1. Introducere. Definitie.

Istoric Psoriazisul este o boala cutanata, cronica, determinata genetic, n care procesele inflamatorii si proliferative evolueaza concomitent, caracterizata prin leziuni eritemato sau papulo-scuamoase care prezinta o deosebit de mare variabilitate n durata, extindere si aspectul morfologic al leziunilor.
Leziunile cutanate sunt caracteristice, astfel nct diagnosticul clinic este usor de facut, cu toate ca exista o mare variabilitate de forme clinice. ntre acestea amintim pe cele foliculare, guttate inelare, circinate, girate, numulare, inversate, eritrodermice, serpiginoase, pustuloase, eczematoase, etc. Zonele de electie implicate sunt coatele, genunchii si ariile retroauriculare pentru psoriazisul n placi, n timp ce, cel guttat, implica mai ales trunchiul si extremitatile proximale, iar cel eritrodermic implica ntreg corpul. Poate exista si o faza asociata, pustuloasa, ce poate complica un psoriazis stabil, n placi (psoriazis cu pustulizare), poate apare generalizat (tip von Zumbusch) sau palmoplantar (tip Barber).

Principalele leziuni sunt de tip eritemato-scuamos ceea ce arata faptul ca sunt implicate att vascularizatia cutanata ct si epidermul (scuama n cantitate mare). Placile sunt n general simetrice si 10510e422k pot fi nsotite de o senzatie de arsura si prurit n puseele acute de psoriazis, dar cel mai frecvent leziunile sunt asimptomatice. Aspectul clinic pare sa depinda de asa numita "presiune eruptiva" care reprezinta culminarea factorilor de exacerbare, perpetuare si mentinere a afectiunii. ntruct aceasta este variabila, un individ se poate prezenta la medic numai cu cteva placi mici, localizate, stabile sau la polul opus, se poate prezenta cu inflamatie generalizata a pielii, cu dezvoltarea de pustule. n afara de implicarea cutanata, singura manifestare necutanata recunoscuta a bolii reprezinta artropatia psoriazica. Leziunile cutanate de psoriazis apar de obicei pentru prima data ntre 20 si 50 de ani (cu medie la debut 28 de ani), nsa leziunile initiale pot apare chiar si la vrsta de 1 an sau la polul opus, la peste 80 de ani. Indiferent de momentul debutului afectiunii, pacientul va duce o lupta permanenta pentru a face sa dispara leziunile eritemato-scuamoase care constituie o sursa de anxietate si de jena permanenta. n timpuri stravechi, oamenii considerau psoriazisul ca pe o forma de lepra. Termenul biblic "lepra" includea si ceeea ce acum se numeste

psoriazis. Primele descrieri ce par sa vorbeasca despre psoriazis apar n Corpus Hipocraticum, lucrare editata n Alexandria la 100 de ani dupa moartea lui Hipocrate. Autorul utiliza termeni ca "psora" si "lepra" pentru afectiuni ce pot fi recunoscute ca psoriazis. Mai trziu, Celsius a descris ntre circa 40 de dermatoze, o forma de impetigo ce a fost interpretata de R.Willan ca fiind psoriazis. Acesta din urma separa doua boli ca entitati psoriaziforme, o "lepra Graecorum" discoida si o "psora leprosa" policiclica, confluenta, pe care mai trziu a numit-o "psoriazis" (n anul 1808). Asadar, confuzia ntre lepra si psoriazis a durat mai mult de 19 secole. Abia n anul 1841 cuvntul "lepra" a fost eliminat din definirea psoriazisului, gratie dermatologului vienez Ferdinand von Hebra. Acesta a aratat ca "lepra graecorum" si "psora leprosa", ale lui R.Willan, sunt una si aceeasi afectiune ce a cauzat atta confuzie, datorita diferentelor de marime, n cresterea si involutia leziunilor. Patogenia bolii ramne nca neexplicata. Astazi, dupa multe decade de eforturi clinice si de laborator se arata ca aceasta boala, specifica, nu este precipitata de o singura cauza, ci de un mecanism complex de factori care interactioneaza. Epidemiologia este una din stiintele medicale utilizate n investigarea enigmei psoriazisului. Ea difera de alte discipline medicale prin aceea ca pacientii sunt studiati n mediul lor natural, ca membrii ai unei comunitati, n strnsa legatura att cu susceptibilitatea lor determinata genetic, ct si cu influenta mediului ecologic si a celui artificial n care traiesc.

2. Etiologie si patogeneza 2.1. Modul de mostenire. Faptul ca psoriazisul poate fi mostenit a devenit o certitudine, datorita unor multitudini de studii efectuate, cum ar fi cele familiale, cele facute pe gemeni, cele care studiaza antigenele HLA, etc. Ele sugereaza ca psoriazisul este fie o mutatie spontana frecventa, fie ca transmisibilitatea sa genetica nu este nteleasa. Cea mai aproape de adevar pare a fi originea multifactoriala, n care att componentele genetice ct si cele de mediu, joaca un rol n debutul si evolutia psoriazisului. Traupe si colaboratorii (1992) au propus un mecanism genetic, cunoscut sub denumirea de "imprinting genetic", pentru a explica de ce copiii par sa aiba psoriazis mai frecvent daca tatal este afectat, dect atunci cnd este afectata mama. Implicarea "imprimarii genomice" apare acum clara si n diabetul insulinodependent precum si n sindroamele Prader-Willi si Angleman. Studiile epidemiologice si clinice arata ca vrsta de debut a psoriazisului este situata ntre 15 si 30 de ani, 75-90% din persoanele prezentnd debutul afectiunii sub 40 de ani. Pe baza vrstei de debut exista doua tipuri de psoriazis nepustulos: tipul I (<40 ani), cel mai frecvent ntlnit, si tipul II (>40 ani). Incidenta este de 1-2%. 2.2. Imunogenetica Dintre markerii genetici ai bolii, cei mai importanti sunt antigenele HLA; s-a observat ca pacientii cu psoriazis au o predominanta mai mare a clasei I definita serologic HLA-B13, B17, B39, B57, Cw6, Cw7, precum si antigenele clasei II HLA-DR4 si DR7. Dintre acestia, riscul cel mai mare, l prezinta asocierea cu Cw6. S-a descris o forma familiala de boala (tipul I) n care antigenul HLA-Cw6 este constant prezent si o alta forma, sporadica, n care antigenul HLA-Cw6 este rar ntlnit.

