1.

CICLUL ENDOMETRIAL
Introducere - functie endometru: primeste embrionul, asigura cresterea acestuia si expulzia sa la termen - pregatirea mediului receptiv uterin este realizata de hh.steroizi ovarieni (direct si indirect prin citokine si factori de crestere) - endometrul cell.imune unice care produc citokine reglatoare cu rol in acceptarea embrionului (semiallogrefa) de catre organismul matern - componentele endometrului: epiteliul luminal epiteliul glandular secreta substante ce sustin dezvoltarea blastocistului si invazia trofoblastului stroma cell.deciduale si limfocitele granulare mari - sistemul vascular endometrial initial asigura nutritia; odata cu prezenta embrionului, prin trofoblastul invadant sistemul vascular se remodeleaza pentru a sustine fluxul placentar - disfunctiile endometriale: incapacitatea pregatirii starii receptive, neoplazia cell.epiteliale si defecte endometriale intrinseci care permit atasarea si proliferarea endometrului in zone ectopice Morfogeneza uterului: - tractul genital feminin se dezvolta din ductele mulleriene (paramezonefrotice); acestea rezulta prin invaginarea longitudinala a epiteliului celomic al mezonefrosului (in S6) - din ductele mulleriene trompele uterine, care in S10 fuzioneaza si formeaza uterul primordial si portiunea superioara a vaginului - uterul primordial este tapetat cu epiteliu cubic simplu, ce va deveni cilindric si pseudostratificat; sub acest epiteliu se gaseste tes.mezenchimal dens, din care se va forma stroma endometrului si miometrul - pana in S22 uterul va avea struct.organului adult; activitatea secretorie glandulara este prezenta in S32 - dupa nastere (prin scaderea estrogenilor), endometrul se atrofiaza (glande putine, de calibru mic + stroma slab vascularizata) Structura endometrului adult: - straturile endometriale: functional (de tranzitie): zona compacta (stroma subiacenta epiteliului luminal) + zona spongioasa (glande dense sinuoase) bazal: sub zona spongioasa, se intinde pana la miometru; contine glande si vase - migrarea cell.dinspre stratul functional spre cel bazal scaderea activitatii proliferative a endometrului; de-a lungul ciclului menstrual, stratul functional sufera modificari semnificative, pe cand cel bazal ramane cvasiconstant Modificarile endometrului pe parcursul ciclului menstrual: Faza proliferativa timpurie: - ziua 5-6 a CM (incetarea menstruatiei): grosimea endometrului este < 2 mm, cu structura bilaminara (strat bazal + zona spongioasa subtire); restaurarea epiteliului este completa prin proliferarea stratului functional (ca raspuns la estrogenii in crestere) - glandele endometriale: tubulare, inguste, tapetate cu cell.cilindrice cu nuclei rotunzi aflati la baza - stroma fibroasa - in glande si stroma predomina receptorii pentru estrogeni Faza proliferativa tardiva: - ziua 14 a CM: grosimea endometrului este 5 mm (a continuat proliferarea in stratul functional, sub influenta estrogenilor) - are loc hiperplazia glandelor si pseudostratificarea epiteliului glandular (sub influenta estrogenilor); glandele sunt sinuoase si mai aglomerate - stroma creste (sub influenta estrogenilor)

numarul receptorilor estrogenici incepe sa scada; creste numarul receptorilor progesteronici - epiteliul luminal contine preponderent cell.ciliate Faza secretorie timpurie: - dupa ovulatie, endometrul raspunde atat la estrogeni, cat si la progesteron; grosimea endometrului ramane 5-6 mm - glandele endometriale se torsioneaza progresiv, impreuna cu aa.spiralate; in cell.epiteliului glandular se acumuleaza la baza vacuole intracitoplasmatice, care imping nucleii dinspre baza spre mijlocul celulei - stroma se edematiaza, apare reteaua colagenica (ingrosarea endometrului) - ME: apare sistemul canalicular nuclear; proliferarea glandulara este stopata de progesteron; creste activitatea secretorie glandulara (maxima in faza medie luteala = implantarea blastocistului) Faza secretorie medie si tardiva - endometrul are grosimea de 6-7 mm, este bine vascularizat - glandele sunt sinuoase si destinse (activitate secretorie maxima in Z 20) - stroma edematiata (cresterea permeabilitatii capilare); in jurul vaselor apar cell.predeciduale (cell.cu nuclei mari, activitate mitotica crescuta) - endometrul este trilamelar: strat bazal stratul mijlociu (spongios) stratul superficial (compact) - caracteristica fazei: dezvoltarea si incurbarea aa.spiralate Faza premenstruala: - scade secretia de estrogen si progesteron de la nivelul corpului galben initierea remodelarii endometrului (hipoxie, tulburari de reperfuzie, eliminarea stratului functional, hemostaza si regenerare) - endometrul se ingusteaza (diminuarea activitatii secretorii + catabolismul matricei extracelulare) - glandele endometriale: epuizarea secretorie a cell. (nuclei situati bazal) - stroma: degradarea retelei reticulare, infiltrare cu PMN si monocite Menstruatia: - consecinta finala a scaderii nivelului de estrogeni si progesteron - faza ischemica (vasoconstrictie arteriolara si a aa.spiralate) precede menstruatia cu 4-24 ore - apar hipoxia si leziunile de reperfuzie, cu detasarea straturilor endometriale superficiale (ulterior se va regenera din stratul bazal) - eliminarea menstruala = fragmente tisulare + sange, lichefiate prin actiunea fibrinolitica a endometrului (influentata de scaderea progesteronului); daca fluxul este excesiv, apar cheaguri de dimensiuni diferite - durata menstruatiei: 4-6 zile (relativ constanta individual) - cantitatea de sange menstrual: 25-60 ml (creste in afectiuni ale trombocitelor, coagulopatii)

