatriceala la nivelul sistemului nervos central. PICIORUL DIABETIC Un algoritm terapeutic acceptat si utilizat cu rezultate bune in SUA (Gibbons) prevede ca principii terapeutice: repausul, debridarea, pansamentul, antibioterapia, reconstructia vasculara, procedeele ortopedice si chirurgicale pentru corectarea staticii piciorului, amputatia. Terapia medicala este adjuvanta si include normalizarea glicemiei, tratamentul comorbiditatilor, combaterea edemului, nutritie adecvata, psiho- si fizioterapie, precum si prevenirea recurentelor prin educatie medicala (12). Alungirea tendonului achilian scurteaza vindecarea in ulcerul plantar anterior (4-6 saptamani), deoarece anuleaza hiperpresiunea exercitata la nivelul antepiciorului, dar sunt necesare studii pentru a stabili indicatia aplicarii profilactice a metodei (14). Tabelul III 1. Ulcer fara risc Examen clinic - superficial - celulita minima sau absenta - fara impicare osoasa sau articulara - fara ischemie semnificativa - fara toxicitate sistemica Pacient - cooperant - receptiv la tratament Tratament - repaus al membrului afectat - cultura si antibiograma - antibioterapie empirica - orala, cu spectru larg - antibioterapie tintita - cultura si raspunsul terapeutic - debridare minutioasa - pansament

- urmarire intensiva - dispozitive/incaltaminte ortopedica 2. Ulcer cu risc crescut Examen clinic - profund - celulita/limfangita extinsa - interesare osoasa sau articulara - ischemie importanta/gangrena - toxicitate sistemica asociata Pacient - necooperant - imunocompromis Tratament - internare si repaus la pat, echilibrarea glicemiei - cultura si antibiograma - antibioterapie empirica - intravenoasa, cu spectru larg - antibioterapie tintita - cultura si raspunsul terapeutic - debridare precoce, drenaj, deschiderea plagii - ingrijire minutioasa a plagii - radioterapie - urmarire intensiva - evaluare precoce a ischemiei - revascularizatie selectiva, chirurgie conservatoare - amputatie economica/reevaluare - procedee ortopedice-chirurgicale ULCERUL VARICOS Tratamentul medical este de lunga durata si necesita complianta totala, in sensul terapiei posturale si compresive a membrului inferior (30-40 mmHg). Nu exista un standard privind terapia topica. Dintre ulcere, 92-100 % se vindeca prin tratament medical, cu o recurenta ridicata (69% la 1 an) . Grefele de piele libera despicata sau biosintetice (Apligrafs) faciliteaza mult vindecarea (13). Nu a fost efectuat nici un studiu prospectiv randomizat comparativ intre terapia chirurgicala si cea medicala, dar un studiu nerandomizat pe 22 de pacienti arata 100% recurente la 3 ani dupa tratamentul conservator (3-8 recurente/ individ), versus 10% recurente la 2 ani la aceia dintre pacienti care au fost in final supusi tratamentului chirurgical (13). Tratamentul chirurgical (care realizeaza scaderea stazei venoase periferice) este indicat frecvent dupa esecul terapiei conservatoare si asigura absenta recurentei pe termen lung in proportie de 80-90%. Eficienta safenectomiei singulare in insuficienta venoasa superficiala, asociata cu incompetenta venelor perforante si profunde (IVP), ramane un subiect controversat. La pacientii (10%) cu reflux venos superficial exclusiv, vindecarea la 18 luni dupa safenectomia singulara este de 82-100%. n cazul incompetentei perforantelor, aceasta se restabileste dupa safenectomia singulara in 55-80% din cazuri (Stuart) in absenta IVP (13). Ablatia perforantelor insuficiente (identificate specific si sensibil prin Duplex scanare) se poate face prin abord deschis sau endoscopic. n ulcerele laterale, se prefera abordul deschis pentru ligatura perforantelor laterale sau posterioare. Operatia Linton a fost abandonata in favoarea tehnicilor mai putin delabrante (incizii etajate-De Palma), culminand cu chirurgia miniinvaziva subfasciala (SEPS=subfascial endoscopic perforator vein surgery). SEPS este indicata atat in ulcerul venos necomplicat (in asociere cu safenectomia singulara), cat si in cel recidivat dupa ligatura perforantelor. Contraindicatiile SEPS includ arteriopatia obliteranta, infectia, diabetul, insuficienta renala, disfunctia hepatica, obezitatea morbida, sclerodermia, artrita reumatoida, ca si obstructia situata la nivelul venei poplitee sau mai sus de aceasta. Pacientii cu modificari cutanate extensive, ulcere mari, circumferentiale, tromboza venoasa profunda recenta, limfedem sever, nu sunt candidati ai SEPS (13).