2.3. Factori de provoacare si exacerbare Cauza psoriazisului nu este cunoscuta. La pacientii cu predispozitie genetica, factorii de mediu pot avea rol declansator sau agravant al bolii. Cei mai importanti dintre acestia sunt: 1 Traumatismele constituie unul dintre cei mai cunoscuti factori trigger n declansarea leziunilor psoriazice. ntre acestea, un rol deosebit revine unor factori traumatici locali, cum ar fi: injurii fizice, chimice, electrice, chirurgicale, infectioase, inflamatorii. Fenomenul Koebner reprezinta aparitia leziunilor psoriazice la locul injuriei. Acesta apare la 7-14 zile de la injurie, incidenta sa variind ntre 38-76% la pacientii cu psoriazis. Daca la un pacient fenomenul apare ntr-un loc, el va apare n toate locurile traumatizate. Reactia este mai frecvent ntlnita n psoriazisul activ, sever ntins, constituind un marker pentru un subgrup de pacienti ce au tendinta la un debut precoce si recaderi rapide dupa diverse forme de tratament. Se pare ca nu exista vreo regiune cutanata mai susceptibila dect alta pentru aparitia fenomenului. Fenomenul Koebner descrie o reactie a pielii n care eflorescenta psoriazica apare n aria pielii lezate la un individ cu genotip psoriazic. Dupa lezarea aseptica a pielii normale numarul celulelor Langerhans (celula epidermica, macrofagica, LC) din epiderm creste dramatic. Descoperirea ca LC se acumuleaza n aria traumatizata nu este surprinzatoare, de vreme ce LC sunt specializate n prezentarea de antigen. ntr-un articol, intitulat "Immunology today" (1997), autoarea, Vera B. Morhenn, arata ca LC poate provoca vindecarea psoriazisului via productie de NO si EGF (Epidermal Growth Factor), sugernd ca aceste doua substante regleaza refacerea normala a pielii, aceasta reglare, normala, fiind legata de o coordonarea precisa a sintezei celor doua substante. Din contra, dereglarea acestei coordonari poate genera psoriazisul. LC activate pot sintetiza NO sub actiunea NO-sintetazei din L-Arg. NO stimuleaza GC (guanilat-ciclaza), enzima pe care o gasim n multe tipuri de celule, incluznd keratinocitul (KC), promovnd sinteza de GMPc, considerat a fi un potential mitogen pentru keratinocit. Prin contrast inhibitorii calmodulinei, cofactori ai NOS, s-a aratat ca inhiba proliferarea KC. n leziune, NO cauzeaza dilatatia vaselor de snge, inhiba agregarea plachetara si scade recrutarea celulelor T, acestea reprezentnd caracteritici ale placilor psoriazice.

Membranele macrofagice contin P2, purinoreceptori, care regleaza + productia de NOi. Acesti receptori pot de asemeni mobiliza Ca2 , important ion n reglarea cresterii si diferentierii KC. Este stiut faptul ca mecanismul de baza al fenotipului anormal din leziunile psoriazice este hiperproliferarea keratinocitara. S-a presupus ipoteza ca n KC din peretele epidermic sa existe unitati proliferatoare, compromitnd LC localizata n preajma paturii celulare bazale, proliferatoare, si ca KC stem stau n centrul acestor unitati. n piele, LC sunt nconjurate de 20 de KC. Astfel ca, activarea unui LC s-ar putea produce prin actiunea mai multor KC. KC sintetizeaza NOS, n care este reglata + intracelular de Ca2 . KC este de origine ectodermala si, n comun cu celulele nervoase, poseda un receptor NMDA (N-metil-D-aspartat) pe suprafata lor. Activarea NMDA de catre glutamat poate creste concentratia intracelulara a + Ca2 . KC contine NOSi care poate fi activat de catre IFN si IGFI (Insulin like Growth Factor I). Comparativ cu NOSc, NOSisintetizeaza o cantitate mai mare de NO, pentru o perioada mai mare de timp. Este posibil ca LC, secretoare de NO, sa activeze KC, si apoi ,aceste KC pot mentine si creste productia de NO din aria lezata. KC activate si prolifernde exprima 1integrine. S-a demonstrat prin intermediul modelelor transgenice ca epidermul continnd KC cu 1-integrine constitutive suprabazaleexprimate, constituie un fenotip tipic psoriazic. Astfel n pielea umana expresia 1integrinelor n KC poate mentine eflorescenta psoriazica. Dupa lezarea pielii, este de prima importanta ca reepitelizarea suprafetei denudate sa se realizeze. Macrofagele activate pot produce EGF, un stimulator potent al mitozelor KC. KC poate de asemenei sintetiza liganzi pentru receptorii EGF, precum TGF- (Transforming Growth Factor) si amphyregulin. Prinderea receptorilor EGF-like de receptorii EGF de pe suprafata KC declanseaza proliferarea KC printr-un mecanism care are la baza forforilarea tirozinei. Prinderea ligandului determina internalizarea si distructia complexului receptor-ligand,iar celula devine insensibila la activarea mai departe la EGF. La indivizii psoriazici, KC suprabazale, proliferatoare ,continua sa exprime receptori la EGF si se pare ca stimularea la EGF a KC nu este inhibata adecvat. La indivizii normali, efectele NO si EGF sunt mutual antagoniste; astfel acumularea de NO inhiba actiunea de EGF si n schimb EGF supreseaza productia de NO din KC. Acest antagonism duce la ntreruperea proliferarii leziunii. n contrast, n pielea psoriazica, KC nu sintetizeaza suficient NO pentru a inhiba proliferarea

mediata de EGF a KC, cu rezultatul ca celula continua sa se dezvolte. Aceasta ar trebui sa duca la o rata constanta scazuta a regenerarii epidermice si poate explica prevalenta genelor psoriazice n populatia generala. n alternativa si mult mai verosimil n viziunea recentelor descoperiri, LC psoriazice ar sintetiza constant nivele scazute de NO, ducnd la mitoze ale KC nvecinate, prin generare de GMPc . Aceasta duce la dezvoltarea de placi scuamoase. Un studiu efectuat n Turcia (1997), privind relatia existenta ntre productia de NO si psoriazis a avut ca obiectiv masurarea metabolitilor radicalilor NO, nitrit si nitrat, n plasma sau ser (sunt cel mai ades utilizati ca markeri ai productiei de NO. S-a utilizat un lot de 17 pacienti cuprinznd 11 barbati (18-63 ani) si 6 femei (21-55 de ani), diagnosticati cu psoriazis. Au fost evaluati n timpul perioadei acute si n perioada de remisiune. Probele de snge recoltate au fost tinute la 70C. Nivelurile nitratilor au fost masurate dupa conversia enzimatica cu NO-reductaza: NO NITRAT