Modificarile endometrului in functie de varsta: Endometrul in timpul conceptiei si sarcinii: - primele modificari ale endometrului in sarcina: creste activitatea secretorie glandulara, edemul stromei (prin cresterea vascularizatiei) si reactia predeciduala - decidua se dezvolta prin expunerea la progesteron (initial secretat de corpul galben, apoi de trofoblast si placenta); stroma decidualizata = locul unde este permisa invazia trofoblastica si placentatia (expunerea allogrefei fetale celulelor imune materne) - decidualizarea apare in Z21, stroma devenind mai laxa pentru a permite invazia trofoblastica Endometrul la femeia in varsta: - stratul bazal se intrica cu miometrul adenomioza fiziologica (in decada a 5-a de viata) care nu mai sufera modificari ciclice - dupa instalarea menopauzei atrofia endometrului, cu stroma fibroasa si atrofia chistica a glandelor Sistemul imun endometrial: - stroma endometrului este bogata in cell.limfoide (predomina limfocitele T supresoare)

limfocitele granulare (NK) se acumuleaza in endometru in faza secretorie si persista in decidua in trim.I de sarcina (se presupune ca au rol in invazia trofoblastului si placentatie) ; in ciclurile infertile aceste limfocite NK sufera apoptoza

Evaluarea endometrului: Biopsia de endometru: - cea mai buna metoda pentru aprecierea maturitatii endometriale - ziua 14-21: cresterea ratei mitozelor in cell.glandulare, vacuolizarea bazala si secretia - ziua 21-28: edem stromal, reactie predeciduala si infiltratie leucocitara - endometrul se considera normal cand diferenta dintre stadiul cronologic si cel histologic este mai mica de 2 zile (importanta in tratamentul sterilitatii) - tehnica: prelevarea unui mic fragment din zona anterioara a fundului uterin (zona posterioara prezinta anumite caracteristici care o si fac propice implantarii, iar zona inferioara raspunde diferit la hh.steroizi) - planificarea: cel mai corect biopsia se efectueaza in faza secretorie tardiva (reflecta efectul cumulativ al estrogenilor si progesteronului) recoltarea in faza secretorie mijlocii (fereastra de implantare zilele 20-24, in care endometrul este permisiv fata de atasarea embrionului si invazie) poate arata o intarziere de maturare, ce poate fi recuperata in faza secretorie tardiva (deficitul hormonal si de maturare endometriala va duce la esecul implantarii) Ecografia: - grosimea endometrului = distanta totala dintre straturile bazale ale celor 2 suprafete care se opun (endometru anterior + posterior) - grosimea endometrului de minim 8 mm in faza proliferativa tardiva, cu imagine trilaminara poate fi un indicator al succesului in FIV cu ET Sonohisterografia: - instilarea unei solutii saline sterile in cavitatea uterina in timpul ecografiei permite identificarea polipilor endometriali si a mioamelor submucoase RMN: - permite studiul dezvoltarii endometrului, identifica zona jonctionala a endometrului (vasele arcuate) - permite dg.diferential intre uterul septat si uterul bicorn Histeroscopia: - vizualizarea directa a cavitatii uterine: prezenta corpilor straini, precizarea cauzelor unor sangerari anormale/ sterilitatii/ avorturilor habituale, defecte congenitale sau sinechii Fluxul sangvin endometrial: - clearance-ul cu Xe radioactiv: varf de prefuzie endometriala intre ziua 10-12 si ziua 21-26 a ciclului menstrual - ecografie Doppler color transvaginala: perfuzia endometriala creste in jurul datei prezumtive a ovulatiei (faza proliferativa si secretorie timpurie); in timpul menstruatiei nu s-au observat zone de ischemie si reperfuzie tisulara (contrazice teroria initierii menstruatiei)

2. CICLUL OVARIAN
Generalitati - principalele organe care regleaza reproducerea sunt: hipotalamusul, hipofiza si ovarele - secretia de GnRH (gonadotrop releasing-hormone) din hipotalamus in sistemul vascular port hipofizar este esentiala pentru sustinerea ciclului ovarian, care are ca punct culminant ovulatia - reglarea maturarii ovocitelor, programarea ovulatiei, functionarea si regresia corpului galben sunt influentate de hh. ovarieni; hh.ovarieni influenteaza secretia hh.gonadotropi prin modificarea frecventei si amplitudinii secretiilor pulsatile Hipotalamusul Anatomie: - formeaza peretii laterali ai portiunii anterioare a ventriculului III; situat la baza creierului, reprezinta o parte din jonctiunea diencefal-telencefal - sistemul neurosecretor magnocelular: sintetizeaza si elibereaza ADH si oxitocina - sistemul neurosecretor parvocelular: GnRH, CRH, dopamina, TRH, GAP, SMS - sistemul neurosecretor difuz: opioide endogene, hh.de inhibare sau eliberare - eminenta mediana: axonii neuronilor din diferite zone hipotalamice se termina in eminenta mediana, unde secreta hh.hipotalamici la nivelul sistemului vascular port hipofizar Hormonii hipotalamici: - gonadoliberina (Gn-RH): actiune: controleaza eliberarea pulsatila de FSH si LH la nivelul hipofizei, cresterea amplitudinii impulsurilor de Gn-RH initiaza pubertatea reglare: feedback-ul hipofizei, modularea ovariana, autoreglarea receptorilor pentru Gn-RH, modulare centrala (noradrenalina, opioide endogene, dopamina) utilitate: administrarea pulsatila stimuleaza activitatea gonadotrofa hipofizara (tratamentul patogenic al amenoreei hipotalamice) administrarea zilnica a Buserelinului (agonist de Gn-RH) duce la scaderea FSH si LH, cu sintezei de hh.ovarieni (trat. endometriozei, a pubertatii precoce, fibroamelor, FIV) - corticoliberina (CRH): actiune: controleaza sinteza hipofizara de ACTH reglare: inhibata de cortizolul circulant si in conditii de stres (hipoglicemia) utilitate: excesul de ACTH (sdr.Cushing) sau excesul de cortizol (anorexia nervoasa) amenoree de tip hipotalamic - somatocrinina (GH-RH): actiune: regleaza sinteza si eliberarea de STH la nivelul hipofizei anterioare reglare: feedback prin nivelul de STH; inhibat de factori de crestere insulin-like utilitate: nu are rol in reglarea ciclului menstrual - somatostatina (SMS): actiune: inhiba secretia de STH si TSH, a hormonilor gastrointestinali; scade debitul sangvin intestinal; supresia sistemului imun utilitate: nu are rol in reglarea CM - tireoliberina (TRH): actiune: stimuleaza secretia de TSH si prolactina din hipofiza anterioara reglare: inhibare prin hh.tiroidieni si somatostatina