Tehnica SEPS a fost introdusa de catre Hauer in 1985. O varianta tehnica, aplicata predominant in Europa, utilizeaza telescopul de 16-22 mm cu vedere la 85 grade, prevazut cu canal de lucru (6 x 8,5 mm) pentru instrumente, care pot actiona pe o lungime de 20 cm. Disectia se efectueaza cu sau fara insuflare subfasciala de CO2, dar vizualizarea structurilor situate in acelasi plan este dificila. Varianta tehnica preferata in SUA foloseste 2 porti. Trocarul optic de 10 mm este introdus pe fata mediala a gambei, la 10 cm distal de tuberozitatea tibiala, proximal de leziunea cutanata. Spatiul de lucru subfascial este creat prin disectie cu balonul si insuflare de CO2 la 30 mm Hg. Al doilea trocar de 5 mm se introduce distal, sub control vizual, la jumatatea distantei dintre primul trocar si glezna. Toate perforantele intalnite in cursul explorarii subfasciale extinse (de la marginea mediala a tibiei pana posterior, la nivelul liniei mediane si dincolo de glezna) sunt sectionate dupa clipare, electrocoagulare sau coagulare cu ultrasunete (harmonic scalpel). Se asociaza de rutina fasciotomia paratibiala pentru identificarea perforantelor compartimentului posterior profund (13). Studiile confirma eficienta precoce a SEPS si rata mult mai scazuta a complicatiilor plagii, comparativ cu tehnica deschisa conventionala. Vindecarea este semnificativ mai mica, in cazurile care beneficiaza exclusiv de SEPS (deoarece acestea sunt ulcere persistente sau recurente dupa safenectomia singulara), fata de cele cu SEPS + safenectomia singulara, iar rata de recurenta la 5 ani este semnificativ mai mare (53% versus 19%). Studiile privind eficacitatea si aplicabilitatea SEPS sunt insa incomplete in absenta celor prospective randomizate. Pacientii cu recurenta dupa SEPS trebuie investigati prin duplex scanare: persistenta perforantelor impune reinterventia SEPS; altfel, trebuie luata in considerare reconstructia venoasa profunda (13). G. CONCLUZIE Evolutia stiintei permite cunoasterea complexa a mecanismelor celulare si moleculare, care regleaza functiile organismului uman. Interventia pe multiple cai asupra vindecarii plagilor, da avant chirurgiei. O concluzie optimista este aceea ca asepsia si antisepsia, impreuna cu noile materiale de sutura, tehnica miniinvaziva, chirurgia moleculara si genetica vor putea determina diminuarea pana la disparitie a patologiei cicatrizarii. BIBLIOGRAFIE 1. Deac D-Utilizarea protezelor sintetice in chirurgia defectelor peretelui abdominal antero-lateral, Ed. CLUSIUM, 1999. 2. Gavrilas F, Oprea V - Elemente de chirurgie in hernia inghino-femurala, Ed.OELTY, 2001. 3. Dubay DA, Franz MG - Acute Wound Healing: The biology of Acute Wound Failure, Surg Clin N Am, 83 (2003) 463-481. 4. Ginard H, Warren L - Garner-Inflammatory Mediators in Wound Healing, Surg Clin N Am, 83 (2003) 483-507. 5. Schwentker A, Timothy R - Billiar-Nitric Oxide and Wound Repair, Surg Clin N Am 83, (2003) 521-530. 6. Cross KJ, Mustoe TA - Growth Factors in Wound Healing, Surg Clin N Am, 83 (2003) 531-545. 7. Steed DL - Wound-Healing Traiectories, Surg Clin N Am, 83 (2003) 547-555. 8. Robson MC - Proliferative Scarring, Surg Clin N Am, 83 (2003) 557-569. 9. Williams JZ, Barbul A - Nutrition and Wound Healing, Surg Clin N Am, 83 (2003) 571-596. 10. Petrie NC, Feng Yao, Eriksson E - Gene Therapy in Wound Healing, Surg Clin N Am, 83 (2003) 597-616. 11. Lionelli GT, Lawrence WT - Wound Dressings, Surg Clin N Am, 83 (2003) 617-638. 12. Gibbons GW- Lower Extremity Bypass in Patients with Diabetic Foot Ulcers, Surg Clin N Am, 83 (2003) 659669. 13. Manju Klara, Gloviczki P - Surgical Treatment of Venous Ulcers: Role of Subfascial Endoscopic Perforator Vein Ligation, Surg Clin N Am, 83 (2003) 671-705. 14. Nishimoto GS, Attinger CE, Cooper PS - Lengthening the Achilles Tendon for the Treatment of Diabetic Plantar Forefoot Ulceration, Surg Clin N Am, 83 (2003) 707-726.