Nivelul de nitrat n perioada activa a fost gasit marit fata de perioada inactiva a bolii. Multe alte studii arata ca nivelurile de NO ridicate se coreleaza cu procesul inflamator, cresterea productiei de NO poate avea o functie biologica relevanta pentru patogenia psoriazisului. NO produs poate fi considerat un factor predictiv pentru psoriazis. 2 Infectiile constituie un trigger pentru debutul sau exacerbarea psoriazisului. Copiii prezinta debutul psoriazisului dupa infectii recunoscute clinic, mai ales infectii ale tractului respirator superior. La circa 54% din copii, exacerbarile unui psoriazis preexistent apar la aproximativ 2-3 saptamni dupa o infectie streptococica (faringo-amigdaliana). La persoanele n vrsta, cu constipatie rebela, psoriazisul cronic, n placi, poate fi mentinut de o flora intestinala (candida, enterococ, Escherichia Coli, etc. Grupul streptococilor si enterotoxina stafilococica B poate induce NO cel putin n macrofage si, posibil n LC. Aceasta poate explica frecventa declansare a psoriazisului dupa infectii streptococice. Mai mult, IFN n prezenta unor LPS (lipopolizaharide), IL-1 sau TNF- poate deasemeni induce sinteza NO n LC. n final, macrofagele sintetizatoare de NO si autoinhiba productia. Astfel, feed-back-ul pozitiv si negativ pentru sintezele

NO pare sa existe n pielea indivizilor normali ct si n pielea indivizilor psoriazici; una sau alta din revenirile de feed-back prezinta probabil o deficienta. 3 Factori psihogenici. Studiile clinice sustin ideea ca psoriazisul se exacerbeaza dupa stress psihic, n 30-40% din cazuri. La copii, acest procent poate ajunge la 90%, este posibil ca stress-ul psihic sa declanseze un puseu de psoriazis printr-o evidenta afectare a sistemului imun celular al individului sau poate si printr-o capacitate redusa de a urma un tratament corect. 4 Consumul de alcool prezinta efecte adverse nete n psoriazis. Aceasta afirmatie se bazeaza pe observatiile efectuate pe alcoolicii care au psoriazis. Ei vor prezenta rush-uri acute ale bolii atunci cnd vor ncepe sa consume bauturi tari. Totusi se pare ca alcoolul nu exacerbeaza direct afectiunea, tinnd cont de diferentele mari n consumul sau ntre cele doua sexe. Este posibil ca un consum excesiv de alcool sa duca la o reducere a compliantei terapeutice si de asemenea sa constituie un simptom de stress cauzat de boala severa cutanata. 5 Regiunile anatomice. Anumite regiuni anatomice sunt mai susceptibile de a dezvolta psoriazis dect altele. Astfel, cel mai frecvent afectate sunt scalpul, coatele si genunchi. Motivele sunt necunoscute, dar probabil frecarea si scarpinarea continua constituie un factor favorizant posibil. De altfel ratele de proliferare a epidermului coatelor si genunchilor, comparativ cu pielea adiacenta sunt mai mari. n mod similar, rata de proliferare a epidermului interfolicular a scalpului, este marita de circa 3 ori fata de restul pielii. S-a considerat, de altfel ca psoriazisul ar fi o boala n care inhibitorii proliferarii epidermice sunt deficienti. De aceea, zonele cu niveluri crescute, inerent, ale proliferarii epidermice, ar fi supuse mai mult exprimarii bolii 6 Factori endocrini. O serie ntreaga de raportari arata vrfuri de incidenta a psoriazisului la pubertate si la menopauza. La gravide psoriazisul ramne neafectat n 40% din cazuri, se mbunatateste n 40% din cazuri, si se nrautateste la numai 15% dintre acestea. n contrast, n primele trei luni postpartum, circa 30% ramn neschimbate, 10% se mbunatatesc si 50% se deterioreaza. Psoriazisul pustulos generalizat poate fi provocat de sarcina, se poate exacerba premenstrual si poate fi provocat de dozele mari n terapia

estrogenica. Relatia dintre psoriazis si diabet zaharat este evidenta: circa 89% din cei cu psoriazis prezinta aceasta afectiune. 7 Factori metabolici. Hipocalcemia (de exemplu paratiroidectomie accidentala) si dializa pot precipita psoriazisul. dupa

8 Lumina solara este n general benefica la pacientii cu psoriazis. Totusi, o proportie mica de pacienti sufera din cauza luminii solare puternice, ei agravndu-si psoriazisul (actioneaza ca si un fenomen Koebner). Prevalenta fotosensibilitatii n psoriazis este apreciata aproximativ circa 5,5%, procent mult mai mic dect cel gasit n studiile anterioare. Circa 40% din pacientii fotosensibili prezinta o anamneza de eruptie polimorfa la lumina, cu exacerbare secundara a psoriazisului. 9 Medicamentele. Recunoscute sunt administrarea de litiu, agenti blocanti -adrenergici si antimalarice ca si ntreruperea brusca a corticosteroizilor administrati sistemic. Oprirea brusca a acestora din urma, ca si a steroizilor topici potenti (clobetazol prorionat) este asociata n mod particular cu psoriazis pustulos generalizat. Raportari izolate arata exacerbari psoriazice datorate clonidinei, iodurii de potasiu, amiodaronei, digoxinului, trazodonului (antidepresiv), gemfibrozilului (hipolipemiant), penicilinei si terfenadinei. O posibila exacerbare a leziunilor cutanate apare la cei cu artropatie, care folosesc AINS, n special indometacin. Psoriazisul ar mai putea fi precipitat de fenilbutazona, diclofenac, ibuprofen. Se pare totusi ca AINS nu prezinta efect advers direct asupra psoriazisului. 10 SIDA. Asocierea dintre psoriazisul sever si infectia HIV apare din ce n ce mai pregnanta n ultimul timp. ntr-un studiu efectuat pe 13 pacienti cu HIV si psoriazis, urmariti pe o perioada de 2,5 ani, psoriazisul a evoluat sever sau a aparut de novo n forma exploziva, ca rezutat al infectiei HIV dezvoltate. Prognosticul AIDS la pacienti cu psoriazis este prost, 9 din cei 13 pacienti urmariti decednd n cei 2,5 ani de studiu. O declansare a eflorescentei psoriazice survine devreme la bolnavii sidatici. n plus, este stiut ca LC exprima CD4, care este un ligand al HIV, si ca HIV-ul poate infecta LC. Mai mult, gp120 a HIV-ului este stiut ca stimuleaza productia macrofagica de NO. Astfel, este posibil ca infectia LC n infectia cu HIV sa duca la activarea LC n epiderm , rezultind eliberarea de citokine si alti mediatori (NO si EGF) din aceste celule. Aceste substante vor initia mai departe procesul patogenic din psoriazis.