utilitate: hipotiroidismul si hipertiroidismul sunt asociate cu disfunctii de reproducere dopamina: inhiba eliberarea de prolactina si Gn-RH GAP (gonadoliberine associated peptide) fragment din prohormonul ce contine Gn-RH are rol inhibitor asupra prolactinei explica existenta sdr.amenoree (prin scaderea Gn-RH)- galactoree (prin scaderea GAP)

Hipofiza: Anatomie: - situata la baza creierului, in fosa pituitara (saua turceasca) a osului sfenoid, suspendata de hipotalamus prin tija pituitara - circulatia sangvina hipofizara: sistemul vascular port - hipofiza anterioara (adenohipofiza): 80% din masa glandei - hipofiza posterioara (neurohipofiza): atasata de hipotalamus prin tractul supraoptico-hipofizar Hipofiza anterioara: - STH: actiune: reglarea lipolizei, dezvoltare musculara si osoasa (actiune maxima in timpul noptii); excesul de STH acromegalie reglare: stimulata de GHRH si inhibata de somatostatina utilitate: hipersecretia de STH se insoteste de amenoree - Prolactina: actiune: declanseaza si intretine lactatia pe glanda mamara pregatita hormonal (estrogeni, progesteron, corticosteroizi, h.lactogen placentar) reglare: cell.lactotrofe se multiplica si devin mai active dupa stimularea estrogenica (sarcina, COC) secretia de prolactina este inhibata de dopamina si GAP/ stimulata de TRH, ADH, betaendorfine, AGII hiperprolactinemie: fiziologica (somnul, sarcina, suptul, stimularea mamelonara, orgasmul, stresul) sau patologica (adenoame hipofizare, hipotiroidie) stimularea medicamentoasa de prolactina: antagonistii dopaminergici, agonistii serotoninergici, estrogenii hipersecretia de prolactina (sdr.galactoree-amenoree) efect supresiv asupra gonadelor (dopamina hipotalamica inhiba GnRH scaderea LH si FSH); terapia cu bromocriptina regleaza prompt CM - ACTH: actiune: stimuleaza sinteza si eliberarea de glucocorticoizi si androgeni, partial mineralocorticoizi; impreuna cu MSH stimuleaza melanocitele reglare: neurogena (CRH hipotalamic), feedback negativ (cantitatea de cortizol plasmatic), ritm circadian - MSH: actiune: impreuna cu ACTH stimuleaza activitatea melanocitelor nu se cunoaste vreun rol in fiziologia CM - TSH: actiune: stimuleaza sinteza si secretia hh.tiroidieni reglare: TRH hipotalamic stimuleaza sinteza de TSH; feedback negativ (cantitatea de hh.tiroidieni) utilitate: hipotiroidismul se asociaza cu CM neregulate, anovulatie si infertilitate - Hormonii gonadotropi hipofizari: actiune:

FSH: stimuleaza dezvoltarea foliculara (cresterea numarului de cell.granuloase), creste productia de estrogeni (creste aromatizarea in cell.granuloase); preovulator, cresterea este mai redusa decat a LH LH: induce sinteza de androgeni si estrogeni (cell.tecale si granuloase); induce peak-ul de LH la mijlocul ciclului menstrual, determina maturarea ovocitelor, ovulatia, luteinizarea cell.granuloase si tecale, productia de progesteron si formarea corpului galben

reglare: neurogen: descarcarea de Gn-RH din hipotalamus feedback-ul estrogenilor asupra FSH, LH: bifazic - efecte inhibitorii (feedback negativ) la inceputul fazei foliculare si stimulatorii (feedback pozitiv) la mijlocul ciclului menstrual (cand estrogenii serici 250-300 pg/ml) = descarcarea preovulatorie de hh.gonadotropi (in special LH peak ovulator) in timpul fazei secretorii progesteronul amplifica eliberarea de LH androgenii stimuleaza eliberarea de FSH si inhiba eliberarea de LH din hipofiza inhibina (efect inhibitor puternic al sintezei si secretiei de FSH); activina (efect stimulator puternic al eliberarii de FSH) bioritm lunar si bioritm ultradian (la 90 min) utilitate: modificarea secretiei de FSH si LH anovulatie, amenoree, sterilitate (de cauza centrala: GnRH hipotalamic/ periferica: ovare) Hipofiza posterioara - vasopresina (ADH): sintetizata in hipotalamus si transportata prin sistemul vascular port la hipofiza posterioara actiune: reglarea volumului si osmolaritatii sangelui, antidiuretic si vasoconstrictor reglarea: cresterea osmolaritatii sangelui stimuleaza eliberarea de ADH; scaderea osmolaritatii are efecte inhibitorii (osmoreceptorii se afla in hipotalamusul anterior; receptorii de volum in AS, Ao si sinusul carotidian) utilitate: rol in reglarea microcirculatiei ovariene - oxitocina: sintetizata in hipotalamus si transportata la hipofiza posterioara actiune: stimuleaza contractiile uterine si ale cell.mioepiteliale din jurul ductelor mamare; nu are nici un rol in declansarea travaliului, dar stimuleaza CUD in travaliu reglare: stimulata de distensia uterului in sarcina, stimularea mamelonara, reflexul Fergusson, orgasm; inhibata de opioizii endogeni (mecansimul de pierdere a lactatiei in perioade de stress in lehuzie)

Ovarul

Anatomie: organe pereche, situate in pelvis, forma globulara, 2/2/3 cm acoperite cu un singur strat de epiteliu peritoneal, sub care se gaseste tunica albuginee (tesut conjunctiv dens) zona corticala: tesut conjunctiv + foliculi in diferite stadii evolutive zona medulara: cell.intestitiale + tes.conjunctiv + vase si nervi unitatea morfofunctionala a ovarului: foliculul ovarian, care contine ovulul (functia gametogenetica) si sintetizeaza hh.ovarieni (functia endocrina) Embriologie: S5: cell.germinale primordiale ajung in structurile germinale primordiale (tumefiere a peretelui medial al crestei urogenitale) si primesc denumirea de ovogonii

incepand cu S8, ovogoniile vor suferi procese de mitoza, meioza si atrezie in S20 ajung la numarul lor maxim (7 milioane); concomitent, din luna a VI-a incepe si procesul de atrezie, care va scadea numarul de ovogonii la 1-2 milioane la nastere, 300.000 la debutul pubertatii (dintre care numai 400500 vor ajunge ovule) intre S8-13 unele ovogonii intra in profaza primei meioze ovocite primare (care se inconjoara de un singur strat de cell.granuloase si formeaza foliculul primar); ovocitele primare sunt blocate in profaza primei meioze pana la ovulatie, cand (sub actiunea LH) isi reiau maturatia si devin ovocite secundare (+ eliminarea primului globul polar) la ovulatie, ovocitele secundare + stratul de cell.granuloase (cumulus ooforus) sunt expulzate si patrund in trompa; daca sunt penetrate de spermatozoid, intra in a doua meioza, formand ovulul si eliminand al doilea globul polar Morfologie: compartimentul cell.granuloase: foliculul primar = ovocit primar + cell.granuloase dispuse intr-un singur strat foliculii sunt separati de tes.interstitial prin lamina bazala cell.granuloase sunt conectate prin jonctiuni celulare puternice, care au rol si in schimburile metabolice intercelulare; de asemenea cell.granuloase sunt conectate si cu ovocitul prin jonctiuni gap (care au si rol de sistem de comunicare, blocandu-le meioza) compartimentul interstitial (interfolicular) contine cell.tecale si leucocite: cell.interstitiale tecale: sintetizeaza androgeni leucocitele ovariene (macrofage, limfocite, PMN): preovulator se produce invazia ovarului cu leucocite la ovulatie are loc degranularea acestor celule, cu aparitia unui proces inflamator acut (va avea un rol important in formarea corpului luteal) Gametogeneza: foliculii existenti in ovarele infantile: folicul primordial (30-60 microni) = ovocit primar + un singur strat de cell.pregranuloase folicul primar (> 60 microni) = ovocit primar + un singur strat de cell.granuloase folicul secundar (110-120 microni) = ovocit primar + mai multe straturi de cell.granuloase formarea foliculilor primordiali: S16 apare primul folicul primordial: ovocit + un strat de cell.granuloase + membrana bazala etapa total independenta de hh.gondotropi faza preantrala de crestere: cuprinde ciclul de dezvoltare de la foliculul primordial (ovocit + un strat de cell.pregranuloase, diametru 30 m) foliculul secundar (ovocit + mai multe straturi de cell.granuloase, diametru 120 m) incepe in luna a V-a intrauterina si se continua pana la menopauza concomitent cu dezvoltarea foliculara are loc si maturatia ovocitelor foliculii primari: patognomonica este aparitia zonei pellucida (halou translucid in jurul ovocitelor, format din mucopolizaharidele sintetizate de cell.granuloase); intre cell.granuloase si ovocite se stabilesc jonctiuni gap cu rol de comunicare si nutritie foliculii secundari se formeaza prin adaugarea mai multor straturi de cell.granuloase; concomitent are loc migrarea spre zona medulara ovariana, unde isi dezvolta si un strat tecal (asociata cu dobandirea vascularizatiei foliculare); dupa formarea foliculilor secundari apar si receptori pentru FSH, estrogeni si androgeni pe cell.granuloase; cell.tecale au receptori pentru LH maturarea foliculara depinde de secretia hipofizara de gonadotropi si de hh.steroizi ovarieni faza tonica de crestere: corespunde conversiei foliculilor de clasa I (preantrali, cu diametru 0,12 mm) in foliculi de clasa IV-a (antrali, cu diametru pana la 2 mm)