Mecanismul agravarii psoriazisului la acesti pacienti nu este cert. Cunostintele noastre ca psoriazisul poate fi agravat de SIDA (boala n care celula T-helper este tinta majora) si evidenta ca psoriazisul poate fi mult mbunatatit de ciclosporina (care inhiba functia celulara T-helper) creeaza un paradox ce ramne a fi explicat.

2.4. Aspecte clinice 2.4.1.Simptomatologie. Leziunile de psoriazis vulgar pot afecta pielea glabra, pielea paroasa a scalpului, fanerele si uneori mucoasele. I. Psoriazisul vulgar a) psoriazisul pielii glabre; Leziunile au urmatoarele caracteristici: - sunt eritematoase. Eritemul este produs de vascularizatia si de fluxul crescut la nivel subepidermic. Aceasta poate fi obiectivata prin gratarea metodica a scuamelor: la desprinderea ultimului strat se produce o mica hemoragie punctiforma, datorita deschiderii manunchiului de capilare din vrful papilelor dermice (semnul Auspitz sau "roua sngernda"); - sunt acoperite de scuame sidefii , groase, lamelare, usor detasabile. Acestea sunt rezultatulul hiperproliferarii epidermului si a keratinizarii sale incomplete. Gratarea scuamelor produce dre albicioase, pulverulente datorita patrunderii aerului ntre straturile scuamelor (semnul spermantetului); - sunt foarte bine delimitate si supradenivelate, expresie a hipertrofiei papilelor dermice si a epidermului. Forme clinice ale psoriazisului pielii glabre. - psoriazis eruptiv; - psoriazis stabil, cronic (rupioid, elefantin, ostreaceu); - psoriazis instabil. b) psoriazisul scalpului Poate mbraca aspect de placi eritemato-scuamoase, circumscrise sau poate fi difuz, cu afectarea ntregii calote. Parul este indemn macroscopic,

microscopic se constata anomalii ale tijei firului de par. Leziunile sunt de obicei net limitate la interlinia paroasa.

c) psoriazisul unghiilor nsoteste de regula psoriazisul artropatic. Leziunile constau n hipercheratoza subunghiala, depresiuni punctiforme ale lamei unghiale, onicoliza, coloratie galbuie a lamei unchiale, sant transversal (linia Beau). d) psoriazisul mucoaselor Afectarea mucoasa este mai rara, se manifesta prin leziuni ale glandului sau ale cavitatii bucale. II. Psoriazisul eritrodermic. Este definit ca psoriazisul care afecteaza tegumentele n totalitatea lor. Bolnavul este febril cu stare generala alterata, tegumentele sunt n totalitate eritematoase, scuamoase, infiltrate si uneori exudative. Asociat apar modificari unghiale severe si alopecie difuza. Pacientii pot prezenta limfadenopatie dermopatica si prurit intens. Evolutia este prelungita cu recaderi frecvente. III. Psoriazisul pustulos. Apar pustule macroscopice, substratul lor histopatologic fiind acumularile de netrofile n epiderm (pustula spongiforma Kogoj).

2.4.2. Clasificarea formelor clinice de psoriazis I. Psoriazis vulgar II. Psoriazis eritrodermic III. Psoriazis pustulos a) forme localizate: - cronic palmoplantar (Barber) - acut palmoplantar

- acrodermatitis continua (Hallopeau) b) forme generalizate: - acut (von Zumbusch) - de sarcina (Hebra) - circinat si inelar (Bloch-Lapire) IV. Psoriazis artropatic 2.5. Patogenia psoriazisului Cercetarea n domeniul geneticii moleculare arata ca aceasta afectiune este n continuare dificil de studiat si din cauza faptului ca mostenirea poate fi multifactoriala n unele familii, n timp ce n altele este aparent nemostenita. Trasaturile patologice principale ale leziunilor psoriazice includ proliferarea anarhica a pielii, dilatatia vasculara superficiala ca si infiltrarea leziunilor cu PMN neutrofile, limfocite si monocite, macrofage. Exista un consens n acceptarea faptului ca fenomenele inflamatorii preced proliferarea epidemica. Pielea aparent normala a celor cu psoriazis contine un numar relativ crescut de limfocite T fata de pielea indivizilor normali. Alte studii sugereaza degranularea mastocitelor asociata cu edem si separarea celulelor endoteliale ca fiind evenimentele primare, cel putin n psoriazisul guttat acut. Ulterior au fost observate infiltrate cu macrofage, aceste celule fiind vazute apoi si n patura keratinocitara bazala. Se elibereaza numeroase substante biologic active. Studiile efectuate pot identifica noi tinte pentru tratamentul medicamentos, tinnd cont de rolul exercitat de aceste substante eliberate 1 Membrana celulara n psoriazis, n special membrana keratinocitara, are un rol patogenic important. Aceste celule sunt n mod particular active n schimburile de semnale intercelulare, secretnd si raspunznd la o serie de factori. Importanta membranei celulare n transducerea semnalului a dat nastere la o serie de ipoteze legate de membrana, privind etiologia psoriazisului. Ele includ att ipoteze bazate pe receptorii citokinelor, anomalii n mecanismul nsusi de transducere a semnalului, defecte n structura sau chimia membranei ca si n prezentarea

antigenelor. S-a constatat o scadere a numarului de desmozomi, precum si aparitia unui numar crescut de microvili pe keratinocitele psoriazice. Mai importante par modificarile ultrastructurale ale desmozomilor. Ei par a fi asociati cu filamente intermediare, fapt ce poate fi legat de modificarile cunoscute ale keratinei n psoriazis. n aceasta afectiune exista defecte de glicozilare a suprafetei celulare.