cresterea foliculara = cresterea de 600 ori a numarului cell.granuloase (cresterea diametrului folicular de cca.15 ori) dependenta de hh.gonadotropi (progresiunea este lenta daca nivelul hh.gonadotropi este scazut; atrezia este independenta) etape: ciclul I: dobandirea stratului tecal (receptori pentru LH) + prezenta receptorilor pentru FSH la nivelul cell.granuloase + conexiunile intre cell.interstitiale-tecale-granuloase = unitatea functionala foliculara (trecerea foliculilor secundari in ciclul I are loc in zilele 15-19 ale CM (1), imediat dupa ovulatie) ciclul II: intre zilele 11-15 ale CM urmator (CM 2) ciclul III: la finalul CM 2 ciclul IV: la mijocul CM 3 ciclul V: la finalul CM 3 (zilele 25-28) foliculul de Graaf: apare prin vacuolizarea foliculului secundar cand acesta ajunge la 200-400 m diametru (cavitatea centrala cu lichid = cavitate antrala, antru; se formeaza prin confluarea corpusculilor Call-Exner si contine steroizi, proteine si electroliti); ovocitul va ocupa o pozitie excentrica si va fi inconjurat de 2-3 straturi de cell.granuloase (cumulus oophorus) faza exponentiala de crestere: stadiile initiale ale dezvoltarii foliculare sunt independente de hormoni; stadiile finale sunt din ce in ce mai puternic dependente de FSH si LH foliculii din ciclul V = cohorta din care vor fi selectati foliculii ce vor ovula ciclul urmator (pana atunci va petrece cca 5 zile in fiecare dintre ciclurile VI VIII) dezvoltarea foliculara in functie de varsta: in ovarele infantile se pot intalni toate etapele dezvoltarii foliculare (cu exceptia ovulatiei); cresterea foliculara inceteaza si se instaleaza atrezia inainte ca vreun folicul de Graaf sa ajunga la dimensiunile preovulatorii in timpul sarcinii: maturarea foliculara este suspendata pe per. initiala a sarcinii (ovarele sunt rezistente la stimularea cu gonadotropi); dupa S8-10 dezv. si atrezia continua pana la termen dezvoltarea foliculilor preantrali nu este afectata de hCG din sarcina pe toata perioada graviditatii nu se detecteaza FSH in circulatia materna atrezia foliculara: procesul prin care foliculii si ovocitele sunt indepartati din ovare prin moarte cel.programata atrezia gonadotrop-independenta: incepe in viata intrauterina si continua fara intrerupere; este strans legata de dimensiunile foliculare (100% pentru foliculii cu diametru peste 1 mm) atrezia gonadotrop-dependenta: proces ciclic ce implica foliculi de dimensiuni diferite s-a demonstrat ca androgenii sunt promotorii apoptozei in procesul de atrezie foliculara cresterea si dezvoltarea foliculara: dezvoltarea ciclica a ovocitelor este reglata de hormonii hipotalamici (Gn-RH), hipofizari (FSH, LH) si hh.ovarieni (feedback) faza foliculara (prima parte a CM): cresterea progresiva a FSH, estrogenilor si inhibinei foliculul secundar rezultat in urma ovulatiei isi continua dezvoltarea; in faza luteala tardiva (cu 2 zile premenstrual) scad brusc estrogenii, progesteronul si inhibina dezinhibarea hipotalamusului si hipofizei creste secretia de FSH si LH se produce recrutarea foliculara (in zilele 4-5 ale CM urmator); un singur folicul va deveni dominant in zilele 8-12 ale CM (acesta va ovula in cateva zile; el inhiba dezvoltarea altor foliculi competitivi din ambele ovare) la mijlocul CM creste brusc nivelul estrogenilor feedback pozitiv: cresterea LH (FSH in mai mica masura) declansarea ovulatiei foliculului dominant ovulatia = marire foliculara rapida, protruzia foliculului la suprafata ovarului si ruperea foliculului ovocit + cumulus oophorus

descarcarea preovulatorie de LH marcheaza sfarsitul perioadei foliculare a CM si precede cu maxim 36 ore ruptura foliculului descarcarea preovulatorie de LH survine cand estrogenii raman in platou > 200 pg/ml mai mult timp (50 ore) mecanismele ovulatiei: schimbarea compozitiei lichidului antral in perioada de crestere rapida preovulatorie, cresterea pco in folicul, efecte enzimatice asupra membranei bazale foliculare teste pentru determinarea ovulatiei: curba temperaturii bazale: intr-un ciclu ovulator are aspect bifazic frotiu cito-hormonal: in zilele 7-14-21 indicele acidofil este 20-50% cristalizarea in frunza de feriga a mucusului cervical in perioada preovulatorie biopsia de endometru: modificari de tip proliferativ (faza foliculara) sau secretor (in faza luteala) progesteronul seric crescut in ziua 21 a CM determinarea LH seric sau urinar monitorizarea ecografica - faza luteala: dupa ovulatie, foliculul dominant se reorganizeaza pentru a deveni corpul galben (luteal): capilarele si fibroblastele stromale din jur penetreaza membrana bazala a foliculului este furnizat LDL-colesterolul (substratul pentru productia de progesteron) corpul galben = cell.granuloase + cell.tecale inconjuratoare + capilarele; reprezinta sursa majora de progesteron in faza luteala (care va pregati alaturi de estrogeni endometrul pentru eventuala nidatie) cresterea temperaturii bazale coincide cu actiunea progesteronului asupra centrilor termoreglatori timpul de viata normal al corpului galben este de 14 zile; secretia de progesteron este maxima in ziua 21 a CM; activitatea functionala a corpului galben se sfarseste cu 2-3 zile premenstrual (luteoliza) in cazul aparitiei sarcinii/ aportului exogen de hCG, sinteza de progesteron din corpul galben se mentine (va sprijini gestatia timpurie pana la intrarea in functie a placentei) daca nu intervine sarcina, corpul galben sufera procesul de luteoliza (sub influenta estrogenilor si a altor factori necunoscuti) si va fi inlocuit de o cicatrice nevascularizata (corpus albicans); consecutiv, secretia de progesteron va scadea Functia endocrina ovariana: - biochimie: progesteronul are in structura 21 atomi C, androgenii 19 atomi C, estrogenii 18 atomi C; toti au ca precursor colesterolul (27 atomi C) se cliveaza 6 atomi C si se obtine pregnenolonul (21 atomi C) androgenii (19 atomi C) se aromatizeaza si formeaza estrogenii (estradiolul, estrona 18 atomi C) un rol important in biosinteza din colesterol il are citocromul P-450 - biosinteza: sinteza hh.steroidieni mai are loc si in suprarenale si in periferie ovarele sintetizeaza pregnenolonul, progesteronul, 17-alfahidroxiprogesteron, dihidroepiandrosteron, androstendion, testosteron, estrona si 17-betaestradiol steroizii majori sunt estradiolul si estrona produsii majori ai corpului luteal: progesteronul, 17-alfa-(OH)progesteron estrogenii: cell.granuloase sintetizeaza estrogenii si progesteronul; pentru sinteza estrogenilor este necesara colaborarea cu cell.tecale invecinate si a FSH si LH (teoria celor doua celule: sub actiunea LH androgenii tecali sunt aromatizati in estrogeni la nivelul cell.granuloase stimulate de FSH)

progesteronul: sintetizat in cell.granuloase si cell.tecale din colesterol LDL (colesterolul HDL nu sustine biosinteza ovariana de progesteron) androgenii: provin in special din cell.tecale, stimulate de LH (sursa principala) si din cell.granuloase (in cantitate neglijabila, independent de actiunea gonadotropilor) reglarea functiei endocrine ovariene: cai de reglare: neurogena: GnRH hipotalamic feedback negativ: cresterea nivelului seric de progesteron inhiba descarcarea de LH; cresterea estradiolului inhiba FSH feedback pozitiv: nivelurile crescute de estrogeni peak-ul preovulator de LH bioritm ultradian al gonadotropilor hipofizari bioritm circatrigintan (cresterea descarcarii de LH cu declansarea ovulatiei)

FSH:

promotorul principal al maturarii foliculare (actiune sinergica cu LH, estrogenii si androgenii); numai cell.granuloase au receptori pentru FSH actiunea principala: inducerea aromatizarii in cell.granuloase (sinteza de estrogeni) maximul secretiei apare la mijlocul CM (odata cu cresterea LH) reglat prin nivelul seric de estrogeni si inhibina

LH: rol major in sustinerea functiei corpului luteal in faza foliculara, cell.tecale sintetizeaza (sub influenta LH) androgeni (care vor fi substratul sintezei de estrogeni) peak-ul de LH de la jumatatea CM = incheierea primei meioze a ovocitelor dupa atingerea nivelului maxim, LH stimuleaza luteinizarea cell.granuloase si sinteza de progesteron estrogenii: rol: maturarea si mentinerea dezvoltarii tractului genital intern, dezvoltarea sanilor, accelerarea varstei osoase, saltul statural pubertar, inchiderea cartilajelor de crestere, rol metabolic cresterea estrogenilor suprima secretia de FSH si inhiba maturarea altor foliculi cresterea nivelului la mijlocul CM feedback pozitiv: peak-ul de LH initiaza diviziunea cell.granuloase, au rol antiatretic progesteronul: incepe sa creasca la milocul fazei foliculare maxim pe parcursul fazei luteale ( > 10 ng/ml) rol: transformarea secretorie a endometrului dupa ovulatie, mentinerea gestatiei, dezvoltarea sanilor androgenii: rol: substrat pentru sinteza estrogenilor; initiaza aromatizarea in cell.granuloase stimulate de gonadotropi; initiaza biosinteza progesteronului raportul androgeni/ estrogeni crescut atrezia peptidele (inhibina si activina): control asupra hh.gonadotropi hipofizari

Modificari ciclice hormondependente:

10

Endometrul: functii: reprezinta organul efector al gonadelor modificari structurale si functionale ritmice ca raspuns la ciclul ovarian, in sensul creearii conditilor optime implantarii histologie: stratul bazal permanent (la granita cu miometrul): prezinta transformari minime in timpul CM; are rol de baza regenerativa a stratului functional stratul functional: faza proliferativa (prima parte a CM, sub influenta estrogenilor) faza secretorie (postovulator, sub influenta estrogenilor + progesteronului) decidualizare (daca intervine fecundarea si implantarea)/ menstruatia faza proliferativa: deasupra cell.endometriale bazale incep sa prolifereze cell.endometriale functionale (concomitent creste fluxul sangvin, se acumuleaza lichid in stroma cresterea grosimii endometrului) glandele tubulare drepte initial se ingroasa si se inmultesc stoparea cresterii endometriale, torsionarea glandelor faza secretorie: postovulator, nivelul de progesteron creste masiv incetarea proliferarii endometriale si debutul sintezei glandulare de glicogen (maxima in ziua a 4-a dupa ovulatie); secretia abundenta de mucus prin glandele endometriale este maxima in ziua 21 a CM (epiteliul glandular tipic in dinti de fierastrau) aa.spiralate patrund in stroma si penetreaza intreg endometrul; in jurul lor vor aparea cell.stromale mari ce contin glicogen (reactia pseudodeciduala) menstruatia: daca fecundatia nu a avut loc, sinteza de steroizi ajunge la final in a 4-a saptamana de CM modificari in endometru: intrerupe microcirculatia, regresie tisulara cu ruptura vaselor sangvine, hemoragie, proteoliza portiuni mari din stratul functional degenereaza si sunt eliminate menstruatia este initiata de scaderea abrupta a progesteronului mecanisme posibile: vasoconstrictia arteriolelor si venulelor ischemie (cu 4-24 ore inaintea inceperii sangerarii; sub influenta scaderii progesteronului) dezintegrarea lizozomala hidrolaze, fosfolipaze induc formarea de prostaglandine F2 (nu se cunoaste inca rolul PG in eliminarea stratului functional) Colul uterin: preovulator: colul se dilata pana la un diametru de 4,5 mm, productia de mucus cervical creste (devine transparent, mai putin vascos, devine filant, cristalizeaza in frunza de feriga) aspectul de frunza de feriga este maxim in timpul ovulatiei (nivel maxim de estrogeni) cauzat de concentratia crescuta de saruri si proteine in mucus Vaginul: estrogenii induc proliferarea epiteliului vaginal si depozitarea glicogenului in cell. pe frotiu predomina cell.superficiale eozinofilice progesteronul induce modificari regresive pe frotiu predomina cell.intermediare cu citoplasma striata, grupate Trompele uterine: faza foliculara: predomina cell.ciliate (maxim la ovulatie); musculatura tubara si cilii au activitate mai pronuntata (sub influenta estrogenilor si PGL) faza luteala: predomina cell.epiteliale; progesteronul inhiba motilitatea tubara Glandele mamare: premenstrual: angorjare, tensiune mamara, scurgere apoasa, prurit local