2 Rolul EGF (si a altor factori de crestere) n psoriazias. EGF si TGF se leaga de acelasi receptor membranar. Ei afecteaza keratinocitele n cultura mai ales prin cresterea ratei de migrare a lor (deci stimuleaza indirect cresterea). Prin cresterea ratei de migrare, EGF creste numarul de celule n diviziune, ceea ce la rndul ei, mareste rata de crestere, timpul de viata n cultura si abilitatea de a initia noi colonii. Alti factori peptidici care au rol n proliferarea keratinocitara sunt: TGF , insulina, IGF I si II, IL1, IL6, PDGF, FGF-a, FGF-b (stimulatori) si TGF 1, TGF 2, IFN , IFN 1, IFN 2, IFN si TNF (inhibitori). Legenda: PDGF = Plateled Derived Growth Factor; TGF = Transforming Growth Factor; FGF = Fibroblast Growth Factor 3 Eicosanoizii. Acidul arahidonic (AA) deriva din surse dietetice dar poate fi produs si prin desaturarea acidului linoleic. n psoriazis s-a observat scaderea metabolitilor acidului linoleic: EPA (acid eicosapentoic) si GLA (acidul -linoleic), aratnd aparitia unor dezordini n metabolismul acizilor grasi, legate probabil de un blocaj la nivelul metabolizarii acizilor grasi esentiali. De aceea se recomanda n dieta un supliment de uleiuri cum sunt uleiul de peste (pestele prin prajire pierde acizii grasi esentiali), uleiul din semintele de in si alte uleiuri naturale extrase din plante precum Borago officinalis (limba mielului) sau Primula officinalis (ciubotica cucului). Aceste ultime doua uleiuri contin o concentratie ridicata de acid -linoleic (GLA). Pielea nu poate sintetiza local AA, dar el provine din surse endogene cum ar fi ficatul. El este depozitat n membrana celulara sub forma de fosfolipide. Eliberarea (sau dezesterificarea sa) constituie o etapa limitativa pentru degradarea sa oxidativa ulterioara. Aceasta etapa este catalizata de PLA2 si PLC. n cazul PLA2 se elibereaza direct AA, dar n cazul PLC se vor produce din fosfoinozitol, DAG (diacil glicerol) si IP3 (inozitol trifosfat), dupa care DAG se degradeaza n glicerol si acizi grasi liberi, inclusiv AA. Odata eliberat din fosfolipide, AA sufera transformari enzimatice prin diferite cai. n psoriazis AA liber este prezent n concentratii foarte mari la nivelul pielii implicate. De asemenea sunt crescute activitatile PLA2 si PLC. n placa psoriazica activitatea inhibitorie asupra PLA2 este scazuta , ntruct, lipocortina, principala enzima ce regleaza activitatea PLA2, si pierde

proprietatile inhibitorii dupa fosforilare. Desi nivelurile unor eicosanoizi sunt crescute n tesutul implicat, existenta AA liber, singurul factor limitant n cascada AA, sugereaza ca mecanismele de control post arahidonic opereaza n pielea psoriazica. n pielea afectata sunt prezente cantitati crescute de eicosanoizi activi produsi ai cailor 5,12 si 15 ale lipoxigenazei. 4 Tulburarea functiei PMN. PMN constituie elementele celulare cele mai reprezentative din infiltratul epidermic ce caracterizeaza psoriazisul. Leziunile precoce si active sunt caracterizate prin penetrarea intraepidermica a PMN ducnd la aparitia de microabcese Munro, iar n cazurile severe la pustulizare, sterila, aparenta clinic. PMN eliberate n compartimentul vascular periferic supravietuiesc n mod normal 8 ore. Au urmatoarele activitati functionale: proliferare, maturare, marginatie, aderenta de endoteliu, dermotactism, fagociotoza, degranulare si distrugere intercelulara. n psoriazis exista o serie de anomalii legate de aceste functii ale neutrofilului. Anomaliile nu par a fi de natura intrinseca ci numai induse din afara lor. Dupa extravazare au loc interferente cu pielea prin eliberarea proteinazelor, a mediatorilor inflamatiei si a speciilor intermediare de oxigen. Proliferarea, maturarea si desfasurarea par sa nu fie deosebit de afectate n psoriazis, n schimb numarul PMN este crescut la pacientii cu psoriazis netratat. Chemotactismul PMN spre placile de psoriazis pare a fi dictat de activitatea procesului inflamator: Valori scazute la cei cu placi cronice, stabile si valori crescute la cei cu leziuni active. Extinderea leziunilor psoiriazice nu pare a fi corelata cu chemotaxia PMN. Procesul de atasare endoteliala necesita alterarea suprafetei endoteliale ca si o alterare a suprafetei PMN nainte de atasare. Se constata ca aderenta PMN la cei cu psoriazis este mult crescuta fata de normal: daca cei cu o boala minima au valori aproape normale ale aderentei, cei cu o boala moderata sau extensiva, prezinta valori semnificativ crescute. PMN din sngele periferic se afla n numar mult mai mare dect la persoanele sanatoase (fara crestera numarului de limfocite si de monocite). PMN se acumuleaza n epiderm formnd asa numitele micropustule ale lui Kogoj. nainte de a invada epidermul, keratinocitele vor prezenta un halou perinuclear si vor forma o retea spongiforma. Ulterior, PMN vor prezenta un aspect picnotic, fragmentat cu acumulare n stratul cornos

(microabcesele Munro). Acumularea PMN n psoriazis este abundenta ntr-o faza precoce a bolii; n leziunea cronica se remarca o heterogenitate topografica, cu acumulare maxima n zona de margine. Se pare ca acumularea de leucocite mononucleare precede invazia de PMN n leziunea psoriazica, ceea ce arata ca PMN nu este un initiator, ci mai degraba o interfaza n patogeneza psoriazisului. Infiltrarea cu PMN nu este secundara proliferarii epidermice, ea survenind chiar naintea modificarilor epidermice vizibile. Asadar, prolferarea epidermica si keratinizarea anormala apar dupa initierea inflamatiei. Migrarea PMN prin piele este modulata de o varietate de terapii antipsoriazice. Astfel, corticosteroizii, antralinul, terapiile PUVA si UVB, MTX si retinoizii, au n comun inhibarea migrarii PMN prin piele. Ciclosporina A este eficienta n tratamentul psoriazisului nu prin interferarea cu functiile PMN, ci prin modularea limfocitelor T activate. n concluzie, putem spune ca migrarea PMN spre epiderm constituie o adevarata placa turnanta n patogeneza psoriazisului. Tratamentele care moduleaza migrarea transdermica sau transepidermica a PMN ar putea avea implicatii importante pentru psoriazis. n ultimii ani s-a acordat o mare atentie factorilor eliberati n timpul procesului de activare a neutrofilului, n ideea ca acestia contribuie la dezvoltarea procesului inflamator si deci la generarea psoriazisului. O ipoteza recenta este aceea ca RL de O2 ar putea juca un rol n injuria tisulara. Superoxidul (O2 -) este produs ca intermediar puternic reactiv printr-o reducere electronica a O2-lui molecular, printr-un sistem enzimatic de membrana ce include oxidarea cuplata a NADPH si NADP. Neutrofilele pot genera superoxid n spatiul extracelular n timpul fagocitozei. O2 -extracelular va actiona direct asupra unor componente tisulare si indirect, prin formarea unor oxidanti potenti: H2O2, OH, oxigen singlet. Acestia cresc distrugerea tisulara si au activitate bactericida. O2 - poate distruge eritrocitele si genereaza n ser substante chemotactice, derivate din lipide, ceea ce va duce la atractia unor noi neutrofile n locurile inflamatiei. Ca o concluzie, mecanismele oxidative joaca un rol important n recrutarea de neutrofile aditionale n leziunile cutanate ca si n leziunile tisulare care pot rezulta.

n momentul activarii neutrofilului, granulele lizozomale fuzioneaza prin fagozomi, formnd fagolizomi, acestia la rndul lor fuzionnd cu suprafata celulara, elibernd continutul lor n spatiul extracelular. Se poate spune ca toate atributele functionale ale PMN sunt denaturate n procesul psoriazic. Aceste alterari nu sunt intrinseci, ci induse de mediu, dupa cum am mai spus. Ele sunt, invariabil, n directia participarii si activarii crescute ale acestor celule. Blocarea functiei acestora de catre anumite medicamente ar putea fi n beneficiul pacientului. Astfel, metodele cunoscute de tratament PUVA, anthralin, retinoizi si steroizi topici potenti, si exercita efectul de mediu direct pe celulele epidemice, dar si pe chemoatractia PMN. 5 Anomaliile keratinocitului psoriazic. Rolul keratinocitului n dezvoltarea psoriazisului, specificitatea anomaliilor acestuia pentru psoriazis, interactiunile epidermului cu celulele mezenchimale, imune, inflamatorii si factorii de mediu sunt printre cele mai semnificative aspecte ale acestei boli. Se stie ca n psoriazis tesutul tinta primar este epidermul. Investigatiile au demonstrat ca dereglarea cailor metabolice epidermice includ producerea de factori de crestere, transducerea semnalului si activarea enzimatica. Totusi, la evolutia leziunii psoriazice contribuie foarte mult si factorii genetici, imuni, inflamatori si cei dermici. Asadar, keratinocitul epidermic este tesutul tinta principal al evenimentelor activatoare, biochimice si moleculare ce pot fi initiate sau reglate n epiderm, prin sistemul imun, inflamator si dermul subiacent. n prezent exista metode noi de biologie moleculara ce detecteaza ARNm specifici, reprezentativi pentru un fenotip celular particular ntr-o varietate de tesuturi si celule, demonstrnd expresia genica "ectopica", specifica de tesut. Expresia fenotipului psoriazic este, astfel, dictata de activarea genei aberante sau dereglate. Keratinocitul psoriazic pare sa fie modulat att de factori inhibitori, ct si stimulatori (initiatori). 6 Celulele Langerhans. Studii imunocistochimice, cu anticorpi monoclonali, demostreaza scaderea acestora de 3-5 ori n leziunile acantotice din psoriazisul cronic. Ele sunt diatribuite neregulat n epidermul lezional, aparnd adesea agregate n cuiburi mici, situate cel mai frecvent n vecinatatea foliculilor pilosi si deasupra papilelor dermice alungite. Ele apar mai putin dendritice, cu exceptia celor dispuse n periferia placilor de psoriazis (n zona de extensie a acestora). n aceste placi a fost demonstrata,

ultrastructural, apozitia celula la celula, ntre celulele Langerhans si limfocite. Aceste interactiuni au fost observate mai ales n leziunile active netratate (n mod exceptional n regiunile de extensie). Aceste celule sunt prezentatoare de antigen. Alte celule endoteliale. implicate sunt: fibroblastii, monocitele, celulele

7 Mastocitele par sa aiba un rol important n leziunea precoce de psoriazis. De altfel, leziunile precoce cuprind degranularea mastocitelor si alterari ("endothelial cell gaps") ale venulelor postcapilare cu hipertrofie endoteliala si implicarea epidermului ce capata zone spongiotice punctiforme. Factorii eliberati prin degranularea mastocitelor pot fi responsabili de proliferarea celulelor endoteliale microvasculare. Histamina pare a fi un factor de crestere endoteliala. 8 Enzimele (sistemul proteaza-antiproteaza). Proteazele au activitate crescuta n leziunile psoriazice. Enzimele care intervin n degradarea proteinelor sunt: serin-proteazele (de prim interes n psoriazis, includ factorii de coagulare si factori ai complementului), cistein-proteinazele (necesita factori ionici metalici pentru activarea catalitica n epidermul psoriazic). Unul dintre cele mai serioase evenimente enzimatice este cresterea nivelului de plasminogen, activatorul serin-proteazelor n placile psoriazice. Plasminogen-activatorul reprezinta o enzima cu niveluri crescute n numeroase situatii n care apare transformarea si activarea celulara. si n cazul psoriazisului, activitatea bolii poate fi corelata cu cresterile n activitatea specifica a plasminogen-activatorului, constituind un bun marker al activitatii nucleare n aceasta boala. Alterarile metabolismului proteinazelor sunt intrinseci pielii si nu depind de factorii circulanti. 9 Nucleotizii ciclici. Un defect al cascadei AMPc poate explica trei caracteristici: proliferarea crescuta a stratului bazal, cresterea continutului de glicogen n stratul malpighian si scaderea diferentierii celulare n portiunea externa a epidermului psoriazic. AMPc are activitate scazuta n psoriazis. Cum activitatea adenilat-ciclazei este normala, probabil ca raspunsul scazut se datoreaza unui defect al receptorului celular de suprafata. ntr-o serie de studii ultrastructurale s-a aratat ca suprafata celulara n ansamblu are o abilitate redusa de a raspunde la stimuli externi, probabil prin

reducerea marcata a glicocalixului suprafetei celulei psoriazice, n comparatie cu celulele epidermice normale. Un alt defect al straturilor celulare profunde este scaderea locurilor de jonctiune prin care AMPc trece de la o celula la alta. Acesta ar putea fi motivul pentru scaderea efectului AMPc n compartimentul epidermic proliferativ. Litiul, propranololul inhiba adenilat-ciclaza, scad AMPc si agraveaza psoriazisul. Inhibitorii de fosfodiesteraza (enzima care dezactiveaza AMPc), aplicarile topice de agonisti mbunatatesc evolutia psoriazisului. Asadar, psoriazisul este o boala cutanata cu un defect genetic sau dobndit de autoreglare a homeostaziei epidermice, ce duce la deficiente ale frnarii proliferarii celulare la nivelul ntregii suprafete dermice. GMPc este crescut n epidermul psoriazic. Activitatea guanilatciclazei este crescuta de trei ori fata de valorile normale n epiteliul psoriazic. GMPc se pare ca are un rol mai degraba n diferentierea celulara, dect n proliferarea celulara. 10 Interleukinele. IL1 prezinta un inters deosebit n psoriazis, datorita calitatii sale de a stimula producerea de citokine chemotactice si de induce moleculele de adeziune a leucocitelor la nivelul celulelor endoteliale, cum ar fi ELAM-1 (endothelial leucocyte adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) si ICAM-1. Ele raspund partial de infiltratia PMN n leziunile psoriazice. IL-1 poate induce, uneori, proliferarea keratinocitara directa. n contrast cu IL-1, IL-6, mediator major al raspunsului gazdei la injurie si infectie, si IL-8, un potent chemoatractant pentru limfocitele T si neutrofile, sunt prezente n cantitati mari n epidermul psoriazic. 11 Microcirculatia. Ansele capilare n dermul papilar al leziunilor psoriazice devin dilatate si tortuoase nainte ca hiperplazia epidermica sa fie detectata morfologic. Fluxul sangvin este crescut de doua ori fata de normal. Lacunele intercelulare endoteliale, prezente n ansele capilare si venulele postcapilare, din fluxurile superficiale, constituie o baza morfologica excelenta pentru urmarirea fenomenului de exudatie - transvazare a neutrofilelor, trecerea anticorpilor spre stratul cornos , fenomene care vor fi urmate de hiperplazia epidermica.