11

faza preovulatorie este asimptomatica dupa ovulatie, sanii trec printr-o faza proliferativa: hiperemie progresiva, ingrosarea tes.conjunctiv, dilatarea ductelor secretorii, acumulare de apa (volumul sanilor este maxim cu 3-7 zile premenstrual) progesteronul poate amplifica efectul estrogenic (spre deosebire de actiunea pe endometru) Modificari psihosomatice: in faza foliculara, receptorii senzoriali (in special mirosul) sunt mai sensibili faza preovulatorie este caracterizata de preponderenta parasimpatica, faza postovulatorie, de cea simpatica faza premenstruala: depresie, iritabilitate, scaderea capacitatii de concentrare, cefalee, oboseala, meteorism abdominal Apetitul si greutatea corporala: cresc in faza luteala (corespunzator cresterii metabolismului bazal si a consumului energetic zilnic) fara modificari de greutate Metabolismul apei: creste retentia de apa extracelulara mecanisme: perturbarea raportului estrogeni/ progesteron, hiperprolactinemia, cresterea permeabilitatii capilare, secretia de aldosteron

3. SPERMATOGENEZA:
proces complex, determinat genetic, prin care cell.germinale primordiale masculine (gonocite) cell.mature, apte pentru fecundatie (spermatozoizi) pana la sfarsitul S6 gonadele se gasesc intr-un stadiu indiferent; intre S3-5 cell.germinale primordiale migreaza spre creasta gonadala si se constituie cordoanele genitale la inceputul S7 incepe diferentierea gonadala; cordoanele genitale primare se anastomozeaza tubii seminiferi (cordoane celulare, initial pline capata lumen la varsta de 10 ani; la pubertate tubii seminiferi devin sinuosi, cresc in diametru, la adult avand cca 200 m) capatul proximal al tubilor seminiferi este inchis; cel distal se deschide intr-o retea sinuoasa (rete testis) 12-18 canale eferente epididim canalul deferent in sectiune, tubii seminiferi: la exterior tunica propria; pe fata interna a acesteia se afla epiteliul seminifer (stratificat) format din gonocite + cell.Sertoli cell Sertoli: cell.columnare, cu nucleu de forma neregulata, citoplasma bogata, avand prelungiri bazale si apicale ce inconjura gonocitele (rol de bariera imperfecta intre schimburile intra- si extratubulare); sunt constante indiferent de faza ciclului spermatogenetic si sunt rezistente la factorii care distrug liniile germinative (radiatii, temperatura crescuta etc); au rol in sustinerea si troficitatea cell.germinale din mezenchimul peritubular, printre tubii seminiferi, se vor forma cell.Leydig cu functie endocrina (testosteron) evolutia de la cel.germinala primordiala spermia matura are 3 etape: multiplicarea, cresterea si maturatia cell.germinale primordiale (gonocitele) spermatogonii (cell.cu talie medie, nucleu mare, intr-un singur strat pe MB a tubilor seminiferi); la pubertate se multiplica si rezulta 2 tipuri de spermatogonii (A si B) spermatogoniile de tip A: cell.susa ale liniei seminale, din care provin alte spermatogonii de tip A (mitoza) + spermatogonii de tip B (cu nucleu dens, granule mari de cromatina) spermatogoniile de tip B se divid, cresc si se deplaseaza spre lumenul tubilor seminiferi spermatocitii primari (2-3 straturi in grosimea peretilor tubilor seminiferi) intra in meioza: spermatocitii secundari (jumatate vor primi cromozomul sexual X, cealalta Y + o cantitate egala de citoplasma) a 2-a meioza: spermatidele (situate foarte aproape de lumenul tubilor seminiferi) toate cell.descendente dintr-o spermatogonie tip B sunt legate prin punti citoplasmatice (rol de transmitere a informatiilor)