Ca o concluzie, se poate spune ca vascularizatia este mai mult modulatoare dect initiatoare a procesului psoriazic, iar ncercarile terapeutice n aceasta directie ar putea aduce beneficii evidente n evolutia bolii. 11 Poliaminele. Putresceina, spermidina si spermina sunt amine implicate n sinteza de ADN si proliferarea celulara n toate sistemele n care rennoirea celulara este mare. Enzima care limiteaza sinteza poliaminelor este ornitindecarboxilaza (ODC)

3. Tratamentul psoriazisului Alegerea metodei terapeutice depinde de: vrsta, sex, starea generala si afectiunile asociate pe care le prezinta pacientul, tipul si extinderea leziunilor. Masuri generale nespecifice sunt: echilibrarea starii generale, repaus si medicatie anxiolitica. Dieta nu pare importanta (ipotezele care sustineau rolul benefic al dietei cu Zn si saraca n triptofan, proteine si calorii nu au fost confirmate). 3.1.Tratamentul topic. Leziunile de psoriazis stabil pot fi controlate cu tratament exclusiv local. Principalele medicamente utilizate sunt: 1 Keratolitice. Aplicarea lor are drept scop ndepartarea scuamelor si favorizarea penetrarii medicatiei active antipsoriazice. Cele mai utilizate sunt: acidul salicilic (3-5%) si ureea (15-25%), nglobate ntr-un vehicul adaptat zonei afectate (unguent, crema). 2 Cignolin (anthralin). Are actiune antimitotica care se exercita prin urmatoarele mecanisme: legarea de acizii nucleici, inhibarea ncorporarii uridinei n ARN si a sintezei de ADN si ARN, deprimarea catenei respiratorii celulare. 3 Gudroanele naturale (vegetale sau din carbune). n concentratii de 2-10% pot fi utilizate singure sau asociate cu UVB (regimul Goeckerman). Sunt asemanatoare ca structura si mecanism de actiune cu anthralinul. 4 Dermatocorticoizii. Au actiune antiinflamatorie, citostatica si de inhibare a PLA2, se folosesc n medicatie unica sau asociati cu keratolitice si/sau gudroane. 5 Retinoizii. Acidul retinoic concentratii mai mici dect cele lansat Tazarotenul (gel 0,01-0,1%) al dupa oprirea administrarii contribuind de remisiune. este util n psoriazisul fetei n folosite n acnee. Recent a fost carui efect terapeutic se mentine si la inducerea unor perioade mai lungi

6 Analogii vitaminei D3. Calcipotriolul si tacalcitolul actioneaza prin stimularea diferentierii si inhibarea proliferarii keratinocitare si, probabil, prin reducerea activitatii limfocitelor T. Sunt bine tolerati si au efecte adverse minime, deoarece influienta lor asupra metabolismului fosfocalcic este redusa (de 100 de ori mai mica dect cea a vitaminei D3). 7 Fototerapia naturala sau artificiala. Efectul ei benefic se datoreaza inhibarii sintezei de ADN din epidermul psoriazic de catre ultraviolete. Climato-terapia (cura helio-marina) este utila n unele cazuri. 8 Terapia fotodinamica. Este o noua metoda de tratament experimentata la nceput n Germania, care se bazeaza pe actiunea unor substante fotosensibilizante. Acestea n prezenta unor radiatii din spectrul luminos trec din starea fundamentala n stare electronica excitata si interactioneaza cu diverse substraturi biologice. n prezenta O2 -ului formeaza RL, mai ales oxigen singlet (1O2). Efectul final este fototoxic si depinde de natura substratului biologic afectat: proteine, membrane celulare sau acizi nucleici. Studii recente (1998) efectuate n Vencouver, Canada, evalueaza efectele terapiei fotodinamice utiliznd ca substanta fotosensibilizanta porfirina pentru tratamentul placilor stabile de psoriazis cronic, carcinoame primare cutanate sau metastaze cutanate. Se ncearca obtinerea unor generatii noi de porfirine care sa produca mai putine efecte secundare, prin limitarea generalizarii la nivelul pielii a efectului de fotosensibilizare. Ca surse de lumina s-au folosit: - LASERUL. Ca sursa primara de activare a porfirinelor, laserul prezinta avantaje prin faptul ca este o sursa monocromatica, coerenta, fascicolul de unde este paralel, permitnd o focalizare precisa a razelor, este intens, permitnd un tratament de scurta durata. - LEDs (Light Emitting Diodes) si sursele fluorescente. Sunt utilizate ca alternative mai convenabile dect laserul, dar cu o durata mai lunga de tratament. Porfirinele pot fi injectate i.v. sau se aplica n tratamente topice. 9 Fotochimioterapia (PUVA). Se bazeaza pe asocierea UVA cu psoraleni (8-metoxipsoralen, 5-metoxipsoralen sau trimetil-psoralen).

Acestia, sub actiunea UV, formeaza legaturi stabile ntre bazele pirimidinice ale catenelor de

ADN si inhiba replicarea. Interventia lor asupra celulelor Langerhans si a limfocitelor circulante are un efect imunosupresor local. Psoralenii pot fi administrati local sau sistemic (se utilizeaza doza de 0,6-1,2 mg/kg/zi, administrate cu doua ore naintea expunerii la UV). 3.2. Tratamentul sistemic La baza tratamentului sistemic se afla agentii citostatici. Acestia si exercita actiunea prin inhibarea sintezei acizilor nucleici, a proteinelor si nucleoproteinelor. Medicatia citostatica este indicata la bolnavii cu forme severe de boala (eritrodermice, pustuloase, artropatice), la cei cu psoriazis vulgar extins, la cei la care tratamentul topic a esuat si la cei care leziunile, chiar limitate, sunt invalidante din punct de vedere fizic, social sau emotional. Cele mai folosite sunt: 1 Metotrexatul. Inhiba dihidrofolat reductaza, ceea ce conduce la scaderea sintezei timinei si implicit a sintezei de ADN. Cea mai utilizata schema de tratament este administrarea saptamnala (15-25mg/saptamna, fractionat n trei prize la 12 ore interval). Principalele efecte adverse sunt: hematologice, hepatice si digestive. n caz de supradozaj se administreaza acid folinic n cantitate egala cu cea de metotrexat. 2 Piritrixemul. Actioneaza similar metotrexatului, dar are toxicitate hepatica redusa. 3 Retinoizii. Cei mai utilizati sunt etetrinatul si acitretinul. actioneaza prin scaderea proliferarii epidermice, a inflamtiei si a chemotactismului neutrofilelor si prin normalizarea procesului de keratinizare. Se pot utiliza singure sau n tratamente combinate cu PUVA (Re-PUVA) sau UVB (ReUVB). 4 Ciclosporina. Actioneaza prin blocarea sintezei de IL2 si limfokine, avnd drept consecinta reducerea proliferarii epidermice, a numarului si activitatii celulelor inflamatorii, precum si a vasodilatatiei, fata de alte citotoxice are avantajul absentei mielotoxicitatii, instalarii rapide a raspunsului terapeutic si selectivitatii efectului imunosupresor. 5 Tacrolimus. Actioneaza prin inhibarea actiunii limfocitelor T-helper si a expresiei citokinelor, ntr-o maniera similara cu cea a ciclosporinelor.

3.3. Repere actuale ale terapiei, naturale, antioxidante n psoriazis. 3.3.1. Pignogenolul. Termenii de pignogenoli, proantocianide, leucocianide, polimeri catehici sunt sinonimi. Acestea reprezinta substante naturale care se gasesc n concentratii ridicate n scoarta pinului de mare (planta maritima care creste de-a lungul coastei sud-vestice a Frantei). Expertul american, Mark Blumenthal, directorul celui mai nalt for american n probleme de botanica (American Botanical Council), considera ca descoperirea pignogenolului readuce n prim plan medicinei, avantajele utilizarii terapiilor naturale. Tabletele de LIFE PLUS Proanthenols BIO-COMPLEX contin minim 50mg proanthocianide din scoarta pinului de mare ("pine bark"), extracte de bioflavonoizi provenite din semintele de struguri, scoarta de stejar si citrice. Acest preparat este cel mai potent antioxidant cunoscut de om, de 50 de ori mai potent dect vitamina E si de 20 de ori mai potent dect vitamina C. Pignogenolul reprezinta un suport nutritional pentru sistemul imun, protectia mpotriva radicalilor liberi, protejeaza colagenul si previne mbatrnirea (ntr-un articol publicat la 17 februarie 1998, doctorul Denhan Harman, din SUA, arata ca acest produs creste speranta de viata de la 74,8 ani la 97,2 ani). Aceste substante patrund n interiorul tuturor tipurilor de celule n special n celulele vaselor de snge, n tesutul conjunctiv, la nivelul pielii, cu o afinitate deosebita pentru tesutul continnd colagen. Reduce stresul oxidativ n mai mult de 70 de boli corelate fiziopatologic cu producerea de radicali liberi (RL). Potenteaza efectele vitaminei C, protejeaza creierul si tesutul nervos, fiind singurul preparat antioxidant care poseda abilitatea de a depasi bariera hemato-encefalica, patrunznd intraneuronal. Profesorul David Fitzpatrick, de la Universitatea de Medicina din Florida, USA, clinician si profesor de farmacologie, confirma rolul de protectie asupra vaselor de snge, exercitate de acest produs, deasemeni, rolul n scaderea proceselor inflamatorii avnd la baza producerea de NO (1998). Profesorul Laster Packer, de la Universitatea din Berckley, California, a studiat rolul pignogenolului n inhibarea genei care sta la baza sintezei de NO-sintetaza, confirmnd, si el, rolul de protectie asupra celulelor cnd concentratia NO devine periculoasa (1998).

Preparatul Pignogenol a fost testat extensiv la Institutul Pasteur, din Paris. Este un produs hidrosolubil cu o excelenta absorbtie intestinala, netoxic, antimutagenic si ramne activ la nivelul corpului timp de 72 de ore. Proprietatile sale ar putea fi sintetizate n urmatoarele puncte: - antioxidant; - antiinflamator; - stabilizator al colagenului cu efecte deosebite la nivelul pielii si vaselor de snge; - previne mbatrnirea, creste speranta de viata cu peste 20%. 3.3.2. Strugurii. Studii recente (1998), au aratat ca strugurii si, n special, semintele din boabele de struguri, contin polifenoli cu rol antioxidant. Laboratoarele Caudalie au creat un extract n alt concentrat de polifenoli din semintele de struguri, cu remarcabile proprietati antioxidante. Pornind de la acest extract s-a creat o gama de produse cosmetice de ntretinere avnd la baza proprietatile de protectie la nivelul pielii, asupra colagenului, elastinei si vaselor de snge. Cura de struguri si consumul de vin, cu moderatie, pare sa fie una din metodele cele mai reusite de detoxificare a pielii, a ntregului organism si de mentinere a tineretii acestora. 3.3.3. Seleniul. Seleniul are un rol important n tratarea cu succes a psoriazisului si alergiilor (studii 1998). Singur sau n combinatie cu alti antioxidanti, Se este recunoscut astazi ca fiind un AO cu rol de protectie a sistemului imun si a pielii la stresul modern, incluznd radiatiile si poluarea. n ultimii ani s-a constat scaderea concentratiei de Se din surse naturale, fapt datorat poluarii, n primul rnd. Extinderea pe scara larga a terapiei cu Se s-a lovit de problema asimilarii acestuia. Se pare ca seleniu administrat sub forma comerciala Se-drojdie (SUA) sau Ebselen, 2-fenil-1,2-benzoselenaza3-ona, (Germania) au primit acceptarea mai larga. Ebselenul are ca principal rol protectia acizilor grasi polinesaturati (AGPN). Preparatul BIO-seleniu reprezinta o sursa naturala de Se, cu un nalt grad de saturatie, o forma solubila cu o foarte buna absorbtie intestinala.

Sursa este reprezentata de un izvor din apropierea Marii Moarte ("Ein Bokek"). Efectele seleniului se datoreaza prezentei sale la nivelul centrului activ al GSH-Px, rolul lui exercitat n sinteza citocromului P450, ca o componenta a GSH-Px si nu numai. Sarurile de Se sunt conjugate cu GSH, circulnd sub forma de disulfuri mixte, rolul acestora fiind de protectie a proteinelor n atacul radicalic asupra AGPN. Cele mai mari cantitati de seleniu se gasesc n orz, gru, pine, carne de vita si porc, oua si orez.