12

spermiogeneza: procesul prin care se formeaza spermiile din spermatide (fara diviziuni celulare) faza Golgi: la nivelul ap.Golgi apar vezicule bogate in GP, ce conflueaza si formeaza vezicula acrozomiala; aceasta se deplaseaza spre nucleu si va determina polul anterior al spermiei in formare; centriolii se vor deplasa spre polul posterior din centriolul proximal va rezulta gatul spermiei, din cel distal se vor forma inelul nuclear (axonema cozii) + inelul distal; de la gatul spermiei pana la inelul distal se va forma teaca mitocondriala a piesei intermediare a cozii faza acrozomiala: aplatizarea veziculei acrozomiale, care va coafa jumatatea anterioara a nucleului = acrozom; nucleul se alungeste si sufera un proces de condensare a cromatinei; din spermatida iese flagelul cozii in lumenul tubului seminifer faza de maturare: alungirea spermatidei; la exterior este invelita de membrana plasmatica si un strat fin de citoplasma (= teaca fibroasa in jurul filamentului axial al cozii; in partea distala ramane neacoperit); spermiile maturate sunt eliminate in lumenul tubului seminifer canale deferente structura spermatozoidului (spermiei): celula alungita, de 60-65 m, formata din cap, gat si coada capul: usor ascutit, 5/3 m, format aproape exclusiv din nucleu (contine materialul genetic); este coafat de acrozom (cu membrana acrozomala externa, interna si matrice acrozomiala intre membrane), ce contine o serie de enzime (hialuronidaza, acrozina) cu rol in penetrarea ovocitului gatul: 0,5 m, este format din centriolul proximal + masa citoplasmatica bogata in ribozomi, glicogen, lipide; are rol de articulatie a capului cu piesa intermediara a cozii (permitand miscarea spermiei) coada: piesa intermediara + piesa principala (50 m) + piesa terminala; elementul structural esential al cozii este axonema (9 perechi de tubuli periferici + 2 perechi de tubuli centrali, conectate prin spitele radiare) sdr.Kartagener (sdr.cililor imobili) = spermii imobile (barbati sterili, care asociaza in 50% din cazuri si situs inversus) piesa intermediara: axonema + strat fin de citoplasma in periferie + teaca externa formata din mitocondrii (rol in furnizarea ATP-ului necesar miscarii) piesa principala: axonema + teaca citoplasmatica la exterior piesa terminala: nu are la exterior citoplasma reglarea spermatogenezei: neuro-hormonala + substante locale sintetizate in gonade + microclimatul local testicular favorabil (prostata, cai seminale, vezicule seminale) spermatozoizii extrasi prin punctie testiculara sunt putin mobili; la trecerea prin epididim, datorita secretiilor acestuia, isi perfectioneaza mobilitatea spermatozoizii maturi sunt depozitati in coada epididimului si in canalele deferente veziculele seminale, prostata secretii bogate in glicoproteine, glucide, saruri, aminoacizi (rol nutritiv, trofic, neutralizant pentru mediul vaginal acid) capacitatia = totalitatea modificarilor (ultrastructurale, functionale, biochimice) pe care le sufera un spermatozoid in caile genitale feminine pentru a fi apt de fecundatie proprietatile spermatozoidului: mobilitatea: viteza 2 mm/min (ajunge in trompa in 2 ore); influentata de temperatura (in testicul este mai joasa cu 2-3C decat temperatura corpului; mobilitatea scade la caldura), concentratia mediului in glucide, osmolaritatea si vascozitatea mediului; mediul acid omoara spermatozoizii; ascensiunea se datoreaza miscarilor proprii + mediu alcalin din col, uter si trompa + contractiile uterine fecundabilitatea: influentata de calitatile spermei (volum, concentratie, structura spermatozoizilor); intr-un mediu optim este de 48 ore sperma normala:

13

produs de secretie a testiculului (5%), veziculelor seminale (50-60%), prostatei (30-40%) si glandelor accesorii uretrale ejaculatul normal: 2-6 ml (sub 1,5 ml = parvispermie, peste 8 ml = multispermie, lipsa ejaculatului = aspermie), pH 7,3-7,8 timp de fluidificare 15-30 minute densitate: peste 20.000.000 spermatozoizi/ml mobilitate: peste 50% dintre spermatozoizi mobili (la 30 min.dupa ejaculare) forma capului normala la peste 30% din spermatozoizi cell.seminale 3-5% leucocite sub 1.000.000/ml, hematii absente acid citric 250-800 mg/ml PA 150-180 ui/ml zinc 80-150 mg/ml fructoza 150-160 mg/ml carnitina 4,5-10 mg/ml patologia spermei: oligozoospermia: sub 20.000.000 spermatozoizi/ml azoospermia: lipsa spermatozoizilor (patologie testiculara, obstructie cai seminale, nestimulare hormonala) astenospermia: mobilitate sub 50% (infertilitate) teratozoospermie: forma capului normala la < 30% oligoastenoteratozoospermia aspermia: lipsa ejaculatului testul de vitalitate cu eozina (se coloreaza spermatozoizii cu membrana afectata) piospermia: leucocite crescute (infectii) necrospermia: numar mare de spermatozoizi morti acid citric: scazut (dereglare prostata)/ crescut (activitate prostatica intensa, insuficienta secretorie a veziculelor seminale) PA: scazut (dupa castrare)/ crescut (cancer de prostata) zinc: marker-ul activitatii antiinflamatorii a spermei fructoza: reflecta activitatea androgenica a testiculului carnitina: scazuta = afectiuni ale testiculului si epididimului investigatii hormonale, biopsie testiculara din numarul crescut de spermatozoizi depusi in FDS vaginale, numai cativa ajung in 1/3 externa a trompei; in final supravietuiesc cateva zeci-sute, care vor inconjura ovocitul si doar unul il fecundeaza aberatiile cromozomiale in spermatogeneza: anomalii de structura: fracturi, inversii, translocatii anomalii de numar: monosomie, trisomie, triploidie, tetraploidie, aneuploidie determina avort, nasteri premature, moartea fatului in uter, malformatii diverse (sdr.Down trisomie 21, sdr.Turner 45XO)

14